WO1991011449A1 - Verfahren zur herstellung von thienotricyclen - Google Patents
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- WO1991011449A1 WO1991011449A1 PCT/EP1991/000200 EP9100200W WO9111449A1 WO 1991011449 A1 WO1991011449 A1 WO 1991011449A1 EP 9100200 W EP9100200 W EP 9100200W WO 9111449 A1 WO9111449 A1 WO 9111449A1
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Definitions
- the invention relates to a new process for the preparation of the (+) - enantiomer of telenzepine, which is used in the pharmaceutical industry for the production of medicaments for the treatment of diseases of the stomach or intestine or of the bronchi.
- European patent application No. 0330756 describes a process for the preparation of the (+) enantiomer of telenzepine, that is to say the (+) - 4,9-dihydro-3-methyl-4 - [(4-methyl-1 -piperazinyl) a, getyl] -10H-thieno- [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-ones.
- the racemic telenzepine is reacted with a configuratively uniform chiral compound, the diastereomer mixture obtained is separated, and the (+) enantiomer of telenzepine is released from the corresponding optically pure diastereomer.
- the compounds described in EP-A-330756 are suitable as chiral compounds R-X (II), the radicals R which can be derived from terpene alcohols being preferred.
- radical R in this context in addition to the isopinocampheyloxymethyl radical - is also the fenchyloxymethyl radical.
- the radical R in compound II need not be uniform in terms of configuration.
- a quantitative and clean separation into the enantiomers is only achieved if the rest is configuratively uniform, that is to say that the compound II must be present as a pure enantiomer and must not be optical Antipodes may be contaminated.
- the compound II consists of 94% of (+) - and 6% of (-) - enantiomer, 47% (++), 47% (+ -), 3% are formed during the reaction with the Telenzepi ⁇ racemate. (- +) and 3% (-) diastereomer. If the (++) - D aster or the desired product, the enantiomeric (-) - diastereomer of the (++) - diastereomer is also separated during the separation of the diastereomers, so that after the radical R has been split off in the (+ ) Telenzepin ultimately 6% (-) - Telen ⁇ zepin are included as undesirable impurities.
- the process according to the invention represents a desired enrichment of the prior art.
- a configuratively uniform, chiral acid By reacting the obtained (with undesired enantiomers contaminated) diastereomeric mixture with a configuratively uniform, chiral acid, the otherwise inseparable, mutually enantiomeric compounds [eg (++) and (-)] in diastereomers [e.g. (+++) and (- +)] transferred, which can be separated in the usual way.
- the method according to the invention enables telenzepine to be cleaved smoothly and particularly economically into its enantiomers , whereby an optical purity of> 99% can be achieved without any problems.
- Particularly suitable as configuratively uniform, chiral acids are the acids, which can be produced in sufficient optical purity without problems on an industrial scale and which lead to crystalline salts which enable clean diastereomer separation by fractional crystallization
- the following compounds may be mentioned as configuratively uniform, chiral acids: D (+) - gluconic acid, (-) - di-0-4-toluoyl-L-tartaric acid, (-) - 0,0'-dibenzoyl- L-tartaric acid, (+) - 0,0'-dibenzoyl-D-tartaric acid, L (+) - lactic acid, R (-) - mandelic acid, S (+) - mandelic acid, D (+) - pantothenic acid, ( R) - (-) - Thiazolidine-4-carboxylic acid, D (-) - Wefr ⁇ sä'urej # L (+) - tartaric acid, (1R, 2S) - (+) - camphoric acid, (1R) - (-) -Campher-10-sulfonic acid, v (IS) - (+) - ampher-10-sulfonic acid, D (+) - glucuronic acid
- the reaction of (I) with (II) is carried out as described in EP-A-330756.
- the diastereomeric salts obtained are preferably separated by fractional crystallization from suitable solvents, such as, for example, ethanol, butanol, ethyl acetate, toluene, dioxane, acetone or methyl isobutyl ketone.
- the title compound obtained - owing to the only 94% optical purity of the isopinocampheylchloromethyl ether used - represents a mixture of diastereomers / enantiomers with the following composition (Tel stands for telencepin, iso for the isopinocampheyloxymethyl radical): 47% (+) - Tel - (+) - Iso, 47 (_) _ Tel - (+) - Iso, 3% (+) - Tel - (-) - Iso, 3% (-) - Tel - (-) - Iso.
- the H-NMR spectroscopic optical purity of the title compound is over 99% (+) - enantiomer.
- (+) - enantiomer the dihydrochloride (2 HC1 x 1 H-0) has a rotation value of [ ⁇ ] water.
- Example 1 [94% (+) / 6% (-) fraction], together with 164 g of maleic acid o o, are dissolved in 16 l of ethanol at 50 ° C. and stirred for 16 hours while cooling to 20 ° C. After a further 2 h at +5 C, the precipitated solid is filtered (506 g of crude product) and recrystallized four times from ethanol (10 times the amount by weight).
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der Telenzepin-Enantiomeren.
Description
Verfahren zur Herstellung von Thienotricyclen
Anwendungsgebiet der Erfindung "
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des (+)-Enantiomer von Telenzepin, das in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arz¬ neimitteln für die Behandlung von Erkrankungen des Magens oder Darms oder der Bronchien verwendet wird.
Bekannter technischer Hintergrund
In der europäischen Patentanmeldung Nr. 0330756 wird ein Verfahren zur Her¬ stellung des (+)-Enantiomeren von Telenzepin, also des (+)-4,9-Dihydro-3-me- thyl-4-[(4-methyl-l-piperazinyl)a,Getyl]-10H-thieno-[3,4-b] [l,5]benzodiazepin- 10-ons beschrieben. Bei diesem Verfahren wird das racemische Telenzepin mit ei ner konfigurativ einheitlichen chiralen Verbindung umgesetzt, das erhaltene Diastereomerengemisch wird getrennt, und aus dem entsprechenden optisch reinen Diastereo eren wird das (+)-Enantf:omere von Telenzepin freigesetzt.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun ein neues Verfahren gefunden, mit dessen Hilfe Telenzepin vorteil hafter als nach dem bisher bekannten Verfahren glatt in seine Enantiomeren ge¬ trennt werden kann. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Telenze¬ pin (I) mit einer chiralen Verbindung R-X (II),
(III)
worin R einen chiralen Rest und X eine Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, an¬ schließend das erhaltene Enantiomeren-/Diastereomerengemisch (III) mit einer konfigurativ einheitlichen, chiralen Säure in die korrespondierenden Salze überführt, die Salze trennt und daraus die Enantiomeren freisetzt.
Als chirale Verbindungen R-X (II) kommen prinzipiell die in der EP-A-330756 beschriebenen Verbindungen infrage, wobei die von Terpenalkoholen herleitbaren Reste R bevorzugt sind. Besonders erwähnenswert als Rest R ist in diesem Zusam menhang - neben dem Isopinocampheyloxymethylrest - auch der Fenchyloxymethyl- rest. Bei dem hier offenbarten neuen Verfahren - und hierauf sei besonders hin gewiesen - muß der Rest R in der Verbindung II nicht konfigurativ einheitlich sein. Bei dem in der EP-A-330756 beschriebenen Verfahren wird eine quantita¬ tive und saubere Trennung in die Enantiomeren nur dann erzielt, wenn der Rest konfigurativ einheitlich ist, das heißt, die Verbindung II muß als ein reines Enantiomer vorliegen und darf nicht mit optischem Antipoden verunreinigt sein. Besteht beispielsweise die Verbindung II zu 94 % aus (+)- und zu 6 % aus (-)- Enantiomer, so entstehen bei der Umsetzung mit dem Telenzepiπ-Racemat 47 % (++), 47 % (+-), 3 % (-+) und 3 % (—) Diastereomer. Ist nun das (++)-D astere o er das gewünschte Produkt, so wird bei der Diastereomerentrennung das zum (++)-Diastereo eren enantiomere (—)-Diastereomer gleichzeitig mit abgetrennt, so daß nach Abspaltung des Restes R im (+)-Telenzepin letztlich 6 % (-)-Telen¬ zepin als unerwünschte Verunreinigung enthalten sind.
Da die Bereitstellung geeigneter optisch reiner (also konfigurativ einheitli¬ cher) Verbindungen II im industriellen Maßstab teilweise sehr zeit- und kosten aufwendige Reinigungsschritte erfordert, stellt das erfindungsgemäße Verfahren eine erwünschte Bereicherung des Standes der Technik dar. Durch die Umsetzung des erhaltenen (mit unerwünschten Enantiomeren verunreinigten) Diastereo eren- gemisches mit einer konfigurativ einheitlichen, chiralen Säure werden die an¬ sonsten nicht trennbaren, zueinander enantiomeren Verbindungen [z.B. (++) und (--)] in Diastereomere [z.B. (+++) und (--+)] überführt, die sich in üblicher Weise trennen lassen.
Da die Bereitstellung konfigurativ einheitlicher, chiraler Säuren im industri¬ ellen Maßstab (im Gegensatz zur Bereitstellung konfigurativ einheitlicher, chi raler Verbindungen II) keine Probleme bereitet, kann mit Hilfe des erfindungs¬ gemäßen Verfahrens Telenzepin glatt und besonders wirtschaftl ch in seine Enan tiomeren gespalten werden, wobei eine optische Reinheit von > 99 % problemlos erreicht werden kann.
Als konfigurativ einheitliche, chirale Säuren sind vor allem die Säuren geeig¬ net, die in genügender optischer Reinheit im industriellen Maßstab problemlos hergestellt werden können und die zu kristallinen Salzen führen, welche eine saubere Diastereomerentrennung durch fraktionierte Kristallisation ermöglichen
_ Als konfigurativ einheitliche, chirale Säuren seien beispielsweise die folgen¬ den Verbindungen genannt: D(+)-Gluconsaure, (-)-Di-0-4-toluoyl-L-weinsäure, (-)-0,0'-Dibenzoyl-L-weinsäure, (+)-0,0'-Dibenzoyl-D-weinsäure, L(+)-Mi1chsäu- re, R(-)-Mandelsäure, S(+)-Mandelsäure, D(+)-Pantothensäure, (R)-(-)-Thiazoli- din-4-carbonsäure, D(-)-Wefrϊsä'urej#L(+)-Weinsäure, (1R,2S)-(+)-Camphersäure, (1R)-(-)-Campher-10-sulfonsäure, v(IS)-(+)- ampher-10-sulfonsäure, D(+)-Glucu- ronsäure, (S)-(-)-Pyrrolidinon-5 a»rbonsäure und insbesondere L(-)-Äpfelsäure.
Die Umsetzung von (I) mit (II) erfolgt wie in der EP-A-330756 beschrieben. Di Trennung der erhaltenen diastereomeren Salze erfolgt bevorzugt durch fraktio¬ nierte Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Etha nol, Butanol, Essigester, Toluol, Dioxan, Acet n oder Methylisobutylketon.
Die folgenden Beispiele erläutern «die Erfindung näher, ohne sie einzuschränke Für Stunde(n) wird die Abkürzung^, für Minuten die Abkürzung Min. verwendet.
BEISPIELE
1. 4,9-Dihydro-9-(isopinocampheyloxy ethyl)-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazi nyl)-acetylj-lOH-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on (Diastereomeren-/ Enantiomerengemiseh)
567 g (±)-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-10H- thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazep n-10-on [= (±)-Telenzepin] werden unter
Stickstoffatmosphäre in 3,5 1 wasserfreiem N-Methylpyrrolidon suspendiert und o auf 30 erwärmt. Innerhalb von 3 h werden 58 g Natriumhydrid (80 %ige Suspen¬ sion in Paraffinöl) unter Rühren zugegeben. Anschließend wird die Mischung o 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf +5 C abgekühlt und es werde
310 g Isopinocampheylchlormethylether [94 % (+)- / 6 % (-)-Enantiomer] während o 80 Min. zugetropft. Die Mischung wird noch weitere 90 Min. bei 5 C gerührt und anschließend tropfenweise zuerst mit 1 1 Wasser versetzt und anschließend mit 2N Salzsäure auf pH 1,5 gestellt. Nach 15 Min. extrahiert man mit 3 x 500 ml Essigester und gibt anschließend zur Wasserphase 2N Natronlauge zu, bis ein pH Wert von 9 erreicht wird. Nach Extraktion mit 3 x 800 ml Essigester, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen erhält man 670 g Rohprodukt als zähes Öl. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel: Essigester/Methano = 3:1). 450 g (55 %) der TitelVerbindung werden als farbloser, amorpher Fest¬ stoff isoliert, ([α] = +22,2 ; c=l, Dichlor ethan/Methanol = 1:1). Die erhaltene TitelVerbindung stellt - bedingt durch die nur 94 %-ige optische Reinheit des eingesetzten Isopinocampheylchlormethylethers - ein Diastereome- ren-/Enantiomerengemiseh mit folgender Zusammensetzung dar (Tel steht für Te¬ lenzepin, Iso für den Isopinocampheyloxymethylrest): 47 % (+)-Tel-(+)-Iso, 47 (_)_Tel-(+)-Iso, 3 % (+)-Tel-(-)-Iso, 3 % (-)-Tel-(-)-Iso.
2. (+)-4,9-Dihydro-9-[(+)-isopinocamphe loxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1- piperazinyl)-acetyl]-lOH-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on-(-)-malat
Zu 10,0 g 4,9 Dihydro-9-(isopinocampheyloxymethyl )-3-methyl-4- [(4-methyl -l-pi- perazinyl )-acetyl] -10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodi azepi n-10-on (von Bei spiel 1) , o gelöst in 40 ml Ethylacetat, wird bei 50 C eine Lösung von 2,5 g (1 Äquivalent
L-(-) -Äpfel säure in 40 ml Ethylacetat unter Rühren zugetropft. Man läßt 48 h
o bei 20 C rühren, wobei sich allmäht!ich ein farbloser Feststoff abscheidet. Na
Abkühlung im Eisbad (zwei bis drei h) wird über eine Nutsche filtriert, mit w nig Ethylacetat gewaschen und das Rohkristallisat (8,9 g) in 70 ml Ethylaceta o bei 60 C aufgerührt. Nach erneuter Abkühlung, Filtration über eine Nutsche un
Waschen mit Ethylacetat wird das ausgefallene Produkt aus einer siedenden Mi¬ schung von Ethylacetat und Ethanol umkristallisiert. Nach 16 h bei Raumtemper tur und zwei h bei 5 C kristallisieren 2,20 g (53 %) der TitelVerbindung (far lose Kristalle). Schmp. 156-157 C. [α] = +89 (c=l, Ethanol).
3. (±)-4,9-Dihydro-9-[(+)-fenchyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1-pipe¬ razinyl)-acetyl]-lOH-thieno[3,,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on
Zu einer Suspension von 20 g Natriumhydrid (80'%ige Suspension in Paraffin) i
700 ml trockenem N-Methylpyrrolidon dosiert man innerhalb von 2 h 185,2 g
(±)-4,-9-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-10H-thieno- o [3,4-b] [l,5]benzodiazepin-10-on, wobei man die Innentemperatur unter 30 C häl und rührt noch 15 Min. bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Anschließend tropft man bei 0-10 ether {hergestellt c=l, Ethanol} zu. D
schliessend tropfenweise mit Wasser versetzt (insgesamt 1,5 1). Nach pH-Ein- o Stellung auf 1,5 mit 2N Salzsäure und 15-minütigem Rühren bei 20 C wird dreim mit je 400 ml Ethylacetat extrahiert, der pH-Wert mit 6N Natronlauge anschlie send auf 10 gestellt und erneut dreimal mit je 400 ml Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten alkalisch extrahierten organischen Phasen werden mit Wasser u
Kochsalzlösung gewaschen und am Rotavapor eingeengt, wobei man 180 g Rohprodu al s Öl erhält. Zur Reinigung iwird an Kieselgel chromatographiert (Fl ießmittel
Toi uol /Methanol 8:2) . Nach Abdesti l i ieren des Lösungsmittel s kri stal l i siert m den Rückstand (171 g gelbes Öl ) aus 1,2 1 Cyclohexan. Man erhält 146 g (54 %) o der Titel Verbindung in Form farbloser Kristalle. Schmp. 156-160 C.
4. (+) -4, 9-Di hydro-9-[(+) -f enchyl oxymethyl] -3-methyl -4- [(4-methyl -1-pi pera¬ zi nyl ) -acetyl] -lOH-thi eno [3 ,4*-b] [1,5] benzodi azepi n-10-on- (-) -mal at
20 g (±) -4 , 9-Di hydro-9- [(+) -f enchyl oxymethyl ] -3-methyl -4- [ (4-methyl - 1-pi pe- razinyl )-acetyl] -10H-thieno [3,4-b] [l,5] benzodiazepin-10-on aus Bei spiel 3 wer o den zusammen mit 5,0 g L(-) -Apfel säure in 160 ml Isobutylmethylketon bei 60 C o o gelöst. Aus dieser Lösung kristal l i sieren nach 18 h bei 20 C und 2 h bei 5 C
8,4 g der rohen TitelVerbindung. Nach Umkristallisation aus 40 ml Isobutyl e- o thylketon erhält man nach Kühlung (3 h / 5 C) 7,70 g (62 %) der TitelVerbindu o 22 o als farbloses Kristallisat. Schmp. 114 C; ([α] = +70,7 ; c=l, Ethanol).
5. (+)-4,9-Dihydro-9-[(+)-fenchyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1-pipera¬ zinyl)-acetyl]-lOH-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on
5 g des nach Beispiel 4 erhaltenen (+)-4,9-Dihydro-9-[(+)-fenchyloxymethyl]-3- methy1-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-lOH-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin -10-on-(-)-malats werden in 50 ml Wasser suspendiert. Mit Natronlauge wird ein pH von 10 eingestellt und mit 3 x 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die organi¬ schen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der amorphe Rückstand wird aus Cyclohexan kristallisiert. Man erhäl 3,60 g (90 %) der TitelVerbindung in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 174 C ([o] = +75,8 ; c=l, Ethanol).
6. (+)-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-lOH-thieno- [3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on
3,35 g (+)-4,9-Dihydro-9-[(+)-fenchyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1-pipera zinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4-b] [l,5]benzodiazepin-10-on-(-)-malat aus Beispie
4 werden bei Raumtemperatur in 15 ml mit Chlorwasserstoff gesättigte Ameisen- o säure eingetragen. Nach 16 h bei 20 C setzt man 2,5 ml 2N Salzsäure und 30 ml
Wasser zu und extrahiert mit 2 x 30 ml Dichlormethan. Anschließend stellt man die wäßrige Phase mit 8N Natronlauge auf pH 10, extrahiert mit 2 x 50 ml Di¬ chlormethan, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält
22 1.70 g (92 %) der TitelVerbindung als farblosen amorphen Feststoff ([α] o D
= +41,2 ; c=l, Dichlormethan/Methanol = 1:1); das Dihydrochlorid (2 HC1 x 1
H20) hat einen Drehwert [α] = +26,5 (c=l, Wasser). Die H-NMR-spektro- skopisch ermittelte optische Reinheit der TitelVerbindung liegt bei über 99 % (+)-Enantiomer.
7. (+)-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-lOH-thieno- [3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on
Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 6,7 g (+)-4, Dihydro-9-[(+)-isopinocampheyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)
acetyl]-10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-lO-on-(-)-malat (aus Beispiel 2) i
20 ml mit Salzsäure gesättigter Ameisensäure 3,70 g (92 %) der TitelVerbindung
22 o als amorphen Feststoff [α] = +41,1 ; c=l, Dichlormethan/Methanol 1:1.
Die H-NMR-spektroskopisch ermittelte optische Reinheit liegt bei über 99 %
(+)-Enantiomer; das Dihydrochlorid (2 HC1 x 1 H-0) hat einen Drehwert von [α] Wasser.
8. (+)-4,9-Dihydro-9-[(+)-isopinocampheyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1- piperazinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on-maleat
Vergleichsversuch zur Diastereomerentrennung von 4,9-Dihydro-9-(isopinocamphe¬ yloxymethyl)-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-lOH-thieno[3,4-b]- [l,5]benzodiazepin-10-on aus Beispiel 1 [94 % (+) / 6 % (-) Anteil bezüglich des Isopinocampheylrestes] :
842 g 4,9-Dihydro-9-(isopinocampheyloxymethyl)-3-methyl-4-[(4-methyl-1-pipera¬ zinyl)-acetyl]-lOH-thieno[3,4-b] [l,5]benzodiazepin-10-on, hergestellt analog
Beispiel 1 [94 % (+) / 6 % (-) Anteil], werden zusammen mit 164 g Maleinsäure o o bei 50 C in 16 1 Ethanol gelöst und unter Abkühlung auf 20 C 16 h gerührt. Na o weiteren 2 h bei +5 C wird vom ausgefallenen Feststoff filtriert (506 g Rohpr dukt) und viermal aus Ethanol (10-fache Gewichtsmenge) umkristallisiert.
1. Umkristallisation 62,0 % Ausbeute
2. Umkristallisation 71,0 % Ausbeute
3. Umkristallisation 68,0 % Ausbeute
4. Umkristallisation 72,0 % Ausbeute
21,5 % Ausbeute
Man erhält 109 g eines Enanti omerengemi sches mit ca. 94 % (+) -4,9-Dihydro-9-
[ (+) -i sopi nocampheyl oxymethyl ] -3-methyl -4- [ (4-methyl -1-pi perazi nyl ) -acetyl ] 10 thieno [3,4-b] [l,5] benzodiazepin-10-on-maleat und ca. 6 % (-) -4,9-Dihydro-9-
[(-) -isopi nocampheyl oxymethyl] -3-methyl -4- [(4-methyl -1-p perazi nyl] -acetyl ] -
22 o
10H-thieno [3,4-b] [l,5] benzodiazepin-10-on-maleat mit [o] = 61, 1 ; c=l,
Dichlormethan/Methanol 1:1. Eine erneute Umkristal1isation unter den oben be¬ schriebenen Bedingungen ändert den Drehwert nicht mehr.
9. 4,9-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-lOH-thieno- [3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on
Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 16,5 g des Ge misches der enantiomeren Maleate aus Beispiel 8 in 50 ml Ameisensäure 9,2 g de
22 o TitelVerbindung als farblosen amorphen Feststoff ([α] = +37,1 ; c=l, Di¬ chlormethan/Methanol = 1:1). Dies entspricht einer optischen Reinheit von 95 % (+) / 5 % (-) Enantiomer. Die Ermittlung der optischen Reinheit per H-NMR lieferte einen Anteil von 95,2 % (+)- und 4,8 % (-)-Enantiomer. Die Überführun der amorphen TitelVerbindung in das Dihydrochlorid (2 HC1 x 1 H20) liefert ein Produkt mit [α] = +23,1 ; c=l, Wasser. Dieser Wert entspricht 88 % des für das reine (+)-Enantiomer zu erwartenden Drehwertes, d.h. es sind 94 % (+)- und 6 % (-)-Enantiomer vorhanden.
10. H-NMR-spektroskopische Ermittlung der optischen Reinheit von (+)-4,9-Di- hydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-on aus Beispiel 6, 7 und 9.
Die TitelVerbindung wird in Deuterochloroform gelöst (10 mg/ml). Durch den Zu¬ satz von 7 Equivalenten (S)-(+)-l-(9-Anthryl)-2,2,2-trifluorethanol als Shift- reagens spalten im 200 MHz-Spektrum die Signale der Piperazinyl-acetyl-CH2- gruppe im Bereich von 2,7 bis 3,2 pp in zwei getrennte AB-Systeme für (+)-4,9 Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-lOH-thieno-[3,4-b] [1,5]- benzodiazepin-10-on und (-)-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)- acetyl]-lOH-thieno-[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on auf, wobei mit (S)-(+)-l-(9 Anthryl)-2,2,2-trifluorethanol das (-) Enantio ere zu tieferem Feld verschoben wird. Aus der Integration der Deckflächen läßt sich direkt das Verhältnis von (+)- und (-)-Enantiomer der TitelVerbindung ermitteln.
Claims
1. Verfahren zur Trennung von Telenzepin in seine Enantiomeren, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß man Telenzepin *(I) mit einer4 chiralen Verbindung R-X (II),
(HD worin R einen chiralen Rest und X eine Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, an¬ schließend das erhaltene Enantiomeren-/Diastereomerengeπrisch (III) mit einer konfigurativ einheitlichen, chiralen Säure in die korrespondierenden Salze überführt, die Salze trennt und daraus die Enantiomeren freisetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Telenzepin-Enantiomeren durch Umsetzung von Telenzepin (I*) mit einer chiralen Verbindung R - X (II), worin R einen chiralen Rest und X eine Abgangsgruppe darstellt, Trennung des erhaltenen Enantiomeren-/Diastereomerengemisches (III) und anschließende Frei setzung der Enantiomeren, dadurch gekennzeichnet, daß zur Trennung der Enanti meren/Diastereomeren III diese mit einer konfigurativ einheitlichen, chi alen Säure in die korrespondierenden Salze übergeführt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei R einen Isopinocampheyloxymethyl rest oder einen Fenchyloxymethylrest darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die konfigurativ einheitliche, chirale Säure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus D(+)-Gluconsäure, (-)-Di-0-4-toluoyl-L-weinsäure, (-)-0,0'-Dibenzoyl-L-weinsäure, (+)-0,0'-Di- benzoyl-D-weinsäure, L(+)-Milchsäure, R(-)-Mandelsäure, S(+)-Mandelsäure, D(+)-Pantothensäure, (R)-(-)-Thiazolidin-4-carbonsäure, D(-)-Weinsäure, L(+)- Weinsäure, (lR,2S)-(+)-Camphersäure, (lR)-(-)-Campher-10-sulfonsäure, (lS)-(+) Campher-10-sulfonsäure, D(+)-Glucuronsäure, (S)-(-)-Pyrrolidinon-5-carbonsäure und L(-):J felsäure.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die konfigurativ einheitliche, chirale Säure L(-)-Äpfelsäure ist.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE19904003322 DE4003322C1 (de) | 1990-02-05 | 1990-02-05 | |
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Publications (1)
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1991/000200 WO1991011449A1 (de) | 1990-02-05 | 1991-02-04 | Verfahren zur herstellung von thienotricyclen |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4003322C1 (de) |
| WO (1) | WO1991011449A1 (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0039519A1 (de) * | 1980-05-07 | 1981-11-11 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Substituierte Thienotricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3855159D1 (de) * | 1987-12-22 | 1996-05-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Thienotricyclen zur Behandlung von Erkrankungen der Bronchien |
-
1990
- 1990-02-05 DE DE19904003322 patent/DE4003322C1/de not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-02-04 WO PCT/EP1991/000200 patent/WO1991011449A1/de unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0039519A1 (de) * | 1980-05-07 | 1981-11-11 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Substituierte Thienotricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Chemical Abstracts, Band 111, Nr. 11, erschienen 11.Sep- tember 1989 (11.09.89) (Columbus, Ohio, USA), Schudt, C. et al. "The affinity, selectivity and biological activity of telenzepine enantiomers". * |
| Chemical Abstracts, BAnd 111, Nr. 5, erschienen 31. Juli 1989 (31.07.89) (Columbus, Ohio, USA), Eveleigh, P. et al. "The existence of stable enantiomers of telen- zepine and their stereo- selective interaetion with muscarinic receptor subtypes". * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4003322C1 (de) | 1991-06-20 |
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