WO1989002432A1

WO1989002432A1 - Thienopyrimidine derivatives

Info

Publication number: WO1989002432A1
Application number: PCT/JP1988/000935
Authority: WO
Inventors: Kazuo Ogawa; Ichiro Yamawaki; Yoichi Matsushita; Naruo Nomura; Issei Okazaki
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Company, Limited
Priority date: 1987-09-16
Filing date: 1988-09-16
Publication date: 1989-03-23
Also published as: EP0335979A4; AU2381988A; KR890701590A; AU599515B2; EP0335979A1; US4898867A; KR910005856B1

Description

明細書

チエノピリミジン誘導体

技術分野

本発.明は、新規なチエノピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩並びにそれを含有する薬理組成物及びアルドース · リダクターゼ阻害剤に関する。

背景技術 _

i 糖尿病合併症（例えば糖尿病性白内障、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症もしくは糖尿病性網膜症等）の発症、進展には、 Kinosiiitaらによりアルド一ス · リダクタ一ゼが鬨与していることが明らかにされている（ J . H. inoshita et .al. J ournal of the American

Medical Association, 246, 257 ( 1 981 ) ) 。アルドース，リダクターゼはグルコースやガラクトースなどのアルドース類をソルビトールの様なポリオールに還元する。生成したポリオールは比較的安定で細胞外へほとんど移行しないため、細胞内に蓄積する。糖尿病のように高血糖伏態では、アルドース · リダクターゼの活性が亢進するため、ポリオールが水晶体、神経組織、血管組織などに異常蓄積する。その結果、これらの組織の細胞内では浸透圧が上昇し、細胞の膨潤が引き起こされて、細胞機能が損なわれ、組織障害を来す。そこで、アルドース · リダクターゼを阻害し、細胞内ポリオールの異常蓄積を回避することにより、糖尿病に合併する諸疾患の治療や予防に有用な優れたアルドース · リダクターゼ阻害作用を有する化合物の開発が要望されている。

発明の開示

本発明者は、上記従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（ I ) で表わされる新規なチエノピリミジン誘導体およびその塩が優れた 7ルドース • リダクターゼ阻害作用を有し、医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。

即ち本発明は、下記一般式（ I )

R

〔式中、及び R 2 は、同一又は相異なり、水素原子，ハロゲン原子、低級アルキル基、環犾アルキル基又はフェニル基を示す。また、 1 と R ₂ は、互いに結合してアルキレン鎖で環を形成していてもよい。 R s は、低級アルキル基又は基一 C H ₂

(R4 は、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、 mは 0、 1又は 2であり、 R₅ は水素原子又はハロゲン原子を示す。）を示す。 Zは酸素原子又はィ才ゥ原子を示す。〕で表わされるチェノビリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供するものでめる。

上記一般式（ I ) において R，、 R₂ 、 Ri 及び R₅ で示されるハロゲン原子としてはフッ、塩素、臭素、沃素原子を例示できる。 R〗、 R2 、 ₃ 及び：で示される低級アルキル基としては炭素数 1〜 6の直鎖状又は分枝状のアルキル基、例えばメチル、ェチ、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィソプチル、 s e c —プチル、 t e r t 一プチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 t e r t —ペンチル、へキシル、イソへキシル基等を例示できる。 R〗及び R₂ で示される環状アルキル基としては、炭素数: 3〜7のシクロプロピル、シク口プチル、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ基等を伊 j示できる。また、 Ri と R2 が互いに結合してアルキレン鎖で環を形成する基としては、

等を例示できる。また、で示される低級アルコキシ基.としては炭素数 1〜 6の直鎖状又は分枝状のアルコキン基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ口ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 t e r t —ブトキシ、ペントキシ、へキシロキシ基等を例示できる。

本発明化合物の塩としては、例えばナトリウム、カリゥム、リチウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシゥム等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、テトラメチルアンモニゥム、テトラエチルアン乇ニゥム、テトラプロビルアンモニゥム、テトラプチルァ.ンモニゥム等の.テトラアルキルアンモニゥム塩、メチルァミン、ェチルァミン、イソプロピルァミン、 t e r t —ブチルァミン、ジメチルァミン、ジェチルァミン、ト.リメチルァミン、' トリェチルァミン等のモノ〜トリアルキルアミン塩、シクロペンチルァミン、シクロへキシルァミン等のシクロアルキルアミン塩、ベンジルァミン、フエネチルァミン、フエニルプロピルアミン等のフエニル低級ァルキルアミン塩、ピぺリジン、ピぺラジン、イミダゾリン、ピロール等のへテロ原子として 1〜 2個の窒素原子を環構造上に含む 5〜 6員環複素環化合物塩、モノエタノールァミン、モノプロパノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン等のモノ〜トリアルカノールァミン塩、リジン、アルギニン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等の有機ァミン塩等の薬学的に許容される塩が例示できる。

上記一般式（ I ) の化合物のうち、好ましい化合物は R t が水素原子、メチル基、イソプロピル基又はハロゲン原子であり、 R ₂ が水素又はメチル基であり、 R ₃ が 3 , 4—ジクロロべンジル基、 2 , 4—ジクロロべンジル基又は 4一プロモー 2—フルォ口べンジル基であり、 Zが酸素又はィォゥ原子である化合物である。また最も好ましい化合物は、 1^ がイソプロピル基、塩素又は臭素原子であり、 R ₂ が水素原子であり、 R ₃ が 4一プロモー 2—フルォ口べンジル基であり、 Zが酸素である化合物である。 .

一般式（ I ) で表わされる本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、優れたアルド一ス · リダクタ一ゼ阻害作用を有しており、特に糖尿病に伴う慢性症状及び合併症に有用である。

従って、本発明は、上記一般式（ I ) の化合物又はその'薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有するアルド一ス ♦ リダクターゼ阻害剤を提供するものであ C

更に、本発明は、一般式（ I ) の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを特徴とするアルド一ス · リダクターゼ阻害方法を提供するものである。

本発明のチエノピリミジン誘導体（ I) 中 Zが酸素である化合物は、例えば下記反応工程式（1) に示す方法に従い製造することができ、又前記一般式（ I) 中 R, 、 R₂ の少なくともいずれか一方がハロゲン原子の場合は下記反応工程式（1) 又は（2) に示す方法のいずれかで製造.することができる。また、前記一般式（ I ) 中 Z がィォゥ原子で示される化合物は下記反応工程式（3) に示す方法で製造することができる。

<反応工程式（1 ) > '

(ffi)

(Π)

B工程 £¾ - (I)

CH₂ COORj

(W) 〔式中、 R，、 R₂ 及び R₃ は、前記に同じ。 R₇ はカルボキシ保護基を示す。〕- 化合物（Π) は公知であり、例えば、 J ohn M, B arker 及び P atriek R, Huddieston 著、 S aio Gronowitz編、 " H eterocyclic C ompounds. volume 44, P art 3 ： T hiophene and its derivatives" ， P 565 - 973, J ohn Wi ley& S ons , Ϊ nc. » N ev York (1986) に開示される。

上記において： ₇ で示されるカルボキシ保護基としては、通常公知のものでよく、例えばメチル、ェチル、プ口ピル、ブチル、 t e r t —プチル、トリクロ口ェチル等の置換又は非置換アルキル基；ベンジル、ジフエ二ルメチル、 p—二トロベンジル、 p—メトキシベンジル等の置換又は非置換ァラルキル基；ァセトキシメチル、ァセトキシェチル、プロピオニルォキシェチル、ビバロイルォキシメチル、ビバロイルォキシプロピル、ベンゾィルォキシメチル、ベンゾィルォキシェチル、ベンジルカルボ二'ルォキシメチル、シク口へキシルカルボ二ル才キシメチル等のァシルォキシアルキル基；メトキシメチルエトキシメチル、ベンジルォキシメチル等のアルコキシアルキル基；その他、テトラヒドロどラニル基、ジメチルアミ.ノエチル基、ジメチルクロロシリル基、トリクロロシリル基等が例示される。

上記反応工程式における各工程は、' より詳細には以下の如くして実施される。

A工程

·； —艘式（Π) で表わきれるチオフヱン誘導体と一般式

R₃ N H₂ (V)

〔式中、 R₃ は前記に同じ。〕

で表わされるァミンを、適当な溶媒中で塩基の存在下又ほ不存在下に、反応させることにより、一般式（m) で表わされるチェノビリミジン導体を得る。： '

上記一般式（V) で表わきれるァミンとしは、メチルアミ、ェチルァミン、プロピルァミン、イソプロピノレアミン、ペンチノレアミン、へキシレアミン、ベンジノレァミン、 4一クロ口ベンジルァミン、 2， 4—ジクロロベンジルァミン、 3, 4—ジクロロベンジルァミン、 4 ーメトキシベンジルアミン、 4—メチルベンジルアミン, 2—フノレオ口一 4一プロモベンジルァミン、 2, 4—ジフルォロベンジルァミン等が例示できる。溶媒としては, 本反応に関与しないものであれば特に限定はされないが. 例えばメタノ ^ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセドアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類あるいはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。本反応に使用される塩基としては、例えばナトリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド、カリウム tーブトキサイド、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、マグネシゥムメトキサイド等のアル力リ金属又はアル力リ土類金属のアルコキサイド、水素化ナトリゥム、水素化力リゥム. 水素化リチウム等の水素化物、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、ナトリウムァミド、力リウムァミド等のァミド化合物等或いはトリェチルァミン、 4一 (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、ヒド-ロキシピリ.ジン等の有機塩基が用いられる。塩基は、ァミン（V) に対し 1. 0〜： 1. 5倍モル程度使用、するのが好ましい。チォフエン誘導体（Π) とァミン ((V) の使用割合は適宜選択できるが、通常チォフェン誘導体（Π) に対しアミン（V) を 1. 0〜2. 0倍モル程度使用するのが好ましい。反応は、通常 60〜

300。C程度の加熱下で行なわれ、一般には 200〜

250でにおいて有利に進行する。

B工程 )

—般式（Π) で表わされるチエノピリ.ミジン誘導体と一般式 X C H ₂ C 0 O R ₇ (VI)

〔式中、 R ₇ は前記に同じ。は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。〕

で表わされる酢酸誘導体を、適当な溶媒中で塩基の存在下に反応させることにより、一般式（1^) で表わされるチエノピリミジン酢酸エステル誘導体を得る。溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はされ 'ないが、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、 N , N ージメチルホルムアミド、 N ; N —ジメチルァセトアミト、ジメチルスルホキサイド等が好適に用いられる。

本反応に用いられる塩基としては、カリウムメトキサイド、カリウムェトキサイド、カリウム t ーブトキサイド、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムェトキサイド、ナトリウムプロポキサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、リチウムメトキサイド、マグネシウムェトキサイド等のアル力リ金属又はアル力リ土類金属のアルコキサィド、水素化力リウム、水素化ナトリウム、水素化リチゥム等の水素化物、ナトリウムアミド、リチウムアミド, リウムアミドリチウムジイソプロピルァミド等のァミド化合物、水酸化力リウム、水酸化ナトリゥム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の水酸化物、炭酸カリゥム、炭酸ナトリゥム等の炭酸塩等が例示される。塩基は酢酸誘導体（VI) に対し 1. 0〜 1. 5倍モル程度使用するのが好ましい。またチェノビリミジン誘導体（ ) と酢酸誘導体（VI) の使用割合は、適宜選択できるが、通常チェノピリミジン誘導体（m) に対し酢酸誘導体

(VI) を 1. 0〜2. 0倍モル程度使用するのが好ましい。反応温度は、特に限定されないが、通常は室温乃至冷却下に行なわれる。

cm程

得られた一般式（IV) で表わされるチエノピリミジン酢酸エステル誘導体を、 B工程の反応系より単離するか或いは単離しないで、脱エステル反応に供し、一般式

( I ) で表わされるチエノピリミジン誘導体を得る。脱エステルの方法としては、酸による方法や塩基による方法等一般的な公知の方法が適用できる。

ここで酸による方法の際に用いられる酸としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸、トリクロ口酢酸、トリフルォロ酢酸等のトリハロ酢酸、塩酸、臭素水素酸、弗化水素酸等のハロゲン化水素酸、 P— トルエンスルホン酸、トリフルォ.ロメタンスルホン酸等の有機スルホン酸、またはこれらの混合物等が例示される。酸を用いる上記反応は、液体の酸を使用するときには特に他の溶媒を必要としないが、ジクロロメタン、クロ bホルム、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサン等の環状エーテル類、 N , N —ジメチルホルムアミド、アセトン、水またはこれらの混合溶媒等のこの反応に関与しない溶媒を使用して実施することも可能である。

また塩基による方法の際に用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、，水酸化マグネシゥム等のアル力リ金属又はアル力リ土類金属の水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の酸塩、 1 , 8—ジァザピシクロ〔5 , 4， 0〕一 7 —ゥンデセン等が例示される。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノ一ゾレ等のァルコール類、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン等のエーテル類、 N , N 广ジメチルホルムァミドまたはこれらの混合物と水の混合溶媒等のこの反応に関与しないものが用いられる。

上記反応工程式（1 ) において、化合物（m ) は、下記反応式の如く、 —般式（π ' ) で表わされるチォフエン誘導体からも合成することができる。 COOC2 H₅ R2 COOC2 H₅ 人 S八雇 2 R八 S入 N=C 0

' ) (IT )

(IT ) CM)

(式中、、 R₂ 及び R3 は前記に同じである。）化合物（Π' ) は公知であって例えば、 John M. P arker 及び P atrick R. Huddleston 著、 S alo Gronowitz編、 "Heterocyclic C ompounds, volume 44， P art 3 ： Thiophene and its derivatives" , p 565— 973 , J ohn i ley& S ons , I nc. , N ew York ( 1 986 ) 等に開示される。

一般式（Π' ) のチオフヱン誘導体をホスゲン又はトリクロロメチルクロ口ホーメイトの存在下に、適当な溶媒中で 50〜 120でに加熱したのち、溶媒を留去することにより、イソシァネート誘導体 ) を得る。この用いられる溶媒としては、キシレン、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、クロ口ホルム、 1, 2— ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸ェチル、酢酸ィソプロピル等のエステル類又はジォキサン、テトラヒドロフラン等の環状エーテル類、ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒が例示できる。化合物（E" ) と一般式（V) で表わざれるァミンを溶媒中にて反応させ、ゥレイド誘導体（H^w ) を得る。この際の反応溶媒としてはジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ.ラン、ジォキサン等のェ一テル類、キシレン、トルエン、ベンゼン、グロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素類又はクロ口ホルム、 1 , 2— ジクロロェタン、四塩化炭素、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類が好適に用いられる。通常反応は室温で発熱的に進行するが、反応の終了時に加熱するかあるいは 4一 (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、ピリジン、トリェチルァミン、 N—メチルピぺリジン、ジィソ .プロビルェチルァミン、ジシク口へキシルェチルァミン

\

等の塩基を加えても良い。この塩基の使用量はァミン (V) に対し 0. 1〜3. 0倍当量程度であり、ァミン (V) 'の使用量は適宜選択できるが、通常チオフユン誘導侔 (Π* ) に対し 1. 0〜2. 0倍モル程度使用するのが好ま.しい。得られたゥレイド誘導体（n ^w ) を適当な溶媒中そのままあるいは塩基により環化させて、一般式（皿）のチェノビリミジン誘導体を得る。塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、 N—メチルビベリジン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルェチルアミン等の有機ァミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、ナトリウムメ、トキサイド、ナトリウムェトキサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、カリウムメトキサイド、カリウムエトキサイド、カリウム t 一プトキサイド、リチウムメトキサイド等のアルカリ金属のアルコキサイド、水素化力リゥム、水素化リチウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属の水素化物などの一般的な塩基を挙げることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノ —ル、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類，テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン等のエーテル類、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N , N ージメチルァセトアミド等のァミド類、ジメチルスルホキサイドまたはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。塩基は、ウレイド誘導体に対し 1 * 0〜 3 . 0倍モル程度使用するのが好ましく、反応温度は、通常 5 0〜

1 5 0でである。く反応工程式（2) >

) )

〔式中、 ' 及び R₂ ' は及 R₂ 中の少なくともいずれか一方が水素原子の場合を示し、 R₇ ' は水素原子または R ₇ を示し、 Ri " 及び R₂ ' は. R〗及び R₂ 中の少なくともいず t>か一方がハロゲン原子の場合を示す。 R₃ 及び R 7 は、前記に同じ。： T

D工程

一般式 asn で表わされる化合物のチォフェン環部分に 1個又は 2個の水素原子が存在する化合物（W' ) のチォフエン環部分のハロゲン化は、チォフェンをハロゲン化する場合に一般的に使用される方法を用いて実施できる。これにより、ハロゲン原子を 1個又は 2個チオフヱン環'部分に持つ化合物 ) あるいは（ I ) を製造することができる。ハロゲン化は、例えば塩素、塩.化スルフリル、臭素、沃素等のハロゲン化剤を触媒の存在下又は不存在下に、本反応に関与しない溶媒中で作用させることにより、行なうことができる。溶媒としては、例えば酢酸、ェチルエーテル、ジォキサン等のエーテル類、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン、四塩化炭素、ジクロルメタン等のハロゲン化炭化水素類、水等あるいはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。この場合の反応温度は、特に限定はされない。触媒としては、硫酸、過沃素酸などの無機酸や塩化アルミニウム、塩化水銀、塩化スズなどのルイス酸等が用いられる。また、ハロゲン化剤として、 N—ハロゲノコハク酸イミド、例えば N 一クロロコハク酸イミド、 N—プロモコハク酸イミド等を上記溶媒中で室温から溶媒の還流温度で化合物（IT ) ' と反応させる方法も好適である。ハロゲン化剤の量は、化合物（W' ) に対して通常 1. 0〜2. 5倍モル量程度使用される。また、一般式（I * ) で表わされる化合物は反応工程式（1) 中の C工程の方法により一般式 ( I ) で表わされる化合物へと導くことができる。

く反応工程式（3) >

0 0

R₂

0 E工程 NH-R₃ S入 0 八 S NHCH₂ COOR₇ H

cm F工程

( ) -

〔式中、、 R₂ 、 R₃ 及び R₇ は前記に同じ。〕

8

工程一般式（VH) で表わされる化合物の Ν， Ν—ジメチルホルムアミド溶狻に室温以下の温度で 1. 0〜2',' 0当量の水素化ナトリゥムを加えた後、一般式（VI) の酢酸誘導体を反応さ.せる。次いで一般 (V) で表わされるァミンを加え室温から 1 0 0でで反応させ、一般式（观）で表わされる化合物を得る。一般式（^) 及び（V) で表わされる化合物は、一般式（VI) で表わされる化合物に対し 1 0〜2. 0倍モル程度が好ましい。一般式（W) で表わされる化合物は、公知の相当する 2—アミノー 3—チォフエンカルボン酸（ J ohn M. Barker 及び Patrick R. Huddieston 著、 S alo Gronovitz編、 "Heterocyclic C ompounds, volume 44, P art 3 ： T hiophene and its derivatives" , p 565 - 973, J ohn Wiley& S ons， I nc..New York ( 1986 にホスゲン又はトリクロロメチルクロロホーメイトを作用させることにより無水ィサト酸を合成す'る一般的方法に従って、得られる。すなわち、ホスゲンによる方法は、例えば、 E. C. Wagner and . F . F eg!ey, 0 rganic S yntheses» vol . IE, 488 (1955) に記載され、またトリクロロメチルクロ口ホーメイトによる方法は、例えば、 K. Kurita.T. M atsuniura. and Υ . I wakura. J ournal of Organic C heniisty.vol .4 1 , 2070 (1 976) に記載される。

—般式（）で表わされる化合物と 2， 0〜3. 0倍モルの 1, 1 ' ーチォカルボニルジイミダゾールをジォキサンに溶解し、浴温 150でに加熱し 1〜 4時間反応させ、 —般式（W^w ) で示されるチェノビリミジン誘導体を得る。こめ化合物を反応工程式（1) 中の C工程の方法と同様に処理して、一般式（ I ) で表わされる化合物へと導くことができる。

上記反応により生成した本発明の新規チェノピリミジン誘導体は、通常の分離手段、例えば再結晶、カラムク口マトグラフィ一等により容易に単離可能である。

本発明のチエノピリミジン誘導体をアル.ドース · リダクターゼに起因する疾病、具体的には糖尿病性白内障、神経障害、腎障害、網膜症等の予防又は治療の目的で人を含む哺乳動物に投与する際の薬学的形態としては、例えば、经ロ剤、注射剤、坐剤、点眼剤等のいずれでも良く、これらの投与形態は、夫々当業者に公知憤用の製剤方法により製造できる。

経口用固型製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応、じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、'この分野で一般的に使用される—もので良く、例えば、賦'形剤としては乳糖、白耱、塩化ナドリウム、ブドウ耱液、デンプン、炭酸カルシゥム、カオリン、結晶セルロース、珪酸等を、結合剤と ύては水、エタノール、プロパノール、プドウ糖、力ノレボキシメチノレセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセノレロース、ェチルセルロース、シェラック，リン酸カリウム、ポリピニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラゥリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、乳糖等を滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレンダリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、，クェン酸、酒石酸等を例示できる。

経口用液侔製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により、内服液剤、シロップ剤等を製造することができる。この場合の矯昧剤としては上記に挙げられたもので良く、緩禱剤としてはクェン酸ナトリゥム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。

注射剤を調製する場合は、本発明化合物に P H調製剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。この場合の P H調製剤及び緩衝剤としてはクェン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリゥム、 E D T A、チォグリコール酸、チォ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロ力イン、塩酸リド力ィン等が挙げられる。

坐剤を調製する場合は、本発明化合物に例えば、不飽和脂肪酸トリダリセライドのような賦形剤、更に必要に応じてツイーンのような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。

点眼剤を調製する場合は、滅菌蒸留水、生理的食塩水等の希釈剤を用い、更にできれば p H調製剤、緩衝剤等で等張し.、常法により製造することができる。

上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により或はその剤型等により一定でないが、一般に投与単位形態当り経口剤では約 10〜300mg、注射剤では約 10〜50 mg、坐剤では約 10〜20-Oing、点眼剤では約 5〜5 Omgとするのが望ましい。又、上記投与形態を有する薬剤の 1 日当りの投与量は、患者の症状、体重、年飴、性別等によって異なり一概に決定できないが、通常成人 1日当り約 5〜90 Omgとすれば良く、 1回又は 2〜4回程度に分けて投与するのが好ましい。

次に、参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。 ·

¾考例 1

3— (4—クロ口ベンジル）一 5, 6—ジメチルチェノ〔2., 3 - d 3 ピリミジン一 2 , 4 ( 1 H. 3 H ) — ジオン（化合物孤— 1) の合成

ェチル 2—エドキシカルボニルアミノー 4， 5—ジメチルー 3—チォフェンカルボキシレート 1 gと 4ークロロべンジルアミン 1 gをエタノール 3m5— N, Ν—ジメチルホルムアミド 1 πώの混合溶媒に溶解し、封管中 23 crcで 7時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣をァセトン一エタノールージメチルホルムァミド混合溶媒より再結晶して、 3— （4一クロ口ベンジル） — 5, 6 ージメチルチエノ〔2, 3— d〕ピリミジン一 2, 4 ( 1 H, 3 H) —ジオン 0. 8 g (収率 68%) を得た mp. 291〜： 292°C

元素分析： C₁₅ H₁₃ N₂ 0₂ S C J2として

C H N

計算値（％) 56, 16 4. 08 8. 73 実測値（％) 56. 12 4* 00 8. 83 参考例 2 .

参考例 1と同様にして第 1表に示す化合物 m— 2〜！ H 一 9を合成した。

参考例 3

3— （4一ブロモ一 2—フルォロベンジル）一 5—メチルチ 'エノ〔2， 3- d) 一ピリミジン一 2, 4 C 1 H

3 H) ージオン（化合物 DI— 17) の合成

ェチル 2—アミノー 4ーメチルー 3—チォフェンルボキシレート 3. 71 gとトリクロロメチルクロロホ一メイト 7. 91 g:のジォキサン（50ΐδΰ) 溶液を浴温 δ 0で〜 1 00でで 3時間撹拌したのち、減圧下に乾固した。これにジェチルエーテル 30mi2を加え溶解し、氷冷下に 4一プロモー 2—フルォロベンジルァミン 4. 4

9 s:を滴下した後、室温に戻し 3時間撹拌した。 n—へキサン 2 Οϊώを追加し、析岀した無色沈澱を^集し、下式のゥレイド体 5， 4 g (収率 68%) を得た。

このウレィド化合物 5, 3 gをエタノール 70 m≤に溶解しナトリウムメトキサイド 1.· 58 gを加え 5時間還流後、溶媒を半量まで濃縮した。水 20ϋώを追加し均一溶解し、この溶液を濃塩酸で酸性に中和すると無色結晶が析した。泸集し水洗後真空乾燥して、化合物 m—

17を 4. 75 g (収率 9 Ί %) 得た。

m, p， 296〜297.- 5で ·

元素分析： C₁₄ H₁₀ B _Γ F N₂ 0₂ Sとして

C H N

計算値（％) 45. 54 2. 73 7. 59 実測値（） 45. 51 2. 61 7. 64 参考例 4

参考例 3と同様にして第 1表に示す化合物 IE— 1 0〜 ffi— 16、 m— 18及び I [一 19を合成した。

(DO

o

化合物番号 R₂ R₃ 収率（％) mp (で）

O

Iff— 1 CHg CH₃ CH₂ 68 291〜： 29

M- 2 CH₃ CH₃ 70 275〜27

252. 5〜 m- 3 H 43

CH₂ ~C J2 253.

i

ΓΠ

d

卜卜

卜

i

ITi

t

\ 元素分析値（％ ) ； ( ) 内は計算値化合物番号分子式 .

C H N

HI- 1 C₁₈ Hお C J¾2 N₂ 0₂ S

O へ参考例 5

- 3 - (4—クロ口ベンジル）一 1一エトキシカルボ二ルメチルー 5, 6—ジメチルチエノ〔2, 3 - d] ピリミジン一 2, 4 ( 1 H, 3H) ージオン（化合物 IV— 1 ) の合成

参考例 1で合成した 3— （4一クロ口ベンジル）一 5, 6—ジメチルチエノ〔2, 3 - d 3 ピリミジン一 2, 4 ( 1 H, 3 H) 一ジ才ン（ffi— 1 ) 0. 6 £を無水 1, N—ジメチルホルムァミド 2 0m5に溶解し、室温で 5 0 %水素化ナトリウム 0, 1 gを加え、ついでブロム酢酸ェチルエステル 0, 4 gを加えた。室温で 1 7時間撹拌' 後、反応液を濃縮し、永冷下希塩酸を加え酸性とした。析出する結晶を泸取し、エタノールより再結晶して、 3 一（ 4一クロ口ベンジル）一 1一エトキシカルボニルメチルー 5, 6—ジメチルチエノ〔2, 3 - d ] ピリミジンー 2, 4 ( 1 H, 3 H) ージオン 0. 7 g (収率

9 2 %) を得た。

m p . 1 5 1〜 1 52。C

元素分析： C ₁₉ H ₁₉ C 5 N ₂ 0_A Sとして

C H N

計算値（） 56. 0 9 4. 7 1 6. 88

実測値（％) 5 5， 84 4* 5 0 6, 89 参考例 6

参考例 5と同様にして第: 2表に示す化合物 IV— 2〜！ V 一 8及び IV— 12〜！ — 22を合成した。

参考例 7

1一エトキシカルボニルメチノレ一 3—へキシルー 5, 6, 7, 8—テトラハイド口べンゾチエノ〔2, 3— d〕ピリミジン一 2， 4 ( 1 H , 3 H) ージオン（化合物一 9 ) の合成

参考例 2で合成した 3—へキシル— 5, 6, 7， .8— テトラハイド口べンゾチエノ〔2, 3 - d ) ピリミジン一 2, 4 ( 1 H, 3 H) ージオン（III - 9) 1, 2 g、 50.%水素化ナト ^ウム 0. 14 g及びブロム酢酸ェチルエステル 1. 0 を参考例 5と周様に反応後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にかけ、クロ口ホルムで溶出して 1一エトキシカルボ二ルメチルー 3—へキシルー 5 , 6, 7, 8—テトラハイドロべンゾチエノ〔2, 3— d〕ピリミジン一 2， 4 ( 1 H, 3 H) —ジオン 1, 2 (収率 77%) を得た。、核磁気共鳴スぺクトル（DMS O— d_s )

s (PPm) '·

0. 85 (3 H, t )

1, 0 2, 0 ( 12 H, m) 1. 21 (3 H, t )

2. 〜 2. 9 (4 H, m)

3, 84 (2 H, t )

4. 7 (2 H, q)

4. 7 (2 H, s )

参考例 8

1一エトキシカルボニルメチル— 3— （3， 4—ジクロロベンジル）一 6—プロモー 5—メチルチエノ〔2， 3 - d] ピリミジン一 2 , 4 ( 1 H , 3 H) ージオン (化合物 - 10) の合成

参考例 6で合成した 1-一エトキシカルボニルメチル— 3— （3, 4—ジクロ口ベンジル）一 5—メチルチエノ C2, 3— d ) ピリミジン^ 2, 4 ( 1 H, 3 H) ージオン（W— 5) 0. 3 gと N—ブロモコハク酸イミド 0. 137 gを無水四塩化炭素 3 Οηώにとかし 2時間還流反応させた後、減圧下に溶媒を留去して得られる残固体をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム： η—へキサン- 2 ： 1) により精製し、 1一エトキシカルボ二ルメチルー 3— （3, 4—ジクロロべンジル）一 6—プロモー 5—メチルチエノ〔2 ,— 3— d〕ピリミジン一 2, 4 (1 H, 3 H) —ジ才ン 0. 30 g (収率 85%) を得た。 m p". 165. 5〜 167で

元素分析： C!s H N₂ 04 B _r C j2₂ Sとして

C H N

計算値（） 47, 21 2. 99 5. 53

実測値（％) 47* 50 2. 84 5. 42

参考例 9

参考例 8と同様にして、第 2表中の化合物 IV* — 23 を合成した。

参考例 10

1一エトキシカルボ二ルメチルー 3— （3, 4—ジクロロベンジル〉一 6—クロ c?一 5—メチルチエノ〔2， 3 - d] ピリミジン一 2, 4 (1 H, 3 H) ージオン (化合物!^ - 1 1 ) の合成

参考例 6で合成した 1—ェトキシカルボニルメチルー 3 - (3， 4ージクロ口ベンジル）一 5—メチルチエノ〔2, 3— d〕ピリミジン.一 2, 4 (1 H, 3 H) ージオン（IV— 5) 0. 427 gと塩化スルフリル

0. 162 gを無水四塩化炭素 3 Οϋώに溶解し、 50〜 70でで 6時間反応させた。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム： η—へキサン（2 ： 1 ) で溶出して、 1一エトキシカルボニルメチル一 3— (3, 4—ジクロ口べンジル）一 6—クロロー 5—メチルチエノ〔2, 3 - d ) ピリミジン一 2, 4 (1 H, 3 H) —ジ才ン 0. 3 0 g (収率 65%) を得た。

mp, 141〜： L 45で

元素分析： Cis H N₂ 04 C 5₃ Sとして

C H N

計靠値（） 46. 82 3. 27 6. 07

実測値（％) 46. 65 3. 12 5. 92

参考例 1 1

参考例 10と同様にして第 2表中の化合物 I * - 24 を合成した。 '

参考例 12

1一エトキシカルボ二ルメチルー 3— ( 4—プロモー 2—フルォロベンジル）一 6—イソプロピル一 4 (3 H) 一ォキソ一 2 ( 1 H) —チォキソチエノ〔2, 3— d〕ピリミジン（化合物 IV^W -25) の合成

2—アミノー 5—イソプロピルチオフェンカルボン酸 7. 8 gとトリクロロメチルクロ.口ホーメイト 25 gをジォキサン 8 Οιιώに溶解し、 6時間還流した後、減圧下に乾固.した。得られた淡褐色固体をエーテル中で砕き泸集し真空乾燥した。下記式の化合物を淡黄色固体として 5. 6 s (収率 74%) 得た。 " 0

0 C人 S人 N 。

H₃ C H H m p. 1 80〜： 1 8 1 °C (C 02 発生）

元素分析： C_s H₉ N 0₃ Sとして

C H N 計算値（％) 5 1 , 1 7 4. 2 9 6. 6 3 実測値（％) 5 1. 2 1 4, 3 6 6. 6 5 この'化合物 5. 4 gを N, N—ジメチルホルムアミド 4 0 に溶解し、氷冷下に 6 0 %水素化ナトリウム 1. 4 5 gを加えた。 4.0分間撹拌後プロモ酢酸ェチル 4. 34mi2を加えた後室温に戻し 2時間反応させた。次いで 4一プロモ一 2—フルォロベンジルァミン 7, 9 6 gを加え 80でで 2時間反応し、さらにトリェチルァミン 5， 4rai2を追加し 1時間反応させた。減圧下に溶媒を留去し、クロ口ホルム 1 2 0 mfiで抽出し、水'洗後無水炭酸ナトリゥムで乾燥後、濃縮した。残渣をクロ口ホルム/イソプ口ピルエーテルノ n—へキサンの混合溶媒から再結し淡黄色針状結晶の下記式の化合物 8. 9 2 g (収率 6 5 %) を得た。 CONHCH₂ Λ B

NHCH₂ COOC₂ H₅

m p. 135. 5〜 137. 5 V

元素分析： C₁₉ H₂₂ B r F N₂ 0₃ Sとして

C H N

計算値（） 9. 90 4. 85 6. 13 実測値（） 49. 63 4 65 6. 16

この化合物 2. 29 と 1, 1.' ニチォカルボニルジイミダゾール 1. 96 gをジォキサン 2 Οϋώに溶解し、 150での浴上で撹拌しながらジォキサンを留去し、 2 時間反応させた。熱時に反応溶液にエタノールを加え、室温に戻し、折出した結晶を F集した。シリカゲル 75 sを用いク口口ホルムを溶媒としてカラムクロマトグラフィ一により精製し、無色結晶の化合物（∑V^W - 25) 2. 1 1 g (収率 85%) を得た。

m p . 177〜 179で

元素'分析： C ₂₀ H ₂₀ B r F N ₂ 0₃ S ₂ として

C H N

計算値（％) 48. 10 4* 04 5, 61 実測値（％) 48. 30 3. 94 5. 64

8

S6〜！：6 68 ^SH ^z 0 H ε-Λΐ

1ST：〜 OS τ 96 0 ^eH0 S-ΛΙ

！:〜 1ST： Z6

0 ^eH0 ^εΗ3 Ι-ΛΙ

(a) dui (%)

Φ z ⁸H

2 難

u

S£600/88dr/J d

ΖεΤΖθ/68 θΛλ

寸'

m

元素分析値（％) ； ( ) 内は計算値化合物番号分子式

C H N

(48, 10) (4. 04) (5, 61)

IV'" -25 C₂₀ H₂₀ B r FN₂0₃ S₂

48. 30 3， 94 5. 64

実施例 1

1一カルボキシメチルー 3— （ 4一クロ口ベンジル）一 5, 6—ジメチルチエノ〔2, 3— d〕ピリミジン一

4 (1 H, 3H) —ジオン（化合物 I一 1 ).の合成参考例 5で合成した 3— （4一クロ口ベンジル）一 1 一エトキシカルボ二ルメチルー 5 , 6—ジメチルチエノ (2, 3 - d) ピリミジン一 2, 4 ( 1 H, 3 H) ージオン（W— 1) 0. 7 gをメタノール 30mJ2に溶解し、水 2mSに溶解した 0. 3 gの水酸化ナトリゥムを加えた 60でで 30分間反応後、反応液を濃縮した。氷冷下希 -塩酸を加え、酸性と.し泸遏した。炉取した結晶をメタノ —ルより再結晶して 1一カルボキシメチルー 3— （4一クロ口ベンジル）一 5, 6—ジメチルチエノ〔2, 3— d〕ピリミジン一 : 2, 4 (1 H, 3 H) —ジオン 0. 4 s (収率 61 %) を得た。

mp. 173〜 176。C

元素分析： 0₁₇ 1^₅ ( 5 ₂ 04 3として

C H N

計算値（％) 53. 90 3. 99 7. 39 実測値（） 53, 75 4. 04 7. 31 実施例 2

' 実施'倒 1と同様にして第 3表に示す化合物 I一 2〜 I - 1 1を合成した。

実施例 3

1—カルボキシメチルー 3— （4一プロモ一 2—フル才ロベンジル）一 5—メチルチエノ〔2, 3— d〕ピリミジン一 2, 4 ( 1 H, 3 H) ージオン（化合物 I一

20) の合成

参考例 6で合成した化合物 IV— 20 4, 60 gに酢酸 20 および濃塩酸 1 OiniSを加え 4時間還流した。濃塩酸 10mJ3を加え、さらに 4時間還流後、水 1 Omfiを追し、室温にて 1夜静置した。折出した結晶を泸集し水洗後、 80%エタノールより再結し化合物 I一 20を

3. 1 5 s (収率 87 %) 得た。

m ρ·. 206. 5〜208。C

元素分析： C H₁₂ B r F N2.04 Sとして

' C H N

計算値（） 44. 98 2, 83 6. 56

^測値（％) 45. 02 2. 78 6. 38 実施例 4

実施例 3と同様にして第 3表に示す化合物 I一 12〜 I一 19及び I一 21〜 1一 25を合成した。

実施例 5 '

1一カルボキシメチルー 3— （4一プロモー 2—フルオ口べ.ンジル）一 6—クロロチエノ〔2, 3— d〕ピリミジン一 2, 4 (1 H, 3 H) ージオン（化合物 I一 2 4) の化合物の L—アルギニン塩の合成

0. 45 gの化合物 I一 24をエタノール 10 に還流して溶解し、 L—アルギニン 0. 174 grの水溶液を加え、その後放冷し室温に 1日間放置した。 '析出した結晶を集めエタノールで'洗浄後、 100°Cで 6 時間真空乾煖し、化合物 I一 24の L一アルギニン塩を 0, 49 g (収率 76%) 得た。

mp, 224〜225. 5。C - 元素分析： C₂₁ H₂₃ B r C j2 F Ns 0₆ Sとして

C H N

計算値（％) 40. 56 3. 73 13. 51 実測値（％) 40. 27 3. 65 13. 51 実施例 6

実施例 5と同様にして化合物 I一 24の L一リジン塩を合成した（収率 82%) 。

m ρ . 213〜214。C

元素分析： C ₂₁ H₂₃ B r C J2.F 1S 0₆ S * 1 H₂ 0 として C H N

計算値（％) 41. 22 4. 1 9. 16 実測値（） 41. 55 4. 04 9. 1

実施例 7

1一力ルポキシメチルー 3— （4—プロモー 2—フルォロベンジル）一 6—クロロー 4 ( 3 H) 一ォキソ一 2 ( 1 H) —チォキソチエノ〔2， 3— d〕ビリミジン ( 1 - 26) の合成

参考'例 12の方法に従って、 N— (4—プロモー 2— フルォロベンジル）一 5—クロロー 2—エトキシカルボニルメチルアミノー 3—チオフヱンカルボキサミド 2. 5 g 1, 1 ' ーチォカルボニルジイミダゾール 2. 0 g及びジォキサン 20mJ5を混合した後、 1 50。C の浴上で 2時間反応後、エタノール 80mJ3を加え室温に戻し、析出した結晶を集し、粗精製の 1一エトキシカルポ二ルメチルー 3— （4—プロモー 2—フルォロベンジル〉一 6—クロロー 4 (3 H).—ォキソ一 2 ( 1 H) チォキソチエノ〔2, 3 - d } ピリミジン 1. 4 gを得た。この粗生成物を実施例 3と同様の方法で加水分解した。すなわち該粗生成物に酢酸 1 5mi2及び濃塩酸 1 5 を加え、 8時間還流させた後、水 1 5ηώを加え室温に戻し、析出した結晶を炉集した。 80%エタノールから再結晶することにより、 1一カルボキシメチル一 3—

(4一プロモ一 2—フルォロベンジル）一 6—クロロー 4 (3 H) 一ォキソ一 2 ( 1 H) —チォキソチエノ〔2 3 - d] ピリミジン 0· 54 g (収率 41 %) を得た。

元素分析： C₁₅ H₉ B r C J2 F N₂ 0₃ S ₂ として

C H N

計算値（） 38. 85 1, 5 6. 04 実測値（％) 38. 47 2, 10 5. 77

化合物番号 Ri R₂ R₃ Z 収率（） mp CV

I一 1 CH₃ CH₃ Ciz vH I₂ 0 61 173〜176

C

1 -2 CH₃ レ xl 3 0 53 266〜： 67

CH₂ J2

1—3 (CH₃ ) 2 CH H 0 61 189〜： L 91

CH₂

3 ム 7 i しノ — ^ '

C J2 "

I一 4 CO H 0 44 228〜229

f XT ^ \一 Γ» Λ

し XI 2 」f

1 し κ

I一 5 H CHg 0 48 >300.

.しは2 ~し

I一 6 CH₂ 0 65 230〜234

1-7 CH₂ , CH₃ 0 65 253〜256

C j? ' ,

I -8 0 63 265〜266

CH₂ J3

元素分析値（％) ： ( ) 内は計算値化合物番号分子式

C H N

(62. 48) (5. 24) (7. 29)

I -7 レ 20 h 20 M 2 0 ·

、ら 2. 61 5. 1 7 7, 32

I -8 C H,e C j2₂ N₂ 0₄ $

(59. 32) (6, 64) (7， 69)

I一 9 C₁₈ H2 N₂ O4 S

59, 12 6. 44 7, 58

2. 71) (2. 99) (5. 53)

1 - 10 Cie Hi,, N₂ O4. B r C J? ₂ S

42* 52 3. 12 5. 36

(44. 31) (2. 56) (6. 46)

I一 1 1 C,_e H_t1 N₂ 0₄ C j2₉ S

44. 22 2. 38 6. 34

(44. 98) (2. 83) (6. 56)

1 - 12 C₁₆ H₁₂ B r F N₂ 0_A S

45. 09 2. 89 6. 53

^

υι 元素分析値（％) ； ( ) 内は計算値 ' 化合物番号分子式

C H N

(51. 55) (2. 88) (5 72)

1— 13 C₂i H_u B r F N₂ O4. S

51. 13 3. 09 5. 43

(46. 27) (3. 20) (6. 35)

1 - 14 C ir H ,4 B r F N ₂ O . S

46. 17 3. 12 6. 34

(48. 83) (3, 45) (5. 99)

1— 1 5 C₁₉ Hie B r F N₂ 0_A S

48. 70 3， 41 6. 03

(49. 91) (3. 77) (5, 82)

1 - 1 6 C20 H,8 B r F N₂ O . S

49. 83 3. 71 5. 7.6

(47. 48) (3. '54) (6. 15)

1— 17 C₁₈ H_1B B r F N₂ O4. S

47. 25 3. 83 6. 17

(51. 71) (4. 1 1) (6. 35)

1 - 18 C21 H₂₂ C J2₂ N₂ 0₄ S

51. 87 4. 20 6. 38

薬理試験

本凳明の化合物（I) について行った薬理試験を以下に示す。

アルド一ス · リダク夕ーゼ阻害作用

アルド一ス · リダクタ一ゼ（AR) の活性は

Biochemical Pharmacology 25 2505〜

2513 (1976) の方法に従って、波長 340 ηπιにおける基質グリセルアルデヒドの還元に伴う N A D P H の吸光度の減少遠度を分光光度計にて測定することにより求めた。

ウィスター系雄性ラットの眼球永晶体 1偶当りに

0. 1Mリン酸緩街液（pH6， 2) 0. を加え、ガラスホモジナイザーにてホモジナイズし、 10000 r pmにて 1 0分間遠心分離して得られた上清を ARとして用いた。

AR活性の測定は以下の様に行われた。即ち、分光光度計の試料側のセルに 0. 1 Mリン駿緩衝液（p H

6. 2) 700 /i j2、 2. 21 aMN A D P H 100 β , AR 100 5及び各濃度の被検化合物を含む DM S 0 5 fi J2を投入し、対照側のセルには 0. 1Mリン酸緩衝液（p H6. 2) 800 ^ J2、 2. 21 aMN A D P H

1 00 £ 、 A R 1 00 5及び DM S 05 ^ ^を投入し、各々よく混合し 3 0 に保温した。次いで、試料側のセルに 3 CTCに保温した 1 0 O IBMグリセルアルデヒド 1 0 0 J2を添加し、素早く混ぜて反応を開始させた。反応開始後 1分から 3分までの吸先度変化の直線部分における 1分間当りの吸光度変化率より A R活性を求め、用量作用曲線を作成した。 5 0 %阻害濃度（ I C _5Q ) を用量作用曲線から算出した。

化合物 Ϊ C so (X10-Sモル/" J3 )

I一 1 7. 5

I - 2 2. 0

I一 3 2. 6

I - 4 1. 7

I一 5 3. 0

I一 8 4. 2

1 - 10 2， 6

1 - 11 2： 5

1 - 13 3. 4

1 - 14 2， 1

1 - 15 2. 3 -

1 - 16 3. 0

1 - 17 2. 2

1 - 1 2. 0

1 - 20 2. 4

1 -24 (リジン塩） 2. 5

以下の製剤例は、本発明によって提供される化合物の薬剤調製物である。

製剤例 Ί (錠剤）

錠剤を下記配合割合で製造した。化合物 I 一 1 7 1 0 0 Bp' 乳糖 4 7 nig トウモロコシデンプン 0 rag 結晶セルロース 0 mg ヒドロキシプロピルセルロース 1 b mg タルク 2 as: ステアリン酸マグネシゥム 2 g i ァノレノレ CJ *Λ D u mg 不飽和脂肪酸グリセリド 2 mg 酸化チタン 2 rag

計 3 0 0 nig 製剤例 2 ( プセル剤）

力プセル剤を下記配合割合で製造した。

化合物 I 一 2 4 5 0 nig 乳糖 5 0 rag

' トゥモロコシデンプン 4 7 結晶セルロース 5 0 mg タルク 2 tng ステアリン酸マグネシゥム 1 aig

計 2 0 0 rag

Claims

請求の範囲

一般式

CH₂ COOH

〔式中、 Ri 及び R₂ は、同一又は相異なり、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、環拔アルキル基又はフエ二ル基を示す。また、と ₂ は、互いに結合してアル,キレン鎖で環を形していてもよい。： ₃ は、低級アルキル基又は基

CRA は、低釵アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、 mは 0、 1又は 2であり、

5 は水素原子又はハロゲン原子を示す。）を示す _t Zは酸素原子又はィォゥ原子を示す。〕で表わされるチエノピリミジン誘導体又はその蕖的に許容さ I ¾m 0

i が水素原子、メチル基、イソプロピル基又はハロゲン原子であり、 R₂ が水素原子又はメチル基であり、 R₃ が 3, 4—ジクロ口べンジ / 基、 2, 4 ージクロ口ベンジル基又は 4—ブロモー 2—フルォ口べンジル基であり、 Zが酸素又はィォゥ原子である請求の範囲第 1項に記載のチェノビ · ミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。

R_t がイソプロピル基、塩素又は臭素原子であり、 R₂ が水素原子であり、 R₃ が 4一プロモー 2 フルォ口べンジル基であり、 Zが酸素原子である請求の範囲第 1項又は第 2項に記載のチエノピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。

—般式

CH₂ COOH

〔式中、 Ri 及び R₂ は、同一又は相異なり、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、環状アルキル基又はフエ二ル基を示す。また、と R₂ は、互いに結合してアルキレン鎖で環を形成していてもよい。 R₃ は、低級アルキル基又は基

CR4 は、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、 mは 0、 1又は 2であり、 R₅ は水素原子又はハロゲン原子である。）を示す O Zは酸素原子又はィォゥ原子を示す。〕で表わされるチェノビリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含有する薬理組成物。

一般式

CH₂ COOH

〔式中、及び R₂ は、同一又は相異なり、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、環妖アルキル基又はフヱニル基を示す。また、 Ri と R₂ は、互いに結合してアルキレン鎖で環を形成していてもよい。 R₃ は、低級アルキル基又は基

- C H₂

( 4 は、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、 mは 0、 1又は 2であり、 R ₅ は水素原子又はハロゲン原子である。）を示す o Zは酸素原子又はィォゥ原子を示す。〕で表わされる.チエノピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含有す'るアルドース '♦ リダクターゼ阻害剤。