WO1989000878A1

WO1989000878A1 - Hydrophilic porous membrane, process for its production and plasma-separating apparatus

Info

Publication number: WO1989000878A1
Application number: PCT/JP1988/000779
Authority: WO
Inventors: Makoto Onishi; Tatsuya Fujii
Original assignee: Terumo Kabushiki Kaisha
Priority date: 1987-08-06
Filing date: 1988-08-05
Publication date: 1989-02-09
Also published as: DE3886405D1; AU609879B2; EP0369014A4; DE3886405T2; KR890701180A; AU2268688A; KR930006404B1; EP0369014B1; EP0369014A1

Description

明細書

親水性多孔質膜、その製造方法および血漿分離装置

技術分野

本発明は、親水性多孔質膜、その製造方法および血漿分離装置に関するものである。詳しく述べると、本発明は、血液中の凝固因子の回収率が高く、かつ補体系の活性化能の低い血液適合性の優れた新規な親水性血漿分離に適した親水性多孔質膜、その製造方法および血漿分離装置に関するものである。

背景技術

従来、血液を血球成分と血漿成分とに分離するための血漿分離膜は、全身性エリトマト一デス、慢性関節リウマチ等の免疫異常による疾患における異常タンパク、免疫複合体、抗体等の除去を目的とする血漿浄化、さらには成分輸血用の血漿の採取等に使用されている。このような血漿分離膜としては、セルロースアセテート膜（特開昭 5 4— 1 5 ， 4 7 6号〉、ポリビニルアルコール膜、ポリエステル膜、ボリスルホン膜、ポリエチレン膜、ポリプロピレン膜等が開発されている。これらのうち、親水性血漿分離膜は、セルロースアセテート膜とポリビニルアルコール膜であるが、これらの膜を使用した場合、血漿中の補体成分が活性化されてしまい、分離された血漿が非常に損傷を受けることが知られている（人工臓器第 1 6卷第 2 号第 1 045〜1 050 号〉（1 987)。一方、ポリプロピレン、ポリエチレン等の竦水性膜は、補体系の活性化能は、前者ほど高くはないが、フイブリノ一ゲン等の血漿タンパク質が:吸着しやすく、膜の目詰りが起きやすいばかりでなく、フィプリノーゲンゃ第珊因子といった有用な血漿タンパク質の回収率が低下するという欠点を有していた。また、これらの疎水性膜は、使用に際して親水化処理を行なわなければならないという欠点を有していた。したがって、膜表面に吸着、変性したタンパク質が血漿成分あるいは血球成分に与える影響は大きく、このため血液適合性に優れた血槳分離膜の開発が望まれていた。

他方、素材自体の血液適合性については、ミクロ相分離構造を有するブロック共重合体、グラフト化材料等が研究されている-が、実用的見地からは未だ血漿分離膜としての製膜技術が確立されておらず、性能的にも未だ満足すべきものは得られていない。

したがつて、本発明の目的は、新規な親水性多孔質膜およびその製造方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、血液中の凝固因子の回収率が高く、かつ補体系の活性化能の低い血液適合性の優れた新規な親水性血漿分離膜に適した親水性多孔質膜およびその製造方法に閔するものである。

本発明のさらに他の目的は、血液中の凝固因子の回収率が高く、かつ補体系の活性化能の低い血液適合性の優れた血漿分離装置を提供することにある。発明の開示

これらの諸目的は、疎水性重合体を形成し得る少なくとも 1種の単量体ュニット Xを構成成分とする疎水性共重合体 + (ただし、 mは該疎水性重合体の重合度である）を基材とする疎水性多孔質膜の少なくとも膜表面に、親水性重合体を形成し得る少なくとも 1種の単量体ュニット Y を構成成分とする親水性重合体 +Υ+_η (ただし、 ηは該親水性重合体の重合度である〉がグラフト重合されている親水性多孔質膜において、該単量体ュニット Υと該単量体ュニッ卜 Xとの膜表面における存在モル比 ΥΖΧが◦ . 2 〜2. 0であり、かつ膜全体の重量比において十 Υ十 a / +X+_mが 0. 03〜0. 3である親水性多孔膜により達成される。

また、本発明は、単量体ュニット Xが、つぎの式

R¹ R3

I I

— c— c—

• I： I

R² R⁴

(ただし、 R，および R2 は Hまたは F， R³ は H， C ΰ または F， R4 は H， C , Fまた C H₃ であるが、 R¹ ， R2 , R3 および R4 が共に Fのとき以外は Ri および R ² は Hであり、また R³ および R⁴ が共に C ! または Fのとき以外は R³ は Hである）で表わされる少なくとも 1種のものである親水性多孔質膜である。さらに、本発明は、該疎水性多孔質膜がバブルポィント 0. 1〜 5. 0 kg c 膜厚 50〜500ミクロンであり、かつ透水量が 0. Ί 1 ■ mi n 以上である親水性多孔質

膜である。本発明は、単量体ュニット Yが、つぎの式

I - -C H₂ -C-

(ただし、 R5 は Hまたは C H₃ であり、また R6 は丫 N ^〇

― _ _J , C ONH2 , CONHR⁷ ，

C 0 Nヽ、、（ただし、 R 7 および R 8 は炭素数 1〜 4 ヽ R8

ん Λ

のアルキルである〉、 C 0 N 〇， Cひ OM (ただし

V

Mば金属》、 Cひ O R⁹ N HRJ0 (ただし、 R⁹ は炭素数 1〜4のアルキレンであり、また RJ0は炭素数 1〜4のァ

R o

/レキルである CO O R9 N (ただし、およ

R

び R¹。は前記のとおりであり、また R ¹¹は炭素数 1〜4のアルキルである）または

〇 CH₃ Q

II I II

C H C C H₂ C C H₃

C H₃ であり、かつ R⁶ がの場合は R5 は Hである

) で表わされる少なくとも 1種のものである親水性多孔質膜である。また、本発明は、 mは 1 02 〜 105 であり、また nは 1 0〜： L 0⁴ である親水性多孔質膜である。さらに本発明は、疎水性重合体がポリプロピレン、エチレン— プロピレン共重合体またはポリフッ化ビ二リデンである親水性多孔質膜である。また、本発明は、単量体ュニット Y が ·

一 C H₂ 一 C R¹²

一 I

C ON ( C H₃ ) 2

(だたし、 R¹²は Hまたは CH₃ である〉である親水性多孔質膜である。本発明は、親水性多孔質膜が親水性血漿分離膜である親水性多孔質膜である。また、本発明は、親水性血漿分離膜の表面が平坦である親水性多孔質膜である。さらに、本発明は、親水性血漿分離膜の少なくとも一方の面に複数の微小突起を形成してなるものである親水性多孔贅膜である。また、本発明は微小突起を有する面に親水性重合体のグラフ卜層が形成されてなる親水性多孔質膜である。

これらの諸目的はまた、疎水性共重合体を形成し得る少なくとも 1種の単量体ュニット Xを構成成分とする疎水性重合体 +X + _m (ただし、 mは該疎水性重合体の重合度である〉を基材とする疎水性多孔質膜の少なくとも膜表面に親水性重合体を形成し得る少なぐとも 1種の単量体をダラフト重合ざせることにより該親水性重合体を形成し得る少なくとも 1種の単量体ユニット Ύを構成成分とする親水性重合体 + Υ + _η (ただし、 ηは該親水性重合体の重合度である）のグラフト層を形成させ、かつ該単量体ュニット Υ と該单量体ェニット Xとの膜表面における存在モル比 Υ Ζ Xが 0. 2〜2. 0でありかつ膜全体の重量比において + Y + n Z+X + _mが 0. 03〜0. 3である親水性多孔質膜の製造方法によっても達成される。

また、本発明は、単量体ュニット Xがつぎの式

I I

- c 一 c一

I？: [

R² R⁴

(ただし、 R¹ および R2 は Hまたは F、 R3 は H, C ΰ または、 F、 R4 は H, C 5 ， Fまたは CH3 であるが、 R¹ , R² ， R³ および R⁴ が共に Fのとき以外は R¹ および R2 は Hであり、また R3 および R4 が共に C または Fのとき以外は R³ は Hである ) で表わされる少なくとも 1種のものである親水性多孔質膜の製造方法である。さらに.、本発明は、該疎水性多孔質膜がバブルボイント 0.

1〜 5. 0 kg/ d、膜厚 50〜 500ミクロンであり、透水量が 0. 7 1 kgZcの圧力下で 5 mlZcm² · mi n 以上である親水性多孔質膜の製造方法である。本発明は、単量体ュニット Yが、つぎの式

- C Η C

ただし、 R⁷ および R⁸ は炭素数 1〜4のアルキルである〉、、 C OOM (ただし、 Mは金属〉、

C OOR9 NHRio (ただし、 R⁹ は炭素数 1〜4のアルキレンであり、また R ¹⁰は炭素数 1〜4のアルキル）、

C〇〇 R9 N だし、 R⁹ および R¹⁰は前記のと

おりであり、また R¹¹は炭素数 1〜4のアルキルである ) または

0 C H₃ 0

II I II

C N H C C H₂ C C H₃

C H₃

であり、かつ R6 が

の場合には R5 は Ηである ) で表さわれる少なくとも 1種のものである親水性多孔質膜の製造方法である。また、本発明は、 mは 1 0² 〜 1 O ⁵ であり、また IIは 1 0〜： L C である覩水性多孔質膜の製造方法である。さらに、本発明は、疎水性重合体がポリプロピレン、エチレン一プロピレン共重合体またはポリフッ化ビ二リデンである親水性多孔質膜の製造方法である。また、本発明は、親水性単量体が N， N—ジメチルァクリルアミドである親水性多孔質擴の製造方法である。さらに、本発明は親水性多孔質膜が親水性血漿分離膜である親水性多孔質膜の製造方法である。

これらの諸目的は、疎水性重合体を形成し得る少なくとも 1種の単量体ュニット Xを構成成分とする疎水性共重合体 + X + _m (ただし、 mは該疎水性重合体の重合度である）を基材とする疎水性多孔質膜の少なくとも膜表面に、親水性重合体を形成し得る少なくとも 1種の単量体ュニット Y を構成成分とする親水性重合体 + Y + _a (ただし、 nは該親水性重合体の重合度である〉がグラフ卜重合されている親水性多孔質膜において、該単量体ュニッ卜 Yと該単量体ユニット Xとの膜表面における存在モル比 Y / Xが 0 . 2 〜2 . 0であり、かつ膜全体の重量比において + Υ + _α / + X +_m が 0 . 0 3〜0 . 3である親水性血漿分離膜を、上下 2枚組合せ内部に血漿流路を形成してその周縁部をシールするとともに該分雛膜の少なくとも 1力所に血漿流出口を設けてなる分籬膜ュ二ットを複数個重ね合わせ、これを血液流入口と血球流出口及び血漿流岀ロを有するケース内に収納し各分離膜ユニットの血漿流出ロを該ケースの血漿流出口に連通させた血槳分離装置によっても達成される。また、本発明は、単量体ユニット Xが、つぎの式

！ I

- c - c -

I I

R2 R

(ただし、および R² は Hまたは F , R³ は H , C ΰ または F , R4 は Η， C ， Fまた C Η₃ であるが、 R¹ ， R2 , R³ および R⁴ が共に Fのとき以外は R¹ および R ² は Ήであり、また R³ および R⁴ が共に C ΰ または Fのとき以外は R³ は Ηである〉で表わされる少なくとも 1種のものである血漿分離装置である。さらに、本発明は、該疎水性多孔質膜がバブルポイント◦ . 1〜5. O kg/

膜厚 5 0〜5 0 0 ミクロンであり、かつ透水量が 0 . 7 1 teZoiの圧力下で 5 ml/cm² · min 以上である血漿分離装置である。本発明は、単量体ユニット Yが、つぎの式

I - 一 C H 2 — C—

I

(ただし、 R⁵ は Hまたは C H₃ であり、また R⁶ は

C は炭素数 1〜4

のアルキルである〉、 CON 0， COOM (ただし

Mは金属〉、 COOR9 NHR10 (ただし、 R⁹ は炭素数 i〜 4のアルキレンであり、また Rioは炭素数 1〜4のァルキルである〉、 CO し、 R⁹ およ

び R¹⁰は前記のとおりであり、また R ¹¹は炭素数 4のアルキルである）または

〇 C H₃ 〇

II I II CNHCCH₂ CCH₃

CH であり、かつ R⁶ がの場合は R⁵ は Hである

)で表わされる少なくとも 1種のものである血漿分離装置である。また、本発明は、 mは 10² 〜 10⁵ であり、また Ώは 1 0〜104 である血漿分離装置である。さらに本発明は、疎水性重合体がボリプロピレン、エチレン-プロピレン共重合体またはポリフッ化ビ二リデンである血槳分離装置である。また、本発明は、単量体ュニット Yが — C H₂ -C R¹²

CO N ( C H₃ ) 2

(だたし、 R¹²は Hまたは CH₃ である ) である血漿分離装置である。

また、本発明は、親水性多孔質膜が親水性血漿分離膜である血漿分離装置である。また、本発明は親水性性血漿分離膜の表面が平坦である血漿分離装置である。さらに、本発明は、表面が平坦な親水性血漿分離膜より形成される分離膜ユニット同士の間に、表面に複数の微小突起を備えたシート状の流路形成部材を介在させてなる血漿分離装置である。また、本発明は、親水性血漿分離膜の少なくとも一方の面が複数の微小突起を形成してなるものである血漿分離装置である。さらに、本発明は、微小突起を有する面に親水性重合体のグラフト層が形成されてなる血漿分離装置である。また、本発明は、表面に複数の微小突起を有する親水性血漿分離膜より形成される透過膜ュニット同士の間に表面が平坦なシ一ト状の流路形成部材を介在させてなる血漿分離装置である。

図面の箇単な説明

第 1図は、本発明による血漿分離装置の一実施例を示す断面図であり、また

第 2図は、本発明による血槳分離装置の他の実施例を示す断面図である。 . ,

発明を実施するための最良の形態本発明において使用される疎水性多孔質膜は、疎水性重合体を形成し得る少なくとも 1種の単量体ュニット Xを構成成分とする疎水性重合体 + X + m を基材とするものである。このような単量体ユニット Xとしては、次の式

R卜 R2

I I

一 c — c一

R² R⁴

(ただし、 R¹ および R² は Hまたは F， R3 は H， C 5 または、 R⁴ は , C il , Fまたは CH₃ であるが、， R2 , H3 および R4 が共に _Fのとき以外は _R1 および R

² は Hであり、また R 3 および R 4 が c _ΰ または Fのとき以外は R³ は Ηであるで表わされる少なぐとも 1種のものであり、上記ュニッ卜に対応する単量体の単独重合体ないしは共重合体である。このような疎水性重合体としては、例えばポリォレフィンまたぼその一部が塩素化もしくはフッ素化されたポリオレフィンがぁり、具体的には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフッ化ビニリデン、ボリ塩化ビニリデン、ポリテトラフルォロエチレン等のポリォレフィンがぁり、これらは単独重合体の他に前記単量体の共重合体あるいは異なる重合体ないし共重合体のブレンドでもよい。これら疎水性重合体の重合度は、 10² 〜10⁵ 、好ましくは 10³ 〜： L 0⁴ である

また、血漿分離膜として用いる場合には、基材となる疎水性多孔質膜は、バブルポイントが◦ . 1〜5. Okg/ «!、好ましくは 0. 3〜2. 0 kg/ cm²、膜厚が 50〜500ミクロン、好ましくは 70〜200ミクロンの範囲であり、また透水量が 0. 71 kffZon²の圧力下で 5 ml .Zcm² · m ί Π 以上、好ましぐは 10〜4 m\/d · min であることが好ましい。すなわち、基材のバブルポイントが 0. 1 / cm²未満では、本発明の親水性多孔質膜を作成した後おいても扎径が大きぐなるため、孔内に血球が入り込み、目詰まりを起しやすくなるからであり、一方、バブルポィントが 5. 0 / cm²を超えると、基材膜の細孔表面の処理が行い難くなるばかりか、本発明の親水性多孔質膜を作成したのちにおいても、膜の血槳分離能の低い膜となるからであるからである。また、前記透水量が 5 ml Zcm² · min未満でほ孔径が小さくなるため、細孔表面の処理が行い難くなるからである。また、平均孔径は 0. 05〜5. 0ミクロン、好ま ' しくは 0. 2〜1. 0ミクロンである。

このような疎水性多孔質膜としては、その表面が平坦な膜でもあるいは少なくとも一方の表面に複数の微小突起を形成してなるものでもよい。

このような疎水性多孔質膜は、表面が平坦な場合には、例えば米国特許第 4 , 743 , 375号に記載されているように、ポリオレフインのような疎水性重合体に該疎水性重合体と溶融条件下で均一に分散し得かつ使甩する抽出液に対して易溶性である有機充填剤および必要により結晶核形成剤を混練し、このようにして得られる混練物を溶融状態でダイスより吐出させて冷却固化し、ついで冷却固化により得られる膜を前記疎水性重合体を溶解しない抽出液と接触させて前記有機充填剤を掛出除去することにより得られる。また、疎水性重合体の有機溶媒溶液をキヤステイング法により成膜してもよい。

このような藤が少なぐとも一方の表面に複数の微小突起を形成してなるものである場合には、次のようにして製造され得る。すなわち、平膜状となした未凝固の原液を凝固させて製膜する際、該平膜状の未凝固の原液の少なくとも一方の面を、複数の微小な窪みを有する型面に接触させながら凝固させ、透過膜の少なくとも一方の面に複数の微小突起を形成するものである。この製造方法は、多孔質膜本体および微小突起部位が疎水性多孔質膜を形成し得、かつ溶融物、溶液等の流動状態から冷却固化、溶媒抽出、脱誘導体化等の何らかの凝固過程において固化する材質によつて構成されるものである場合においては、いずれも適用でき、また物質透過性め付与が、溶媒抽出、充填剤除去、機械的延伸等のいかなる手段であるかを問わない。さらにこの製造方法において適用される複数の微小な窪みを有する型面を持つ型の形状としては特に限定されず平板状の型でもまたローラ一状の型であつてもよく、未凝固の原液の凝固工程に応じて適当なものを選択することができる。この複数の微小な窪みを有する型面は、未凝固の原液が凝固されて成膜された際、多孔質膜表面上に写し取られて、透過膜表面上に所望の微小突起を形成するものであるから、得ようとする微小突起の形状に応じて、例えば微小な窪みの深さが 2 0〜： L 0 0 0 、好ましくは 6 0〜 2 ◦ ◦ であり、また型面の表面積に対する微小な窪みの部位の占有面積が 0 . 5〜5 0 %、好ましくは 1 . 0〜2 0 %であるような型面とすることが望ましい。

本発明の製造方法をさらに詳細に説明するために、ポリァロピレンを用いて充填剤除去により平膜型疎水性多孔質膜を製造する場合を例にとり、その製造工程を述べるが、もちろん本発明の製造方法はこのような実施態様に何ら限定されるものではない。まず、ポリプロピレン、該ポリプロピレンの溶融下で該ポリプロピレンに均一に分散し得かつ使用する抽出液に対して易溶性である有機充填剤および結晶核形成剤を混練してなる原料配合物を溶融状態で、 T ダイから平膜状に吐出させ、この吐出された未凝固膜を型 ' ロール間に通す。なお、この型 ΰ—ルの表面には複数の微小な窪みが設けられている。しかしながら、透過膜の一方の面のみに微小突起を設けようとする場合には、未凝固膜を複数の微小な窪みを表面に有する型ロールと平滑な表面を有するロールとの間に通過させることもできる。続いて未凝固膜を冷却固化液と接触させることにより、冷却固化して表面に複数の微小突起を付与してなる凝固膜とし、さらに、前記ポリオレフィンを溶解せず、かつ前記有機充填剤を溶解する抽出液と接触させ、有機充填剤を抽出除去して透過性を付与して微小突起を有する平膜型多孔膜を得る。

また、上記のごとき構成を有する平膜型多孔質膜は、以下のようにしても製造され得る。すなわち、成膜された透過膜の少なくとも一方の面に、該多孔質膜を構成する材質と相溶性もしくは接着性を有する材質の未凝固物を注入してなる複数の微小な窪みを有する型面を接触させ、該未凝固物を凝固させて多孔質膜の少なくとも一方の面に複数の微小突起を形成するものである。この製造方法は、多孔質膜本体が多扎質膜を形成し得る材質によつて構成され、一方微小突起部位が多孔質膜本体を構成する材質と相溶性もしぐは接着性を有し、溶融物、未硬化物等の流動状態から冷却固化、熟または光ないし電子線硬化等の何らかの凝固過程において固化する材質によって構成される場合においてはいずれも適用でき、また多孔質膜本体の製膜方法、条件に関してはいかなるものであるかを問わない。しかしながら、微小突起部位を構成する材質として熟硬化性樹脂または光ないじ鬈子線硬化性樹脂を用いれば、多孔質膜本体と接触させた後、加熱あるいは光ないし電子線照射することにより硬化ざせて、容易に多孔質膜本に微小突起を付着形成することができるために特に好ましい。さらに本製造方法において適用される複数の微小な窪みを有する型面を持つ型の形状としては、前記の製造方法と同檨に特に限定されず、平板状のものであってもローラー状の型であつてもよい。この型面の微小な窪みは、該窪みに注入された未凝固物が、多孔質膜本体と接触後凝固して多子 L質膜本体表面上に所望の微小突起を形成するために設けられているものであるから、得ようとする微小突起の形状に応じて、例えば微小な窪みの深さが 2 0〜 1 0 0 0 、好ましくは 6 0〜2 0 0 あり、また型面の表面積に対する微小な窪みの部位の占有面積が 0 . 5〜5◦ %、好ましくは 1 . 0〜2 0 %であるような型面とすることが望ましい。

本究明の製造方法をさらに詳細に説明するために、製膜されたポリプロピレン多孔質膜に熱硬化性接着剤を用いて、微小突起を付与することにより平膜型多孔質膜を製造する場合を例にとり、その製造工程を述べるが、もちろん本発明の製造方法はこのような実施態様に限定されるものではない。まずポリプロピレン、該ポリプロピレンの溶融下で該ポリプロピレンに均一に分散し得かつ使用する抽出液に対して易溶性である有機充填剤および結晶核形成剤を混練 + してなる原料配合物を溶融状態で Tダイから平膜状に吐出させ、この吐出された未凝固膜を冷却固化液と接触させて冷却固化し、さらに前記ポリオレフィンを溶解せず、かつ前記有機充填剤を溶解する抽出液と接触させ有機充填剤を抽出除去して多孔質膜本体となる平滑な疎水性多孔質膜を得る。次にこの平滑な多孔質膜を、表面に複数の微小な窪みを有する型ロールとピンチロールの間を通過させる。型ロールは、その一部が熱硬化性接着剤中に浸漬されており、該型ロールの回転によって型ロールの表面には、該熟硬化性接着剤が付着しているが、型ロールの表面に接して設けられたドクターナイフによって微小な窪み内に入り込んだ熱硬化性接着剤以外は搔き取られる。従って、型ロールはその微小な窪みのみに熱硬化性接着剤を注入した状態において平滑な透過膜と接触^ ることとなる。平滑な透過膜と型ロールを接触させた後、適当な加熱手段を用いて熟硬化性接着剤を硬化させると、平滑な透過膜の表面には、型口一/レの微小な窪み内にあった熟硬化性接着剤が付着 · 硬化して微小突起が形成されることとなる。このようにして製造された微小突起を有する平膜型多孔質膜は卷取りロールによって卷き取られる。もちろん、平滑な多孔質膜の両方の面に、熟硬化性接着剤を注入してなる複数の微小な窪みを有する型ロールを接触させて、両方の面に複数の微小な突起を有する平膜型多孔質膜を製造することもできる。

このよ-うにして得られる疎水性多孔質膜の表面および細孔表面に親水性重合体をグラフト重合により固定化さることにより親水性多孔質膜が得られる。なお、この疎水性多孔質膜の膜表面および細孔内部を、以下単に膜表面という。

しかして、この膜表面における親水性重合体を形成しる少なくとも 1種の単量体ュニッ卜 Yと疎水性重合体を形成し得る少なくとも 1種の单量体ュニット Xの膜表面における存在モル比 YZ Xが、 0 . 2〜2 . 0であることが必要であるが、好ましくは 0 . 4〜1 . 2である。すなわち、該モル比が 0 . 2未満では、基材表面の影響によるからであり、一方、 2 . 0を超えると、親水性重合体の含量が多くなりすぎて十分な血液適合性を発現し難くなるからである。

また、膜全体においては、親水性重合体十 Y + _a の疎水性重合体十 X+m に対する重量比 + Y + a Z+X+m が 0.

03〜 0. 3であることが必要であるが、好ましくは 0. 05〜0 · 1 5である。すなわち、該重量比が 0. 03未満では多孔質膜の細孔内部までが十分に親水化され難く、一方、 0. 3を超えると、グラフ卜重合した" fY + n の含置が多くなり、湿潤時（使用時〉に細孔表面が膨潤するため、細孔径が実質上小さくなりすぎて、血漿分離性能が低下する。

疎水性多孔質膜基材にグラフト重合された親水性重合体千 Y + _a は、親水性であれば特に限定されないが、 -OH 基を含まない方が補体系の活性化を低く抑えられるので好ましい。このような親水性重合体を形成し得る少なくとも

1種の単量体ュニット Yとしては、つぎの式

- I

— C H2 — C一

(ただし、 R⁵ は Hまたは CH₃ であり、また R6 は

ノ R⁷

CON H 2 ， C ON HR⁷ , C〇 N\

、R8

(ただし、 R⁷ および R⁸ は炭素数 1〜4のアルキルである〉、 CON Λθ, COOM (ただし、 Mは金属、例えば、ナト'リウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属である〉、 C OOR9 NHR10 (ただし、 R⁹ は炭素数 1 〜4のアルキレンであり、また Rjoは 1〜4のアルキル〉、

COO び R¹⁰は前記のとおりで

ァルキルである ) または

O C H 3 O

[Γ I II

CNHCCH₂ CCH₃

I '

C H₃ であり、かつ R6 がの場合には R⁵ は Hであ

る）で表わされる少なくも 1種のものである。親水性重合体 +Ύ + nの具体例としては、例えばポリ N—ビニルピ口リドン、ポリ（メタ〉アクリルアミド、ポリ N—低級ァルキル（メタ〉アクリルァミド、ポリ N， N—ジ低級アルキル（メタ）アクリルアミド'、ポリ (メタ）ァクリロイルモルフオリン、ジァセトン（メタ》ァクリルアミド等があり、またこれらの単量体ュニットにより共重合体でもよいこれちの親水性重合体の重合度 nは 10〜： L 0⁴ 、好ましくは 10² 〜： L 0³ である。なお、疎水性重合体 + X +m または親水性重合体 + Y + t_t が 2種以上の単量体ュニッ卜より構成されている場合には、膜表面における存在モル比 Y Z Xは、 ∑ Y i Z

X i の組成比で表わされることになる。また、膜全体の重量比 + Υ + _η ノ + X +_m は（グラフ卜重合された親水性重合体の重さ〉 Z (多孔質膜基材の重さ）で表わすこととなる。

疎水性多孔質膜基材の表面に親水性単量体をグラフト重合させて親水性重合体のグラフト層を形成させる方法としては、化学的に親水性単量体をグラフト重合させて親水性重合体部分を形成させるか、基材である高分子の分子鎖上に電子線、ガンマ線、紫外線、低温プラズマ等によりラジカルを生成させかつ親水性単量体をグラフト重合させる方法等がある。その場合、グラフ卜重合開始点、反応条件等により所定の範囲の表面構造、 + Y + _a 量を制御することが必要となる。基材として表面に微小突起を有する疎水性多孔質膜を使用する場合には、該微小突起を有する面に親水性重合体のグラフド層を形成させることが望ましい。

このよゔにして疎水性の多孔質膜の表面および細孔表面に所定量の親水性重合体がグラフト重合された親水性多孔質膜は、膜内部において、該親水性重合体が部分的に血漿 . 中に溶解しているような分子運動性の高い状態で低密度に存在しているため、排除体積効果、散漫効果により、血漿蛋白質の吸着および吸着変性が抑制され、分離した血漿の損傷が小さくなる。細孔内部に親永性重合体がダラフト重合されていることは、染色法もしくほ、基材である多孔質膜が疎水性膜の場合、膜内部にまで水滴が自重で含浸されてゆくことで確認される。

本発明による親水性多孔質膜は、血漿分離膜として使用される場合には、 0 . 7 1 / ofの压カ下で透水量が 0 .

1 ml/of · mi n 以上であればよく、好ましぐは 0. 5〜5 0 mlZoT ' min である。ここで 0. 1

-min未満で：は十分な血漿分離量が得られないので好ましくなく、一方、 50. 0 ml /cm² - min を超えると孔径が大きくなりすぎ、血球成分が膜表面の孔に入り込み、目詰りを起しやすくなるからである。

また、親水性多孔質膜は、血漿分離膜とじて使用される場合には、バブルポィントがひ . 1〜 5 . 0 kg / ctgであればよく、好ましくは 0. 5〜2. ひ / ^である。すなわち 0 · 1 te/ «g未満では孔径が大きくなるため、血球成分が膜表面の孔に入り込み、目詰りを起しやすくなるからであり、一方、 5 . 0 kg/ cm²を超えると、孔径が小さくなるために血槳分離能が低くなるからである。

バブルホ。イントは A S T M F 316修正法に拨ぃ、直径 47應のステンレス鋼製ホルダを用い、液相としてイソプロピルアルコールを甩いて測定した。そして圧力を上げていき、フィルター中央部よりィソプ口ピルアルコ""ル中を窒素の一達の気泡が均一に間断なく上昇し始める時の圧力をバブルポィントとした。

膜表面における存在モル比 Y Z Xは、 E S C A (日本電子 J P S— 9 0 S X〉を用いて入射角 9 0。の条件で求めた表面元素組成によって算出し、重量比 + Υ + η / + Χ + m は重量法によって求めた。

このようにして得られる膜は、上記したように、透過膜本体 1の膜性状に応じて各種の用途に用いられるが、特に以下に示すように血漿分離膜等としてモジュールに組入れられた場合に優れた性能を発揮する。

第 1図は、発明の血漿分離装置の一実施態様を示すものである。この実施態様においては、上板中央部に血液流入口 2 1 、上板外周部に血槳流出口 2 2および側壁に血液流出口 2 3を備えた円筒状ケース本体 2 4と周縁に Oリング

2 5を取付けた底蓋体 2 6とよりなるケース内に、中心に開口部 2 8及び周辺付近に血漿体液通過孔 2 9を備えたスクリーンメッシュあるいは不織布よりなる円.形状の血漿流路形成体 2 7を外側^複数の微小突起 2 0を有する上下 2 枚の突起付竦水性血漿分離膜 1 0 a、 1 0 bで狭装し、その外周緣及び中央開口部の周縁をシールしてなる膜ュニット 3 1が、該ユニット 3 1に対応した中央開口部 2 8及び血漿通過孔 2 9を備え、血槳通過孔 2 9の外周にシール材

3 0を貼着させた平板状流路規制体 3 2を挾んで複数枚積 . 層されている。なお、シール材 3 0で膜ュニット 3 1 と平板状流路規制体 3 2とがー体に接合されている。本実翁態様において平膜型透過膜 1 0 a、 1 0 bの外側面に存在する微小突起 2 0は、これに対向して設けられた平板状流路親制体 3 2とによつて、該透過膜 1 0 a、 1 0 bを支えて変形を防止し、微小突起 2間の間隙において、体液の流路を確保するものである。この血漿分離装 aを甩いて、血槳を分離する場合は、人体からの血液は、体液流入口 2 1より中央開口部 2 8を通り、透過膜ュニット 3 1 間において微小突起 2 0の間隔により形成される体液流路を流通する o この流通過程で血液は透過膜ュニッド 3 1の突起付血漿分離膜 1 0 a， 1 0 bにより瀘過され、瀘液である血漿は、透過膜ュニット 3 1内より瀘液通過孔 2 9を通り、血漿流出口 2 2より排出される。一方、瀘過された血液は、体液流出口 2 3より排出される

上記したような本発明の突起付平膜型分離膜を第 1図に示すような血漿分離装置に適用する場合、突起付平膜型分離膜が以下に述べるようなより限定的な条件を具備することが望まれる。すなわち、突起付平膜型分離膜において、微小突起 2 ひは、高さが 2 0〜2 0 0 ミクロン、基部直径が 1 0 0〜 1 0 0 0ミクロン、項点の間隙が: 3 0 0〜2 0 0 0ミクロンで、微小突起の膜表面全体に対する占有面積が 3〜2 0 %であることが好ましい。さらに好ましくは高さ Hが 5 0〜 1 0 0 ミクロン、基部直径が 2 0 0〜5 0 0 ミクロン、頂点の間隙が 5 0 0〜 1 0 0 0ミクンで、微小突起の膜表面全体に対する占有面積が 5〜1 5 %であることが望ましい。

すなわち、透過膜表面上の個々の微小突起の高さは体液流路の厚みを規定する重要な因子である。瀘過工学的な見地からみて、微小突起の高さが 2 0ミクロン未満では、体液流路厚が薄くなりすぎて、高い圧力損失を生じてしまい、また 2 0 0 ミクロンを越えるとせん断速度を大きくすることができず、十分な体液瀘過が得られない。 ·

以上のことから、微小突起の高さは 2 0〜2 ◦ 0 ミクロンであるこが好ましい。この高さは、一定であることが望ましいが必ずしも限定されるものではなく、体液の流れ方向に沿つて高さが段階的に変化してもよい。

また透過膜表面上の個々の微小突起の間隙は、均一かつ安定化し体液流路を形成するために、最も重要な因子の一つであることが判明した。即ち微小突起 2間の間隙が 3 〇 0ミクロン未満では、有効膜面積の減少や、過度の圧力損失増加をひきおこし、逆に微小突起 2 0間の間隙が 2 〇ひ 0ミクロンをこえると、膜の微小なュガミ、タヮミが生じて、均一かつ安定化した体液流路の確保が困難となり、十分な性能が得られない。 'このことより微小突起 2間の間隙は、 3 0 0〜2 0 0 0 ミクロンが好ましく、特に 5 〇 0 - 1 0 0 0ミクロンが好ましい。微小突起の分布状態は、瀘過膜全面にわたって均一であることが望ましいが、均一な体液の流れを疎外するものでなければ特に限定されるものではな。微小突起の底部直径は、 1 0 0 ミク口ン未満でほ均一な血液流路を支持形成することが難しく、また 1 0 0 0 ミクロンを越えると有面積が大きくなりすぎることより、 1 0 0〜 1 0 0 0 ミクロンが好ましく、特に 2 0 0〜 5 0 0 ミクロンが好ましい

さらに微小突起の占有面積は、 3 %未満では苛酷な瀘過条件においては完全に均一な体液流路を支持形成することができなくなる不安が生じ、また 2 0 %をこえると、十分な有効瀘過面積を得るためにほ、装置の大型化を必要としてしまうことより、 3〜2 0 %が好ましぐ、特に 5〜 1 5 %が好ましい。

平板状流路規制体は、高度に均一かつ安定化して薄層体液流路形成のためには、硬質なものであることが好ましい。ここで言う硬質の材質とは、膜表面の突状体と接触した時、へこみ等の変形を事実上おこさないものを指し、ブリネル硬さ 1 0以上のものをいう。この範囲のブリネル硬さをもつ材質としては、ポリエチリン、ポリプロピレン、ポリェステル、ポリカーボネート等があげられる。第 2図は、 U S P , 597, 868 に開示されているように、表面が平坦な親水性血漿分離膜を使用してなる血漿分離膜の一例を示すもので、この場合、上板中央部に血液流入口 5 1 、上板外周部に血漿流出口 5 2および側壁に血球流出口 5 3を備えた円筒状ケース本体 5 4と周縁に〇リング 5 5を取付けた底蓋体 5 6よりなるケース內に、中心に開口部 5 8および周辺付近に血漿通過孔 59を備えたスクリーンメッシュあるいは不織布よりなる円形状の血漿流路形成体 57を外側に上下 2枚の表面が平坦な親水性血漿分離膜 40 a， 40 bで挟装し、その外周縁および中央開口部の周縁をシールしてなる膜ュニッ卜 6 1が、該ュニット 6 1に対応した中央開口部 58および血漿通過孔 59を備え血槳通過孔 59 の外周にシール材 6 0を貼着させかつ表面に複数の微細な突起を備えた流路規制体 62を挾んで複数枚積層されている。

つぎに、実施例を上げて本発明をさらに詳細に説明する。血漿採取能力は、へマトクリット値 40、総タンパク濃度 5. 8 gZ Mに調整した牛血液を用いて、有効膜面積 2

4 og ( 6 cm X 4 cm ) のミニモジュールでせん断速度 3 0 0

[sec -1 ] 沪過圧（TPM) 1 5〜20腿 Hgの条件で測 - 定した。

実施例 1〜3

ポリア口ピン（重合度約 1 , 200 ) 1 0◦重量部当り 40ひ重量部の流動パラフィン（数平均分子量 324 〉および結晶核形成剤として 1，3，2 一ビス（パラェチルベンジリデン〉ソルビトール 0. 3重量部を二軸押出機（池貝鉄工株式会社製 PC M— 30 ) で溶融混練し、押出したのちペレツ卜化した。このペレットを同押出機を用いて 18 0 °Cで溶融し、スリット幅 0. 6腿の Tダイより 200 _g /min の吐出量で空気中に押出し、その下部に設けられた表面温度 3 での冷却ロールに接触させて、冷却固化したのち、捲取ロールに捲取った。捲取ったシート状物を 13 0删 X 250腿の長方形に切断し、縦、横方向を固定し、 1,1,2 一トリクロ口一 1,2， 2 —トリフルォロェタン中に液温 25でで 10分間 2回浸漬して流動パラフィンの抽岀を行ない、ついで 135での空気中で 2分間熟処理を行った。得られたポリプロピレン多孔質膜は、バブルポイント 1. 1 / of, 平均細孔径 0 · 5ミクロンおよび膜厚 130ミクロンであった

この多孔質膜を内径 120蘭の反応容器内にセットし、 Tルゴンガス雰囲気下に 0. 5Τ0ΓΓの条件下で 50Wの電力を 13. 56MHZ の高周波発生装置に違結した電極によつて印加して低温プラズマを発生させ、 10秒'間低温ァラズマを照射した。プラズマ照射後、 N，N-ジメチルアクリルアミドガスを反応容器中に導入し、 0. 8Τ0Γ で所定時間グラフト重合反応を行なった。

得られた親水性多孔質膜の膜表面における存在モル比 Y /X、腠全体の重量比" Y+_ft Z + X + _m および血漿採取能力を第 1表に示す。

比較例 1〜3

実施例 1と同様の方法で反応条件を変化させることにより合成した YZXおよび + Y + _a Z+X+m の異なる膜の血漿採取能力を第 1表に示したが、いずれも実施例と比べて低い性能であった。実施例 4〜らおよび比較例 4〜

基材としてポリプロピレンシート（膜厚 5 0 ミクロン〉を用いた他は実施例 1 と同様の方法でグラフト重合を行ない表面モル比 Y Z Xの異なる表面を作製して、人血小板の粘着能を測定した。実験は、人血小板リツチ血槳（ 1 X 1

O 血小板 Zral ) を用いて 3 0分間材料と接触させた後、生理食塩水でリンス、固定化して走査型電子顕微鏡で 5視野（ X 1 0 0 0倍〉観察し、血小板の粘着数を各材料で比較検討した。また基材としたポリプロピレンシートおよびアルゴンプラズマを照射したポリプロピレンシートも比較例として測定し、結果を第 2表に示した。なお、粘着した血小板の形態変化については、進行状態に応じて、次の定義にしたがつて I型、 II型および III型と分類した。

I型：血小板正常形態である円盤形から球状化して 3〜4 本の偽足を出したもので、材料面との粘着が比較的弱いと考えられるもの。

II型：数本以上の偽足を伸ばして、偽足の半分まで胞休を拡げたもので、材料面に強く粘着したと思われるもの。

III型：偽足の長さの半分以上に薄い胞体を拡げたものが、ほぼ完全に胞体を拡張して類円系を呈し材料面に完全に粘着したと思われるもの。

実施例？〜 8および比較例？〜 8

実施例 1と同様の方法でグラフト重合を行ない、 Y Z X = 0. 3、 - Y-fn Z+X+m =0. 07ぉょび丫 = 0. 5、十 Y + _a Z十 X + _m - 0. 12の親水性血漿分離膜を合成した。人血液を用いて in Vは roで血漿分離実験を行ない、沪過血槳中の凝固因子の回収率の指摞としてフイブリノ一ゲンの回収率および第 Vffl因子の凝固活性（ F

VIII： C ) の回収率を、補体系の活性化の指標として過血漿中の C₃ a濃度を測定した。また、 F. Vffl : Cは発色性合成基質法 ( abi ViTrum ftB, Sweden) により測定した。これは分離された血漿中の血液凝固系がどのくらい话性を持っているかを示す指檩のひつとなるものであり、多いほど血攀分離膜に適している。

実墩.は、膜面積 1 16 cm²でディスク状のモジュールを用いて、浐過圧（ TMP ) 25麵 Hg、 37 °Cの条件で行なつた。

また、比較例として未グラフトのポリプロピレン多孔質膜（孔径 0. 45ミクロン、膜厚 140ミクロン）およびセルロースアセテート膜（孔径 0 · 45ミクロンおよび膜厚 150ミクロン〉を同檨に評価した。膜表面の構造が、血漿タンパク贅等の吸着および话性化に影響を及ぼしやすぃ浐過初期（分離開始後 10分）での値を第 3表に示した。

本発明の親水性血漿分離膜は、フイブリノ一ゲン回収率および F . Vl!I： Cの回収率高く、かつ補体系の活性化の少ない血液適合性の高い膜であった。

sa上上上!敏^ f .: s¾

-歹ダ歹歹.

445665 Y/X 実施例 1 0. 41

実施例 2 0. 45 0. 10 + 1 無例 3 0. 6 0. 14 1. 1 mi く 0. 2 0. 02 1. 1 上國 2 1. 1 0. 52 十 0. 8 上國 3 3. 6 0. 92 十 5. o

Y； +CH2 — CH+ X； +CH₂ — CH+

CON (CH₃ ) 2 CH₃ 5. 0kgZcm¾Lは測定能第 2表

粘着した血ノ

I型

0. 28 84

0. 42 25

0. 77 38

(ポリプロピレン） 301 4 (プラズマ処理ポリプロピレン〉 345 4

0. 16 162 1

丄删 8

(セルロースアセテート臈）

0. 45 150

0， 97

21. 2 91 99 89

実施例 9〜 1 0および比較例 9〜： L 0

実施例 1と同様の方法で得たポリプロピレン多孔質膜に電子加速器 (加圧電圧 1. 5 M e V , 電子銃電流 1 mA ) を用いて電子線照射した後、 N —ジメチルアミノエチルァクリレー卜 1 0重量部、アセトン 90重量部よりなる溶液中に浸漬し、 50°Cで 30分間グラフト重合を行った。得られた膜は、メタノールで 40時間洗浄した後、乾燥さ' 各種試験に供した。その結果は、第 4表のとおりである。実施例 1 1〜 1 2および比較例 1 1〜 1 2

ボリフッ化ビ二リデン粉末（三菱油化株式会社製、 K y n a r K 30 1 ) (重合度約 1 , 200 ) 18重量部を、ァセトン 73. 8重量部およびジメチルホルムアミド 8. 2重量部に溶解してなる溶液を、ポリエチレンテレフタレ一トフイルム上にキャス卜した後、 1， 1,2 —トリクロ口- 1 ,2,2- トリフルォロェタン洛中に 5分間浸漬し、乾燥して膜厚 1 35ミクロン、平均孔径 0. 5ミクロン、バブルポイント 0.

のポリフッ化ビ二リデン多孔質膜を得た。該膜に実施例 9と同様に電子線照射を行った後、脱酸素した密封容器中で N，N —ジメチルァクリルアミドをガス状で供給、充満させてグラフト重合（ 0 · 6〜0 · 8 To rr， 50°C) を行った。得られた膜は、洗掙、乾燥した後、各種試験に供した。その結果は第 4表のとおりである。

実施例 13〜14および比較例 1 3〜14

実施例 1と同様の方法で、ポリプロピレン（三井東圧化学株式会社製： J 3 H〉（重合度約1， 200〉 60重量部、エチレン一プロピレンのランダムポリマー（三井東圧化学株式会社製： GEBG) (重合度約 4 , 000 ) 40 重量部かちなる平均孔径 0 · 6ミクロン、膜厚 130ミクロン、バブルポィント 0. 99kffZofの多孔質膜を得た。該膜に N—ビニルピロリドン 15重量部、アセトン 80重量部、光増惑剤としてべンゾフエノン 5重量部よりなる溶液を含浸させ、溶媒が蒸発しないようにガラス板で挾んだ後、日本文化精ェ株式会社製 UV照射装置で窒素気 ¾ 下で： UV照射し、 0. 4時間グラフト重合を行った。得られた膜は、メタノールを溶媒としてソックスレー抽出器で 2日間洗浄した後、評価を行った。その結果は、第 4表のとおりである

実施例 15〜 16および比較例 1 5〜 16

実施例 1と同様の方法で、ポリプロピレン（三井東圧化学株式会社製： J 3 H ) (重合度約 1， 200〉 7 1重量部、エチレン一プロピレンのランダムポリマー（三井東圧化学株式会社製 : GE B G ) (重合度約 4 , 000〉 29 重量部からなる平均孔径 0. 5ミク口ン、膜厚 130ミクロン、バブルポイント 0. 95 kgZ«iの多孔質膜を得た。該膜を內径 300飄、長さ 300腿の円柱状プラズマ発生用のチヤンバーの中に設置し低温ブラズマによつて発生する短波長の紫外線 (真空紫外光〉が膜表面に届きかつァラズマ陽光中部に直接接触しな ^妆態でァルゴン雰囲気中で 0. 05 Tor 30秒間の真空紫外光の処理を行った。次いで、アルゴンガス 0. 0 1 Τ0Γ まで減圧除去した後、 Ν, ITージメチルアクリルアミドの蒸気を 0. 6 Τ0ΓΓの条件で接触させたグラフト重合を進行させた。得られた膜は、洗浄、乾燥した後、各種試験に供した。その結果は、第 4表のとおりである。

実施例 1 7

ポリフッ化ビニリデン粉末（三菱油化株式会社製、 K y n a r K 3 0 1 ) (重合度約 5， 000 ) 20重量部を、ァセトン 80重量部に溶解してなる溶液を、ポリプロピレンフィルム上にキャストした後、 1，1，2 —トリクロ口- 1,2 ，2- トリフルォロェタン洛中に 5分間浸漬し、乾燥して膜厚 125ミクロン、平均孔径 0' . 5ミクロンのポリフッ化ビニリデン多孔質膜を得た。該膜に 2 M r a dのァ線を照射した後、酸素と接触させることなく N，N —ジメチルァクリルアミドガスと接触させ 0. 5Torr、 25。Cの条件でグラフ卜重合を行い、次いでブチルアタリレートガスを供耠 ( 2. 0 Τ0ΓΓ) してグラフト鎖を成長させた。得られた膜は、洗挣、乾燥した後、各種試験に供した。その結果は、第 4表のとおりである。

比較例 1 7

実施例 1 7と同様の方法でプチルァクリレートのみをモノマーとしてダラフト重合を行ない評価した。その結果は、第 4表のとおりである。 3ら

実施例 18

実施例 1と同様の方法で、ポリプロピレン（三井東圧化学株式会社 J 3 H ) (重合度約 1， 200 ) 60重量部、ェチン一プロピレンのランダムポリマ一（三井東圧化学株式会社 GE BG) (重合度約 4 , 000 ) 40重量部からなる平均孔径 0. 6ミクロン膜厚 130ミクロンの多孔質膜を得た。該膜をァクリロイルモルホリンの 10%メタノ一ル溶液に 5分閭浸漬した後、風乾して、電子加速器 (加圧電圧 1. 5 M e V , 電子銃電流 1 mA〉を用いて電子綠照射をおこなった。得られた膜は、洗淨、乾燥した後、各種試験に供した。その結果は第 4表のとお 0である。

実施例 1 9

重合度約 1 ， 200および重合度約 4 , 0◦ 0のポリプロピレン（重量比 1 00 ： 40の混合物〉 1 00重量部当り、有機充填剤として流勣パラフィン（数平均分子量 32 4 ) 1 0重量部および結晶核形成剤として 1,3,2,4 - ^ ベンジリデンソルビトール 0. 36重量部を二軸押出機

(池貝鉄工株式会社製〉にて溶融混練し、ペレット化した。このペレツトを上記柙出機を用いて 1 50〜200°Cで溶融し Tダイより空気中に押出し、 Tダイ直下に置かれた冷却檣のガイドローラに落下後、ボリエチレンダリコールよりなる冷却固化液中に導き固化した。さらに 1,1, 2 - トリクロ口 - 1,2,2 トリフルォロェタン（ 2 5 °C ) に浸漬し流動パラフィンの抽出を行ない、次いで 1 3 5での空気中で 2分間熱処理を行い平滑な面を有する多孔質膜を得た。このようにして得た多孔質膜と、あらかじめウレタン系接着剤 (日本ポリウレタン工業株式会社製）を塗布し表面に残った接着剤をドク'ターナイフで削って半球状の窪みに接着剤を注入した型板（直径 0. 3腿、深さ 0. 1 5顧の半球状の窪みが型板の表面積に対して 2 %の占有面積で設けられている 2 0 0 X 200賺のシリコンゴム板）とを密着させ、約 20分後型板から多孔質膜をはがした。得られた膜はその表面に直径 0. 28顏、高さ 0. 1 2讓の半球状の微小突起が均一に形成された突起付平膜型疎水性多孔質膜であつた。この多孔質膜の平均孔径は 0. 45 ミクロンであり、バブルポィント 1 . 1 4 Kg/ cm²であった。

この疎水性多孔質膜と実施例 1 と同様な方法で N， N - ジメチルァクリルァミドをグラフト重合させて親水性多孔質膜を得た。

得られた親水性多孔質膜の膜表面における存在モル比 Y ZX、膜全体の重合比十 Y + _a Z + X + m および血漿採取能力を第 5表に示す。また、実施例 7と同様にして補体活性化成分 C _{3 a}を測定したところ、第 5表のとおりであった。実施例 2 0 · 実施例 1 9と同様の方法で得られたポリプロピレン多孔質膜の表面に直径 0 . 5 讓、深さ 0 . 1 8腿の孔が版面の表面積に対して 1 5 %の占有面積で設けられている印刷版からなる口一タリ一スクリーン印刷機（日本文化精ェ株式会社製〉を用い、紫外線硬化性樹脂（大日本インキ株式会社製〉を印刷し、印刷後ただちに 2 k v紫外線ランプ（日本文化精ェ株式会社製) を用い 1 0秒間紫外線を照射した。。得られた膜はその表面に直径 0 · 5 2 膽、高さ ϋ . 1 2 醒の半球状の微小突起が均一に形成された突起付平膜型多孔質膜であった。この多孔質膜の平均孔径は 0 . 4 5 ミクロンであり、バブルポィント 1 . 1 4 Kg/ cm²であった。

この疎水性多孔質膜を実施例 1 と同様な方法で Ν , Ν - ジメチルァクリルアミドをグラフト重合させて親水性多孔質膜を得た。

得られた親水性多孔質膜の膜表面における存在モル比 Υ / X、膜全体の重合比+ Y + _a /+ X +_m および血槳採取能力を第 5表に示す。また、実施例 7と同様にして補体话性化成分 C_3aを測定したところ、第 5表のとおりであった。

第 5 表

瀘過条件

プライミンク' 血流量隔膜圧パ細ント瞧 Cj ( ml ) ( ml/分） (mmlig) χ/γ +γ+ _α ( kg/oi) 分鼸鱸中の実施例 19 40 00 40 0. 3 0. 06 6 2. 5 実施例 20 40 100 40 0. 57 0. 1 20 2. 0

実施例 2 Γ〜 2 2

実施例 1 9〜2 0で得られた突起付親水性血漿分離膜を上下 2枚組合せ、外周部と内周部をヒートシール法（ 1 4 0。C、 2秒）あるいは超音波融着法 (ブランソン製、超音波ゥヱルダーモデル 8 7 0 0使用）によりシールすることにより形成された。また平板状流路規制体の外径は 1 0 2 舰、中央部開孔径は 2 2鼠であり、材質及びブリネル硬さは第 6表に示した通りである。

上記透過膜ュニットと平板状流路規制体とを、シール材としてホットメルト接着剤（東亜合成化学工業株式会社製： P P E T - 1 0 0 9 ) を用いて、第 1図に示すように交互に積層レ、ポリカーボネート製の円筒容器に収鈉した後、シリコンゴム製 O—リングを介してポリ力一ボネート製の押子を揷入して、血漿分離装置とした。

以上のような装置にて、へマトクリット値 3 8 %、温度 3 7 Cの抗凝固剤（ A C D液) 添加人血液を毎分 5 O mlの肇で、; ίϊΤ 廿にす、 -Φャ

の大きさを示す数値として装置着層部分厚み (円筒容器、押子の厚みを除いた装置厚み) 及び血液側プライミング容量 P v を測定し、以上の結果を第6表に示した。

実施例 21 麵寸 70 300 ト 40 50 11 0.12 10 20 2

22 70 300 15 TO-ボネート 40 50 11 0.12 10 19 2

産業上の利用可能性

以上述べたように、本発明は、疎水性重合体を形成し得る少なくとも 1種の単量体ュニット Xを構成成分とする疎水性重合体 ^ X + m (ただし、 mは該璩水性重合体の重合度である）を基材とする疎水性多孔質膜の少なくとも膜表面に、、親水 ¾羞合体を形成し得る少なぐと 1種の単量体ュト Yを構成成分とする親水性重合体 + γ + _η (ただし、 ηは該親水性重合体の重合度である〉が重合されている親水性血漿分離膜において、該単量体ユニット Xと該単量体 Υとの膜表面における存在モル比 ΥΖ Χが 0 . 2〜2 · 0であり、かつ膜全体の重量比において + Y + _a Ζ十 Χ + が 0 · 0 3〜0 . 3である親水性多孔質膜およびその製造方法であるから、親水性血漿分離膜として使用する場合、該親水性重合体が血漿中に部分的に溶解しているような分子違動性の高い状態で低密度に存在しているため、その排除体積効果、散浸効果により血漿ダンパク質の吸着および吸着変性が抑制され、分離した血漿の損傷が小さぐなる。ぞの結果、血漿中の凝固因子の回収率が高ぐ、補体系の话性化能が小さい血液適合性の優れた膜となり、免疫異常による疾患の治療用および成分輸血のための血漿採取甩の血漿分離膜として多大な効果を発揮するものである。また本発明の親水性多孔質は、その優れた血液適合性により、人ェ腎臓、人工肝臓等の血液処理用膜および吸着用多孔質体 I ても有用である。

Claims

請求の範囲

1. 疎水性重合体を形成し得る少なくとも 1種の単量体ュニッ小 Xを構成成分とする疎水性共重合体 + X +_m (ただし、 mは該疎水性重合体の重合度である）を基材とする疎水性多孔質膜の少なくとも膜表面に、親水性重合体を形成し得る少なくとも 1種の単量体ュニット Yを構成成分とする親水性重合体 +Υ+η (ただし、 ηは該親水性重合体の重合度である〉がグラフト重合されている親水性血漿分離膜において、該単量体ュニット Υと該単量体ュニッ卜 Xとの膜表面における存在モル比 ΥΖΧが 0. 2〜2. ◦であり、かつ膜全体の重量比において + Υ + η Ζ+ X+m が 0 · 03〜0. 3である親水性多孔質膜。

2. 単量体ュニッ卜 Xが、つぎの式

R ¹ R ³

I I

- c一 c一

I I

R2 R4

(ただし、 R¹ および R² は Hまたは F， R3 は H， C ΰ または F , R4 は H， C ΰ , Fまた CH₃ であるが、， R2 , R3 および R4 が共に Fのとき以外はおよび R ² は Hであり、また R3 および R4 が共に C ΰまたは Fのとき以外は R³ は Ηである〉で表わされる少なくとも 1種のものである請求の範囲第 1項に記載の親水性多孔質膜。

3. 該疎水性多孔質膜がバブルポィント 0 · 1〜 5. 0 kg / cm²、膜厚 50〜500ミクロンであり、かつ透水量が 0 7 IkffZoSの圧力下で 5mlノ o! ' min 以上である請求の範囲第 2項に記載の親水性多孔質膜。

4. 単量体ュニッド Yが、つぎの式

R5 ―

- C H 2 - C -

R⁶

(ただし、 R⁵ はまたは(311₃ でぁり、また R⁶ は GNH₂ , C ONHR⁷ ,

C (ただし、 R7 および R⁸ は炭素数 1〜'4

ん Λ

のアルキルである〉、 CON 0 , COOM (ただし

Mは金属〉、 C OOR9 NHR10 (ただし、 R⁹ は炭素数 1〜 4のァルキレンであり、また R ¹⁰は炭素数: L〜 4のァ

R1C

ルキルである〉、 CO OR⁹ N (ただし、 Ft⁹ およ

R

び R^1Qは前記のとおりであり、また R¹¹炭素数 1〜4のァルキルである) または

〇 CH₃ O

If f II

C NH G C H₂ C CH₃

C H であり、かつ R6 が

の場合は R⁵ は Hである

) で表わされる少なぐとも 1種のものである請求の範囲第 1項に記載の親水性多孔質膜。

5. mは 102 〜： L 0⁵ であり、また nは 10〜： L 0⁴ である請求の範囲第 4項に記載の親水性多孔質膜。

6. 疎水性重合体がポリプロピレン、エチレン—プロピレン共重合体またはポリフッ化ビ二リデンである請求の範囲第 2項に記載の親水性多孔質膜。

7. 単量体ユニット Yが

- C H₂ - C R¹²-

I

C O N ( C H₃ ) 2

(だたし、 R¹²は Hまたは CH₃ である〉である請求の範囲第 4項に記載の親水性多孔質膜。

8. 親水性多孔質膜が親水性血漿分離膜である請求の範囲第 1項に記載の親水性多孔質膜。

9. 親水性血漿分離膜の表面が平坦である請求の範囲第 8 項に記載の親水性多孔質膜。

1〇 . 親水性血漿分離膜の少なくとも一方の面に複数の微. 小突起を形成してなるものである請求の範囲第 8項に記載の親水性多孔質膜。

1 1. 微小突起を有する面に親水性重合体のグラフト層が形成されてなる請求の範囲第 1 0項に記載の親水性多孔質

12. 疎水性共重合体を形成し得る少なぐとも 1種の単量体ュ二ッ卜 Xを構成成分とする蹀水性重合体 + X + m (ただし、 mは該疎水性重合体の重合度である〉を基材とする疎水性多孔寶膜の少なくとも膜表面に親水性重合体を形成し得る少なくとも 1種の単量体をグラフト重合させることにより該親水性重合体を形成し得る少なぐとも 1種の単量体ユニット Yを構成成分とする親水性重合体 +Y+_a (ただし、 nは該親水性重合体の重合度である〉のグラフト層を形成させ、かつ該単量体ュニッド Yと該単量体ユニット Xとの膜表面における存在モル比 YZXが 0. 2〜2. 0 でありかつ膜全体の重量比において +Y + n Z+X + m が 0. 03〜0. 3である親水性多孔質膜の製造方法。

13. 単量体ユニット Xがつぎの式

R卜

I I

— c — c一

ί I

(ただし、： ¹ および R² は H¾たは F、 R3 は H， C ΰ または、 F、 R⁴ は H， C , Fまたは CH3 であるが、 Ri , R2 ， R3 および R4 が共に Fのとき以外は I および R2 は Hであり、また R3 および R4 が共に c または Fのとき以外は R³ は Hであるで表わされる少なくとも 1種のものである請求のは範囲第 12項に記載の方法。

14. 該疎水性多孔質膜がバブルポイント 0. 1〜 5. 0 kg/ cm²、膜厚 50〜500ミクロンであり、透水量が 0. 7 1 teZon²の圧力下で SmlZcm² · Π1 ί Π 囲繞である請求の範囲 13項に記載の方法。

1 5. 単量体ュニット Υが、つぎの式

I

- C Η 2 - C -

(ただし、 R⁵ は Ηまたは CH₃ であり、また R6 は

(ただし、 R⁷ および R⁸ は炭素数 1〜4のアル'キルであ

/ \

る ) 、 C ON 〇、 C O〇 M (ただし、 Mは金属）、

C OOR9 NHR¹⁰ (ただし、 R⁹ は炭素数 1〜4のアルキレンであり、また R¹⁰は炭素数1〜4のァルキル〉、ノ Rio

C OOR9 ^ (ただし、 R⁹ および R¹oは前記のとおりであり、また R¹¹は'炭素数 1〜4のアルキルである〉または〇 C H₃ 〇

； If I ii '

C N

であり、の場合には R ⁵ は Hである）で表のものである請求の範囲第 12項

16. mは 10² 〜： L 0⁵ であり、また nは 10〜 10⁴ である請求の範囲 15項に記載の方法。

17. 疎水性重合体がポリプロピレン、エチレン一プ口ピレン共重合体またはポリフッ化ビ二リデンである請求の範囲第 1³項に記載の方法。

18. 親水性単量体が Ν', Ν—ジメチルアクリルアミドである請求の範囲第 15項に記載の方法。

19. 親水性多孔賀膜が親水性血漿分離膜である請求の範囲第 12項に記載の方法。

20. 疎水性重合体を形成し得る少なくとも 1種の単量体ユニット Xを構成成分とする踩水性共重合体 +X + _m (ただし、 mは該疎水性重合体の重合度である ) を基材とする疎水性多孔質膜の少なくとも膜表面に、親水性重合体を形成し得る少なぐとも 1種の単置体ュニット Yを構成成分とする親水性重合体 +Y+_tt (ただし、 nは該親水性重合体の重合度である ) がグラフ卜重合されている親水性血槳分離膜において、該単量体ユニット Yと該単量体ユニット X との膜表面における存在モル比 YZXが 0. 2〜2. 0であり、かつ膜全体の重量比において + Y + _a Z + X+m が 0. 03〜0. 3である親水性多孔質膜を上下 2枚組合せ内部に血漿流路を形成してその周緣部をシ一ルするとともに該分離膜の少なくとも 1力所に血漿流出口を設けてなる分離膜ュニットを複数個重ね合わせ、これを血液流入口と血球流出口及び血漿流出口を有するケース内に収納し、各分離膜ュニットの血漿流出ロを該ケースの血漿出口に連通させた血漿分離装置。

2 1. 単量体ユニット Xが、つぎの式

R ¹ R 3

I I

— c— c—

I I

R2 R4

(ただし、 R¹ および R² は Hまたは F， R³ は H , C または F， R4 は H， C ϋ ， Fまた C Η₃ であるが、， R² , R³ および R⁴ が共に Fのとき以外は R¹ および R ² は Ηであり、また R³ および R4 が共に c ΰ または Fのとき以外は R³ は Ηである ) で表わされる少なくとも 1種のものである請求の範囲第 20項に記載の血漿分離装置。

22. 該疎水性多孔質膜がバブルボイント 0. 1〜 5 · 0 kg/ cm²、膜厚 50〜500ミクロンであり、かつ透水量が

0. 7 I kgZaSの圧力下で 5ιπ1 αη² · lllirV以上である請求の範囲第 2 1項に記载の血漿分離装置。

23. 単量体ュニット Yが、つぎの式

I 一

-CH₂ - C - 一 I

(ただレ、 R⁵ は Hまたは CH₃ であり、また PI⁶ は 1 , CONH₂ , CONHR⁷ ,

CON\ (ただし、 R7 および R⁸ は炭素数 Γ〜4

へ /— X

のアルキルである》、 COON O, COOM (たたしノ

Mは金属）、 CO〇R⁹ NHR10 (ただし、 R⁹ は炭素数 1〜4のアルキレンであり、また R¹⁰は炭素数 1〜⁴のァルキルである》、 COOR⁹ し、 R⁹ およ

び R¹⁰は前記のとおりであり、また R¹¹炭素数 4のァルキルである } または

〇 C H 3 〇

II I If

CNHC C H₂ C C H 3

I

C H 3 であり、かつ R ⁶ がの場合は R 5 は Hである

) で表わされる少なくとも 1種のものである請求の範囲第 2 0項に記載の血漿分離装置。

2 4 . mは 1 0 ² 〜 1 0 ⁵ であり、また nは 1 0〜： L 0 ⁴ である請求の範囲第 2 3項に記載の血漿分離装置。

2 5 . 疎水性重合体がポリプロピレン、エチレン—プロピレン共重合体またはポリフツ化ビ二リデンである請求の範囲第 2 1項に記載の血漿分離装置。

2 6 . 親水性血漿分離膜の表面が平坦である請求の範囲第 2◦項に記載の血漿分離装置。

2 7 . 表面が平坦な親水性血漿分離膜より形成される分離膜ュニット同士の間に、表面に複数の微小突起を備えたシ一ト状の流路形成部材を介在させてなる請求の範囲第 2 6 項に記載の血漿分離装置。

2 8 · 親水性血漿分離膜の少なくとも一方の面が複数の微小突起を形成してなるものである請求の範囲第 2 0項に記載の血漿分離装置。

2 9 . 微小突起を有する面に親水性重合体のグラフト層が形成されてなる請求の範囲第 2 8項に記載の血漿分離装置。

3 0 . 表面に複数の微小突起を有する親水性血漿分離膜より形成される透過膜ユニット同士の間に表面が平坦なシート状の流路形成部材を介在させてなる請求の範囲第 2 8項に記載の血漿分離装置。