WO1984002272A1

WO1984002272A1 - Antitumor composition, method for treating tumor, and use of the composition for treating tumor

Info

Publication number: WO1984002272A1
Application number: PCT/JP1983/000437
Authority: WO
Inventors: Gen Hasegawa; Takeki Okumoto
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical
Priority date: 1982-12-16
Filing date: 1983-12-14
Publication date: 1984-06-21
Also published as: DE3390386T1; JPS59110618A; EP0139005A1; EP0139005A4

Description

明細書抗腫瘍性組成物、腫瘍治療方法及び腫瘍治療のための用途

技術分野および発明の開示

本発明は、抗腫瘍性組成物、腫瘍治療方法及び腫籩治療のための用途に関する。

ある種のシスティン化合物が制がん作用を有することは知ら

れている。たとえば、 R. H. Adams on は S —カノレバモイルー L

一システィンがマウス白血病に効果があると、 Nature, Vol.

217, 751-752 (1968) に報告している。また、 S—ェチルカル

バモイルー L—システィン（以下、 E S C Cという〉の実験腫

蕩に対し、 S—力ルバモイルー L—システィンより優れた効果

をすこと力、 L. Nemeth らにより Arzneim.- Forsch. /Drug

Res. 28 ( Π ) , Heft 7, 1119〜 1123 (1978) に発表されている & 本発明者らは、今日、がん患者数の激増に伴い、より有効な

抗腫瘍剤の開発に対する強い要望に基づいて、鋭意研究した結果、 A

0 0

II * II

C H ₃ N H C S C H ₂ C H C O C ₂ H ₅ ( I )

N H 2

(式中、 *印が付されている o位の炭素原子は L配置である。）

で示される S—メチルカルバモイルー L ―システィンェチルェステル、またはその製薬上許容しうる酸付加塩が各種実験腫瘍に対し、優れた効果を有することを見出し、本発明を完成する

に至った。

OMPI 本発明に用いられる化合钧、その抗菌剤としての用途およびその製法については、特公昭 5 6 — 3 7 2 2 3号、または特公昭 5 6一 3 7 2 2 4号において記載されている通り公知であるが、制がん剤としての用途は知られていない。本発明に用いる化合物は、 L一システィンェチルエステルまたはその酸付加塩とメチルイソシアナートとを不活性溶媒（水、エタノール、ァセトン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ジメチルホルムアミドなど、またはそれらの混合物）中、必要に応じ触媒量の塩基の存在下に反応させるか、あるいは、 S —メチル力ルバモイルー L一システィン、またはその酸付加塩を通常のァミノ酸エステル化法に準じてエタノールと反応させることによって製造される。得られた生成物が遊離塩基である場合には、常法により製薬上許容しうる酸付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、バラトルェンスルホン酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩など）にすることができる。

本発明の化合物の代表洌は、 S -メチルカルバモイル- L - システィンェチルエステル塩酸塩（以下、 Y — 6 4 3 0 という）であって、融点 1 3 4 〜 1 3 6 でを示す無色針状晶として得られる。

次に、本発明の有効成分化合物の薬理効果、毒性値について説明する。

実験例 1

1群 5匹の雌性 C D F 1系マウス（ 7 〜 8週令）の腹腔內に 1 0 ⁶ 個の I M C瘙钿胞を移植した。移植 2 時間後から、 1 日 1 回 7 日間、 Y— 6 4 3 0を投与し、平均生存 B数、延命率および 3 0 B後の生存匹数を求めた。第 1表に示した結果から、丫ー 6 4 3 0 は 1 1^ ( 瘙に対し、経口および腹腔内投与ともに効果を示すことが明らかになった。

第 1 表

OMPI 廷命率は次式により求めた（以下の実験例においても同様である ο

T

延命率（％) = — X l o o

C

ここで、 Tは薬剤処理マウスの平均生存日数を、 Cは未処理マウスの平均生存日数を示す。

3 0 日以上生存した動物は 3 0 日生存として計算し、 TZ C ≥ 1 2 5 %の場合を有効とみなした。実験例 2

1群 5匹の雌性 C D F 1系マウス（ 7 〜 8週令）の腹腔內に 1 0° 個の P — 3 8 8白血病細胞を移植した。移植 2 4時間後から 1 日 1 回 7 日間、 Y— 6 4 3 0または E S C Cを投与し、平均生存 B数、延命率、および 3 0 日後の生存匹数を求めた。結果を第 2および第 3表に示す。これらの結果から Y - 6 4 3 0 は P — 3 8 8白血病に対し、効果を示したが、 E S C Cは僅かに効果を示すにすぎなかったことが明らかになった。

第 2 表

OMPI 第 3 表

実験例 3

5

1群 5匹の雌性 C D F 1系マウス（ 8週令〉の腹腔內に 1 0

個の L 1 2 1 0 白血病細胞を移植した。移植翌 Bから生理食塩

水に溶かした Y— 6 4 3 0、 E S C C、 E S C Cのェチルエス

テル（E S C C— E t という）を 1 日 1 回 7 日間、腹腔内投与

し、平均生存日数および廷命率を求めた。第 4表にまとめた結

果から、 Y - 6 4 3 0 は 5 0 0 rag/Kg (i.p.) 授与群で劾果を

示したが、 E S C Cおよび E S C C— E t は無効であったことが示された。

OMPI

、第 4 表

全実験動物は 3 0 日以内に腫瘍死した

実験例 4

1群 5匹の雌性 C D F 1系マウス（ 7 〜 8週令）の腹腔内に

1 0⁵ ί固の L 1 2 1 0白血病細胞を移植した。生理食塩水に Υ

- 6 4 3 0または E S C Cを溶かし、移植翌日より 1 日 1回 7

Β簡、経口または皮下投与し、平均生存ョ数および延命率を求

めた。以下の第 5表にまとめた結果から、 Υ— 6 4 3 0 は柽ロ

および皮下投与のいずれでも効果があつたが、 E S C Cは無劾

であったことが明らかとなった。

実験例 3および 4から、臨床予測性の高いとされている L 1

2 1 0白血病〔 Cancer Chemother. Rep. , 50, 173 〜 218

(1966) , Cancer Chemother. Rep. Part 3, _4, 189 〜 198

(1973) に対して、 E S C Cは無効であるが、 Y _ 6 4 3 0

は効果を示すことがわかった。

Ο ΡΙ WIPO 第 5 表

全実験動物は 3 0 日以内に腫瘍死した実験例 5

1群 6匹の雄性ドンリュウ系ラフト（ 7 へ 8週令）の腹腔內

に 1 0⁶ 個の A H - 4 4肝瘙細胞を移植し、移植 3 日目に Y - 6 4 3 0を 1回柽ロまたは腹腔内投与した。第 6表に平均生存

日数および 3 0 日後の生存匹数をまとめた。

第 6 表

実験例 6

1群 6匹の雄性 I C R系マウス（ 7 〜 8週令）の腹腔内に 2

X 1 0⁶ 個のエールリッヒ瘙細胞を移植した。移植 2 4時間後

から生理食塩水に溶饈した Y - 6 4 3 0を 1 日 1回 7 日間腹腔

内投与し、平均生存日数および 3 0 H後の生存匹数を求めた。

結果を第 7表に示す。

ΟΜΡΙ

觸， " 第 7 表

実験例 7

1群 6匹の雄性 I C R系マウス（ 7 〜 8週令）の皮下に 5 x

1 0 ⁶ 個のエールリッヒ瘙細胞を移植し、移植 2 4時間後から

1 B 1 画 7 日間、生理食塩水に溶鞣した Y - 6 4 3 0を腹腔内

投与した。最終投与 2 4時間後に、ヱ一テル麻酔によりマウス

を致死させ、腫蕩を摘出し秤量した。第 8表にその重量を示す

OMPI 第 8 表

実験例 8

1群 6匹の雄性ドンリュウ系ラット（ 7 〜 8週令）の腹腔內

に 2 1 0 ° 個の A H - 2 7 2肝瘙細胞を移植した。移植後、

3 B目から 6 日目までに生理食塩水に溶鞣した Y— 6 4 3 0を

1 H 1回腹腔内に投与し、平均生存 B数を求めた。結果を第 9

表に示す。

OMPI WIPO 第 9 表

全実験動物は 3 0 日以内に死亡した。

実験例 9

1群 1 2匹の雄性 I C R系マウス（ 6 〜 8週令）に 2 x 1 0⁶ 個のザルコーマ 1 8 0細胞を腹腔内移植した。移植翌 Sから 1

日 1 回 7 日間、 Y— 6 4 3 0を腹腔内または皮下投与し、死亡匹数、平均生存日数および 3 0 日後の生存匹数を求めた。結果を以下の第 1 0表にまとめた。

一 OMPI 一 WIPO 第 1 0 表

実験例 1 0

処置群 6匹、対照群 1 2匹からなる雄性 Sw i ss 系ヌードマウ

スの腎臓内にヒト乳瘙 M X— 1塊を移植し、生理食塩水に溶鞣

した Y— 6 4 3 0を移植翌日、 5 Hおよび 9 日に皮下投与した

移植 1 1 B後に、腫瘍重量を測定し、次式に従って、移植した

腫瘍の增殖率（％) を求めた。結果は第 1 1表に示した通りで

あ。

OMPI 処置群の効果判処置群の移

定日の腫瘍重量植腫瘍重量

腫瘍の増殖率 100

(処置群の移植腫瘍重量）

第 1 1 表

このデータは、米国の国立ガン研究所（ National Cancer Institute, Bethesda, USA) に依頼した実験に基づくものである。

実験例 1 1

雄性 d d n系マウスに Y— 6 4 3 0を腹腔內投与したときの急性.毒性値は 1, 5 0 0 mgZKg以上であつた。また、 A H - 4 4 腫瘍細胞を腹腔内に移植されたドンリュウ系ラットに対する急性毒性値は、腹腔内および経口投与ともに 1, 0 0 0 mgZKg以上であった。

以上の実験結果から、本発明の有効成分化合物はヒト腫瘍モデルを舍めた実験腫瘙モデルで、経口投与でも有効性が認められ、作用璣作も既存薬剤と異なるものであることが推定されており、新しいタイプの制癌剤としての有用性が期待される。当該化合物の安全性については、復帰変異原性（Ames tes t ) 、 D N A損傷試験（Rec as say ) で変異原性は認められず、 1 0 B間予備毒性でも本品に特異的な臓器毒性は認められないところから、既存の制瘙剤と比較して安全性に優れることが期待される。

従って、本発明の有効成分化合物は、ヒトを舍む各種哺乳動物に対する抗腫瘍剤として有用であることがわかる。

本発明の有効成分化合物を抗腫塲剤として使用する場合、好ましくは製薬上許容しうる担体、陚形剤、希积剤などの添加剤と混合して、散剤、顆粒、锭剤、糖衣錠、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、外用剤、注射剤、点滴用剤などの形態をとり得る。本発明の抗腫瘍剤は、ヒトを舍む哺乳動物に対し、経口的または非経口的に投与されるが、特に经ロ投与が好ましい。投与量は、対象腫瘍を有効に阻止する量であればよく、治療対象動物、腫瘙の種類、投与経路、剤型などにより変動し得るが、一般に経口剤の場合、 1 B 1 0〜 4 0 0 »gノ Kg体重、好ましくは、 5 0〜 2 0 0 mg / Kg体重であり、注射剤では 1 日 1 〜： I 0 n g Z Kg体重、好ましくは、 1〜 5 i»g Z Kg体重である。投与回数は 1 ョ 1〜 4回の範囲で適宜選択しうる。

本発明の抗腫瘙剤は、他の制ガン剤、免疫賦活剤またはその他の許容しうる薬剤などと併用することができる。

以下に、本発明の薬剤の製剤例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

製剤例 1

Y - 6 4 3 0 5 0. 0 mg

徼粉末セル口一ス 2 5. 0 mg

乳糖 4 9. 5 m g

スターチ 4 0. 0 rag

タノレク 5. 0 mg

ステアリン酸マグネシウム 0. 5 mg

からなる錠剤。所望により糖衣処理を施すとによつて糖衣錠

とすることができる。

製剂例 2

Y - 6 4 3 0 5 0. 0 rag

乳糖 5 0. 0 rag

スターチ 1 5. 0 mg

タルク 5. 0 mg

の組成からなるカプセル剤。

製剤例 3

Y - 6 4 3 0 1 0 %

乳糖 8 0 ¾

スターチ 1 0 %

からなる細粒剤。

製剤例 4

Y - 6 4 3 0 1 0 %

乳糖 5 5 ¾

微粉末セル口ース 2 0 %

OMPI スターチ 1 5 % からなる顆粒剤。

製剤例 5

Y - 6 4 3 0 5 0. 0 nig

グルコース 1 0 0. 0 lag

を精製水に溶かして、全量 2 m lの注射用液とする。

製剤例 6

Y - 6 4 3 0 1 0 0 M g

ウイテブソール H 1 5 9 5 0 mg

ウイテブソール E 7 5 9 5 0 mg

からなる坐剤。ただし、ウイテブソールは西ドイツヴイッテン社所有の登録商標である。

製剤例 Ί

Y - 6 4 3 0 2 g

ノ、 'ラヒドロキシ安息香酸ェチル 0. 0 2 5 g

ノヽ 'ラヒドロキシ安息香酸プロビル 0. 0 1 5 g

ラウリル硫酸ナトリウム 1. 5 g

プロピレングリコール 1 2. 0 g

ステアリルアルコール 2 2. 0 g

白色ヮセリン 2 5. 0 g

の組成を精製水に溶かして、全量 1 0 0. 0 gの親水钦奢とする, 本発明を上述の明細書およびそれに包含される実験例及び製剤例で充分に説明したが、本発明の精神と範固に反することなく種々に変更、修钸することができるものである。

Claims

請求の範囲

1 . 式 ο Π 0

II *

C H 3 N H C S C H ( I )

N H

(式中、 * 印が付されている C . α位の炭素原子は L配置である。 )

H

で示される S —メチルカルバモイ o C H ル— L 一システィンェチルェ

o

ステル、またはその製薬上許容しうる C酸付加塩から選ばれる少

2

なくとも一種を含有することを特徴とする H抗腫瘍性組成物。

5

2 . S —メチノレカルノモイル— L — システィンェチノレエステノレ塩酸塩を舍有することを特徴とする請求の範囲第 1項記載の抗腫蕩性組成物。

3 . 本質的な有効成分として式

0

朱 II

C H₃ N H C S C Η 2 C H C 0 C. Η ₅ ( I )

Ν Η

(式中、 * 印が付されている α位の炭素原子は L配置である。）

で示される S —メチルカルバモイルー L - システィンェチルェステル、またはその製薬上許容しうる酸付加塩から選ばれる少

なくとも一種の有効量を投与することよりなる腫瘍治癍方法。

4 . 本質的な有効成分として S —メチルカルバモイルー L ーシスティンェチルヱステル塩酸塩の有効量を投与することよりなる請求の範囲第 3項記載の腫瘍治療方法。

OMPI

5. 式

O

C H 3 N H C S C H C *H C O C H ( I )

N H₂

(式中、 *印が付されているな位の炭素原子は L配置である。）

で示される S —メチルカルバモイル— L 一システィンェチルェ

ステル、またはその製薬上許容しうる酸付加塩から選ばれる少

なくとも一種の腫瘍治療のための用途。

6. S —メチルカルノモイノレ一 L —システィンェチルエステル

塩酸塩の請求の範囲第 5項記載の腫瘙治療のための用途。

OMPI