WO1985000037A1 - 4-chloro-4-methyl-5-methylene-1,3-dioxolan-2-one - Google Patents

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Yasushi Takebe
Koji Iuchi
Goro Tsukamoto
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    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/36—Alkylene carbonates; Substituted alkylene carbonates

Definitions

  • the present invention is useful as a modifying agent for pharmaceutical ⁇ -drag.
  • Some pharmaceuticals have high pharmacological activity, but their usefulness as pharmaceuticals due to their chemical instability and poor bioavailability (bioavailability). Some of them do not fully evolve. As one of the methods for remedying such a drawback, there is a method of chemically modifying the drug into a prodrug.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-26884 discloses that a useful prodrug modifying agent of the general formula (I)
  • R t represents a hydrogen atom, a lower argyl group or an aryl group
  • X represents a halogen atom
  • Ra is a hydrogen atom or forms a cyclic bond with R t by a carbon chain. ing.
  • a 1,3-diogisolen-12-one derivative represented by the following formula (1) is disclosed, and as one of the specific compounds, the following formula (2)
  • the chlorinating agent can be easily reacted with 4,5 — dimethyl ⁇ , 3-dioxylene-1-2-one represented by, in an inert organic solvent under normal ion reaction conditions. It is manufactured in.
  • the starting compound (IV) used here is a known compound and may be synthesized, for example, according to the method described in TetraHead, Lon Letters, 1972, pp. 1701-1704. can do.
  • inert organic solvent examples include methylene chloride, chlorobenzene and the like.
  • solvent examples include chlorinated organic solvents such as form, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloro-sulfurethane, and methylene chloride is particularly preferred.
  • chlorinating agents examples include sulfuryl chloride and chlorine gas. * Sulfuryl chloride is particularly preferred.
  • the amount of the chlorinating agent to be used relative to the raw material compound (IV) is preferably about 0-3 to about 1.5 times, preferably about 1.0 to about 2 times.
  • the reaction degree is usually about 10 to 80, preferably about 25 to about 80.
  • the reaction time varies depending on the reaction solvent and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 7 hours.
  • the compound (II) of the present invention produced by the above reaction can be produced in a simple manner by a conventional method of purifying cones, for example, distillation under reduced pressure.
  • reaction solution is left as it is after the reaction, or the reaction medium is distilled off.
  • the transfer reaction to the target compound (II) can be carried out extremely easily by heating the compound of the present invention in a solvent-free or inert organic solvent.
  • inert organic solvent examples include chlorinated organic solvents such as 1,2-dichloropentane and 1,1,2,2-tetrachloroethane.
  • the heating temperature is Ru usually about 80 to about 1 4 0 Dedea ⁇
  • the reaction time varies depending on the heating temperature and the like, but is usually about 1 hour to about 5 hours.
  • the compound (m) of the present invention can be transferred almost quantitatively to the target compound ( ⁇ ).
  • the target compound CII) synthesized in this manner can be isolated and purified at a high yield by a conventional separation method, for example, distillation under reduced pressure.
  • 41-chloromethyl-1-5-methyl-1,3-dioxinolene 2-one is useful as a predrug for pharmaceuticals.
  • 4-methyl-1-5-methylene-1,3-dioxolan-1-on which can be cultivated at a high yield.
  • Various plugs can be produced using the above-mentioned modifiers produced by the compounds.

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Description

明 細 書
4 - ク α — 4—メ チル一 5 - メ チ レ ン 一 1 3 一 ジ ォ ソ ン ー 2一オ ン
技 術 分 野
' 本発明は、 医薬品のプ α ドラ ッ グ用修飾剤 と し て有用な
4 ー ク α 口 メ チル 5 メ チル ， 3 — ジ オ ギ ソ レ ン一
2 一オ ン の新規製造中間体 4一ク ロ ロ ー 4 ー メ チル ー 5 — メ チ レ ン一 1 ， 3 —ジ オギ ソ ラ ン 一 2 - オ ン に闋する。
背 景 技 術
医薬品の中には、 高い薬理活性を有 し ながら、 化学的な 不安定性や生物学的利用率 （バイ オアベ ラ ビ リ テ ィ —） の 不良性等のために、 医薬品と し て有用性を充分に発一 揮 し得 な い も の があ る 。 かかる欠点を改善する方法の一つ と し て、 該医薬品を化学的に修飾 してプロ ド ラ ッ グ と する方法 かあ る。
特開昭 57— 26884 号公報には、 有用なプロ ド' ラ ッ グ用修 飾剤 と し て一般式 ( I )
Figure imgf000003_0001
GM?I
「ヽ WI?0 (式中、 R t は水素原子、 低級アルギル基又はァ リ ール基 を示 し、 Xほハ ロゲ ン原子を示す、 Ra は水素原子である か又は R t と炭素鎖で環状に結合している。 ）
で示 される 1 ， 3—ジオ ギ ソ レ ン一 2 —オ ン誘導体が開示 されてお り 、 具体的な化合物の一つと し て下式 （ 2 )
H3C CH2Cfi
C II )
Figure imgf000004_0001
で示 され る 4一ク ロ ロ メ チル一 5— メ チル一 1 ， 3 - ジ ォ キ ソ レ ン 一 2 — オ ンが挙げ られてい る 。
発 明 の 開 示
太癸明者等は上記 4一ク ロ ロ メ チル ー 5 —メ チル ー 1 ， 3 - ジオギ ソ レ ン - 2 - オ ン （ Π ) の工案的に有利な新規 製造法に閡 して種 々検討を加えた結果、 式 ( ΠΙ )
Figure imgf000004_0002
で示 され る 4一ク ロ π— 4 — メ チル ー 5 — メ チ レ ン 一 ： I , 3 - ジオ ギ ソ ラ ン - 2—オ ンが、 後述する如 く 転移反応に よ り 意外に も好収率で該目的化合物 （ Π ) を生成する搴を 見い出 し太発明を完成 した。
発.明 を 実 施 す る た め の 最 良 の形態
术発明化合物の 4一ク ロ 口一 4 — メ チ ル ー 5 メ チ レ ン一 1 , 3 - ジ オギ ソ ラ ン — 2—オ ン （ ΙΠ ) は文献未記載の新 規化合物であ り 下式 （rv)
Figure imgf000005_0001
で示 され る 4 , 5 — ジ メ チルー 丄 ， 3 - ジ オ ギ ソ レ ン 一 2 - オ ン に通常イ オ ン反応条件下不活性有機溶媒中、 塩素化 剤を反応させる事にょ リ 容易に製造される。
こ こ で用い られ る 原料化合物 （IV) は公知化合物であ り 、 例えばテ ト ラへ ド、 ロ ン · レ ターズ、 1972年、 1701- 17 04頁に記載 され てい る方法に従つ て合成する こ とができ る。
上記不活性有機瑢媒と しては例えば塩化 メ チ レ ン 、 ク ロ 口 ホルム 、 四塩化炭素、 1.， 2 - ジク σルェ タ ン等の塩素 系有機溶媒を挙げる事ができ るが、 特に塩化メ チ レ ンが好 ま し い。
塩素化剤 と してほ、 ス ル フ リ ルク ロ リ ド、 塩素ガス等を 挙げ る *がで き る が、 特に スルフ リ ル ク ロ リ ドが好ま し い a
原料化合物 （IV) に対する塩素化剤の使用量は好ま し く は約 0 - 3 〜約 1.5 倍モル、 ょ リ 好ま しく は約 1.0 〜約し 2
倍モ ル であ る。 塩素化剤の使用量が上記下限よ り 少ない場 合には未反応の原料化合物 （IV) が多 く な り 、 反対に上限 よ リ 多い と 副反応生成物が多く生成し好ま し く ない。
反応瘟度ほ通常 10〜 80で， 好ま し く は約 25〜約 80でであ
Ό ο
反応時間は、 反応溶媒および反応温度に よ り 異なるが通 常 30分〜 7 時間である。
上記反応によっ て生成 し.た本発明化合物 （ΠΙ) は、 通常 の'分錐精製手段例えば減圧蒸留によって単戆镜製できる。
しか し 、 場合に よ っ ては、. 反応終了後反応液をそのま ま、 ある いは反応瑢媒を留去した後、 太発明化合^ ( I )
を単黩する こ とな しに引 き練き転移反応に付すこ と も でき る 。
、 WiiO一 Λ,, 次に本発明化合物 （ ΙΠ ) からの前記 4 一 ク ロ ロ メ チル - 5 — メ チル ー 1 ， 3—ジオギ ソ レ ン一 2 — オ ン （ II ) の製 造 （転移反応） について詳述する。
該 目 的化合物 （ II ) への転移反応は、 本発明化合物を無 溶媒あ る いは不活性有機溶媒中で加熱する こ と に よ り極め て容易に実施される。
上記不活性有機溶媒と しては、 例えば 1 , 2 — ジク ロル ヱ タ ン、 1 ， 1 , , 2 — テ ト ラ ク ロルェ タ ン等の塩素系 有機溶媒を挙げる こ とができ る
加熱温度は通常約 80〜約 1 4 0 でであ る Λ
反応時間は加熱温度等によ っ て も異な る が、 通常約 1 時 間〜約 5 時間である。
上記の条件下で転移反応を行う こ と に よ っ て 、 本発明化 合-物 ( m ) を、 概ね定量的に該目的化合物 （ Π ) に転移さ せる こ と ができ る。
次いで、 この様に して牛成 した該目的化合物 C II ) は、 通常の分離製手段例えば減圧蒸留によ リ 好収率で単離精製 で き る 。
以上詳述 したとおり 、 *発明化合物 ( ΙΠ ) は、 公知化合 物 （ IV ) か ら容易に得られ、 転移反応に ょ リ 容易に有用な プ ロ ド ラ ッ グ用修飾剤の 4 - ク ロ σ メ チル ー 5 — メ チルー
, 0丽 1 , 3 — ジ ォキ ソ レ ン一 2 —オ ン （H) を与える ので極め て有用な化合物である。
以下本発明化合物 (ΠΙ) の製造例および 4 ー ク σ π メ チ ル ー 5 — メ チル一 i , 3—ジォキソ レ ン一 2 _ オ ン （Π ) の製造例を、 それぞれ実施例および参考例 と し て挙げ、 本 癸明を更に詳細に説明する。
実施例 1 .
4一 ク ロ ロ ー 4 - メ チ Jレー 5—メ チ レ ン一 1 , 3 ー ジオギ ソ ラ ン 一 2 — オ ン （ ΠΙ ) の製造 ：
塩化 メ チ レ ン 350 m A に溶解した 4 ， 5 — ジ メ チル 一 1 ， 3 - ジ オ ギ ソ レ ン一 2 - オ ン （IV) 〔テ ト ラ へ ド ロ ン · レ タ ー ズ 、 1972年、 1701〜 1704頁記載の方法に従 っ て合成 し た。 〕 50 g に スル フ リ ルク ロ リ ド 85 g を 40〜 42 °Cで 1 時間か けて滴下 した後、 同温度でさ らに 1 時間攪拌 した。 次いで溶 媒を減圧下に留去して得られた残渣を直ち に減圧蒸留 し、 無 色油状物と し て檫記 4 — ク α πτ— 4 — メ チ.ル - 5 - メ チ レ ン 一 1 , 3 — ジ オ ソ ラ ン 一 2 - オ ン （ΠΙ ) 42.1 - (収率 85
96) を得た。
沸点 ： 5~ 48°C / 2 QiaHg
I R ( C H C 3 ) v ( cm-1 ) : 1820， 1895付近等 .
N M R ( C D C il a ， δ (ppm) ) : 2.19 ( 3H , s , CH3 ) , 0 U 4 . 86 ( 1H，d , J = 5H Z , C = C <H ) ， 5· 05 C 1H , d , J = 5H2
C = C ) . 参考例
4 — ク cr 口 メ チル ー^ _ メ チル ， _3 - _ジ ォ キ ソ—レ ン 一 2 一 オ ン （ II ) の製造 ：
実施例 1 の如 く し て得られる 4 — ク ロ ロ ー 4 ー メ チル ー 5 ー メ チ レ ン 一 i ， 3 — ジ オギ ソ ラ ン 一 2 — オ ン （ ΠΙ ) 14 g を 30でで 2 時間加熱攪拌した β 次いで得られた淡黄色油状物を 減圧蒸留 し、 無色油状物と し て標記 4 — ク ロ ロ メ チ ル — 5 — メ チ ル ー 1 , 3 — ジ オ ギ ソ レ ン 一 2 — オ ン （ II ) ί I .7 g (収 率 84% ) を得た 0
沸点 ： 91〜 93°C ./ 2 inisHg
I R (neat) v ( car"1 ) ： 1820 , 1730付近等 ，
N M R C C D C il a , δ (ρριπ) ) ： 2.18 ( 3H . s ,CH3 )， 4.31 ( 2H,s ,CH a C £ ) .
参考例 2 .
4 - ク_ 口 U メ チル 一 5 — メ チル ー 1 , 3 — ジ オ ギ ソ レ ン 一
2 - オ ン （ ） の製造 ：
塩化 メ チ レ ン 750 01 'に溶解 し た 4 , 5 — ジ メ チ ル ー 1 ,
3 — ジ オ ギ ソ レ ン 一 2 — オ ン （IV) 75 g に 40〜 42*Cで、 ス ル フ リ ル ク ロ リ ド 97. S g を 2時間かけて滴下 した。 滴下後さら に 40分間、 同温度で加熟 し、 次いで減圧下に溶媒を留去 し た。 得 られた油状物の N M R スぺ ク トルを測定した と ころ、 微量の未反応の 4 , 5—ジメ チルー 1 , 3 — ジオ ソ レ ン一 2 — オ ン （IV) が残存しているが、 主生成物は 4 一 ク ロ ロ ー 4 ー メ チリレ ー 5—メ チ レ ン 一 L , 3 — ジ オ ソ レ ン一 2—ォ ソ (H) で あ る事が判 っ た。 そ こ で 4 - ク ロ 口 - 4一 メ チル 一 5 — メ チ レ ン一 1 ， 3 — ジオギ ソ レ ン一 2 —オ ン （K) を 举離する こ と な しに上記油状物を 30でで 2 時間加熱攙拌後減 圧蒸留 し、 参考例 1 に記 した物性値と同じ物性値を示す標記 4一 ク ロ ロ メ チ レー 5—メ チル ー 1 ， 3 —ジ ォ キ ソ レ ン一 2 — オ ン （Π ) 75.4g を得た （ 4 ， 5 — ジ メ チ ル一 1 ， 3—ジ オ ギ ソ レ ン一 2 — オ ン （IV) ょ リ の収率 77%) 。
産 業 上 の 利 用 可 能 性
本発明に よ り 、 医薬品のプロ ドラ ッ グ用惨飾剤 と して有 用 な 4一 ク ロ—ロ メ チル一 5 —メ チルー 1 ， 3 — ジ オ ギ ソ レ ン ー 2 - オ ンへ高収率で耘移させる こ とができ る 4一グロ 口 一 4 - メ チル一 5—メ チ レ ン一 1 ， 3 — ジォ キ ソ ラ ン 一 2 - オ ン が提供され、 該化合物が製造した前記修飾剤をも つ て種 々 の プ α ド ラ ッ グ を製造する こ と が でき る 。

Claims

下式
さ一
の
Figure imgf000011_0001
で示 される 4 一 ク ロ 口 一 4 ー メ チル ー 5 — メ チ レ ン ， 3 ー ジ ォ キ ソ ラ ン一 2 — オ ン
Figure imgf000011_0002
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