WO1985003077A1

WO1985003077A1 - Purine derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same

Info

Publication number: WO1985003077A1
Application number: PCT/JP1984/000633
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Yuki; Hiroyuki Sueoka; Mitsuyoshi Yasumoto; Michio Terasawa; Tomonori Imayoshi
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date: 1984-01-13
Filing date: 1984-12-28
Publication date: 1985-07-18
Also published as: EP0168500A4; JPS60260579A; EP0168500A1; US4728644A

Description

明細書

プリン誘導体、その製造法及び医薬組成物

技術分野

本発明は、新規かつ医薬として有用なプリン誘導体、その製造法および当該化合物を舍有する医薬組成物に関する。

従来の技術

英国特許第 1 2 0 1 9 9 7号明細書には、抗腫瘍活性を有する 8 — ( 2 — , 3 — , および 4 —ビリジン）プリン化合物が、 Journal of Medicinal Chemistry, vol . 11， .656, 1968に、キサンチンォキシダーゼ阻害作用を有する 8 —フヱニルアデ二ン化合物が、ベルギー特許第 7 3 7 9 4 9号明細書には、低コレステロ一ル血症剤として有用な 9 一プリニルヒドロキシアル力ン酸誘導体が開示されている。

しかしながら、これらを含む先行技術には、抗炎症、鑌痛、解熱作用、抗アレルギー作用、血小板凝集抑制作用を有するプリン誘導体は知られていない。

発明の開示

本発明者らは、上記の点に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成した。すなわち、本発明は一般式

,2

( I )

で表わされるプリン誘導体又はその医薬上許容しうる酸付加塩その製法および当該化合物を含有する医薬組成物に関するものであり、当該プリン誘導体はその水和物をも含むものである。上記一般式（ I ) 中、 Rは水素、アルキルまたは置換基としてハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシの少なくとも 1偭¾上を有していてもよいフヱニルを示し、 R ¹ 、 R は同一または異なって、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、環状アミノアルキル、アルケニルまたはァラルキルを示すか、 R ¹ と R ² が隣接する窒素原子と結合して複素環を形成する基を示し、 R ³ 、 R ⁴ は同一または異なって、水素または低級アルキルを示す。本明細書において、アルキルとは炭素数 1 〜 8個の直鎖状または分技状のアルキルを意味し、たとえば、メチル、ェチル、プロビル、ィソプロビル、ブチル、イソブチル、第 3級ブチル、ペンチル、へキシル、ォクチノレか'あげられる。ノヽロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。低級アルキルは炭素数 1 〜 4個の直鎖状または分技状のアルキルを意味し、たとえば、メチル、ェチノレ、プロビル、イソフ'口ビル、ブチレ、イソブチル、第 3級ブチルがあげられる。抵級アルコキシとは炭素数 1 - 〜 4偭の直鎖状または分技状のアルコキシを意味し、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第 3級ブトキシがあげられる。シクロアルキルとは炭素数 3 〜 7偭の環状飽和炭化水素基であり、シクロプロピル、シクロブチノレ、シクロペンチゾレ、シクロへキシスレ、シクロへフ *チゾレ力あげられる。ヒドロキシアルキルとはアルキル部分の炭素数が 1 〜 8偭であり、たとえば、 2 — ドロキシェチル、 2 — ヒドロキシプロピゾレ、 3 — ヒドロキシプロビル、 4 ーヒドロキシブチルがあげられる。ジアルキルァミノアルキルとは各アルキル部分の炭素数が 1 〜 8個であり、たとえば、 2 —ジメチルァミノェチノレ、 2 — ジヱチルアミノエチル、 3 — ジメチノレアミノプロ ' ピル、 4 —ジメチルアミノブチルがあげられる。環状アミノアルキルとは環状ァミノ部分に複素原子としてさらに低級アルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換されていてもよい窒素、酸素または硫黄を少なくとも 1 個有していてもよく、アルキル部分の炭素数は 1 〜 8偭であり、たとえば、 1 一ピロリジニルメチル、 2 — ( 1 — ピロリジニル）ェチノレ、 2 — ピペリジノエチル、 2 —モノレホリノェチノレ、 3 — チオモルホリノブ口ビ^^レ、 2 — ( 1 — ビペラジニル）ェチル、 2 — （ 4 — メチル一 1 ービペラジニル）ェチル、 2 — C 4 - ( 2 — ヒドロキシェチル）一 1 ーピぺラジュル〕ェチル、 2 — （ 4 — メチノレー 1 —ホモビぺラジュル）ェチルがあげられる。アルケニルとは炭素数 1 〜 8 個の直鎮状または分技状のアルケニルを意味し、たとえば、ビ二ノレ、ァリノレ、イソプロぺニノレ、ブテニノレ、ペンテ二ゾレ、 1 一メチルー 3 —ブテュル、へキセニルがあげられる。ァラノレキルとはァリールアルキルを意味し、たとえばベンジル、 2 — フエニルェチル、 3 — フヱニノレプロピルがあげられる。 R ' 、 R ² が隣接する窒素原子と結合して形成される複素環としては、複素原子としてさらに低級アルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換されていてもよい窒素、酸素、または硫黄を少なくとも 1個有していてもよく、たとえば、 1 一ピロリジニル、ビペリジノ、 1 — ピペラジニル、 4 ーメチノレー 1 ービぺラジュル、 4 一（ 2 — ヒドロキシェチル）一 1 — ピペラジニル、 1 一ホモビペラジニスレ、 4 ーメチノレ一 1 一ホモピぺラジュノレ、モノレホリノ、チオモルホリノがあげられる。

本発明の一般式（ I ) の化合物は、たとえば、次の方法により製造することができる。

(1)一般式

(式中、各記号は前記と同義である）

で表わされる化合物と一般式

(

(式中、 Xはカルボキシル、低級アルコキシカルボニル、シァノ、ハロホルミルまたはチォアミドを示し、 R ⁴ は前記と同義である）

で表わされる化合物とを反応させる方法。

反応は、一般式（ m ) の化合物の置換基 Xの種類により適宜進行するが、好ましくは、ボリリン羧、ボリリン羧ヱステル、ォキシ塩化リン、 p— トルェンスルホン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、 η ン酸、塩化チォニル、五酸化リン、ナトリウムエトキシド、力リウム第 3級ブトキシドなどの縮合剤の存在下、必要に応じて、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、エタノール、イソプロパノーゾレ、エチレングリコーノレ、ジエチレングリコーゾレジメチノレエ一テル、ジメチゾレホゾレムアミド、ジォキサンなどの反応に不活性な溶媒中、 0〜 2 5 0 ての温度で進行する。 (2)—般式 Y

N

( IV )

' Ν入 Ν ' Νノ

R 3

(式中、 Yはハロゲンまたはメチルチオ、ェチルチオなどの低級アルキ.ルチオを示し、他の記号は前記と同義である）で表わされる化合物と一般式

. (式中、各記号は前記と同義である）

で表わされる化合物とを反応させる方法。

反応は、無溶媒または.好ましくは水、トルエン、キシレン、ピリジン、エタノーノレ、イソプロノヽ'ノール、ジメチノレホノレムァミドなどの反応に不活性な溶媒中、還流下または耐圧容器内で

5 0〜 2 5 O 'cの温度で進行する。

本発明の一般式（ I ) で示されるプリン誘導体は、遊離塩基または.酸付加塩あるいは水和物として、医薬に供し得る。酸付加塩としては医薬上許容されるものであって、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、シユウ酸、フマール酸、マレイン酸、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの無機酸、有機酸の塩があげられる。

本発明の一般式（ I ) の化合物、その医薬上許容しうる酸付加塩または水和物は、たとえば、ウィンターらのカラゲニン足淳腫法、ヘンダーショ "ノトらのフエ二ルキノンライズィング法により、また小林らのリボボリサフカライド（ L P S ) 発熱モルモットにおいて抗炎症、鎮痛、解熱作用を示す。

本発明の化合物は、ァスピリンなどの酸性非ステロイド抗炎症薬と異なり、潰瘍惹起作用が認められず、副作用の少ない抗炎症、鑌痛、解熱薬として有用である。

また、ニューボールドらのラフトアジュバン関節炎を抑制し、慢性関節リウマチ、変形性閬節症などの治療に有用性を示し、さらこフ'ラムらの方法こよる evers e Pass i ve Ar thus 反応を抑制することから、慢性閬節リゥマチを含め、全身性ェリテマトーデス、血清病、過敏性肺臓炎、慢性糸球体腎炎などの

ΠΙ型アレルギー反応に起因する疾患の治療に有用性を示す。さらに、ディ · ロザらの方法を一部改良して行った試験で、ラツト腹腔白血球の百日咳菌貧食に伴う S R S — Aの産生を抑制し、気管支喘息治療薬としての有用性を示す。

さらに、本発明の化合物ば、血小板凝集を抑制することから、 . 循環機能改善薬としても有用である。

本発明の化合物は、経口でも非径口でも投与されるが、籙ロの場合、適宜医薬上許容される添加剤（担体、賦形剤、希釈剤など）と混合し、散剤、錠荊、カプセル剤、トローチ、水剤、シロップ剤、穎粒剤として用いられる。非経口の場合、水溶液もしくは非水性懸濁剤として、静注、筋注、皮下注射などの注射剤、または坐剤、クリーム犾軟耷剤として用いられる。

投与量は患者の症状、体重、年令などにより変わりうるが、通常成人 1回あたり 0. 1 〜 1 0 ing Z kg体重が適当である _β 以下に実施例をあげて本発明をより一層具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される.ものではない。

実施例 1

4 , 5 — ジァミノ — 6 — ジェチルアミノビリミジン 5 g およびイソニコチン酸 3. 4 gを乳鉢中で均一に混合粉砕したものをォキシ塩化リン 1 1 0 m lに攪拌下加え、 3時間加熱還流する。反応液を濃縮し残油状物に水 1 8 O m lを加え溶解し、アンモニァ水で中和し折出する結晶を濾取し、水洗後メタノールから再結晶すると、融点 2 6 0 〜 2 6 2 での 6 —ジヱチルァミノ — 8 一（ 4 — ピリジル）プリン 3. 4 g が得られる。

実施例 2

4 , 5— ジァミノ ― 6 — ( 4 — メチルー 1 - ピぺラジュル）ビリミジン 3 g 、イソニコチン酸 1. 8 g およびボリリン酸 4 5 gを窒素気流中、 1 6 0 〜 1 7 0 でで 4時間攪拌後、水 2 0 0 m lを加え溶解し、ついでアンモニア水で中和し、析出する結晶を濾取水洗後、メタノールから再結晶すると、融点 3 3 3 〜 3 3 5 の 6 — （ 4 — メチノレ一 1 — ビペラジニル）一 8 — （ 4 — ピリジル）プリン 1. 5 gが得られる。

実施例 3

4 , 5 ージアミノー 6 — ジェチルァミノ ― 2 — メチルピリミジン 5 gおよびイソニコチン酸 3. 2 gを乳鉢中で均一に混合粉砕したものをォキシ塩化リン 1 1 0 m 1に攪拌下加え、 3時間加熱還流する。反応液を濃縮し残油扰物に水 1 8 O m lを加え溶解し、アンモニア水で中和し圻出する結晶を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出：クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1 ) で精製し、メタノールから再結晶すると、融点 2 2 8 〜 2 3 0 での 6 — ジェチルアミノー 2 —メチル— 8 — （ 4 ービリジル）プリン 2. 3 gが得られる。

実施例 4

4, 5 — ジァミノ一 6 —（ 4 —メチル— 1 ーピぺラジュル） — 2 —フエニルピリミジン 4 gおよびイソニコチン酸 1. 7 gをォキシ塩化リン 8 0, mlに加え、攪拌下、 6時間加熱還流する。反応液を濃縮し、残油状物に水 7 0 O mlを加え溶解させ、アンモニァ水で中和し折出する結晶を濾取し、水洗後、クロ口ホルム：メタノール = 2 ： 1 の混合溶媒より再結晶すると、融点 3 3 3 〜 3 3 了での 6 — （ 4 ーメチルー 1 - ビぺラジュル） — 2 — フェニル— 8 — ( 4 — ピリジル）プリン 2. 7 gが得られる。

実施例 5

6 —メチルチオ — 8 — ( 4 — ピリジル）プリン 6 g、 7 0 %ェチルァミン水溶液 3 O mlおよび水 3 O mlの混合物をォートクレーブに移し、 1 5 0 でで 1 0時間加熱攪拌する。反応液を濃縮後、メタノールに溶解し、活性炭を約 3 g加えよく振り混ぜた後、濾過し濃縮する。得られた結晶をエタノール：水 = 1 ： 1 の混合溶媒より再結晶すると、融点 3 0 3 〜 3 1 0 'cの 6 —ェチルァミノ — 8 — ( 4 — ピリジル）プリン 1. 了 gが得られる。上記実施例及び明細書記載の方法によ、次'の化合物が得られる。

◎ 6 — ジメチルァミノ — 8 — ( 4 — ピリジル）プリン、融点 3 3 5 〜 3 3 6 。c

◎ 6 — ジェチルァミノ一 8 - ( 2 — ピリジル）ブリン、融点 2 3 9 〜 2 4 1 で

◎ 6 — ジェチルァミノ - 8 — ( 3 — ピリジル）プリン、融点 2 6 0 〜 2 6 2 で

◎ 6 — ジイソプロピルアミノ — 2 — メチノレ一 8 — （ 4 — ピリジル）プリン、融点 2 1 3 〜 2 1 5 °c

◎ 6 — ジイソプロピルアミノ一 2 — メチルー 8 ― ( 3 - ピリジル）プリン、融点 2 3 4 〜 2 3 6 で

◎ 2 —メチノレ — 6 — モルホリノ一 8 — （ 4 — ピリジル）プリン、融点 3 1 1 〜 3 1 3 。c

◎ 6 — ァミノ一 9 —ェチル一 2 —メチノレ一 8 — (. 2 — ピリジル）プリン、融点 2 4 3 〜 2 4 5 。c

◎ 2 — メチル一 6 — ピペリジノ — 8 — （ 4 — ピリジル）プリン、融点 2 7 3 〜 2 7 9 °c

◎ 8 — （ 4 一ピリジノレ）一 6 — ( ί — ピロリジニノレ）ブリン、融点 3 4 5 〜 3 5 0 で

◎ 6 — ジェチルアミノー 2 , 9 — ジメチル一 8 — ( 4 — ピリジル）プリン、融点 1 3 0 〜 1 3 1 で

◎ 2 , 9 -ジメチルー 6 — ビペリジノー 8 — ( 4 - ピリジル）プリン、融点 1 5 1 〜 1 5 3 で

◎ 6 — ジェチルァミノ一 9 —メチノレー 8 — ( 4 — ピリジル）ブリン、融点 1 0 9 〜 1 1 0 で

◎ 6 — ジェチルァミノ — 2 — フヱニル - 8 - ( 4 — ピリジル）プリン、融点 3 1 4 〜 3 1 6 で

◎ 2 _ フエニル— S — ピベリジノー 8 — ( 4 — ビリジル）プリン、融点 3 6 0 で以上

◎ 2 — フエ二ルー 8 — ( 4 — ピリジル）一 6 — ( 1 — ピロリジニル）プリン、融点 3 6 0 で以上

◎ 2 — ( 4 —メチルフヱニル） — 6 —モルホリノ一 8 — ( 3 — ピリジル）プリン、融点 3 1 8 〜 3 2 0 で

◎ 2 — （ 4 —フルオロフェニル） — 6 — ピベリジノー 8 — ( 4 - ピリジル）プリン、融点 3 6 0 以上

◎ 6 — ジブチルァミノ — 8 — ( 4 — ピリジル）プリン、融点 2 3 6 〜 2 3 7 で

◎ 6 — ジェチルァミノ — 2 — ( 4 —メトキシフエ二ル） — 8 — ( 4 — ピリジル）プリン、融点 2 δ 0 〜 2 5 2 -c

◎ 2 — メチル― 6 一 ( 4 — メチノレ一 1 — ピぺラジュル）一 8 - ( 4 — ピリジル）プリン、融点 2 7 6 〜 2 7 8 で（分解）

◎ 6 — ί Ν - ( 2 — ヒドロキシェチル）一 Ν— メチルァミノ〕 - 8 - ( 4 — ピリジル）プリン、融点 2 8 6 〜 2 8 9 で

◎ 6 — シクロへキシルアミノー 8 — ( 4 — ピリジル）プリン、融点 3 1 7 〜 3 1 9 で

◎ 6 — （ 2 — フエニルェチル）ァミノ — 8 — ( 4 - ピリジル）プリン、融点 2 9— 0 〜 2 9 2 'c

◎ 2 — ( 4 — フルオロフェニル） — 6 — ( 4 —メチノレ— 1 ーピぺラジニル）一 8 — ( 4 — ピリジル）プリン、融点 3 2 0 〜 3 3 0 •C (分解）

◎ 6 — 〔 4 — ( 2 — ヒドロキシェチル）一 1 — ピぺラジュノレ〕 - 8 - ( 4 — ピリジル）ブリン、融点 3 0 2 〜 3 0 6 'c

◎ 6 — （ 2 — モルホリノヱチルァミノ） — 8 — ( '4 — ピリジル）プリン、融点 2 6 8 〜 2 7 丄。 c

◎ 2 — ( 3 , 4 — ジメトキシフヱニル）一 6 — （ 4 — メチルー 1 ーピぺラジュル） — 8 — ( 4 — ピリジル）プリン、融点 2 8 1 〜 2 8 3 で

◎ 6 — ( 4 —メチル一 1 — ホモピペラジニル）一 2 — フヱニル一 8 — ( 4 — ピリジル）プリン、融点 3 1 8 〜 3 2 1 。c

◎ 6 —ォクチルァミノー 8 — ( 4 — ピリジル）プリン、融点 2 4 5 〜 2 4

◎ 2 —イソプロビル一 8 — ( 4 —ビリジル） 6 - ( 1 一ピロリジ二ル）プリン、融点 3 0 5 〜 3 0 7 ¾

◎ 2 —イソプロビル一 6 — ( 4 —メチルー 1 ピペラジニゾレ） - 8 - ( 4 —ピリジル）プリン、融点 2 7 1 2 7 3 *c

◎ 2 —メチルー 6 — ビベリジノー 8 — ( 5 —ェチル一 2 — ピリジル) プリン、融点 1 9 6 〜 1 9 8 で

◎ 6 ― C - ( 3 ージメチルァミノプロピル）一 Ν—メチルアミノ〕 — 2 —フエニル— 8 — ( 4 —ピリジル）ブリン、融点 2 7 8 〜 2 8 1 で

◎ 6 — 〔（ 1 —メチルー 3 —ブテン一 1 —ィノレ）ァミノ〕一 8 一（ 4 —ピリジル）プリン、融点 2 9 0 〜 2 9 3 'c

製剤処方例

化合物（ I ) 5 0. 0 mgを含有する锭剤は次の処方により調製することができる。

化合物 ( I ) 5 0. 0 mg 乳糖 6 8. 5 mg トウモ nコシデンプン 3 0. 0 m g 結晶セルロース 2 0. 0 m g ポリビュルピロリドン K一 3 0 2. 0 mg タノレク 4. 0 mg ステアリン酸マグネシゥム 0. 5 mg

1 7 5. 0 m g 化合物（ I ) をアトマイザ一により粉碎し、平均粒子径 1 0 < "以下の微粉とする。化合物（ I ) 、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを、練合機中で混合したのち、ボリビニルビ口リドン糊液を加えて、 2 0分間練合する。練合物を 2 0 0 メッシュの篩を通して造粒し、 5 0 ΐの熱風乾燥機中で. 水分 3 〜 4 %となるまで乾燥し、 2 4 メッシュの篩を通したのち、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、ロータリー式打錠機により、直径 8™の平面杵を用いて打錠する。

本発明を上述の明細書および包含される実施例で十分に説明したが、本発明の精神と範囲に反することなく種々に変更、修飾することができる。

Claims

請求の範囲

1 . 一般式

で表わされるプリン誘導体またはその医薬上許容しうる酸付加上記式中、 Rは水素、アルキルまたは置換基としてハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシの少なくとも 1偭以上を有していてもよいフエニルを示し、 R ^l 、 R ² は同一または異なって、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジァノレキルアミノアルキル、環扰ァミノアルキル、ァルケニルまたばァラルキルを示すか、 R ^l 、 R ² が隣接する窒素原子と結合して複素璟を形成する基を示し、 R ³ 、 ⁴ は同一または異なって、水素または低級アルキルを示す。

2 . 2 —メチル一 8 — ( 4—ピリジル）一 6 — （ 1 一ピロリジニル）プリンである請求の範囲第 1項記載の化合物。

3 . 2 —メチル一 6 — ビペリジノ — 8 — ( 4—ピリジル）プリンである請求の範囲第 1項記載の化合物。

4 . 6 —ジェチルァミノ一 2 —メチルー 8 — （ 4 一ピリジル）プリンである請求の範囲第 1項記載の化合物。

5 . 2 —メチル一 6 一モルホリノ一 8 — （ 4—ピリジル）プリンである請求の範囲第 1項記載の化合物。

6 , 2 —イソブロピル一 8 — ( 4—ピリジル）一 6 — （ 1 — 1 δ

ピロリジニル）プリンである請求の範囲第 1 項記載の化合物

6 — ( 4—メチル一 1 — ピぺラジュル）一 2 一フヱニル一 8 — ( 4 - ピリジル）プリンである請求の範囲第 1 項記載の化合物。

8 . 6 — ジェチルアミノ 8 — ( 4 — ビリジノレ）プリンである請求の範囲第 1項記載の化合物。

9 . (1)一般式，つ

NR^R^

N NH-

N NHR

R で表わされる化合物と一般式

で表わされる化合物とを反応させるか、または )一般式

で表わされる化合物と一般式

R、 N H

R ²ノ

で表わされる化合物とを反応させ、必要に応じ、得られた化合物を医薬上許容しうる酸付加塩にすることを特徵とする一般式

NR½²

R

で表わされるブリン誘導体またはその医薬上許容しうる設付加塩の製造法。

上記式中、 Rは水素、アルキルまたは置換基としてハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシの少なくとも 1個以上を有していてもよいフヱニルを示し、 R ¹ 、 R ² は同一または異なって、水素、アルキレ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、環伏アミノアルキル、ァルケニルまたはァラルキルを示すか、 R ¹ 、 R ² が隣接する窒素原子と結合して複素環を形成する基を示し、 R ³ 、 R ⁴ は同一または異なって、水素または低級アルキルを示す。 Xはカルボキシル、抵級アルコキシ力ルボニル、シァノゝノヽ口ホルミルまたはチォアミドを示し、 Yはハロゲンまたは低級アルキルチオを示す。

1 0 . 治療上有効な量の請求の範囲第 1項記載の化合物と医薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物。