WO1990011271A1 - Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO1990011271A1
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acid
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hydroxy
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Bernd Buchmann
Werner Skuballa
Joseph Heindl
Wolfgang Fröhlich
Roland Ekerdt
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Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen
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    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids

Definitions

  • New leukotriene B 4 derivatives Process for their preparation and their use as medicinal products
  • the invention relates to new leukotriene B 4 derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments.
  • Leukotriene B 4 (LTB 4 ) was discovered in 1979 by B. Samuelsson and co-workers as a metabolite of arachidonic acid. In biosynthesis, the enzyme 5-lipoxygenase first forms the leukotriene A 4 as a central intermediate, which is then converted into the LTB 4 by a specific hydrolase.
  • LTB 4 is an important inflammation mediator for inflammatory diseases in which leukocytes migrate into the diseased tissue.
  • LTB 4 is known to cause leukocyte adhesion to the blood vessel wall.
  • LTB 4 is chemotactically active, ie it triggers a directed migration of leukocytes in the direction of a gradient of increasing concentration. It also indirectly changes vascular permeability due to its chemotactic activity, a synergism with prostaglandin E has been observed.
  • LTB 4 obviously plays a crucial role in inflammatory, allergic and immunological processes.
  • Leukotrienes and especially LTB 4 are involved in skin diseases that are associated with inflammatory processes (increased vascular permeability and edema, cell infiltration), increased proliferation of skin cells and itching, such as eczema, erythema, psoriasis, pruritus and acne.
  • Pathologically increased leukotriene concentrations are either causally involved in the development of many dermatitis, or there is a connection between the persistence of the dermatitis and the leukotrienes.
  • Significantly increased leukotriene concentrations were measured, for example, in the skin of patients with psoriasis or atopic dermatitis.
  • leukotrienes and LTB 4 are particularly involved in arthritis of chronic lung disease (eg asthma), rhinitis and inflammatory bowel diseases.
  • Antagonists against LTB 4 itself or inhibitors of those enzymes that are involved in the synthesis of LTB 4 can be effective as specific remedies, especially against diseases associated with inflammation and allergic reactions.
  • 5-hydroxy group can be obtained by a hydrogen atom and by further derivatization of the functional groups LTB 4 analogs, which strongly antagonize the action of the natural LTB 4 .
  • the duration of action and selectivity of the new compounds could be further improved by lower sensitivity to oxidation or a lack of lactonization tendency due to the absence of the 5-hydroxy group.
  • the invention relates to new leukotriene B 4 analogs of the formula I,
  • R 1 represents the radical CH 2 OH, CH 3 , CF 3 , or COOR 4 with R 4 in the meaning of a hydrogen atom, an alkyl radical with 1-10 C atoms, a cycloalkyl radical with 3-10 C atoms, one optionally with 1 -2 chlorine, bromine, phenyl, alkyl with
  • radical R 4 or an alkanoyl or alkanesulfonyl radical having 1-10 C atoms
  • D is a direct compound, oxygen, sulfur, a -C ⁇ C group or one
  • -CH CR 6 group with R 6 as hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, chlorine or bromine,
  • R 2 is a hydrogen atom or an acid residue of an organic acid with 1-15 C atoms and
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl radical with 1-10 C atoms, an alkyl radical with 1-10 C atoms substituted by chlorine or bromine, a cycloalkyl radical with 3-10 C atoms, one optionally with 1-2 chlorine or bromine , Phenyl, alkyl with 1-4 C atoms, chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxy, C 1 -C 4 alkoxy or hydroxy-substituted aryl radical with 6-10 C atoms or a 5-6-membered heterocyclic radical with at least 1 Heteroatom mean and, if R 4 has the meaning of a hydrogen atom, their salts with physiologically compatible bases and their cyclodextrin clathrates.
  • alkyl groups R 4 can optionally be mono- to polysubstituted by halogen atoms, alkoxy groups, optionally substituted aryl or aroyl groups, dialkyl amino and trialkylammonium, with the simple substitution being preferred.
  • substituents are fluorine, chlorine or bromine, phenyl, dimethylamino, diethylamino, methoxy, ethoxy.
  • Preferred alkyl groups R 4 are those with 1-4 C atoms.
  • Suitable aryl groups R 4 are both substituted and unsubstituted aryl groups, such as, for example, yl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which can each be substituted by 1 halogen atom (F, C1, Br), a phenyl group, 1-3 alkyl groups each 1-4 carbon atoms, a chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxyl, hydroxyl or alkoxy group with 1-4 carbon atoms.
  • Preferred substituents in the 3- and 4-position on the phenyl ring are, for example, fluorine, chlorine, alkoxy or trifluoromethyl, in contrast, in the 4-position
  • the cycloalkyl group R 4 can contain 3-10, preferably 5 and 6 carbon atoms in the ring.
  • the rings can be substituted by alkyl groups with 1-4 carbon atoms. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl and methylcyclohexyl.
  • Suitable heterocyclic groups R 4 are 5- and 6-membered heterocycles which contain at least 1 heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or sulfur. Examples include 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 3-furyl, 3-thienyl, 2-tetrazolyl and others
  • Physiologically acceptable acid residues are suitable as acid residue R 5 .
  • Preferred acids are organic carboxylic acids and sulfonic acids with 1-10 carbon atoms, which belong to the aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, aromatic-aliphatic and heterocyclic series. These acids can be saturated, unsaturated and / or polybasic and / or substituted in the usual way.
  • substituents its alkyl, hydroxy, alkoxy, oxo or amino groups or halogen atoms are mentioned.
  • Examples include the following carboxylic acids: formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, oenanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, trimethyl acetic acid, diethyl acetic acid, tert.
  • acyl residues and alkanesulfonyl residues are those with up to 6 carbon atoms.
  • sulfonic acids include methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, isopropanesulfonic acid, ⁇ -chloroethanesulfonic acid, butanesulfonic acid, cyclopentanesulfonic acid, cyclohexanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid, N, N-dirnethylaminosulfonic acid, N, N-diethylaminosulfonic acid, N, N-diethylaminosulfonic acid, -chloroethyl) -aminosulfonic acid, N, N-diisobutylaminosulfonic acid, NN-dibutylaminosulfonic acid, pyrrol
  • Suitable alkyl groups R 3 are straight-chain and branched-chain, saturated and unsaturated alkyl radicals, preferably saturated, with 1-10, in particular 1-6, carbon atoms, which may be substituted by optionally substituted aryl. Examples include methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert., Butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, butenyl, isobutenyl, propenyl and pentenyl , Benzyl, m and p-chlorobenzyl groups. If the alkyl groups R 3 are halogen-substituted, halogens are fluorine, chlorine and bromine.
  • the cycloalkyl group R 3 can contain 3-10, preferably 3-6 carbon atoms in the ring.
  • the rings can be substituted by alkyl groups with 1-4 carbon atoms. For example, its called cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methyl-cyclohexyl.
  • substituted or unsubstituted aryl groups R 3 include
  • phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl which can each be substituted by 1-3 halogen atoms, a phenyl group, 1-3 alkyl groups each
  • Suitable heterocyclic groups R 3 are 5- and 6-membered heterocycles which contain at least 1 heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or sulfur. Examples include 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 3-furyl, 3-thienyl, among others
  • Suitable alkylene groups B are straight-chain or branched-chain, saturated and unsaturated alkylene radicals having up to 10 carbon atoms, preferably saturated ones with 1-10, in particular with 1-5 carbon atoms, which may be substituted by fluorine atoms.
  • Examples include: methylene, fluoromethylene, difluoromethylene, ethylene, 1, 2-propylene, ethylethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, 1.1-difluoroethylene, 1-fluoroethylene, 1-methyltetramethylene, 1-methyl-tri-methylene, 1-methylene ethylene, 1-methylene tetramethylene.
  • Physiologically acceptable acid residues are suitable as acid residues R 2 .
  • Preferred acids are organic carboxylic acids and sulfonic acids with 1-15 carbon atoms, which belong to the aliphatic, cyclo-aliphatic, aromatic, aromatic-aliphatic or heterocyclic series. These acids can be saturated, unsaturated and / or polybasic and / or substituted in the usual way. Examples of the substituents are alkyl, hydroxyl, alkoxy, oxo or amino groups or halogen atoms.
  • Examples include the following carboxylic acids: formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, oenanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, myristic acid, pentadecyl acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid , Cyclohexylacetic acid, cyclohexanecarboxylic acid, phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, methoxyacetic acid, ethoxyacetic acid, mono-, di- and trichloroacetic acid, aminoacetic acid, diethylaminoacetic acid, piperidinoacetic acid, morpholinoacetic acid, lactic acid, succinic acid, trichloric acid, adipic acid, adipic acid methyl, hydroxy, alkoxy or carboxy groups substituted benzoic acids, nicotinic acid
  • Inorganic and organic bases are suitable for salt formation, as are known to the person skilled in the art for the formation of physiologically compatible salts.
  • Examples include alkali hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth hydroxides, such as calcium hydroxide, ammonia, amines, such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris (hydroxymethyl) methylamine, etc.
  • the leukotriene B 4 derivatives of the formula I form the cyclodextrin clathrates already mentioned with ⁇ -, ⁇ -, ⁇ -cyclodextrin.
  • the invention also includes a process for the preparation of the leukotriene B 4 derivatives of the formula I, which is characterized in that one
  • R 7 is an easily removable ether radical, such as dimethyl tert-butylsilyl, trimethylsilyl, tribenzylsilyl, diphenyl tert-butylsilyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl and ⁇ -ethoxyethyl just to name a few, with an organomagnesium compound of the formula III,
  • reaction of the compound of formula II with an organometallic compound of formula III takes place in a manner known per se in an inert solvent or solvent mixture, such as, for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, dimethoxyethane, preferably diethyl ether or tetrahydrofuran.
  • an inert solvent or solvent mixture such as, for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, dimethoxyethane, preferably diethyl ether or tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out at temperatures between -100 ° C and 60 ° C, preferably at -78 ° C to 0 ° C.
  • the compound of formula III required for this reaction is prepared by reacting the corresponding halide by reaction with magnesium.
  • the reduction to the compounds of the formula I with R 1 in the meaning of a —CH 2 OH group is carried out using a reducing agent suitable for the reduction of esters or carboxylic acids, such as, for example, lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, etc. Diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, toluene, etc. are suitable as solvents.
  • the reduction is carried out at temperatures from -30 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the esterification of the alcohols of the formula I takes place in a manner known per se.
  • the esterification is carried out by reacting an acid derivative, preferably an acid halide or acid anhydride, with an alcohol of the formula I in the presence of a base such as sodium hydride, pyridine, triethylamine, tributylamine or 4-dimethylaminopyridine.
  • a base such as sodium hydride, pyridine, triethylamine, tributylamine or 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction can be carried out without solvent or in an inert solvent, preferably acetone, acetonitrile, dimethylacetamide, DMS0 at temperatures above or below room temperature, for example between -80 ° C to 100 ° C, preferably at room temperature.
  • the oxidation of the 1-hydroxy group is carried out according to methods known to the person skilled in the art.
  • oxidants that can be used are: pyridinium dichromate (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones reagent (J. Chem. Soc. 1953, 2555) or platinum / oxygen (Adv. In Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962) or Collins- Oxidation and Subsequent Jones Oxidation
  • the oxidation with pyridinium chromate is carried out at temperatures from 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 40 ° C., in a solvent which is inert to the oxidizing agent, for example dimethylformamide.
  • the oxidation with Jones reagent is carried out at temperatures from -40 ° C to +40 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C in acetone as a solvent.
  • the oxidation with platinum / oxygen is inert to the oxidizing agent at temperatures from 0 ° C. to 60 ° C., preferably 20 ° C. to 40 ° C.
  • Solvents such as B. ethyl acetate.
  • the saponification of the esters of the formula I is carried out by methods known to the person skilled in the art, such as, for example, using basic catalysts.
  • the compounds of the formula I can be separated into the optical isomers by the customary separation methods.
  • the functionally modified hydroxy groups are released by known methods. For example, the elimination of hydroxyl protective groups, such as the tetrahydropyranyl radical, in an aqueous solution of an organic acid, such as oxalic acid, acetic acid, propionic acid, etc., or in an aqueous solution of an inorganic acid, such as. B. hydrochloric acid.
  • hydroxyl protective groups such as the tetrahydropyranyl radical
  • organic acid such as oxalic acid, acetic acid, propionic acid, etc.
  • an inorganic acid such as. B. hydrochloric acid.
  • a water-miscible inert organic solvent is advantageously added.
  • Suitable organic solvents are e.g. B. alcohols, such as methanol and ethanol, and ethers, such as dimethoxyethane, dioxane and tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran is preferred.
  • the cleavage is preferably carried out at temperatures between 20 ° C and 80 ° C.
  • the silyl ether protective groups are cleaved off, for example, with tetrabutylammonium fluoride or with potassium fluoride in the presence of a crown ether.
  • Suitable solvents are, for example, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, methylene chloride, etc.
  • the cleavage is preferably carried out at temperatures between 0 ° C. and 80 ° C.
  • the saponification of the acyl groups takes place, for example, with alkali or alkaline earth metal carbonates or hydroxides in an alcohol or in the aqueous solution of an alcohol.
  • Aliphatic alcohols such as, for example, methanol, ethanol, butanol, etc., preferably methanol, are suitable as alcohol.
  • Potassium and sodium salts may be mentioned as alkali carbonates and hydroxides. The potassium salts are preferred.
  • Calcium carbonate, calcium hydroxide and barium carbonate are, for example, suitable as alkaline earth carbonates and hydroxides.
  • the reaction takes place at -10 ° C to +70 ° C, preferably at +25 ° C.
  • the 1-carboxy compounds are reacted, for example, with diazo hydrocarbons in a manner known per se.
  • the esterification with diazo hydrocarbons takes place, for. Example, that a solution of the diazo hydrocarbon in an inert solvent, preferably in diethyl ether, with the 1-carboxy compound in the same or in another inert solvent, such as. B. methylene chloride mixed.
  • Diazoalkanes are either known or can be prepared by known methods [Org. Reactions Vol. 8, pages 389-394 (1954)].
  • ized or unsubstituted aryl group is carried out according to the methods known to those skilled in the art.
  • the 1-carboxy compounds with the corresponding arylhydroxy compounds are reacted with dicyclohexylcarbodiimide in the presence of a suitable base, for example pyridine, DMAP, triethylamine, in an inert solvent.
  • suitable solvents are methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, preferably chloroform.
  • the hydrogenation of the ⁇ 8,10 -diene system is carried out in a manner known per se at depths
  • Temperatures preferably at about -20 ° C to +30 ° C in a hydrogen atmosphere in the presence of a noble metal catalyst.
  • a noble metal catalyst for example, 10% palladium on carbon is suitable as a catalyst.
  • the leukotriene B 4 derivatives of the formula I with R 4 in the meaning of a hydrogen atom can be converted into a salt with suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization.
  • suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization For example, when the corresponding acids are dissolved in water containing the stoichiometric amount of the base, after evaporating off the water or after adding a water-miscible solvent, for example alcohol or acetone, the solid inorganic salt is obtained.
  • the LTB 4 acid is, for example, in a suitable
  • Solvent for example ethanol, acetone, diethyl ether, acetonitrile or benzene dissolved and at least the stochiometric amount of the amine added to this solution.
  • the salt is usually obtained in solid form or is isolated in a conventional manner after evaporation of the solvent.
  • the amide group -C-NHR 5 for R 1 is introduced by the methods known to the person skilled in the art.
  • Presence of a tertiary amine, such as triethylamine, with isobutyl chloroformate in the mixed anhydride isobutyl chloroformate in the mixed anhydride.
  • a tertiary amine such as triethylamine or pyridine.
  • the reaction can be carried out without a solvent or in an inert solvent, preferably acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, dimethylacetamide, methylene chloride, diethyl ether, toluene, at temperatures between -80 ° C to 100 ° C, preferably at 0 ° C to 30 ° C .
  • the compounds of the formula II which serve as starting material can be prepared, for example, as follows.
  • the bases for the above Wittig-Horner olefination include, for example, K-tert. butylate, diazabicyclononane or -undecane or sodium hydride in question.
  • the compounds of formula I are anti-inflammatory and anti-allergic. They also have antifungal properties. Consequently, the new leukotriene B 4 derivatives of the formula I are valuable pharmaceutical active ingredients
  • Compounds of the formula I are particularly suitable for topical application because they have a dissociation between the desired topical activity and undesirable systemic side effects.
  • the new leukotriene B 4 derivatives of the formula I are suitable in combination with the auxiliaries and carriers customary in galenical pharmacy for the local treatment of contact dermatitis, various types of eczema, neurodermatoses, erythroderma, burns, tinea, pruritis vulvae et ani, rosacea , Cutaneous erythematosus, psoriasis, lying ruber planus et verrueosus and similar skin diseases.
  • the pharmaceutical specialties are produced in the usual way by converting the active ingredients with suitable additives into the desired application form, such as: solutions, lotions, ointments, creams or plasters.
  • the active substance concentration depends on the form of application.
  • an active ingredient concentration of 0.0001% to 1% is preferably used.
  • the new compounds if appropriate in combination with the customary carriers and auxiliaries, are also well suited for the production of inhalants which can be used for the therapy of allergic diseases of the respiratory tract such as bronchial asthma or rhinitis.
  • the new leukotriene B 4 derivatives are also suitable in the form of capsules,
  • Tablets or dragees which preferably contain 0.1 to 100 mg of active ingredient or are administered orally or in the form of suspensions, which preferably contain 1-200 mg of active ingredient per dose unit and are applied rectally, also for the treatment of allergic diseases of the intestinal tract, such as ulcerative colitis and granulomatous colitis.
  • the new leukotriene B 4 derivatives can also be used in combination, for example with lipoxygenase inhibitors, cyclooxygenase inhibitors, prostacyclin agonists, thromboxane antagonists, leukotriene D 4 antagonists, leukotriene E 4 antagonists, leukotriene
  • F 4 antagonists phosphodiesterase inhibitors or PAF antagonists can be used.
  • acetylation 0.5 ml of acetic anhydride is added to a solution of 310 mg of the alcohol described above in 2 ml of pyridine and the mixture is stirred at 25 ° C. for 16 hours. The mixture is then concentrated in vacuo with the addition of toluene and the residue is chromatographed on silica gel.
  • the starting material for the above title compound is prepared as follows: a) 4-chlorobutan-1-ol-diphenyl-tert-butylsilyl ether
  • Acetylation gives 407 mg of 5- [2 - [(1E, 3E) - (5RS) -5-acetoxy-1,3-undecadienyl] phenyl] pentane-1-o1-diphenyl from 396 mg of the alcohol described above -tert.-butylsilyl ether as a colorless oil.
  • Acetylation gives 592 mg of the alcohol described above and 592 mg of 5- [2 - [(1E, 3E) - (5RS) -5-acetoxy-1,3-pentadecadienyl] phenyl3-pentane-1-o1-diphenyl- from 592 mg of the alcohol described above.
  • tert-butylsilyl ether as a colorless oil.
  • Silyl ether cleavage gives, starting from 580 mg of the previously prepared acetate with 2.85 g of tetrabutylammonium fluoride trihydrate, 153 mg of the title compound as a colorless oil.
  • Silyl ether cleavage gives, starting from 867 mg of the previously prepared acetate with 4.26 g of tetrabutylammonium fluoride trihydrate, 287 mg of the title compound as a colorless oil.
  • 150 mg of 5- [2 - [(3E) - (5RS) -5-acetoxy-3-tridecenyl] phenyl] pentan-1-o1 is obtained as 148 mg 5 - [2 - [(3E) - (5RS) -5-acetoxy-3-tridecenyl] phenyl] pentanal.
  • Example 14 Analogously to Example 14, 3.7 mg of the acid prepared in Example 9 with diazoethane gives 1.8 mg of the title compound as a colorless oil.
  • Example 17 29 mg of the title compound are obtained as a colorless oil from 46 mg of the acid prepared in Example 5.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Leukotrien-B4-Analoga der Formel (I), worin R1 die Reste CH2OH, CH3, CF3, COOR4 oder Rest CONHR5, A eine, trans,trans-CH=CH-CH=CH-, trans-CH2-CH2-CH=CH- oder Tetramethylengruppe, B eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit bis zu 10 C-Atomen, D eine Direktverbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine -C=C-Gruppe oder eine -CH=CR6-Gruppe, B und D gemeinsam eine direkte Bindung, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest einer organischen Säure mit 1-15 C-Atomen und R3 ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest mit 6-10 C-Atomen oder einen 5-6-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeuten und, falls R4 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinchlathrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung.

Description

Neue Leukotrien-B4-Derivate. Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Leukotrien-B4-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
Leukotrien B4 (LTB4) wurde 1979 von B. Samuelsson und Mitarbeiter als Metabolit der Arachidonsaure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxy- genase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A4 gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB4 umgewandelt wird.
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Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden: a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins 19, 645 (1980); 17 , 785 (1979).
b) C.N. Serhan et al., Prostaglandins 34, 201 (1987).
Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leukotrien B4 wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt: a) The Leukotrienes, Chemistry and Biology eds. L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press 1384, b) J.W. Gillard et al., Drugs of the Future 12. 453 (1987). c) B. Samuelsson et al., Science 237. 1171 (1987). d) C.W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987). Hieraus ergibt sich, daß LTB4 ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündliche Erkrankungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern.
Vom LTB4 weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefäßwand verursacht. LTB4 ist chemotaktisch wirksam, d.h. es löst eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculare Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E beobachtet wurde. LTB4 spielt offensichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle.
Leukotriene und insbesondere LTB4 sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfiltration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritus und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrienkonzentration sind an der Entstehung vieler Dermatitiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatitiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrienkonzentration wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis oder atopischer Dermatitis gemessen.
Weiterhin sind Leukotriene und LTB4 insbesondere bei Arthritis chronischer Lungenerkrankung (z.B. Asthma), Rhinitis und entzündlichen Darmerkrankungen beteiligt. Antagonisten gegen LTB4 selbst oder Inhibitoren jener Enzyme, die an der Synthese des LTB4 beteiligt sind, können als spezifische Heilmittel, besonders gegen Krankheiten, die mit Entzündungen und allergischen Reaktionen einhergehen, wirksam sein.
Neben therapeutischen Möglichkeiten, die sich aus einer Antagonisierung des LTB4 mit LTB4 -Analoga ableiten lassen, konnte kürzlich auch die Nützlichkeit und potentielle Anwendung von Leukotrien B 4-Agonisten zur Behandlung von Pilz- erkrankungen der Haut gezeigt werden (H. Kayama, Prostaglandins 3.4., 797
(1988)) . Der Ersatz der chemisch und metabolisch labilen cis-Δ6,7-Doppelbindung des LTB4 durch einen 1 , 2-substituierten Phenylring führt zu den stabileren 6,7-Interphenylen-Leukotrienen, wobei je nach Strukturveränderung der funktionellen Gruppen und je nach Gewebeart Antagonisten, Agonisten und Partialantagonisten erhalten werden. Es wurde nun gefunden, daß durch die Substitution der
5-Hydroxygruppe durch ein Wasserstoffatom und durch weitere Derivatisierung der funktionellen Gruppen LTB4 -Analoga erhalten werden, die die Wirkung des natürliehen LTB4 stark antagonisieren. Wirkdauer und Selektivität der neuen Verbindüngen konnten durch geringere Oxidationsempfindlichkeit oder fehlende Laktonisierungstendenz aufgrund der nicht vorhandenen 5-Hydroxygruppe weiter verbessert werden.
Die Erfindung betrifft neue Leukotrien-B4-Analoge der Formel I,
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worm ,
R1 den Rest CH2OH, CH3 , CF3, oder COOR4 mit R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, eines Cycloalkylrestes mit 3-10 C-Atomen, eines gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, Alkyl mit
1-4 C-Atomen, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy, C1-C4-Al- koxy oder Hydroxy substituierten Arylrestes mit 6-10 C-Atomen, eines -CH2-
CO-Aryl-Restes mit 6-10 C-Atomen für Aryl oder eines 5-6-gliedrigen heterocyclischen Restes mit wenigstens 1 Heteroatom, den Rest CONHR5 mit R5 in der
Bedeutung des Restes R4 oder eines Alkanoyl- oder Alkansulfonylrestes mit 1-10 C-Atomen,
A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH-, trans-CH2-CH2-CH=CH- oder Tetramethylengruppe,
B eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, oder die Gruppe mit n = 1, 2 oder 3,
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D eine Direktverbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine -C≡C-Gruppe oder eine
-CH=CR6-Gruppe mit R6 als Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, Chlor oder Brom,
B und D gemeinsam eine direkte Bindung,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest einer organischen Säure mit 1-15 C-Atomen und
R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, einen durch Chlor oder Brom substituierten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch 1-2 Chlor-, Brom, Phenyl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy, C1-C4-Alkoxy oder Hydroxy substituierten Arylrest mit 6-10 C-Atomen oder einen 5-6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens 1 Heteroatom bedeuten und, falls R4 die Bedeutung eines Wasserstoffatom hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.
Als Alkylgruppen R4 kommen gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10
C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Die Alkylgruppen R4 können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen, Dialkyl amino und Trialkylammonium, wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R4 sind solche mit 1-4 C-Atomen zu nennen.
Als Arylgruppen R4 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise yl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1 alogenatome (F, C1, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl,- Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugte Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring sind zum Beispiel Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl, in 4-Stellung dagegen
Hydroxy oder Alkoxygruppen.
Die Cycloalkylgruppe R4 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl.
Als heterocyclische Gruppen R4 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, 2-Tetrazolyl u.a.
Als Säurerest R5 kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-10 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigte, ungesättigte und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seinen Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Iεovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Trimethylessigsäure, Diethyl essigsäure, tert. -Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäu- säure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyesigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifl ethyl-, Hydroxy,- Alkoxy- oder Carboxy- Gruppen substituierte Benzoesauren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste und Alkansulfonylreste werden solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsauren kommen beispielsweise Methansulfonsaure, Ethansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, β-Chlorethansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N, N-Dirnethylaminosulfonsäure, N, N-Diethylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(ß-chlorethyl)-aminosulfonsäure, N, N-Diisobutylaminosulfonsäure, N.N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.
Als Alkylgruppen R3 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-6 C- Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Ethyl-, Pro- pyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.,-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl-, m- und p-Chlorbenzylgrup- pen. Sind die Alkylgruppen R3 Halogen-substituiert, kommen als Halogene Fluor, Chlor und Brom in Frage.
Die Cycloalkylgruppe R3 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise genannt seinen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R3 kommen beispielsweise in
Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils
1-4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboκyl-, C1-
C4 -Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy oder Alkoxygruppen.
Als heterocyclische Gruppen R3 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, u.a.
Als Alkylengruppe B kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste mit bis zu 10 C-Atomen, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere mit 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Difluormethylen, Ethylen, 1 , 2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1.1-Difluorethylen, 1-Fluorethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-tri-methylen, 1-Methylen-ethylen, 1-Methylen-tetramethylen.
Als Säurereste R2 kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsauren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aroma- tisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäυre, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert .-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyesigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluor methyl-, Hydroxy,- Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesauren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Säurereste R2 kommen Acylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen in Betracht.
Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris- (hydroxymethyl)-methylamin usw.
Die Leukotrien-B4-Derivate der Formel I bilden mit α- , β-, γ-Cyclodextrin die bereits genannten Cyclodextrinclathrate.
Die Erfindung beinhaltet außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Leukotrien-B4-Derivate der IFormel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen
Aldehyd der Formel II,
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worin A die oben angegebene Bedeutung hat und R7 einen leicht abspaltbaren Etherrest bedeutet, wie beispielsweise Dimethyl-tert.-butylsilyl, Trimethylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Diphenyl-tert.-butylsilyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl- und α-Ethoxyethyl, um nur einige zu nennen, mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel III,
X - Mg - B - D - R3 (III), worin X Chlor, Brom oder Jod und B, D und R3 die oben angegebene Bedeutungen haben, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Enantiomere getrennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe (R1=COOR5) verseift und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe (R5=H) verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe (R5=H) in ein Amid (R1=CONHR6) überführt oder eine Carboxygruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III erfolgt in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie zum Beispiel Diethylether, Tetra- hydrofuran, Dioxan, Toluol, Dimethoxyethan, vorzugsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -100 °C und 60 °C, vorzugsweise bei -78 °C bis 0 °C durchgeführt.
Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigten Verbindung der Formel III erfolgt durch Reaktion des entsprechenden Halogenids durch Umsetzung mit Magnesium.
Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R1 in der Bedeutung einer -CH2OH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30 °C bis zur Siedetemperatur des verwendeteten Lösungsmittels, vorzugsweise 0 °C bis 30 °C vorgenommen.
Die Veresterung der Alkohole der Formel I (R2 = H) erfolgt in an sich bekannter Weise. Zum Beispiel erfolgt die Veresterung dadurch, daß man ein Säurederivat, vorzugsweise ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Na-Hydrid, Pyridin, Triethylamin, Tributylamin oder 4-Dimethylaminopyridin mit einem Alkohol der Formel I umsetzt. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, DMS0 bei Temperaturen über oder unter Raumtemperatur zum Beispiel zwischen -80 °C bis 100 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vorgenommen werden. Die Oxidation der 1-Hydroxygruppe wird nach den dem Fachmann bekannter Methoden vorgenommen. Als Oxidationsmittel können beispielsweise dienen: Pyridiniumdichromat (Tetrahedron Letters, 1979. 399), Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953. 2555) oder Platin/Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962) oder Collins-Oxidation und anschließende Jones-Oxidation. Die Oxidation mit Pyridiniumchromat wird bei Temperaturen von 0 °C bis 100 °C, vorzugsweise 20 °C bis 40 °C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt.
Die Oxidation mit Jones-Reagenz wird bei Temperaturen von -40 °C bis +40 °C, vorzugsweise 0 °C bis 30 °C in Aceton als Lösungsmittel ausgeführt.
Die Oxidation mit Platin/Sauerstoff wird bei Temperaturen von 0 °C bis 60 °C, vorzugsweise 20 °C bis 40 °C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten
Lösungsmittel, wie z. B. Essigester, durchgeführt.
Die Verseifung der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Verbindungen der Formel I können durch die üblichen Trennmethoden in die optischen Isomeren getrennt werden.
Die Freisetzung der funktioneil abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wassrigen Lösung einer organischen Säure, wie z.B. Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u.a., oder in einer wassrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Alkohole, wie Methanol und Ethanol, und Ether, wie Dimethoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 °C und 80 °C durchgeführt. Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid oder mit Kaliumfluorid in Gegenwart eines Kronenethers. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 °C und 80 °C durchgeführt. Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdal- kali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wassrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohol kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie z.B. Methanol, Ethanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind die Kaliumsalze.
Als Erdkalicarbonate und -hydroxide sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10 °C bis +70 °C, vorzugsweise bei +25 °C.
Die Einfuhrung der Estergruppe für R1, bei welcher R4 eine Alkylgruppe
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mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxy-verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389 - 394 (1954)].
Die Einführung der Estergruppe für R1, bei welcher R4 eine substitu
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ierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwar einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30 °C und +50 °C, vorzugsweise bei 10 °C, durchgeführt. Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindungen reduziert werden, erfolgt die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden. Die Hydrierung des Δ8,10-Diensystems wird in an sich bekannter Weise bei tiefen
Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -20 °C bis +30 °C in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10 % Palladium auf Kohle geeignet.
Die Leukotrien-B4 -Derivate der Formel I mit R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, das die stochiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die LTB4 -Säure z.B. in einem geeigneten
Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stochiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
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Die Einführung der Amidgruppe -C-NHR5 für R1 erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I (R4=H), werden zunächst in
Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R5=H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30 °C und +60 °C, vorzugsweise bei 0 °C bis 30 °C.
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Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe -C-NHR5 für R1 besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der Formel I (R4=H), in der freie
Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel IV,
O = C = N - R5 (IV), worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Umsetztung der Verbindung der Formel I (R4=H) mit einem Isocyanat der Formel IV erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80 °C bis 100 °C, vorzugsweise bei 0 °C bis 30 °C, vorgenommen werden.
Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Leukotrien-B4-Rest so werden diese
OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen enthalten, geht man zweckmässigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ether- oder Acylreste intermediär geschützt sind.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden.
Die Hydroxygruppe des 4-Chlorbutanols wird in an sich bekannter Weise durch Reaktion mit einem entsprechend substituiertes Silylchlorid unter Basenkatalyse oder z.B. durch Reaktion mit einem entsprechend subsitutuierten Enolether unter Säurekatalyse in die Ether der Formel V überführt, wobei R7 die oben angegebene Bedeutung besitzt
C1 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - OR7 (V). Durch Alkylierung des dilithierten 2-Methylbenzylalkohols mit dem Chlorid der Formel V erhält man den Alkohol der Formel VI
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der durch Oxidation z.B. mit Braunstein in den Aldehyd der Formel VII überführt wird
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Durch eine Wittig-Horner-Olefinierung des Aldehyds der Formel VII mit dem Phosphonat der Formel VIII, anschließender Reduktion des Esters, beispielsweise mit DIBAH, Hydrierung der Doppelbindung, Oxidation des Alkohols mit z.B. Collinsreagenz zum Aldehyd und nochmalige Wittig-Horner Reaktion mit dem Phosphonat der Formel VIII, oder durch Wittig-Horner-Olefinierung des Aldehyds der Formel VII mit dem Phosphonat der Formel IX und einer Base und gegebenenfalls anschließender Hydrierung erhält man aus den Aldehyd der Formel VII die Ester
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(EtO)2P-CH2CO2Et (VIII) (EtO)2PCH2CH=CHCO2Et (IX) der Formel X, wobei A die oben angegebene Bedeutung besitzt.
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Als Basen für die vorstehende Wittig-Horner Olefinierung kommen beisoielsweise K-tert. butylat, Diazabicyclononan bzw. -undecan oder Natriumhydrid in Frage.
Die Reduktion der Estergruppe, beispielsweise mit DIBAH und anschließende Oxidation des erhaltenen primären Alkohols z.B. mit Braunstein oder Collinsreagenz führt zum Aldehyd der Formel II.
Die Verbindungen der Formel I wirken antientzündlich und antiallergisch. Daneben besitzen sie antimykotische Eigenschaften. Folglich stellen die neuen Leukotrien B4 -Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Die
Verbindungen der Formel I sind besonders zur topischen Applikation geeignet, da sie eine Dissoziation zwischen erwünschter topischer Wirksamkeit und unerwünschten systemischen Nebenwirkungen aufweisen.
Die neuen Leukotrien B4 -Derivate der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Tinea, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrueosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigeneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes oder Pflaster, überführt, In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001 % bis 1 % verwendet.
Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können. Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B4-Derivate auch in Form von Kapseln,
Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise o,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten oder oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung allergischer Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Kolitis ulcerosa und der colitis granulomatosa.
Die neuen Leukotrien-B4-Derivate können auch in Kombination, wie z.B mit Lipoxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Prostacyclinagonisten, Thromboxanantagonisten, Leukotrien D4 -antagonisten, Leukotrien E4-antagonisten, Leukotrien
F4 -antagonisten, Phosphodiesterasehemmern oder PAF-Antagonisten verwendet werden.
Beispiel 1
5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentan-1-o1
Zu 559 mg Magnesium tropft man bei 25 °C unter Argon eine Lösung aus 3,97 ml 1-Bromoctan in 7 ml Ether und rührt anschließend 30 min. bei 25 °C.
Zu einer Lösung von 301 mg (2E, 4E)-5-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)- phenyl]-2,4-pentadienal in 10 ml Ether werden bei -20 °C unter Argon 2 ml der oben erhaltenen Grignard-Lösung zugegeben und 40 min. bei -20 °C gerührt. Man gießt die Reaktionsmischung auf 50 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, extrahiert dreimal mit Ether, schüttelt die organische Phase mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Methyl-tert.-butylether (9+1) erhält man 329 mg 5-[2-[(1E.3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentan-1- ol-diphenyl-tert.-butylsilylether als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3603, 3440 (breit), 2930, 990 cm-1.
Zur Acetylierung fügt man zu einer Lösung von 310 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 2 ml Pyridin 0,5 ml Essigäsureanhydrid und rührt 16 Stunden bei 25 °C. Anschließend engt man unter Zusatz von Toluol im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/1-5 % Methyl-tert.- butylether erhält man 265 mg 5-[2-[(1E.3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-tridecadienyl]- phenyl]-pentan-1-ol-diphenyl-tert.-butylsilylether als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 2932, 1728, 1245, 990 cm-1.
Zur Silyletherspaltung gibt man zu einer Lösung von 200 mg des zuvor hergestellten Acetats in 4 ml Tetrahydrofuran 984 mg Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat und rührt 1,5 Stunden bwi 24 °C. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird über Kieselgel mit Hexan/Essigester (1+1) filtriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Anschließend wird das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/10 - 50 % Essigester chromatographiert. Man erhält 92 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3625, 3480 (breit), 2930, 1728, 1248, 990 cm-1.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: a) 4-Chlorbutan-1-ol-diphenyl-tert.-butylsilylether
Zu einer Lösung von 60 g 4-Chlorbutan-1-o1 und 94 g Imidazol in 700 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 °C unter Argon 168 g Diphenyl-tert.-butylsilylchlorid zu und rührt dann 16 Stunden bei 24 °C. Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung mit Hexan/Ether (8+2) und wäscht die organische Phase nacheinander einmal mit Wasser, zweimal mit 10 Ziger Schwefelsäure und einmal mit halbkonzentrierter Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Methyl-tert.-butylether (97+3) chromatographiert. Man erhält so 181 g der Titelverbindung als farbloses Öl. b) 2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-benzylalkohol
Zu einer Lösung von 16,3 g 2-Methylbenzylalkohol tropft man unter Argon bei 0 °C 200 ml einer 1,6 molaren Butyllithiumlösung in Hexan. Nach beendeter Zugabe wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird auf 25 °C abgekühlt und 51,0 g 4-Chlorbutan-1-ol-diphenyl-tert.-butylsilylether zugetropft. Nach 16 Stunden Rühren bei 25 °C verdünnt man mit Ether und wäscht einmal mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan/5-20 % Essigester erhält man 31,5 g der Titelverbindung als farbloses Ö1.
IR (CHCl3): 3610, 3450 (breit), 2935 cm-1. c ) 2- ( 5- Diphenyl-tert . -butylsilyloxypentyl) -benzaldehyd
Zu einer Lösung von 21,4 g 2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-benzyl- alkohol in 600 ml Methylenchlorid gibt man 60,0 g Braunstein und rührt 4 Stunden bei 25 °C. Anschließend wird die Reaktionsmischung über Celite filtriert, gut mit Essigester nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Man erhält so 19,9 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 2938, 2722, 600 cm-1. d) (2E,4E)-5-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl]-2,4-pentadiensäureethylester
Zu einer Lösung von 14 g Phosphonocrotonsäuretriethylester in 130 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -20 °C unter Argon portionsweise insgesamt 5,9 g Kalium-tert.-butylat und läßt 30 Minuten bei -20 °C rühren. Dann tropft man 14,3 g 2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-benzaldehyd in 65 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 45 Minuten bei -20 °C. Anschließend gibt man die Reaktionsmischung auf Wasser und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit Hexan/ 0-10 7. Methyl-tert. -butylether an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 10,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 2938, 1702, 1625, 998 cm-1. e) (2E,4E)-5-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl]-2,4-pentadien- 1-o1
Zu einer Lösung von 4,0 g (2E,4E)-5-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl]-2,4-pentadiensäureethylester in 100 ml Toluol tropft man bei -70 °C unter Argon 22 ml einer 1,2 molaren DIBAH-Lösung in Toluol zu. Nach 1 Stunde rühren bei -70 °C tropft man vorsichtig 3 ml Isopropanol gefolgt von 11 ml Wasser zur Reaktionsmischung und läßt 1 Stunde bei 24 °C rühren. Man filtriert, wäscht den Niederschlag gut mit Essigester und engt im Vakuum ein. Man erhält so 3,6 g der Titelverbindung als farbloses Ö1.
IR (CHCl3): 3605. 3440 (breit), 2937, 990 cm-1. f) (2E,4E)-5-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl]-2,4-pentadienal
Zu einer Lösung von (2E,4E)-5-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)- phenyl]-2,4-pentadien-1-ol in 100 ml Methylenchlorid gibt man 25 g Braunstein und rührt 2 Stunden unter Argon bei 25 °C. Anschließend filtriert man über Celite ab, wäscht gut mit Methylenchlorid nach und engt im Vakuum ein. Man erhält so 3,5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 2938, 2745, 1680, 1620, 1602, 988 cm-1.
Beispiel 2
5-[2-[(1E,3E),-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-undecadienyl]-phenyl]-pentan-1-o1
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 486 mg (2E,4E)-5-[2-(5-Diphenyl-tert.- butylsilyloxypentyl)-phenyl]-2,4-pentadienal (hergestellt in Beispiel 1) durch Umsetzung mit Hexylmagnesiumbromid-Lösung 398 mg 5-[2-[(1E.3E),-(5RS)-5-Ace- toxy-1,3-undecadienyl]-phenyl]-pentan-1-o1-diphenyl-tert.-butylsilylether als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3595, 3440 (breit), 2910, 980 cm-1.
Durch Acetylierung erhält man aus 396 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols 407 mg 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-undecadienyl]-phenyl]-pentan-1-o1- diphenyl-tert.-butylsilylether als farbloses Öl.
IR (CHC13): 2938, 1730, 1245, 990 cm-1.
Durch Silyletherspaltung erhält man ausgehend von 407 mg des zuvor hergestellten Acetats mit 1,97 g Tetrabutylamrnoniumfluoridtrihydrat 202 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHCl3): 3620, 3450 (breit), 2940, 1728, 1245, 990 cm-1
Beispiel 3
5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-pentadecadienyl]-phenyl]-pentan-1-o1
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 497 mg (2E,4E)-5-[2-(5-Diphenyl-tert.- butylsilyloxypentyl)-phenyl3-2,4-pentadienal (hergestellt in Beispiel 1) durch Umsetzung mit Decylmagnesiumbromid-Lösung 592 mg 5-[2-[(1E.3E)-(5RS)-5-Hydroxy1,3-pentadecadienyl3-phenyl3-pentan- 1-ol-diphenyl-tert. -butylsilylether als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3630, 3500 (breit), 2930, 990 cm-1.
Durch Acetylierung erhält man aus 592 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols 592 mg 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-pentadecadienyl]-phenyl3-pentan-1-o1- diphenyl-tert.-butylsilylether als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 2930, 1730, 1248, 990 cm-1.
Durch Silyletherspaltung erhält man ausgehend von 580 mg des zuvor hergestellten Acetats mit 2,85 g Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat 153 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3620, 3460 (breit), 2930, 1728, 1245, 990 cm-1.
Beispiel 4
5-[2-[(3E)-(5RS)-5-Acetoxy-3-tridecenyl]-phenyl3-pentan-1-o1
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 750 mg (4E)-5-[2-(5-Diphenyl-tert.- butylsilyloxypentyl)-phenyl]-2-pentenal durch Umsetzung mit Octylmagnesiumbro- mid-Lösung 845 mg 5-[2-[(3E)-(5RS)-5-Hydroxy-3-tridecenyl3-phenyl3-pentan-1-o1- diphenyl-tert.-butylsilylether als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3622, 3480 (breit), 2930 cm-1. Durch Acetylierung erhält man aus 842 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols 867 mg 5- [2-[(3E)-(5RS)-5-Acetoxy-3-tridecenyl]-phenyl]-pentan-1-o1-diphenyl- tert.-butylsilylether als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 2930, 1727, 1243 cm"1.
Durch Silyletherspaltung erhält man ausgehend von 867mg des zuvor hergestellten Acetats mit 4,26 g Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat 287 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3620, 3460 (breit), 2938, 1725. 1250 cm-1.
Das Ausgangsmaterial für die Titelverbindung in Beispiel 4 wird wie folgt hergestellt: a) (2E)-3-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl3-2-propensäureethylester
Zu einer Lösung von 4,78 g Phosphonoessigsäuretriethylester in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 0 °C unter Stickstoff portionsweise 1,96 g Kalium- tert.-butylat. Man rührt 10 Minuten bei 24 °C und tropft dann 5,0 g 2-(5- Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-benzyldehyd (hergestellt in Beispiel 1) in 70 ml Toluol zu. Nach 5 Stunden Rühren bei 24 °C wird mit 800 ml Ether verdünnt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan/0-20 % Essigester erhält man 5,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 2938, 1710, 1633, 1603, 980 cm-1. b) (2E)-3-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl3-2-propen-1-o1
Zu einer Lösung aus 5,78 g (2E)-3-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)- phenyl]-2-propensäureethylester in 170 ml Toluol tropft man bei -70 °C unter Argon 33 ml einer 1,2 molaren DIBAH-Lösung in Toluol zu und rührt 1 Stunde bei -70 °C. Anschließend tropft man vorsichtig 10 ml Isopropanol gefolgt von 15 ml Wasser zu und rührt 1 Stunde bei 24 °C. Nach Filtration wäscht man den Niederschlag gut mit Essigester und engt im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt chromatographiert ma Kieselgel. Mit Hexan/0-25 7. Essigester erhält man 4.94 g der Titelverb g als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3608, 3440 (breit), 2936, 970 cm-1. c) 3-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl]-propan-1-o1
Eine Lösung von 4,86 g (2E)-3-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)- phenyl3-2-propen-1-ol in 120 ml Essigester wird mit 490 mg 10 7. Palladium- Kohle versetzt und in einer Wasserstoffatmosphäre 5 Stunden bei 25 °C gerührt. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator engt man im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/0-20 7. Essigester erhält man 4,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3620, 3450 (breit), 2938 cm-1. d) 3-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl]-propanal
Zu einer Lösung vom 3,5 g 3-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl3-propan-1-o1 in 200 ml Methylenchlorid gibt man bei 0 °C unter Argon portionsweise 35 g Collins-Reagenz und rührt 30 Minuten bei 24 °C. Anschließend gibt man in das Reaktionsgemisch Celite. Man filtriert über Celite ab, wäscht gut mit Methylenchlorid nach und engt im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit Hexan/Essigester (9+1) an Kieselgel chroma tographiert. Man erhält 2,5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 2938, 2742, 1728 cm-1. e ) ( 2E ) -5- [2- ( 5-Diphenyl-tert . -butylsilyloxypentyl) -phenyl]-2-pentensäureethylester
Zu einer Lösung von 2,7 g Phosphonoessigsäuretriethylester in 50 ml Tetrahydrofuran gibt man bie 0 °C unter Stickstoff portionsweise 1,1 g Kaliumtert.-butylat. Man rührt 10 Minuten bei 24 °C und tropft dann 2,5 g 3-[2-(5- Diphenyltert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl]-propanal in 40 ml Toluol zu. Nach 4 Stunden Rühren bei 24 °C wird mit 400 ml Ether verdünnt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan/Essigester (95+5) erhält man 1,5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHC13): 2939, 1714, 1655, 975 cm-1. f) (2E)-5-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl]-2-penten-1-o1
Zu einer Lösung von 1,0 g (2E)-5-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)- phenyl]-2-pentensäureethylester in 33 ml Toluol tropft man bei -70 °C unter Argon 5,5 ml einer 1,2 molaren DIBAH-Lösung in Toluol zu und rührt 1 Stunde bei -70 °C. Anschließend tropft man vorsichtig 1 ml Isopropanol gefolgt von 3 ml Wasser zu und rührt 1 Stunde bei 25 °C. Nach Filtration wäscht man den Niederschlag gut mit Essigester und engt im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/0-25 % Essigester erhält man 870 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3608, 3430 (breit), 2938, 972 cm-1. g) (2E)-5-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)-phenyl]-2-pentenal
Zu einer Lösung von 870 mg (2E)-5-[2-(5-Diphenyl-tert.-butylsilyloxypentyl)- phenyl]-2-penten-1-o1 in 30 ml Methylenchlorid gibt man 6,0 g Braunstein und rührt 2 Stunden unter Argon bei 25 °C. Anschließend filtriert man über Celite ab, wäscht gut mit Methylenchlorid nach und engt im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/0-10 % Essigester chro matographiert. Man erhält 750 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHCl3 ): 2937, 2742, 1690, 1638. 875 cm-1.
Beispiel 5
5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentansäure
Zu einer Lösung von 92 mg 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentan-1-o1 (hergestellt in Beispiel 1) in 10 ml Methylenchlorid gibt man 750 mg Collins-Reagenz und läßt 40 Minuten bei 0 °C unter Argon rühren. Anschließend versetzt man Celite und filtriert über Celite ab, wobei mit einer Mischung aus Hexan/EE (1+1) gut nachgewaschen wird. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 92 mg 5-[2-[(1E.3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentanal, welcher ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
IR (CHCl3): 2930, 2735, 1727, 1245, 990 cm-1.
Zu einer Lösung von 92 mg des vorstehend hergestellten Aldehyds in 8 ml Aceton tropft man unter Rühren bei -30 °C 0,2 ml Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953. 2555) und rührt 15 Minuten bei -30 °C. Anschließend gibt man 0,1 ml Isopropanol hinzu und rührt 5 Minuten bei -20 °C. Dann verdünnt man mit Ether, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan/30-50 % Essigester erhält man 53,8 mg der Titelverbindung als farbloses Ö1.
IR (CHCl3): 3520, 3350 (breit), 2930, 1724, 1245, 988 cm-1.
Beispiel 6
5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-undecadienyl]-phenyl3-pentansäure
In Analogie zu Beispiel 5 erhält man aus 180 mg 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy- 1,3-tridecadienyl]-phenyl3-pentan-1-o1 (hergestellt in Beispiel 2) 179 mg 5-[2- [(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentanal.
IR (CHCl3): 2938, 2730, 1725, 1245, 990 cm- 1.
Ausgehend von den 179 mg des vorstehend hergestellten Aldehyds erhält man in Analogie zu Beispiel 5 71 mg der Titelverbindunge als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3520, 3350 (breit), 2938, 1728, 1245, 988 cm-1.
Beispiel 7
5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-pentadecadienyl]-phenyl]-pentansäure
In Analogie zu Beispiel 5 erhält man aus 140 mg 5-[2-[(1E.3E)-(5RS)-5-Acetoxy- 1,3-pentadecadienyl]-phenyl3-pentan-1-o1 (hergestellt in Beispiel 3) 139 mg 5-E2-1(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-pentadecadienyl]-phenyl]-pentanal
IR1CHCl3): 2938. 2732, 1725, 1245, 990 cm-1
Ausgehend von den 139 mg des vorstehend hergestellten Aldehyds erhält man in Analogie zu Beispiel 5 75 mg der Titelverbindung als fabloses Öl.
IR (CHCl3): 3520, 3350 (breit), 2930, 1723, 1245. 988 cm-1.
Beispiel 8
5-[2-[(3E)-(5RS)-5-Acetoxy-3-tridecenyl]-phenyl]-pentansäure
In Analogie zu Beispiel 5 erhält man aus 150 mg 5-[2-[(3E)-(5RS)-5-Acetoxy-3- tridecenyl]-phenyl]-pentan-1-o1 (hergestellt in Beispiel 4) 148 mg 5-[2-[(3E)- (5RS)-5-Acetoxy-3-tridecenyl]-phenyl]-pentanal.
IR (CHCl3 ): 2930, 2728, 1723, 1250, 970 cm-1.
Ausgehend von den 148 mg des vorstehend hergestellten Aldehyds erhält man in Analogie zu Beispiel 5 55 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3520, 3350 (breit), 2932, 136, 1709, 1240, 970 cm-1. Beispiel 9
5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentansäure
Zu einer Lösung von 12 mg 5-[2-[(1E.3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-tridecadienyl]- phenyl]-pentansäure (hergestellt in Beispiel 5) in 0,3 ml Methanol gibt man bei 25 °C 0,3 ml einer 0,5 normalen Natronlauge und rührt 4 Stunden bei 24 °C. Anschließend kühlt man auf 0 °C und säuert mit einer 0,5 normalen Schwefelsäure auf pH=6 an. Man extrahiert viermal mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Man engt im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Ether/Hexan (7+3) als Laufmittel erhält man 3 , 8 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3600. 3520. 3400 (breit), 2928, 1710, 988 cm-1.
Beispiel 10
5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1,3-undecadienyl]-phenyl]-pentansäure
In Analogie zu Beispiel 9 erhält man aus 60 mg 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy- 1,3-undecadienyl]-phenyl]-pentansäure (hergestellt in Beispiel 6) 28 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (KBr: 3410 (breit), 2930, 1708. 988 cm-1.
Beispiel 11
5-[2-t(1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1,3-pentadecadienyl]-phenyl]-pentansäure
In Analogie zu Beispiel 9 erhält man aus 62 mg 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy- 1 ,3-pentadecadienyl3-phenyl3-pentansäure (hergestellt in Beispiel 7) 15 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3600, 3520, 3400 (breit), 293, 171, 990 cm-1. Beispiel 12
5- [ 2- [ ( 3E ) - ( 5RS ) -5-Hydroxy-3-tridecenyl ] -phenyl ] -pentansäure
In Analogie zu Beispiel 9 erhält man aus 45 mg 5-[2-[(3E)-(5RS)-5-Acetoxy-3- tridecenyl]-phenyl]-pentansäure (hergestellt in Beispiel 8) 32 mg der Titelverbindung als farbloses Ö1.
IR (CHCl3): 3605, 3520, 3400 (breit). 2932, 1712, 972 cm-1.
Beispiel 13
5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentan-1-o1
Zu einer Lösung von 270 mg 5-E2-[(1E.3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-tridecadienyl]- phenyl]-pentan-1-o1 (hergestellt in Beispiel 1) in 11,7 ml Methanol gibt man 6,7 ml einer 0,5 normalen Natronlauge und rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 25 °C. Anschließend kühlt man auf 0 °C und säuert mit einer 0,5 normalen Schwefelsäure auf pH=6 an. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Man engt im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/50-80 7. Essigester als Laufmittel erhält man 184 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3350 (breit), 2930, 988 cm-1.
Beispiel 14
5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentansäuremethylester
Zu einer Lösung von 5 mg 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentansäure (hergestellt in Beispiel 9) in 0,5 ml Methylenchlorid gibt man bei 0 °C eine etherische Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung und rührt 5 Minuten bei 0 °C. Anschließend engt man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/0-80 '/ Ether erhält man 2 , 6 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3620, 3480 (breit), 2930, 1730, 988 cm-1. Beispiel 15
5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentansäureethylester
In Analogie zu Beispiel 14 erhält man aus 3,7 mg der in Beispiel 9 hergestellten Säure mit Diazoethan 1,8 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3620, 3480 (breit), 2930, 1732, 990 cm-1.
Beispiel 16
5-[2-[ (E1,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentansäure-tris- (hydroxymethyl)-aminomethan-salz
Zu einer Lösung von 13 mg der nach Beispiel 9 hergestellten Säure in 2 ml Ace- tonitril gibt man bei 70 °C eine Lösung von 5 mg Tris-(hydroxymethyl)-amino- methan in 0,02 ml Wasser. Man läßt unter Rühren abkühlen, dekantiert nach 16 Stunden vom Lösungsmittel und trocknet den Rückstand im Vakuum. Man isoliert 9 mg der Titelverbindung als wachsartige Masse.
Beispiel 17
5-[2-[(5RS)-5-Hydroxy-tridecanyl]-phenyl]-pentansäure
Eine Lösung von 60 mg der nach Beispiel 9 hergestellten Säure in 4 ml Essigester versetzt man mit 12 mg Palladium 10 %ig auf Kohle und rührt die Suspension 3 Stunden bei 24 °C in einer Wasserstoffatmosphäre. Anschließend filtriert man vom Katalysator ab und engt im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Ether/Hexan (7+3) als Laufmittel erhält man 38 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3 ): 3600, 3440 (breit), 2925, 1710 cm-1. Beispiel 18
5-[2-[(5RS)-5-Acetoxy-tridecanyl]-phenyl]-pentansäure
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 46 mg der in Beispiel 5 hergestellten Säure 29 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3600, 3520, 3350, 2930, 1722, 1712, 1255 cm-1.

Claims

Patentansprüche
1) Leukotrien-B4-Analoga der Formel I,
Figure imgf000033_0001
worin
R1 die Reste CH2OH, CH3, CF3, oder COOR4 mit R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, eines Cycloalkylrestes mit 3-10 C-Atomen, eines gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy, C1-C4 -Alkoxy oder Hydroxy substituierten Arylrestes mit 6-10 C-Atomen, eines -CH2-CO-Aryl-Restes mit 6-10 C-Atomen für Aryl oder eines 5-6-gliedrigen heterocyclischen Restes mit wenigstens 1 Heteroatom, den Rest CONHR5 mit R5 in der Bedeutung des Restes R4 oder eines Alkanoyloder Alkansulfonylrestes mit 1-10 C-Atomen,
A eine trans,trans-CH=CH-CH=CH-, trans-CH2-CH2-CH=CH- oder Tetramethylengruppe,
B eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, oder die Gruppe mit n = 1, 2 oder 3,
Figure imgf000033_0002
(<CVn
D eine Direktverbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine -C=C-Gruppe oder eine
-CH=CR6-Gruppe mit R6 als Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, Chlor oder Brom,
B und D gemeinsam eine direkte Bindung,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest einer organischen Säure mit 1-15 C-Atomen und
R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, einen durch Chlor oder Brom substituierten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch 1-2 Chlor-, Brom, Phenyl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy, C1-C4 -Alkoxy oder Hydroxy substituierten Arylrest mit 6-10 C- Atomen oder einen 5-6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens 1 Heteroatom bedeuten und, falls R4 die Bedeutung eines Wasserstoffatom hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.
2) Verfahren zur Herstellung der Leukotrien-B4-Derivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der Formel II,
Figure imgf000034_0001
worin A die oben angegebene Bedeutung hat und R7 einen leicht abspaltbaren Etherrest aus der Gruppe Dimethyl-tert. -butylsilyl, Trimethylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Diphenyl-tert. -butylsilyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl- und α-Ethoxyethyl bedeutet, mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel III, X - Mg - B - D - R3 (III) worin X Chlor, Brom oder Jod und B, D und R3 die oben angegebene Bedeutungen haben, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Enantiomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe (R1=COOR5) verseift und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe (R5=H) verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe (R5=H) in ein Amid (R1=CONHR6) überführt oder eine Carboxygruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.
3. 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentan-1-ol
4. 5-[2-[(1E,3E),-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-undecadienyl]-phenyl]-pentan-1-ol
5. 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-pentadecadienyl]-phenyl]-pentan-1-ol
6. 5-[2-[(3E)-(5RS)-5-Acetoxy-3-tridecenyl]-phenyl]-pentan-1-ol
7. 5-12-1(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentansäure
8. 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-undecadienyl]-phenyl]-pentansäure
9. 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Acetoxy-1,3-pentadecadienyl]-phenyl]-pentansäure
10. 5-[2-[(3E)-(5RS)-5-Acetoxy-3-tridecenyl]-phenyl]-pentansäure
11. 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentansäure
12. 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1,3-undecadienyl]-phenyl]-pentansäure
13. 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1,3-pentadecadienyl]-phenyl]-pentansäure
14. 5-[2-[(3E)~(5RS)-5-Hydroxy-3-tridecenyl]-phenyl]-pentansäure
15. 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentan-1-ol
16. 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentansäuremethylester
17. 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentansäureethylester
18. 5-[2-[(1E,3E)-(5RS)-5-Hydroxy-1,3-tridecadienyl]-phenyl]-pentansäure-tris(hydroxymethyl)-aminomethan-salz
19. 5-[2-[(5RS)-5-Hydroxy-tridecanyl]-phenyl]-pentansäure
20. 5-[2-[(5RS)-5-Acetoxy-tridecanyl]-phenyl]-pentansäure
22. Arzneimittel bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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