KR910005856B1

KR910005856B1 - 티에노피리미딘 유도체

Info

Publication number: KR910005856B1
Application number: KR1019890700865A
Authority: KR
Inventors: 가즈오 오가와; 이찌로 야마와끼; 요오이찌 마쓰시따; 나루오 노무라; 잇세이 오까자끼
Original assignee: 다이호야꾸힝고오교가부시끼가이샤; 고바야시 유끼오
Priority date: 1987-09-16
Filing date: 1988-09-16
Publication date: 1991-08-05
Also published as: AU599515B2; KR890701590A; AU2381988A; EP0335979A1; EP0335979A4; US4898867A; WO1989002432A1

Abstract

내용없음.

Description

[발명의 명칭]

티에노피리미딘 유도체

[발명의 상세한 설명]

[기술분야]

본 발명은 시뉵한 티에노피리미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 이를 함유하는 약학적 조성물과 알도스-리덕타아제 억제 인자에 관한 것이다.

[배경 기술]

Kinoshita et al은 알고르-리덕타아제가 당뇨성 백내장, 당뇨성 신경병, 당뇨성 신장병 및 당뇨성 망막증과 같은 당뇨병성 합병증의 발증(crisis) 전계에 관여한다고 보고하였다[참고 : J.H.Kinoshita et al., Journal of the American Medical Association, 246,257(1981)]. 알도스-리덕타아제는 글루코오스 및 갈락토오스와 같은 알도스를 소르비톨과 같은 폴리올로 환원한다. 생성된 폴리올은 상대적으로 안정하며 세포외로 거의 방출되지 않아서, 그 결과 세포내에 축적된다. 당뇨병과 같은 과혈당 상태는 알도스-리덕타아제의 활성을 증진시키기 때문에, 폴리올이수정체, 신경, 맥관조직등에 과다하게 축적된다. 그러므로, 이들 조직의 삼투압이 증가하고, 이로 인해서 조직의 부중, 세포기능의 손상 및 조직의 장해가 발생한다. 이러한 정세를 볼 때, 여러 가지 당뇨병성 합병증의 치료 및 예방에 유용하고, 알도스-리덕타아제의 억제에 의해 폴리올의 비정상적인 세포내 축적을 피하는 알도스-리덕타아제 억제 활성도가 우수한 화합물의 개발이 요망되고 있다.

[발명의 설명]

본 발명자들은 종래 기술상의 전술한 문제점의 관점에서 광범위한 연구를 행하고 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 티에노피리미딘 유도체 및 그의 염이 두드러진 알도스-리덕타아제 억제 효과를 나타내며 약물로서 유용하다는 사실을 발견했다. 그 결과, 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 티에노피리미딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.

[상기식에서, R₁및 R₂는 동일 또는 상이하고, 각각 수소, 할로겐, 저급알킬, 시클로알킬 또는 페닐을 나타내거자 R₁및 R₂는 함께 알킬렌 사슬로 고리를 형성할 수도 있고 : R₃는 저급알킬 또는 저급알킬 또는 하기 일반식의 기이며 : Z는 산소 또는 황이다.

(식중, R₄는 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐이고 : m은 0,1 또는 2이며 : R₅는 수소 또는 할로겐이다)].

일반식(Ⅰ)에서 R₁, R₂, R₄및 R₅로 표시되는 할로겐 원자의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다. R_1,R_2,R₃및 R₄로 표시되는 저급알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차부틸, 3차부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3차펜틸, 헥실 이소헥실과 같은 직쇄 또는 측쇄 C₁-C₆의 알킬기이다. R₁및 R₂로 표시되는 시클로알킬의 예는 C₃-C₇의 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 등이다.

R₁및 R₂에 의해 형성되는 알킬렌 사슬고리의 예는

등이다. R₄로 표시되는 저급알콕시기의 예는 메톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3차 부톡시, 펜톡시 및 헥실록시과 같은 직쇄 또는 측쇄 C₁-C₆의 알콕시기이다.

본 발명의 화합물의 염은 나트륨, 칼륨, 리튬과 같은 알칼리 금속의 염 : 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 염 : 암모늄의 염 : 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라프로필암모늄 및 테트라부틸 암모늄과 같은 테트라알킬암모늄의 염 : 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민, 3차부틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민 및 트리에틸아민과 같은 모노-, 디- 또는 트리알킬아민의 염 : 시클로펜틸아민 및 시클로헥실아민과 같은 시클로알킬아민의 염 : 벤질아민, 펜에틸아민, 및 페닐프로필아민과 같은 페닐(저급알킬)아민의 염 : 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린 및 피롤과 같이 그의 고리구조내에 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소원자를 포함하는 5-또는 6- 원의 헤테로고리 화합물의 염 : 모노에탄올아민, 모노프로판올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민과 같은 모노-,디-또는 트리알칸올아민의 염 : 리신, 아르기닌 및 히스티딘과 같은 염기성 아미노산과의 염 : 트리스(히드록시메틸) 아미노메틸과 같은 유기아민 ; 등을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 염이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 가운데, R₁은 수소, 메틸, 이소프로필 또는 할로겐, R₂는 수소 또는 메틸, R₃는 3,4-디클로로벤질,2,4-디클로로벤질 또는 4-브로모-2-플루오로벤질이고, Z는 산소 또는 황인 화합물이 바람직하다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 중, 가장 바람직한 것은 R₁은 이소프로필, 염소 또는 브롬, R₂는 수소, R₃는 4-브로모-2-플루오로벤질이고, Z는 산소인 화합물이다.

일반식(Ⅰ)의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염은 우수한 알도스-리덕타아제 억제효과를 나타내고, 특히, 당뇨병에 기인한 만성적 중후 및 합병증치료용 약물로서 유용하다.

따라서, 본 발명은 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염과 약물학적 캐리어를 함유하는 알도스-리덕타아제 억제인자를 제공한다.

Z가 산소인, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 환자에게 투여함을 포함하는 알도스-리덕타아제의 억제방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 유효량의 일반식(Ⅰ)의 본 발명의 티에노피리미딘 유도체는 하기 반응도식(Ⅰ)의 공정에 의해서 제조될 수 있다. 상기 일반식(Ⅰ)이 R₁및 R₂중 하나 또는 둘다가 할로겐일 때, 화합물은 하기 반응도식(Ⅰ) 또는 (2)의 공정에 의해서 제조될 수 있다. Z가 황인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 반응도식(3)의 공정에 의해서 제조될 수 있다.

[반응식 1]

전술한 일반식 중 R₁, R₂및 R₃는 앞에서 정의한 바와 같고, R₇은 카르복실 보호기이다.

일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지되어 있고, 문헌상에 기재되어 있다.[참고 : ＂Heterocyclic Compounds＂, vol.44. part 3, pp565-973 ＂Thiophene and its derivatives＂, written by John M. Barker and Patrick R. Huddleston, edited by Salo Gronowit, published by John Wiley ＆ Sons, Inc., New York(1986)].

통상, R₇으로 표시되는 카르복실보호기로는 공지된 기를 사용하는데, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 3차부틸 및 트리클로로에틸과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 알킬기 : 벤질, 디페닐메틸, p-니트로벤질 및 p-메톡시벤질과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 아르알킬기 : 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐 옥시에틸, 피발로일옥시메틸,피발로일옥시프로필, 벤조일옥시메틸, 벤조일옥시에틸, 벤질카르보닐옥시메틸 및 시클로헥시카르보닐옥시메틸과 같은 아실옥시알킬기 : 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 벤질옥시메틸과 같은 알콕시알킬기 : 이외에, 테트라히드로피라닐, 디메틸아미노에틸, 디메틸클로로실릴 및 트로클로로실릴 등이 그 예이다..

상기 도식의 각 단계는 이하에 더욱 자세하게 기술되어 있다.

단계 A

일반식(Ⅱ)이 티오펜 유도체를 적당한 용매중에서 염기의 존재 또는 부재하에 하기 일반식(Ⅴ)의 아민과 반응시키면 일반식(Ⅲ)의 티에노피리미딘 유도체를 수득한다.

R₃NH₂(Ⅴ)

[상기식에서 R₃는 앞에서 정의한 바와 같다]

일반식(Ⅴ)이 아민의 예는 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 펜틸아민, 헥실아민, 벤질아민, 4-클로로벤질아민, 2,4-디클로로벤질아민, 3,4-디클로로벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 4-메틸벤질아민, 2-플루오로-4-브로모벤질아민, 2,4-디플루오로벤질아민 등이다. 이 반응에 관여하지 않는 한 용매는 특별히 제한되는 것은 아니지만, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올과 같은 알코올 : N,N-디메틸포름아미드 : N,N-디메틸아세트아미드 : 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 : 또는 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응에 사용할 수 있는 염기의 예는 메톡시화나트륨, 메톡시화칼륨, t-부톡시화 칼륨, 에톡시화나트륨, 이소프로폭시화나트륨 및 메톡시화 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 알콕시화물 : 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화 리튬과 같은 수소화물 : 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 나트륨 아미드 및 칼륨 아미드와 같은 아미드 화합물 : 트리에틸아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 및 히드록시피리딘과 같은 유기염기 등이다. 염기는 아민(Ⅴ)의 몰당 약 1.0-1.5몰의 양을 사용하는 것이 바람직하다. 티오펜 유도체(Ⅱ 및 아민(Ⅴ)이 비율은 적당히 결정될 수도 있으나, 일반적으로 아민(Ⅴ)은 티오펜 유도체(Ⅱ)의 몰당 약 1.0-2.0몰의 양을 사용하는 것이 바람직하다. 통상, 반응은 약 60-300℃, 바람직하게는 약 200-250℃ 온도에서 가열에 의해 수행된다.

단계 B

일반식(Ⅲ)의 티에노피리미딘 유도체를 적당한 용매중에서 염기의 존재하에 하기 일반식(Ⅵ)의 아세트산 유도체와 반응시키면 일반식(Ⅳ)의 티에노피리미딘 아세테이트 유도체를 수득한다.

XCH₂COOR₇(Ⅵ)

[상기식에서, R₇는 앞에서 정의한 바와 같고 : X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.]. 이 반응에 관여하지 않는한 용매는 특별히 제한되는 것은 아니지만, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 및 디옥산과 같은 에테르 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 : N,N-디메틸포름아미드 : N,N-디메틸 아세트아미드 : 디메티릴술폭시드 등을 사용하는 것이 바람직하다.

사용할 수 있는 염기의 예는 메톡시화칼륨, 에톡시화칼륨, t-부톡시화칼륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 프로폭시화나트륨, 이소프로폭시화나트륨, 메톡시화리툼 및 에톡시화 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알킬리 토금속의 알콕시화물 : 수소화칼륨, 수소화나트륨 및 수소화 리튬과 같은 수소화물 : 나트륨 아미드, 리튬 아미드, 칼륨 아미드 및 리튬 디이소프로필아미드와 같은 아미드 화합물 : 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화 리튬 및 수산화 칼슘과 같은 수산화물 : 탄산칼륨 및 탄산나트륨 과 같은 탄산염 등이다.

염기는 아세트산 유도체(Ⅵ)의 몰당 약 1.0-1.5몰의 양을 사용하는 것이 바람직하다. 티에노피리미딘 유도체(Ⅲ) 및 아세트산 유도체(Ⅵ)의 비율은 적당히 결정될 수도 있으나, 일반적으로 아세트산 유도체(Ⅵ)는 티에노피리미딘 유도체(Ⅲ)의 몰당 약 1.0-2.0몰의 양을 사용하는 것이 바람직하다. 반응온도는 특별히 제한되지는 않으나, 통산, 냉각하 또는 실온에서 수행된다.

단계C

수득된 일반식(Ⅳ)의 티에노피리미딘 아세테이트 유도체에 단계 B의 반응계로부터 분리하여서 또는 분리하지 않고서 에스테르제거 반응을 수행하면, 일반식(Ⅰ)의 티에노피리미딘 유도체가 수득된다. 에스테르 제거반응은 종래의 방법에 따라 진행되는데, 산 또는 염기를 사용하는 방법이 그예이다.

산을 사용하는 방법에 있어서, 사용할 수 있는 산의 예는 포름산, 아세트산 및 프로피온산과 같은 저급지방산 : 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산과 같은 프리할로아세트산 : 염산, 브롬화 수소산 및 플루오르화 수소산과 같은 할로겐화 수소산 : p- 톨루엔술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기 술폰산 : 및 이들의 혼합물이다.

산과의 상기 반응에서 액체 형체로 산이 사용될때는 다른 용매가 필요하지 않지만, 반응에 관여하지 않는 용매는 사용될 수 있는데, 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 : 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 고리형 에테르 : N,N-디메틸포름아미드 : 아세톤 : 물 : 및 이들의 혼합물 등이 그 예이다.

염기를 사용하는 방법에 있어서, 사용할 수 있는 염기의 예는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화칼슘 및 수산화마그네슘과 같은 알칼리금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물 : 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 탄산염 : 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데칸 등이다. 용매로는, 반응에 관여하지 않는 것이 사용되는데, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 알코올 : 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 및 디옥산과 같은 에테르 : N,N-디메틸포름아미드 : 물 및/또는 전술한 용매의 혼합물 등이 그 예이다.

상기 반응도식(1)에서, 화합물(Ⅲ)은 또한 하기 반응도식의 공정에 의해서 일반식(Ⅱ')의 티오펜 유도체로부터 합성될 수도 있다.

전술한 일반식중, R₁, R₂및 R₃는 앞에서 정의한 바와 같다.

일반식(Ⅱ')의 화합물은 공지되어 있고, 문헌상에 기재되어 있다[참고 :＂Heterocyclic Compounds＂, Vol. 44. part 3, pp 565-973 ＂Thiophene and its derivatives＂, written by John M.Barker and Patrick R. Huddleston, edited by Salo Gronowitz, published by John Wiley ＆ Sons. Inc. New York(1986)].

일반식(Ⅱ')의 티오펜 유도체를 적당한 용매중에서 포스겐 또는 트리클로로메틸 클로로포르메이트의 존재하에 50-120℃로 가열한 다음, 용매를 증류제거하면, 이소시아네이트 유도체(Ⅱ')가 수득된다. 사용할 수 있는 용매의 예는 크실렌, 톨루엔 및 벤젠등과 같은 방향족 탄화수소 : 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 테트라 클로로메탄과 같은 하로겐화 탄화수소 : 에틸아세테아트 및 이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르 : 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 고리형 에테르 : 디메톡시에탄 등의 반응에 관여하지 않는 용매이다. 화합물(Ⅱ')를 용매중에서 일반식(Ⅴ)의 아민과 반응시키면 우레이트 유도체(Ⅱ')가 수득된다. 반응에 적절한 용매는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 ,테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 : 크실렌, 톨루엔, 벤젠 및 클로로벤젠과 같은 방향족 탄화수소 : 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화탄화수소 등이다. 통상, 반응은 실온에서 발열적으로 진행되지만, 반응의 종결부에서는 가열할 수 있고, 또는 염기로서 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘, 디이소프로필에틸아미, 디시클로헥실에틸아민 등이 사용될 수 있다. 염기는 아민(Ⅴ)의 당량 당 0.1-3.0당량의 양을 사용한다. 아민(Ⅴ)의 양은 적당히 결정하지만, 통상 아민(Ⅴ)은 티오펜 유도체(Ⅱ')의 몰당 약 1.0-2.0몰의 양을 사용하는 것이 바람직하다. 적절한 용매중에서 그자체로 또는 염기의 존재하에서, 생성된 우레이드 유도체(Ⅱ')에 고리화 반응을 수행하면 일반식(Ⅲ)의 티에노피리미딘 유도체가 수득된다. 염기로는 트리메틸아민, 피리딘, N-메틸피페리딘, 디이소프로필에틸아민 및 디시클로헥실에틸아민과 같은 유기아민 : 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물 : 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 이소프로폭시화나트륨, 메톡시화칼륨, 에톡시화칼륨, t-부톡시화칼륨 및 메톡시화리튬과 같은 알칼리 금속의 알콕시화물 : 수소화칼륨, 수소화리튬 및 수소화나트륨과 같은 알칼리금속의 수소화물 : 및 기타의 일반 염기를 예로들 수 있다. 적절하게 사용되는 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올과 같은 알코올; 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 및 디옥산과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드 : 디메틸풀폭시드 또는 이들의 혼합물이 있다. 염기는 우레이드 유도체의 몰당 약 1.0-3.0몰을 사용하는 것이 바람직하다. 통상적으로, 반응은 약 50-150℃의 온도에서 수행된다.

[반응식 2]

전술한 일반식중 R'₁및 R'₂는 만약, 이들중 적어도 하나가 수소이면 R₁및 R₂와 같고, R'₇는 수소이거나 R₇과 같고, R''₁및 R'₂는 만약, 이들중 적어도 하나가 할로겐이면 R₁및 R₂와 같으며, R₃및 R₇는 앞에서 정의한 바와 같다.

단계 D

화합물(Ⅳ)의 티오펜 고리 일부분에 1개 또는 2개의 수소원자가 존재하는 일반식(Ⅳ')의 화합물은 티오펜을 할로겐화하는데 일반적으로 사용되는 종래의 방법에 의해서 티오펜 고리에서 할로겐화 될 수 있다. 이 과정에서 티오펜 고리 일부분에 1개 또는 2개의 할로겐원자가 존재하는 일반식(Ⅳ'') 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다. 할로겐화 반응은 반응에 관여하지 않는 용매중에서 촉매의 존재 또는 부재하에 , 염소, 염화술푸릴, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐화제를 작용시킴에 의해 수행된다. 적절한 용매는 아세트산 : 에틸에테르 및 디옥산과 같은 에테르 : 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테르라클로로메탄 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄솨수소 : 물 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 이 경우에 반응온도는 특별히 제한되지 않는다. 촉매의 예는 황산 및 과요오드산과 같은 무기산 : 염화알루미늄, 염화수은 및 염화주석과 같은 루이스산 등이다. 또한, 할로겐화 반응은 실온 내지 용매의 환류온도의 온도범위 및 상기 용매중에서 할로겐화제로 N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드와 같은 N-할고게노숙신이미드와 화합물(Ⅵ')를 적절하게 반응시킴에 의해 수행된다. 통상, 할로겐화제는 화합물(Ⅳ')의 몰당 약 1.0-2.5몰의 양을 사용한다.

반응도식(1)중 단계 C의 방법에 의해 일반식(Ⅳ'')이 화합물은 화합물(Ⅰ)로 될 수 있다.

[반응식 3]

전술한 일반식중, R₁, R₂, R₃및 R₇은 앞에서 정의한 바와 같다.

단계 E

수소화나트륨 1 내지 2 당량을 N,N-디메틸포름아미드 중의 일반식(Ⅶ)의 화합물의 용액에 실온 이하의 온도에서 가하고, 혼합물을 아세트산 유도체(Ⅵ)와 반응시킨다. 다음에, 일반식(Ⅴ)의 아민을 가하고 혼합물을 실온 내지 100℃의 온도에서 반응시키면 일반식(Ⅷ)의 화합물이 수득된다. 일반식(Ⅵ) 및 (Ⅴ)의 화합물은 화합물(Ⅶ)의 몰당 약 1.0-2.0몰의 양을 사용하는 것이 바람직하다.

일반식(Ⅶ)의 화합물은 포스겐 또는 트리클로로메틸클로로포르메이트와 상응하는 2-아미노-3-티오펜카르복실산[참고 :'Heterocyclic Compounds＂vol. 44. part 3, pp 565-973 ＂Thiophene and its derivatives＂, written by John M. Barker and Patrick, R. Huddleston, edited by Salo Gronowibz, published by John Wiley ＆ Sons Inc., New York(1986)]을 반응시킴에 의한 무수이사로산을 제조하는 종래의 방법에 따라서 제조될 수 있다. 포스겐을 사용하는 방법이 기재된 문헌의 예는 E.C.Wanger 및 M.F.Fegley가 저술한 ＂Organic Synthesis, vol.Ⅲ, 488(1955)＂이다. 트리클로로메틸클 로로포르메이트를 사용하는 방법이 기재된 문헌의 예는 K.Kurita,T.Matsumura 및 Y.Iwakura가 저술한 ＂ Journal of Organic Chemistry, vol, 41. 2070(1976)＂이다.

단계 F

일반식(Ⅷ)의 화합물 1몰 및 1,1'-티오카르보닐이미다졸 2 내지 3몰의 디옥산중에서 혼합한다. 용액을 150℃ 정도의 온도로 중량에서 가열하고 1-4시간 동안 반응시키면 일반식(Ⅳ'')의 티에노피리미딘 유도체가 수득된다. 화합물을 반응도식(1)이 단계 C와 같은 방법으로 처리하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.

상기 반응에 의해 생성된 본 발명의 신규한 티에노피리미딘 유도체는 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등의 종래 분리방법에 의해서 쉽게 분리될 수 있다.

당뇨성 백내장, 신경병, 신장병, 당뇨성 망막증과 같은 알도스-리덕타아제에 기인한 질병의 예방 및 치료에 사용되기 위해서, 본 발명의 티에노피리미딘 유도체는 사람을 포함한 포유동물에 경구용제제, 주사제, 좌제 및 점안약 등의 약학적 제형으로 투여된다. 이러한 제제는 문헌에 이미 공지된 방법에 의해 성형될 수 있다.

정제, 제피정, 과랍제, 산제 및 캅셀제와 같은 경구 투여용 고형 제제의 성형을 위해 부형제 및 필요할 경우, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 고정제, 교미제 등을 본 발명의 화합물에 첨가한 후, 통상적인 방법에 따라 제제를 성형한다. 이러한 첨가제는 문헌에 이미 공지되어 있고 사용되는 예는 락토오스, 수크로오스, 염화나트륨, 클루코오스용액, 전분, 탄산칼슘, 카올인, 결정성 셀룰로오스 및 규산과 같은 부형제 : 물, 에탄올, 프로판올, 글루코오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 셀락, 인산칼륨 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제 : 전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 소듐 라우릴설페이트 글리세릴 모노스테아레이트 및 락토오스와 같은 붕해제 : 정제된 탈크 : 스테아르산염, 붕산분말 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제 : 수크로오스, 등피, 구연산 및 주석산등과 같은 교정제 등이다.

경구용 액체제제 및 시립제와 같은 경구투여용 액체제제의 성형을 위해, 교정제, 완충제, 안정제, 교미제등을 본 발명의 화합물에 첨가한 후, 통상적인 방법에 따라 제제를 성형한다. 사용되는 교정제의 예는 앞에서 예를든 바와 같다. 완충제의 예는 구연산나트륨 등이다. 안정제의 예는 트라가칸트, 아비아고무, 젤라틴등이다.

피하주사, 근육주사, 정맥주사 등과 같은 비경구용 제제는 pH조정제, 완충제, 안정제, 등장화제, 국소마취 등을 본 발명의 화합물에 첨가함에 의한 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. pH조정제 및 완충제의 예는 구연산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등이다. 안정제의 예는 피로 이황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산 등이다. 구소마취제의 예는 염산 프로카인, 염산 리도카인 등이다.

좌제는 불포화지방산 트리글리세리드와 같은 부형제 및 필요하다면, 트윈과 같은 계면활성제를 첨가함에 의한 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 점안약은 증류수 및 생리적 식염수와 같은 희석제를 사용함에 의한 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.

점안약은 pH 조정제, 완충제 등을 사용해서 등장성으로 만드는 것이 바람직하다.

각각의 제형에 포함되어 있는 본 발명의 화합물의 양은 환자의 증상 또는 제제의 형태에 따라 다양하다. 투여단위당 바람직한 양은 경구투여용은 약 10-300mg, 비경구투여용은 약 10-50mg, 직장내 투여용은 10-200mg 및 눈에 투여하는 경우는 5-50mg이다. 이러한 제제의 1일 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 다양하다. 통상, 제제는 성인에 대해 하루에 본화합물의 약 5-약 900mg의 양이 바람직하게는, 1 또는 2회 내지 4회에 걸쳐서 투여된다.

본 발명은 이하의 참고예 및 실시예에 더욱 자세히 기재되어 있다.

참고예 1

3-(4-클로로벤질)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 Ⅲ-1)의 제조.

2-에톡시카르보닐아미노-4,5-디메틸-3-티오펜카르복실레이트 1g 및 4-클로로벤질아민 1g을 에탄올 3ml 및 N,N-디메틸포름아미드 1ml의 혼합액중에 용해하고, 혼합물을 230℃의 밀봉한 튜브내에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 아세톤-에탄올-디메틸포름아미드 혼합액으로 재결정하면 291-292℃이 융점을 갖는 3-(4-클로로벤질)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 0.8g을 수득하는데, 수득율은 68%이다.

C₁₅H₁₃N₂O₂SCl의 원소분석

계산치(%) : C : 56.16, H : 4.08, N : 8.73

실측치(%) : C : 56.12, H : 4.00, N : 8.83

참고예 2

이하의 표1에 기재되어 있는 화합물 Ⅲ-2~ Ⅲ-9를 참고예 1과 같은 방법으로 제조한다.

참고예 3

3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(2H,3H)-디온(화합물 Ⅲ-17)의 제조.

디옥산 50ml중의 에틸2-아미노-4-메틸-3-티오펜카르복실레이트 3.71g 및 트리클로로메틸 클로로포르메이트 7.91g의 용액을 80-100℃ 온도의 중탕에서 3시간동안 교반하고, 감압하에서 용매를 증발제거한다. 잔류물을 디에틸에테르 30ml에 용해하고 4-브로모-2-플루오로벤질아민 4.49g을 얼음으로 냉각하면서 적가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 올린 후, 3시간 동안 교반하고 n-헥산 20ml를 적가하면, 무색 침전으로 수집되는 하기 일반식의 우레이드 화합물 5.4g을 68%의 수득율로 한다.

우레이드 화합물 5.3g을 에탄올 70ml에 용해한 다음, 메톡시화나트륨 1.58g을 가한다. 혼합물을 5시간동안 환류하고 부피를 절반으로 농축시킨 다음, 물 20ml와 균일하게 혼합한다. 생성된 용액을 중화한 후, 농염산으로 산성화하면 무색결정이 침전한다. 여과하여 결정을 수집하고 물로 세척한 후 진공에서 건조하면, 296-297.5℃의 융점을 갖는 화합물 Ⅲ-17 4.75,g을 97%의 수득율로 수득한다.

C₁₄H₁₀N₂O₂SBrF의 원소분석

계산치(%) : C ; 45.54, H ; 2.73, N ;7.59

실측치(%) : C ; 45.51, H ; 2.61, N ; 7.64

참고예 4

이하의 표1에 기재되어 있는 화합물 Ⅲ-10~Ⅲ-16, Ⅲ-18 및 Ⅲ-19를 참고예 3과 같은 방법으로 제조한다.

[표 1]

참고예 5

3-(4-클로로벤질)-1-에톡시카르보닐메틸-5,6-디메틸티에노[2,3,-d] 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물Ⅳ-1)의 제조

3-(4-클로로벤질)-5,6-디메틸티에노[2,3,-d] 피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온(화합물 Ⅲ-1) 0.6g을 무수 N,N,-디메틸포름아미드 20ml에 용해한다. 실온에서 50% 수소화나트륨 0.1및 에틸 브로모 아세테이트 0.4g을 순서대로 상기 용액중에 가한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 농축한 후 얼음으로 냉각하면서 묽은 염산을 가하여 산성화한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 에탄올로 재결정하면, 151-152℃의 융점을 갖는 3-(4-클로로벤질)-1-에톡시키르보닐메틸-5,6-디메틸티에노[2,3,-d-]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 0.7g을 92%의 수득률로 수득한다.

C₁₉H₁₉N₂O₄SCl의 원소분석

계산치(%) : C ; 56.09, H ; 4.71, N ; 6.88

실측치(%) : C ; 55.84, H ; 4.50, N ; 6.89

참고예 6

이하의 표2에 기재되어 있는 화합물Ⅳ-2~Ⅳ-8 및 Ⅳ-12~Ⅳ-22를 참고예 5와 같은 방법으로 제조한다.

참고예 7

1-에톡시카르보닐메틸-3-헥실-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온(화합물 Ⅳ-9)의 제조.

3-헥실-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리딘-2,4[1H,3H]-디온(화합물 Ⅲ-9) 1.2g, 50% 수소화나트륨 0.14g 및 에틸브로모아세테이트 0.1g을 참고예 5와 같은 방법으로 서로 반응시킨다. 농축에 의해 수득된 잔류물에 클로로포름을 용리액으로 하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하면,1-에톡시카르보닐메틸-3-헥실-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]파리미딘-2,4(1H,3H)-디온 1.2g을 77%의 수득률로 수득한다.

핵자기 공명분석(DMSO-d₆) δ(ppm) : 0.85(3H,t), 1.0-2.0(12H,m), 1.21(3H,t), 2.5-2.9(4H,m), 3.84(2H,t), 4.17(2H,q), 4.7(2H,s)

참고예 8

1-에톡시카르보닐메틸-3-3(3,4-디클로로벤질)-6-브로모-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 Ⅳ＂-10)의 제조.

참고예 6에서 합성된 1-에톡시카르보닐메틸-3-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 Ⅳ-5) 0.3g 및 N-브로모숙신이미드 0.137g을 무수 테트라클로로메탄 30ml에 용해하고, 혼합물을 2시간동안 환류한다. 용매를 감압하에 증류제거하고 수득된 고상의 잔류물을 실리카렐 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름 : n-헥산= 2:1)로 정제하면, 165.5~567℃의 융점을 갖는 1-에톡시카르보닐메틸-3-(3,4-디클로로벤질)-6-브로모-5-메틸티에노[2,3-d]vlflalels-2,4(1H,3H)-eldhs 0.30g을 85%의 수득률로 수득한다.

C₁₈H₁₅N₂O₄SBrCl₂의 원소분석

계산치(%) : C : 47.21, H : 2.99, N : 5.53

실측치(%) : C : 47.50, H : 2.84, N : 5.42

참고예 9

표2에 기재되어 있는 화합물 Ⅳ''-23을 참고예 8과 같은 방법으로 제조한다.

참고예 10

1-에톡시카르보닐메틸-3-3(3,4-디클로로벤질)-6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 Ⅳ''-11)의 제조.

참고예 6에서 합성된 1-에톡시카르보닐메틸-3-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 Ⅳ-5) 0.427g 및 염화술푸릴 0.162g을 무수테트라클로로메탄 30ml에 용해하고, 혼합물을 50~70℃에서 6시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물의 농축에 의해 수득된 잔류물에 클로로포름 및 n-헥산의 2:1 혼합액을 용리액으로 하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하면, 141~145℃의 융점을 갖는 1-에톡시카르보닐메틸-3-(3,4-디클로로벤질)-6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)디온 0.30g을 65%의 수득률로 수득한다.

C₁₈H₁₅N₂O₄SCl₃의 원소분석

계산치(%) : C : 46.82, H : 3.27, N : 6.07

실측치(%) : C : 46.65, H : 3.12, N : 5.92

참고예 11

표 2 에기재되어 있는 화합물Ⅳ''-24를 참고예 10과 같은 방법으로 제조한다.

참고예 12

1-에톡시카르보닐메틸-3-4(-브로모-2-플루오로벤질)-6-이소프로필-4(3H)-옥소-2-(1H)-티옥소티에노[2,3-d]피리미딘(화합물 Ⅳ'''-25)의 제조.

2-아미노-5-이소프로필티오펜카르복실산 7.8g 및 트리클로로메틸 클로로포르메이느 25g을 디옥산 80ml에 용해한다. 생성된 용액을 6시간 동안 환류한 다음 감압하에서 용매를 증발제거한다. 수득된 엷은 갈색의 고체를 에테르 중에서 분쇄하고 조작을 여과에 의해 수직하여 진공에서 건조한다. 하기 일반식의 화합물 5.6g을 색의 고체로서 수득하는데, 수득률은 74%이다.

M.p. : 180~181℃(CO₂생성)

C₉H₉NO₃S 의 원소분석

계산치(％) : C ; 51.17, H ; 4.29, H ; 6.63

실측치(％) : C ; 51.21, H ; 4.36, N ; 6.65

이화합물 5.4g을 N,N-디메틸포름아미드 40ml에 용해하고 얼음으로 냉각하면서 60% 수소화나트륨 1.45g을 가한다. 40분 동안 교반한 후, 에틸브로모아세테이트 4.34ml를 첨가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 올리고, 2시간 동안 반응을 진행시킨다. 다음에 4-브로모-2-플루오로벤질아민 7.96g을 반을 혼합물에 가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, 트리에틸아민 5.4ml 가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 반응시킨다. 용매를 감압하에서 증류제거하고 잔류물을 클로로포름 120ml로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수탄사나나트륨으로 건조한 후 농축한다. 수득된 잔류물을 클로로포름, 이소프로필에테르 및 n-헥산의 혼합액으로 재결정하면, 엷은 황색 침상 결정으로 하기 일반식의 화합물 8.92g을 수득하는데, 수득률을 65%이다.

M.p. : 135.5~137.5℃

C₁₉H₂₂N₂O₃SBrF 의 원소분석

계산치(％) : C ; 49.90, H ; 4.85, H ; 6.13

실측치(％) : C ; 49.63, H ; 4.65, N ; 6.16

이 화합물 2.29g 및 1,1'-티오카르보닐디이마졸 1.96g을 디옥산 20ml에 용해한다. 디옥산을 150℃의 중탕에서 교반하여 증류제거하고 혼합물을 2시간 동안 반응시킨다. 뜨거울 때, 반응 혼합물에 에탄올을 가하고 용액을 실온으로 냉각한다. 침전된 결정을 수집하고 클로로포름을 용리액으로 하는 실리카겔(75g) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하면, 177-~179℃의 융점을 갖는 무색 결정인 화합물 Ⅳ'''-25, 2.11g을 수득하는데, 수득률은 85%이다.

C₂₀H₂₀N₂O₃S₂BrF 원소분석

계산치(%) : C : 48.10, H : 4.04 N :5.61

실측치(%) : C : 48.30, H : 3.94, N : 5.64

[표 2]

[실시예 1]

1-카르복시메틸-3-(4-클로로벤질)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온(화합물 I-1) 제조.

참고예 5에서 제조된 3-(4-클로로벤질)-1-에톡시카르보닐메틸-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 Ⅳ-1)0.7g을 메탄올 30ml에 용해한다. 이 용액에 물 2ml에 용해한 수산화나트륨 0.3g을 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 반응시킨 다음 반응 혼합물을 농축한다. 얼음으로 냉각하면서 묽은 염산을 첨가하여 생성된 용액을 산성화한다. 용액을 여과하고 메탄올로 재결정하여 결정을 분리하면, 173~176℃의 융점을 갖는 1-카르복시메틸-3(4-클로로벤질)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 0.4g을 61%의 수득률로 수득한다.

C₁₇H₁₅N₂O₄SCl의 원소분석

계산치(%) : C ; 53.90, H ; 3.99 H ; 7.39

실측치(%) : C ; 53.75, H ; 4.04, N : 7.31

[실시예 2]

이하의 표 3에 기재되어 있는 화합물 Ⅰ-2 내지 Ⅰ-11을 실시예 1과 같은 방법으로 제조한다.

[실시예 3]

1-카르복시메틸-3-(4-브로모-2-플루오로벤질0-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 Ⅰ-20)의 제조.

참고예 6에서 제조된 화합물Ⅳ-20 4.60g, 아세트산 20ml 및 농염산 10ml를 4시간 동안 환류한 다음, 10ml의 농염산을 첨가한다. 용액을 4시간 동안 더 환류하고 10ml의 물을 가한다. 혼합물을 실온에서 하루밤 정치시킨다. 침전된 결정을 수집하고 물로 세척한 후, 80% 에탄올로 재결정하면, 206.5~208℃의 융점을 갖는 화합물Ⅰ-20 3.75g을 수득하는데, 수득률은 87%이다.

C₁₆H₁₂N₂O₄SBrF의 원소분석

계산치(%) : C : 44.98, H : 2.83 N : 6.56

실측치(%) : C : 45.02, H : 2.78, N : 6.38

[실시예 4]

이하의 표 3에기재되어 있는 화합물 Ⅰ-12 내지 Ⅰ-19 및 Ⅰ-21 내지 Ⅰ-25를 실시예 3과 같은 방법으로 제조한다.

[실시예 5]

1-카르복시메틸-3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온(화합물 Ⅰ-24)의 L-아르기닌염의 제조.

화합물 Ⅰ-24 0.45g을 환류하에 에탄올 10ml에 용해하고, L-아르기닌의 0.174g을 수용액(1ml)을 상기 용액에 첨가한다. 다음에 용액을 냉각하고 실온에서 1일 동안 정지시킨다. 침전된 결정을 수집하고 에탄올로 세척한 후 진공중 100℃에서 6시간 동안 건조하면, 224~225.5℃의 융점을 갖는 화합물 Ⅰ-24의 L-아르기닌염 0.49g을 수득하는데, 수득률은 76%이다.

C₂₁H₂₃N₆O₆SBrClF 원소분석

계산치(%) : C : 40.56, H : 3.73 N : 13.51

실측치(%) : C : 40.27, H : 3.65, N : 13.51

[실시예 6]

화합물Ⅰ-24의 L-리신염을 실시예 5와 같은 방법으로, 82%의 수득률로 wp한다. M.p :213~214℃

C₂₁H₂₃N₄O₆SBrClF.1H₂O의 원소분석

계산치(%) : C : 41.22, H : 4.12 N : 9.16

실측치(%) : C : 41.55, H : 4.04, N : 9.19

[실시예 7]

1-카르복시메틸-3-4(4-브로모-2-플루오로벤질)-6-클로로-4(3H)-옥소-2(1H)-티옥소티에노[2,3-d]피리미딘(Ⅰ-26)의 제조.

참고예 12에 기재되어 있는 방법에 따라서, N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-5-클로로-2-에톡시카르보닐메틸아미노-3-티오펜카르복사미드 2.5g, 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 2.0g 및 디옥산 20ml를 함께 혼합하고, 혼합물을 150℃ 온도의 중탕에서 2시간 동안 반응시킨다. 에탄올 80ml를 가하고 용액을 실온으로 냉각한다. 침전된 결정을 수집하고 조생성물로서 1-에톡시카르보닐메틸-3-(4-브롬-2-플루오로벤질)-6-클로로-4(3H)-옥소-2(1H)-티옥소티에노[2,3-d]피리미딘 1.4g을 제조한다. 이 조생성물을 실시예 3과 같은 방법으로 가수분해한다. 즉, 아세트산 15ml 및 농염산 15ml를 이 조생성물에 가하고, 혼합물을 8시간 동안 환류한다. 15ml의 물을 더 가하고 용액을 실온으로 냉각한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 80% 에탄올로 재결정하면, 1-카르복시메틸-3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-6-클로로-4(3H)-옥소-2(1H)-티옥소티에노[2,3-d]피리미딘을 41%의 수득률로 수득한다.

.C₁₅H₉N₂O₃S₂BrClF의 원소분석

계산치(%) : C : 38.85, H : 1.95 N : 6.04

실측치(%) : C : 38.47, H : 2.10, N : 5.77

[표 3]

[약물학적 시험]

약물학적 시험은 본 발명의 화합물(Ⅰ)에 대해 이하와 같이 실시한다.

알도스-리덕타아제 억제 활성도

문헌[Biochemical Pharmacology 25, pp 2505-2513(1976)]에 기재된 방법에 따라서 기질 즉, 글리세르알데히드의 환원에 기인하는 340nm에서의 NADPH의 흡광도의 감소를 분광광도법에 의해 특정함에 의해 알도스-리덕타아제(AR)활성도를 측정한다.

위스터 숫쥐(Wister male rats)의 수정체를 수정체당 0.1M인산 완충액(pH6.2) 0.5ml로 유리 호모제나이저를 사용하여 균질화하고 10000rpm에서 10분간 원심분리한다. 수득된 상충액을 AR로 사용한다.

AR 활성도의 측정은 이하와 같이 실시한다. 0.1M 인산 완충액(pH 6.2) 700μl, 2.21mM NADPH 100μl, RA 100μl 및 각 시험 화합물을 다양한 농도로 함유하는 KMSO 5μ를 시료용 셀(cell)에 넣고, 0.1M 인산 완충액(pH 6.2) 800μl, 2.21mM NADPH 100μl, AR 100μl 및 DMSO 5μl를 대조용 셀(cell)에 넣는다. 셀(cell)내의 용액을 완전히 섞고, 혼합물을 30℃로 유지한다. 다음에. 30℃로 유지된 100mM' 글리세르알데히드 100μl를 시료용 셀(cell)에 가하고 반응이 개시되도록 신속히 섞는다. 반응 개시후 1분~3분 동안의 흡광도 변화의 직선부에서의 분당 흡광도의 변화 속도로부터 AR 활성고를 측정하고, 투여량-반응 곡선을 그린다. 투여량-반응곡선으로부터 IC_50,즉 50% 억제를 나타내는 농도를 계산한다.

본 발명의 화합물은 함유하는 약학적 조성물의 제조를 이하의 제조예에 기재한다.

제조예 1(정제)

이하의 조성물로부터 정제를 제조한다.

제조예 2(캅셀제)

이하의 조성물로부터 캅셀로 보호한 제제를 성형한다.

Claims

하기 일반식의 티에노피리미딘 유도체 또는 약학적으론 허용가능한 그의 염.

[상기식에서 R₁및 R₂는 동일 또는 상이하고, 각각 수소, 할로겐, 저급알킬, 시클로알킬, 또는 페닐을 나타내거나, R₁및 R₂는 함께 알킬렌 사슬고리를 형성할 수도 있고 : R₃는 저급알킬 또는 하기 일반식의 기이며 : Z는 산소 또는 황이다.

(식중, R₄는 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐이고 ; m은 0,1 또는 2이며; R₅는 수소 또는 할로겐이다)].
제1항에 있어서, R₁이 수소, 메틸, 이소프로필 또는 할로겐이고; R₂는 수소 또는 메틸이며; R₃는 3,4-디클로로벤질, 2,4 -디클로로벤질 또는 4-브로모-2-플루오로벤질이고; Z가 산소 또는 황인 티에노피리미딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
제1항 또는 2항에 있어서, R₁이 이소프로필, 염소 또는 브롬이고 : R₂는 수소이며, R₃는 4-브로모-2-플루오로벤질이고 : Z가 산소인 티에노피리미딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
하기 일반식의 티에노피리미딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제를 함유함을 특징으로 하는, 당뇨병성 만성증 및 합병증 치료용 약학적 조성물.

[상기식에서,R₁및 R₂는 동일 또는 상이하고, 각각 수소, 할로겐, 저급알킬, 시클로알킬 또는 페닐을 나타내거나, R₁및 R₂는 함께 알킬렌 사슬 고리를 형성할 수도 있고 R₃는 저급알킬 또는 하기 일반식의 기이며 : Z는 산소 또는 황이다.

(식중, R₄는 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐이고 : m은 0,1 또는 2이며 : R₅는 수소 또는 할로겐이고이다.)]
하기 일반식의 티에노피리미딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제를 함유함을 특징으로 하는 알도스-리덕타아제 저해제.

[상기식에서 R₁및 R₂는 동일 또는 상이하고, 각각 수소, 할로겐, 저급알킬, 시클로알킬 또는 페닐을 나타내거나, R₁및 R₂는 함께 알킬렌 사슬 고리를 형성할 수도 있고 : R₃는 저급 알킬 또는 하기 일반식의 기이며 : Z는 산소 또는 황이다.

(식중 R₄는 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐이고 : m은 0,1 또는 2이며 : R₅는 수소 또는 할로겐이다.)].