UA82518C2 - Сполуки азетидину, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід стосується нових сполук формули І, фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки, і 2 використання зазначених сполук у терапії. Крім того, винахід стосується способів приготування сполук формули

Ії нових інтермедіатів, що використовуються при їх приготуванні.

Нейрокініни, відомі також як тахикініни, включають клас пептидних нейротрансмітерів, які знаходяться у периферійній і центральній нервових системах. Трьома головними тахикінінами є субстанція Р (5Р), нейрокінін А (МКА) і нейрокінін В (НКВ). Для цих трьох головних тахикінінів відомі щонайменше три типи рецепторів. Згідно 70 з'їх відносною селективністю до агоністів 5Р, МКА і НКВ, ці рецептори класифікують як рецептори нейрокініну 1 (МК.;), нейрокініну 2 (МК») і нейрокініну З (МК), відповідно.

Існує потреба в перорально активному подвійному антагоністі рецептора МК./МК»о, здатному проходити через крово-мозковий бар'єр, для лікування, наприклад, респіраторних, серцево-судинних, неврологічних, болісних, онкологічних, запальних і/або шлунково-кишкових розладів. Для підвищення терапевтичного індексу такої терапії 12 бажано отримати сполуку з мінімальною токсичністю і селективністю до зазначених рецепторів НК. Крім того, вважається необхідним, щоб зазначений медикамент мав сприятливі фармакокінетичні і метаболічні якості і, отже, поліпшений терапевтичний і безпечний профіль, наприклад, знижену здатність інгібувати ензим печінки.

Відомо, що виникають серйозні проблеми, пов'язані з токсичністю, якщо рівні плазми, створені однією терапією, змінюються в результаті одночасного введення інших ліків. Таке явище називають взаємодією ліків, яке може трапитись, якщо метаболізм одних ліків, викликаний одночасним введенням іншої речовини, може інгібувати ензим печінки СУР (цитохром Р450) ЗА4, що є найбільш важливим ензимом у печінці людини, оскільки більшість окислених речовин біотрансформуються саме цим ензимом. Тому є небажаним застосовувати терапію, яка суттєво інгібує цей ензим. Було виявлено, що будь-які відомі антагоністи рецептора НК до певної міри інгібують ензим СУРЗАА4 і тому застосування таких сполук у терапії створює певний ризик. Отже, існує потреба у с нових антагоністах рецепторів МК./МКо подвійної дії з поліпшеними фармакокінетичними якостями. Винахід ге) стосується сполук з низьким рівнем інгібування ензиму СУРЗА4 і з порівняно високими значеннями ІС во, отриманими у дослідженнях інгібування СУРЗА4. Метод визначення інгібування описаний у Варіго еї аї; Огид

Мегїаб. Оіврсв. 29, 30-35 (2001).

У ЕР 0625509, ЕР 0630887, ММО 95/05377, МО 95/12577, МО 95/15961, МО 96/24582, МО 00/02859, МО со 00/20003, УМО 00/20389, УМО 00/25766, УМО 00/34243, УМО 02/51807 і У/О 03/037889 описані похідні «- піперидинбутиламіду, які є антагоністами тахикініну.

У "4-Атіпо-2-(агу!)-ршщуІрепгатідез апа Тпеїг СопіогтаййопаПйу Сопвзігаїпледй Апаіодцев. Роїепі Апіадопівів юю ої (Ше Нитап МеишгоКіпіп-2 (МК2) Кесеріог", Кодегіск МасКепгліє. А., еї аЇ, Віоогдапіс 5 Меадісіпа! Спетівігу сі

Ї еНегв, Іп Ргеззв, опіїпе Кк! 15/05/2003, описано сполуку 3о ІМ-(2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метилбензамід, яка має функціональні якості со антагоніста рецептора МК».

У МО 96/05193, МО 97/27185 і ЕР 0962457 описано похідні ацетидинілалкіллактаму, активні як антагоністи тахикініну. «

У ЕР 0790248 описано ацетидинілалкілазапіперидони і ацетидинілалкілоксапіперидони, які є антагоністами 50 тахикініну. т с МО 99/01451 і МО 97/25322 описано похідні ацетидинілалкілпіперидину, заявлені як антагоністи тахикініну. "» ЕР 0791592 описано ацетидинілалкілглутаріміди з антагоністичними до тахикініну якостями. " Об'єктом винаходу є нові антагоністи тахикініну, які можуть бути використані у терапії. Ще одним об'єктом винаходу є нові сполуки, які здатні проходити через крово-мозковий бар'єр і мають поліпшені фармакокінетичні | метаболічні якості і/або поліпшену селективність до рецепторів МК./МК»о. со Винахід стосується сполуки загальної формули (І) о й п Неї цу ве ві т Аг

І

НА

Ф) ко

Й 2 дз б5 Ф де

Неї є, як варіант, заміщеним 4-, 5-, 6- або 7--ленним гетероциклічним кільцем з щонайменше одним атомом нітрогену;

КІ - гідроген, гідрокси, Сі-С;алкіл, Сз-С.циклоалкіл, Сі-С;алкеніл або Со-С.алкініл;

К2 і КЗ кожна незалежно вибрана з гідрогену, С.-С,. алкілу, Сз-С.циклоалкілу, С.-С,;алкенілу,

Со-Суалкінілу, С41-С; алкокси, галогену і ціано, за умови, що КЗ і КЗ не є обидві гідрогеном;

КА - С.-С, алкіл, Са-С; циклоалкіл, С4-С; алкеніл або С.-С, алкініл;

Аг є, як варіант, заміщеною ароматичною кільцевою системою, вибраною з піридинілу; 1-нафтилу; 5,6,7,8-тетрагідро-1-нафтилу; хінолінілу; 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксинілу; 1,3-бензодіоксолілу; 70 5,6,7,8-тетрагідрохінолінілу; 5,6,7,8-тетрагідрохінолінілу; 5,6,7,8-тетрагідрохіназолін-4-ілу; 1-бензо|бІгіофен-7-ілу; 1-бензо|бІгіофен-4-ілу; 1-бензо|бІгіофен-З-ілу; ізохінолінілу; хіназолінілу; і індан-4-ілу; або Аг є заміщеним фенілом або його енантіомером, або будь-якою його сіллю.

В одному з втілень винаходу гетероциклічне кільце Неї має зв'язок з рештою молекули на одному з атомів нітрогену кільця. Прикладами таких гетероциклічних кілець є, як варіант, заміщений 1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декан; як варіант, заміщений піперидин, як варіант, заміщений азепан; як варіант, заміщений піролідин; як варіант, заміщений морфолін; як варіант, заміщений оксазепан; як варіант, заміщений тіоморфолін; як варіант, заміщений тіазепан; і, як варіант, заміщений піперазин.

В інших втіленнях винаходу Неї є піперидином, як варіант, заміщеним гідрокси, гідроксиалкілом, оксо, метилтіо, метилсульфінілом, метилсульфонілом, ціано, 1,3-діоксолан-2-ілом, Сі-С; алкокси, аміно, як варіант, го Моно або дизаміщеним С.-Слалкілом, Сз-С.циклоалкілом, С.-С.алкенілом, Со-Сдлалкініл, ациламіно, як варіант, М-заміщеним С.-С.алкілом, С3-С.циклоалкілом, Со-С.алкенілом, С.-Салкінілом, (С4-С.лалкілсульсроніл)аміно, як варіант, М-заміщеним С --С;,алкілом, С3-С.циклоалкілом, С.-С;,алкенілом,

С.-С.алкінілом, одним або двома атомами флуору або дизаміщеним С.-С.алкілом і гідрокси; піролідином, як варіант, заміщеним у трьох позиціях флуором, гідрокси або оксо; морфоліном або тіоморфоліном, як варіант, с ов Заміщеним на атомі сульфуру одним або двома оксигенами; або піперазином, як варіант, заміщеним на 4-атомі нітрогену Сі-С;алкілом. о

Аг, як варіант, може бути заміщена на одному або більше атомах карбону однією або більше групами, незалежно вибраними з ціано, галогену, С.--С;алкілу, Сз-С.циклоалкілу, Со-С;алкенілу, Со-Суалкінілу,

С.і-С;алкокси, нітро, трифлуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметилу, С.-С.алкілсульфінілу, со

С1-Слалкілсульфонілу, С.-С.алкілтіо, трифлуорметилсульфонілокси, С4-С.алкілсульфонілу або С.-С;.ацилу.

В одному з втілень винаходу Аг є фенілом, заміщеним однією або більше групами, незалежно вибраними з ж ціано, галогену, С.--Слалкілу, Сз-С.циклоалкілу, Со-С,лалкенілу, Со-Слалкінілу, С.і-С;.алкокси, нітро, ю трифлуорметокси, дифлуорметокси, С.-С/алкілсульфінілу, С.-С.алкілсульфонілу, С.-Суалкілтіо, трифлуорметилсульфонілокси, С4-С;,алкілсульфонілу або С.-С,ацилу. с

В одному з втілень винаходу Аг є фенілом, заміщеним у 3-й і 5-й позиціях групами, незалежно вибраними з со галогену, Сі-Слалкілу, Сі-С;.алкокси, ціано і нітро. Як варіант, Аг може бути додатково заміщена у 2-й і/або 4-й позиціях групою, незалежно вибраною з галогену, С.4-С;алкілу і Сі-С.алкокси.

В одному з втілень винаходу КІ є гідрогеном.:

В одному з втілень винаходу, К2 і КЗ є обидві хлором або одна є флуором, а інша гідрогеном. В іншому « Втіленні винаходу, К2 і КЗ є обидві хлором і приєднані у 3-й і 4-й позиціях фенільного кільця, або К2 є з с флуором, приєднаним у 4-й позиції, а КЗ є гідрогеном.

В одному з втілень винаходу КА є метилом. з В одному з втілень винаходу сполука формули І! є 5З-енантіомером або рацематом. В іншому втілені сполука формули І є 5-енантіомером.

В іншому аспекті винахід стосується сполук формули І, в яких со Неї - тіоморфолін, морфолін або оксидотіоморфолін;

К1- Н; ко КО - флуор, а КЗ - гідроген, причому флуор знаходиться, бажано, у пара-позиції; сл Аг - З-ціано-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафтил; і

К4 визначена вище. - У ще одному втіленні винахід включає такі сполуки: со 3,5-дихлор-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метилбензамід; 3,5-дибром-М-|(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-ї3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метилбензамід;

М-МК25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутилІ|-3,5-дифлуор-М-метилбензамід;

М-К25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бенза

МІД;

ГФ) 5-ціано-М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-1-бензотіофен-7-карб

Ф оксамід;

З-ціано-М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метилбензамід; во З-ціано-М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-5,6,7 ,8-тетрагідрона фталін-1-карбоксамід; 2-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метилхінолін-4-карбоксамід;

З-ціано-М-(2-(4-рлуорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1 -карбоксамід; 65 ІМ-(2-(«4-флуорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бензамід; 7-хлор-М-((25)-2-(3,4-дихпорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-2,3-дигідро-1,4-бензо діоксин-5-карбоксамід;

М-425)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-(1-оксидотіоморфолін-4-іл)ацетидин-1-іл|Ібрутил)-2-метокси-М-метилхінолвн-4 -карбоксамід;

З-флуор-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(З3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-5-(трифлуорметил)бенза

МІД;

З-ціано-М-(2-(4-флуорфеніл)-4-ІЗ-(4-гідроксипіперидин-1-ілляацетидин-1-іл|брутил)-М-метил-5,6,7 8-тетрагідро нафталін-1-карбоксамід;

ІЧ-І4-І3-(1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|дек-8-іллуацетидин-1-іл|-2-(4-флуорфеніл)бутил|-М-метил-3,5-біс(трифлуор 70 метил)бензамід;

М-4(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3--4-рлуорпіперидин-1-іл)іацетидин-1-іл|Ібутил)-М-метил-3,5-біс(трифлуормети л)бензамід;

М-425)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-13-(4-гідроксипіперидин-1-іл)іуацетидин-1-ілІбрГутил)-М-метил-3,5-біс(трифлуорме тил)бензамід;

З-ціано-М-4(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-(З-гідроксипіролідин-1-іл)уацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-1-нафтамід;

М-425)-2-(4-флуорфеніл)-4-І3--4-рлуорпіперидин-1-іл)яацетидин-1-іл|бутилІ)-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил) бензамід;

З-ціано-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(3-морфолін-4-тацетидин-1-іл)бутил)-М-метил-5,6,7 8-тетрагідронафталін- 1-карбоксамід;

М-425)-2-(4-флуорфеніл)-4-І3-(4-гідроксипіперіадин-1-іл)яуацетидин-1-іл|Ібутил)-М-метил-3,5-біс(трифлуормети л)бензамід; 3,5-дихлор-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(З-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метилбензамід;

З-ціано-М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-1-нафтамід;

З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-1-нафтамід; с

З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-(1 у4-діокса-8-азаспіро|4,5|дек-8-іл)ацетидин-1 -іл|Ібутил)-М-метил-1-нафтамід; (8)

З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-ІЗ-(4-гідроксипіперидин-1-іллуацетидин-1-іл)бутил-1-М-метил-1-нафтамід;

З-ціано-М-(2-(4-рлуорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл|бутил)|-М-метил-1-нафтамід;

З-ціано-М-(2--4-ціанофеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-1-нафтамід; со зо З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дифлуорфеніл)-4-(3-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)іацетидин-1-іл|Ібрутил)-М-метил-1-наф тамід; я

З-ціано-М-(25)-2-(4-фрлуорфеніл)-4-ІЗ-(4-гідроксипіперидин-1-іллуацетидин-1-іл)бутил)-М-метил-5,6,7,8-тетра ю гідронафталін-1-карбоксамід;

З-ціано-М'-етил-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(3-морфоліні-4-ілацетидин-1-іл)бутил/)-5,6,7 ,8-тетрагідронафталі с н-1-карбоксамід; со

З-ціано-М-((25)-4-І3-(1,4-діокса-8-азаспіро(4,5|дек-8-іл)уацетидин-1-ілІ|-2-(4-рлуорфеніл)бутил)|-М-метил-5,6 /7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксамід;

З-ціано-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-1 -нафтамід;

З-ціано-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(3-(1,4-оксазепан-4-іл)іуацетидин-1-іл|Ібутил)-М-метил-5,6,7 8-тетрагідрон « афталін-1-карбоксамід; з с З-флуор-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(З3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил)|-М-метил-5,6,7 ,8-тетрагідронафталі н-1-карбоксамід; ; т 3,5-дибром-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-ІЗ-(4-гідроксипіперидин-1-іл)яацетидин-1-іл)бутил)-М-метилбензамід;

З-бром-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(3-морфолін-4-іл)яацетидин-1-іл)бутил|-5-йодо-М-метилбензамід;

З-ціано-М-(2-(4-фрлуор-2-метилфеніл)-4-(З-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил)|-М-метил-5,6,7 ,8-тетрагідронафт со алін-1-карбоксамід; б-ціано-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метиліндан-4-карбоксамід; ко З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-«"1-оксидотіоморфолін-4-іл)яуацетидин-1-іл|Ібутил)-М-метил-1-карбокса сл мід;

З-ціано-М-(2-(4-ціанофеніл)-4-(3-(1-оксидотіоморфолін-4-іллуацетидин-1-іл|брутил)-М-метил-1-нафтамід; - 3,5-дихлор-М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-(1-оксидотіоморфолін-4-іллуацетидин-1-іл|бутил)|-М-метилбензамід со М-МК25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-оксидотіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил )бензамід;

З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-«"1-оксидотіоморфолін-4-іл)ацетидин-1-іл|Ібутил)-М-метил-5,6,7,8-те трагідронафталін-1-карбоксамід;

ГФ) З-ціано-М-(2-(4-флуорфеніл)-4-І3-(1-оксидотіоморфолін-4-іл)яуацетидин-1-ілІбрбутил)-М-метил-1-нафтамід;

Ф З-ціано-М-(2-(4-флуорфеніл)-4-І3-(1-оксидотіоморфолін-4-іл)уацедитин-1-іл|Ібутил)-М-метил-5,6,7 ,8-тетрагідро нафталін-1-карбоксамід; во М-(2-(4-флуорфеніл)-4-І3-«1-оксидотіоморфолін-4-іл)яуацетидин-1-іл|Ібутил)-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бен замід;

З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-«4-оксопіперидин-1-іллуацетидин-1-іл|брутил)-М-метил-1-нафтамід;

М-(2-(4-флуорфеніл)-4-І3-(4-оксопіперидин-1-іл)яацетидин-1-іл|бсутил)-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бензамі д; 65 З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3--4-рлуорпіперидин-2-іл)ацетидин-1-іл|Ібутил)-М-метил-1-нафтамід;

З-ціано-М-(2-(4-флуорфеніл)-4-І3-(4-рлуорпіперидин-1-іл)яуацетидин-1-іл|Ібрутил)-М-метил-5,6,7 ,8-тетрагідронаф талін-1-карбоксамід;

З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3--4-метилпіперазин-1-іл)уацетидин-1-іл|Ібутил)-М-метил-1-нафтамід;

М-К25)-4-І3--4-Ацетилпіперазин-1-іл)ацетидин-1-ілІ|-2-13,4-дихлорфеніл)бутил|-3-ціано-М-метил-1-нафтамід;

З-ціано-М-((25)-4-І3-(4-ціанопіперидин-1-іл)ацетидин-1-іл|-2-(3,4-дихлорфеніл)бутил|-М-метил-1-нафтамід; або їх енантіомери, або будь-які солі.

Винахід стосується використання сполук формули І! визначених вище, і їх солей. Солями, придатними для використання у фармацевтичних композиціях є фармацевтично прийнятні соли, хоча у виготовленні сполук формули І! можуть бути використані і інші солі. 70 Сполуки винаходу можуть утворювати солі з різними неорганічними і органічними кислотами, і винахід включає такі солі.

Приклади таких кислотоадитивних кислот є ацетат, адипат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклогексилсульфамат, етансульфонат, фумарат, глютамат, гліколат, гемісульфат, 2-гідроксиетилсульфонат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідроксималеат, лактати, малат, малеат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нітрат, оксалат, пальмоат, персульфат, феніласетат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, хінат, саліцилат, стеарат, сукцинат, сульфамат, сульфанілат, сульфат, тартрат, тозилат (р-толуолсульфонат) і ундеканоат. Бажаними є нетоксичні фізіологічно прийнятні солі, хоча можуть бути використані і інші солі, наприклад, для ізолювання і очищення продуктів.

Фармацевтично прийнятні солі можна приготувати з відповідних кислот відомими методами. Фармацевтично неприйнятні солі можна використовувати як інтермедіати і такі солі також включені у винахід.

Кислотоадитивні солі можуть мати форму полімерних солей, наприклад, полімерних сульфонатів.

Солі можна утворювати звичайними методами, наприклад, реакцією продукту у формі вільної основи з одним або більше еквівалентами відповідної кислоти у розчині або середовищі, в якому ця сіль є нерозчинною, наприклад, у воді, яку видаляють у вакуумі або виморожуванням або іонообміном аніонами даної солі з іншим с аніоном на придатній іонообмінній смолі.

Сполуки формули | мають один або більше хіральних центрів, і винахід включає всі оптичні ізомери, (8) енантіомери і діастереомери. Сполуки формули (І) можуть існувати у формі одиночних стереоізомерів, тобто одиночних енантіомерів (К- або 5-енантіомерів) і/або діастереомерів. Сполуки формули (І) можуть мати форму рацемічної суміші, тобто еквімолярної суміші енантіомерів. со зо Винахід також включає будь-які і всі таутомерні форми сполук формули І.

Деякі сполуки можуть існувати як суміш конформаційних ізомерів. Сполуки винаходу включають як суміші, так ж і індивідуальні конформаційні ізомери. ю

Далі наведено визначення термінів, використаних в описі і Формулі винаходу.

Якщо у даному описі якась з груп характеризована як "визначена раніше" або "раніше визначена", це с з5 означає, що зазначена група включає перше визначення і ширші визначення, а також кожне і всі бажані со визначення цієї групи.

Якщо не визначено інше, термін "алкіл" включає лінійні і розгалужені ланцюгові алкільні групи, наприклад, метил, етил, п-пропіл, і-пропіл, п-бутил, і-бутил, з-бутил або Їбутил. Один або більше атомів гідрогену алкільної групи можуть бути заміщені атомом флуору, як, наприклад, у дифлуорметилі або трифлуорметилі. «

С3-С.циклоалкіл є циклічним алкілом, наприклад, циклопропілом або циклобутилом. Циклоалкіл може бути з с ненасиченим. Один або більше атомів гідрогену циклоалкільної групи можуть бути заміщені атомом флуору.

Со-С.алкеніл є лінійною або розгалуженою алкенільною групою, наприклад, вінілом. Один або більше атомів з гідрогену алкенільної групи можуть бути заміщені атомом флуору.

Со-Суалкініл є лінійною або розгалуженою алкінільною групою, наприклад, етинілом. Один або більше атомів

Гідрогену алкінільної групи можуть бути заміщені атомом флуору. со С.-Сугідроксиалкіл є гідроксиалкільною групою, яка має 1-4 атоми карбону і гідроксильну групу. Один або більше атомів гідрогену гідроксиалкільної групи можуть бути заміщені атомом флуору. ко Термін "алкокси7, якщо не визначено інше, включає С --С,алкоксигрупи, наприклад, метокси, етокси, сл п-пропокси, і-пропокси, п-бутокси, і-бутокси, 8-бутокси або і-бутокси. Один або більше атомів гідрогену алкоксигрупи можуть бути заміщені атомом флуору. -- Термін "алкілтіо?, якщо не визначено інше, включає С 4-С;алкілтіогрупи, наприклад, метилтіо, етилтіо, (о п-пропілтіо, і-пропілтіо, п-бутилтіо, і-бутилтіо, з-бутилтіо або і-бутилтіо. Один або більше атомів гідрогену алкілтіогрупи можуть бути заміщені атомом флуору.

Якщо не визначено інше, термін "галоген" включає хлор, бром, флуор і йод.

У Цьому описі, якщо не визначено інше, термін "алкілоульфоніл" включає С .-С,алкілсульфонільні групи, наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл, п-пропілсульфоніл, і-пропілсульфоніл, п-бутилсульфоніл,

ГФ) і-бутилсульфоніл, з-бутилсульфоніл або і-бутилсульфоніл.

Ф Якщо не визначено інше, термін "алкілсульфініл" включає С.-С,алкілсульфінільні групи, наприклад, метилсульфініл, етилсульфініл, п-пропілсульфініл, і-пропілсульфініл, п-бутилсульфініл, і-бутилсульфініл, бор 8-бутилсульфініл або і-бутилсульфініл.

Якщо не визначено інше, термін "ацил" включає С.і-С,ацильні групи, наприклад, форміл, ацетил, пропіоніл, бутурил і ізобутурил.

Термін "вільна основа" означає сполуку у нейтральній формі, тобто не сіль цієї сполуки.

Фармацевтичні рецептури 65 Згідно з одним з аспектів, винахід включає фармацевтичну рецептуру, яка включає сполуку формули | як одиночний енантіомер, рацемат або їх суміші як вільну основу, або її фармацевтично прийнятні солі, і яка призначена для профілактики і/або лікування респіраторних, серцево-судинних, неврологічних, болісних, онкологічних, запальних і/або шлунково-кишкових розладів.

Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можна вводити пацієнту стандартними шляхами згідно з захворюванням, яке потребує лікування, наприклад, перорально, локально, парентерально, букально, через ніс, вагінально або ректально, або інгаляцією, або інсуфляцією.

Для цього сполуки згідно з винаходом можуть бути введені у рецептури, які можуть мати форму, наприклад, таблеток, гранул, капсул, водних або олійних розчинів, суспензій, емульсій, кремів, мазей, желе, носових аерозолів, супозиторіїв, тонкоподрібнених порошків або аерозолів, або розпилювачів для інгаляції, і для /о парентерального застосування (включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове або інфузією) стерильні водні або олійні розчини або суспензії, або стерильні емульсії.

Крім сполук винаходу, фармацевтична композиція згідно з винаходом може також містити або вводитись сумісно (одночасно або послідовно) з одним або більше фармакологічними агентів, придатних для лікування одного або більше згаданих тут хворобливих станів.

Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можна вводити людині денними дозами від 0,01 до 25мг/кг маси тіла (бажано, від 0,1 до мг/кг маси тіла). Цю денну дозу можна вводити частковими дозами. Точна доза і спосіб введення пацієнту залежать від маси, віку і статі пацієнта і від конкретного захворювання, згідно з принципами, прийнятими у галузі.

Звичайно одиничні дозовані форми містять приблизно від їмг до 500мг сполуки винаходу, наприклад, таблетка або капсула для перорального введення може містити до 250мг (звичайно 5-100мг) сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. При введенні інгаляцією сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі денна доза становить 5-100мг, одиночною дозою, або частинами денної дози, розділеної на 2-4 частини. При введенні внутрішньовенною або внутрішньо м'язовою ін'єкцією або інфузією стерильний розчин або суспензія може містити до 1095 (за масою) (звичайно 595 (за масою)) сполуки формули (І) або її фармацевтично сі ге прийнятної солі.

Медичне і Фармацевтичне застосування (8)

Винахід включає спосіб лікування або профілактики хворобливого стану, коли сприятливим є антагонізм тахикінінів, що діють на рецепторах МК. і МКо, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід також включає застосування сполуки формули (І) або со

Зо її фармацевтично прийнятної солі у приготуванні медикаменту, призначеного для використання у випадках, коли сприятливим є антагонізм тахикінінів, що діють на рецепторах МК. і МК». ач

Сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати можуть бути використані у ю виготовленні медикаменту, призначеного для профілактики і/або лікування респіраторних, серцево-судинних, неврологічних, болісних, онкологічних, запальних і/або шлунково-кишкових розладів. с

Прикладами таких розладів є астма, алергічний риніт, легеневі хвороби, кашель, застуда, запалення, со хронічна обструктивна легенева хвороба, реактивність дихальних шляхів, головний біль, психози, депресія, тривожність, хвороба Альцгеймера, шизофренія, хвороба Хантингтона, надмоторність міхура, нетримання сечі, розлади вживання їжі, маніакальна депресія, залежність, розлад руху, розлад розпізнавання, ожиріння, стрес, розлад сечовипускання, манія, гіпоманія і агресія, біполярний розлад, рак, карцинома, фіброміалгія, « несерцевий грудний біль, шлунково-кишкова гіпермоторність, гастрична астма, хвороба Крона, розлади - с випорожнення шлунку, виразковий коліт, синдром подразнення кишечнику (ІВ5), запальна кишкова хвороба, блювання, розлади шлунково-кишкової моторності або гастро-стравоходний рефлюкс (ЗЕКО). з Фармакологія

Трансфекція і культивування клітин для РІ ОРК і в аналізі на зв'язування

Клітини К! яєчника китайського хом'яка (СНО) (від АТСС) були стабільно трансфектовані рецептором со людського МК» (СДНК пМК»ОК у ркКс/СМУ, Іпмігодеп) або рецептором людського МКз (ПМК»К у реДНК 3,1/Нудго (УЛКЕБЗ/СОВ8, вектор Іпмйгодеп, модифікований у Авігалепеса Е5Т-Віо ШК, АїЇІдепеу Рагк). Клітини були ко транфектовані катіонним ліпідним реагентом ГІРОАРЕСТАМІНтм (Іпмйгодеп) і селекцію виконували за сл допомогою Сепеїїсіп (03418, Іпмйгодеп) при 1Імг/мл для клітин, трансфектованих пМКак і удготусіп (Іпийгодеп) при 500мкг/мл для клітин, трансфектованих ПМКекК. Одиночні клітинні клони збирали за допомогою РІпогезсепсе - Асіїмагеа СеїЇ Зогіег (ГАС5), випробували на функціональність в аналізі ЕГІРК (див нижче), розповсюджували у о культурі і зберігали на холоді для подальшого використання. Клітини СНО стійко трансфектували рецепторами людського МК. від АвігаЛепеса КУО, УММітіпдюп ОА. сДНК рецептора людського МК. (від легеневої тканини

РНК-РСК) клонували у рКеСММ (Іпийгодеп). Трансфекцію проводили фосфатом кальцію і селекцію - мг/мл вв А18.

Клітини СНО стійко трансфектовані ПМКуК, ПМК» і ЯМК»К культивували у вологому інкубаторі під 595 СО» у (Ф; Ми Міх Е12 (НАМ) з Сішатах І, 1095 сироватки бичачого зародка (ЕЗ5), 195 пеніцилін/стрептоміцин (РЕЗ5Т) з т доданням 20мкг/мл Сепеїйсіп для клітин, що експресують АМК УК і АИМКЬК, і 500мкг/мл Нудготусіп для клітин, що експресують ПМКзЗК. Клітини вирощували у колбах Т175 і пасажували при конфлюенції 70-8095 до 20-25 бо проходів.

Оцінювання активності вибраних випробуваних сполук на інгібування людського

Активування рецептора МК./МКо/МКа (аналіз ЕГІРК)

Активність сполуки винаходу на інгібування активування рецептора МК 4/МКо/МКз як опосередкованого рецептором МК./МКо/МК»з підвищення міжклітинного Са?" оцінювали за такою процедурою: 65 Клітини СНО, стійко трансфектовані рецепторами людського МК, МКо або МК», вносили у 96-коміркові планшети з чорними стінками і прозорим дном (Совіаг 3904), а саме, 3,5 х 107 клітин на комірку і вирощували протягом приблизно 24 год. у нормальному вирощувальному середовищі при 372 в інкубаторі у СО». Перед проведенням аналізу БІР до клітин у кожному 96б-комірковому планшеті додавали чутливий до Са 7" забарвлювач РіІш-3 (ТЕР АВ5 0116) при 4мкМ у середовищі, яку складають Миї Міх Е12 (НАМ) з Сішатах І, 22ММ НЕРЕБ5, 2,5ММ Ргобрепісій (5ідта Р-8761) і 0,0495 Рішгопіс Р-127 (Зідта Р-2443) і протягом 1 год. витримували у темряві при 372С в інкубаторі з СО». Потім клітини промивали тричі в аналітичному буфері (збалансований сольовий розчин Генкса (НВ5З5)), який містив 20ММ НЕРЕЗ, 2,5ММ Ргобепісій і 0,195 ВЗА) за допомогою багатоканальної піпетки, залишаючи їх у 150мкл після останнього промивання. Були поведені автоматичні послідовні розведення випробуваної сполуки в аналітичному буфері (кінцева концентрація ОМБО 70 нижче 195) за допомогою БІР (Ріпогтейгіс Ітадіпу Ріаїе Кеадег) у кожній комірці і інтенсивність флуоресценції була зареєстрована (збудження на 488нм і емісія на 53Онм) камерою РІІРК ССО протягом 2-хвилинного передінкубаційного периоду. За допомогою БІІРК у кожну комірку, що вже містила 200мкл аналітичного буфера (з випробуваною сполукою або носієм), вносили розчин агоніста у кількості 5Омкл

Субстанції Р (специфічної до МК.;), МКА (специфічного до МК») або Рго-7-МКВ (специфічного до МК») (фінальна 75 концентрація приблизно еквівалентна концентрації ЕС»о) і вели постійний моніторинг флуоресценції протягом ще 2 хвил. Реакцію виміряли як пік відносної флуоресценції після додання агоніста і ІСбо обчислювали на кривій залежності реакції від концентрації для кожної сполуки. Значення ІС 5о перетворювали у значення рКрфв за формулою:

Кв - ІСво/14(конц. ЕСео агоніста, використаного в аналізі/ЕСво агоніста) рКа - - Ісо Кв

Визначення константи дисоціації (Кі) сполук для рецепторів людського МК./МКо/МК» (аналіз на зв'язування)

Мембрани були приготовлені з клітин СНО, стійко трансфектованих рецепторами людського МК, МКо або

МК» згідно з наведеним далі методом.

Клітини були відділені розчином АссціазеФб, зібрані у РВ5 з 595 ЕВ5 центрифугою, промиті двічі у РВЗ ії єеч суспендовані до концентрації 1х109 клітин/мл у Тгіз-НСІ 5О0мМ, КСІ З00ММ, ЕОТА-Мо 1ОММ, рН 7,4 (42С). о

Клітинні суспензії гомогенізували ОКгаТигтах ЗО при 12000об./хвил. Гомогенати були центрифуговані при 38000 х г (42С) і гранули суспендували у Тгіз-НСІ 5ОмММ, рн 7,4. Гомогенізацію повторювали і гомогенати інкубували на льоду протягом 45 хвил. Гомогенати знову центрифугували, як було описано, і суспендували у Тгіз-НСІ 5О0мМ, рн 7,4. Центрифугування повторювали тричі. Після останнього центрифугування гранули ресуспендували у Тгів-НСІ 09 5ОмММ і гомогензували у Юша! Роцег, 10 циклів, до отримання гомогенного розчину; для визначення протеїну були «- взяті аліквоти. Мембрани аліквотували і заморожували при -802С до використання. Аналіз на зв'язування радіоліганду проводили при кімнатній температурі у 96-коміркових мікротитрувальних планшетах (Мо-ріпапа МО

Зи,ипасе Ріайдез, Согпіпод 3600) з кінцевим об'ємом аналізу 200мкл на комірку в інкубаційному буфері (50ММ буфер с

Ттів (рН 7,4, кімнатна температура) з 0,195 ВЗА, 4Омг/л Васіїгасіїй, повністю вільні від ЕОТА таблетки 3о інгібітору протеази (20табл./л (Боспе)) і ЗмМмМ Мапсі»). Порівняльні криві зв'язування були отримані доданням з (ге) підвищенням додаткових кількостей випробуваної сполуки, які послідовно розчиняли у ЮОМ5О до кінцевої концентрації 1,595 в аналізі. Були додані 5Омкл неміченого 70 6021 (неселективний антагоніст МК, кінцева концентрація 1ОмкМ) для вимірювання неспецифічного зв'язування. Для повного зв'язування були використані « 5Омкл 1,595 ЮОМ5О (у кінцевій концентрації) в інкубаційному буфері. В експериментах на зв'язування на МК г 70 була використана ІН-Заг, МекО»)-Субстанція РІ (кінцева концентрація 4НМ). В експериментах на зв'язування о, с на АМК»ог була використана |ЗН-5248968) (кінцева концентрація ЗНМ) і в експериментах на зв'язування на НМК чг :з» була використана |-Н-52142801) (кінцева концентрація ЗНМ).

У МБО розчиняли 5Омкл радіоліганду і Змкл випробуваної сполуки, і 47мкл інкубаційного буфера змішували 45. 3 5-10мкг мембран клітин у 100мкл інкубаційного буфера і інкубували ЗО хвил. при кімнатній температурі у со мікроплатному шейкері.

Мембрани були зібрані швидким фільтруванням на Рійегтаї В (У/аїйас), просоченому у 0,195 ВЗА і 0,390 іо) поліетиленаміні (Зідта Р-3143) з використанням Місго 96 Нагмевіег (ЗКаїгоп іпвігитепів, Могмау), фільтри с промивали збирачем з льодяним промивним буфером (50мМ Ттгтгів-НСІ, рН 7,4, при 42С, з ЗММ Мпсі») і сушили при 502 30-60 хвил. Листи сцинтилятора Мейіех були наплавлені на фільтри з використанням Місгозеа|ег -й (ууаїас, Ріпіапа) і фільтри були перелічені у р-І ідціа ЗсіпіПайоп Соипіег (1450 Місгобейа, УуаїІас, Ріпіапа). с Значення К; для неміченого ліганду було обчислене за рівнянням Спепд-Ргизоїї (Віо-спет. РНагтасої. 22:3099-3108, 1973): де І - концентрація радіоактивного ліганду Ку - спорідненість радіоактивного ліганду до рецептора, визначена через насичене зв'язування.

Дані підставляли у чотирипараметричне рівняння, використовуючи Ехсеїі РІЇ.

Кі 5 ІСвоМя КІ ку).

ГФ) Результати

Ф Взагалі випробувані сполуки винаходу показали статистично значущу антагоністичну активність на рецепторі

МК. в інтервалі 7-9 для рКв. Для рецептора МК» інтервал для рКв становив 7-9. Антагоністічна активність на бо рецепторі МКз була менше 7,5 для рКв.

Взагалі випробувані сполуки винаходу показали статистично значуще інгібування СУРЗАА на низькому рівні.

Значення ІС 50 перевіряли згідно з Варіго еї аі; Огид Мейар. Оівзроз. 29, 30-35 (2001) і вони взагалі перевищували 2мкМ.

Отже, випробувані сполуки згідно з винаходом показали селективний і подвійний антагонізм до рецептора 65 МК/МК» і низький рівень інгібування СУРЗАА,

Біологічні оцінки

Смикання лап піщанки (Тест-модель для МК.)

Самці монгольської піщанки (60-80г) були придбані від Спагпез Кімег, Септапу. Після прибуття вони були розміщені групами по 10 у приміщеннях з контрольованими вологістю і температурою і отримували їжу і воду без обмежень. Акліматизація продовжувалась 7 днів.

Кожну тварину використовували одноразово, після чого вбивали проколюванням серця або ін'єкцією смертельної дози пентобарбіталу натрію.

Піщанок анестезують ізофлураном. Внутрішньовенно, внутрішньочеревно і підшкірно вводять потенційно здатні проникати у ЦНС антагоністи рецептора МК. Сполуки вводять у різні моменти часу (звичайно 30-120 7/0 Хвил.) перед стимуляцією агоністом.

Піщанок анестезують ізофлуораном і роблять невеликі надрізи на шкірі над брегмою. Шприцом Гамільтона з голкою довжиною 4мм підшкірно вводять їОпмоль АЗМ5Р, селективного агоніста рецептора МК 5. Ранку закривають і тварину переносять у невелику пластмасову клітку Її залишають прокинутись. Клітку ставлять на пластмасову трубку з водою і через датчик тиску під'єднують комп'ютер і реєструють кількість смикань задніх /5 лап.

Вихід Фекальних кульок (тест-модель для МК»)

Дію іп мімо (на МКо) сполук формули | можна визначити вимірюванням виходу фекальних кульок у піщанки, викликаного агоністом рецептора МКо (див., наприклад, Те оцгпаі! ої РНаптасоіоду і Ехрегітепіа!

Тпегарешіісв (2001) 559-564).

Згідно з іншим аспектом, винахід включає спосіб приготування сполуки формули (І) або її солей, який включає: а) реакцію сполуки формули (ІІІ) з сполукою формули (ІМ): в Неї сі й Й

М со нав -

Іо) с зв ї со 40 . | - с в! на . и? - со ю На ВЗ (т 1 - 20 де К.-Ка, Неї і Аг є такими, що були визначені вище, в таких умовах, що відновлювальне алкілування сполук формули (І) створює М-С-зв'язок між атомом нітрогену ацетидинової групи сполук формули (ІІІ) їі атомом 12; карбону альдегідної групи сполук формули (І); або

Б) реакцію сполуки формули (Ії) з сполукою формули (М):

Ф) ко 60 б5

І о

Й ве Аг де К.-Ку, Неї і Аг є такими, що були визначені вище; а І є такою групою, що алкілування сполук формули (ПО) створює М-С-зв'язок між атомом нітрогену ацетидинової групи сполук формули (ІІ) і атомом карбону сполук формули (М), який є суміжним до групи І; або с) реакцію сполуки формули (МІ) з сполукою формули (МІ): Га (8)

Ві со зо А м - о МА с | со й па ЯЗ (уд 5 с з со з Мой (по 1 - де К.-Ку, Неї і Аг є такими, що були визначені вище; а Ї є віддеплюваною групою; причому будь-яка інша со функціональна група, якщо необхідно, є захищеною, і: ї) видалення будь-яких захисних груп; її) як варіант, окислення будь-якого придатного для цього атома; ії) як варіант, утворення фармацевтично прийнятної солі.

Захисні групи взагалі можуть бути будь-якими з груп, описаних у літературі, або відомих фахівцям. Вони

ГФ) можуть бути введені і видалені звичайними методами (див., наприклад, Ргоїесіїпд Сгоирз іп Огдапіс Спетізігу;

Ф Тнеодога МУ. Стеепе). Методи видалення вибирають такими, щоб це видалення створювало мінімум впливу на інші групи молекули. во Деякі необов'язкові замісники у сполуках формули (І) можуть бути введені через стандартні реакції ароматичного заміщення або створені через модифікування звичайних функціональних груп перед або негайно після описаних вище процедур. Реагенти і реакційні умови для таких процедур добре відомі фахівцям.

Сполуки формули (ІІ) ї (М) реагують в умовах відновлювального алкілування. Реакцію звичайно проводять при помірних температурах, наприклад, 0-10092С7, у суттєво інертному розчині, наприклад, ДХМ. Типові 65 Відновлювапьні агенти включають боргідриди, наприклад, ціаноборгідрид натрію.

Сполуки формул (ІП) і (М) реагують в умовах алкілування. Звичайно у сполуках формули (М) ЇЇ є відщеплюваною групою, наприклад, галогеном або алкілсульфонілокси. Реакцію звичайно проводять при підвищеній температурі, наприклад, 30-1302С, у суттєво інертному розчиннику, наприклад, ОМР.

Сполуки формули (Ії) є відомими або можуть бути приготовлені відомими методами. Сполуки формули (ІМ)

Можна приготувати, наприклад, через реакцію сполуки формули (МІЇ) з сполукою формули (МІП): о мий

І де К.-Ка є такими, що були визначені вище, у звичайних умовах ацилювання.

Сполуки формули (М) можна приготувати, наприклад, реакцією сполуки формули (МІ) з сполукою формули (ІХ): с ді о й «ми чик ся ца - ів) с ема (ге) 2 ве " 1-2 ; ) - с де К.-К, і І є такими, що були визначені вище, у звичайних умовах ацилювання. Сполуки формул (МІ) і (МІ) "з можуть реагувати у звичайних умовах ацилювання, причому п со і по) С. дг 1 - 50 є кислотою або активованою кислотною похідною. Такі похідні добре відомі з літератури. Вони можуть бути утворені іп зйи з кислоти або приготовлені, ізольовані і введені у реакцію. І" є звичайно хлором і тому о утворює кислотний хлорид. Звичайно реакцію ацилювання проводять у присутності ненуклеофільної основи, наприклад, М,М-діізопропілетиламіну, у суттєво інертному розчиннику, наприклад, ДХМ при помірній температурі.

Сполуки формули (МІЇ) і (ІХ) є відомими або можуть бути приготовлені відомими методами.

Деякі сполуки формул (ІП), (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІ) ї (ІХ) є новими і входять в об'єм винаходу.

Отже, іншим аспектом винаходу є інтермедіати:

Ф, Щ25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|метиламін; ко Щ25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-(1-оксидотіоморфолін-4-іл)іацетидин-1-іл|Ібутил|-метиламін; (2-«4-флуорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|метиламін; бо Щ25)-2-(4-фрлуорфеніл)-4-(3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|метиламін; 1-1-І3 -44-флуорфеніл)-4-(метиламіно)бутилІацетидин-3-іл) піперидин-4-ол;

І4-І3-(1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|дек-8-іллуацетидин-1-іл|-2-(4-флуорфеніл)бутилі|-метиламін; 425)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3--4-флуорпіперидин-1-іл)яацетидин-3-іл|бсутил)метиламін; 1-(1-(35)-3-(3,4-дихлорфеніл)-4-(метиламіно)бутилІацетидин-3-іл)іпіперидин-4-ол; 65 1-4К35)-4-(3-ціано-1-нафтоїл)(метил)аміно!|-3-(3,4-дихлорфеніл)бутил)ацетидин-З-іл;

З-ціано-М-(2-(4-рлуорфеніл)-4-оксобутил)|-М-метил-1-нафтамід;

З-ціано-М-(2-(4-ціанофеніл)-4-оксобутил|-М-метил-1-нафтамід;

З-ціано-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1-карбоксамід; 3,5-дихлор-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метилбензамід;

З-ціано-М-етил-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил/-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксамід;

З-ціано-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-1-нафтамід: 3,5-дибром-М-|((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метилбензамід;

З-бром-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-5-йод-М-метилбензамід;

З-ціано-М-(2-(4-флуор-2-метилфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксамід; 70 б-ціано-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метиліндан-4-карбоксамід;

З-флуор-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксамід; або їх енантіомери, або будь-які солі.

ПРИКЛАДИ

Слід зауважити, що сполуки винаходу найчастіше мають дуже складні спектри ЯМР завдяки існуванню конформаційних ізомерів. Вважається, що це є результатом повільного повертання навколо амідного і/або арильного зв'язка. В описі спектра ЯМР застосовані такі абревіатури: 5 - синглет; й - дублет; ї - триплет; ді - квартет; дп - квінтет; т - мультиплет; Б - широкий; ст - комплексний мультиплет, який може включати широкі піки.

Далі наведено приклади, які, не обмежуючи, ілюструють винахід.

Абревіатури: рос - (1,3-Дициклогексилкарбодіїмід),

ОІРЕА - М,М-діїзопропілетиламіну,

ДМФ - (М,М-диметилформамід),

ТВТИ - тетрафлуорборат М,М,М',М'-тетраметил-О-(бензотриазол-1-іл)уронію, с

ММО - (4-метилморфолін-М-оксид) і

ТГФ - тетрагідрофуран. (8)

Приклад 1

Ацетат 3,5-дихлор-М-((25-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин)-1-іл)бутил|-М-метилбензаміду (ге) » 87 «--

М м й ва с їй з5 Мити . со

ЧЕ - НОде - с с а й сі

Гідрохлорид (25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-метил-аміну (див. Метод (о е| 1; в9мг, 0,21ммоль) розчиняють у ДМФ (2мл) і до розчину додають 3,5-дихлорбензойну кислоту (44мгГ, 0,2З3ммоль), ТВТИ (в8Омг, 0,25ммоль) і ОІРЕА (108мг, О,в4ммоль). Розчин перемішують при кімнатній температурі кі 1,5 год., розбавляють водою і нейтралізують доданням Мансо з. Суміш екстрагують двічі етилацетатом і с об'єднані органічні розчини сушать над Ма5О,у. Розчинник видаляють випарюванням, отримуючи 79мг сирого -з 50 продукту, який очищають зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи суміш ацетонітрилу і 0,1М водн. ацетату амонію. Вихід - 4Змг (3795) зазначеної сполуки як білої твердої речовини. "Н ЯМР (500МГЦц, СОЗСМ): ії») 1,3-1,8 (ст, ЗН), 2,0-4,6 (ст, 23Н), 6,8-7,7 (ст, 5Н), 8,0 (а, 13); СМ: т/2 560 (МА1)7.

Приклад 2

Дигідрохлорид 3,5-дибром-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(З3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метиламіду

Ф) ко 60 б5 а7 7

І щи:

Ян а ю В І - 2 НС

ОЗ ех Вг е

Дигідрохлорид |((25)-2-(флуорфеніл)-4-(3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|метиламіну (див. Метод 4; 292мг, 0О,бвммоль), З,5-дибромбензойну кислоту (215мг, 0,77ммоль) і СІРЕА (з35Омг, 2,71ммоль) розчиняють у ДМФ (20мл) і до розчину додають ТВТИ (25О0мг, 0,78ммоль) при 02С. Суміш перемішують при кімнатній температурі 2 год. і розчинник видаляють випарюванням. Залишок розбавляють етилацетатом і потім промивають тричі водним розчином МанНсСоОз. Органічні розчини об'єднують з іншим препаратом зазначеної сполуки (вільної основи), приготовленим таким же методом (б8мг). Об'єднані органічні розчини сушать над Мо5О, і розчинник видаляють випарюванням, отримуючи 344мг. Продукт очищають зворотно-фазовою хроматографією, се використовуючи суміш ацетонітрилу і 0,1М водн. ацетату амонію. Зібрані фракції сушать виморожуванням і (5) залишок розчиняють у суміші води і ацетонітрилу. Розчин підкислюють гідрохлорною кислотою (2М) і знову сушать виморожуванням. Вихід - 267мг (5595) зазначеної сполуки як сірої твердої речовини. "Н ЯМР (500МГЦ,

СО500): 1,8-2,1 (ст, 2Н), 2,7-4,8 (ст, 21 Н), 6,9-7,8 (ст, 7Н); СМ: т/2 584 (МА1)7.

Приклади 3-18 со

Ці сполуки (див. табл.) синтезують, як це описано у Прикладах 1 і 2, використовуючи відповідні амінові і «- кислотні інтермедіати:

Ацетат М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-3,5-дифлуор-М-метилбензаміду о) (Приклад З), ацетат сі

М-К25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бензаміду (Приклад 4), ацетат со 5-ціанол-М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутилі-М-метил-1-бензотіофен-7-карбокс аміду (Приклад 5), ацетат

З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метилбензаміду (Приклад (6), « ацетат

З-ціано-М(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил)|-М-метил-5,6,7 ,8-тетрагідронафталі ші с н-1-карбоксаміду (Приклад 7), ацетат "з 2-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил)|-М-метилхінолін-4-карбоксаміду " (Приклад 8), діацетат

З-ціано-М-(2-(4-рлуорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1-кар боксаміду (Приклад 9), діацетат со ІМ-(2-(«4-флуорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-4-іл)бутіл|-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бензаміду з (Приклад 190), ацетат 7-хлор-М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-2,3-дигідро-1,4-бензодіок 1 син-5-карбоксаміду (Приклад 11), - 20 М-425)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-(1-оксидотіоморфолін-4-іл)іацетидин-1-іл|Ібутил)-2-метокси-М-метилхінолін-4-кар боксамід (Приклад 12), З-флуор-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(З3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-5- ії2) (трифлуорметил)бензамід (Приклад 13), ацетат

З-ціано-М-(2-(4-флуорфеніл)-4-ІЗ-(4-гідроксипіперидин-1-іллуацетидин-1-іл|брутил)-М-метил-5,6,7 8-тетрагідронафт алін-1-карбоксаміду (Приклад 14), 29 ІМ-І4-ІЇ3-(1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|дек-8-іл)уацетидин-1-іл|-2-(4-рлуорфеніл)бутил|-М-метил-3,5-біс(трифлуормети о л)бензамід (Приклад 15),

М-425)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3--4-флуорпіперидин-1-іл)яацетидин-1-іл|бсутил)-М-метил-3,5-біс-(трифлуорметил)б ко ензамід (Приклад 16), діацетат

М-425)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-(4-гідроксипіперидин-1-іл)іуацетидин-1-іл|Ібрутил)-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил) 60 бензаміду (Приклад 17).

Амінові і кислотні інтермедіати, використані у прикладах, є часто комерційно доступними і описані у згаданих Методах (Мет.) або у документах: Приклад З (див. Мет. 1), Приклад 4 (див. Мет. 1), Приклад 5 (див.

Мет. 1 і Мет. 9), Приклад 6 (див. Мет. 1), Приклад 7 (див. Мет. 1 і УМО 00/34243), Приклад 8 (див. Мет. 1 і у

Ргакі Спет; 1902; 264), Приклад 9 (див. Мет. З і МУМО 00/34243), Приклад 10 (див. Мет. 3), Приклад 11 (див. бо Мет. 1 і Мет. 10), Приклад 12 (див. Мет. 2 і У Мей Спет; 1992: 4893), Приклад 13 (див. Мет. 4), Приклад 14

(Мет. 5 і МО 00/34243), Приклад 15 (див. Мет. 6), Приклад 16 (див. Мет. 7) і Приклад 17 (див. Мет. 5).

При: | Сполжа./////////// | НЯМРО ДМ Вихід 3 5 (300 Мгц, СО) 1,6- 528 (Ми1у |7596 ви 2 220. (ст, ЗН), 2,0 (в, шредої ЗН), 2,4-4,0 (ст, 20Н), - . - НОде 64-76 (ст, бН); с Е п 57 (300 МГу, СО50О0):1,5- 1628 (Мат) 15295 а 2,4 (ст, ЗН), 2,0 (5, ЗН),

Е ит о Оз 24-40. (ст, 20Н), 68-77 «НОдс с 4 (ст, 5Н), 8,0 (5, 1Н) се ст, с с ге) (ге) «-- ів) с (ге) « - с з со ко 1 - ії»)

Ф) ко 60 б5

Б 5 (обмгсбюоби1А- 1573(Ми1у 565

М й що А о Мо (22(ст,3Н), 208, ЗН), вав; 2,А-4,0 (ст, 20Н), 6,7-7,8 нок ; (ст, 4Н), 7,5 (й, 1Н), 7,8 о собом (9, 1н), 8,3 (5, 1Н) с 57 (оо Мгц сор 1517 (Ма1) 179 ло 2,4 (ст, ЗН), 2,0 (в, ЗН), і ва 2,4-3,8 (ст, 2ОН), 6,9-7,8 - (ст, 6Н), 7,8 (й, 18) "НОАе

С См с 7 5 (або Мгц, СОСр 14571 (Му 13656

Ши а: (ст, ЗАН), 67-74 (ст,

Мити г ан). 7,4(а, їн) сч 7 чи о « НОде о Х й я ге) зо 5 (4200 МГ, СОС. 1,4-2,01563 (Мат 13095 - ван ї рф (ст, ЗН), 2,0 (в. ЗН), 2,2- ю ше у ад (ст, 20Н), 64-79 сч : й зв ново че (ст, 7Н), 8,2 (й, 1Н) со с НН е « (200 Мгц, СОС» 1 А-201521 (МАУ 11996

Її о з с ве (ст, 6Н), 2,0 (в, ВН), 2,2- з й КЕ вості овнувтата я ст, вн) 15 . анОде ва (ее) еб т 10 (460 Мгц, СОС 14-20 578 (МУ 1796 б т (ст, 2Е), 2,0 (в, 6Н), 22- шк со й ї О|3,8 (ст, 21Н), 6,8-7,6 (ст, ОН), 7,8 (в, 18) - 7 НОде з (Ф) ке бо 65 її г (400 Мгц, СОУ 14-81 1 ; в 977. |20(ст, 2Н), 2,0 (в, ЗН).

М са

Ммва: р 2,А-4,4 (ст, 25Н), 64-78 я, К « подо й і і (ст, ЗН) иа сі с 12 кв БОМ 1595 т і шина: з . х ' р щ ше сі ост, шо 97 (500 Мгц, СОСІв); 1,4-1,8 1512 (Ма) 15655 важки (ст, 2), 2,2-2,6 (ст, пити у ис |ВН), 2,7-3,2 (ст, БН), ЗА- сч |і | - -4 3,5 (ст, ЗН), 3,6-3,83 (ст, о а БН), 6,8-7,4 (ст, 7Н) й ге) зо 14 (400 Мгц, СО530О0)1,4-. |519(М1)11795 - нФ 42 (ст, З5Н), 6,7-7,5 ю за стен) с

І; ге) - НО с « с т ГГ (400 МГц, СОС 14-1,61618 (Ма) 14099 8 «з о (в, 1Н), 1,8 (5, 53), 22-40 реє (ст, 21), 8,8-7,5 (ст, о 7 АОС внут вив)

І бе о Г з с : т

ЩЕ їв пи (500 МГц, СОС: 1,4-3,8 628 (МА1) 13095 рот ї щ (ст, 22), 3,8-3,8 (т, со а. плиту Гі ! 1), 4,0-4,8 (іа, 1н) б,7- й й 7,8 (ст, БН), 7,9 (в, 1Н) сі Св.

ІФ) а ке бо 65

17 би, ни (500 МГц, СОЮ) 1,5-І1626(Ма1) 11395 ак 40 (ст, 25Н), 69-77 ен ит ттю итти наш ше я (ст, 53), 8.1 (5, 1Н) й знах яті Ц оч-а и лк се,

Єожнаня Нй

Приклад 18

Ацетат

З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-(З-гідроксипіролідин-1-іл)яацетидин-1-іл|бутил)-М-метил-1-нафтаміду

З і и ік. мли М т. дих їщ с: м т ши « НОде 2 д ще сч що хх СІ се о

З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-1-нафтамід (див. МУО 00/02859; Звмг, 0,089ммоль) со розчиняють у СНоСІ» (Змл) і до розчину додають дигідрохлорид 1-ацетидин-З-ілпіролідин-3-олу (ДИВ. Метод 12; "р 20мг, 0,09Зммоль), розчинений у декількох краплях метанолу. Додають триацетоксиборгідрид натрію (25мг, 0О,118ммоль) і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляють СН 52505, о) промивають розсолом і сушать над Мао5ЗО,). Розчин видаляють випарюванням і залишок хроматографують на с зворотно-фазовій колонці, використовуючи суміш ацетонітрилу і О0,1М водн. ацетату амонію. Вихід - 19мг (35965) зазначеної сполуки як білої твердої речовини. ІН яЯМР (400МГц, 20300): 0,8-4,9 (ст, 25Н), 6,4-7,9 (ст, 7Н), со 7,9-8,1 (т, 1Н), 8,4 (в, 13); Г/СМ: т/2 551(«М1)7.

Приклад 19

М-425)-2-(4-флуорфеніл)-4-І3--4-флуорпіперидин-1-іл)ацетидин-1-іл|Ібутил)-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)б « ензамід З с Е ;» со Св, кз 7 в сл - ії») СЕ

З

Е о М-К25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бензамід (див. Метод 20; 189мг, ко О,4Зммоль), дигідрохлорид 1-ацетидин-3-іл-4-рлуорпіперидину (див. МУО 97/27185; 13О9мг, 0,5бммоль) і триетиламін (154мг, 1,52ммоль) розчиняють у метанолі (1Омл). Додають метанольний розчин (Бмл) бо ціаноборгідриду натрію (191мг, 3З,04ммоль) і хлорид цинку (178мг, 1,30ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі 20 хвил. Розчинник видаляють випарюванням і залишок розподіляють між водою і етилацетатом.

Органічний розчин промивають водним Мансо» (1М) і потім розсолом. Розчин сушать над Ма»зО, і розчинник видаляють випарюванням. Продукт хроматографують на силікагелі, використовуючи градієнт метану і СН 5Сі»: (096 МеОЕ - 2095 МеОнН). Вихід - 120мг (48965) зазначеної сполуки у вигляді смоли. "Н ЯМР (500МГЦц, СОС»): бо 1,4-1,9 (ст, 6Н), 2,1-2,4 (ст, 6Н), 2,6-3,5 (ст, ТОН), 3,6-3,8 (т, 1Н), 4,6-4,8 (ра, тн), 6,3-7,5 (т, 6Н),

7,8 (в, 13); І СМ5:т/» 578 (МАТ).

Приклад 20

З-ціано-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-5,6,7 8-тетрагідронафталін -1-карбоксамід

М м ---- 0 ---

І "а том

І З

Е

З-ціано-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)4-оксобутил|-М-метил-5,6,7 ,8-тетрагідронафталін-1-карбоксамід (див. Метод 19; 2,38г, 6,3ммоль) і дигідрохлорид 4-ацетидин-З-ілморфоліну (див. МУМО 00/63168; 1,49г, 6, 9Уммоль) змішують з

СНьЬСІЬ (120мл) і ОІРЕА (1,63г, 12,бммоль). Суміш перемішують до розчинення всіх компонентів. Додають сеч триацетоксиборгідрид натрію (1,87г, 8,вммоль) і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.

Розчин видаляють і залишок розподіляють між етилацетатом і насиченим Мансо »з (водн.). Фази розділяють і о водний розчин екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні розчини сушать над МазО, і розчинник видаляють випарюванням. Залишок розбавляють невеликою кількістю ацетонітрилу і розчин витримують у морозильнику протягом ночі. Кристали збирають фільтруванням і з маточної рідини кристалізацією з со зо ацетонітрилу одержують ще матеріал. Повний вихід - 1,43г (4595) зазначеної сполуки як білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (500МГЦц, СО8О0): 1,4-4,2 (ст, З1Н), 7,0-7,6 (ст, 6Н); СМ: т/2 505 (МА1)7. -

Матеріал є на 99,695 оптично чистим (енантіомерний надлишок), що підтверджується аналітичною хіральною (юю

ВЕРХ (Спігаїрак АЮ, 250х4,б6мм) з використанням суміші гептану, ізопропілового спирту, триетиламіну і мурашиної кислоти (70/30/0,1/0,05) як мобільної фази. сч

Приклад 21 со

М-425)-2-(4-флуорфеніл)-4-І3-(4-гідроксипіперидин-1-ілацетидин-1-іл)бутил)-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил) бензамід - - М " й Ї 45 . ше ан ин З (с) : ко а 1 - СЕ . з ії») Е

М-К25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бензамід (див. Метод 20; 0,40г, 0,91ммоль) розчиняють у СН 5Сі»ь (1Омл) і до розчину додають діацетат 1-ацетидин-3-ілпіперидин-4-олу (див.

Ф! Метод 15, але діацетат використовують замість відповідного дигідрохлориду; 0,28г, 1,0ммоль) і ОІРЕА (0,76г, 5,вммоль). Суміш перемішують декілька хвил. при кімнатній температурі і потім додають триацетоксиборгідрид кі натрію (0,43г, 2,0ммоль). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і розчинник видаляють во випарюванням. Залишок розподіляють між етилацетатом і насиченим Мансо »з (водн.). Фази розділяють і водний розчин екстрагують двічі етилацетатом. Об'єднані органічні розчини промивають водою, сушать над

Ма»зО) і розчинник видаляють випарюванням. Залишок очищають флеш-хроматографією, використовуючи суміш метанолу і СНЬСІ» як елюент. Продукт розчиняють у суміші води і ацетонітрилі і сушать виморожуванням.

Вихід - 0,32г (6095) зазначеної сполуки як білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 1,4-3,8 (ст, 24Н), 65 8,8-7,5 (ст, 6Н), 7,9 (в, 1Н); СМ: т/2 576 (Манту,

Приклад 22

3,5-дихлор-М-((25)-2-(4-флуорфеніл-4-(3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метилбензамід ат | й я сі

Мити ! с

І Ї Щі ї Ї

З с

Е

3,5-дихлор-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метилбензамід (див. Метод 21; 146бмг, 0,40ммоль) розчиняють у СНоСІ» (8мл) і до розчину додають дигідрохлорид 4-ацетидин-3-ілморфолін (див. МО 00/63168; б2мг, О,44ммоль) і ОІРЕА (179мг, 1,39ммоль) з 5 краплями оцтової кислоти. Суміш перемішують 25 хвил. і потім додають триацетоксиборгідрид натрію (118мг, О0,55ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарюють і залишок розподіляють між етилацетатом і насиченим Мансо »з (водн.).

Фази розділяють і водний розчин екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні розчини сушать над Мо5зоО, і с розчинник видаляють випарюванням. Залишок хроматографують на силікагелі, використовуючи суміш метанолу Ге) і СНьЬСі» як елюент (градієнт від 0 до 2095 метанолу). Вихід -124мг (6395) зазначеної сполуки у вигляді масла. "Н

ЯМР (500МГЦц, СОСІ»в): 1,4-1,8 (ст, 2Н), 2,2-3,8 (ст, 21 Н), 6,7 (8, 1Н) 6,8-7,2 (т, 5Н), 7,3 (в, 1Н); ГОМ: т/2 494(М1) 7.

Аналітична хіральна ВЕРХ (СпПігобіоїйс М, 250 х 4,бмм) з використанням суміші метанолу, триетиламіну і со 3о оцтової кислоти (100/0,1/0,05) як мобільної фази показала оптичну чистоту матеріалу 9595 (енантіомерний чт надлишок).

Приклади 23-39 юю

Наведені сполуки (див. табл.) синтезують, як це описано у Прикладах 18, 19, 20, 21 і 22, використовуючи с належні амінові і альдегідні інтермедіати: ацетат

З-ціано-М-(25)-2-13,4-дихлорфеніл)-4--3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-1-нафтаміду (Приклад 23), со ацетат З-ціано-М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-ілІбрГутил-М-метил-1-нафтаміду (Приклад 24), діацетат

З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-(1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|дек-8-іліацетидин-1-ілбутил)-М-метил-1-наф « таміду (Приклад 25), діацетат 70 З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-(4-гідроксипіперидин-1-іллуацетидин-1-іл|брутил)-М-метил-1-нафтаміду в с (Приклад 26), З-ціано-М-(2-(4-рлуорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-1-нафтамід ; з» (Приклад 27), ацетат

З-ціано-М-(2-(4-ціанофеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-1-нафтамду(Приклад 28), ацетат

З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іллуацетидин-1-іл|ІбрГутил)-М-метил-1-нафтамід зу (Приклад 29), со З-ціано-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-ІЗ-(4-гідроксипіперидин-1-ілацетидин-1-іл|Ібутил)-М-метил-5,6,7 ,8-тетрагідро

Кз нафталін-1-карбоксамід (Приклад ЗО),

З-ціано-М-етил-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(З-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил/)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1-ка і рбоксамід (Приклад 31), - 50 З-ціано-М-((25)-4-І3-(1,4-діокса-8-азаспіро|(4,5|дек-8-іл)іуацетидин-1-ілІ|-2-(4-рлуорфеніл)бутил)|-М-метил-5,6,7,8 -тетрагідронафталін-1-карбоксамід (Приклад 32), со З-ціано-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-1-нафтамід (Приклад 33),

З-ціано-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-І3-(1,4-оксазепан-4-іл)яуацетидин-1-іл|бутил)-М-метил-5,6,7 ,8-тетрагідронафта лін-1-карбоксамід (Приклад 34), ацетат

З-флуор-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(З-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил)|-М-метил-5,6,7 ,8-тетрагідронафталін-1-

Ф! карбоксаміду (Приклад 35), 3,5-дибром-М-1(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-І3-(4-гідроксипіперидин-1-іл)яуацетидин-1-іл|бсутил)-М-метилбензамід де (Приклад Зб), дигідрохлорид

З-бром-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)-бутил|-5-йод-М-метилбензаміду (Приклад 37), бо дигідрохлорид

З-ціано-М-(2-(4-флуор-2-метилфеніл)-4-(З-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил)|-М-метил-5,6,7 ,8-тетрагідронафталін -1-карбоксаміду (Приклад 33), б-ціано-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метиліндан-4-карбоксамід. (Приклад 39). бо Синтез амінових і кислотних інтермедіатів, використаних у прикладах, описано у згаданих Методах (Мет.)

або у документах: Приклад 23 (див. МО 00/63168 і МО 00/02859), Приклад 24 (див. МО 96/05193 і МУО 00/02859),

Приклад 25 (див. Мет. 13 ії МУО 00/02859), Приклад 26 (див. Мет. 15 ії УМО 00/02859), Приклад 27 (див. МО 96/05193 і Мет. 17), Приклад 28 (див. М/О 96/05193 і Мет. 18), Приклад 29 (див. Мет. 14 і М/УО 00/02859),

Приклад ЗО (див. Мет. 15 і Мет. 19), Приклад 31 (див. МО 00/63168 і Мет. 22), Приклад 32 (див. Мет. 13 і Мет. 19), Приклад 33 (див. МО 00/63168 і Мет. 23), Приклад 34 (див. МУО 96/05193 і Мет. 19), Приклад 35 (див. УМО 00/63168 і Мет. 28), Приклад З6 (див. Мет. 15 і Мет. 24), Приклад 37 (див. МО 00/63168 і Мет. 25), Приклад 38 (див. МО 00/63168 і Мет. 26) і Приклад 39 (див. УМО 00/63168 і Мет. 27). 23 о (500 МГу, СОСІЗК 1,2-2,21551 (Ме-1у 135956 во о ф (ст, ЗН), 2,0 (8, ЗН), 2,2- 5 ГО ФІ 5,0 (ст, 218), 8,5-7,0 (ст, . НО 1НУ, 7,9-8,0 (ст, 7Н), 82 с см (дн) р с 24 (400 Мгц, ОМ5О-ав): 1,2-1567 (МУ |5195 аж о С 2,2 (ст, ЗН), 1,90 (5, ЗМ), ма; Фф 2,3-4,5 (ст, 21Н), вА-Т,3 сч

Я

«НОде (ст, 2Н), 7,4 (да, 1), 7,5- о сом 7.8 (ст, 4), 8,0-82 (т, (а 1н), 8,6 (б, 1Н) со 25 З (400 МГц, СОУ 1,4-2,01607 (Ма-1) |7895 - ож 2 С (ст, ЗН), 1,6-1,8 (т, 4Н), ю нення 19 (в, вн), 2,3-40 (ст, сч вом ОО 20Н), вА-72 (т, 2Н), 7.А- со ване см 7,8 (го, 5), 8,0-8,1 (пп,18), ши ВА (чн) « - с з (ог) ко 1 -ь (12) (Ф) ко бо б5 но 76067 (400 Мгц, СОУ 1421565 (Ми 1145 ; щ- (ст, 16НУ 25-29. (ст, ван; ГОД БН), 304 (ст, ен), 6,5. 3 - зноде 7,8 (ст, 7Н), 8,0-81 (т, о ещо см нува( тн 27 ох (400 Мгц, СОС; 1435517 (Му 19495 соб ДОД ет зн вам ст, пити Ін), 6480 (ст, 8Н), 82 «ансСле в! (5. 1н) оч 5 ї : (400 Мгц, СОСіВу 1,2-2,21524 (Ма1У |5295 зд фі (ст, ЗН), 2,1 (в, ЗН), 2,4- її Фф 4,4 (ст, 20Н), 6,8-7,8 (ст, сч 7 "Нодо ів ВН), 7,9 (й, 1Н), 82 (в, 1Н) о см й у - (400 Мгц, ОМБО-ав 12-Б9(Ми1) 1399 со

Я аю 1,9 (ст, ЗН), 1,9 (в, ЗН), - лоти 2,0-4,8 (ст, 20Н), 6,4-7,8 юю

АН. (ст, 78), 80-82 (т, 1Н), см "Нове ши і со а/м 8,6 (9, 1Н) а й них ді (500 Мгц, ОСЬ 15-41. 1519 (МАУ 16396 « а й (ст, ЗЗН), 5,0-7,4 (т, бН) шщ с ти

І» і

Мн со 45 | Е в 31 я : (Б0о Мгц, СОСів 0,9-4,11519(Ма1 |3856 с С (ст, ЗЗН)У, 6,0-7,4 (ст, ЄН)

Мити -їь Е С (бе) Й в. см (Ф. іо) бо б5

32 о ; 700 мг, СОС) 1,4-41561 (Му 15296 о (ст, ЗБ), 6,1-7,4 (ст, 6Н)

СМ

33 97 (400 Мгц, СОСІзУ 4-4 БО1 (Му 6196 мав а ф (ст, 23Н), 8,4-8.0 (ст, ОН). й ва; (А 82 (5, 1Н)

Ей

М за Є 7 (500 МЕц, СОС 1,2-4,21519 (МУ 14196 х ра ше ! ее | ет, зану; 60 (в) і 56-74

Мити ЗУ що (ст, 6Н) лий й сч

Н і 25 . ко | їх (о)

Її. (500 Мгц, РМ5О-аєх 1,3-І498(МнУ 13596

ІФ се о з по 41 (ст, ЗАН), 5,6 (4), 62

Мк (в) і 6,6-7,4 (ст, 6Н) -

Що у | г й сч 35 то (500 Мгц, СОС 1,5-3,9 598 (МЕТ 11096 со а пек ву ст, 25), 6,2-7,3 (ст, 6Н),

Я. г ти тв(влн) « й 8 с | ОВ з 37 (500 Мгц, СзОб) 1,8-2,2631(Ми1 3495 ше (ст, 2Н), 2,8-4,8 (ст, 21), са ОТ 6,9-7,5 (ст, 6Н), 8,0 (й, 1Н) з «гена З о ' де - 50 КЕ со гак (300 Мгц, Оу 1,4-4,41519 (МУ 595 во (ст, 3411), 5,8 (в) 1 6,8-7,5 їМ- ле

ЗД | (ст, 5Н) -анеа й т ' о й ні ю шо бо б5

39 ФО (400 МГц, СОС 1,24 049М1) 17595

НЕ

Й Зншкт по Х СУ (ст, 29Н), 58-72 (ст, ЗН), -- г і 72-73 (т, 2Н), 7,5 (й, 1Н) ий ах

Бе би

Приклад 40

Діацетат 75. З-ціано-М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-(1-оксидотіоморфолін-4-іл)уацетидин-1-іл|бутил)|-М-метил-1-нафтаміду бевит

Й М в о ор ( й є.

Я | 2 НОдв о (ге)

СМ ід с ою

ОЇ с со

Ацетат 3З-ціано-М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-1-нафтаміду (див. Приклад, 24; 127мг, 0,2О0ммоль) розчиняють в оцтовій кислоті (1Омл) і до розчину додають гідрогенпероксид (0,04мл, 3095-й водн. розчин, 0,35ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі З дні і потім розбавляють водою. Розчин видаляють ліофілізацією суміші, отримуючи залишок, який очищають « 420 Ззворотно-фазовою хроматографією, використовуючи суміш ацетонітрилу і 0,1М водн. ацетату амонію. Вихід - ш-в с Ба2мг (3596) зазначеної сполуки як білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-йв): 1,2-2,2 (т, ЗН), 1,9 в (8, ЗН), 2,3-3,6 (т, 20ОН), 4,4 (ст, 1Н), 6,4-7,6 (т, 2Н), 7,4 (449, 1Н), 7,6-8,2 (Б5Н), 8,6 (а, 13); Г/СМ5:т/2 583(М1)7. ,» Приклад 41

Ацетат 3-ціано-М-(2-(4-ціанофеніл)-4-І3-«"1-оксидотіоморфолін-4-іл)уацетидин-1-ілбутил)-М-метил-1-нафтаміду бо о ще в ще 1 - 50 а ії»)

М

- НОде

Ф) ко 60

І

Ацетат З-ціано-М-(2-(4-ціанофеніл)4-(3З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-1-нафтаміду (див.

Приклад, 28; бОмг, О,1Оммоль) розчиняють у суміші ацетонітрилу (Змл) і СН»оСіІ» (мл) і до розчину додають каталітичну кількість РеСіз з охолодженням. Суміш перемішують 5 хвил. і потім додають перйодну кислоту (2бмг,

О,11ммоль) і перемішування продовжують протягом ночі при 0 «С. Додають ще каталітичну кількість РеСіз і перйодну кислоту (2бмг, 0,11ммоль). Реакційну суміш перемішують при 09С 2 год. і потім гасять доданням

Ма»52Оз. Суміш екстрагують тричі СНоСіІ» і органіку промивають двічі водою і сушать над Ма»зОу. Розчин видаляють випарюванням і продукт очищають зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи суміш ацетонітрилу і 0,1М водн. ацетату амонію. Вихід - 25мг (41956) зазначеної сполука як блідожовтої твердої 70 речовини. "Н ЯМР: (400МГц, СОСІв): 1,4-2,0 (ст, ЗН), 2,0 (в, ЗН), 2,1-4,3 (ст, 20ОН), 6,4-8,0 (ст, 9Н), 8,2 (8, 13); СМ: т/2 540 (МАТ).

Приклади 42-47

Наведені сполуки (див. табл.) синтезують, як це описано у Прикладах 40, 41, використовуючи належні тіоморфолінові інтермедіати: (див. табл.): ацетат 15. 3,5-дихлор-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-(1-оксидотіоморфолін-4-іл)ацетидин-1-ілІбрГутил)-М-метилбензаміду (Приклад 42), ацетат

ІМ-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-оксидотіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бен заміду (Приклад 43), ацетат

З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-(1-оксидотіоморфолін-4-іл)ацетидин-1-іл|бутил)-М-метил-5,6,7 ,8-тетраг ідронафталін-1-карбоксаміду (Приклад 44), ацетат

З-ціано-М-(2-(4-флуорфеніл)-4-І3-(1-оксидотіоморфолін-4-іл)яуацетидин-1-ілІбутил)-М-метил-1-нафтаміду (Приклад 45), ацетат

З-ціано-М-(2-(4-флуорфеніл)-4-І3-(1-оксидотіоморфолін-4-іл)яуацетидин-1-іл|Ібутил)-М-метил-5,6,7,8-тетрагідронафт алін-1-карбоксаміду (Приклад 46) і ацетат Є

М-2-(4-флуорфеніл)-4-І3-«"1-оксидотіоморфолін-4-іл)яуацетидин-1-іл|Ібутил)-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бенза о міду (Приклад 47). (ге) зо 42 вк | (300 Мгц, СТОЮ 16576 1196 «--

Ск (5, 1), 1,8 (6, 1н), 20 ; ів) ит зи в, З), 22-38 (ст, с ит 0 Цотн), 6,8-7,6 (ст, 6Н) - НОдо (ге) сі с « - с ;» со ко 1 - ії»)

Ф) ко 60 б5

43 бе (300 Мгц, СОУ 1,5-1644 (МАУ 1955 ,; ня 20 (ст, 2Н), 2,0 (в, ЗН), вва: ба) |22-40 (ст, 18Н), 68-

НОде і 7.8 (ст, ЗН), 8.1 (в, 1Н) ік Св 10 гі 44 очи тими 77 (400 Мгц, СОС 1,4-1587 (Ме) 3795 ль о 44 (ст, ЗБНУ 6,7-7,2 вити (ст, 2Н), 7,3 (в, 1Н), 7,4

З, . (в, 1), 7,5 (й, 1Н) "МОХ «а М

СІ ' 45 | (200 МГц, СОСБУ 14-1533(Ма1у 425

За ї фу 2,0 (ст, ЗН), 2,0 (в, ЗН), і ФІ 21-43 (ст, 20Н), вА- сч о - НОАс 8,0 (ст, 9Н), 8,2 (в, 1Н)

Ся й со зо фі | (400 МГц, СОС: 1А-1537(М1) 3896 - що ' 2,0 (ст, БЕ), 2,0 (в, ЗН), ою тр СИ ри-яо (ст, ан), 69- сч з5 « Ноде в 5-0 |та ст вн) со см

ШО 5 47 бю то (400 Мгц, СОС 1А-Б9А(Ми 4795 « ль 20 (ст, ЗНУ 21-44 но с хи читн (ст, 21НУ, 6,7-7,4 (ст, 2» р що є --4 БН), 7,5 (8, 1Н), 8,2 (5, ! СЕ, 1н) со г "т

Приклад 48 1 Діацетат - 20 3-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-(4-оксопіперидин-1-іл)ацетидин-1-іл)бутил)-М-метил-1-нафтамід ії) й

Ф | ч (Ф) а ча ке . : ; | ЩІ «2 НОАо бо ші - а бо Діацетат

З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І(3-(1,4-діокса-8-азаспіро|(4,5Здек-8-іл)-ацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-1-н афтаміду (див. Приклад 25; З5мг, 0,058ммоль) розчиняють декількох краплях ацетону-води (1:1) і до розчину додають р-толуолсульфонат піридиніуму (4З3мг, О0,17ммоль). Суміш піддають мікрохвильовому одновузловому підігріванню протягом 10 хвил. і розчинник видаляють випарюванням. Залишок розчиняють у СН 52505 і розчин промивають водним МансСоО»з і сушать над М950,. Видалення розчинника випарюванням дає масло, яке очищають зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи суміш ацетонітрилу і О,1М водн. ацетату амонію.

Вихід - ЗбБмг (89965) зазначеної сполуки як білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, СО8О0): 1,4-2,2 (ст, ЗН), 1,9 (в, 6Н), 2,3-4,0 (ст, 20Н), 6,4-7,8 (ст, 7Н), 8,0-8,2 (ст, 1Н), 8,6 (а, 13); СМ: т/2 563 (М.-1)7.

Приклад 49

Наведену нижче сполуку (див. табл.) синтезують, як у Прикладі 48, використовуючи відповідну кетальну похідну (див. Приклад 15):

ІМ-(2-(4-флуорфеніл)-4-І3-(4-оксопіперидин-1-іллуацетидин-1-іл|брутил)-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бензамід. б 7 (400 МГц, СОС) 15391574 Му 17196 т о (ст, 23Н), 6,8-7,6 (ст,

Сг й сч (8)

Приклад 50

З-ціано-М-(25)-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3--4-флуорпіперидин-1-іл)яацетидин-1-іл)бутил|-М-метил)-1-нафтамід (ге)

РЕ . - ів) п: о сі

Ш 7 о ит і « - с г» сі СМ 5 с (се) Діетиламіносульфуртрифлуорид (7мг, 0,044ммоль) розчиняють у сухому СН Сі. і охолоджують з юю перемішуванням під аргоном до -65 90. Додають

З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-«4-оксопіперидин-1-іллуацетидин-1-іл|брутил)-М-метил-1-нафтамід 1 (Приклад 26; 40мг, 0,071ммоль), розчинений у сухому СНЬСІ» (0,5мл). Зовнішнє охолодження видаляють і розчин - 50 перемішують 1 год. Реакційну суміш гасять внесенням краплями у насичений водний розчин Мансо »з (бмл).

Органічний розчин промивають водою і сушать над М950,у. Розчинник видаляють випарюванням і отримують 12; Бмг (1295) зазначеної сполуки у вигляді масла. "Н ЯМР (500МГц, СО300): 1,8-2,6 (ст, 7Н), 2,6-3,3 (ст, 7Н), 3,4-4,4 (ст, 9Н), 5,0-5,3 (ст, 1Н), 7,0-8,4 (ст, 7Н), 8,4-8,6 (т, 1Н), 8,9-9,0 (а, 13); СМ: т/2 567 (541)7.

Приклад 51 29 Наведену нижче сполуку (див. табл.) синтезують, як у Прикладі 50, використовуючи відповідну спиртову о похідну (див. Приклад 14):

З-ціано-М-(2-(4-рлуорфеніл)-4-І3-(4-фрлуорпіперидин-1-іл)яацетидин-1-ілІбутил)-М-метил-5,6,7,8-тетрагідронафталі ко н-1-карбоксамід. 60 б5

Приклад спол тямео рем виюв 51 ІФ (400 МГц, СОУ 521(Ма1у 1695

ЗА 1,5-42 (ст, ЗАН),

ТО 4548 (т, 1) 58 то «НОде То 18) 68 (8) і 7-7,

Е , (ст, 6Н)

Приклад 52

З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3--4-метилпіперазин-1-іл)уацетидин-1-іл|Ібутил)-М-метил-1-нафтамід во ик а

М Фф сч т. нава: о : | « НО (ге) с СМ - ів) а сч 1-4К35)-4-((3-ціано-1-нафтоїл)(метил)аміно|-3-(3,4-дихлорфеніл)бутилІіацетидин-З-іл метансульфонат (Метод со 16; в7мг, 0,1бммоль) і 1-метилпіперазин (тІмл, 9УОммоль) розчиняють у СН 5Сі» (1,5мл) і суміш піддають мікрохвильовому одновузловому нагріванню протягом 5 хвил. Розчин видаляють випарюванням і продукт очищають зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи суміш ацетонітрилу і О,1М водн. ацетату амонію.

Вихід - Б5мг (5965) зазначеної сполуки як білої твердої речовини. "Н ЯМР: (Х0О0МГц, СО30О0): 1,2-4,0 (ст, 29Н), « 6,5-8,0 (ст, 8Н), 8,4 (д, 13); СМ: т/з2 564 (М.н1)7. в с Приклади 53, 54 ц Наведені нижче сполуки (див. табл.) синтезують, як у Прикладі 52, використовуючи відповідні амінові і "» мезилатні інтермедіати: ацетат

М-К25)-4-І(3-(4-ацетилпіперазин-1-іл)ацетидин-1-ілІ|-2-(3,4-дихлорфеніл)бутилі|-3-ціано-М-метил-1-нафтаміду (Приклад 53) і ацетат (се) З-ціано-М-(25)-4-І3-(4-ціанопіперидин-1-іл)ацетидин-1-іл|-2-73,4-дихлорфеніл)бутил|-М-метил-1-нафтаміду (Приклад 54). о Синтез тіоморфолінових інтермедіатів, використаних у прикладах, описано у згаданих Методах (Мет.) або у с документах: Приклад 53 (див. МО 96/05193 і Мет. 16) і Приклад 54 (див. Зупій Соттип; 1990; 1757-1767 і Мет. 16). - ії»)

Ф) ко 60 б5

Приклад|сполука | 0 НЯМРО |1СМ5 Вихід ві (500 МГц, СО) 1,2-3,81592 (Маму |396 й І А (ст, 2925), 64-78 (сп, 7Н),

КА АЙ ХУ 79-80 (т, 18), 83-84 (4, ї 1н) 70 "НОд см

Мак щф 574 (Ма-1у 1395 осно «НОМ их І с си й

Приготування вихідних матеріалів

Вихідні матеріали для наведених вище прикладів є комерційно доступними або можуть бути легко приготовлені стандартними методами з відомих матеріалів, наприклад, наведені нижче реакції ілюструють (без обмеження винаходу) приготування деяких вихідних матеріалів. с

Метод 1

Дигідрохлорид (25)-2-(3,4-дихлорфеніл-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-метиламіну о

З й

І! «-- тн сч й щи | со - На " « о - с "з Й с " (а) 4-П-(дифенілметил)ацетидин-3-іл|тіоморфолін

Суміш 1-(дифенілметил)ацетидин-3-іл-метансульфонату (див. У. Огд. Спет.; 56; 1991; 6729; 10г, 31,5ммоль), 15 тіоморфоліну (3,9г, Звммоль) і ОІРЕА (4,9г, ЗвВммоль) витримують під зворотним холодильником протягом ночі. со Леткі компоненти видаляють випарюванням і залишок розподіляють між СН 5Сі» і водним МансСоз. Органічний ко шар промивають двічі водним МансСо» і потім екстрагують водним розчином лимонної кислоти (Зх7Омл, 1М).

Водний шар охолоджують і коригують РН водним МансСоО» і водним 2М Маон. Суміш екстрагують сумішшю о СНоСІо-ЕЮАс-етанолом і органічний розчин сушать над Мо5О, і розчинник видаляють випарюванням. Вихід - -кь 50 9,Зг (9195) 4-(1-(дифеніл метил)ацетидин-3-ілІгтіоморфоліну як блідожовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦц,

СОСІ5): 2,5 (т, 4Н), 2,7 (т, 4Н), 2,8 (5 2Н), 3,0 (дп, 1Н), 34 (т, 2Н), 44 (в, 1Н), 7,1-7,4 (т, 1ОН); (о ІЇСМ5: т/:2 325 (М.-1)7. (в) 4-ацетидин-3-ілтіоморфоліндигідрохлорид 4-(1--(дифенілметил)ацетидин-З-іл|Ігіоморфолін (1,0г, З, ммоль) розчиняють у СН 2Сіо під нітрогеном і перемішують при 02, додаючи 1-хлоретилхлорформат (1,3г, 9,2ммоль). Суміш перемішують 90 хвил. і потім

ГФ) додають метанол (1мл). Розчин витримують під зворотним холодильником 20 хвил. і розчинник видаляють

Ф випарюванням. До залишку додають ацетон (1Омл) і потім ізопропанол (1Омл) і суміш витримують під зворотним холодильником 30 хвил., після чого витримують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш охолоджують і 6р осад збирають фільтруванням. Вихід - 25Омг (51905) 4-ацетидин-З-ілтіоморфоліндигідрохлориду як блідокоричневої твердої речовини. ІН ЯМР (400МГц, ОМО-йв): 2,4-3,8 (ст, 8Н), 4,0 (Б, 2Н), 4,3 (т, 1Н), 4,5 (Б, 2Н), 9,2 (Б, 1Н), 10,4 (Б, 1Н). (с) трет-бутил ((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-метилкарбамат.

Трет-бутил. |((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-оксобутил|метилкарбамат (див. УУО 95/05377; 610Омг, 1,вммоль) 65 розчиняють у 1,2-дихлоретані (2Омл) і до розчину додають 4-ацетидин-З-ілтіоморфолінгідрохлорид (4ЗОмг, 1,9ммоль) і потім триацетоксиборгідрид натрію (48Омг, 2,2ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі год. і потім додають триетиламін (0,7Змл, 5,2ммоль). Реакційну суміш перемішують 2 год. і розподіляють між

СНоСІ» і водним МансСоз. Органічний шар промивають водою і об'єднані органічні розчини сушать над Ма5О,.

Розчинник видаляють випарюванням, отримуючи масло, яке хроматографують на зворотно-фазовій колонці, 5 Використовуючи суміш ацетонітрилу і О0,1М водн. ацетату амонію. Відповідні фракції екстрагують етером.

Органічний розчин сушать над Мо5зО, і розчинник видаляють випарюванням. Вихід - 26бмг (31905) трет-бутил

МК258)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|метилкарбамату у вигляді масла. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»в): 1,4 (в, 9Н), 1,5-3,5 (ст, 23Н), 7,0 (ад, 1Н), 7,3 (а, 1Н), 7,4 (а, 13); ГСМ5: т/2 488 (МА1)7. (4) Дигідрохлорид |(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-метиламіну 70 Трет-бутил Щ25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|метил-карбамат (26Омг,

О,5Зммоль) розчиняють в етері (15мл) і перемішують, додаючи краплями НСІ (15мл 4М розчину у діоксані).

Суміш перемішують при кімнатній температурі 1 год. і розчинник видаляють випарюванням. Вихід - 27Омг (10095) дигідрохлориду |((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|метиламіну як білої твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГцЦ, СО53О0): 1,9-2,2 (Б, 2Н), 2,7 (в, ЗН), 3..0-4,8 (ст, 19Н), 7,4 (а, 1Н), 7,6 (т, 19. 18); ІСМ5:т/» 388 (М4-)7.

Метод 2

Діацетат 425)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-«"1-оксидотіоморфолін-4-іл)яацетидин-1-іл|бутил) метиламіну

Ок ше

Її.

М с вони Мотив о

Б. тт анод СХ о я вошши сист нат вл чи! ів)

Гідрохлорид (25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-метил-аміну (див. Метод 1; 270мг, 0,54ммоль) розчиняють в оцтовій кислоті і до розчину додають гідрогенпероксид (0,0бмл 3595-го с водного розчину, О,54ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі 2,5 год. і розчинник видаляють со випарюванням. Залишок розчиняють в етанолі (5Омл) і до розчину додають смолу МР-Сагропаї (0,86г

З,18ммоль/г полімерно зв'язаної смоли). Суміш перемішують ЗО хвил. і фільтрують і розчинник видаляють випарюванням. Продукт очищають зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи суміш ацетонітрилу і « б1М водн. ацетату амонію. Вихід - 14О0мг (4995) діацетату 40. ц25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-(1-оксидотіоморфолін-4-іл)ацетидин-1-іл|бфутиліметиламіну. 'Н ЯМР (400МГц, 0 с СОСІ): 1,6-1,8 (т, 2Н), 1,9 (в, 6Н), 2,3-2,4 (т, 1Н), 2,4-2,5 (т, 7Н), 2,7-3,0 (т, 7ОН), 3,1 (т, 1Н), 3,6 "» (т, 2Н), 7,0 (д49, 1Н), 7,2 (9, 1Н), 7,3 (9, 1Н), 8,2 (з, 23); СМ: т/2404 (МА1)7. " Метод З

Гідрохлорид2-(4-флуорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|метиламіну

Ге г) Ох ще сл Її. 1 -7 М ти со апетити т МИ їі

ОНИ ін щі 2 НОАсС -к

ГФ! -11ш ко (а) трет-бутил (2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл)їметилкарбамат 6о (2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл)метиламін (див. Метод 176; 11,2г, 190ммоль) розчиняють у ТГФ (З5Омл) і до розчину додають триетиламін (8,7мл, Т0О0ммоль). Суміш охолоджують зовнішньої льодяною ванною і додають ди-трет-бутилдикарбонат (15г, 218ммоль). Ванну видаляють і реакційну суміш залишають досягти кімнатної температури і потім перемішують протягом ночі. Додають етер і суміш промивають водою. Органічний шар сушать (Мао950,) і розчинник видаляють випарюванням. Вихід - 16,5г (2995) трет-бутил бо (2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-ілїіметилкарбамату як жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 1,4

(5, 9Н), 2,2-2,4 (т, 2Н), 2,5-2,7 (ст, ЗН), 2,8-3,8 (ст, ЗН), 4,8-5,0 (ст, 2Н), 5,5-5,7 (т,1Н), 6,9 (Її, 2Н), 7,1 (Б, 2Н). (5). 1-Ктрет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно!|-1,2,3-тридеокси-2-(4-флуорфеніл)пентитол.

Трет-бутил (2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|Іметилкарбамат (17,0г, 57,9ммоль) розчиняють у суміші ацетону,

Ебутанолу і води (190мл, 2:11). Додають О5О, (Змл, 2,596 розчин у І-бутанолі) при кімнатній температурі і після перемішування протягом 10 хвил. додають ММО (27, 1г, 231ммоль). Суміш перемішують протягом ночі і реакційну суміш гасять доданням водного розчину 2095 бісульфіту натрію. Суміш перемішують 15 хвил. і розбавляють водою. Розчин екстрагують СН 205 і органічний екстракт промивають розсолом, сушать і концентрують на роторному випарювачі. Вихід - 19,4г (10096) сирого 70. 1-Ктрет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно|-1,2,3-тридеокси-2-(4-флуорфеніл)пентитолу у вигляді масла. ТН яЯМР (400МГц, СОСІ») 1,3 (8, 9Н), 1,4-1,8 (ст, 2Н), 2,0-3,6 (ст, 11Н), 6,9 (І, 2Н), 7,1 (Б, 2Н). (с) трет-бутил (2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|метилкарбамат 1-Ктрет-бутоксикарбоніл)хметил)аміно|-1,2,3-тридеокси-2-(4-флуорфеніл)пентитол (19,4г, 59,2мМмоль) розчиняють у суміші ТГФ і вод (3:1) і до розчину додають Ма! у (17,7г, 82,9ммоль). Після перемішування 75 протягом б год. реакційну суміш розбавляють водою і екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт промивають розсолом, сушать і концентрують на роторному випарювачі. Вихід - трет-бутил

І2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|метилкарбамат у вигляді жовтого масла. "С ЯМР (100МГц, СОСІв): 28,4 (в), 35,1 (49), 38 (т), 47,3 (49), 54,6 (а), 79,8 (в), 115,7 (49), 129,4 (9), 137,2 (8), 155,8 (т), 160,7 (в), 163,2 (в), 200,6 (9). (4) трет-бутил (2-(4-флуорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-"метилкарбамат

Трет-бутил (2-«4-флуорфеніл)-4-оксобутил|метилкарбамат (0,5Ог, 1,7ммоль) і дигідрохлорид 4-ацетидин-3-ілтіоморфоліну (0,45г, 2,0ммоль) розчиняють у метанолі (ЗОмл). Додають метанольний розчин (15мл) ціаноборгідриду натрію (0,71г, 11,2ммоль) і хлориду цинку (0,77г, 5,бммоль) і суміш перемішують 1 год. при кімнатній температурі. Розчинник видаляють випарюванням і залишок розподіляють між насиченим водним розчином Мансо» і етилацетатом. Органічний розчин відділяють і розчинник випарюють. Продукт очищають «М

Ззворотно-фазовою хроматографією, використовуючи суміш ацетонітрилу і 0,1М водн. ацетату амонію. Вихід - о

ЗБОмг (4195) трет-бутил (2-(4-флуорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)/бутил|метилкарбамату у вигляді блідо-жовтого масла. "Н ЯМР (50оМГуц, СОС): 1,3 (в, 9Н), 1,6-1,7 (т, 2Н), 2,0 (8, 1Н), 2,3-2,7 (т, 12Н), 2,8-3,6 (т, 6Н), 3,6-3,7 (т, 2Н), 6,9-7,1 (т, 4Н), 10,2-10,4 (Б, 13); СМ: т/2 438 (МАТ). (е) гідрохлорид 2-(4-флуорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|метиламіну со

Трет-бутил (|2-(4-флуорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|метилкарбамат (0,27г, 0,62ммоль) - розчиняють у суміші НСІ і діоксану (4М НСЇ у діоксані). Розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і потім леткі компоненти видаляють випарюванням. Вихід - 0,2бг (10095) гідрохлориду юю 2-(4-флуорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутилІ-метиламіну як твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦ, сч

СО3500): 1,8-2,1 (2Н), 2,7 (в, ЗН), 2,9-4,6 (т, 18Н), 7,2 (ї, 2Н), 7,4 (т, 23); СМ: т/:2 338 (М-М)".

Метод 4 со

Дигідрохлорид (25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|метиламіну « 9773 8

Св ;з» І ве а со : і ко гі "2 На - 50 ії») ' Е (а) трет-бутил Щ25)-2-(4-фрлуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|Іметилкарбамат

Щ25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл)іметиламін (див. Віоогд. Мей. Спет. еф 2001; 265-270; 1,19г, (Ф, 6,1бммоль) розчиняють у ТГФ (5Омл) і до розчину додають триетиламін (0,69г, б,/ммоль). Суміш охолоджують

Го) зовнішньою льодяною ванною і додають трет-бутилдикарбонат (1,6бг, 7,4ммоль). Ванну видаляють і реакційну суміш залишають досягти кімнатної температури і потім перемішують 5 год. Додають етер і суміш промивають бо двічі водою. Органічний шар сушать (Мо5О,) і розчинник видаляють випарюванням. Вихід - 2г (10095) трет-бутил

Щ25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-ілїіметилкарбамату як твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв8): 1,4 (в,

ОН), 2,3-2,4 (т, 2Н), 2,8-3,6 (ст, ЄН), 4,9-5,0 (ст, 2Н), 5,6-5,7 (т, 1Н), 7,0 (т, 2Н), 7,1 (Б, 2Н). (Б) трет-бутил ((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|метилкарбамат.

Трет-бутил. |((25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|іметилкарбамат (1,8г, б, ммоль) розчиняють у суміші 65 ацетону (32мл), трет-бутанолу (1бмл) і води (Змл). Розчин перемішують при кімнатній температурі, додаючи

Оз, (0,б4мл 2,595 у трет-бутанолі, О0,О0бммоль) і 4-метилморфолін М-оксид (3,2г, 27ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі 4 год. Додають насичений водний розчин бісульфіту натрію (бОмл) і суміш перемішують 20 хвил., після чого розбавляють водою (100мл). Розчин екстрагують двічі СН 5Сі» і об'єднані органічні розчини промивають розсолом. Розчинник видаляють випарюванням і залишок (2,4г) розчиняють у буміші ТГФ (28мл) і води (12мл) і додають перйодат натрію (1,44г, 6,7ммоль). Розчин перемішують при кімнатній температурі 4,5 год. і розбавляють водою і розсолом. Суміш екстрагують двічі СН Сі» і об'єднані органічні розчини сушать над МазоО). Розчин видаляють випарюванням і отримують 1,58г (8795) трет-бутил

Щ25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|метилкарбамату. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 1,4 (з, 9Н), 2,6-2,8 (т, 5Н), 3,2-3,6 (ст, ЗН), 7,0 (т, 2Н), 7,1 (Б, 2Н), 9,7 (8, 1Н). 70 (с) трет-бутил |((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-"метилкарбамат

Трет-бутил |((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|метилкарбамат (1,57г, 5,Зммоль) і 4-ацетидин-3-ілморфолін (0,83г, 5,8ммоль) розчиняють у СН»Сіо (бОмл) разом з ПІРЕА (1,4г, 10, бммоль). Суміш перемішують 20 хвил. і додають триацетоксиборгідрид натрію (1,6бг, 7,4ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі 6 год. і розчинник видаляють випарюванням. Залишок розподіляють між водним розчином Мансо »з і етилацетатом. 75 Водну фазу екстрагують етилацетатом і органічний розчин сушать над Моз, і потім видаляють випарюванням.

Продукт хроматографують на силікагелі, використовуючи суміш метанолу і СНьосСіІ» (590-2095-й метанол) і отримують 440мг (2090) трет-бутил

Щ25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|метилкарбамату у вигляді масла. НО яЯМмР (400МГц, СОСІ5): 1,3 (в, 9Н), 1,4-1,6 (т, 2Н), 2,1-2,3 (Б, 5Н), 2,5-3,8 (ст, 16Н), 6,9 (5 2Н), 7,0-7,1 (Б, 20. 2) СМ: т/2 422 (МА1)7. (4) дигідрохлорид |(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(З3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-метиламін

Трет-бутил ЩК25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(3-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|-метил-карбамат (0,44г, 1,04ммоль) розчиняють у насиченому розчині етилацетату у НСІ. Суміш перемішують при кімнатній температурі 1 год. і потім видаляють випарюванням розчинник. Вихід - 45О0мг дигідрохлориду с |(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(З-морфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|метиламіну у вигляді піни. НН ЯМР (500МГЦ, ге)

С.О): 2,0 (т, 1Н), 2,2 (т, 1Н), 2,7 (51 ЗН), 3,0-5,0 (ст; 18Н), 7,2 ( 2Н), 7,5(6 2Н); СМ: т/2 322 (Манту,

Метод 5

Дигідрохлорид 1-11-І3--4-рлуорфеніл)-4-(метиламіно)бутилІацетидин-3-іл|піперидин-4-олу со » но т

З й с

Б

" де! з

МА

« - с й -2 НО и?

І со (а) трет-бутил 42-(4-флуорфеніл)-4-ІЗ3-(4-гідроксипіперидин-1-іл)яацетидин-1-іл|бсутил)-метилкарбамат о Цю сполуку синтезують згідно з Методом за, але використовуючи дигідрохлорид с 1-ацетидин-3-ілпіперидин-4-олу (див. Мет. 15) замість дигідрохлориду 4-ацетидин-З-ілтіоморфоліну (вихід - 50 8990). "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІв): 1,4 (в, 9Н),1,4-3,8 (ст, 25Н), 7,0 (ї, 2Н), 7,0-7,2 (6, 2Н), СМ: т/2 436 (М-1-|)7. (в) дигідрохлорид 1-11-І3--4-рлуорфеніл)-4-(метиламіно)бутилІацетидин-3-ілІі-піперидин-4-олу (Че) Цю сполуку синтезують згідно з Методом Зе, але використовуючи трет-бутил 12-(4-флуорфеніл)-4-ІЗ3--4-гідроксипіперидин-1-іллуацетидин-1-іл|Ібрутил/-метилкарбамат замість трет-бутил (2-(4-флуорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл/бутил|-метил-карбамату (вихід 9895). "Н ЯМР (400МГЦ, 59 СО500): 1,8-2,2 (Б, 6Н), 2,7 (в, ЗН), 3,0-4,8 (т, 15Н), 7,0-7,2 (т, 2Н), 7,3-7,4 (т, 2Н). І СМ5: т/2 336 (М--1)7.

ГФ! Метод 6 кю Трифлат Ц|4-І3-(1,4-діокса-8-азаспіро|(4,5|дек-8-іл)луацетидин-1-ілІ|-2-(4-рлуоррфеніл)-бутиліметиламіну 60 б5 зе о ваш ЧА його ж (а). трет-бутил(|4-(3-(1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|дек-8-іл)яацетидин-1-ілІ|-2-(4-флуорфеніл)-бутил|метилкарбамат

Цю сполуку синтезують згідно з Методом за, але використовуючи гідрохлорид 8-ацетидин-3-іл-1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декану (див. Мет. 13) замість дигідрохлориду 4-ацетидин-З-ілтіоморфоліну (вихід 7095). "ЯН ЯМР (400МГц, СОСІв): 1,4 (з, 9Н), 1,4-3,6 (ст, 25Н), 3,9-4,0 (т, 2Н), 6,9-7,0 (ї, 2Н), 7,1-7,2 (Б, 2), І СМ: т/2 478 (МАТ). см

Б) трифлат (|4-І3-(1,4-діокса-8-азаспіро(4,5|дек-8-іл)іуацетидин-1-ілІ|-2-(4-рлуорфеніл)-бутил|метиламіну Ге)

Цю сполуку синтезують згідно Кк! Методом Зе, але використовуючи трет-бутил 12-(4-флуорфеніл)-4-ІЗ-(4-гідроксипіперидин-1-іллуацетидин-1-іл|сСутиліметилкарбаматІтрифлуороцтову кислоту замість трет-бутил (|2-(4-флуорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|метилкарбамату і НОСІ (вихід со 10090). І СМ: т/2 378 (МАТ).

Метод 7 чи

Дигідрохлорид 1(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-(4-флуорпіперидин-1-іл)ацетидин-1-іл)бутил)метиламін ю еЕ сч со лит ша

І МН - с 2 ! ;» . -2 НС . со іх дк С с (а) трет-бутил 4(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3--4-рлуорпіперидин-1-іл)ацетидин-1-іл|Ібутиліуметилкарбамат

Цю сполуку синтезують згідно з Методом за, але використовуючи дигідрохлорид - 1-ацетидин-3-іл-4-рлуорпіперидину (див. Ме) 97/27185) і трет-бутил «о Щ25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-оксобутил|метилкарбамат (див. Ме) 95/05377) замість дигідрохлориду 4-ацетидин-З3-ілтіоморфоліну і трет-бутил (2-(4-фрлуорфеніл)-4-оксобутил|метил-карбамату (вихід 1395). "Н ЯМР (5БО0О0МГц, СОС): 1,3 (в, 9Н), 1,5-3,6 (ст, 2З3Н), 4,6-4,8 (ра, тн), 6,9-7,1 (аа, 1), 7,2 (т, 1), 7,4 (а, 25 1Н), СМ: т/2489 (М.-1)7. (в) дигідрохлорид 4(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-(4-флуорпіперидин-1-іл)яуацетидин-1-іл|Ібутил) метиламіну і) Цю сполуку синтезують згідно Кк! Методом Зе, але використовуючи трет-бутил

Ккз 425)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3--4-флуорпіперидин-1-іл)яацетидин-1-іл|ісутиліметил-карбамат замість трет-бутил (2-(4-флуорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл/бутил|-метилкарбамату (вихід 10095). "Н ЯМР (500МГЦ, 60 СО500): 1,9-2,4 (т, 6Н), 2,7 (8, ЗН), 3,1-5,1 (ст, 15Н), 7,4 (д, 1Н), 7,7 (т, 2Н), ГСМ5: т/:2 389 (М.-1)7.

Метод 8

Дигідрохлорид 1-11-((35)-3-(3,4-дихлорфеніл)-4-(метиламіно)бутилІацетидин-3-іл) піперидин-4-олу б5 но й но.

ТА Алан т щ - /5 ан (а) трет-бутил 4(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-ІЗ-(4-гідроксипіперидин-1-іллуацетидин-1-іл|бсутил) метилкарбамат

Цю сполуку синтезують згідно з Методом за, але використовуючи дигідрохлорид 1-ацетидин-3-ілпіперидин-4-олу (див. Мет. 15) і трет-бутил

Щ25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-оксобутил|метилкарбамату (див. Ме) 95/05377) замість дигідрохлориду 4-ацетидин-З-ілтіоморфоліну і трет-бутил (2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|метилкарбамату (вихід 3595). "Н ЯМР (Б00МГц, СОСІв): 1,3 (т, 2Н), 1,4 (в, 9Н), 1,5-3,8 (ст, 23Н), 7,0 (49, 1Н), 7,2-7,4 (т, 2Н), І СМ: т/:2 487 (Мат) 7. см (в) дигідрохлорид 1-11-((35)-3-(3,4-дихлорфеніл)-4-(метиламіно)бутилІіацетидин-3-іл)піперидин-4-олу Ге)

Цю сполуку синтезують згідно Кк! Методом Зе, але використовуючи трет-бутил 425)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І3-(4-гідроксипіперидин-1-іл)уацетидин-1-іл|Ісутиліметилкарбамат замість трет-бутил

І2-«(4-флуорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілацетидин-1-іл)бутил|метилкарбамату (вихід 10095). "Н ЯМР (5О00МГЦ, со зо СбОзО0б); 1,8-2,2 (т, 6Н), 2,7 (в, ЗН), 3,2-4,8 (ст, 17Н), 7,4 (ад, 1Н), 7,6-7,7 (т, 2Н), ІСМ5: т/2 387 (Мат),

Метод 9 я 5-ціано-1-бензотіофен-7-карбонова кислота ю с х с но т й: т « - - см ;» (а) етил 5-ціано-1-бензотіофен-7-карбоксилат

Перхлорат М-(2-ціано-3--(диметиламіно)проп-2-ен-1-іліден|-М-метилметанамініуму (див. СоїІесі. Слесп. Спет. со Соттип.; 32; 5; 1967; 1704; 5,84г, 23,2ммоль) і етил 2-тієнілацетат (3,95г, 23,2ммоль) змішують з хіноліном (117мл; 022). Додають етоксид натрію (1,97г, 27,9ммоль) і суміш перемішують при 092 30 хвил. і потім при ко кімнатній температурі ще 15 хвил. Реакційну суміш підігрівають до 759 під нітрогеном протягом 5 год. і потім с охолоджують до 02С. Додають гідрохлорну кислоту (200мл 2М водного розчину) і суміш екстрагують тричі хлороформом. Органічний розчин промивають розсолом і сушать над Ма»б5О4. Розчин видаляють випарюванням - і залишок флеш-хроматографують на силікагелі (гексан-етилацетат, 8:1). Вихід - 2,3г (4395) етил

І е| 5-ціано-1-бензотіофен-7-карбоксилату як блідожовтої твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 1,5 (Її, ЗН), 4,5 (дії, 2Н), 7,5 (а, 1Н), 7,7 (д, 1Н), 8,3 (т, 2Н). (в) 5-ціано-1-бензотіофен-7-карбонова кислота

Етил 5-ціано-1-бензотіофен-7-карбоксилат (5,6г, 24,3ммоль) розчиняють у ТГФ (9бмл) і до розчину додають водний розчин Маон (1,07г Маон у 14мл води, 26,7ммоль) при 02С. Суміш перемішують при кімнатній о температурі протягом ночі і більшу частину розчину видаляють випарюванням. Залишок розчиняють у водному іо) розчині Масон (0,1М). Розчин промивають тричі хлороформом, підкислюють 2М НОСІЇ і екстрагують етилацетатом.

Органічний розчин відділяють і розчинник випарюють. Залишок флеш-хроматографують на силікагелі 60 (СНоСІ.-Меон-МН,Он, 8:2:0,5). Вихід - 4,Зг (8595) 5-ціано-1-бензотіофен-7-карбонової кислоти, як коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (500МГц, ОМ5О-йв): 7,7 (а, 1), 8,1 (а, 2), 8,3 (а, МН), 8,7 (з, 1Н), 14 (Б, 1Н); СМ: т/» 202 (М-1)7.

Метод 10 ве 7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-карбонова кислота нка по і й а (а) 5-хлор-2,3-дигідроксибензальдегід

Б-хлор-2-гідрокси-3-метоксибензальдегід (див. у). Оге. Спет. 56: 1991; 5453: 20,0г, 107ммоль) суспендують у гідробромній кислоті (МбОмл 4795 у воді). Суміш витримують під зворотним холодильником б год. і потім охолоджують до кімнатної температури, після чого розбавляють водою (З0Омл). Осад збирають фільтруванням і промивають водою. Після сушіння повітрям твердий матеріал очищають просочуванням у СН 25Сі» (4 х 150мл).

Вихід - 6б,Ог (3295) 5-хлор-2,3-дигідроксибензальдегіду як твердої речовини. ІН ЯМ (ЗООМГц, СОС): 5,7 (в, 1Н),7,1 (а, 1Н), 7,2 (9, 1Н), 9,8 (8, 1Н), 11,0 (в, 1Н). (в) 7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-карбальдегід 5-хлор-2,3-дигідроксибензальдегід (6б,Ог, 34,7ммоль) розчиняють у ДМФ (10Омл) і до розчину додають 1,2-диброметан (8,0г, 42,5ммоль) і карбонат калію (10,0г, 7Оммоль). Суміш перемішують при 1002 протягом 1 год., охолоджують до кімнатної температури і потім розбавляють водою (200мл). Після екстрагування двічі етилацетатом (200мл) об'єднані органічні розчини з. промивають розсолом і сушать над Ма»5О,). Розчин видаляють випарюванням і твердий залишок обробляють о метанолом. Після фільтрування і сушіння отримують б,5г (9490) 7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-карбальдегідом. "ІН ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ»): 4,3-4,4 (т, 4Н), 7,1 (а, тн), 7,3 (а, 1Н), 10,3 (в, 1Н). (с) 7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-карбонова кислота со 7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-карбальдегід (6,25г, 31,4ммоль) розчиняють в ацетоні (15Омл) і «- розчин охолоджують до 52С. Додають краплями розчин СтО»з у сульфуровій кислоті (4М у 4М НьЬБзО,, 12,5мл, 5Оммоль) протягом 2 хвил. і суміш витримують під зворотним холодильником ЗО хвил. Додають воду (150мл) і юю більшу частину ацетону видаляють випарюванням. Суміш екстрагують етером (15Омл) і органічний розчин Га екстрагують розчином Маон (0,5М, 15Омл). Водний розчин підкислюють 2М гідрохлорною кислотою і екстрагують етером (150мл). Органічний розчин промивають розсолом і сушать над Ма»зО,. Розчин видаляють со випарюванням і залишок обробляють СН 2Сі». Після нітрування і сушіння отримують 5,2г (77905) 7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-карбонової кислоти. ІН яЯМР (400МГцЦ, ацетон-дв): 4,3-4,4 (т, 4Н), 7,1 (д, 1к), 7,3 (а, 1Н), 11-12 (Б, 1Нн). « дю Метод 11 Й З

З-ціано-1-нафтоїлхлорид с ;»

Її со ік ю и 1 т с ії»)

З-ціано-1-нафтоїнову кислоту (див. Віоогду. Мед. Спет. І ек. 2001, 2769; 1,1г, 5,бммоль) суспендують у СНЬСІ» (1Омл) і з перемішуванням додають оксалілхлорид. Додають краплю ДМФ і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі під нітрогеном. Розчин видаляють випарюванням і отримують 1,2г (100965) 3-ціано-1-нафтоілхлориду як блідожовтої твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІв): 7,7-7,8 (т, 1Н), 7,8-7,9

ІФ) (т, 1Н), 8,0-8,1 (т, 1Н), 8,5 (з, 1Н), 8,7 (в, 1Н). 8,8 (4, 1Н).

Ккз Метод 12 1-ацетидин-3З-ілпіролідин-З-ол-дигідрохлорид 60 б5

-,

М. Н ч 2 С (а) 1-1-(дифеніл метил)ацетидин-3-іл|Іпіролідин-3-ол 1--дифенілметил)ацетидин-3-іл метансульфонат (див. У. Ого. Спет.; 56; 1991; 6729; З10мг, 0,98ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (3З,5мл). Додають піролідин-3-ол (104мг, 1,2ммоль) і триетиламін (124мг, 1,2ммоль) і 7/5 буміш піддають мікрохвильовому одновузловому нагріванню протягом 710 хвил. Розчинник видаляють випарюванням і залишок розчиняють в етилацетаті. Розчин промивають водою, сушать над Мозо у і розчинник випарюють. Вихід - 280мг (93965). 1-І1-(дифенілметил)ацетидин-3-іл|Іпіролідин-З-олу у вигляді масла. "НН ЯМР (ЗОО0МГц, СОСІв): 1,6-1,8 (т, 71), 2,1-2,3 (т, 2Н), 2,4-2,6 (т, 2Н), 2,6-2,8 (т, 1Н), 2,9-3,0 (т, 2Н), 3,1-3,2 (т, 1Н), 3,3-3,4 (т, 2Н), 4,3 (т, 1Н), 4,4 (в, 1Н), 7,1-7,5 (т, 10Н); СМ: т/2 309 (МА1)7. (в) 1-ацетидин-З-ілпіролідин-3-ол 1-1-(дифенілметил)ацетидин-3-іл|піролідин-3-ол (З310мг, О0,98ммоль) розчиняють в етанолі (2О0мл). Додають суміш гідроксиду паладію на карбоні і паладій на активованому вугіллі і потім краплями додають концентр. НСІ (О,1мл). Суміш перемішують під гідрогеном (5 ат) при кімнатній температурі протягом ночі і каталізатор відфільтровують на Сеїйе?я. Розчинник видаляють випарюванням і залишок перетирають з СН Сі». Вихід- С 154Ммг (7995) дигідрохлориду 1-ацетидин-3-ілпіролідин-3-олу як твердої речовини. С ЯМР (75МГц, 020): 48,8 о (5), 65,1 (5), 67,7 (8), 70,9 (в), 76,2 (в), 85,7 (в); СМ: т/2 143 (М.-1)7.

Метод 13

Гідрохлорид 8-ацетидин-3-іл-1,4-діокса-8-азаспіро|(4,5|декану (ге) «-- 7 й га; с

Ге (ге) пх 4 й лю на Н З с ц (а) 8-П-(дифенілметил)ацетидин-3-іл|-1,4-діокса-8-азаспіро|(4,5)декан ,» Цю сполуку синтезують згідно з Методом 12а, але використовуючи 1,4-діокса-8-азаспіро|(4,5|декан як вихідний матеріал замість піролідин-З-олу (вихід 72965). ІН яЯМР (400МГуц, СОСІв): 1,6-1,8 (т, 4Н), 2,3-2,3 (т,

ДН), 2,9 (І, 2Н), 3,0 (дп, 1Н), 3,4 (ї, 2Н), 3,9 (в, 4Н), 4,4 (в, 1Н), 7,1-7,5 (т, 10Н); СМ: т/2 365 (М.-1)7. со (в) гідрохлорид 8-ацетидин-3-іл-1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декану т 8-(1-(дифенілметил)ацетидин-3-іл|-1,4-діокса-8-азаспіро|(4,5|декан (0,5г, 1,4ммоль) розчиняють у сухому

СНьЬСІ» під нітрогеном і до розчину додають 1-хлоретилхлорформат (045бмл, 4,1ммоль) при 092С. Суміш 1 перемішують 1,5 год. і додають метанол. Розчин гріють під зворотним холодильником 20 хвил. і розчинник - 20 видаляють випарюванням. Залишок перетирають з ацетоном і осад рекристалізують з ізопропілового спирту.

Вихід - 235мг (73905) гідрохлориду 8-ацетидин-3-іл-1,4-діокса-8-азаспіроІ(4,5|декану як твердої речовини. І! СМ5: оо т/г 199 (Ма).

Метод 14 ря Дигідрохлорид тіоморфолін 1,1-діоксидк о Й. 7 важ

М. «на н б5 (а) 1,1-діоксид 4-П1-(дифенілметил)ацетидин-3-іл|Ітіоморфоліну

Цю сполуку синтезують згідно з Методом 12а, але використовуючи 1,1-діоксид тіомо-рфоліну (див. 9. Спет.

Зос. 1949, 3433) замість піролідин-З-олу (вихід 1995). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 2,7-2,8 (т, АН), 2,8-2,9 (т, 2Н), 3,0-3,1 (т, 4Н), 3,2 (дп, 1Н), 3,4 (т, 2Н), 4,4 (в, 1Н), 7,1-7,4 (т, 10); СМ: т/2 357 (М--1)7. (в) 1,1-діоксиддигідрохлорид тіоморфоліну

Цю сполуку синтезують згідно Кк! Методом 126, але використовуючи 1,1-діоксид 4-(1--дифенілметил)ацетидин-3-іл|Ітгіоморфоліну замість 1-1--дифенілметил)ацетидин-3-іл|-піролідин-3-олу (вихід 8995). "Н ЯМР (400МГЦц, 0-0): 3,2-3,4 (Б, АН), 3,4-3,5 (т, 4Н), 4,2 (т, 1Н), 4,2-4,4 (4Н).

Метод 15

Дигідрохлорид 1-ацетидин-3-ілпіперидин-4-олу р Ще

Ї сли джин м

М

М ана (а) 1-1-(дифенілметил)ацетидин-3-іл|піперидин-4-ол

Цю сполуку синтезують згідно з Методом 12а, але використовуючи піперидин-4-ол замість піролідин-З-олу (вихід 73965). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 1,5-1,6 (т, 2Н), 1,8 (т, 2Н). 2,0 (т, 2Н), 2,5 (т, 2Н), 2,8-3,0 (т, ЗН), сч

ЗА (т, 2Н), 3,5-3,7 (т, 1Н), 4,4 (в, 1Н), 7,1-7,5 (т, 10Н); ГСМ5: т/2 323 (Ма1)7. (Б) дигідрохлорид 1-ацетидин-3-ілпіперидин-4-олу о

Цю сполуку синтезують згідно З Методом 1265, але використовуючи 1-п1-(дифеніл метил)-ацетидин-3-ілІпіперидин-4-ол замість. 1-/1-(дифенілметил)ацетидин-3-іл|Іпіролідин-3-олу (вихід 8995). "Н

ЯМР (400МГц, ОМ50О-йв): 1,6-5,0 (ст, 1ЗН), 9,0-9,4 (р, 1Н), 9,8-10,2 (Б, 1Н), 12,0-12,8 (Б, 1Н). с

Метод 16 1-4К35)-4-((3-ціано-1-нафтоїл)(метил)аміно|-3-(3,4-дихлорфеніл)бутил|цетидин-3-іл-метансульфонат - о Со) тв" а сі й Ме Хо (ге) о « - с сі СУ ;» а со (а). З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-гідроксиацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-1-нафтамід

З-ціано-М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-1--афтамід (див. УМО 00/02859; 1,0г, 2,3ммоль) ко розчиняють у СНоСі» (1Омл) і до розчину додають ацетидин-3-олгідрохлорид (0,24г, 2,2ммоль) і триетиламін сл (О0,3Омл, 2,2ммоль). Після перемішування протягом 40 хвил. додають триацетоксиборгідрид натрію (0,65г, 5р З. 1ммоль) і розчин перемішують при кімнатній температурі З год. Розчинник видаляють випарюванням і залишок - розподіляють між насиченим водним розчином Мансо)» і етилацетатом. Розчинник видаляють випарюванням і со залишок розчиняють у гідрохлорній кислоті (1М). Розчин промивають СН-СІ», підлужують водним Маон (2М) і екстрагують /СНьоСі». Розчинник видаляють випарюванням і отримують О,85г (8096)

З-ціано-М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-гідроксиацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-1-нафтаміду як білої твердої ов речовини. "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-йв): 0,8-4,4 (ст, 16Н), 6,4-8,2 (ст, 8Н), 8,6 (4, 1); ІСМ8: т/2 482 (МА1)7. (в). 1-((35)-4-(3-ціано-1-нафтоїл)(метил)аміно|-3-(3,4-дихлорфеніл)бутилІацетидин-3-ілметансульфонат (Ф) З-ціано-М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3-гідроксиацетидин-1-іл)бутил|-М-метил-1-нафтамід (0,20ОГг, з 0,41ммоль) розчиняють у СНоСі» і до розчину додають триетиламін (0,17мл, О,41ммоль). Суміш охолоджують до 02 і потім обережно додають метансульфоніл-хлорид (0,0Змл, 0,41ммоль). Суміш перемішують з охолодженням бо ЗО хвил. і потім при кімнатній температурі ще 71 год. Реакційну суміш розбавляють СН Сі» і промивають гідро-хлорною кислотою (1М), насиченим МанНсСоО»з і розсолом. Органічний розчин сушать над Мо50о, і розчинник видаляють випарюванням. Вихід - 0,21г (9290) 1-4К35)-4-(3-ціано-1-нафтоїл)(метил)аміно!|-3-(3,4-дихлорфеніл)бутилІацетидин-3-ілметансульфонату як твердої речовини. І СМ: т/2 560 (М'-1)7. 65 Метод 17

З-ціано-М-(2-(4-рлуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-1-нафтамід

Її СІ що її в й см

Е

(а) 2-(4-рлуорфеніл)-М-метилпент-4-енамід 2--4-флуорфеніл)пент-4-енойну кислоту (Віоога. Мед. Спет. І ей. 2000, 1893; 4,20г, 21,6бммоль) розчиняють у СНоСІ» (75мл) і до розчину додають ТВТИ (7,29г, 22,7ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі 15 хвил. і додають метиламін (11,9мл 2М розчину у ТГФ, 23,вммоль) і ПІРЕА (11,2г, 86,5ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі З год., розбавляють СН Сі» (5Омл) і промивають декілька разів водою.

Розчинник видаляють випарюванням і залишок флеш-хроматографують на силікагелі (гептан-етилацетат, 1:1).

Вихід - 3,5г (7895) 2-(4-флуорфеніл)-М-метилпент-4-енамід у вигляді масла, яке швидко кристалізується. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 2,5 (дп, 1), 2,7 (й, ЗН), 2,9 (дп, 1), 3,4 ( 1Н), 4,9-5,1 (т, 2Н), 5,6-5,8 (т, 1Н), 6,0-6,2 (р, 1Н), 7,0 (т, 2Н), 7,3 (т, 2Н). (в). (2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|Іметиламін с

Алюмогідрид літію (0,11г, 2,9ммоль) суспендують в етері (15мл) під нітрогеном з перемішуванням. Обережно о додають розчин 2-(4-флуорфеніл)-М-метилпент-4-енаміду (0,20г у 5мл етеру, 0,97ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Краплями додають воду (0,11мл) і потім розчин Масон (0,11мл 15905-й водний розчин) і знову воду (0,3Змл). Суміш перемішують 10 хвил. і фільтрують. Фільтрувальний брикет промивають етером і об'єднані розчини промивають декілька разів водою. Органічний розчин сушать над Ма5О, (ге) і розчинник видаляють випарюванням. Вихід - 0,16г (86905) (2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|метиламіну у вигляді «- масла. "ОН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 2,4-2,6 (т, 5Н), 2,7-2,9 (т, ЗН), 4,9-5,0 (т, 2Н), 5,6-5,8 (т, 1Н), 7,0 (т, 2Н),7,1(т,2Н); І СМ: т/з: 194 (М.н1)7. юю (с). З-ціано-М-(2-(4-рлуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|- М-метил-1-нафтамід сч (2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-ілїметиламін (1,0г, 5,2ммоль) розчиняють у СН 5Сі» і перемішують при 02С, додаючи ОІРЕА (1,5г, 11, 4ммоль) і З-ціано-1--сафтоїлхлорид (Метод 11; 1,1г, 5,17ммоль). Суміш короткочасно со перемішують з охолодженням і потім перемішують при кімнатній температурі 2 год. Суміш промивають двічі водою, потім водним розчином КНЗО, і розсолом. Розчинник видаляють випарюванням і залишок флеш-хроматографують на силікагелі (метанол-СНЬоСІ», 5:95). Вихід - 1,55г (8090) « 20 3-ціано-М-(2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метил-1-нафтаміду у вигляді масла. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): З 2,1-4,9 (ст, 8Н), 5,0-5,1 (т, 2Н), 5,6-5,8 (т, 1Н), 6,4-8,0 (ст, 9Н), 8,2 (8, 1Н). с (4). 3-ціано-М-(2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-1-нафтамід :з» З-ціано-М-12-(4-рлуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метил-1-нафтамід (1,5г, 4,0Зммоль) розчиняють у суміші ацетону (ЗОмл), трет-бутанолу (15мл) і води (7,5мл) і перемішують при кімнатній температурі, додаючи О50, (04Омл 2,595 у трет-бутанолі, 0,04ммоль). Додають 4-метилморфолі-М-оксид (2,08г, 17,8ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Додають насичений водний розчин бісульфіт натрію со (15мл) і суміш перемішують 5 хвил., після чого концентрують. Залишок розбавляють водою (100мл) і екстрагують

Ккз тричі СНЬСІ». Об'єднані органічні розчини промивають розсолом і розчинник видаляють випарюванням. Залишок розчиняють у суміші ТГФ (21мл) і води (7мл) і додають перйодат натрію (0,95г, 4,4З3ммоль). Розчин перемішують о 50 при кімнатній температурі протягом ночі і потім розбавляють водою (150О0мл) і розсолом (7/бмл). Суміш -кь екстрагують тричі етилацетатом і об'єднані органічні розчини промивають водою і розсолом. Розчинник видаляють випарюванням і залишок флеш-хроматографують на силікагелі (етилацетат-гептан, 7:3). Вихід - 1,43г «Фо (9595). З-ціано-М-(2-(4-рлуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-1-нафтаміду як безбарвного масла. "Н ЯМР (400МГЦ,

СОСІ»): 2,4-4,4 (ст, 8Н), 6,8-8,0 (ст, 9Н), 8,2 (8, 1Н), 9,8 (в, 1Н).

Метод 18

З-ціано-М-(2-(4-ціанофеніл)-4-оксобутил-М-метил-1-нафтамід

Ф) ко 60 б5 о ? 0 що н с ; 170 й См 18 см (а) 42-(4-бромфеніл)-4-Ктриізопропілсиліл)окси|бутил)метиламін 3-(4-бромфеніл)-4-(метиламіно)бутан-1-ол (див. Спет. РІагпт. Ви. 46, 1993, 242; 1,77г, 6,8бммоль) розчиняють у СНьоСІ» (10Омл) при 02С під аргоном. Додають імідазол (1,22г, 17,9ммоль), суміш перемішують 10 хвил, і потім додають триїзопропілхлорсилан (3,16г, 1б,4ммоль, з охолодженням). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 48 год. і промивають двічі водою (10Омл) і розсолом. Розчинник видаляють випарюванням і залишок флеш-хроматографують на силікагелі (СН Сі» - метанол - МНАОН, 15:1:0,1). Вихід - 2,17г (75965). 42-(4-бромфеніл)-4-(триізопропілсиліл)окси|бутил)метиламіну у вигляді масла. "Н ЯМР (ЗО0МГЦ,

СОСІ5): 0,9-1,1 (т, 21Н), 1,6-1,9 (т, 2Н), 2,4 (в, ЗН), 2,7-2,8 (т, 2Н), 3,0-3,1 (т, 71Н), 3,4-3,6 (т, 2Н), с тла, 2Нн), 7,4 (4, 2Н). о (Б) трет-бутил 42-(4-бромфеніл)-4-Ктриізопропілсиліл)окси|бутил)іметилкарбамат 12-(4-бромфеніл)-4-Ктриізопропілсиліл)окси|бутиліметиламін (0,95г, 2,Зммоль) і 4-диметиламінопіридин (0,34г, 2,9ммоль) розчиняють у сухому СН Сі» (1Омл) під нітрогеном. Додають Вос-ангідрид (1,1г, 5,1ммоль) при 02С і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 48 год. і промивають двічі розсолом. Розчин со сушать над Ма»5О, і розчинник видаляють випарюванням. Залишок флеш-хроматографують на силікагелі ч- (гек-сан-етер, від 40:1 до 8:1). Вихід - 1,66 г (7390) трет-бутил 12-(4-бромфеніл)-4-((триізопропілсиліл)-окси|бутиліметилкарбамату у вигляді масла. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): юю 0,9-1,1 (т, 21Н), 1,4 (5, 9Н), 1,7-1,9 (т, 2Н), 2,7 (т, ЗН), 3,2-3,6 (т, 5Н), 7,0-7,1 (т, 2Н), 7,3-7,4 (т, 2Н). с (с) трет-бутил 42-(4-ціанофеніл)-4-Ктриізопропілсиліл)окси|бутил)метилкарбамат со

Трет-бутил 12-(4-бромфеніл)-4-Ктриізопропілсиліл)окси|бутиліметилкарбамат (1,16г, 2,25мММОлЬ), трис(дибензіліденацетон)дипаладій (0) (0,62г, О,б8ммоль) і три-о-толілфосфін (1,03г, З3,3вммоль) змішують з ацетонітрилом (Змл) і ДМФ (Змл) під аргоном. Додають ціанід цинку (0,16г, 1,35ммоль) і суміш перемішують при 81920 24 год. і потім концентрують. Додають етилацетат і суспензію фільтрують через мікрофільтр. Розчинник « 70 Видаляють випарюванням і залишок очищають флеш-хроматографією (гексан-етер, 10:1). Вихід - 0,43г (4196) - с трет-бутил (2-(4-ціанофеніл)-4-((триізопропілсиліл)окси|бутилі-метилкарбамату як твердої речовини. "Н ЯМР й (З0О0МГц, СОСІ): 0,9-1,1 (т, 21 Н), 1,4 (в, 9Н), 1,7-1,9 (т, 2Н), 2,7 (т, ЗН), 3,2-3,6 (т, 5Н), 7,3-7,4 (т, ,» 2Н), 7,5-7,6 (т, 2Н); М5: т/2 361 (М.1)7. (а). 4-З-гідрокси-1-(метиламіно)метил|пропілібензонітрил

Трет-бутил 42-(4-ціанофеніл)-4-Ктриізопропілсиліл)уокси|Їбутиліметилкарбамат (0,37г) розчиняють у ТГФ (се) (вмл) при 02С. Додають гідрохлорну кислоту (мл ЄМ розчину) і суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Леткі компоненти видаляють випарюванням і потім видаляють азеотропічно після додання о метанолу (5х5Омл). Залишок розчиняють у воді і розчин підлужують до рН 8-9 доданням Ма 5СО» (в), після с чого екстрагують тричі етилацетатом (100мл). Органічний розчин сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють. - 50 Продукт очищають флеш-хроматографією (СНоОСІ-Меон-МНАОН, 9:1:0,1). Вихід - О010г, 6095) 4-(3-гідрокси-1-((метиламіно)метил|пропіл)бензонітрилу як твердої речовини. "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 1,9-2,0 ії») (т, 2Н), 2,5 (в, ЗН), 2,8-2,9 (т, ЗН). 3,4-3,7 (т, ЗН), 3,7 (т, 1Н), 7,3 (а, 2Н), 7,6 (ад, 23); СМ: т/2 205 (МАТ) 7. (е). 3-ціано-М-(2-(4-ціанофеніл)-4-гідроксибутил|-М-метил-1-нафтамід (9.0 4-13-гідрокси-1-(метиламіно)метил|пропіл)бензонітрил (0,55г, 2,6бммоль) і ОІРЕА (0,77г, 5,9ммоль) 22 розчиняють у СН 2С12» (мл). Порціями з перемішуванням і охолодженням (зовнішня льодяна ванна) додають о З-ціано-1-нафтоїлхлорид (див. Метод 11; 0,58г, 2,69ммоль). Суміш перемішують 2 год. з охолодженням і розбавляють СН 2Сіо (1Омл). Розчин промивають двічі водою, двічі насиченим водним КНЗО) і розсолом. ко Розчинник видаляють випарюванням і залишок флеш-хроматографують на силікагелі (СН 5СІ.-Меон, 9:1).

Вихід -0,7Ог (6790) З-ціано-ІМ-(2-(4-ціанофеніл)-4-гідроксибутил|-М-метил-1-нафтаміду як білої твердої 60 речовини. "Н ЯМР (400МГц, СОСІВ): 1,4-2,5 (ст, 2Н), 2,6 (в, ЗН), 3,1-4,6 (ст, 6Н), 6,4-7,8 (ст, 8Н), 7,9 (а, 1Н), 8,2 (в, 13); СМ: т/2 384 (МАТ). (94). З-ціано-М-(2-(4-ціанофеніл)-4-оксобутил|-М-метил-1-нафтамід

З-ціано-М-(2-(4-ціанофеніл)-4-гідроксибутил|-М-метил-1-нафтамід (0,70г, 1,8ммоль) розчиняють у СН Сі» б (15мл) і до розчину порціями додають перйодинан Дес-Мартина (0,85г, 2,0ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і потім додають тіосульфат (1,9г, 12ммоль), розчинений у насиченому розчині МансСо» (ЗОмл). Суміш перемішують протягом 2 год., органічний розчин промивають розсолом і сушать над Ма»ЗО). Розчинник видаляють випарюванням і залишок очищають флеш-хроматографією (етилацетат-гептан, 4:1). Вихід - 0,50г, (43905) З-ціано-М-(2-(4-ціанофеніл)-4-оксобутил|-М-метил-1-нафтаміду як білої твердої речовини. 18 ЯМР (400МГуц, СОСІв): 2,7 (в, ЗН), 2,9-4,4 (ст, 5Н), 6,4-7,8 (ст, 8Н), 7,9 (а, 1Н), 8,2 (8, 1Н), 9,8 (в, 13); СМ: т/2 382(М1)7.

Метод 19

З-ціано-М-((25)-2-(4-флуорфеніл-4-оксобутил|-М-метил-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксамід й а бити тю ВН а с

Е

(9. 3-ціано-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метил-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксамід (25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл)іметиламін (див. Віоогд. Мей. Спет. їеф 2001; 265-270; ЗООмг, 1,55ммоль) розчиняють у СН 2Сі». (ЗОмл) і до розчину додають ОІРЕА (440мг, 3,40Оммоль) з сі

З-ціано-5,6,7, 8-тетрагідронафталін-1-карбонілхлоридом (див. МУО 00/34243; 341мг, 1,55ммоль). Суміш ге) перемішують 2 год. при кімнатній температурі, розбавляють СН Сі» (20мл) і промивають водою, водним розчином КНЗО, і розсолом. Розчин сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють. Залишок хроматографують на силікагелі, використовуючи суміш сгептану і етилацетату аз елюент (7:33) і отримують 4бОмг (7895)

З-ціано-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метил-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1-карбоксаміду у вигляді со масла. "ЛЕ ЯМР (400МГц, СОСІ8): 0,8-4,2 (ст, 16Н), 4,8-5,1 (т, 2Н), 5,6-5,8 (т, 1Н), 6,7-7,4 (ст, б6Н); п-

ІЇСМ5: т/:2 377 (М.-1)7. (в). З-ціано-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1-карбоксамід юю

З-ціано-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метил-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1-карбоксамід (46Омг, с 1,22ммоль) розчиняють у суміші ацетону (8мл), Ї-бутилового спирту (4ті) і води (2мл) під нітрогеном. Додають

Ов, (2,595 у і-бутиловому спирті, 0,165мл, О0,01ммоль) разом з 4-метилморфолін-4-оксидом (63ЗОмг, 5,4мМмоль). со

Розчин перемішують при кімнатній температурі 5 год. і додають водний розчин Манзо»з (3995, 12мл). Суміш перемішують 15 хвил., розбавляють водою (5Омл) і екстрагують тричі СН Сі». Органічний розчин сушать над

Ма»зО,) і розчинник випарюють. Залишок (57Омг) розчиняють у суміші ТГФ (7мл) і води (Змл) і до розчину « додають перйодат натрію (287мг, 1,34ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температур протягом ночі, 40 . . . с. щи - розбавляють водою (5Омл) і розсолом (ЗОмл) і потім екстрагують двічі СН-Сі». Органічний розчин сушать над с Ма»ЗО, і розчинник випарюють. Вихід - 415мМг (8990) з З-ціано-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксаміду у вигляді масла. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): 1,4-4,2 (ст, 16Н), 6,6-7,4 (ст, 6Н), 9,7 (в, 13); ІСМ8: т/2 379 (М-1)7.

Метод 20 со М-К25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил-М-метил-3.5-біс(трифлуорметил)бензамід зе) о 1 и сх ст, - ї "М со : | | и у. - ік о в т Е во а). М-К25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бензамід (25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл)метиламін (Віоогд. Мей. Спет. еф - 2001; 265-270; ЗООмг, 1,55ммоль) розчиняють у ДМФ (Змл) і до розчину додають 3,5-біс(трифлуорметил)бензойну кислоту (44Омг, 1,71ммоль), ТВТО (548мг. 1,71ммоль) і СІРЕА (80Змг, 6,21ммоль). Суміш перемішують 2 год. при кімнатній температурі, розбавляють водним розчином Мансо з (насичен., 25мл) і екстрагують тричі етилацетатом. 65 Об'єднані органічні розчини промивають тричі водою і сушать над Ма»ЗО)4. Розчинник видаляють випарюванням і залишок хроматографують на силікагелі, використовуючи суміш гептану і етилацетат як елюент (4:1). Вихід -

57бмг (5590) М-К25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бензамід у вигляді масла. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 2,2-2,4 (ст, 2Н), 2,7 (8, 2Н), 2,9-3,9 (ст, 4Н), 4,9-5,1 (т, 2Н), 5,4-5,8 (т, 1Н), 6,8-7,1 (ст, ЗН), 7,2-7,5 (ЗН), 7,9 (в, 13); І СМ: т/: 434 (МАТ). в) М-К25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бензамід

ІМ-(25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бензамід (57Омг, 1,32ммоль) розчиняють у суміші ацетону (1Омл), Їббутилового спирту (мл) і води (2,5мл). Додають О5О у (2,596 у

Іїбутиловому спирті, 0,19О0мл, 0,01З3ммоль) з 4-метилморфолін-4-оксидом (680мг, 5,бммоль). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і потім додають насичений водний розчин Манзо з 70. (1Омл). Суміш перемішують 15 хвил., розбавляють водою (5Омл) і екстрагують тричі СНь»СІ». Органічний розчин промивають розсолом і розчинник випарюють. Залишок (64Змг) розчиняють у суміші ТГФ (7мл) і води (Змл) і до розчину додають перйодат натрію (З09мг, 1,45ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, розбавляють водою (75мл) і розсолом (4Омл) і потім екстрагують тричі етилацетатом. Об'єднані органічні розчини промивають тричі водою, сушать над Ма»5О, і розчинник випарюють. Продукт очищають 75 Хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш гептану і етилацетату як елюент (1:1). Вихід - З98мг (69 96). М-К25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бензаміду у вигляді масла. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»в): 2,6-3,9 (ст, 8Н), 6,8-7,6 (ст, 6Н), 7,9 (в, 1Н), 9,8 (в, 13); СМ: т/2 436 (МА1)7.

Метод 21 3,5-дихлор-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метилбензамід о с зв зум ш- сі ин ни ни о ша ва 1 зо вия а о «--

І

Е ів) (а). 3,5-дихлор-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метилбензамід с

М25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|їметиламін (див. Віоогд. Мей. Сет. Ге 2001; 265- 270; 150мг, со

О,7д8ммоль) розчиняють у СН Сі» (мл) і до розчину додають ОІРЕА (221мг, 1,71ммоль) і

З,5-дихлорбензоїлхлорид (178мг, О0,85ммоль). Суміш перемішують 4 год. при кімнатній температурі, розбавляють

СНоСІ, (20мл) і промивають водою (1Омл), водним КНБЗО, (1М, 1Омл) і розсолом (1Омл). Органічний розчин сушать над Ма»5О). Розчинник видаляють випарюванням і отримують 214мг (7595) « 3,Б-дихлор-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-ілетилбензаміду у вигляді масла. 'Н ЯМР (500МГц, -д с СОСІЩУ: 22-24 (ст, 2Н), 2,6 (8, 2Н), 2,9-3,9 (ст, 4Н), 4,9-5,1 (т, 2Н), 5,5-5,8 (т, 71Н), 6,7 (8, 1Н), "» 6,9-7,4 (ст, 6Н); СМ: т/:2 367 (МаА1)7. " (в). 3,5-дихлор-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метилбензамід 3,5-дихлор-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метилбензамід (210мг, О,57ммоль) розчиняють у суміші ацетону (4мл), (Гбутилового спирту (2мл) і води (мл). Додають О5О, (2,595 у Їбутиловому спирті, 0,08Омл, со О,0Обммоль) з 4-метилморфолін-4-оксидом (296мг, 2,52ммоль). Розчин перемішують під нітрогеном при кімнатній км температурі протягом ночі і додають водний розчин МанНзо з (3995, бмл). Суміш перемішують 30 хвил., розбавляють водою (25мл) і екстрагують двічі СНЬСІ». Органічний розчин сушать над Ма»зоО), і потім розчинник 1 випарюють. Залишок (25бмг) розчиняють у суміші ТГФ (Змл) і води (мл) і до розчину додають перйодат натрію -к 20 (135мг, О,6Зммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, розбавляють водою (25мл) і екстрагують двічі СНоС»о. Об'єднані органічні розчини сушать над Ма»5О, і розчинник випарюють. Вихід - 146бмг со (6996). 3,5-дихлор-М-І(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метилбензаміду у вигляді масла. "Н ЯМР (400МГЦц,

СОСІ»): 2,6-3,9 (ст, 8Н), 6,4-7,4 (ст, 7Н), 9,8 (в, 13); І СМ: т/2 369 (МАТ).

Метод 22

З-ціано-М-етил-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксамід

Ф) ко 60 б5 я й й Не С -- СІЯ

КЕ

(а) (25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-еноїлхлорид (25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-енойну кислоту (див. Тейгапйедгоп Іейцеге; 2002; 6617-6620; 1,2г, 6б,Оммоль) розчиняють у СНоСІ» (15мл) і до розчину додають оксалілхлорид (1,1г, 9, Оммоль) і потім 1 краплю ДМФ. Суміш перемішують 2 год. при кімнатній температурі. Розчинник видаляють випарюванням і отримують 1,2г (9895) (25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-еноїлхлориду у вигляді масла. "Н ЯМР (З00МГц, СОСІя): 2,6 (д, 1), 2,9 (4, 1Н)У, 4,1 (ї, 1н), 5,0-5,2 (т, 2Н), 5,6-5,8 (т, 1Н), 7,1 (ї, 2Н), 7,3 (т, 2Н). (в) (25)-М-етил-2-(4-флуорфеніл)пент-4-енамід

Потік етиламіну спрямовують в охолоджений льодом СН 5СіІ» (мл) до поглинання З5Омг газу. Краплями додають розчин (25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-еноїлхлорид (0,24г у 5мл СНьЬСІі», 1,1ммоль). Суміш перемішують с при кімнатній температурі 1 год. і потім розбавляють СН Сі» (1Омл). Розчин промивають водним розчином (3

КНБЗО, (мл, 1М), Маон (8мл, 1 М) і розсолом. Органічний розчин сушать над Ма»5О, і розчинник випарюють.

Вихід - 0,15 г (59965). (25)-М-етил-2-(4-флуорфеніл)пент-4-енаміду. "Н ЯМР (5Б00МГц, СОСІв): 1,1 (ї, ЗН), 2,5 (т, 1Н), 2,8-3,0 (т, 2Н), 3,2-3,4 (т, ЗН), 5,0-5,1 (т, 2Н), 5,6-5,8 (т, 1Н), 7,0 (І, 2Н), 7,3 (т, 2Н). (с) (25)-М-етил-2-(4-рлуорфеніл)пент-4-ен-1-амін со

ПАН. (Збмг, О,9бммоль) додають до етеру (бмл) при 09Сб під нітрогеном. Додають ча (25)-М-етил-2-(4-флуорфеніл)пент-4-енамід (140мг, 0,6Зммоль), розчинений в етері (2мл) і суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Додають воду (0,04мл) і потім водний розчин Маон (0,16бмл, 1М) і ю суміш перемішують ЗО хвил. Додають Сеїйе?, Мо5О, і СНоСі» додають і твердий матеріал видаляють Га! з фільтруванням. Розчинник видаляють випарюванням і отримують 0,13г (10096) со (25)-М-етил-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-аміну. "Н ЯМР (500МГц, СОСІщ): 1,0 (т, ЗН), 2,2-2,9 (т, 5Н), 3,2-3,4 (т, 2Н), 4,9-5,1 (т, 2Н), 5,6-5,7 (т, 1Н), 7,0-7,4 (т, 4Н). І СМ: т/2 208 (М.-1)7. (4). 3-ціано-М-етил-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксамід (25)-М-етил-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-амін (0,13г, О,6Зммоль) розчиняють у СНоСі» і до розчину додають « 420 ВІРЕА (0,18г, 1,4ммоль) і потім З-ціано-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1-карбонілхлорид (див. МО 00/34243; 0,15г, -о с О,ббммоль), розчинений у СНЬСІ» (2мл). Суміш перемішують 2 год. при кімнатній температурі і розбавляють й СНеоСі». Розчин промивають водою, водним КНЗО, (1Омл, 1М) і розсолом. Розчинник видаляють випарюванням «» після сушіння. Продукт очищають хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнтний метанол-СН 25Сі» (090 метанолу - 590 метанолу). Вихід - 0,13г (5390)

З-ціано-М-етил-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксаміду у вигляді о масла. "Н ЯМР (50О0МГЦц, СОСІв): 0,8-1,3 (т, ЗН), 1,5-4,2 (ст, 15Н)4 5,0 (т, 2Н), 5,6-5,8 (т, 1Н), 6,9-7,4 (т, 6Н), СМ: т/2 391 (МАА1)7. о (е). З-ціано-М-етил-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил/-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксамід 1 Цю сполуку синтезують згідно з Методом 215, але використовуючи - 50 З-ціано-М-етил-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-ілІ|-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксамід замість 3,5-дихлор-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метилбензаміду (вихід 7095). "Н ЯМР (500МГЦц, СВСІ»5): со 0,9-4,2 (ст, 18Н), 5,9 (в, «1Н), 6,9-7,5 (ст, 6Н), 8,0 (в, «1Н), 9,7 (т, 1Н). Г/СМ: т/2 393 (МАА1)7.

Метод 23 дв З-ціано-М-(25)-2-(4-рлуорфеніл)-4-оксобутил1-М-метил-1-нафтамід

Ф) ко 60 б5 ф вай - е (а). З-ціано-М-(25)-2-(4-рлуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метил-1-нафтамід

Цю сполуку синтезують згідно з Методом 20а, але використовуючи З3-ціано-1-нафтойну кислоту (див. Віоога.

Меа. Спет. Гей. 2001, 2769) замість 3,5-біс(трифлуорметил)бензойної кислоти (вихід 8795). "'Є ЯМР (400МГЦ,

СОСІ»): 1,4-4,9 (ст, 8Н), 5,0-5,1 (т, 2Н), 5,7-5,8 (т, 1Н), 6,4 (8, «1Н), 6,8-8,0 (ст, 9Н), 8,2 (в, 1Н). (в). 3-ціано-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-1-нафтамід

Цю сполуку синтезують згідно з Методом 206, але використовуючи

З-ціано-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-«М-метил-1-нафтамід замість м-К25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бензаміду (вихід 7895). 'Н ЯМР (400МГц, СОС»): 2,4-2,6 (т, 1Н), 2,7 (в, ЗН), 2,8-4,4 (ст, 4Н), 6,2 (8, «1Н), 6,8-7,8 (ст, 9Н), 8,2 (8, 1Н), 9,8 (в, 1Н). с

Метод 24 о 3,5-дибром-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метилбензамід о Ве со зо пр и -

І і І Ч я ю

М и Мт гі | со в Ве (ге)

К « (а). 3,5-дибром-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метилбензамід з с Цю сполуку синтезують згідно з Методом 20а, але використовуючи 3,5-дибромбензойну кислоту замість й 3,5-біс(трифлуорметил)бензойної кислоти (вихід 10095). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 2,2-3,2 (ст, 6Н), 3,4 (т, "» 1Н), 3,6-3,8 (т, 1Н), 5,0 (т, 2Н), 5,5- 5,8 (т, 1Н), 6,8-8,4 (ст, 7Н). (в). 3,5-дибром-Ч-(25)-2-(4-рлуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метилбензамід

Цю сполуку синтезують згідно з Методом 206, але використовуючи

Го! 3,5-дибром-М-|(25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-Я-метилбензамід замість м-К25)-2-(4-флуор-феніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бензамід (вихід 9695). "Н ЯМР (400МГЦ, ді СОСІ»): 2,6-3,9 (ст, 8Н), 6,8-8,2 (ст, 7Н), 9,8 (в, 1Н). с Метод 25 з 50 З-бром-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-5-йод-М-метилбензамід ії») о і зв тр о ня ко (а). 3,5-дибром-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метилбензамід бо Цю сполуку синтезують згідно з Методом 21а, але використовуючи 3-бром-5-йодбензоїлхлорид

(приготовлений згідно з Методом 11) замість 3,5-дихлорбензоїл-хлориду (вихід 3495). "Н ЯМР (500МГц, СОСІв): 2,2-3,8 (ст, 8Н), 5,0 (т, 2Н), 5,5-5,8 (т, 1Н), 6,3-7,4 (ст, 6Н), 7,8 (в, 1Н), 8,0 (в, «1Н). (в). 3-бром-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-5-йод-М-метилбензамід

Цю сполуку синтезують згідно з Методом 215, але використовуючи

З-бром-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-5-йод-М-метилбензамід замість 3,5-дихлор-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метилбензаміду (вихід 10095). "Н ЯМР (5О00МГЦц, СОСІв): 2,6-3,2 (ст, 4Н), 3,4-3,9 (ст, 2Н), 4,042 (ст, 2Н), 6,8-8,2 (ст, 1Н), 9,8 (в, 1Н).

Метод 26 70 З-ціано-М-(2-(4-флуор-2-метилфеніл)-4-оксобутил-М-метил-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксамід з Ї

Н М

7 си

Е с (а) 4-флуор-2-метилбензойна кислота Ге)

Суміш 4-флуор-2-метилбензонітрилу (19,8г, 150ммоль), КОН (24,3г, ЗвОммоль) і води (З0Омл) гріють під зворотним холодильником 2 дні. Суміш підкислюють концентрованою НСІ з охолодженням. Продукт збирають фільтруванням і фільтрувальний брикет промивають водою. Твердий матеріал сушать у витяжній шафі декілька зо днів. Вихід - 20,8г (9295) 4-флуор-2-метилбензойної кислоти як твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ОМ5О-ав): со 2,5 (в, ЗН), 7,0-7,2 (т, 2Н), 7,9 (ї, 1Н), 12,8 (Б, 1Н). ч- (в) метил 4-флуор-2-метилбензоат ю

Суміш 4-флуор-2-метилбензоїдної кислоти (19,8г, 128ммоль) і насиченого розчину метанолу у НСІ (500мл) гріють під зворотним холодильником 2 год. Розчинник видаляють випарюванням і залишок розподіляють між се з5 Водним розчином Ммансо» і СНьЬСі». Органічний розчин сушать над Ма»5О, і розчинник випарюють. Вихід - со 15,3г (7195) метил 4-флуор-2-метилбензоату у вигляді рожевого масла. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ): 2,6 (в, ЗН), 3,9 (в, ЗН), 6,9-7,0 (т, 2Н), 7,9 (і, 1Н). (с) (А-флуор-2-метилфеніл)метанол 4-флуор-2-метилбензоат (15,3г, 9Уїммоль) розчиняють у ТГФ під потоком нітрогену. Суміш охолоджують до « дес, додаючи малими порціями ГА!Н у (4,4г, 110ммоль), і потім перемішують при кімнатній температурі 1 год. -о с Краплями додають воду (4,4мл), водний 1595-й Маон (4,4мл) і ще води (13,2мл), з охолодженням до 02. Суміш ц перемішують 2 год. і потім твердий матеріал відфільтровують. Розчинник видаляють випарюванням і отримують -» 11,5г (9096). (4-флуор-2-метилфеніл)метилбензоату у вигляді масла. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 2,4 (в, ЗН), 4,6 (5, 2Н), 6,8-6,9 (т, 2Н), 7,3 (ї, 1Н). (4). 1-(хлорметил)-4-флуор-2-метилбензол о 4-флуор-2-метилфеніл)метанол (11,5г, 82ммоль) розчиняють у СНоСІі» (100мл). Суміш охолоджують до 09С і т додають ЗОСІ» (10,7г, УОммоль), потім перемішують ЗО хвил. при 02С і при кімнатній температурі ще 1,5 год.

Розчин і надлишок БОСІ» видаляють випарюванням і потім додають СНоСі». Розчин і залишки БОСІ» випарюють. 1 Вихід - 13,0г (100905). 1-(хлорметил)-4-флуор-2-метилбензолу у вигляді масла. ІН ЯМР (ЗООМГц, СОС 3): 2,4 (в, - 20 ЗН), 4,6 (в, 2Н), 6,8-7,0 (т, 2Н), 7,3 (т, 1Н). (еХ4-флуор-2-метилфеніл)ацетонітрил 12; -1-їхлорметил )-4-флуор-2-метилбензол (12,8г, Віммоль) розчиняють у СН Сі» (5Омл) і до розчину додають суміш гідросульфату тетрабутиламонію (1,4г, 4,0ммоль), Маон (0,32г, 8,1ммоль), воду (5Омл) і водний розчин ціаніду калію (5,0г, 7/ммоль). Суміш перемішують 5 хвил. і підлужують водний шар доданням краплями водного 22 гідроксиду натрію (5М). Суміш витримують під зворотним холодильником 1 год., перемішують при кімнатній о температурі протягом ночі і розбавляють СН Сі» (5Омл). Органічний шар промивають тричі водою і сушать над

Ма»зО)у. Розчин видаляють випарюванням і продукт очищають хроматографією на силікагелі, використовуючи ле СНьоСі». Вихід - 11,1г (9295) (4-флуор-2-метилфеніл)ацетонітрилу у вигляді масла "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 2,3 (85, ЗН), 3,6 (в, 2Н), 6,8-7,0 (т, 2Н), 7,3 (т, 1Н). 60 (9. 2-(4-флуор-2-метилфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)бутаннітрил (4-флуор-2-метилфеніл)ацетоннітрил (б,0г, 40 ммоль), розчиняють у ТГФ (25мл), додають до суспензії Ман (2,1г, 6095 у мінеральному маслі, 52 ммоль) у ТГФ (25мл) під потоком нітрогену. Суміш гріють під зворотним холодильником, внаслідок чого ініціюється реакція. Реакцію продовжують без нагрівання 1 год. до припинення утворення газу (візуально). Суміш охолоджують і додають 2-(2-брометокси)тетрагідро-2Н-піран (10,9г, 52ммоль), бо розчинений у ТГФ (25мл). Суміш перемішують при 09С З0 хвил. і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш вливають у водний розчин МНАСІ і екстрагують двічі етером. Об'єднані органічні розчини сушать над Ма»зоО, і розчинник випарюють. Продукт очищають хроматографією на силікагелі, використовуючи СНосСі», і отримують 8,1г (7295) 2-(4-флуор-2-метилфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)бутаннітрилу у вигляді масла. "ЯН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІв): 1,4-2,2 (т, 8Н), 2,4 (т, ЗН), 3,4-3,6 (т, 2Н), 3,840 (т, 2Н), 4,2 (т, 1Н), 4,6 (т, 1Н), 6,8-7,0 (т, 2Н), 7,4 (т, 1Н). (4). (2-(4-флуор-2-метилфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)бутил|амін 2-(4-флуор-2-метилфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)бутаннітрил (4,5г, 1бммоль) розчиняють в етанолі (40мл) і концентрованому МНАОН (водн., 20мл). Нікель КапеудФ суспендують у воду (одна чайна ложка) і додають 70 до суміші. Суміш почергово евакуюють і продувають Н», потім перемішують під Но при кімнатній температурі до припинення поглинання газу. Каталізатор видаляють магнітом, суміш фільтрують і розчинник випарюють. Вихід - 4,1г (9096). (2-(4-флуор-2-метилфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)бутиліаміну як блідосинього масла. '/Н

ЯМР (500МГц, СОСІ»): 1,4-2,0 (т, 8Н), 2,4 (а, ЗН), 3,2-3,8 (т, 6Н), 4,4-4,6 (а, 1н), 6,9 (а, 2Н), 7,1-7,2 (Б, 1Н). (п) 75. З-ціано-М-(2-(4-флуор-2-метилфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)бутил/)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1-карбок самід (2-(4-флуор-2-метилфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)бутилі|амін (0,40г, 1,4ммоль),

З-ціан-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбонову кислоту (див. УУО 00/34243; 0,32г, 16бммоль і ОСС (0,35г, 1,7ммоль) змішують з СНоСіІ» (мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, фільтрують і 20 розчинник випарюють. Продукт очищають хроматографією на силікагелі з метанолом і СНоСІі» (0-295 метанолу).

Вихід - 80Омг (91960)

З-ціано-М-(2-(4-флуор-2-метилфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)бутил/-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбок саміду у вигляді піни. ІН яЯМР (500Мгц, СОСІв): 1,0-1,9 (т, 9Н), 2,4 (а, З), 3,2-3,8 (т, 7Н), 4,4-4,5 (а, 1Н), 6,0-6,2 (т, 1Н), 6,9 (т, 2Н), 7,1-7,3 (т, 2Н), 7,4 (в, 13). СМ: т/2 463 (М-1). с 25 () о

З-ціано-М-(2-(4-флуор-2-метилфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)бутил|-М-метил-5,6,7,8-тетрагідронафталін- 1-карбоксамід

З-ціано-М-(2-(4-флуор-2-метилфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)бутил!/д-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-ка рбоксамід (0,60г, 1,3ммоль), АдоО (1,5г, б,бммоль) і йодометан (1,8г, 12,9ммоль) змішують з ДМФ. Суміш с 30 перемішують при кімнатній температурі протягом З днів, фільтрують і розбавляють СН осі». Розчин промивають - тричі водним розчином КСМ (1Омл, 5905) і тричі водою. Розчинник видаляють і залишок розчиняють у суміші (1:1) етилацетату і етеру). Розчин промивають тричі водою, сушать над МозоО, і розчинник випарюють. Вихід - 460мг іс) (7490) с

З-ціано-М(2-(4-флуор-2-метилфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)бутил|-М-метил-5,6,7 8-тетрагідронафталін-! 35 -карбоксаміду у вигляді масла. "Н ЯМР (ЗО00МГЦц,СОСІв): 1,0-4,5 (ст, ЗОН), 6,4-7,4 (ст, 5Н). со (). 3-ціано-М-(2-(4-флуор-2-метилфеніл)-4-гідроксибутил/)|-М-метил-5,6,7 ,8-тетрагідро-нафталін-1-карбоксамід

З-ціано-М-(2-(4-флуор-2-метилфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)бутил|-М-метил-5,6,7,8-тетрагідронафта лін-1-карбоксамід (460мг, О0,9бммоль) розчиняють у метанолі (1Омл) з 4-толуолсульфоновою кислотою (37мгГ, «

О,2ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Додають водний розчин Мансо з з 70 СНоЬСІ» і органічний розчин промивають розсолом, сушать і розчинник випарюють. Вихід - ЗБОмг (92965) З с З-ціано-М-(2-(4-флуор-2-метилфеніл)-4-гідроксибутил|-М-метил-5,6,7,8-тетрагідро-нафталін-1-карбоксаміду. У з вигляді масла. "Н ЯМР (ЗООМГц, СОСІ5): 1,0-2,3 (ст, 6Н), 2,4 (в, ЗН), 2,6 (8, ЗН). 2,7-4,5 (ст, 10Н), 6,4-7,4 (ст, 5Н). (кю). З-ціано-М-(2-(4-флуор-2-метилфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-5,6,7,8-тетрагідро-нафталін-1-карбоксамід

З-ціано-М-(2-(4-флуор-2-металфеніл)-4-гідроксибутил/)|-М-метил-5,6,7 ,8-тетрагідро-нафталін-1-карбоксамід со (35О0мг, О,89ммоль) розчиняють у СН Сі» (1Бмл) з перйодинаном Дес-Мартина (410мг, 0,98ммоль) і суміш

Кз перемішують при кімнатній температурі протягом 4 год. Додають тіосульфат натрію (0,84г, 5,Зммоль), розчинений у насиченому водному розчині МансСо», і енергійно перемішують протягом 1 год. Органічний шар і промивають водним МанНнсСоО»з і розсолом. Розчин сушать над Ма»зО, і розчинник випарюють. Вихід - З1Омг -кь 50 (8995) З-ціано-М-(2-(4-рлуор-2-метилфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-5,6,7 8-тетрагідро-нафталін-1-карбоксаміду У вигляді масла. "Н ЯМР (ЗООМГц, СОСІ»в): 1,0-4,5 (ст, 19Н), 6,6-7,4 (ст, 5Н), 9,8 (в, 1Н). СМ 5: т/х 391 (М-1). (о Метод 27

З-ціано-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метиліндан-4-карбоксамід п о ї й бо як | я, їж си 65 Е

(а). 1-(7-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)етанон 5-ацетиліндан (6б,3г, ЗОммоль) розчиняють у СН Сі» (15Омл) і протягом 1 хвил. додають хлорид алюмінію (13,0г, 97ммоль), спостерігаючи енергійне утворення газу, який відводять трубкою. Суміш перемішують при Кімнатній температурі 5 хвил. і додають бром (9,0г, 5бммоль), розчинений у СНЬСІ» (5Омл). Суміш перемішують при кімнатній температурі 2 год. і вливають у лід (200г). Колбу промивають СНЬСІЬ (100мл). Органічний розчин промивають двічі розсолом, сушать і розчинник випарюють. Вихід - 8,вг (9390) 1-(7-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)етанону як твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІв): 2,1-2,2 (4, 2Н), 2,6 (в, ЗН), 2,9 (Ї, 2Н), 3,1 (ї, 2Н), 7,7 (8, 1Н), 7,9 (8. 1Н). 5) 7-броміндан-5-карбонова кислота 1-(7-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)иетанон (8,6г, Збммоль) розчиняють у диметоксиетані (100мл) і до розчину додають Масіо (водн., 200мл, 1М, 200ммоль) і водний Масон (20мл 10ОМ, 200ммоль). Суміш гріють до 502С протягом 1 год. і розбавляють водою (200мл). Додають піросульфіт натрію (5,7г, ЗОммоль), суміш промивають етером, підкислюють концентрованою НОСІ і екстрагують двічі етером (15Омл). Органічний розчин 75 промивають розсолом, сушать і розчинник випарюють. Твердий залишок обробляють холодною СН Сі» (-402С), відфільтровують і сушать. Вихід - 7,1г (8295) 7-броміндан-5-карбонової кислоти як твердої речовини. "Н ЯМР (зЗОО0МГц, 20500): 2,0-2,2 (ад, 2Н), 2,9 (1, 2Н), 3,1 (її, 2Н), 7,8 (в, 1Н), 7,9 (в, 1Н). (с) 7-броміндан-5-карбоксамід 7-броміндан-5-карбонову кислоту (2,9г, 12ммоль) і оксалілхлорид (2,0г, 1бммоль) змішують з СНЬСіІ» (5Омл) | додають ДМФ (10Омг). Через 1 год. при кімнатній температурі суміш вливають у суміш концентрованого МНАОН (водн., 2О0мл) і етанолу (Л0Омл). Леткі компоненти видаляють випарюванням і залишок розподіляють між етилацетатом (10О0мл) і водою (5О0мл). Органічний шар промивають розсолом і сушать над Ма»зО,. Розчин видаляють випарюванням і твердий залишок обробляють холодним СН 2Сіг, відфільтровують і сушать. Вихід - 2,0г (6896). 7-броміндан-5-карбоксаміду як твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГц, ССО СО): 2,0-2,2 (т, 2Н), се 29 2,8-2,9 (д, 2Н), 2,9-3,0 (ї, 1Н), 3,0-3,1 (Її, 1Н), 6,5 (Б, 1Н), 7,4 (Б, 1Н), 7,7 (в, 1Н). 7,9 (в, 1Н). ге) (4) 7-броміндан-5-карбонітрил 7-броміндан-5-карбоксамід (1,94г, 8,Іммоль) суспендують у СНоСі» (5бмл) і додають РОСІз (1,5г, 9,вммоль). Протягом 1 хвил. додають триетиламін (3,5г, 34,бммоль), розчинений у СН Сі» (1Омл), і спостерігають екзотермічну реакцію. Суміш перемішують при кімнатній температурі ЗО хвил. і вливають у лід со (Бог). Залишок матеріалу у колбі вимивають СНьоСі» (50мл) і водою (25мл). Органічний шар промивають двічі -- розсолом, сушать над Ма»5О, і розчинник випарюють. Твердий залишок обробляють холодним метанолом і відфільтровують. Матеріал промивають холодним метанолом і сушать. Вихід - 1,2г (6695) що, 7-броміндан-5-карбонітрилу як твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв8): 2,1-2,2 (д, 2Н), 2,9-3,1 (т, 4Н), Га 7,4 (8, 1Н), 7,6 (в, 1Н). (е) 6б-ціаноіндан-4-карбонова кислота со

У колбі, пристосованій для високого тиску (тах 12 бар), 7-броміндан-5-карбонітрил (1,18г, 5,Зммоль) змішують з ДМФ (5Омл), хлоридом біс(трифенілфосфін)паладіюці!) (0,1г, О,14ммоль), трифенілфосфіном (0,1г, 0О,Звммоль), триетиламіном (1,0г, 9, Уммоль) і водою (5мл). При перемішуванні колбу почергово евакуюють і « заповнюють моноксидом карбону. Процедуру повторюють 4 рази і потім вводять моноксид карбону до т0 досягнення тиску 6 бар. Реакційну суміш нагрівають до 902С протягом 60 год. і потім охолоджують до кімнатної З с температури. Вміст переносять у хімічний стакан з допомогою етеру (100Омл) і води (200мл). Органічний шар "з відокремлюють і осад Ра видаляють декантуванням. Водний шар підкислюють конц. НСІ і екстрагують тричі етером (5Омл). Об'єднані органічні розчини промивають розсолом, сушать над Ма»5О», і розчинник випарюють.

Твердий залишок обробляють холодним СН Сі», відфільтровують і сушать. Вихід - 0О,бг (6095) со що б-ціаноіндан-4-карбонової кислоти як твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІв): 2,1-2,2 (4, 28), 3,0 (Б, 2Н), 3,4 (62Н), 7,7 (8, 1Н), 8,2 (8, 1Н). кз (9. 6-ціано-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метиліндан-4-карбоксамід 6-ціаноїіндан-4-карбонову кислоту (150мг, 0,8ммоль) і оксалілхлорид (13Омг, 1,0ммоль) змішують з СНоСі» 1 : | ни ! (20мл) і додають ДМФ (10Омг). Через 1 год. при кімнатній температурі додають - Щ25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл)метиламін (Вісогд. Мей. Спет. ІГеф 2001; 265-270; 200мг, 1,Оммоль) і триетиламін (200мг, 2,0ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі 20 хвил., розчин випарюють і со продукт очищають хроматографією на силікагелі, використовуючи гексан і етилацетат (1:1). Вихід - 180мг (62905) б-ціано-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метиліндан-4-карбоксаміду у вигляді масла. "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІВ): 2,0-2,1 (т, 2Н), 2,2 (ї, 1Н), 2,4 (т, 2Н), 2,6 (в, 4Н), 2,8-3,4 (т, 4Н). 3,7 (да, 1Н), 3,8-3,9 (ад, 1нН), 4,9-5,1 (т, 2Н), 5,4-5,8 (т, 1Н), 6,8-7,1 (т, 4Н), 7,2 (т, 1Н). 7,5 (в, 1Н).

ГФ) (94). 5-ціано-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метиліндан-4-карбоксамід т Цю сполуку синтезують згідно з Методом 215, але використовуючи б-ціано-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метиліндан-4-карбоксамід замість во З,Б-дихлор-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метилбензаміду (вихід 8995). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОС»): 0,9-4,2 (ст, 14Н), 5,9 (в, «1Н), 6,6-8,2 (ст, ЄН), 8,0 (8, «1Н), 9,8 (в, 1Н).

Метод 28

З-флуор-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил-М-метил-5,6,7 ,8-тетрагідро-нафталін-1-карбоксамід б5

Отит т (а) метил З-аміно-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксилат

Метил З-нітро-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксилат (див. 7й Орепсп Кпіт; 1948, 877-884; 1,4г, Зммоль) з регіоїзомером метил 4-нітро-5,6,7,8-тетрагідро-нафталін-1-ксилату (1:11), розчиняють у метанолі (5Омл).

Розчин продувають нітрогеном і додають каталізатор Ра/С (595) (0,19г). Суміш перемішують під Но при кімнатній температурі до припинення поглинання газу. Каталізатор видаляють фільтруванням і розчинник го випарюють. Продукт відокремлюють від його 4-амінового регіоїзомеру і побічні продукти видаляють хроматографією на силікагелі використовуючи СНоСі» і триетиламін (98:2). Вихід - 0,24г (3995) метил 3-аміно-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксилату у вигляді масла. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 1,7-1,8 (т, 4Н), 2,7 (т, 2Н), 2,9 (га, 2Н), 3,8 (в, ЗН), 6,6 (9, 1Нн), 7,0 (а, 1Нн). (Б) метил З-флуор-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксилат сеч

Метил З-аміно-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксилат (0,34г, 1,7ммоль) розчиняють у водній 4895-й о тетрафлуорборній кислоті (1Омл) і розчин розбавляють водою (1Омл). Краплями додають нітрит натрію (0,13Гг, 1,9ммоль), розчинений у воді (їмл) з охолодженням зовнішньою льодоводяною ванною. Осад ізолюють фільтруванням і промивають розбавленою тетрафлуорборною кислотою. Твердий матеріал сушать в ексикаторі над РоОв і отримують 0,27г блідокоричневого порошку. Частину цієї проміжної діазонієвої солі (9З3мг) «со нагрівають при 1302 до виділення газу. Після подальшого нагрівання при 1302С протягом 5 хвил. і охолодження до кімнатної температури залишок розподіляють між етером і насиченим розчином Мансо з. Водний шар - екстрагують етером і об'єднані органічні розчини сушать над Ма»зО). Розчин випарюють і отримують 27мг(2390) (ю метил 3-флуор-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксилату у вигляді масла. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 1,8 (т,

АН), 2,8 (т, 2Н)4 3,0 (т, 2Н), 3,8 (8, ЗН), 6,9 (т, 1Н), 7,4 (т, 1Н). см (с) З-флуор-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбонова кислота о

Суміш метил З3З-флуор-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксилату (37мг, 0,18ммоль), ГІОН (27мг, 1,1ммоль), води (2мл) і ТГФ (мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і потім розподіляють між етером і водою. Водний шар екстрагують тричі етером і декілька разів етилацетатом. Об'єднані органічні розчини сушать « над Мазо, і розчинник видаляють випарюванням. Вихід - 15мМг (4390)

З-флуор-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбонової кислоти як білої твердої речовини. "Н ЯМР (500МГЦц, СОЗСО - с СО»): 1,3 (т, 4Н), 2,8 (т, 2Н), 3,1 (т, 2Н), 7,0 (т, 1Н), 7,6 (т, 1Н). "» (4). З-флуор-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метил-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксамід " Цю сполуку синтезують згідно з Методом 20а, але використовуючи

З-флуор-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбонову кислоту замість 3З,5-бісстрифлуорметил)бензойної кислоти (вихід 7795). "Н ЯМР (БО0МГЦ, СОСІ»в): 1,4-4,2 (ст, 16Н), 4,8-5,0 (т, 2Н), 5,6-5,7 (т, 1Н), 6,2-3,2 (ст, 6Н). со (е). З-флуор-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1-карбоксамід з Цю сполуку синтезують згідно з Методом 206, але використовуючи 5-флуор-М-(2(3)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|-М-метил-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-карбоксамід замість о М-(25)-2-(4-флуорфеніл)пент-4-ен-1-іл|І-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бензам!іду (вихід 6895). 'Н ЯМР - 50 (500МГц, СОС»): 1,6-4,2 (ст, 16Н). 6,2-7,6 (ст, 6Н), 9,3 (в, 1Н). ії»)

Claims (22)

1. Формула винаходу 29 1. Сполуки азетидину загальної формули (І) Ф) ко 60 б5 -БО0-

   Неї о (0) та 1 Її р М Аг - Б4 К2 БЕЗ де Неї - піперидин, заміщений гідрокси, гідроксіалкілом, оксо, метилтіо, метилсульфінілом, метилсульфонілом, 75 Цціано, 1,3-діоксолан-2-ілом, С.-С,алкокси, аміно, як варіант, моно- або дизаміщеним С 4-С;алкілом, С3-С.циклоалкілом, Со-С.алкенілом, Со-С,алкінілом, ациламіно, як варіант, М-заміщеним С 4-С;алкілом, С3-С.циклоалкілом, Со-С;.алкенілом, Со-С.алкінілом, (С.і-С,алкілсульфоніл)аміно, як варіант, М-заміщеним

   С.-С.алкілом, Сз-С.циклоалкілом, Со-С;.алкенілом, Со-С;алкінілом, одним або двома атомами флуору або дизаміщеним С.-Салкілом і гідроксилом; або Неї - морфолін або тіоморфолін, як варіант, заміщений на атомі сульфуру одним або двома оксигенами; або Неї - піперазин, як варіант, заміщений на 4 атомі нітрогену С.-С;алкілом, Со-С.алкенілом, Со-С;алкінілом, С3-С.циклоалкілом, С4-С,алкілсульфонілом або С.-С,ацилом; КТ - гідроген; КО - флуор, приєднаний у 4-й позиції; с КЗ - гідроген; КА - С.-Суалкіл, Сз-С.циклоалкіл, Со-С.алкеніл або Со-С.алкініл; о Аг о - феніл, заміщений у 3-й і 5-й позиціях групами, незалежно вибраними з галогену, С --С;алкілу,

   С.і-С.алкокси, ціано і нітро; або її енантіомер, або будь-яка Її сіль. с
2. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КА є С.-Салкілом; або її енантіомер, або будь-яка Її сіль. «--
3. З. Сполука за будь-яким з пп. 1,2, яка відрізняється тим, що гетероциклічне кільце Неї має зв'язокз рештою (Му молекули через один з атомів нітрогену кільця.
4. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що КА є метилом. с
5. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що є З-енантіомером. со
6. 6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вибрана з таких сполук: 3,5-дибром-М-|(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-І3-морфолін-4-ілазетидин-1-іл)бутил|-М-метилбензамід; ІМ-(2-(4-флуорфеніл)-4-(3-тіоморфолін-4-ілазетидин-1-іл)бутил|-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бензамід; З-флуор-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(3-морфолін-4-ілазетидин-1-іл)бутил|-М-метил-5-«(трифлуорметил)бензам «

   40. ід; 2 с ІМ-І4-ІЇ3-(1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|дек-8-іл)азетидин-1-іл|-2-(4-флуорфеніл)бутил|-М-метил-3,5-біс(трифлуор й метил)бензамід; «» М-425)-2-(4-флуорфеніл)-4-І3--4-флуорпіперидин-1-іл)азетидин-1-іл|ІбутилІІ)-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)б ензамід; М-К25)-2-(4-флуорфеніл)-4-ІЗ-(4-гідроксипіперидин-1-іл)азетидин-1-ілІбрбутил)-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил о )бензамід; 3,5-дихлор-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(З3-морфолін-4-ілазетидин-1-іл)бутил|-М-метилбензамід; де 3,5-дибром-М-(25)-2-(4-флуорфеніл)-4-ІЗ-(4-гідроксипіперидин-1-іл)азетидин-1-іл|Ібутил)-М-метилбензамід; с З-бром-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(3-морфолін-4-іл)азетидин-1-іл)бутил|-5-йодо-М-метилбензамід; ІМ-(2-(4-флуорфеніл)-4-І3-(1-оксидотіоморфолін-4-іл)азетидин-1-іл|брутил)-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бен - замід; «о М-(2-(4-флуорфеніл)-4-І3-(«4-оксопіперидин-1-іл)азетидин-1-іл|Ібутил)-М-метил-3,5-біс(трифлуорметил)бензамі д; або їх енантіомери, або будь-які їх солі.
7. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, призначена для застосування у терапії.
8. 8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що призначена для застосування у профілактиці або лікуванні (Ф) респіраторних, серцево-судинних, неврологічних, болісних, онкологічних, запальних і/або шлунково-кишкових з розладів.
9. 9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що призначена для застосування у профілактиці або лікуванні бо астми, алергічного риніту, легеневих хвороб, кашлю, застуди, запалення, хронічної обструктивної легеневої хвороби, реактивності дихальних шляхів, уртикарії, гіпертонії, ревматоїдного артриту, набряку, ангіогенезу, болю, мігрені, гіпертонічного головного болю, психозів, депресії, тривожності, хвороби Альцгеймера, шизофренії, хвороби Хантингтона, надмоторності міхура, нетримання сечі, розладів вживання їжі, маніакальної депресії, залежностей, розладу руху, розладу розпізнавання, ожиріння, стресових розладів, розладу 65 сечовипускання, маній, гіпоманії і агресії, біполярного розладу, раку, карциноми, фіброміалгії, несерцевого грудного болю, шлунково-кишкової гіпермоторності, гастричної астми, хвороби Крона, розладів випорожнення шлунка, виразкового коліту, синдрому подразнення кишечнику, запальної кишкової хвороби, блювання, розладів гастромоторності або гастро-стравохідного рефлюксу.
10. 10. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-6, згідно з яким: а) піддають взаємодії сполуку формули (Ії) з сполукою формули (ІМ): Неї ан) та й Н а (М) Е о Ж М Аг Н | -- 0 КА Е2 БЕЗ де К.-Ку, Неї і Аг є такими, що були визначені вище, і в таких умовах, що відновлювальне алкілування сполук формули (І) створює М-С-зв'язок між атомом нітрогену азетидинової групи сполук формули (ЇЇ) і атомом карбону альдегідної групи сполук формули (ІМ); або сі Б) піддають взаємодії сполуку формули (ІІІ) з сполукою формули (М): ге) а ЩО Е! - Хо со зо ІЧ Аг ч- с со К2 БЕЗ де К.-Ку, Неї і Аг є такими, що були визначені вище, а І є такою групою, що алкілування сполук формули (ПН) створює М-С-зв'язок між атомом нітрогену азетидинової групи сполук формули (ІІ) і тим атомом карбону « сполук формули (М), який є суміжним до групи | ; і 70 ї) видаляють будь-які захисні групи; о, її) як варіант, окислюють будь-який придатний для цього атому; с ї) як варі б й й "з ії) як варіант, утворюють фармацевтично прийнятну сіль. "
11. 11. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-6, згідно з яким: піддають взаємодії сполуку формули (МІ) з сполукою формули (МІ): в Неї ММ) го ІЧ - Н с КК а з-- 4 со Е2 БЕЗ ГФ) с ; (МІ) т р во І Аг де К.-Ку, Неї і Аг є такими, що були визначені вище, а І" є відщеплюваною групою, причому будь-яка інша функціональна група, якщо необхідно, є захищеною; і: ї) видаляють будь-які захисні групи; її) як варіант, окислюють будь-який придатний для цього атому; бо ії) як варіант, утворюють фармацевтично прийнятну сіль.
12. 12. Сполука, вибрана з таких сполук: (2-(4-флуорфеніл)-4-(З-тіоморфолін-4-ілазетидин-1-іл)бутил|метиламін; Щ25)-2-(4-флуорфеніл)-4-(3-морфолін-4-ілазетидин-1-іл)бутил|метиламін; 1-21-(3--4-флуорфеніл)-4-(метиламіно)бутил|азетидин-3-іл)іпіперидин-4-ол; І4-І3-(1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|дек-8-іл)азетидин-1-ілІ|-2-(4-флуорфеніл)бутил|метиламін; 3,5-дихлор-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метилбензамід; 3,5-дибром-М-|((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-М-метилбензамід; З-бром-М-((25)-2-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил|-5-йод-М-метилбензамід; або їх енантіомери, або будь-які їх 7/0 болі.
13. 13. Фармацевтична композиція, яка включає як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1-6 як одиночний енантіомер, рацемат або їх суміш у формі вільної основи, або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, як варіант, разом з розріджувачами, ексципієнтами або інертними носіями.
14. 14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 як одиночного енантіомера, рацемату або їх суміші у формі /5 Вільної основи, або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату у виготовленні медикаменту, призначеного для профілактики або лікування респіраторних, серцево-судинних, неврологічних, болісних, онкологічних, запальних і/або шлунково-кишкових розладів.
15. 15. Застосування за п. 14, яке відрізняється тим, що медикамент, який виготовляють, призначений для профілактики або лікування астми, алергічного риніту, легеневих хвороб, кашлю, застуди, запалення, хронічної обструктивної легеневої хвороби, реактивності дихальних шляхів, уртикарії, гіпертонії, ревматоїдного артриту, набряку, ангіогенезу, болю, мігрені, гіпертонічного головного болю, психозів, депресії, тривожності, хвороби Альцгеймера, шизофренії, хвороби Хантингтона, надмоторності міхура, нетримання сечі, розладів вживання їжі, маніакальної депресії, залежностей, розладу руху, розладу розпізнавання, ожиріння, стресових розладів, розладу сечовипускання, маній, гіпоманії і агресії, біполярного розладу, раку, карциноми, шлунково-кишкової с дв Піпермоторності, гастричної астми, хвороби Крона, розладів випорожнення шлунка, виразкового коліту, синдрому подразнення кишечнику, запальної кишкової хвороби, блювання, розладів гастромоторності або (8) гастро-стравохідного рефлюксу.
16. 16. Застосування за п. 15, яке відрізняється тим, що медикамент, який виготовляють, призначений для профілактики або лікування синдрому подразнення кишечнику. со зо
17. 17. Застосування за п. 15, яке відрізняється тим, що медикамент, який виготовляють, призначений для профілактики або лікування запальної кишкової хвороби. ач
18. 18. Застосування за п. 15, яке відрізняється тим, що медикамент, який виготовляють, призначений для ю профілактики або лікування нетримання сечі.
19. 19. Спосіб профілактики або лікування респіраторних, серцево-судинних, неврологічних, болісних, с онкологічних і/або шлунково-кишкових розладів, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки за со будь-яким з пп. 1-6 як одиночного енантіомера, рацемату або їх суміші у формі вільної основи, або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату.
20. 20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що включає профілактику або лікування шлунково-кишкової гіпермоторності, гастричної астми, хвороби Крона, розладів випорожнення шлунка, виразкового коліту, синдрому « подразнення кишечнику, запальної кишкової хвороби, блювання, розладів гастромоторності або з с гастро-стравохідного рефлюксу.
21. 21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що включає профілактику або лікування синдрому подразнення з кишечнику.
22. 22. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що включає профілактику або лікування запальної кишкової Хвороби. со 23. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що включає профілактику або лікування нетримання сечі. ко Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних сл мікросхем", 2008, М 8, 25.04.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і а 5о Науки України. ії») Ф) ко 60 б5