UA85858C2 - Застосування ротиготину для лікування або попередження втрати допамінергічних нейронів - Google Patents
Застосування ротиготину для лікування або попередження втрати допамінергічних нейронів Download PDFInfo
- Publication number
- UA85858C2 UA85858C2 UAA200606332A UAA200606332A UA85858C2 UA 85858 C2 UA85858 C2 UA 85858C2 UA A200606332 A UAA200606332 A UA A200606332A UA A200606332 A UAA200606332 A UA A200606332A UA 85858 C2 UA85858 C2 UA 85858C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- rotigotine
- disease
- parkinson
- group
- treatment
- Prior art date
Links
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 title abstract description 88
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 title abstract description 86
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title description 5
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 title description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 31
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 20
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 11
- 210000004002 dopaminergic cell Anatomy 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 16
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 15
- -1 acyloxyalkyl ethers Chemical class 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 8
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 6
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 6
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 6
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 5
- 102000006441 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 5
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 5
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 5
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001141 propulsive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 2
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006733 dopaminergic cell loss Effects 0.000 description 2
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 2
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010050013 Abulia Diseases 0.000 description 1
- 206010072413 Action tremor Diseases 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 208000012639 Balance disease Diseases 0.000 description 1
- 101100372800 Caenorhabditis elegans vit-2 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023509 Kyphosis Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 101150025129 POP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073211 Postural tremor Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100038931 Proenkephalin-A Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010071390 Resting tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000008039 Secondary Parkinson Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014105 Semaphorin Human genes 0.000 description 1
- 108050003978 Semaphorin Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000028752 abnormal posture Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021024 autosomal recessive inheritance Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000008923 dopaminergic innervation Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N hydron;(6s)-6-[propyl(2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol;chloride Chemical compound [Cl-].CCC[NH+]([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000036260 idiopathic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- YYCOWMQMXNLRHZ-DXWKFQSLSA-N methyl (1s,3s,4s,5r)-8-[(e)-3-iodoprop-2-enyl]-3-(4-methylphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C[C@@H]3CC[C@@H](N3C\C=C\I)[C@H]2C(=O)OC)=CC=C(C)C=C1 YYCOWMQMXNLRHZ-DXWKFQSLSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 101150029755 park gene Proteins 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000767 polyaniline Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 208000016009 postural reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010074732 preproenkephalin Proteins 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 239000012713 reactive precursor Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000001768 subcellular fraction Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000012345 traction test Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Винахід стосується застосування ротиготину, його солей або проліків для виробництва медикаменту для лікування або профілактики захворювань, пов'язаних зі збільшеною деструкцією допамінергічних клітин, де лікування або профілактику здійснюють на індивідах, яких вибрано з групи: (a) індивіди без симптомів хвороби Паркінсона, але зі збільшеним ризиком розвитку хвороби Паркінсона, які проявляють мутацію в ПАРК-гені та/або піддаються дії сильних інсектицидів; та/або (b) індивіди з ранніми симптомами хвороби Паркінсона, у яких ще не присутні принаймні три з чотирьох кардинальних симптомів хвороби Паркінсона (ригідність, тремор в спокійному стані, брадикінезія, нестабільність осанки), де проліками ротиготину є естери, карбонати, карбамати, ацеталі, кеталі, ацилоксіалкілові етери, фосфати, фосфонати, сульфати, сульфонали, тіокарбонільні естери, окситіокарбонільні естери, тіокарбамати, етери та силілові етери фенольної гідроксильної групи ротиготину.
Description
як медикамент та/або профілактичний агент для попередження втрати допамінергічних клітин також, а зокрема у дуже ранніх стадіях хвороби Паркінсона або у пацієнтів зі збільшеним ризиком.
Фіг.1 показує репрезентативні приклади нейропротективної дії ротиготину, виміряної на базі густини транспортерів допаміну як показання густини того, нервових закінчень, що залишилися у стріатумі.
Групи 1-7 лікували так: Група 1: нелікована контрольна група; Група 2: контрольна група, лікована носієм для ротиготину та МРТР; Група 3: лікування МРТР; Група 4: лікування МРТР плюс ротиготин
О,Змг/кг; Група 5: лікування МРТР плюс ротиготин 1,Омг/кг; Група 6: лікування МРТР плюс ротиготин
З,Омг/кг; Група 7: лікування виключно ротиготином (3,Омг/кг).
Фіг.2 показує зв'язування транспортеру допаміну (САТ) у дорсальній та вентральній частині стріатуму у різних групах виміром густини ВАТ згідно з експериментом, показаним у Фіг.1. Гістограми 1-7 відповідають групам 1-7, показаним у Фіг.1. Групи, помічені ", показували значне падіння зв'язування ВАТ у порівнянні з контрольною групою 2. Групи, помічені Ж, показували значний виграш зв'язування САТ у порівнянні з МРТР- лікованою групою 3.
Процеси апоптозу, як припускають, грають важливу роль у деструкції допамінергічних нейронів у патогенезі хвороби Паркінсона (ІВагліїіаі, Сеїї Мої Меигобіо! 21, 2001, 2151). Нейропротективні речовини, що можуть зупинити або навіть реверсувати деструкцію допамінергічних клітин є тому потрібними. МРТР- модель таким чином, можна вважати, є прогнозувальною стосовно необхідних нейропротективних характеристик |Оамоп, Мате Мешйгозсіепсе Зирріетепі 5, 2002, 10581.
Ротиготин несподівано показує потрібний фармакологічний профіль як у гострій, так і підгострій МРТР- моделі. Тест-результати свідчать, що процеси апоптозу попереджуються ротиготином.
Ротиготин таким чином виявляє нейропротективну дію у мишачій моделі хвороби Паркінсона: Після гострого застосування МРТР, котре викликає синдром Паркінсона у людей та мавп, число дегенеруючих нейронів у гострій фазі вимірювали з одного боку (Таблиця 1), а функціональну цілісність стріатуму у підгострій фазі оцінювали з іншого визначенням густин транспортеру допаміну у термінальних нервових закінченнях (Фіг.1 та 2). Це можна було б продемонструвати в обох випадках, що ротиготин мав нейропротективну дію: З одного боку, число дегенеруючих нейронів у мезенцефалоні зменшувалося після застосування ротиготину та з іншого боку, допамінергічна іннервація стріатуму була майже повністю відновленою або збереженою.
Таблиця 1
Число дегенеруючих нейронів у миші, показане фарбуванням флуор-зеленим
У пілотному дослідженні нейропротективну дію ротиготину на мавп визначали також.
У застосовуваній моделі, котра відбиває прогресивний курс хвороби Паркінсона у приматів, мавп (макак) ін'єктували підпороговими токсичними дозами МРТР протягом кількох діб. Симптоми Паркінсона виявлялися у моделі протягом приблизно 2 тижнів. Як тільки було досягнуто певний рівень пошкодження, ротиготин щодобово ін'єктували у композиції, що дало постійний рівень у плазмі протягом 24 годин. Ін'єкції
МРТР припиняли як тільки моторна активність зменшилася до певного ступеню (приблизно 5 діб пізніше).
Поведінку тварин визначали на добовій основі. Шість тижні після початку МРТР застосування, ротиготин ін'єкції припиняли та тварин спостерігали протягом наступних двох тижнів без лікування. Спостерігали, що моторна активність тварин чітко поліпшувалася протягом лікування та також у наступній фазі кліренсу.
Групу тварин вбивали у кінці застосування ротиготину та фази кліренсу, та стан базальних ганглій визначали гістологічно та біохімічно. Густина нервових закінчень у стріатумі значно збільшилася у порівнянні з нелікованими тваринами. Вміст пре-проенкефаліну, котрий є індикатором непошкодженого внутрішньоклітинного каркасу у "непрямому шляху обміну" базальних ганглій, показав тенденцію у напрямі нормалізації після лікування та фази кліренсу.
Результати показали, що нейропротективний потенціал ротиготину може також бути доказаним у приматній моделі хвороби Паркінсона. Нейропротективну дію можна тому також очікувати у людей.
Отже, ротиготин як активну речовину було запропоновано для терапії, котра є ідеально придатною для виробництва медикаментів та/"або профілактичних засобів для попередження втрати допамінергічних нейронів у нейродегенеративних хворобах.
Об'єктом цієї заявки є тому застосування ротиготину для вироблення медикаменту для лікування або попередження втрати допамінергічних нейронів у пацієнтів, які страждають від нейродегенеративних хвороб, що асоційовані зі збільшеною деструкцією допамінергічних клітин або у пацієнтів, які мають збільшений ризик посиленої деструкції допамінергічних клітин.
Збільшена втрата допамінергічних нейронів постійно відбувається у пацієнтів з хворобою Паркінсона, однак, це також часто спостерігають у інших нейродегенеративних хворобах, наприклад, у альфа- синуклеопатіях або у хворобі Гентингтона а також у порушеннях швидкого сну та розладах нюху.
У порівнянні з сучасним застосуванням ротиготину, котре було обмежено виключно симптоматичним лікуванням пацієнтів з симптомами Паркінсона з моторними порушеннями, профілактичне лікування індивідів, виявляючих менше двох кардинальних симптомів хвороби Паркінсона, хто тому потребує нейропротективної профілактичної терапії скоріше, ніж симптоматичної терапії, виявлено як нова область застосування. Як вже описано вище, такі індивіди мають користь, зокрема, від нейропротективної дії ротиготину, оскільки завдяки застосуванню ротиготину припиняється втрата допамінергічних клітин, коли ще є присутнім вище число допамінергічних нейронів, ніж у випадку пацієнтів, вже виявляючих моторні симптоми.
Об'єктом винаходу є тому застосування ротиготину або його солей та проліків як медикаменту для профілактичного лікування втрати допамінергічних клітин у індивідів, у яких перед початком профілактичного лікування, принаймні три з чотирьох кардинальних симптомів хвороби Паркінсона з групи: брадикінезія, ригідність, тремор в спокійному стані та нестабільність осанки ще не є присутніми або є тільки зародковими або частково присутніми.
Індивіди можуть також бути припустимо здоровими індивідами, чия генетична або епідемічна схильність може не показувати збільшеного ризику розвитку хвороби Паркінсона.
Однак, зокрема, індивіди, що мають збільшений ризик розвитку хвороби Паркінсона або пацієнти, у яких ранні клінічні, клінічні/хімічні або клінічні/фізичні симптоми хвороби Паркінсона можна визначати, але які ще не виявляють двох або більше кардинальних симптомів хвороби Паркінсона, беруть до уваги для лікування ротиготином.
Під кінець, ротиготин можна також застосовувати як нейропротективний агент, якщо діагноз не є чітким, але можна очікувати розвитку симптомів у напрямі Паркінсон-подібної нейродегенерації.
Попередження втрати нейронних клітин є необхідним зокрема, для (а) індивідів зі збільшеним ризиком хвороби Паркінсона або (Б) індивідів з ранніми симптомами хвороби Паркінсона.
Термін "хвороба Паркінсона" у цій патентній заявці охоплює ідіопатичну та генетичну хворобу
Паркінсона. Так званий синдром Паркінсон-Плюс а також вторинний паркінсонізм є диференційованим звідси.
Термін "кардинальні симптоми" хвороби Паркінсона слід розуміти у цій патентній заявці як один або більше симптомів брадикінезії, ригідності, тремору в спокійному стані та нестабільності осанки. "Індивідів зі збільшеним ризиком хвороби Паркінсона" слід розуміти у цій патентній заявці зокрема, як індивідів, які ще не виявляють будь-яких визначуваних симптомів хвороби Паркінсона, але мають певні фактори ризику.
Такими факторами ризику можуть бути генетичні мутації (Миз5рашт МЕМ 348, 2003, 25). Наприклад, паркін-ген на хромосомі 6д25,2-27 (РАКК2) асоційований з ювенільним паркінсонізмом та відбувається більше часто у родинах з автосомною рецесивною спадковістю до паркінсонізму (Маїзитіпе, Ат. У. Нит.
Сепеї., 60, 1997, 588; Кіада, Маїште 392, 1998, 605; Арравх, Нит. Мої. (зепеї. 8, 1999, 567; Тазвіп, Ат. 4).
Нит. Сепеї., 63, 1998, 88 па І исКіпо, М. Епаі. У. Меа. 342, 2000, 1560-7|. Інші генні локуси, наприклад,
РАККб та РАКК?7, були також виявлені зі збільшеною частотою у родинах з ювенільною, рецесивно- спадковою хворобою Паркінсона |МаїІепіє, Ат. У. Нит. Сепеї. 68, 2001, 895; мап Оціп, Ат. У. Нит. Сепеї. 69, 2001, 629). Мутації у альфа-синуклеїновому гені (РАККІ) визначали у родинах з ювенільною, автосомною домінантно-спадковою хворобою Паркінсона (Роїйтегороціо5, Зсіепсе 276, 1997, 2045). На додаток до генетичної схильності, впливи зовнішнього середовища, як-то високий вплив, наприклад, інсектицидів (Мапасоге, Мецгаї! 5сі., Бер; 23 Биррі 2, 2002, раде 119 може також бути фактори ризику.
У цій патентній заявці, "індивідів з ранніми симптомами хвороби Паркінсона" слід розуміти, зокрема, як індивідів, у яких принаймні три з чотирьох кардинальних симптомів (ригідність, тремор в спокійному стані, брадикінезія та нестабільність осанки) відсутні або є тільки зародковими або частково присутніми, але які виявляють діагностично придатні ранні клінічні, клінічні/біохімічні та/або клінічні/фізичні симптоми.
Клінічні/біохімічні маркери можуть бути модифікаціями у альфа синуклеїновій або нейромеланіновій системі. Такі модифікації можуть бути обумовленими, наприклад, експресією генетичних варіантів, наприклад, альфа синуклеїну, розвитком агрегатів чи волокон, наприклад, альфа синуклеїну, або збільшеним вивільненням з целюлярних резервів, наприклад, з цитоплазми клітин, що руйнуються, як у випадку з нейромеланіном.
Ранні клінічні/фізичні симптоми можуть бути структурними або функціональними змінами мозку, котрі можна фізично визначати, наприклад, засобами РЕТ та 5РЕСТ, досліджень засобами транскраніальної сонографії (Вескег, У Мецгої! 249, Зи!Їррі 3, 2002,111/40; Ргипієг С, еї аіІ, Мепгоїтаде. 2003 Оці; 19(3): 810-6) або визначенням біохімічних маркерів, як-то нейромеланіну (М/О 02/31499).
Ранніми клінзчними симптомами можуть бути розлади нюху, депресія, порушення візуальних та когнітивних функцій або розлади сну, завдяки чому комбінацію відмінних тестів можна також застосовувати для раннього діагнозу (Вескег, У Меигої! 249, З!,ррі 3, 2002,111/40; тет, Аппаї!5 ої Мецгої! 56, 2004, 169).
Як вже обговорено вище, приблизно 70-8095 допамінергічних нейронів чорної субстанції вже зруйновані на час, коли принаймні два з чотирьох кардинальних симптомів самі виражені вперше. Для ефективного застосування несподіваного нейропротективного потенціалу ротиготину профілактичне лікування пацієнтів тому переважно починають на стадії, коли пацієнти мають нижчу втрату допамінергічних клітин чорної субстанції (5М). Індивіди, виявляючі один або не виявляючі жодного з кардинальних симптомів хвороби
Паркінсона у чіткій формі є тому лікованими переважно.
Індивіди, виявляючі втрату допамінергічних клітин у ЗМ менше 7095, 6095, 50956 та особливо краще менше 40905, 3095, 20905 або 1095 є лікованими переважно.
Два показника можна застосовувати як допоміжні засоби для діагностики та контролю терапії пацієнтів, вже виявляючих помітні моторні порушення, тобто шкала ОРОК5 та шкала Ноепп та мапг.
Згідно з кращим аспектом винаходу, група пацієнтів профілактично лікованих ротиготином крім того має модифікований показник Ноепп та Мапг 0-2, особливо краще 0-1 та найкраще 0.
Таблиця 2
Визначення модифікованих стадій згідно|Ноенп, Те пашгаї Нізіогу ої РаїКкіпзоп'5 аізеаве іп (Пе рге-Іемодора апа розі-І(емодора ега5. Мешигоіодіс Сіїпіс5 (Природна історія хвороби Паркінсона у періоді пре-леводопа та пост-леводопа), Мепйгоїодіс Сіїпісв 10, 1992,3311
Стадія 1 - Одностороння хвороба
Стадія 1,5 - Одностороння плюс аксіальний баланс.
Стадія 2 - Двостороння хвороба без порушення балансу.
Стадія 2,5 - М'яка двостороння хвороба з поверненням на тягове випробування.
Стадія З - Двостороння хвороба від м'якої до помірної: слабка нестабільність осанки; фізична незалежність.
Стадія 4 - Сувора безпомічність; ще є здатність до ходьби або стояння без допомоги.
Стадія 5 - Прив'язаність до крісла або ліжка без допомоги
Пацієнтів з показником за шкалою ОРОКЗ5, частина І (дивись втілення 5), принаймні 10 звичайно класифікують як пацієнтів, яких можна піддавати допамінергічній терапії. Однак, група пацієнтів, придатних для отримання користі від нейропротективної дії роти готи ну переважно має дуже низький або невизначуваний моторний показник ОРОМКО5 (частин |). В межах сенсу заявленого винаходу, випереджувальне лікування ротиготином слід тому переважно проводити на пацієнтах, що мають моторний показник ОРОК5 менше 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 або 1. Особливо краще, коли пацієнти досі не виявляли будь-яких моторних порушень.
Терміни "попередження", "профілактика" та "випереджувальне лікування" застосовано як синоніми у цій патентній заявці. Вони охоплюють, зокрема, застосування медикаменту до індивідів, у яких принаймні три з чотирьох кардинальних симптомів хвороби Паркінсона (ригідність, тремор в спокійному стані, брадикінезія, нестабільність осанки), відсутні або є тільки зародковими або частково присутніми, для попередження або затримки вияву або значного розвитку моторних симптомів хвороби Паркінсона та/або наступної втрати допамінергічних нейронів, особливо у чорній субстанції. Індивіди, яких слід профілактично лікувати, переважно ще не виявляють будь-яких кардинальних симптомів у чіткій формі.
Сполуки формули | є оптично активними та можуть бути рацематами або як чистими (К)- або (5)- енантіомерами. У цій патентній заявці, термін "чистий енантіомер" означає, що речовина переважно присутня принаймні на 9УОмолов у формі одного енантіомеру, наприклад, у (5) формі, вміст відповідного іншого енантіомер, наприклад, (К) форми, є відповідно низьким. Якщо, наприклад, ротиготин ((-)-5,6,7,8- тетрагідро-б-(пропіл(2-(2-тієніл)уетил|аміно|-1-нафтолі застосовують для виробництва медикаментів згідно з винаходом, вміст (Н)-(-)-енантіомеру переважно менше 10моло»ю, особливо краще менше 2молоб та найкраще менше 195, на основі загально кількості ротиготину у профілактичному засобі для хвороби
Паркінсона. Індивіди, яких слід профілактично лікувати, переважно мають показник ОРОК5 менше 10, менше 9, 8, 7 або 6, а особливо краще менше 5, 4, 3, 2 або 1.
У цій патентній заявці, "проліки" ротиготину слід розуміти зокрема, як сполуки, що розщеплюються, перетворюються або метаболізуються у ротиготин у тілі людини у терапевтично ефективній кількості, зокрема, у плазмі або при проходженні через шкіру або слизову мембрану.
Ротиготин має формулу
З р ода он
Зокрема, похідні від фенольних гідроксигруп слід брати до уваги як проліки, наприклад, естери, наприклад, арилкарбонілові естери, алкілкарбонілові естери або циклоалкілкарбонілові естери, зокрема, алкілкарбонілові естери та циклоалкілкарбонілові естери з числом атомів карбону до 6; карбонати; карбамати; ацеталі; кеталі; ацилоксіалкілові етери; фосфати; фосфонати; сульфати; сульфонати; тіокарбонілові естери; окситіокарбонілові естери; тіокарбамати; етери та силілові етери.
Термін "алкілкарбонілові естери" охоплює сполуки, у котрих атом оксигену ротиготину є зв'язаним у кожному випадку з групою -С(О)-алкіл.
Термін "циклоалкілкарбонілові естери" охоплює сполуки, у котрих атом оксигену ротиготину є зв'язаним у кожному випадку з групою -С(О)-циклоалкіл.
Термін "арилкарбонілові естери" охоплює сполуки, у котрих атом оксигену ротиготину є зв'язаним у кожному випадку з групою -С(О)-арил.
Термін "карбонати" охоплює сполуки, у котрих атом оксигену ротиготину є зв'язаним у кожному випадку з групою -С(0)-О-В8.
Термін "карбамат" охоплює сполуки, у котрих атом оксигену ротиготину є зв'язаним у кожному випадку з групою -С(0)-МАА1, -Ф(0)-МН-К1, або -С(0)-МН».
Термін "ацеталі" охоплює сполуки, у котрих атом оксигену ротиготину є зв'язаним у кожному випадку з групою -«СН(ОР)А1.
Термін "кеталі" охоплює сполуки, у котрих атом оксигену ротиготину є зв'язаним у кожному випадку з групою -«Й(ОР)ВІТ 2.
Термін "ацилоксіалкілові етери" охоплює сполуки, у котрих атом оксигену ротиготину є зв'язаним у кожному випадку з групою -«СНА-О-С(0)-К1 або СНг-0О-С(0)-В1.
Термін "фосфат" охоплює сполуки, у котрих атом оксигену ротиготину є зв'язаним у кожному випадку з групою -Р(О2Н)ОВ.
Термін "фосфонат" охоплює сполуки, у котрих атом оксигену ротиготину є зв'язаним у кожному випадку з групою -Р(О2Н)В.
Термін "сульфат" охоплює сполуки, у котрих атом оксигену ротиготину є зв'язаним у кожному випадку з групою -5(0)20О8.
Термін "сульфонат" охоплює сполуки, у котрих атом оксигену ротиготину є зв'язаним у кожному випадку з групою -5(0)28.
Термін "тіокарбонілові естери" охоплює сполуки, у котрих атом оксигену ротиготину є зв'язаним у кожному випадку з групою -С(-5)-Н.
Термін "окситіокарбонілові естери" охоплює сполуки, у котрих атом оксигену ротиготину є зв'язаним у кожному випадку з групою -С(-5)-0О-В.
Термін "тіокарбамат" охоплює сполуки, у котрих атом оксигену ротиготину є зв'язаним у кожному випадку з групою -С(-5)-М-АВ1, -С(-5)-МН-К1 або -С(-5)-МН».
Термін "етери" охоплює сполуки, у котрих атом оксигену ротиготину є зв'язаним у кожному випадку з групою -В.
У вищенаведеному визначенні проліків, ЕЕ, К1 та К2 кожний незалежно, вибрані з групи: гідроген, алкіл, циклоалкіл або арил, та переважно з групи: С1-6 алкіл, С3-10 циклоалкіл та феніл.
ВЗ - алкіл, зокрема, С1-6 алкіл. "Алкіл" може бути з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, котрий переважно має 1-10 атомів С, особливо краще 1-6 атомів С Алкіли можуть також бути заміщеними одним або більше замісниками, наприклад, галогеном. "Циклоалкіл" є алкілом, що може складатися тільки з утворюючих кільце атомів С, або може, як варіант, мати інші відгалужені атоми С. Кращими довжинами ланцюга є 3-10, особливо краще 4-8 або 4-6 атомів С. "Арил" є переважно фенілом. фФеніл може можливо також бути заміщеним на одній або більше позицій, наприклад, алкоксилом, алкілом, галогеном або нітро.
Вироблення проліків реакцією ротиготину з відповідними реакційними попередниками, як-то хлорангідридами кислот, ангідридами кислот, карбамілхлоридами, сульфонілхлоридами тощо, які відомі фахівцю з клінічної хімії та які можна знайти у літературі. (Прикладами літератури Випіддаага: Оевзідп ої ргодгидв, ЕіІбвемівї, Ат5іегдаат, 1985; Нідиспі та 5іеПа: Ргодгид5 як поме! Огид» аеїїмегу зузіет5 у Атегісап
Спетіса! осієїу, Мазпіпдіоп ОС, 1975; біоап: Ргодішдв - Торіса! та Осшаг Огид5 Оеїїмегу, Еа: М. Оеккег, 1992; ВРосне: ЮОевідп ої Біорпаппасецісаї! ргорепіев Іпгои ргодгпидв5 апа апаіодв, Мазпіпдіюоп, ОС, 19771.
Різні проліки рацемату ротиготину (М-0437) є описаними, наприклад, у |Оеп Наах еї аї, Машпуп-
Зептівдебрегод' 5 Агсп Рпаптасої! 342, 1990, 655; Оєп Нааз єї аі, Мапуп-5сптієдерегоз Агсп РНпагтасої. 341, 1990, 186 та Оеп Нааз еї а)ї, У Рнагт РНаптасої 43, 1991, 111.
Основну придатність похідних ротиготину як проліків можна визначати інкубацією відповідної сполуки у визначених умовах з ферментною сумішшю, гомогенату клітин або клітинної фракції, що містить фермент, та виміром утвореного ротиготину. Придатна фермент суміш міститься, наприклад, у препараті 5 9 печінки фірми сепіеві, ММобиг, Ма., ОА.
Інкубація може альтернативно мати місце зі свіжою кров'ю або плазмою або навіть з гомогенатом гіподерми для демонстрації незалежної від печінки метаболізації проліків в активні компоненти. Для трансдермального застосування іп міго обстеження просочування на вирізану шкіру є необхідним. Кінцевий доказ придатності та потенційної ефективності у моделі хвороби отримують визначенням у плазмі 2-М- проптаміно-5-гідрокситетралінів, утворених з проліків.
Іп мімо проліки повинні вивільняти так багато ротиготину, щоб досягти терапевтично/профілактично ефективної стійкої концентрації ротиготину у плазмі. Концентрації ротиготину між 0.01 та 5Онг/мл, переважно між 0.05нг та 20нг/мл та особливо краще між 0.1 та 10нг/мл плазми, таким чином вважають як ефективні концентрації.
Ротиготин є 5(-)-енантіомером 5,6,7,8-тетрагідро-б6-(пропіл(2-(2-тієніл)етил|-аміно|-І-нафтолу. Це означає, що згідно з винаходом, вміст (Н)-енантіомеру, котрий є неактивним у моделі хвороби Паркінсона, у медикаменті є низьким. (Н)-енантіомер є переважно присутній у медикаменті у пропорції «10молоб, особливо краще у пропорції «2молою, а особливо краще у молярному співвідношенні «195, на основі загальної кількості ротиготину. "Фізіологічно прийнятні солі" охоплюють нетоксичні кислотно-адитивні солі ротиготину з органічними або неорганічними кислотами. Кращим прикладом придатної солі є гідрохлорид.
Є багато способів, придатних для застосування ротиготину та його проліків, котрі фахівець може вибирати та пристосовувати залежно від потреби, стану та віку пацієнта, необхідного дозування та потрібного інтервалу застосування.
Кращим режимом застосування ротиготину є трансдермальне застосування. Форма застосування може, у принципі, бути вибраною, наприклад, з мазі, пасти, спрею, плівки, пластиру або пристрою для іонофорезу.
Ротиготин переважно наносять на шкіру пацієнта у формі пластиру, з активною речовиною переважно у матриці клейкого полімеру, наприклад напів-клейкого полісилоксану. Приклади придатних трансдермальних композицій можуть бути виявленими у (ММО 99/49852, УМО 02/89777, УМО 02/89778, УМО 2004/058247 та УМО 2004/012721| а також у втілення 1. Така форма застосування дає змогу підтримувати постійний рівень у плазмі, а тому підтримувати постійну допамінергічну стимуляцію протягом усього інтервалу застосування
ГМО 02/89778; Меїтап, Сіїпіса! Меигорпагтасої. 24, 2001, 163).
Якщо, з іншого боку, є потрібним медикамент у формі підшкірного або внутрішньом'язового депо, ротиготин можна суспендувати, наприклад, як кристали солі, наприклад як кристалічний ротиготин гідрохлорид, у гідрофобному безводному середовищі та ін'єктувати, як--о описано у (МО 02/15903)| та у втіленні 2.
Ротиготин може бути також в основному застосовуваним у формі мікрокапсул, мікрочастинок або імплантатів на основі біодеградуючих полімерів, як-то описаних, наприклад, у (МО 02/ 38646).
Інші можливі форми застосування ротиготину та його проліків є трансслизовими композиціями, наприклад, під'язичними спреями, ректальними композиціями або аерозолями для застосування у легені.
Придатне дозування ротиготину є між 0,05 та приблизно 50мг/доб, з добовими дозами переважно між 0,1 та 40мг, а зокрема, застосовуваними між 0,2 та 20мг/доб. Дозування може таким чином мати місце з поступовим збільшенням дози, тобто лікування можна, як варіант, починати з низької дози, котру тоді збільшують до досягнення потрібної дози.
Фахівцям зрозуміло, що інтервал дозування може бути різним залежно від застосовуваної кількості, режиму застосування та добової потреби пацієнта. Отже, трансдермальна форма застосування може бути призначена, наприклад, для застосування тоді, раз на добу, кожні три доби або кожні сім діб, а підшкірне внутрішньом'язове депо може дати можливість застосування ін'єкції, наприклад, в одно-тижневому, дво- тижневому або чотири-тижневому циклах.
Інші активні речовини, котрі попереджують прогресування втрати допамінергічних клітин можуть також бути присутні у нейропротективному медикаменті на додаток до ротиготину.
Прикладами є речовини з дією проти апоптозу (міноциклін, ЕК-506, циклоспорин А, 2МАВ) а також нейротропіни, як-то, наприклад, похідний від гліальних клітин нейротропний фактор (ЗОМР).
У комбінованому препараті послідовного застосування можна досягти, наприклад, у такій формі застосування як, наприклад, пероральна таблетка, що має два відмінні шари з відмінними профілями вивільнення для відмінних фармацевтично активних інгредієнтів. Фахівцям зрозуміло, що відмінні форми застосування та режими застосування є можливими в межах контексту заявленого винаходу, усі ці форми утворюють об'єкт винаходу.
Наступним об'єктом є комплект для раннього діагнозу та лікування хвороби Паркінсона. Такий комплект містить (а) діагностичний засіб, що робить можливим діагноз хвороби Паркінсона та/або схильність, для виявлення хвороби Паркінсона на ранньому або асимптоматичному етапі, а також (Б) фармацевтичну композицію, що містить ротиготин, його солі або проліки для лікування або профілактики втрати допамінергічних клітин.
Такий комплект може містити, наприклад: (а) засіб або діагностичний комплект для визначення нейромеланіну, (Б) фармацевтичну композицію, що містить ротиготин, його солі або проліки.
У ще одному втіленні винаходу, комплект може містити: (а) засіб або діагностичний комплект для визначення семафорину 3, (б) фармацевтичну композицію, що містить ротиготин, його солі або проліки. У ще одному втіленні винаходу, комплект може містити: (с) засіб або діагностичний комплект для визначення альфа-синуклеїну та/або його агрегатів, (а) фармацевтичну композицію, що містить ротиготин, його солі або проліки.
У наступному втіленні винаходу, комплект може містити: (а) засіб або діагностичний комплект для генетичного визначення мутації, асоційованої з виявом хвороби Паркінсона та/або алелі, асоційованої з більше частими виявами хвороби Паркінсона, зокрема, з групи ПАРК-генів 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 а також генних локусів СУР20О6-В та О5БТМІ, (Б) фармацевтичну композицію, що містить ротиготин, його солі або проліки.
Втілення:
Втілення 1: Пластир з ротиготином 1,68г ротиготину (вільну основу) розчиняли у 2,4г етанолу та додавали до 0,4г Коїїйдоп 90Е (розчиненого у 1г етанолу). Це суміш додавали до 7495 розчину силіконових полімерів (8,9г ВіоР5А 7-4201-8,9г ВІО-РБА 7-4301 |Сом Сотіпої) у гептані. Після додавання 2,65г петролейного етеру, суміш перемішували протягом 1 години при 700об./хв для отримання гомогенної дисперсії. Після ламінування на поліестер, це сушили при 502С. Кінцева маса пластиру була 50г/см.
Втілення 2: Суспензії депо ротиготину (а) 1411,2г Мідіуо! 812 зважували у колбі Дюрана. 14,4г Ітм/йог 312 додавали до Мідіуо! та тоді нагрівали протягом 30 хвилин до 80"С при перемішуванні. Прозорий розчин охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. (Б) 1188г розчину, отриманого у (а), переносили у скляний лабораторний реактор, додавали 12г М-0923 та гомогенізували протягом 10 хвилин під азотом з ОКгаїшттах при 10000об./хв. Суспензію декантували у коричневі скляні флакони з обробкою на ШОГгаїигтах (200006./хв).
Втілення 3: Підгостра МРТР-модель
Для інтоксикації 8Омг/кг нейротоксину /1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідро-піридин (МРТР) застосовували до мишей (у дозах 20мг/кг з інтервалами 2 години, групам 3-6 у Фіг.1 та 2), що призводило до дегенерації приблизно 50-6095 нейронів чорної субстанції (максимум дегенерації у групі З у Фіг.1 та 2).
Ротиготин застосовували щодобово протягом 7 діб у дозах 0,3, 1 або Змг/кг відповідно як так звану "композицію з уповільненим вивільненням" (дивись втілення 2) (групи 4-6 у Фіг.1 та 2). Групі оброблених
МРТР тварин (група 3) давали носій ротиготину (дивись втілення 2 без ротиготину НОСІ) для контролю.
Групи 1, 2 та 7 теж були контрольними, завдяки чому група 1 не одержувала будь-якої обробки, групу 2 обробляли носієм для МРТР та ротиготином, а група 7 одержувала виключно ротиготин. Тварин вбивали на добу 8 та їх мозки видаляли та заморожували. Заморожені зрізи інкубували з 100пм (25ІЇ РЕ2І (Г12511-(Е)-
М(З-йодпроп-2-еніл)-2р-карбоксиметил-Зр-(4-метилфент)-нортропан) у фосфатному буфері з рН 7,4, для визначення кількості транспортерів допаміну ще присутніх у стріатумі що показує чисельність функціонування нервових закінчень. Ротиготин поліпшував виживання нейронів та їх нервових закінчень залежно від дозування. Це є чітким показання нейропротективних властивостей речовини (Фіг.1 та 2).
Втілення 4: Гостра МРТР-модель (охоплюючи апоптоз)
Для інтоксикації 8Омг/кг нейротоксину /1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідро-піридин (МРТР) застосовували до мишей (у дозах 20мг/кг з інтервалами 2 години), що призводило до дегенерації приблизно 50-6095 нейронів чорної субстанції. Приблизно за 16 годин застосовували ротиготин у дозах 0,3, 1 або З мг/кг відповідно, як так звану "композицію з уповільненим вивільненням". Затримка дифузії та поглинання призводила до оптимальної придатності ротиготину тоді, коли застосовували МРТР. Тварин вбивали після 24 годин та їх мозки фіксували. Зрізи мозку фарбували флуор-зеленим для ідентифікації дегенеруючих клітин. Імуногістохімічні показники тирозин-гідроксилази допомагали ідентифікації допамінергічних нейронів. Фарбування тирозин-гідроксилазою не виявляло будь-яких відмінностей між лікованими та нелікованими тваринами; фарбовані флуор-зеленим показали велике число дегенеруючих нейронів; нейрони, однак, не були повністю видаленими; це свідчить, що деструкція клітин відбувається за механізмом апоптозу. Число дегенеруючих нейронів було приблизно на 5095 менше після застосування ротиготину, що далі демонструє нейропротективні властивості речовини (Таблиця 1).
Втілення 5: Визначення моторного показнику ОРОКЗ
Моторний показник РОМ (частина І шкали ШРОКБ5) визначають дослідженням пацієнта, застосовуючи критерії 18 - 31, які надано нижче у Таблиці 2, з показниками для кожного з критеріїв доданих відповідно разом.
ПШ. Моторне обстеження 18. Мовна діяльність:
ОП 0 - Нормальна. 01 - Слабка втрата виразу, дикції та/або голосності.
ОП 2 - Монотонна, невиразна але ясна; помірно порушена.
ОП З - Помітно порушена, важка для розуміння. 0 4 - незрозуміла. 19. Вираз обличчя:
ОП 0 - Нормальний.
ОП 1 - Мінімальна гіпомімія, могла б бути нормальною" безпристрасною".
Пп 2 - Слабке але явно анормальне зниження виразу обличчя.
П З - Помірна гіпомімія; губи розділені деякий час. п 4 - фіксоване обличчя з суворою або повною втратою виразу; губи розділені на 7мм. 20. Тремор при відпочинку: (Е хх обличчя, ЕН - права рука, ІН :« ліва рука, КЕ - права нога, Е - ліва нога)
ЕВНІНВЕтЕ
ПОП о - відсутні.
ПОП 1 - Слабкі та рідко наявні. пОппОпОа2 - М'які за амплітудою та стійкі; або помірні за амплітудою, але тільки періодично присутні.
ПОП З - Помірні за амплітудою та присутні більшість часу.
ПОП 4 - Помітні за амплітудою та присутні більшість часу. 21. Дія або постуральний тремор рук: (Е - права, ГІ. - ліва) ви
ПО о - відсутні.
ОО 1 - Слабкі; наявні з дією.
ОП П2 - Помірні за амплітудою, наявні з дією.
ПО З - Помірні за амплітудою, наявні з утриманням пози а також дією.
ОП П4 - Помітні за амплітудою; перешкоджають харчуванню. 22. Ригідність: (Оцінено за пасивним рухом головних суглобів пацієнта у позиції сидячи. Симптом зубчатого колеса можна ігнорувати). (М - шия, КШЕ « права верхня кінцівка, І ШЕ «- ліва верхня кінцівка, КІГ Е - права нижча кінцівка, ГЕ - ліва нижча кінцівка).
М АВОЕ ГОЕ АГЕ СЕ
ПОП о - відсутня.
ПО ОО 1 - Слабка або визначувана тільки, при активації дзеркально відображеним або іншими рухами. пппппа2 - Від м'якої до помірної.
ПОП ОО З - Помітна, але повні межі рухомості ще доступні. пп 04 - Сувора, важкість здійснення усіх рухів. 23. Поплескування пальцями: (Пацієнт поплескує великим пальцем проти вказівного пальця у швидкій послідовності з максимумом можливої амплітуди та окремо кожною рукою). (К - права, І. - ліва). ви
Пп 00 - Нормальне.
ПО 1 - Слабке уповільнення та/або зменшення амплітуди. по 2 - Помірно обмежене. Виразна та передчасна втома. Рух може іноді бути переривчастим. п ОЗ - Суворо обмежене. Затриманий початок рухів або переривчастість постійних рухів.
ОП 04 - Може лише виконувати завдання. 24 Рухи рук: (Пацієнт відкриває та закриває руки у швидкій послідовності з найбілош можливою амплітудою та окремо з кожною рукою). (К - права, ГІ. - ліва). ви
Пп 00 - Нормальні.
ПО 1 - Слабке уповільнення та/або зменшення амплітуди. па - Помірно обмежені. Виразна та передчасна втома. Рух може іноді бути переривчастим.
ПОЗ - Суворо обмежені. Затриманий початок рухів або переривчастість постійних рухів.
ОП 04 - Може лише виконувати завдання. 25. Швидке чергування рухів рук: (пронація/супінація рухів рук, вертикально або горизонтально, з найбільшою можливою амплітудою , обома руками одночасно). ви
Пп 00 - Нормальне.
ПО 1 - Слабке уповільнення та/або зменшення амплітуди. по 2 - Помірно обмежене. Виразна та передчасна втома. Рух може іноді бути переривчастим. п ОЗ - Суворо обмежене. Затриманий початок рухів або переривчастість постійних рухів.
ОП 04 - Може лише виконувати завдання. 26. Рухомість ніг: (Пацієнт поплескує п'ятою по землі у швидкій послідовності, таким чином піднімаючи усю ногу. Амплітуда повинна бути принаймні 7,5см).
ви
Пп 00 - Нормальна.
ПО 1 - Слабке уповільнення та/або зменшення амплітуди. по 2 - Помірно обмежена Виразна та передчасна втома. Рух може іноді бути переривчастим.
Пп о З - Суворо обмежена. Затриманий початок рухів або переривчастість постійних рухів.
ОП 04 - Може лише виконувати завдання. 27. Уставання з крісла: (Пацієнт намагається піднятися з дерев'яного або металевого крісла з прямою спинкою з руками упоперек грудної клітини).
ОП 0- Нормальне.
ОП 1 - Повільне; може потребувати більше одної спроби.
ОП 2 - Штовхається самостійно, застосовуючи руки до сидіння.
ПОП З - Має тенденцію падати назад та може можливо робити кілька спроб, але може піднятися без допомоги.
ОД 4 - Нездатність піднятися без допомоги. 28 Осанка:
ОП 0 - Нормальна вертикальна.
П1 - Не зовсім вертикальна, слабко згорблена осанка; могла б бути нормальною для старих осіб.
Пп 2 - Помірно згорблена осанка, явно ненормальна; може бути слабко схиленою до одного боку.
ОП З - Суворо згорблена осанка з кифозом; може бути помірно схиленою до одного боку.
ОП 4 - Помітна зігнутість з надзвичайно ненормальною осанкою. 29. Хода:
ОП 0 - Нормальна.
П1 - Ходить повільно, може човгати протягом коротких етапів, але не дрібочуча або пропульсивна.
ПП о2 - Ходить з трудом, але невеликої допомоги чи не потребує; можливо слабка дрібочуча або пропульсивна, протягом коротких етапів, або пропульсивна.
ОП З - Суворе порушення ходи, потребує допомоги.
ДП 4 - Не може ходити зовсім, навіть з допомогою. 30. Стабільність осанки: (Реакція на несподіване зворотне переміщення, викликане штовханням плечей пацієнта, коли пацієнт є вертикальним та має очі відкритими та ноги слабко розведені. Пацієнта підготовлено.)
ОП 0 - Нормальна.
П1 - Ретропульсія, але повертає без сторонньої допомоги.
П 2 - Нема постуральної реакції; міг би впасти якщо не впійманий дослідником.
ОП З - Дуже нестабільна, має тенденцію до спонтанної втрати балансу.
ОД 4 - Нездатність до стояння без допомоги. 31. Брадикінезія та гіпокінезія тіла: (Комбінація повільності, нерішучості, зниженого змаху рук, малої амплітуди руху та убогості руху взагалі.) п 0 - Нема.
ОП 1 - Мінімальне уповільнення, рух є навмисним; міг би бути нормальним для деяких осіб. Можлива зменшена амплітуда.
По 2- Слабке уповільнення та убогість руху, котрий є чітко ненормальним. Альтернативно також зменшена амплітуд.
ОП З - Помірне уповільнення та убогість руху або зменшення амплітуди. п 4 - Помітне уповільнення та убогість руху або зменшення амплітуди.
Втілення 6: Іп міго перетворення проліків в активну речовину
Фракцію мікросом, що містить основні метаболізуючі ферменти, отримують з гомогенатів клітин печінки людини, мавпи, собаки, щура або миші засобами диференційного центрифугування; цитоплазматичну фракцію можна альтернативно отримувати також. Субцелюлярну фракцію суспендують з буфером так, щоб отримати розчин для визначення вмісту білку. Після додавання їмкМ проліків, що тестують, інкубацію проводять при 37"С протягом 60 хвилин. Ротиготин тоді визначають засобами ВЕРХ/УФ або також засобами ВЕРХ/МС та співвідносять із застосовуваними кількостями. Концентрацію або часові серії визначають для детальних аналізів. щ- щи Д (Б. - з КОМ и, ПАНИ Но а Б Нейрачвхиста з рогату ва - я й ої х НИШИЯ но: Ж зорею й - а
Е а й жк: рах - ЩО всюхрисогне ще ; кош ше в 2 я «А ШЕ пу І СЕ Ви х Бо ШК ШИ х ох пт х і дент кут з Н НШЩЬ» «і о ТЯ ШЕ и ; і: ше
ЩО СИ : жо
У дая де. су а "й ВН ак
ЗИ рр і ; я Ба
ЕХ ШК У й ЩЕ нки Ж
ШО Ше ях ШО. ШЕ ШК ЩА ї щ- й ТЕ ше Не ше Не ща
Н У С я А А; кс : тб її а кто зх Я й й х МАН. ї х Е- х В 5 7
Фі М Нейрозахисюва зів воготвну
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10361259A DE10361259A1 (de) | 2003-12-24 | 2003-12-24 | Verwendung von Rotigotine in einem Frühstadium von Morbus Parkinson zur Prävention des weiteren Neuronenverlustes |
| PCT/EP2004/014655 WO2005063237A1 (de) | 2003-12-24 | 2004-12-23 | Verwendung von rotigotin zur behandlung oder zur prävention des dopaminergen neuronenverlustes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA85858C2 true UA85858C2 (uk) | 2009-03-10 |
Family
ID=34706587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200606332A UA85858C2 (uk) | 2003-12-24 | 2004-12-23 | Застосування ротиготину для лікування або попередження втрати допамінергічних нейронів |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1696904B1 (uk) |
| JP (1) | JP5032125B2 (uk) |
| KR (1) | KR101296561B1 (uk) |
| CN (1) | CN1897935B (uk) |
| AT (1) | ATE533484T1 (uk) |
| AU (1) | AU2004308648B2 (uk) |
| BR (1) | BRPI0418195A (uk) |
| CA (1) | CA2547645C (uk) |
| DE (1) | DE10361259A1 (uk) |
| DK (1) | DK1696904T3 (uk) |
| EA (1) | EA014418B1 (uk) |
| ES (1) | ES2376881T3 (uk) |
| HK (1) | HK1094538A1 (uk) |
| IL (1) | IL175891A0 (uk) |
| IS (1) | IS8493A (uk) |
| NO (1) | NO20063276L (uk) |
| NZ (1) | NZ547841A (uk) |
| PL (1) | PL1696904T3 (uk) |
| UA (1) | UA85858C2 (uk) |
| WO (1) | WO2005063237A1 (uk) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| CN103175972B (zh) * | 2005-10-21 | 2015-05-20 | 株式会社芳珂 | 特应性皮炎标记物及其利用技术 |
| CN101147739B (zh) | 2007-07-06 | 2010-12-08 | 北京康倍得医药技术开发有限公司 | 含罗替戈汀的组合物及其制药用途以及含该组合物的透皮贴剂 |
| CN101970422B (zh) | 2007-11-28 | 2014-10-22 | Ucb制药有限公司 | 罗替高汀的多晶型物 |
| EP2201941A1 (de) | 2008-12-29 | 2010-06-30 | UCB Pharma GmbH | Pflaster-Herstellungstechnologie |
| EP2281559A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-02-09 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis |
| HUE039447T2 (hu) | 2009-12-22 | 2018-12-28 | Ucb Biopharma Sprl | Polivinilpirrolidon rotigotin nem kristályos formája szilárd diszperziójának stabilizálására |
| EP2531486B1 (en) | 2010-02-05 | 2017-06-21 | UCB Biopharma SPRL | Novel process for the preparation of nitrogen substituted aminotetralins derivatives |
| AU2011268871C1 (en) | 2010-06-25 | 2015-06-04 | Ucb Pharma Gmbh | Processes for the resolution of nitrogen substituted (S) - 5 -alkoxy- 2 -aminotetralin derivatives |
| CN102379873B (zh) * | 2010-09-06 | 2013-10-30 | 四川大学华西医院 | 一种急性全身性猴帕金森病模型及其药物筛选方法 |
| EP2559435A1 (en) | 2011-08-19 | 2013-02-20 | UCB Pharma GmbH | Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect, stroke and deficits following stroke |
| WO2014037832A2 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases |
| DE102012013421A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System (TTS) mit Rotigotin |
| WO2013075823A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermal therapeutic system comprising rotigotine and crystallization inhibitor |
| DE102012013439A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-23 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin und Kristallisationsinhibitor |
| SG11201407300VA (en) | 2012-05-07 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
| US9399634B2 (en) | 2012-05-07 | 2016-07-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of depression |
| WO2013168021A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders |
| US9434704B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-09-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders |
| WO2013167991A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders |
| WO2013168025A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders |
| WO2013168023A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of parkinson's disease |
| WO2013167992A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders |
| US9499526B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-11-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
| WO2013168015A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy |
| US9339484B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-05-17 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia |
| US9315478B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-04-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| US9233161B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-01-12 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological conditions |
| WO2013168016A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| WO2013168014A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy |
| US9321775B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
| US9273061B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-03-01 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of chronic pain |
| WO2013167999A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
| WO2013168012A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
| US9346742B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-05-24 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain |
| WO2013168000A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of severe pain |
| WO2013175347A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
| JP2015518854A (ja) | 2012-05-23 | 2015-07-06 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 多発性硬化症の治療のための組成物および方法 |
| WO2013175344A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis |
| US9765020B2 (en) | 2012-05-23 | 2017-09-19 | Cellix Bio Private Limited | Dichlorophenyl-imino compounds and compositions, and methods for the treatment of mucositis |
| WO2013175376A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of local pain |
| CN104603100A (zh) | 2012-05-23 | 2015-05-06 | 塞利克斯比奥私人有限公司 | 用于治疗炎症性肠病的组合物和方法 |
| US9108942B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-08-18 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
| WO2014020480A2 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases |
| US9624168B2 (en) | 2012-09-06 | 2017-04-18 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders |
| WO2014037834A2 (en) | 2012-09-08 | 2014-03-13 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders |
| TW201431570A (zh) | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片 |
| US9333187B1 (en) | 2013-05-15 | 2016-05-10 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
| CA2914461A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes |
| CA2916183C (en) | 2013-07-03 | 2022-03-29 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system with electronic component |
| US9096537B1 (en) | 2014-12-31 | 2015-08-04 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
| WO2015177204A1 (en) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system containing rotigotine |
| EP3145503A1 (en) | 2014-05-20 | 2017-03-29 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system |
| CA2948221C (en) | 2014-05-20 | 2022-11-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system including an interface mediator |
| WO2016046835A1 (en) | 2014-09-26 | 2016-03-31 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
| CA2967908C (en) | 2014-09-29 | 2020-11-17 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
| EP3212626B1 (en) | 2014-10-27 | 2018-11-07 | Cellix Bio Private Limited | Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis |
| US9173877B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
| US9150557B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-10-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia |
| US9321716B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| US10208014B2 (en) | 2014-11-05 | 2019-02-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
| US9284287B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity |
| US9290486B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy |
| US9175008B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Prodrugs of anti-platelet agents |
| US9932294B2 (en) | 2014-12-01 | 2018-04-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
| US9206111B1 (en) | 2014-12-17 | 2015-12-08 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases |
| SG11201705524SA (en) | 2015-01-06 | 2017-08-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain |
| JP6751208B2 (ja) * | 2016-07-21 | 2020-09-02 | シャンドン リュイェ ファーマシューティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎｄｏｎｇ Ｌｕｙｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | ロチゴチンベヘネート及びその調製方法並びに用途 |
| PL3854388T3 (pl) | 2020-01-24 | 2024-02-26 | Luye Pharma Switzerland Ag | Transdermalny system terapeutyczny z substancją czynną rotygotyną i co najmniej jednym klejem silikonowym nieodpornym na działanie amin |
| CN112014193B (zh) * | 2020-07-24 | 2021-06-15 | 武汉大学中南医院 | 一种新的fj染色方法和装置 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4564628A (en) * | 1983-01-03 | 1986-01-14 | Nelson Research & Development Co. | Substituted 2-aminotetralins |
| CO5111024A1 (es) * | 1998-12-29 | 2001-12-26 | Kimberly Clark Co | Composiciones de recubrimientos de polimero disparado por ion sobre peliculas de polimero sensibles al agua |
| SE9904723D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission II |
| CA2425187A1 (en) * | 2000-10-09 | 2002-04-18 | Kay Double | Detection of neurodegenerative disorders |
| DK1256340T3 (da) * | 2001-05-08 | 2003-12-01 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Forbedret transdermalt, terapeutisk system til behandlingen af Parkinsons sygdom |
| ATE251901T1 (de) * | 2001-05-08 | 2003-11-15 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Transdermales therapeutisches system für die erzielung hoher plasmaspiegel von rotigotin in der therapie von morbus parkinson |
| FR2828212B1 (fr) * | 2001-08-03 | 2003-10-31 | Aventis Pharma Sa | Methodes de diagnostic et de pronostic de la maladie de parkinson |
| EP1386605A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-02-04 | Schwarz Pharma Ag | Improved transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
-
2003
- 2003-12-24 DE DE10361259A patent/DE10361259A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-12-23 WO PCT/EP2004/014655 patent/WO2005063237A1/de not_active Application Discontinuation
- 2004-12-23 EA EA200601227A patent/EA014418B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 AT AT04804249T patent/ATE533484T1/de active
- 2004-12-23 ES ES04804249T patent/ES2376881T3/es active Active
- 2004-12-23 AU AU2004308648A patent/AU2004308648B2/en not_active Ceased
- 2004-12-23 CN CN2004800386660A patent/CN1897935B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-23 DK DK04804249.3T patent/DK1696904T3/da active
- 2004-12-23 CA CA2547645A patent/CA2547645C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-23 UA UAA200606332A patent/UA85858C2/uk unknown
- 2004-12-23 EP EP04804249A patent/EP1696904B1/de not_active Revoked
- 2004-12-23 BR BRPI0418195-6A patent/BRPI0418195A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 KR KR1020067012204A patent/KR101296561B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 PL PL04804249T patent/PL1696904T3/pl unknown
- 2004-12-23 NZ NZ547841A patent/NZ547841A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 JP JP2006546071A patent/JP5032125B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-05-24 IL IL175891A patent/IL175891A0/en unknown
- 2006-05-31 IS IS8493A patent/IS8493A/is unknown
- 2006-07-14 NO NO20063276A patent/NO20063276L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-02-14 HK HK07101753.8A patent/HK1094538A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2007516996A (ja) | 2007-06-28 |
| IS8493A (is) | 2006-05-31 |
| EA014418B1 (ru) | 2010-12-30 |
| NZ547841A (en) | 2011-02-25 |
| DE10361259A1 (de) | 2005-07-28 |
| PL1696904T3 (pl) | 2012-04-30 |
| HK1094538A1 (en) | 2007-04-04 |
| ATE533484T1 (de) | 2011-12-15 |
| EP1696904A1 (de) | 2006-09-06 |
| KR101296561B1 (ko) | 2013-08-13 |
| IL175891A0 (en) | 2006-10-05 |
| BRPI0418195A (pt) | 2007-06-19 |
| KR20060109952A (ko) | 2006-10-23 |
| EP1696904B1 (de) | 2011-11-16 |
| CN1897935B (zh) | 2010-05-26 |
| JP5032125B2 (ja) | 2012-09-26 |
| ES2376881T3 (es) | 2012-03-20 |
| NO20063276L (no) | 2006-08-30 |
| AU2004308648B2 (en) | 2010-12-16 |
| CN1897935A (zh) | 2007-01-17 |
| DK1696904T3 (da) | 2012-02-13 |
| AU2004308648A1 (en) | 2005-07-14 |
| CA2547645C (en) | 2013-07-16 |
| WO2005063237A1 (de) | 2005-07-14 |
| EA200601227A1 (ru) | 2006-12-29 |
| CA2547645A1 (en) | 2005-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA85858C2 (uk) | Застосування ротиготину для лікування або попередження втрати допамінергічних нейронів | |
| US20050197385A1 (en) | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss | |
| AU2004308649B2 (en) | Use of substituted 2-aminotetralines for the preventative treatment of Parkinson's disease | |
| JP4801042B2 (ja) | パーキンソンプラス症候群の治療及び予防のためのロチゴチンの使用 | |
| KR102014875B1 (ko) | 파킨슨병을 치료하기 위한 신규의 치료적 접근법 | |
| JP7296472B2 (ja) | プリドピジンを使用したミトコンドリア関連疾患および障害（それらの症状を含む）の治療 | |
| ZA200604470B (en) | Use of rotigotine for the treatment or prevention of dopaminergic neurone loss | |
| MXPA06007123A (en) | Use of rotigotine for the treatment or prevention of dopaminergic neurone loss | |
| IL302223A (en) | Intranasal administration of suramin for the treatment of nervous system disorders | |
| KR20140014052A (ko) | 각화막 형성 촉진용 화장료 조성물 |