WO1985005107A1 - Cephalosporin derivatives - Google Patents
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- WO1985005107A1 WO1985005107A1 PCT/JP1985/000250 JP8500250W WO8505107A1 WO 1985005107 A1 WO1985005107 A1 WO 1985005107A1 JP 8500250 W JP8500250 W JP 8500250W WO 8505107 A1 WO8505107 A1 WO 8505107A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Definitions
- the present invention relates to a cepha ⁇ -sporin derivative. More specifically, the present invention relates to a crystalline anhydride or a specific hydrate of a cephalosporin derivative having excellent stability.
- cephalosporin derivative has a betaine structure and has a strong antibacterial activity against various Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria (Japanese Patent Application Laid-open No. No. 59-21 9292).
- cephalosporin derivatives are liable to undergo hydrolysis of the ⁇ -lactam ring in the molecule, and are usually chemically unstable.
- cephalosporin derivative when used as a pharmaceutical, it is very important to use it in a stable form.
- Another object of the present invention is to provide (6R, 7R) -7-Q3 ⁇ 4-2- (2-aminothiazol-41-yl) 1-2-methoxyamino.
- Another object of the present invention is to provide a method for producing a compound.
- Another object of the present invention is to provide a novel cephalosporin derivative (6R, 7) -7-C (Z) -2- (5-amino-one-one-one).
- Cephalosporin derivative targeted by the present invention is expressed by the following formula. (6 R, 7 R)-7-() ⁇ 2 — (2-Aminothiazole 4 — yl) 1 2 — Methoxyminoacetate Amido) 1 3-(1-1---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
- Cephalosporin derivative B (1-1-methyl-dimethyl) 1-3-C14-1-carboxylate
- the cephalosporin derivative A or B has a betaine structure in its molecule, and a cephalosporin having such a betaine structure.
- Derivative crystalline anhydride, 0.5 hydrate, monohydrate or trihydrate is excellent in stability [5], and is suitable as a form to be used in medicine.
- the crystalline anhydrous, 0.5 hydrate, 1 hydrate or 3 hydrate of the cephalosporin derivative A or B is a cephalosporin derivative.
- the amorphous substance of A or B is dissolved in an aqueous organic solvent, and the resulting solution is added to the organic solvent, or cooled, and then dried as necessary.
- the aqueous organic solvent is a mixture of a water-miscible solvent and water.
- the water-miscible solvent include, for example, methanol, ethanol, and ethanol.
- Alcohols such as porcelain, acetone, etc .; ketones, such as acetone, methionoletinoleketone, methionoleisobutinoleketone, etc .; Ethers such as xan and tetrahydrofuran are used, which may be used alone or as a mixture. Among them, alcohols and ketones are preferred, and especially, acetate and ethanol are preferred.
- the mixing ratio of these solvents and water is selected as appropriate.However, in order to obtain a desired product with a good yield, use a water-containing solvent having a water content within the range of 95 to 20% by weight. It is good to use, especially 90-30 weight is preferred.
- cephalosporin derivative Dissolve the amorphous substance in body A or B.
- the amount of the cephalosporin derivative A or B to be dissolved varies depending on the amount of the organic solvent to be added later, the temperature at which the reaction is carried out, and the like. It is between 0 and 70 weight, preferably between 10 and 70 weight.
- an organic solvent is added to the resulting solution or the solution is cooled, whereby crystals of the cephalosbolic derivative A or B are crystallized.
- the organic solvent used here the above-mentioned solvent miscible with water is used in the same manner, and alcohols and ketones are preferred, and especially, acetate and metha- nol are used. Knoll is preferred.
- the amount of the organic solvent to be added to the solution varies depending on the type of the organic solvent to be used, etc., although it usually varies from 2 to 1,000 times the volume of the solution, and is preferably It is 10 to 500 times the capacity.
- the temperature at which the reaction is carried out is preferably room temperature, and is usually in the range of 10 to 50 ° C.
- the crystalline trihydrate of the cephalosporin derivative A or B is crystallized.
- the crystalline trihydrate can be crystallized by cooling the obtained solution without adding an organic solvent or by cooling the obtained solution as it is. .
- the cooling temperature is usually one 3 0 - 2 0 C range is rather preferred, the Ru preferred Der One particularly 1 0 ⁇ 1 0 ° C.
- the precipitated crystals are collected, washed with the same organic solvent as described above, water and the like, and dried to obtain the desired cephalosporin derivative A.
- a crystalline trihydrate of B is obtained.
- the trihydrate thus obtained can be further converted to a monohydrate, a 0.5 hydrate and an anhydride by being subjected to a drying step.
- the drying step is performed by using a commonly used dewatering agent such as, for example, phosphorus pentoxide, sodium sulfate anhydride, concentrated sulfuric acid, calcium chloride, etc. It can be performed in ordinary equipment such as a stirrer or drying oven.
- a commonly used dewatering agent such as, for example, phosphorus pentoxide, sodium sulfate anhydride, concentrated sulfuric acid, calcium chloride, etc. It can be performed in ordinary equipment such as a stirrer or drying oven.
- the drying step can be performed under normal pressure or reduced pressure, but by performing the drying under reduced pressure, the drying step can be performed in a short time.
- the temperature is usually in the range of 0 to 150, preferably in the range of 10 to 90 "C.
- trihydrate can be converted to monohydrate, 0.5 hydrate, or anhydrous.
- Monohydrate, 0.5 hydrate and anhydrous can be converted to trihydrate by leaving them in humid air.
- Binding-crystalline anhydride 0.5 hydrate, 1 hydrate or the trihydrate, also Tsu by the following method may be prepared.
- an aqueous solution of the amorphous substance of the cephalosporin derivative A or B is prepared.
- the aqueous solution may contain a small amount of the same water-miscible organic solvent as described above.
- the solubility of the cephalosporin derivative A or B in water is about 30% by weight, but the concentration should be 20% by weight or more for efficient crystallization. Is preferred.
- the seed crystal is preferably a crystalline trihydrate of the cephalosporin derivative A or B.
- the aqueous solution is preferably a saturated or supersaturated aqueous solution.
- the solution is then frozen.
- the freezing temperature is preferably around 140 ° C.
- the time required for freezing is usually 1 to 10 hours.
- an aqueous solution of the amorphous substance of the cephalosporin derivative A or B is dispensed into a vial, frozen, then heated, and then freeze-dried. It can also be attached.
- the resulting crystalline trihydrate can be converted to monohydrate, 0.5 hydrate and anhydride by subjecting it to the same drying step as described above. it can .
- the crystalline anhydrous, 0.5 hydrate, 1 hydrate or 3 hydrate of the cephalosporin derivative A or B is chemically stable. It is highly preferred to serve.
- These compounds are filled into the vial, for example, as it is, or filled with vials by adding, if necessary, commonly used auxiliaries and the like. It can be made into injections.
- the cephalosporin derivative A of the present invention is a known compound.
- the compound is D, and can be produced by a usual method (Japanese Patent Laid-Open No. 59-219292).
- the cephalosporin derivative B is a novel compound, U, which has a strong antibacterial activity against various Gram-positive and Gram-negative bacteria, and has been developed by a method known per se. (See Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 59-219292, Japanese Patent Publication No. 58-58358), etc. o
- the present invention will be implemented below. An example will explain in more detail. Production example 1.
- a solution of 15 acid chloride was prepared, and added to the above solvent at room temperature to react. After stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.35 ⁇ as a foamy solid as a residue.
- the purification was carried out while increasing the amount ratio of thiol to 0 to 40%.
- the trihydrate thus obtained had the following characteristics by X-ray diffraction. X-ray diffraction results
- the moisture measurement result by the 15 method was 0.21
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Description
明 細
発 明 の 名称
セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 技術分野
本発 明 は セ フ ァ α ス ポ リ ン 誘導体に 関す る も の で あ る 。 更 に詳細 に は、 本発明は優れた 安定性 を 有す る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体の結晶 性無水物ま た は特定 の 水和物 に 関 す る 。
背景技術
7 — 位 に 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル ー 4 — ィ ル ） 一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド基を 有す る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体が、 強力 ¾ 抗菌活性 を 有する 抗生物質 と し て知 ら れて い る 。
例えば、 下記式
こ れ ら の セ フ ァ ロ ス ポ リ ン 誘導体は、 分子中 に 有す る ^ ー ラ ク タ ム 環の加 水分解が起 D易 く 、 通 常、 化学的 に不安定で あ る 。
したがって、 かか る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体を 医 薬 と して用 い る 場合、 安定な形態 で使用 する こ と が 非常 に重要で あ る 。
明 の 開示
本発明 の 巨 的 は、 （ 6 β , 7 R ) - 7 - 〔 ® — 2 - ( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ一 ル ー 4 — ィ ル ） 一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 一 キ ヌ ク リ ジ - ゥ ム メ チ ノレ ) ― 3 ー セ フ エ ム ー 4 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ま たはその 誘導体の安定化さ れた結 晶性化合物 を提供す る こ と にあ る 。
本発明 の他の 目 的 は、 （ 6 R , 7 R ) - 7 -Q¾ - 2 - ( 2 — ァ ミ ノ チア ゾ ール ー 4 一 ィ ル ） 一 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 — キ ヌ ク リ ジ ニ ゥ ム メ チ ノレ ) 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ル ポ キ シ レ ー ト ま たは その誘導体の結晶性化合物 の製造法を提供す る こ と に あ る 。
本発 明 の更 に他 の 目 的 は、 新規 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体 （ 6 R , 7 ) - 7 - C (Z) - 2 - ( 5 — ァ ミ ノ — 1 一 チ ア 一"" 2 , 4 — ジ ァ ゾ 一 ル ー 3 — ィ ル ） ― 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 - キ ヌ ク リ ジ ニ ゥ ム メ チ ノレ ) 一 3 — セ フ エ ム
カ ル ボ キ シ レ 一 ト を 提供す る こ と に あ る 。 本発 明 の 更 に他 の 目 的 は 、 以下の 記述か ら 明 ら か と な ろ う o
本発 明 の こ れ ら の 目 的 お よ び利 点 は 、 （ 6 R , 7 E ) 一 7 — C (Z) - 2 - ( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル 一 4 一 ィ ル ） 一 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ト'： 1 - 3 - ( 1 一 キ ヌ ク リ ジ ニ ゥ ム メ チ ル ） 一 3 — セ フ エ ム — 4 一 カ ル ボ キ シ レ ー ト ま た は （ 6 R , 7
R ) 一 7 — C (Z) - 2 - ( 5 — ア ミ ノ ー 1 一 チ ア 一 2 , 4 — ジ ァ ゾ 一 ル ー 3 — ィ ル ) 一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 一 キ ヌ ク リ ジ 二 ゥ ム メ チ ノレ ) 一 3 — セ フ ェ ム ー 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ 一 ト で あ る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 の 結 晶性 無 水物 ， 0. 5 水 和物 ， 1 水和物 ま た は 3 水和物 に よ っ て達 成 さ れ る o
明 を 実施 す る た め の 最 良 の 形態
本発 明 で対象 と す る セ フ ァ ロ ス ポ リ ン 誘導 体は、 下 記式
で表わ さ れる （ 6 R , 7 R ) - 7 - 〔 ） ー 2 — (2 ー ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル ー 4 — ィ ル ） 一 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 一 キ ヌ ク リ ジ 二 ゥ ム メ チ ノレ ) 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 カ ル ボ キ シ レ ー ト （ 以下、 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A と い う ） ま たはその誘導体であ る 下記式
- ( 1 一 キ ヌ ク リ ジ - ゥ ム メ チ ル ） 一 3 — セ フ エ ム 一 4 一 カ ル ボ キ シ レ ー ト ( 以下、 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 B と い う ） であ る 。
セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A ま たは B は、 その分 子中 に ベ タ イ ン構造 を有 し、 かか る ベ タ イ ン構造 を 有す る セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体の結晶性無水物,
0. 5 水和物 ， 1 水和物ま たは 3 水和物は安定性の 点 にお い て優れてお ]5 、 医薬 に供す る形態 と し て 好適で あ る 。
セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A ま たは B の結晶性無 水物 ， 0. 5 水和物 ， 1 水和物ま たは 3 水和物は、 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A ま た は B の無定形物 を 水性有機溶媒に溶解 し 、 得 られ る 溶液 を 有機溶媒 に 加え、 も し く は冷却 し、 次い で必要 に応 じて乾 燥する こ と に よ 得 られ る o
水性有機溶媒は、 水 と 混和 し う る 溶媒 と 水 と の 混合物 で あ 、 水 と 混和 し う る 溶媒 と して は、 例 え ば メ タ ノ ー ル ， ェ タ ノ — ノレ ， イ ソ フ。 ロ ノヽ ノ 一 ノレ な どの ア ル コ ー ル類 ； ァ セ ト ン ， メ チ ノレ エ チ ノレ ケ ト ン ， メ チ ノレ イ ソ ブ チ ノレ ケ ト ン ¾ ど の ケ ト ン類 ； ジ 才 キ サ ン ， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ¾ ど の エ ー テ ル 類が用 い られ、 こ れ ら は単独 で も 混合物 で あ っ て も よ い 。 る かで も ア ル コ ー ル 類 ， ケ ト ン類が好ま し く 、 特 に ア セ ト ン ， エ タ ノ ー ル が好 ま し い。 こ れ ら の溶媒 と 水 と の混合割合は適宜選択 さ れ る が、 好収量 で 目 的物を う る た め には、 含 水率が 9 5 ~ 2 0 重量 の範囲 内 の 含水溶媒を 用 い る の が よ く、 特 に 9 0 - 3 0 重量 が好ま しい。
かか る 水性有機溶媒 に、 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導
体 A ま たは B の無定形物を溶解せ しめ る 。 溶解せ し め る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体 A ま たは B の量は、 後に加える 有機溶媒の量、 実施す る温度等に よ 変動 し一概には言え な いが通常 5 ~ 2 0 0 重量 ， 好ま し く は 1 0 ~ 7 0 重量 で あ る 。
次 い で得 られ る溶液 に有機溶媒を加え る か、 あ る いは冷却する こ と に よ って セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘 導体 A ま たは B の結晶 が晶 出 して く る 。 こ こ で用 い る 有機溶媒は、 前記 した 水 と 混和 し う る 溶媒が 同様 に用 い られ、 ア ル コ ー ル類 ， ケ ト ン類が好ま し く 、 特にア セ ト ン ， メ タ ノ ー ル が好ま しい。 溶 液 に添加す る 有機溶媒 の量は、 用 い る 有機溶媒の 種類等に よ ]J 変動する が、 通常、 溶液に対 し、 2 ~ 1, 0 0 0 容量倍、 好 ま し く は 1 0 ~ 5 0 0 容量 倍で あ る 。 実施する 際の温度は室温が好ま し く 、 通常一 1 0 ~ 5 0 °C の範囲が適当 であ る 。 有機溶 媒 を添加する こ と に よ っ て、 セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘 導体 A ま た B の結晶性 3 水和物が晶 出 して く る 。 あ る い は有機溶媒 を 加え る こ と な く 、 得 られた溶 液をそ の ま ま 冷却す る こ と に よ つて も 結晶 性 3 水 和物 を晶 出せ しめ る こ と が可能 であ る 。 冷却温度 は、 通常一 3 0 - 2 0 C の範囲が好ま し く 、 特に 一 1 0 ~ 1 0 °C が好適であ る 。
折 出 した結晶 は、 ^取 し、 前記 し た と 同様の有 機溶媒 ， 水等で洗净 し、 乾燥する こ と に よ って 目 的 と す る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体 A ま たは B の結 晶性 3 水和物が得 ら れ る 。
か く し て得 ら れ る 3 水和物は、 更 に乾燥工程 に 付す こ と に よ っ て 1 水和物 ， 0. 5 水和物 ， 無水物 に変換 し得 る 。
乾燥工程は、 例えば五酸化 リ ン ， 無水硫酸 ナ 卜 リ ゥ ム ， 濃硫酸 ， 塩化 カ ル シ ウ ム な ど の通常使用 さ れる 脱 水剤 を用 いて 、 デ シ ケ ー タ 一 ， 乾燥 ビ ス ト ル ， 乾燥用 オ ー ブ ン な ど の通常 の装置 中 で実施 す る こ と がで き る 。
乾燥工程は、 常圧 ま たは減圧で実施 し得 る が、 減 圧下で実施す る こ と に よ って、 乾燥工程 を短時 間 で行 い 得 る 。 ま た温度は通 常 0 ~ 1 5 0 で の 範 囲、 好 ま し く は 1 0 ~ 9 0 "C の範囲 で乾燥す る のが好ま しい 。
か ぐ して 3 水和物は 、 1 水和物 ， 0. 5 水和物 ， あ る いは無 水物 に変換す る こ と がで き る 。
1 水和物 ， 0. 5 水和物 ， 無水物は湿気 を有する 空気 中 に放置する こ と に よ っ て、 3 水和物に変換 す る こ と がで き る 。
本発 明 の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A ま た は B の
結 晶性無水物 ， 0. 5 水和物 ， 1 水和物ま たは 3 水 和物は、 次の方法に よ っ て も 製造 し得る 。
す な わ ち、 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A ま たは B の 無定形物の 水溶液を凍結 し、 次い で昇温 した後 に凍結乾燥 し、 必要に応 じて乾燥す る 方法に よ つ て得る こ と がで き る 。
先ず、 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A ま た B の無定 形物の 水溶液を調製する 。 水溶液中 には、 前記 し た と 同様の 水 と 混和 し得 る 有機溶媒が若干含ま れ て い て も よ い 。 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A ま た は B の 水へ の溶解度は約 3 0 重量 であ る が、 晶折 を 効率良 く 行 ¾ う には 2 0 重量 以上の濃度 と す る のが好ま しい。
水溶液中 に は、 あ ら か じめ若干の種晶 を添加 し て お く の が好ま し い 。 種晶 は セ フ ァ ロ ス ポ リ ン 誘 導体 A ま たは B の結晶性 3 水和物が好適であ る 。 こ の 際、 水溶液は飽和 も し く は過飽和の 水溶液で あ る こ と が好ま しい。
次いで溶液を凍結す る 。
凍結温度は、 一 4 0 °C 前後が好適であ る 。 凍結所 要時間は通常 1 ~ 1 0 時間 で あ る 。
次 いで昇温す る 。 昇温 して通常温度一 1 0 ~ 0 で に約 1 ~ 4 8 時間放置す る 。 こ の と き 水 と 、 セ
フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A ま たは B の 3 水和物の結 晶がそれぞれ晶折す る 。
次 い で晶 折が完了 した ら、 再度一 4 0 C 前後 に 冷 却 し、 通常の 方法に よ っ て 凍結乾燥 を行 な う 。 か く して 目 的 と する セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体 A ま たは B の結晶 性 3 水和物が得 ら れ る 。
以上に詳述 した操作はパ ィ ア ル 中 で実施する こ と が で き る 。 す る わ ち 、 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A ま た は B の無定形物の 水溶液 を バ イ ア ル 中 に分 注 し 、 凍結 し、 次い で昇温 した後 に凍結乾燥に付 す こ と も で き る 。
得 ら れ る 結晶性 3 水和物は、 前述 し た と 同様の 乾燥工程 に付する こ と に よ っ て 1 水和物 ， 0. 5 水 和物 ， 無水物に変換す る こ と がで き る 。
セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体 A ま たは B の結 晶性無 水物 ， 0. 5 水和物 ， 1 水和物 ま たは 3 水和物は化 学的 に安定で あ 医薬 品 と して供す る に極め て好 ま しい 。
これ ら の化合物は 例えばその ま ま パ イ ア ル に充 塡す る か、 あ る いは通常使用 さ れ る補助剤等 を必 要 に応 じて添加 し てバ イ ア ル に充塡 し注射剤 と す る こ と が で き る 。
本発明 の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A は公知の化
合物 であ D、 通常の方法に よ って製造する こ と が で き る （ 特開昭 5 9 - 2 1 9 2 9 2 号公報 ） 。 セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体 B は新規化合物であ U 、 各 種の グ ラ ム 陽性菌 ， グ ラ ム 陰性菌に対 して強力 ¾ 抗菌活性を有 し、 それ 自 钵 公知の方法 に よ って製 造する こ と がで き る （ 特開昭 5 9 一 2 1 9 2 9 2 号公報 ， 特公昭 5 8 — 5 8 3 5 8 号公報等参照 ） o 以下本発 明 を実施例に よ D 更に詳細 に説明 す る。 製造例 1.
( 6 R _7 _R_) _ - 7_- _C ® - 2 - ( 2 — ア ミ ノ チ ア ゾ 一 ノレ 一 4 — ィ ル ） 一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 一 キ ヌ ク リ ジ ニ ゥ ム メ チ ル ) 一 3 — セ フ エ ム 一 4 — カ ル ボ キ シ レ 卜 の無定形物の製造
( 6 R , 7 R ) — 7 — 〔（¾ 一 2 — （ 2 — ト リ チ ノレ ア ミ ノ チ ア ゾ ー ル 一 4 ー ィ ル ) 一 2 ー メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド：！ 一 3 — ョ ー ド メ チ ル 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ ン酸ベ ン ツ ヒ. ド リ ル エ ス テ ノレ 4 6 6 を エ ー テ ル 3 O miに懸獨 し て き キ ヌ ク リ ジ ン 1 1 1 を加え室温で 1. 5 時間 よ く 撩拌 した。
沈澱物 を萨過 し、 さ い （ 4 8 0 ， ） に ト リ フ ロ ル酢酸 3 7 ^ を加えて室温で 1. 5 時間攪拌 し、
2 0 °C 以下 で減圧で ト リ フ ロ ル酢酸 を 除 く 残渣 を エ ー テ ル でつぶ して萨過捕集 し少量の メ タ ノ ー ル に と か して HP— 2 0 イ オ ン交換樹脂を用 い て 水 ー メ タ ノ ー ル混合溶媒系 で メ タ ノ ー ル容量 比 を 0 % か ら 4 0 % ま で順次増 しつつ分離 し た。 メ タ ノ ー ル 2 0 % ~ 4 0 % で溶 出 し た分画 を 凍 結乾燥 し 目 的 と す る 標題 化合物の 無定形物 5 1 を 得た 。
N M R ( D2 0. ppm ) δ ：
2. 0 p pm( 6 H » broad )
a 4 p p m ( 6 H broad triple )
3.9 p p m ( 2 H d + d )
4. 0 p p m ( 3 H s i n 1 e t )
5. 3 5 p p m ( 1 H d )
5. 8 5 p p m ( 1 H d )
7. 0 p p m ( 1 H , singlet )
造例 2
( 6 R , 7 R ) - 7 〔 ）一 2 ( 5 — ァ ノ 一チ ア 4 一 ジ ァ ゾ 一 ル ー 3 ー ィ ノレ)
2 メ ト キ シ ィ 、 ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 一（1 キ ヌ ク ジ ク ム メ チ ル ） 一 3 — セ フ ェ ム 一
4 力 ノレボ キ シ レ 卜 の無定形物の製造
(i) ( 6 R * 7 R ) 7 — ア ミ ノ ー 3 — 3 一 ド
メ チ ル 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ル ボ ン酸 2· 0 ^ を ァ セ ト - ト リ ル 2 に懸濁 し、 ビ ス ト リ リ メ チ ル シ リ ル ァ セ ト ア ミ ド 4. を室温で 加え、 さ ら に 1 時間攪拌 した後、 一 2 0 °C に 冷却 して キ ヌ ク リ ジ ン 0. 5 ^ を ゆ つ く ]? 加えて て同温度で 1 時間攪拌 し、 （ 6 R , 7 R ) 一 7 — ビ ス ト リ メ チル シ リ ノレ ア ミ ノ ー 3 — （ 1 — キ ヌ ク リ ジ ニ ゥ ム ) メ チ ル ー 3 — セ フ エ ム 一 4 一 力 ル ボ ン酸の ト リ メ チ ノレ シ リ ル エ ス テ
10 ル の ァ セ ト 二 ト リ ル溶液を調製 した。
另 の 反応容器で 1 0 の C H2 C £2 中、 1. 2 ^ の ） 一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ 一 2 —（5 — ア ミ ノ 一 1 一 チ ア 一 3 , 5 — ジ ァ ゾ一 ル ー 3 — ィ ル ） 酢酸 と 1. 3 の P C を室温で反応 させ、
15 酸 ク ロ ラ イ ドの液を調製 し、 こ れを上記溶媒 に室温で加え て反応せ しめ た。 室温で 1 時間 攪拌 した後、 減 圧下 に溶媒を留去 し残渣と し て泡状固体 1. 3 5 ^ を得た 。
これ を 4 0 °C の 水 1 0 0 m£ で よ く リ ス ラ リ
20 — して後 ' 過す る 方法で抽 出 し、 抽 ffi液を澳 縮 し Ή Ρ— 2 0 ィ オ ン交換樹脂 力 ラ ム で水 ー ァ セ ト ン混合溶媒 を 用 い て ァ セ ト ン の 量 比 を 0 ~ 4 0 % ま で順次増 しつつ精製 した 。 標記化
合物 を 主 と し て含 む留 分か ら 3 5 0 の無定 形物が得 ら れた。
N M R ( D2 0 , p p m ) δ ：
2 0 ( 6 Η , b road )
3. 4 ( 6 Η . broad t r ip le t )
3. 9 ( 2 H , d + d )
4. 0 6 ( 3 H . s i ngl e t )
5. 2 5 ( 1 H . d )
5. 5 8 ( 1 H , d )
(ii) 得 ら れた無定形物の 抗菌活性を、 通.常 の寒 天平板希釈法 〔 日 本化学療法学会 Chemotherapy · 2 3 (8) , 1 ( 1 9 7 5 ) 〕 に基づい て測定 し た。 結果を次の 表 に示す。
黄色ブドウ球菌 FDA209PJC— 1 3. 1
大腸菌 N I H J — J C — 2 0. 0 5
チ フ ス 菌 9 0 1 0. 2 .
霊 菌 I A M 1 1 8 4 0. 1
緑膿菌 I F 0 3 4 4 5 0. 4
尋常変形菌 0 X — 1 9 0. 2
エア口ゲネス菌 A T C C 1 3 0 4 8 0. 1
実施例
( 6 R ， 7 β ) - 7 — 〔 2 - ( 2 - ァ ヽ ノ チ ア ゾ ル ー 4 — ィ ル ) 2 ー メ ト キ シ ィ ミ ノ ア セ 卜 ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 一キ ヌ ク リ ジ ニ ゥ ム メ チ ノレ ） 一 3 — セ フ ェ ム 一 4 一 力 ル ボ キ シ レ h の結晶 性無水物 0. 5 水和物
1 水和物 3 水和物の 製造
(0 7 — 〔 ）一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ー 2 —（ 2 一 ア ミ ） チ ア ゾ ー ル ー 4 一ィ ル ） ァ セ ト ァ ミ ド 〕 一 3 — 〔 （ 1 一キ ヌ ク リ ジ 二 ゥ ム ） メ チ ル 〕 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト の無定形物 1 0 ^ を 2 0 ^ の 水に溶 解 し、 更 に 2 0 ；^の ア セ ト ン を加え、 これ を 3 の ア セ ト ン 中 に攪拌下、 滴下 した。 折 出 した結晶 を萨別 し、 少量の 水で 水洗 し、 室 温 ， 相対湿度 4 0 〜 6 0 % の条件 で風乾 して 3 水和物を得た。 カ ー ル フ ィ ッ シ ャ ー 法 に よ る 水分測定結果は 9. 8 1 % で あ った。 ( 理論値 ： 9. 6 3 )
こ う して得 ら れた 3 水和物は X 線回折で以 下の特徵 を有 して いた 。
X 線回折結果
回 折角 （ 2 <? ) 相対強度 ^)
9. 6 8 8
1 1. 1 4 5
1 3. 6 2 3
1 4. 5 6 2
1 4. 8 3 7 1 5. 1 3 0
1 5. 4 3 0
10 1 6. 0 3 .7
1 6. 4 2 4
1 7. 6 3 0 1 9. 2 3 6 1 9. 7 2 6
15 2 0. 5 4 9
2 1. 6 6 6 2 1. 9 7 5 2 2. 4 1 0 0 2 2. 9 3 9
20 2 3. 3 2 6
2 4. 2 2 7 2 5. 1 3 6 2 5. 5 3 9
回 折角 （ 2 0 ) 相 対強度
2 5. 9 8 2
2 6. 8 2 7
2 7. 2 3 8
2 8. 1 3 9
2 & 9 4 3
2 9. 8 2 5
3 0. 5 2 0
3 8 2 2
10 3 1. 1 2 2
3 1 2 1
3 2. 8 2 7
3 a 2 2 7
3 5. 6 2 7
15 3 6. 2 2 8
3 7. 1 2 4
3 9. 1 2 1
3 9. 4 2 1
(i 3 水和物を P2 05 存在下 2 0 °C 、 0. 1 鹋
20 H の条件で恒量に な る ま で乾燥 して 1 水和 物 を得た 。 カ ー ル フ ィ ッ シ ャ ー 法に よ る 水 分測定結果は a 5 0 % で あっ た。
( 理論値 ： 3. 4 3 % )
X 線回折結果 回 折角 （ 2 0 ) 相対強度 9. 7 9 5 1 1. 1 4 4
1 3. 6 2 5
1 4.5 6 3 1 48 3 5 1 5.1 2 7
1 5. 5 3 0
10 1 6.0 3 5
1 6. 4 2 3
1 7.7 3 0 1 9.2 3 5 1 9. 8 2 5
15 2 0. 5 4 6
3 1.6 6 9 2 1. 9 8 7 2 2.4 1 0 0 2 3. 0 3 7
20 2 a 4 2 5
2 4.3 2 6 2 5.2 3 3 2 5.6 3 7
回 折角 （ 2 0 ) 稆 対強度 ^)
2 6.0 6 7
2 6.9 2 6
2 7.3 3 3
2 & 2 3 3
2 9.1 3 7
2 9.9 2 3
3 0.6 1 7
3 0.9 1 9
10 3 L 3 2 0
3 Z 2 1 8
3 3.2 2 7
3 5.8 2 3
3 6.3 2 2
15 3 7.6 1 8
3 9.1 2 0
) 1 水和物を P2 o5 存在下、 5 0 で で恒量 と ¾ る ま で乾燥 し、 0. 5 水和物を得た。 力 一ル フ ィ ッ シ ヤ ー法 に よ る 水分測定結果は
20 1. 8 2 % で あ った o
( 理論値 ： 1. 7 2 % )
X 線回 折結果
回 折角 （ 2 0 ) 相対強度 9.7 1 0 0 1 1.1 5 1
1 a 6 2 9
1 4.6 6 4 1 9 4 2 1 5.1 3 1
1 5.6 3 7
10 1 6. 0 4 1
1 6.4 2 9 1 9.8 3 6 1 9.2 4 2 1 9.8 3 1
15 2 0.5 5 3
2 1.6 6 0 2 Z 0 9 2 2 2.4 9 6 2 3.0 4 2
20 2 3.5 2 6
2 4.4 3 2 2 5.3 3 0 2 5.6 3 6
回 折角 （ 2 0 ) 相対強度 ^
2 6.0 5 8
2 7.3 3 3
2 9.3 3 7
3 0.0 2 2
3 0.6 2 0
3 1.1 2 0
3 1.6 2 1
3 23 2 1
10 3 3.2 2 4
3 5.9 2 0
3 6.2 2 0
iv) 0. 5 水和物を P2 05 存在下 1 0 0 で で乾 燥 し、 無 水物 を得た 。 カ ー ル フ ィ ッ シ ャ ー
15 法に よ る 水分測定結果は 0. 2 1 で あ つ た
_x_ 回折結果
回 折角 （ 2 0 ) 相対強度 (¾
9.7 1 0 0
1.1 4 9
20 a 6 2 8
4.6 6 2
4.9 3 9
5.1 3 0
回 折角 ( 2 θ ) 相 対強度
5. 6 3 6
1 6. 0 3 9 1 6. 4 2 7 1 9. 8 3 5 1 9. 2 4 1 1 9. 8 3 0
2 0. 5
2 1. 6 5 9
2 2. 0 9 0
2 Ζ 4 9 4
2 a 0 4 0
2 3. 5 2 5
2 4. 4 3 0
2 5. 3 2 9
2 5. 6 3 5
2 6. 0 5 7
2 7. 3 3 0
2 9. 3 3 4
(V) 1 水和物お よ び 0. 5 水和物お よ び無水物 は 吸湿さ せる こ と に よ ]? いずれ も 元 の 3 水 和物 に 可逆的 に戾 つた 。
(2) 3 水和物 ， 1 水和物 ， 0. 5 水和物 ， 無 水物
を 褐色バ イ ア ル に熔封後 8 5 で で保存 し、 速液体ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 で分折 した 。 結果を下表に示す。
% ) 経時
試料 1 0 日 後 2 4 日 後 無定形物 0 ひ
3水和物 9 7. 0 8 6. 8
1水和物 9 6. 1 8 5. 5
0. 5水和物 9 a 3 8 6. 3 無 水物 9 7. 5 8 6. 0 業上の利用可能性 本発明 の セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体の結晶性無水 物 ， 0. 5 水和物 ， 1 水和物 ， 3 水和物は、 安定性 にお い て優れてお 、 抗菌剤 と して有用 で あ る 。
Claims
1. ( 6 R , 7 R ) — 7 — 〔 ）一 2 — ( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ 一 4 ー ィ ル ） 一 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 — キ ヌ ク リ ジ ユ ウ ム メ チ ノレ 〗 一 3 — セ フ エ ム 一 4 一 カ ル ボ キ シ レ ー ト ま た は （ 6 R , 7 R ) — 7 — 〔 （ Z ) — 2 — （ 5 —ァ ノ 一 チ ア , 4 一 ジ ァ ゾ 一 ル ー · 3 — ィ ル) 一 2 メ ト キ シ ィ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 一 キ ヌ ク リ ジ ニ ゥ 厶 メ チ ノレ ) 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 カ ル ボ キ シ レ 一 ト であ る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導 体 の結晶 性無 水物 * 0. 5 水和物 ， 1 水和物 ま たは 3 水和物。
Z ( 6 R , 7 R ) - 7 — 〔 （¾ 一 2 — （ 2 - ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル 一 4 — ィ ル ） 一 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 — 3 — ( 1 一 キ ヌ ク リ ジ ニ ゥ ム メ チ ソレ ) 一 3 — セ フ ヱ 厶 ― 4 一 カ ル ボ キ シ レ ー ト ま た は （ 6 R , 7 R ) - 7 - C (Z) - 2 - ( 5 —ァ ミ ノ 一 1 一 チ ア 一 2 , 4 ー ジ ァ ゾ ー ノレ 一 3 — ィ ル ) 一
2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 — キ ヌ ク リ ジ 二 ゥ ム メ チ ノレ ) ― 3 ー セ フ エ ム ー 4 一 カ ル ボ キ シ レ ー ト であ る セ フ ァ ロ ス ポ リ ン 誘導体 の無定形物 を、 水性有機溶媒 に溶解 し、 得 ら れ る 溶液 を 有機溶媒 に 加え 、 も し く は冷却 し、 次い で
必要 に応 じて乾燥す る こ と を特徵 と する セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体の結晶性無 水物 ， 0. 5 水和物 . 1 水和物 ま たは 3 水和物の製造法。
( 6 R , 7 R ) — 7 — 〔 ） ー 2 一 （ 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ 一 ル 一 4 —ィ ノレ ) 一 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 一 キ ヌ ク リ ジ ニ ゥ ム メ チ ノレ ) 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボキ シ レ ー ト ま た は （ 6 R . 7 R ) - 7 - C (Z) ~ 2 - ( 5 — ア ミ ノ ー 1 一 チ ア 一 2 , 4 — ジ ァ ゾ 一 ジレ ー 3 — ィ ル ） 一 2 ー メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 ー キ ヌ ク リ ジ ニ ウ · 厶 メ チ ノレ ) 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ル ボ キ シ レ ー ト であ る セ フ ァ ロ ス ポ ン誘導体の 無定形物の溶液を凍結 し、 次いで昇温 した後に凍 結乾燥 し、 必要 に応 じて乾燥す る こ と を特徵 と す る セ フ ァ π ス ポ リ ン 誘導体の結晶性無 水物 ， 0. 5 水和物 ， 1 水和物ま たは 3 水和物の製造法 。
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| JP59087816A JPS60231683A (ja) | 1984-05-02 | 1984-05-02 | セフアロスポリン誘導体その製造法及びそれを有効成分とする抗菌剤 |
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Non-Patent Citations (2)
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| See also references of EP0181940A4 * |
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