WO1984000960A1 - Process for preparing azetidinone derivatives - Google Patents

Description

明 細 ァ ゼ チ 5 ノ 誘導体の製造法 技 術 分 野

本発明は、 ァ ゼ チ ^ ノ 誘導体の製造法、 更に詳 し く は一般式

0

II

-. 〔 式中 ¹ は直鎖 も し く は分枝状低級 ア ル 中 ）し 基 、 置 換 も し く は未置換の ァ リ ー ル 基 、 置換 も し く は未置換の フ エ ニ ル メ チ ル 基又は置換 も し く は未置換の フ エ ニ ル ォ 千 シ メ チ ル 基 を示す。 R² は水素原子、 置換基 を有する こ と の あ る炭化水素残基又は有機酸 も し く は無機酸か ら 誘導され る ァ シ ル 基、 リ ル 基 、 ス ル ホ ニ ル 基 及び ホ ス ホ ニ ル 基か ら 選ばれる ァ 三 ノ 保護基を示す。 は 置換

R£ .

OMPI

， WIPO

¾ AT\ も し く は未置換の ァ リ ー ル 基又は置換 も し く は未置換の 複素環基を示す。 〕 で表わされる ァ ぜ チ 5 ノ 2/ 誘導体の 製造法に関する

上記一般式（I)で表わされる ァ ゼ チ 5 ノ ン 誘導体は、 セ フ ァ ロ ス ポ リ 系抗生物質を合成する ための中 間体 と し て重要な化合物で あ る

上記化合物（I)の従来の製造方法 と しては、 ペ ニ シ リ ス ル ホ 午 シ ド の熱分解で発生する ス jし フ ェ ン 酸 と チ ォ ー ル と を反応させる 方法、 例えばペ ニ リ - ォ 千 ト' と 2 — メ ル カ づ 卜 ベ チ ア 、リ ー ル と の反応 〔 ァ.

Kami if a e t αΛ e t rahedro n L e t _t ^ 〇 Q \

C 1 9 7 3 ) ：: が知 られてい る が、 こ の方法 では得 られ る 化合物（I)の ァ ノ 保護基 が反応に供す る ぺ ニ リ ン の置換基に よ り 制限さ れる。 ^種 ァ 5： ノ 保護基 ² を 有する ァ ゼ チ ^ ノ ン 誘 導体（I)を合成する 方法 と しては、 相当する ァ Ξ1 ノ 保護基 2 を有する チ ア リ ノ ア せ チ ^ ノ ン 誘導体に各種 ス ル つ ェ ニ ル Λ ラ イ ド を含水有機溶媒中作用さ せる 方法 〔 S, T o r i i , e t α ί , , Te t rahedro n Le t t, , 249 5 ( 1 9 8 2 ) 〕 が知 られてい る。 しか し、 こ の方法では用い る ス ル フ エ 二 ）し 八 ラ イ ド は相 当する ≡ ス ル フ ィ ド あ る いは チ ォ Jし に ハ ロ ゲ 、 例えば塩素、 臭.素 を作用 さ せて調製 し ¾ け れば らず、 反応操作が煩雑 と ¾ る。 さ ら に 、 ス ル フ エ ニ ル Λ ラ イ ド は 含 水溶液中 で分解 して しま う ため に過剰 量用い る 必要が あ ] 、 ま た ス ル っ ェ ニ ル Λ ラ イ ド の分解 物分離のため に後処理は煩雑 と り 、 工業的 る 大量合成 の手法 と しては問題を残 し て い る。 '

本発明者は 、 こ の様る 欠点 を 解決す る 方法 と して ス ル フ ィ ド を 直接 ス jし フ エ 二 ）し 化 ' と し て い 、 しか も 八 ロ ゲ を用 い な い 方法を 開発す る 目 的で鋭意研究を行つ た結果、 7 - ォ 千 ソ 4 一 チ ア 一 2, 6 — ァ ザ ピ ク ロ

〔 3, 2, 0 ：] Λ づ 卜 - 2 - ェ ン 骨 ^ を す る '：： ' 物が、 ン ベ チ ア リ jし 5 ス フ イ ド 存 卜 溶媒中 酸 を作用させ る 簡 荦 な 操作 で 目 的の ァ ゼ チ ノ ン 誘導体 が生成する こ と を 見出 した。 本発 明は こ の知見 に基 き 研 究を発展さ せて完成 した も ので あ る。 発 明 の 開 示

本発明は、 一般式

R¹ ク

S

(Π)

H一- H ヽ

0 R²

〔 式中 ¹ は直鎖 も し く は分枝状低級ア ル 宁 ル 基、 置換 も し く は未置換の ァ リ ー ル 基、 置換 も し く は未置換の フ ェ ニ ル メ チ ル 基又は置換 も し く は未置換の フ エ 二 ル ォ 午 メ チ ル基を示す。 ² は水素原子、 置換基を有する こ と の あ る炭化水素残基又は有機酸 も し く は無機酸か ら誘 導さ れる ァ ル 基、 シ リ ル 基、 ス ル ホ ニ ル 基及びホ ス ホ ニ ル 基か ら選ばれる ァ ミ ノ 保護基 を示す

で表わされる⁴チ ァ リ ノ ア せ チ 5 ノ 誘導体 と 一般式

R^-S-Y (I)

〔 式中 ³ は 置換 も し く は未置換の ァ リ ー ル 基又は置換 も し く は未置換の複素環基を示す。 Γ は - 基 （ R³ は前記に同 じ ） 又は ゝ ― 基 （ R 及び R⁵ はそれぞれ

R⁵ 環状 も し く は非環状の ァ Ξ 残基 を示すか又は ィ ド 残 基 示す ） を示す。 〕 で表わされる 含硫黄化合物 と を 酸の存在下含水有機溶媒 中 にて反応さ せて 、 一般式

0

II

^ C

〔 式中 R i、 R² 及 び R³ は前記に 同 じ。 〕 で表わ さ れ る ァ ゼ チ ^ ノ 誘導体を得る こ と を特徵 と す る ァ ゼ チ ノ 誘導体の製造法に係 る。 本発明の方法に よ れば、 取扱いに特別 ¾ 注意 を要す る ス ル つ ：!： ニ ル Λ ラ イ ド の使用は 全 く 不必要 で あ 、 温和 ¾ 条件下に簡便 な 操作でかつ好収率で 目 的化合物を収得 し得 る。 ま た こ の 方法に よ れば 目 的化 合物（I )の分離

i極めて I

精製は容易で あ り 、 工業的 な 人 成法 と し て 利 な ： 法で あ る 本反応に用 い られ る 原料物 質（Π) と し て 、 一 ォ 千 ソ 一 4 一 チ ア 一 2, 6 — ^ ァ ザ ピ ク ロ 3. 2. (J へ づ 卜 一 2 - 骨格 を ^ し 、 かつ本 反 （ ； ί卞 卜 ，： ί、 ： ί ¾ 変 化 を起 さ い置換基 を有 し得 る すべて の ί.ヒ 合物が ίい る こ と カ で き る 。 具体的には 、 ¹ は メ チ jし 基 、 ェ チ ）し ¾ 、 イ ソ づ □ e ル 基 、 づ チ ル 基 、 ペ ン チ ）し 基 、 へ 中 シ ル ¾ ^

OMPI の直鎖 も し く は分枝状低級 ア ル 午 ル基、 フ エ ニ ル基、 Λ ラ ニ ト ロ フ エ ニ ル 基 、 パ ラ ク 口 口 フ エ 二 ル 基等 の 置換 も し く は置換基を有 しな い ァ リ ー ル 基、 ペ ^ ル 基、 パ ラ 二 -ト ロ フ エ ニ ル メ チ ル 基 、 パ ラ ク 口 口 フ エ ニ ル メ チ ル 基

パ ラ メ ト 中 フ エ ニ ル メ チ ル 基 、 ^ つ ェ ニ ル メ チ ル 基等

の置換 も し く は置換基を有 し い フ エ ニ ル メ チ ル 基、 フ エ ノ 午 シ メ チ ル 基 、 パ ラ 二 卜 .□ つ エ ノ 千 シ メ チ ル 基 、 パ ラ ク ロ ロ フ エ ノ 千 メ チ ル 基 等 の 置換 も し く は 置換基 を 有 し い フ エ 二 ル ォ 千 メ チ ）し 基 る ど を 挙 げ る こ と が で き る 。

と しては水素原子、 有機酸 も し く は無機酸か ら誘 導 さ れ た ァ ル 基 、 シ リ ル 基 、 ス ル ホ 二 Ίし 基 、 ホ ス ホ ニ ル 基等の ァ Ξ ノ 保護基、 お よ び置換基を 有する こ と の あ る 炭化水素基が挙げ られる。 有機 も し く は無機酸か ら 誘 導 さ れた ァ シ ル 基 、 リ ル 基 、 ス jし ホ ニ ）し 基 、 ホ ス ホ ニ ル 基等の ァ Ξ1 ノ 保護基の具体例 と しては、 例 えば ァ

チ ル 基 、 づ □ ビ ォ ニ ル 基 、 づ チ リ ）し 基 、 ト リ メ チ ル シ リ ル 基 、 ^ メ チ ル 7 チ ル シ リ Jし 基 、 メ タ ン ス ル ホ ニ ル 基 、 エ タ ； ス ル ホ 二 jし 基 、 フ エ ニ ル ス ^ ホ ニ ル 基 、 P 卜 ル

ス ル ホ ニ 基 、 ^ フ エ ニ ル ホ ス ホ ニ jし 基 、 ベ ^ ル ホ ス ホ リ ル 基 、 5 ェ チ ル ホ ス ホ ニ ル 基 ど を 挙 げ る こ

f OMPI ' と がで き る。 置換基を有する炭化水素基の具体例 と して は、 例えば

式 W) 式 (V) 式 (VI) 式 CVH) ど を挙げ る こ と がで き る。 式 αν)〜 (νφ中 の は水素原子 又は 力 ル ポ 午 ル 基の保護基 を示す。 は水素原子、 八 ロ ゲ 原子、 硫黄基、 酸素基 、 窒素基 ¾ ど を示す。

は と 同 一で あ る か又は 以外の水素原子、 八 口 ゲ ； 原子、 硫黄基、 酸素基 、 窒素基 ど を示す。 ま た は保護さ れた水酸基 を示す。 よ !） 具体的には で示 さ れ る 力 ル ポ 千 ル 基 の保護基 と しては、 例 えば ベ ン ^ ル 基

^ - メ 卜 中 シ ベ 5 ル 基 、 ト リ メ 卜 宁 ベ ン ^ ル 基 、 卜 リ メ 卜 千 ^ ク ロ ル ペ ^ ル 基 、 ピ ぺ ロ ニ ル 基 、 ^ フ エ ニ ル メ チ ル 基、 ビ ス （ 一 メ 卜 牛 シ フ エ ニ ル ） メ チ ル 基 ^ 卜 リ ル メ チ ）し 基 、 フ エ 二 ル ー ー メ 卜 午 フ エ 二 Jし メ チ ル 基、 a — p — 卜 午 シ っ ェ 二 ル ェ チ ル 基 、 a — P - メ 卜 千 5 / フ エ 二 ル ー 卜 リ ク □ □ ェ チ ル 基、 卜 リ ク 口

□ チ ル フ □ し ル t e xt 一 づ チ ル 卜 リ

Ο ΡΙ a

チ Jし 基 、 一 フ エ 二 ル ェ チ Jし 基、 ク Ξ1 ル 基 ヽ ；> ー ニ ト

口 ペ ^ ル 基 、 o — 二 卜 口 ペ ^ ル 基、 。， 一 ^ 二 卜 □

ベ ^ ル 基、 フ エ ナ 5 ル 基 、 ー づ フ エ ナ ル基、

1 一 メ 卜 宁 Ξ t し ポ ニ ル - 2 — ォ 午 ソ づ ロ ピ ル 基、 メ 卜

エ ト 午 メ チ ル 基 、 メ ト 午 / メ チ jし 基 、 ベ ^ ル ォ

千 シ メ チ ル 基 、 イ ^ づ ロ ポ 午 シ メ チ ）し 基 な ど を 拳げる こ

と がで き る 。 ま た お よ び Z² で示 さ れ る 置換基 と して

は 、 例 えば臭素 、 塩素 、 弗 素等 の ハ ロ ゲ 原子 、 メ チ ル

チ ォ 基、 ェ チ ル チ オ 基 、 フ エ 二 jし チ ォ 基 、 パ ラ 二 卜 ロ フ

ェ ニ ル チ オ 基 、 ペ ン タ ク □ □ フ エ 二 ル チ オ 基 、 2 - ピ リ

^ ル チ オ 基 、 2 — べ ：/ チ ア ^ ア リ ）し チ ォ 基 、 1， 3， 4

一 チ ア 5； ァ 一 ル 一 5 — ィ ル チ オ ^ 、 2 換 - ；， 4

- チ ア ^ ア 、 一 ）し 一 5 - イ ^ チ オ ^ 、 3, 4 亍 卜 ラ

一 ル ー 5 — ィ Iし チ ォ 基 、 i e換 ー 1, 2, 3， 4 - テ 卜 フ

ー ル 一 う 一 ィ ル チ オ 基 、 ー ェ チ Iし 5； チ 才 力 ポ ネ ー

ト 基 、 ， - ^ ェ チ ）し 5 チ ォ 力 Iし パ メ 一 卜 ¾ 、 フ エ 二 Jし

ス ル ホ ニ ル 基 、 パ ラ メ チ ル フ Iし ス Iし す、 二 "し ½ 等の硫

黄基 、 t ド ロ 千 シ ^ 、 メ 卜 午 ½ 、 ェ 卜 卡 ½ 、 ァ 1 卜

午 シ 基、 ベ イ ）し ォ 千 基 、 二 卜 口 ソ 才 千 シ ^ 、 二 卜

リ ル ォ 午 基等 の 羧 ^ 基 、 メ チ 1し ァ Σ ノ 基 、 ピ ペ リ 5

つ - 1 - ィ ル 基等 の窒 素基 な どが挙げ ら れ る 。 で ^ さ

ΟΜΡΓ

. れ る保護さ れた水酸基の具体例 と しては、 5 つ ：！： ニ ル ホ ス ホ ニ ル ォ 千 シ 基、 メ タ ス ル ホ ナ ト 基、 - =5 ル ホ ニ ル 基、 5 フ I ニ ル メ チ ル ォ 午 5 /基 等を挙げる こ と がで き る

「ノ

これ ら原料物質（II)は、 例 えば下式に示す よ う に対応す る ペ ニ リ ン — 1 - ォ 午 シ ド エ ス テ ル »に べ ： せ 溶媒 中 当量以上の亜 リ 酸 卜 リ メ .チ jし どを還流条件下に作 用 さ せる 方法に よ って製造 さ れる か、 ま たは上記で製造 さ れる化合物か ら 公知方法を援用 して製造す る こ と がで き る 〔 5. T 0 r I I t a I Fe t rahedro n Le t t 9 3

9 8

O PI WIPO R R

R ¹

COOR

本反応に い る ー敉式 R³- 5 - } Α'- び は 前記に同 じ ） で ^ さ れ る 含硫 ίヒ ί Η と し て . :： 、 > ' か

s - R³ 基 であ る ≡； ス 】し つ イ ド も、 よ び > が — 基で あ る ス ル フ ェ ン ァ 5： ド お よ び ス jし フ エ ィ Ξ1 ド を挙げる こ と がで き る。 R³ の 具体例 と し ては 、 例 えば フ エ 二 Iし

O PI 基 、 パ ラ ニ ト ロ つ ：！： ニ ル 基 、 ペ タ ク □ □ フ エ 二 ル 基 等 の置換あ る いは置換基を有 し い ァ リ ー ル 基、 2 — ピ リ

^ ル 基 、 2 — ペ チ ア 、 リ ル 基、 1 , 3， 4 — チ ア ^ ァ リ ー ル 一 5 - ィ ル 基、 2 — メ チ ル ー 1 , 3， 4 - チ ア ^ ア ー 5 ル 一 5 — ィ ル 基 、 1， 2, 3， 4 - テ ト ラ ー ル - 5 - ィ ル 基 メ チ ル ー 1， 2， 3， 4 ー テ 卜 Jし 一 う - ィ ル 基、 フ 二 ル ー 1， 2， 3， 4 一 デ 卜.ラ 一 ル ー — ィ ル 基、 ベ

V ズ ィ ^ ー ル 基等の置換 あ る いは置換基 を 有 し い

R

複素環基 ¾ ど を 挙げる こ と が で き る 。 - \ ₅ の具体例 l o と し て は 、 5 ェ チ ル ァ Ξ1 、 ^ イ ソ づ Cl ( ル ァ Ξ ン 等 の

—級 あ る いは二級の ァ ≡1 の残基 、 ク ロ へ 宁 シ ル ァ Ξ

ZJ ル ホ リ ン 、 ピ ペ リ ； ン 、 ピ ロ リ ^ ン 等の環状の ァ 二 ZJ の残 基 、 フ タ 〗し ィ ド 、 ス ク シ ン ィ Ξ ド 等 の ィ ド 残基 る ど を 挙げ る こ と がで き る。

化合物（Π) と 化合物 on) と の使坩割合 と しては 、 特に限定 は る く 広い範囲 内 で適宜選択で き る が、 通常前者に対 し て後者を約 0 倍 し 、 好 ま し く は 2 倍 )し 坩 い る の が 良 い 。

本発明の反応は 、 含 水有機溶媒中 酸の存在下行われ る 0 用 い る含水有機溶媒中 に 占め る 水の量 と しては 、 特に限 定は な いが、 通常化合物（Π)に対 して 1 0 0 0 当 ¾ 、 好ま し く は 1 0 〜 5 0 0 当量程度用い る のが よ い。 用い られる有機溶媒 と しては、 ペ タ 、 Λ 千 サ 、 ベ ゼ つ 、 ト ル エ ¾ どの炭化水素類、 塩化 メ チ レ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 四塩化炭素、 ； ク ロ 口 べ ；/ ゼ ¾ ど の ハ ロ ゲ

5 化炭化水素類、 手 酸 メ チ ル 、 酢酸 メ チ ル 、 酢酸 ：!： チ ル 、 酢 酸 づ チ ル な どの エ ス テ ル 類、 ^ ェ チ ル エ ー テ ル 、 ン メ チ ル エ ー テ ル 、 テ ト ラ t ド ロ つ ラ 、 5 ォ 中 サ ¾ ど の エ ー テ ル 類、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 、 づ タ ノ ー ル 、 ェ チ レ リ コ ー ル どの ア ル コ ー ル 類、 平 酸、 酢酸、 づ l O ロ ピ オ 酸 る ど の カ ル ポ ン 酸類、 ァ セ 卜 二 卜 リ ル 、 つ ニ 卜 リ ル る ど の 二 ト リ ル 類 、 ^ メ チ ル ホ ル 厶 ァ Ξ ド 、 メ チ ル ァ セ 卜 ァ ド ど の ： Ρ Ξ1 ド 類 、 ^ メ チ ル ス ル ホ 午 ド ど の ス ル ホ 宁 卜' 類、 二 卜 ロ メ タ 、 ニ ト ロ ェ タ ン な ど の 二 卜 口 炭化水素類 、 ア セ ト ン 、 ク ロ へ 千 サ

15 ノ どの ケ 卜 類る どの一種又は二種以上の混合溶媒 が挙げ られる。 これ ら の う ち 、 好ま し く は I — テ 】し 、 ケ ト 、 ア ル コ ー ル 、 ァ ド 、 ス Jし ホ 中 ド な ど の親 水性 の極性溶媒や これ ら親水性溶媒を含む混合溶媒が用い ら れる。 用い る 溶媒の量 と しては、 化合物（Π)や化合物（ffl)の

20 種類に よ ]9 一定 し いが、 通常化合物（H)に対 して 1 〜

1 0 0 0 部、 好ま し く は 2 〜 5 0 0 部用い られる のが よ い o 酸 と しては、 Λ ロ ゲ 化水素、 硫酸、 硝酸、 リ 酸 、 過塩素酸、 塩素酸 る どの鉱酸、 ア ル カ ス ル ホ 酸、 ァ リ ー ル ス ル ホ ン 酸 、 ァ ラ ル 宁 ル ス ル ホ ン 酸 、 - ロ ア ル カ ン ス ル ホ ン 酸る どの ス ル ホ 酸、 一 八 □ ¾ ル ポ 酸、 ポ リ 力 ル ポ ！ 酸 ¾ ど 、 好 ま し く は解離恒数約 0. 0 1 以上の酸を用い る こ と がで き .る 。 特に 、 過塩素酸、 卜 リ フ ル ォ □ '·酷酸 、 卜 リ ク □ □ 酢酸、 ^ ク ロ 口 酢酸、 卜 リ フ ル ォ ロ メ タ ス ル ホ 2/ 酸 、 卜 リ ク 口 口 メ タ ス ル ホ ン 酸 塩酸、 臭酸、 硫酸、 弗化水素酸 、 硝酸、 リ ン 酸 、 ペ ン ゼ ン ス ル ホ 酸、 卜 ル エ ス ル ホ ン 酸 な どの酸カ'効率 よ く

I化合物 (11)、1

利用 で き る ο こ れ ら 酸の添加 ½ と しては 、 V 化合物（DO及び 溶媒の種類 、 反応温度等に よ り 一定 し な い'が、 通常基質 に対 して 0. 0 1 〜 5 0 倍 t Iし 、 好 ま し く は 0. 1 〜 1 0 倍 ル 程度用 い る の が良い。 ァ せ チ ^ ノ ン 環ゃ ァ Ξ ノ 保護 " ² な ど の 解に よ る 副反応が起 き る 場合には 、 酸の M"( Siや 、 16温度 、 反応時間 な どの条件 を適宜選択 する こ と ，こ り 、 卨収率 で 目 的化合物 を 製造で き る。 ¾ 叫 卜 応は 、 通常 0 〜 う 0 で 、 好ま し く は 1 ぅ 〜 3 5 付近 で速やかに進行 し 通常 う 分な い し 1 時間 で反応は完結 し 、 目 的化合物 を 収率で得る こ と がで き る。 こ の よ う に して得 られた 目 的化合物は、 反応終了後、 常法に よ ]? 抽出単離 し、 沈殿、 炉過、 再結晶、 ク ロ マ 卜 ラ フ ィ 一 どに よ 容易に精製する こ と がで き る。 本発明で得 られ る一般式（I )の化合物の う ち 、 ¹ が直 鎖 も し く は分枝状低級 ア ル 千 ル 基、 置換 も し く は未置換 の ァ リ ー ル 基、 置換 も し く は .未置換の フ エ ニ ル メ チ ル 基 又は置換 も し く は未置換の つ I 二 ル ォ 千 シ メ チ ル 基を示

し、 R² が基 c s は水素原子又は 力 ル ポ 二 Jし

COOR 基の保護基を示す ） を示 し、 且つ が置換 も し く は未 置換の ァ リ ー ル 基又は置換 も し く は未置換の複素環基を 示す化合物は文献未載の新規化 合物で あ る。 . 本発明の方法で得 られる ァ ゼ チ 5 ノ ン 誘導体は、 例え ば下記反応式 - I 及び 2 に示す 方法に よ り それぞれ t フ ァ □ ス ポ リ 系抗生物質 (K)、 （X)に誘導さ れ る 〔 後 ¾参考 参照 〕 。 反応式 - 1

O PI

(I )

COOR

0

R^-CNH

COOR

(CO

〔 式 中 R R³ 及 び /? は前 (-； |,fj じ。 換 も し く は未置換 の ァ リ 一 Iし 、 置換 も し く は - ^ 換 の 芳 香族 ^ 素 環残基 、 チ ォ カ 1し ポ ン 酸残 、 チ ォ 炭 酸残基 义は チ ォ ァ ミ ド 残基 を 示す

OMPI

. 反応式 - 2

〔 式中 R R 及び は前記に同 じ。 〕

以下に実施例 及び参考例を 挙げる

実施例 1

2 - ( 3 — ベ ン ル 一 7 - ォ 午 ソ 一 4 一 チ ア 一 2， 6 ァ ザ ビ シ ク ロ 3， 2, 0 Λ づ 卜 ー 2 — 一 6 — ィ jし）

3 — メ チ Jし _ 一 づ テ ン 酸 メ チ ）し 5 4. と 5 ベ 、 チ ア 、 リ ル 5 ス ル フ イ ド 7 2. を 亍 卜 ラ t ド ロ フ ラ 3 M に分散 し 、 これに 5 % 塩酸水溶液 0·了 5 ^を加えて 窒温にて 4 0 分間か き ま ぜる。 反応物に酢酸 ェ チ ル 1 0 を加えての ち 、 不溶物を ガ ラ ス フ ィ ル タ 一 にて取 り 除 く 。 ろ液を水洗 し、 無水硫酸 ナ ト リ ウ ム 上で乾燥 したの ち溶媒を留去する。 残留物 1 3 3.3 は リ カ ゲ ル 力 厶 を用いて分離精製する と 、 2 - C 4 — ( 2 - ベ ！

リ

し 一 フ ニ ル ァ セ 卜 ァ ド ー 2 — 才 午 、ノ ー ア " E チシ = — ィ ル ） ー メ チ ル ー 2 _

酸 メ チ ル が白色粉末 と し て 8 4.8 （ 収率約 1 0 0 ^ ) 得 られる。

I R (CHC £ ₃ ) ； 3400、 1 77,0、 1 720、 I 672cm- ¹ NMR C DC P. ； d ί p pm )

2. 01 ( s , 3 ）

2. \ 2 C s-, 3 ） l i s , 3H)

3. 66い ， 2 i )

04 ( ， l H, 5 H 2 ， Q Z )

38〔 ， 1〃， 5Mz )

6. 66 ( ， 1 > i z )

7. 28い

7. 20〜7. Q 0い"， 4 ） 実施例 2〜 2 4 S-S-R³

(Π) (I ) チ ア リ ノ ア ゼ チ ^ ノ (Π).と ^ ス ル フ イ ド と を テ 卜 ラ t ド ロ フ ラ ン に分散 し、 これに酸を加えて窒温下、 所 定時間か き ま ぜて反応を行った。 表 I に示す条件以外は 実施例 1 と 様の条件下反応を行い、 後処理を行 う と 目 的 と する ァ ゼ チ 5 ノ 誘導体（I)を得た。

反応条件 と 収率を第 〖 表に 、 生成物（I)の お よ び

1 NMR の デ ー タ を第 2 表に ま と めて示す。

OMPI

、 WIPO ww。

3：

an

βτ

09600/ 80Ά

て ε

09600/^8 O

lino

09600 8 OA

5

注）

は パ ラ ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸を ； ァ は ト リ つ ル ォ 口 酢酸 ； は I チ ル をそれぞれ示す。

※ 化合物 π に対する化合物 m の ）し 数を示す。

〔 ル Z ル 〕

OMPI 第 2 表

2£ S00/S8Jf/XDJ 09600/^8 OA

3H.

実施例 2

2 一 C フ ニ ル 一 7 —.ォ 宁 ソ 一 4 一 チ ア 一 2, 6 — ァ ザ ピ シ ク ロ 2， 0 〕 へ づ 卜 2 一 6 — ィ ル ） - 3 — メ チ ル - 2 - づ テ 酸 メ チ ル 4 2.2 ^ と 5 ベ

チア

リ ル 5 ス ル フ イ ド 5 0. を テ 卜 ラ t ド ロ フ ラ ン 2 に 分散 し、 これに 5 %塩酸水溶液 0.5 Wを加えて、 室温下 4 0 時間かき ま ぜる。 反応終了後、 実施例 1 と 同様の後 処理を行 う と 、 2 - ( 4 — ( 2 - ベ チ ア リ ル ） チ ォ ー 3 — べ ン ズ ァ 5： ド ー 2 — ォ 千 ソ 一 ァ ゼ チ ZI 一

- ィ ル ） 一 3 - メ チ ル 一 2 - 7 テ ン 酸 メ チ ル カ' ラ 3.7 ( 収率 8 0 % ) 得 られる。

/ R ( CHC n , ) ： 3410、 1772、 1722、 1664^Γ ¹

NMR CDC n _、 d ί p pm ) 2, 18〔 s， 6 ）、

. 64 ( J , 3 ）、 う. 40 ( ， 1 a,

5ϋζ , iHz )、 5. 66 ( ， 1 H, z )、

7. '8. 00 O, 10 ）

OMPI 実施例 2 6

CC CH-

2 - ( .3 — ベ ^ ル 一 7 — .ォ 中 ゝノ 一 4 一 チ ア 一 2， 6 — ^ ァ ザ ビ シ ク □ 〔 3， 2， 0 〕 へ づ 卜 ー 2 — ェ ン ー 6 — ィ ル） 一 3 - メ チ ル - 2 - 7 テ 酸 メ チ ル 4 1.2 ^ と ベ ン チ ア 、 リ ル ^ ス ル フ イ ド 4 6. 5 W を メ タ ノ ー ル 2 に分 散 し、 これに 5 % 塩酸水溶 液 0. 5 / を加え、 室温下 4 0 分間か き ま ぜ る。 実施例 1 と 问様の後処理 を行 う と 、 2

( 4 一 （ 2 - ペ チ ア 、 リ ル ） 5 チ ォ 一 3 - フ

Jし ァ t 卜 ァ Ξ ド ー 2 — 才 千 ソ ァ ゼ チ ン 一 ィ ル ） 一

3 - メ チ ル - 2 - 7 亍 ン 酸 メ チ ）し 力； 4 9. 1 ^ ( 収率

% ：) 得 られる 。 こ の も の の S 及 び ¹ W は実施例 で得 られた化 合物のそれ と 一致 し

実施例 2 7 〜 3 0

一 BUJTT

2 — （ 3 — ベ ^ ル 一 7 - ォ 宁 ソ 一 4 一 チ ア 一 2, 6 -

^ ァ ザ シ ク □ 〔 3， 2， 0 〕 ヘ づ ト - 2 — ェ 一 6 — ィル） 一 メ チ ル ー づ テ ン 酸 メ チ ル と べ ^ チ ア リ jし 5 ス ル っ イ ド と の反応を 各種溶媒中 で行った結果を表 3 にま と めて示す。 第 3 表に示す条件以外は、 実施例 1 と 同様の条件下行った。 得 られた化合物（I)の R 及び ¹V f R は実跪例 2 で得 られた化合物のそれ と 一致 した

第 3 表

注） β ァ は メ チ ル ホ ル 厶 ァ

- ド を 、 f CN は ァ セ 卜 二 卜 リ ル を 、 M e 0H は メ タ ノ 一 ル をそれぞれ示す o

実施例 3

( Π ) (I ) 化合物（H) ( = CH₂Ph 、 =

化合物 (M) C = —N ) 30.7

^を テ ト ラ t ド ロ つ ラ （ 2 M ) に溶解 し、 これに 5 % 塩酸水溶液 0.5 Wを加えて室温下 4 0 分間か き ま ぜる。 反応混合物に酢酸ェ チ ル を加えて希釈 し、 これを飽和食 塩水で洗い 、 無水硫酸 ナ ト リ ウ 上で乾燥する。 溶媒を 留去 し、 残渣を シ リ 力 ゲ ル カ ラ 乙 を用いて分離精製する と 、 化合物（I) ( )

力 4 6， ( 収率 7 2 % ) 得 られる。 こ の も のの / お よ び 1 N M R は標品のそれ と 一致 した。

実施例 3 2 、 3 3

実施例 3 0 と 1 様の操作に よ り 、 化合物（Π) と 化合物（ ) よ 化合物（I)が得 られた。 結果 を 第 4 表に ま と めて示す, 得 られた化合物（I)の f 及び ¹ - M R は擦品のそれ と —致 した。

― OMPI 第 4 表

実施例 3 4 〜 う 7 . 実施例 1 の方法に よ って以下 の化合物が得 られ る。 化合 物（I)の 及 び ¹ N MR のデ ー タ を 第 5 表に ま と め て 示 す

0

II

( I )

Ο ΡΓ

WIPO 実 化 合 物 （ 1 )

施 I R及び ¹ H N li R ^H—タ

例 Ri R² R³

/ R(CI!C ） 3390, 1783, 1723, 1670an~ ¹

NMR ^QQMH z , CDC β ₃ ) δ3, 3S C s , 3// )、 3. T^ i AB g, 2H、 16. 4 り、 4.24 八 ^N

3 4 PhCH および 4. 84 ( ぉ ， 2 ， 12. 6 / 4.45

、よひ · I u ^Λ ^ y » ⁱ > ι ^· υ ノヽ τ· ッフ

COつ CHス "、 5. "、 7. 5 ^ ：) 、 5. 48 ( ，

\ H_y 5. 3 / )> 6. 36(^, ， 7. 5 ；)、 7. 30 ( 5 ）、 7. 30-7. 95 う ）

J R ( CHC e ₃ ) 3390, 1780, 1723, 1672 ¹

NMR(CDC ₃ )S 3. 39 ( 3 ）、 3· 68 SO^Ph

3 5 PhCtiつ ί "、 2 ）、 4. 09および 4. 89 i ABq, 2», つ/ 1 5 ）、 4. 88およびう. 36 ( ^Β_{9 ι} 2^、

C0₂Me 1 Hz ) 4. 99 i dd, \ H, 5 / ， ^ z )ヽ

5. 46 (^, 5 )、 6, 77 l ^, ^ iz ), 7. 10〜8. 10 (^, 19^)

化 合 物 （ 1 )

施 i R及び ¹ // N M R デー タ

例 R¹ R² R³

I R ( CHC£ ₃ ) 3390, 1 780, 1725, 1660«»" ¹

NMR C CDC £ ₃ ) 33· 60 ( , 2 )、 3 · 77

N~N

4 8 P CH^ ( ， 3 ） ( 3 / )、 4. 24 ( , つ ヽ c 1 fJ c H Q H _ν

ヽ c ot 、N

COJAe ( s , 2^ )、 5. 47 ( s , 1 / )、 5. 66 ( ，

1 ， 5 ）、 7. 04 ( ^, 1 / , 8H 、 7. 26

I R ( CHC e^ ' ) 3390, 1785, 1730, 1670cm— ¹

NMR C CDC e ₃ ) δ 3. T O C s , 、、 3. 80

4 9 PhCH^

( ， 、 4. 27 ( ^ 2 )、 5. 17 ( ^ ,

1 " ゾヽ フ · Ζ > フ * ⁷^， J" ノ ヽ フ ， O l V. ^Λ

CO^Me 1 ）、 6. 72 ( ， 1 , Hz )、 7. 37 ( s ,

5 ）、 7. 51 ( 2 ， 9 )、 8. 12 ( ，

2H, 9ίίζ )

実施例 5 8

COOCH, Ph

2 — （ .3 — つ エ ノ 午 メ チ ル ー 7 — 才 宁 ソ ー 4 一 チ ア - 2， 6 — 5 ァ ザ ピ ク □ 〔 3， 2， 0 〕 へ づ 卜 - 2 — ェ 一 6 — ィ ル ） 一 3 - メ チ ル 一 3 - づ テ 酸 ベ ； ル と 5， 5'— ^ メ 卜 中 シ ベ ン 、 チ ァ リ ル 5 ス ル フ ィ ド 6 2 ^を テ ト ラ t ド ロ フ ラ 3 に 分 散 し 、 こ れに 5 % 塩酸 水溶 液 0.7 5 を 加え て 室温に て 4 0 分 間 虔拌す る。 反応物に酢 酸 ェ チ ）し 1 0 / を 加 えて の ち 、 不溶物を ガ ラ ス フ ィ ル タ 一 に て取 り 除 く 、 液 を 水洗 し 、 無水硫漦 ナ 卜 リ ゥ ム 上で乾燥 したの ち 溶 媒 を留 す る 。 リ 力 ゲ ）し 力 ラ 乙 を用 い て 残 ¾ ^ を ^ 難 精製す る と 、 2 — （ 4 一 （ 5 — メ 卜 千 シ ベ リ チ ア 、;/' — Iし 一 ：！ 一 ィ ）

^ チ ォ 一 一 フ エ ァ t 卜 ア 卜 一 2 — ォ 宁 ソ ー ァ ゼ つ ー 1 ー ィ ）し ） 一 3 — メ チ 1し 一 ： 一 7 亍 酸 ベ ン ン ル カ 7 8· 5 （ 収率 8 7 % ) 得 ら れ る N M R ( CDC d

O ?I IPO" し 94 ( ， 3 ）、 3, 81 ( 3 ）、 4. 48及び 4. 55 ( ， 2 ， ゾ - 1. 25 ） 、 4. 98 ( ， 1 ）、 5. 02 i s, 1 f 5. 17 Cぶ ， 3 ）、 5. 20〜う. 70 2 ）、 6. 70—7. 60 14

実施例 5 9 〜 7 4·

実施例 5 8 の方法に よ って以下の化合物が得 られた。 化合物（I).の収率及び ¹ ' の — タ を第 6 表に ま と めて示す

第 6 表

COOR

実施例 / R R³ NM R ( CDC d , J^Hz ) 収率

1.980, 3 ）、 4.59(^ 2H、、 5.01

i s, 1//)、 5.04O, l 、 5. I 9( s, 2/)

. ι-s l"入 >.4? " «, 1 ^J =4.8及ひ

5 9 PhOC i^ 卢ィ、 8. 5.65 J, J=4.8)、 6, 80 89 〜7.50(^, 11 7.85( , 1 ， 9· 0

)、 8. b dd、 7=2.3及び 9· 0 〃 〕、 8.54 ( ， 1 , ゾ =2, 3)

0 2.03(ί, 2 ' N 2.40 3W)、 4.46及

く -lir び 4.53 ( 2H、 12, 5〃 、 5. 18 89

60 ft — (:// i , 1//)、 5. 15〜5.700， 6 、 6.75

〜7· 13 /)

(： 1.95( s, 3 'り、 2.67( s, 3 ）、 2.87

( ()M

N、/^ β" )、 3.94 ( s, 2" )、 4, 46 ひ

4. ^iAiiq, 2 , J = \ 2t^ ) 4, 9 ( s, 88

6 1 〃 n₂- 、一 1 ）、 5. 10い， 1 5. \ ( s,

_(: OAI 5.30~5.70O, 4 ）、 6.70〜7.60

"， 9 )

実施例 Ri R R³ N M R ( CDC ₃, δ、 J =Η ζ ) 収 率

CHス 1.94( , 3 ）、 2.63θ 3W) 4.46 ,

1 及ひ 4.53し ^ ， β、 ゾ =ι 3 4· 93

7 4 PhOC PhCH^ C s, 1 ）、 4.96い， 1^)、 5. 19( S 6 %

2

3 ）、 5.43( ^ 1 ， ゾ =4.0及び 8.0

）、 5.57( 1", 4. QH_Z)、

6.7ラ〜 7· 500, 14 ）

参考例

2 — ( 3 — フ エ ニ ル ァ ゼ 卜 ァ Ξ1 ド ー 4 一 （ （ ー メ チ ル テ 卜 ー ル 一 5 — ィ ル ） チ ォ ） 一 2 — ァ ゼ チ ^ ノ 一 1 一 ィ ル ） 一 ー ク □ □ メ チ ル ー づ テ 2/ 酸べ ZJ ZJ ル 3 0 に 5 メ チ ル ホ ル ム ァ Ξ ド 0· 5 を加えて均一溶 液 と する。 こ の溶液を - 2 5 で に冷却 し、 ア e ニ ァ ガ ス を ^ メ チ ）し ホ ル 厶 ァ 5： ド に溶か して調整 した溶液 （ 約 2 M ) 4 0 を加えて 1 時間か き ま ぜ 力； ら反応させる これに 5 % 塩酸を 4 滴加えて 、 はげ し く か き ま ぜ ¾ が ら 室温に も どす。 酢酸 ェ チ ル 5 Wを 加えて希釈 し、 飽和食 塩水で洗浄、 Na^C^ で乾燥 したの ち濃縮する。 得 られ た残澄を シ リ 力 ゲ ル カ ラ 厶 上 ベ ゼ ン - 酢酸 ェ チ Jし

C 1 5 ： 1 ) を用いて ク ロ マ ト ラ フ ィ ー を行い、 7 - フ エ ニ ル ァ 1 卜 ァ Ξ ド ー 3 — （ （ 1 ー メ チ ）し 亍 ト ラ 一 ル ー ラ ー ィ ル ） チ オ メ チ ル ） 一 3 — t つ ェ 厶 ー 4 一 ¾ Jし ポ 酸ペ ^ ル 2 0.8 を得 る。

CM?I 以下に得 られた化合物の分析値を示す。

（ ヌ ^ヨール ） 3 26 5 , 1 780 , 1 7 1 0 , \ 6 5 5 cm NMR ( δ , CDC £ ₃ ) 3. 63 ( 2 ）、 3·'70 ( 2^ )、

3. 90 C s , 3 ）、 4. 24及び斗. 53

(. AB g, 2H, 1 Δ,ΗΖ )、 4. 95 ( ， , ^,Η ζ )、 ( s , 2 ）、 . 85

(_ d d , l H, ^Hz , 9Hz )、 6. 21 ( ， 1 , 9 、 7. 32 C , 5 ）、 7. 40 i s , 5 ）

Claims

請 求 の 範 囲

一般式

O

ノ 「

i?¹

〔 式 中 ¹ は直鎖 も し く は分枝状低級 ア ル 宁 Jし

置換 も し く は未置換の ァ リ ー ル 基、 置換 も し く は未置 換の フ エ 二 ）し メ チ ル 基又は置換 も し く は未置換の フ エ 二 ）レ オ 午 メ チ ル 基を示す。 R² は水素原子、 置換基 を有する こ と の あ る炭化水素残基又は有機酸 も し く は 無機酸か ら誘導 される ァ シ ）し 基、 リ jし 基 、 ス ル ホ 二

Jし 基及びホ ス ホ ニ ル 基か ら 選ばれ る ァ £ ノ 保護基を示 で表わさ れる チ ア リ ノ ァ ゼ チ ノ 誘導体 と 一般式

R "³ - S Υ ( I )

〔 式中 は 置換 も し く は ^ ίΤ 換の ァ リ ー ル 基又は 置換 も し く は未置換の複素環基 を す。 は - 基 C R³ は前 idに同 じ ） 又は - Λ'ヽ 基 （ R" 及び は それぞれ環状 も し く は非環状の ア 残基を示すか又

OMPI

ニ麵 — は ィ Ξ ド 残基を示す ） を示す。 〕

で表わされる含硫黄化合物 と を酸の存在下含水有機溶 媒中 にて反応 させて、 一般式

0

^CNH 5-S- R³

( I )

〔 式中 、 R² 及び R ³ は前記に同 じ。 〕

で表わされ る ァ ゼ チ ^ ノ ン 誘導体を得 る こ と を特镦 と する ァ ゼ チ ^ ノ '誘導体の製造法。

② 一般式（ΙΪ)の化合物に 対 して一般式（ の化合物を約 1 〜 1 0 倍 ル 使用する 請求の範囲第 1 項記載の方法。 ③ 酸力；鉱酸、 ス ）し ホ 酸、 - 八 ロ カ ポ 酸又は ポ リ 力 ル ポ ン 酸 で あ る 請求の範囲 第 1 項又は第 2 項 ^ 載 の方法。

④ 酸が過塩素酸、 卜 リ フ ル ォ 口 酢酸、 卜 リ ク □ □ 酢酸 ^ ク □ □ 酢酸、 卜 り フ ル ォ ロ メ タ ン ス ル ホ ン 酸、 卜 リ ク ロ ロ メ タ ン ス ル ホ ン 酸、 塩酸、 臭酸、 硫酸 、 弗化 水 素 酸 、 硝 酸 、 リ ン 酸 、 ベ ゼ ン ス ル ホ ン 酸 及 び 卜 ）し ェ ス ル ホ 酸か ら ¾ る群か ら 選ばれた少 く と も 1 種で あ る 請求の範囲 第 1 項又は第 2 項記載の方法。 ⑤ 一般式（Π) の化合物におい て 、 R¹ が ベ ン ^ ル基、 フ エ ノ 宁 メ チ ル 基 、 バ ラ ク ロ ロ フ エ ノ 千 メ チ ル 基又 は つ ：！： ニ ル基であ る請求の範囲第 1 項〜第 4 項のいず れかに記載の方法。

⑥ 一般式（H)の化合物におい て 、 が水素原子、

( こ こ で は水素原子又は 力 ル ポ 千 ル 基の保護基を 示す。 Z¹ は水素原子、 Λ 0 ゲ 原子、 硫黄基、 酸素 基又は窒素基を示す。 は と 同一で あ るか又は Z¹ 以 外の水素原子、 ハ □ ゲ 原子、 硫黄基、 酸素基又は 窒素基を示す。 ：） であ る 請求の範囲第 1 項〜第 5 項の いずれかに記載の方法。

⑦ 般式（ΙΠ)の化合物において、 力 ί - S R 基 であ

R³ 力 ベ ン ^ チ ア 、 リ ル ー 2 — ィ Jし 基 、 メ jし

1, 3， 4 ァ リ ル ー 2 — ィ ル 基 、 フ エ 二 ル ー 1.

3， 4 - チ ア ^ ァ リ ル — 2 — ィ jし基又は ベ イ

ゝ) リ ル - 2 一 ィ ル 基であ る 請求の範囲第 1 項〜第 6 項 のいずれかに記載の方法

Ο ΡΙ

WIPO .