UA81755C2 - Derivates of 3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-yl - Google Patents
Derivates of 3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-yl Download PDFInfo
- Publication number
- UA81755C2 UA81755C2 UA20040705697A UA20040705697A UA81755C2 UA 81755 C2 UA81755 C2 UA 81755C2 UA 20040705697 A UA20040705697 A UA 20040705697A UA 20040705697 A UA20040705697 A UA 20040705697A UA 81755 C2 UA81755 C2 UA 81755C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dihydro
- piperidin
- ethyl
- isoquinolin
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- -1 3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-yl Chemical group 0.000 title claims description 160
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 88
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 79
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 79
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 57
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 43
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 42
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 39
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 26
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 22
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 claims description 19
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 16
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- NWVSHHSCDXUYRS-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1CCNCC1 NWVSHHSCDXUYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N butan-1-one Chemical compound CCC[C]=O PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015930 mixed anxiety and depressive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MOMDHKVDJYHNRF-UHFFFAOYSA-N hexan-1-one Chemical compound CCCCC[C]=O MOMDHKVDJYHNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012826 adjustment disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 4
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine Chemical compound NCCCCl BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FTVHMXRCGNWCOL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzofuran Chemical compound FC1=CC=C2OC=CC2=C1 FTVHMXRCGNWCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940047583 cetamide Drugs 0.000 claims 1
- VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCC1 VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 108010041955 MAP-kinase-activated kinase 2 Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 3
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Chemical class 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 108010030017 midkine receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 2
- IWAGGDFROAISJT-UHFFFAOYSA-N 1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=CN(C(=O)O)CC2=C1 IWAGGDFROAISJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017399 Caesalpinia tinctoria Nutrition 0.000 description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 2
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 2
- 241000388430 Tara Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- HTYIXCKSEQQCJO-UHFFFAOYSA-N phenaglycodol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTYIXCKSEQQCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- HVHBWJPAJIYKPD-UHFFFAOYSA-N 1-(carboxymethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)N(C(O)=O)CCC2=C1 HVHBWJPAJIYKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-N-[2-(4-methylpentan-2-yl)-3-thienyl]-3-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound S1C=CC(NC(=O)C=2C(=NN(C)C=2)C(F)(F)F)=C1C(C)CC(C)C PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-metylindole Natural products C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFDYUSOQQYQRL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-nitrophenyl)-2-furoic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O XUFDYUSOQQYQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- 125000004650 C1-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 241000702141 Corynephage beta Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N D-arabinonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241001547860 Gaya Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001046529 Homo sapiens Mevalonate kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000990990 Homo sapiens Midkine Proteins 0.000 description 1
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000405425 Hura Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 1
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 1
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 1
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 1
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 1
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 241001377938 Yara Species 0.000 description 1
- MPBUFKZCEBTBSK-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-[3-(4-phenylphenyl)phenyl]-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 MPBUFKZCEBTBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000086 alane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001159 caudate nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UGBFRCHGZFHSBC-UHFFFAOYSA-N cycloheptanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCCC1 UGBFRCHGZFHSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 102000053521 human MDK Human genes 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N pentazole Chemical compound N=1N=NNN=1 WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XAMUDJHXFNRLCY-UHFFFAOYSA-N phenthoate Chemical compound CCOC(=O)C(SP(=S)(OC)OC)C1=CC=CC=C1 XAMUDJHXFNRLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108010041634 preprotachykinin Proteins 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004262 quinoxalin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=C1* 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004974 shell Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- SBGVMIAALXGXLV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(CCO)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 SBGVMIAALXGXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід відноситься до сполук формули І, де радикали мають значення, наведені у формулі винаходу, або до їх фармацевтично прийнятних солей. Сполуки даного винаходу є антагоністами NK2.(I)
Description
Опис винаходу
Сполуки даного винаходу відносяться до нової групи похідних 3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілу, що мають 2 спорідненість до рецептора нейрокініну 2 (МК2). Сполуки є антагоністами МК2 і корисні при лікуванні таких захворювань, в які залучений МК2-рецептор, подібних астмі та захворюванням ЦНС. Вказані нові похідні 3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілу здатні проникати через гематоенцефалічний бар'єр і тому корисні при лікуванні різних захворювань ЦНС.
Три тахікініни, речовина Р (ЗР), нейрокінін А (МКА) і нейрокінін В (МКВ), широко розповсюджені в 70 периферичній і центральній нервовій системі. Біологічні дії вказаних нейропептидів здійснюються за допомогою зв'язування з їх переважними рецепторами, МК, МК2 ії МКЗ |Спцага, 5. апа УУаївоп, 5.Р. Меигоспет. Іпі. 1991, 18, 149). Речовина Р проявляє саму високу спорідненість до рецепторів МК, тоді як МКА і МКВ переважно зв'язуються з рецепторами МК2 і МКЗ, відповідно. Селективність ендогенних лігандів по відношенню до відповідних їм рецепторів не абсолютна (огляд Кеодоїї, ЮО. еї аі. Рпагтасої. Кем. 1994, 46, Мо.4, 551 і Вгетег, 75 А.А. еї а). Ешг у). Рпагтасої. 2001, 423, 143). Три підтипи рецепторів відносяться до надродини зв'язаних з
С-белком рецепторів, і вони були клоновані у різних видів, включаючи мишей, щурів і людину |ІСіагаіпа, 0. А.
М. ег а. Огидз ої (те Ешиге 1997, 22, 1235 і посилання у вказаних публікаціях).
Активація рецепторів тахікініну впливає на широкий спектр біологічних дій, включаючи передачу болю, вазоділатацію, скорочення гладкої мускулатури, секрецію слини, бронхостеноз, активацію імунної системи (запальний біль), нейрогенне запалення і нейропередачу (|Раїасспіпі, К. еї Маодді, С.А. Еиг. у). РНагтасої. 2001, 429, 13; Іопдітоге, 9. еї аЇ. Сап. 9. РНузіої. Рпагтасої. 1997, 75, 612; Сіагаіпа, С. А. М. еї аїЇ. ЮОгоидве ої (Ше Ешиге 1997, 22, 1235 і посилання у вказаних публікаціях).
Експресія рецепторів МК2 у людини досить спірна. Рецептор звичайно експресується в невеликих кількостях в ЦНС, а в авторадіографічних дослідженнях не вдалося показати рецептори МК2 в головному мозку людини. с
Проте в недавньому дослідженні на основі полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскриптазою (3 (КТ-РСК) виявлена детектовна експресія МРНК рецептора МК2 в різних ділянках головного мозку людини, включаючи хвостате ядро, шкаралупу, гіпокамп, чорну субстанцію і кору головного мозку (Вепзаїд, М еї аї.
Меишговсі. І ей. 2001, 303, 25).
Підвищувальна регуляція генів препротахікініну (РРТ) і мРНК рецепторів нейрокініну відбувається як на юю моделях захворювання на тваринах (Різспег, А. еї аїЇ. 9. Сііп. Іпмеві 1996, 98, 2284) так і при ю захворюваннях людини, таких як астма |Адсоск, І. М. еї а). 9. Мої. Епдосгіпо 1993, 11, 1).
Антагоністів МК досліджували і продовжують досліджувати відносно лікування великого числа захворювань, - пов'язаних як з ЦНС, так і з периферичною нервовою системою. Проведено ряд доклінічних досліджень, щоб «- оцінити участь рецепторів МК і МК2 в опосередкуванні і модуляції захворювань, пов'язаних з тривогою та/або 3о депресією (|ОгіереІ, б. еї аЇ. РевуспорпагтасоЇоду, 2001, 158, 241; МУаІвп, О. М. еї аЇ. РзуспорпаптасоЇоду со 1995, 121, 186; Кирпіак, М. М. еї аЇ. Меигорпагтасоіоду 2000, 39, 1413; Кирпіак, М. М. еї Кгатег, М.5. ТіР5 1999, 20, 485; Сіагаіпа, о. А. М. егаі. Огидз Ешиге 1997,22,1235 і посилання у вказаних публікаціях).
Вказані дослідження свідчать про те, що антагоністи МК2 можуть бути корисними при лікуванні або « профілактиці багатьох захворювань головного мозку, включаючи депресію, маніакальну депресію, біполярний 0 розлад, психічну депресію, змішаний тривожний і депресивний розлад, генералізований тривожний розлад, о, с соціальний тривожний розлад, панічний тривожний розлад, посттравматичний стресовий розлад, "з обсесивно-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад, фобію, передменструальний дисфоричний розлад, " психоз і хворобу Хантінгтона, а також хворобу Паркінсона, розлад адаптації, біль, блювоту, мігрень, епілепсію, ожиріння, астму і захворювання судин головного мозку. Проте на периферичні захворювання, такі як запалення, запальне захворювання кишечнику, гіпертензія, артрит, серцево-судинні захворювання, неврит, со невралгія, кропивниця, нетримання, шлунково-кишкові хвороби, грип, алергія, легенева алергія і - карцинома/пухлинне зростання, також можна адресно впливати антагоністами МК2. -1 ІВ патенті О5 З 994 891) заявлені тетрагідроізохіноліни загальної формули 1 (л
Ф) ко 60 б5
С р, -0 р , де К означає водень або метил, і б означає МН або СН». Дигідроксисполуки описані як ефективні судинорозширювальні засоби, тоді як диметоксисполуки є проміжними сполуками у виробництві с дигідроксисполук. о
Отже, існує потреба в нових сполуках, які є антагоністами рецептора МК.
Метою даного винаходу є одержання сполук, які є антагоністами рецептора МК2.
Наступною метою даного винаходу є одержання сполук з такими активностями, які мають підвищену розчинність, метаболічну стабільність та/або біодоступність в порівнянні зі сполуками попереднього рівня що, техніки. ю
Таким чином, даний винахід відноситься до нових сполук формули че «-- бе р с со - . т ра й ре со - яз : - 1 «сл | Е
Ф, де В! означає групу В""СО-, ЕК" С85-, К"1805-, В" ОсСО-, В" 8СО- або К"!СО-СВ "ВЗ. де ЕК"! являє собою ко Сі 4о-алкіл, Сов-алкеніл, С»ов-алкініл, Сзв-циклоалкіл, Сзв-циклоалкіл-С.- 6-алкіл, арил, арил-С. в-алкіл, гетероарил, гетероарил-С.-в-алкіл, тетрагідропіраніл, 1,2,3,4-тетрагідронафталініл або бо 4Н-бензо|1,3)діоксиніл, необов'язково заміщений галогеном, де кожна з вказаних С 4 6-алкільних, арильних, гетероарильних і Сз я-циклоалкільних груп незалежно є незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С 4в6-алкілу, Сі.в-алкоксигрупи, арил-С. в-алкоксигрупи, С..в-алкілсульфанілу, арилу і арилоксигрупи, де вказаний арил і арилоксигрупа незалежно є незаміщеними або заміщеними одним або декількома атомами галогену, і В": та В"З незалежно є бо воднем або Сів-алкілом; або В" є групою К'"В"5МСО-, В'ЄВ'5МС8-, де К/Я і 75 незалежно є воднем,
С. в"-алкілом, Со в-алкенілом, С» в-алкінілом, Сз-в-циклоалкілом, Сз.в-циклоалкіл-Сі в-алкілом, арилом або арил-С. в-алкілом, де кожна з вказаних С. в-алкільних, арильних і Сз д-циклоалкільних груп незалежно є незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену,
Сів-алкілу і Сі в-алюоксигрупи, або БК"? ї КЗ разом з атомом М, з яким вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, піперидинілу або пергідроазепінілу;
В? є вибраним з водню, трифторметилу і С. в-алкілу; 3-5 в'я, т, ва і в незалежно вибрані з водню, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С..в-алкілу,
С. д-алкенілу, Со в-алкінілу, Сз-в-циклоалкілу, Сзв-циклоалкіл-С; в-алкілу, аміногрупи, С. в-алкіламіногрупи, ди(С 4 в-алкіл)аміногрупи, С. в-алкілкарбонілу, амінокарбонілу, Сі в-алкіламінокарбонілу, ди(Сі.-в-алкіл)амінокарбонілу, С. в-алкоксигрупи, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, трифторметилсульфонілу і С. д-алкілсульфонілу; т дорівнює 2-6; /5 АР означає бензил, бензоїл, 2,3-дигідробензофураніл або моно- або біциклічний арил або гетероарил, де кожний бензил, бензоїл, арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С. в-алкілу, Сов-алкенілу, С»ов-алкінілу, Сз.в-циклоалкілу,
Сз.в-циклоалкіл-С. 6-алкілу, аміногрупи, С. в-алкіламіногрупи, ди(С..в-алкіл)аміногрупи, С. в-алкілкарбонілу, амінокарбонілу, С. в-алкіламінокарбонілу, ди(С..в-алкіл)амінокарбонілу, С..в-алкоксигрупи, С..в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу і трифторметилсульфонілу;
О означає С, М або СВО; де КО вибраний з водню, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С. в-алкілу, Со в-алкенілу, Со в-алкінілу,
С. в-циклоалкілу, Сз.в-циклоалкіл-С. в-алкілу, аміногрупи, С. в-алкіламіногрупи, ди(С.-в-алкіл)ламіногрупи,
С. в-алкілкарбонілу, амінокарбонілу, С. в-алкіламінокарбонілу, ди(Сі-в-алкіл)амінокарбонілу, сеч
Сі-в-алкоксигрупи, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу, трифторметилсульфонілу, групи -МЕЗ9СОВЗ!, де КЗ є воднем або С. в-алкілом і КЗ! є С. в-алкілом, групи о -СООВ 5, де К "5 означає водень або С. в-алкіл, або групи -СОМА "ВВ, де ЕК" ї КЗ незалежно вибрані з водню і Сі в-алкілу або В" ії КЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піперазиніл або морфолініл, де вказаний піперидиніл, піперазиніл і морфолініл є незаміщеними або заміщеними що,
С. в-алкілом; ю або КЗ ії КО разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклічну структуру, вибрану з групи, що складається з: - «-- г (ге) зх су її А « хо 2 се де - с ' 2» 1) 2) З) со
ЖД
- о; м, (л і у де 0 означає атом вуглецю, спільний з кільцем піперидину, так що вказана циклічна структура разом з вказаним кільцем піперидину утворює спіро-структуру; і (Ф; Х, М ї 7 незалежно вибрані з О; МАЕ"? СВ?Зв?и; 5(0), та зв'язку; де Б У вибраний з водню, С. в-алкілу, т С. д-алкенілу, Со-в-алкінілу, Сз.в-циклоалкілу, Сз.в-циклоалкіл-С. в-алкілу, трифторметилу, ацилу, тіоацилу та трифторметилсульфонілу, або КК"? є групою К?О5О2-, КРООСО- або К?О5СО-, де КО означає С. в-алкіл, 60 С. в"алкеніл, Со.в-алкініл, Сз.в-циклоалкіл, Са в-циклоалкіл-С. в-алкіл або арил, або КУ є групою К7"К??7МСО- або
В ?МСВ-, де ВК? їі 8? незалежно позначають водень, Сів-алкіл, Сов-алкеніл, Сов-алкініл,
С. в-циклоалкіл, Сз.в-циклоалкіл-С /.6-алкіл або арил, де вказаний арил є незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з С..в-алкілу або галогену; або вів разом з атомом М, з яким вони б5 зв'язані, утворюють групу піролідинілу, піперидинілу або пергідроазепінілу; Зв незалежно вибрані з водню, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С. в-алкілу, Со в-алкенілу, Со в-алкінілу, Сз в-циклоалкілу,
Сз.в-циклоалкіл-С.4 6-алкілу, арилу, гетероарилу, де вказаний арил є незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з С.в6-алкілу або галогену, аміногрупи, С. в-алкіламіногрупи, групи
МЕ?9Б?6, де ?5 1 й?б незалежно вибрані оз С. в-алкілу, С. в-алкілкарбонілу, амінокарбонілу,
С. д-алкіламінокарбонілу, ди(С. в-алкіл)амінокарбонілу, С. в-алкоксигрупи, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, трифторметилсульфонілу та С. в-алкілсульфонілу, або ЕК? ї К26 разом з атомом М, з яким вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, піперидинілу, пергідроазепінілу або морфолінілу, або Б 23 і 224 разом є оксогрупою; та п дорівнює 0,1 або 2; за умови, що не більш ніж один з Х, М і 7 може бути зв'язком, та за умови, що дві суміжні групи Х, У або 7 не можуть бути одночасно вибрані з 0 і 5; та то А", А?, АЗ ії А? незалежно вибрані з М і СЕ", де БК?" означає водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу,
С. в'залкіл, Сов-алкеніл, Сов-алкініл, Сзв-циклоалкіл, Сзв-циклоалкіл-С. в-алкіл, Су в-алкілкарбоніл, амінокарбоніл, С. в-алкіламінокарбоніл, ди(С.4.в-алкіл)амінокарбоніл, С. в-алкоксигрупу, С..в-алкілтіогрупу, гідроксигрупу, трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторметилсульфоніл, С. в-алкілсульфоніл, /5 аміногрупу або групу МК?УВ29, де В? ї 79 незалежно вибрані з водню і С..в-алкілу або К78 ії В? разом з атомом
М, з яким вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, піперидинілу, пергідроазепінілу або морфолінілу; за умови, що тільки один з А", А?2, АЗ і А? може бути М;і пунктирна лінія, що відходить від С), означає зв'язок, коли С) є С, і не є зв'язком, коли СО є СЕ "9 або М; або їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей.
С. .12о-алкільні групи, вказані у визначенні ВЕ", переважно вибрані з С..0-алкілу, більш переважно С. в-алкілу і найбільш переважно Сз в-алкілу.
В одному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де С) є СВ 9, а КУ і КО разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють біциклічну структуру: с 4 о у зд2 а
Х.. - -Аз й од щй ча ч- 1 ), (ге) де С означає атом вуглецю, спільний з кільцем піперидину, так що вказана біциклічна структура разом з вказаним кільцем піперидину утворює спіро-структуру; і
Х, У і 7 незалежно вибрані з О; МЕ"У; СК?ЗЕ?я та 5(О)4, де КУ вибраний з водню, С. в-алкілу, Со в-алкенілу, «
Со в-алкінілу, Сз в-циклоалкілу, Сз в-циклоалкіл-С. в-алкілу, трифторметилу, ацилу, тіоацилу та - с трифторметилсульфонілу, або КВК"? є групою КО 505-, К2ОСО- або К?О5СО-, де КО означає С. в-алкіл, з» С. в-алкеніл, Со.в-алкініл, Сз-в-циклоалкіл, Сз.в-циклоалкіл-С..в-алкіл або арил, або КУ є групою К7"К??МСО- або
ВВ? МСВ-, де БК?! ії В? незалежно позначають водень, С.в-алкіл, Сов-алкеніл, С» в-алкініл,
С. в-циклоалкіл, Сз.в-циклоалкіл-С /.6-алкіл або арил, де вказаний арил є незаміщеним або заміщеним одним або
Го! декількома замісниками, вибраними з С. б6-алкілу або галогену; або вів разом з атомом М, з яким вони - зв'язані, утворюють групу піролідинілу, піперидинілу або пергідроазепінілу; ВЗ ії 827 незалежно вибрані з водню, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С. в-алкілу, Со в-алкенілу, Со в-алкінілу, Сз в-циклоалкілу, -І Сз.в-циклоалкіл-С.4 6-алкілу, арилу, гетероарилу, де вказаний арил є незаміщеним або заміщеним одним або с 20 декількома замісниками, вибраними з С.в-алкілу або галогену, аміногрупи, С. в-алкіламіногрупи, групи
МА29В26, де 25 ії К26 незалежно вибрані з Сі. в-алкілу, або К?5 і КЕ? разом з атомом М, з яким вони зв'язані, сп утворюють групу піролідинілу, піперидинілу, пергідроазепінілу або морфолінілу, С. в-алкілкарбонілу, амінокарбонілу, С. в-алкіламінокарбонілу, ди(С..в-алкіл)амінокарбонілу, С..в-алкоксигрупи, С..в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, трифторметилсульфонілу та С. в-алкілсульфонілу, або КЗ ії Б? разом є 29 оксогрупою; та п дорівнює 0,1 або 2; і зв'язку; за умови, що не більш ніж один з Х, У і 7 може бути зв'язком,
ГФ! та за умови, що дві суміжні групи Х, У або 7 не можуть бути одночасно вибрані з О і 5; та
А", А?, АЗ ії А? незалежно вибрані з М і СЕ", де БК?" означає водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, о С. в-алкіл, Со.в-алкеніл, Сов-алкініл, Сз.в-циклоалкіл, Сз.в-циклоалкіл-С. в-алкіл, аміногрупу, групу МКК, 6о де 28 | ї29 незалежно вибрані з водню і Сі.6-алкілу або В28 ї 29 разом з атомом М, з яким вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, піперидинілу, пергідроазепінілу або морфолінілу; С. в-алкілкарбоніл, амінокарбоніл, С. в-алкіламінокарбоніл, ди(С.4.в-алкіл)амінокарбоніл, С. в-алкоксигрупу, С..в-алкілтіогрупу, гідроксигрупу, трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторметилсульфоніл або С. 6-алкілсульфоніл; або за умови, що тільки один з А", А?, АЗ і А? може бути М. 65 В переважному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де Х, М і 7 вибрані з однієї з комбінацій: Х є киснем, У є зв'язком і 7 є СЕ?ЗВ?Я: Х є СА?ЗВ?Я, У є зв'язком і 7 є киснем; Х є МЕ "У, У є зв'язком і7 є СЕЗ Х є САМ, У є зв'язком і 7 є МЕ "У; Х є СО, У є зв'язком і 7 є МЕ "У; Х є 80», У є зв'язком і 7 є
МА 79; Х є 50, У є зв'язком і 7 є МВ"; Х є СЕЗ, У є зв'язком і 7 є 5; Х є СВ, У є зв'язкомі 7 є ЗО;Х є
Стк2Здоя, У є зв'язком і 7 є 502; де В"? означає водень, ацетил або метилсульфоніл, та ВЗ | 22? незалежно вибрані з водню, метилу, ізобутилу, циклогексилу і 4-фторфенілу.
В іншому переважному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де -Х-У-2- разом утворюють групу, вибрану з: -0О-СВК2ЗВ2Я-, -св23в2-0о-, -МВ'З-св2Зв., свв. МАЛЯ. -сО-МА79-, -502-МА У. -50-МЕ 79-, -«СВ23в24-8-, -СВ23821-50-, -«СВ2324-805-; де ВЗ означає водень, ацетил або метилсульфоніл, і Б23 /0 і 724 незалежно вибрані з водню, метилу, ізобутилу, циклогексилу і 4-фторфенілу.
В іншому переважному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де АЗ є М або СВ2", де В?! означає галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, групу МЕ?829, де К28 ї К?9 незалежно вибрані з водню і С. в6-алкілу або 8 Її ВЗ разом з атомом М, з яким вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, піперидинілу, пергідроазепінілу або морфолінілу, С. в-алкілкарбоніл, амінокарбоніл, Сі в-алкіламінокарбоніл, 75 ДдИи(Сі в-алкіл)уамінокарбоніл, С..в-алкоксигрупу, гідроксигрупу, трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторметилсульфоніл або С. в-алкілсульфоніл.
В іншому переважному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де А 1 А? АЗіАЙ незалежно вибрані з СВ", де В?" має значення, визначені вище.
В більш переважному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де біциклічна структура, описана вище, вибрана з групи, що складається з:
КО да де сч о о) фун с ; О с о ю ча а) 5) с) «-- де ВУ означає ацетил або метилсульфоніл, БУ означає водень або метил, Б2/ означає водень або (0 фтор, КО" означає водень, фтор, метил або ізопропіл, К2" означає водень, фтор або трифторметил.
В іншому варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де ВЗ в'о разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну структуру, вибрану з групи, що складається з: « | - я (х ч і но що що) прое о з у - 2) 3) 4) о де 0 є атомом вуглецю, спільним з кільцем піперидину, так що вказана циклічна структура разом з вказаним с кільцем піперидину утворює спіро-структуру.
В ще одному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де Кк З означає бензил, бензоїл, 2,3-дигідробензофуран-7-іл або моно- або біциклічний арил або гетероарил, де кожний бензил, бензоїл, арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С. в-алкілу, Со в-алкенілу, Со в-алкінілу, Сз.в-циклоалкілу, Сз в-циклоалкіл-С. д-алкілу, аміногрупи, о С. в-алкіламіногрупи, ди(С..в-алкіл)аміногрупи, С. в6-алкілкарбонілу, амінокарбонілу, С..в-алкіламінокарбонілу, ке ди(Сі.-в-алкіл)амінокарбонілу, С. в-алкоксигрупи, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу і трифторметилсульфонілу. 60 В ще одному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де ЕК? означає 2,3-дигідробензофуран-7-іл, бензил або бензоїл, де вказаний бензил або бензоїл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома атомами галогену у фенільних групах, або КУ є моно- або біциклічним арилом або гетероарилом, вибраним з групи, що складається з фенілу, індолілу, піридилу, тіофенілу і бензізоксазолілу, де кожний арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із галогену, ціаногрупи, бо нітрогрупи, С. в-алкілу, Со в-алкенілу, Со в-алкінілу, Сз.в-циклоалкілу, Сз в-циклоалкіл-С. д-алкілу, аміногрупи,
С. в-алкіламіногрупи, ди(С..в-алкіл)аміногрупи, С. в6-алкілкарбонілу, амінокарбонілу, С..в-алкіламінокарбонілу, ди(Сі.-в-алкіл)амінокарбонілу, С. в-алкоксигрупи, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу і трифторметилсульфонілу.
В переважному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де вказаний моно- або біциклічний арил або гетероарил вибраний з групи, що складається з фенілу, індол-З-ілу і бензізоксазол-З-ілу, де вказаний феніл, індол-З-іл або бензізоксазол-3-іл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С. в-алкілу, Со в-алкенілу, Со в-алкінілу, Сз вд-циклоалкілу,
Сз.в-циклоалкіл-Сі 6-алкілу, аміногрупи, С. в-алкіламіногрупи, ди(С. в-алкіл)даміногрупи, С. в-алкілкарбонілу, 70 амінокарбонілу, С. в-алкіламінокарбонілу, ди(С..в-алкіл)амінокарбонілу, С..в-алкоксигрупи, С..в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу і трифторметилсульфонілу.
В ще більш переважному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де вказані необов'язкові замісники вибрані з групи, що складається з галогену, фенілу і метилу.
В ще одному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де ОО означає СК 10 де В7О вибраний з 75 водню, Су в-алкілкарбонілу, гідроксигрупи, групи -МВЗОСОВЗ!, де ЗО означає водень або С. в-алкіл і В! означає С. в-алкіль групи -СООК "Є, де ВК "З є С. в-алкілом, або групи -«СОМА "В", де В" ї КЗ разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперидиніл, піперазиніл або морфолініл, де вказані піперидиніл, піперазиніл і морфолініл є незаміщеними або заміщеними С..в-алкілом.
В переважному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де К 10 вибраний з водню, ацетилу, гідроксигрупи, групи -МЕЗОСОВЗ, де ВО є воднем і КЗ! є метилом, групи -«СООВ Є, де В"5 означає етил, або групи -«СОМА"В'З, де В"/ і ВК'З разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперидиніл. або 4-метилпіперазиніл.
В іншому переважному варіанті даний винахід відноситься до сполук, де т дорівнює 2, З або 4, більш переважно т дорівнює 2. с
В ще одному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де В! є групою В"!СО-, В"ОСО-, де В!! (о) означає Сзрв-алкіл, Сзв-циклоалкіл, Сз в-циклоалкіл-С- в-алкіл, феніл, феніл-С- 6-алкіл, піридил, фураніл, бензо|1,2,5|оксадіазоліл, хіноксалініл, бензо|Б)гіофеніл або нафталініл, де кожна з вказаних груп Сзв-алкілу, фенілу, піридилу і фуранілу незалежно є незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, ю вибраними з групи, що складається з галогену, С 4.6-алкілу, Сі в-алкоксигрупи, фенілу і феноксигрупи, де вказаний феніл і феноксигрупа незалежно є незаміщеними або заміщеними одним галогеном; або Б! є іо) групою КЯВ5МСО-, де В" і ВЗ незалежно означають водень, С. в-алкіл, арил або арил-С. в-алкіл, де кожна р з вказаних груп Сі. в-алкілу і арилу незалежно є незаміщеною або заміщеною одним замісником, вибраним з групи, що складається з галогену і С. .6в-алкоксигрупи. --
В ще одному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де В2 є воднем. с
В ще одному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де ВЗ є воднем.
В ще одному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де ВЕ є воднем або метоксигрупою.
В ще одному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де ВЕ? є воднем або метоксигрупою. « 20 В ще одному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де 25 є воднем. З с В ще одному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де аї в є воднем.
В ще одному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де ба і 85 є воднем. ;» Переважними сполуками даного винаходу є сполуки за номерами 1-209, які описані в експериментальному розділі, а також сполуки, вказані в наступному списку: 1-(1-42-і(4-(5-фтор-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іліетил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4-фторфені оо л)метанон 1-циклопентил-1-(1-12-І(4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)утперидин-1-іліетил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)м - етанон -І 1-циклопентил-1-(1-12-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН), «4 -піперидин-1'-іліетил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізох боро інолін-2-ілуметанон 1 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І6-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іл|іетил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-із сл охінолін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-(1-12-І(б-трифторметилеспіро|(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іліетил)-5-хлор-3,4-дигідро -1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-(б-трифторметилеспіро(ізобензофуран-1(ЗН), 4 -піперидин-1'-іліетил)-5-хлор-3,4-дигід ро-ТН-ізохінолін-2-іл)уметанон (Ф) ІМ-(1-4422-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)|іетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-іліа т цетамід
ІМ-(1-422-(2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(З-фторфеніл)піперидин-4-іл бо |ацетамід
ІМ-(1-4422-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-ілІіацетамід
ІМ-(1-422-(2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)|іетил)-4-фенілпіперидин-4-іліацетамід 1-циклопентил-1-11-/1-ацетилстро|2,3-дигідро-1Н-індол-3,4"-піперидин-1 -іл|івтил|-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізо хінолін-2-ілуметанон 65 1--4-фторфеніл)-141-П1-ацетилспіро|2,3-дигідро-1Н-індол-3,4-піперидин-1 -іл|іетил|-5-хлор-3,4-дигідро-1Н- ізохінолін-2-ілуметанон
1-циклопентил-1-11-П1-ацетилспіро (2,3-дигідро-5-фтор-1Н-індол-3,4"-піперидин-1' -іл|іетил|-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілуметанон 1--4-фторфеніл)-1471-/1-ацетилспіро/2,3-дигідро-5-фтор-1Н-індол-З3,4-піперидин-1'-іл|етил|-5-хлор-3,4-дигі дро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-(1-2-І(4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іліетил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)м етанон 1-«4-фторфеніл)-1-(1-2-І4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Ііетил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл )метанон 70 1-(1-2-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іліетил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4- фторфеніл)метанон 1-(1-2-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іліетил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(ци клопентил)метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І5,6-дифторспіро|бензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-іл|Ііватил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-і 7/5 ЗоХхінолін-2-ілуметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(12-Іб-фторспіро(бензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл|іетил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізохіно лін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-(1-12-І5,б-дифторспіро(бензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1 -іл|Іетил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізо хінолін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-(12-Іб-фторспіро(бензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іл)|іетил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолі н-2-іл)уметанон 1-(1-42-і(4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Ііетил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4-фторфені л)метанон 1-циклопентил-1-(1-12-І(4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл) с г метанон 1-циклопентил-1-(1-12-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН), «4 -піперидин-1'-іліетил)-3,4-дйгідро-5-фтор-1Н-ізох (8) інолін-2-іл)уметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І6-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н), 4 -піперидин-1 -іл|Іетил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-із охінолін-2-іл)уметанон ю зо 1-циклопентил-1-(1-12-І(б-трифторметилеспіро|(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іл|іетил)-3,4-дигідро-5-фтор -1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон іо) 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І(б-трифторметилеспіро(ізобензофуран-1(ЗН), 4 -піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-5-фт ї- ор-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон
ІМ-(1-422-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(З-фторфеніл)піперидин-4-ілі| ч- ацетамід со
ІМ-(1-422-(2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(З-фторфеніл)піперидин-4-іл ацетамід
ІМ-(1-4422-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-ілІіацетамід
ІМ-(11-42-(2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)їетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)іацетамід « 1-циклопентил-1-11-/1-ацетилспіро|(2,3-дигідро-1Н-індол-3,4"-піперидин-1' -ілІетил/|-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-із з с охінолін-2-ілуметанон 1-(4-фторфеніл)-1471-1-ацетилспіро|2,3-дигідро-1Н-індол-3,4-піперидин-1"-іл|ІіетилІ-3,4-дигідро-5-фтор-1Н- ; т ізохінолін-2-ілуметанон 1-циклопентил-1-11-(1-ацетилспіро|(2,3-дигідро-5-фтор-1Н-індол-З3,4-піперидин-1'-іл|Ііевтил|-3,4-дигідро-5-фто
В-1Н-ізохінолін-2-ілуметанон со 1-(4-фторфеніл)-1471-1-ацетилспіро|2,3-дигідро-5-фтор-1Н-індол-3,4-піперидин-1 -іл|іетил)|-3,4-дигідро-5-ф тор-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон -й 1-циклопентил-1-(1-2-(4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл)м -1 етанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Ііетил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл 1 )метанон сл 1-(1-2-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4- фторфеніл)метанон 1-(1-2-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іліетил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(ци КклОПентил )метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-(5,6-дифторспіро|Ібензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ї
ГФ) зохінолін-2-іл)уметанон
Ф 1-(4-фторфеніл)-1-(12-І(б-фторспіро(бензофуран-1(ЗН) 4 -піперидин-1'-іл|Ііетил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохіно лін-2-іл)уметанон во 1-циклопентил-1-(1-2-І5,6-дифторспіро
Ібензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-(12-Іб-фторспіро(бензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолі н-2-іл)уметанон 1-(1-42-і4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іліетил)-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4-фтор 65 феніл)метанон 1-циклопентил-1-(1-2-І(4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іетил)-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2
-ілуметанон 1-циклопентил-1-(1-12-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН), «4 -піперидин-1'-іліетил)-5,б-дихлор-3,4-дигідро-1Н- ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1 -іл|іетил)-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1
Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-(1-2-І(б-трифторметилеспіро|(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іліетил)-5,6-дихлор-3,4-диг ідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-Іб-трифторметилеспіро(ізобензофуран-1(ЗН), 4 -піперидин-1'-іліетил)-5,6б-дихлор-3,4-д 7/0 Мгідро-ТН-ізохінолін-2-ілуметанон
ІМ-(1-422-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|їіетил)-4-(З-фторфеніл)иіперидин-4-ілі ацетамід
ІМ-(1-422-(2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(З-фторфеніл)піперидин-4-іл
Іацетамід
ІМ-(1-4422-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-ілІіацетамід
ІМ-(1-422-(2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)|іетил)-4-фенілпіперидин-4-іліацетамід 1-циклопентил-1-11-/1-ацетилспіро|2,3-дигідро-1Н-індол-3,4"-піперидин-1' -ілІіетил/|-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1
Н-ізохінолін-2-ілуметанон 1--4-фторфеніл)-1471-П1-ацетилеспіро|2,3-дигідро-1Н-індол-3,4-піперидин-1 -іл|іетил/|-5,6-дихлор-3,4-дигідро 207 Н-ізохінолін-2-ілуметанон 1-циклопентил-1-11-П1-ацетилспіро (2,3-дигідро-5-фтор-1Н-індол-3,4"-піперидин-1'-іліетил|-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(4-фторфеніл)-1471-1-ацетилспіро|2,3-дигідро-5-фтор-1Н-індол-3,4-піперидин-1"-іл|іетил|-5,6-дихлор-3,4- дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон с 1-циклопентил-1-(1-2-(4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|іетил)-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- іл)метанон (8) 1-(4-фторфеніл)-1-(1-(2-І4-(З3-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Ііетил)-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін- 2-іл)уметанон 1-(1-2-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-5,б-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1 ю зо 7 («4-фторфеніл)метанон 1-(1-2-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-5,б-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1 іо) -(циклопентил)метанон ї- 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І5,6-дифторспіро|бензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл|іетил)-5,6-дихлор-3,4-дигідро- 1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон ч- 1-(4-фторфеніл)-1-(12-Іб-фторспіро(бензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іліетил)-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізо со хінолін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-(1-12-І5,б-дифторспіро(бензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1 -іл|іетил)-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н -ізохінолін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-(12-І(б-фторспіро «
Ібензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іліетил)-5,6б-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон з с 1(142-І4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іетил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4-фторфе ніл)уметанон ; т 1-циклопентил-1-(1-12-І(4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Ііетил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2 -ілуметанон 1-циклопентил-1-(1-12-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н), 4 -піперидин-1 -іл|Іетил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Н- со ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І6-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1 -іл|іетил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1 -й Н-ізохінолін-2-іл)уметанон -1 1-циклопентил-1-(1-12-І(б-трифторметилеспіро|(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іліетил)-5,6-дифтор-3,4-диг бо ідро-1Н-ізохінолін-2-ілуметанон 1 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І(б-трифторметилеспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іліетил)-5,6-дифтор-3,4-д сл игідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон
ІМ-(1-4422-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)|іетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-іліа цетамід
ІМ-(1-422-(2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(З-фторфеніл)піперидин-4-іл
Іацетамід
ГФ) ІМ-(1-4422-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-ілІіацетамід
Ф ІМ-(1-422-(2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)|іетил)-4-фенілпіперидин-4-іліацетамід 1-циклопентил-1-11-(1-ацетилспіро|2,3-дигідро-1Н-індол-3,4"-піперидин-1 -іл|іетилІ-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1 бо Н-їзохінолін-2-іл)уметанон 1--4-фторфеніл)-1471-/1-ацетилспіро/2,3-дигідро-1Н-індол-3,4-піперидин-1'-іл|іетил|-5,6-дифтор-3,4-дигідро -1Н-ізохінолін-2-ілуметанон 1-циклопентил-1-11-/1-ацетилспіро|(2,3-дигідро-5-фтор-1Н-індол-З3,4"-піперидин-1 -іл|етил|-5,6-дифтор-3,4-ди гідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 65 1--4-фторфеніл)-1471-1-ацетилспіро|2,3-дигідро-5-фтор-1Н-індол-3,4-піперидин-1 -іліетил|-5,6-дифтор-3,4- дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон
1-циклопентил-1-(1-12-(4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|іетил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- іл)метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Ііетил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін- 2-іл)уметанон 1-(1-2-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-5,б-дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1 -(4-фторфеніл)метанон 1-(1-2-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-5,б-дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1 -(циклопентил)метанон 70 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І5,6-дифторспіро|бензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іліетил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро- 1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(12-Іб-фторспіро(бензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іліетил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізо хінолін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-(1-12-І5,б-дифторспіро(бензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл|іетил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Н 75 "Ізохінолін-2-іл)уметанон і 1-циклопентил-1-(12-Іб-фторспіро(бензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іліетил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохі нолін-2-іл)уметанон.
Сполуки даного винаходу є антагоністами рецепторів МКо, що мають спорідненість зв'язування з МКо людини (ІС50) 5мкМ або менше, звичайно їмкМ або менше, переважно 200нНМ або менше, більш переважно 5ОНМ або 2о менше і найбільш переважно 1ОНМ або менше.
Таким чином, передбачається, що сполуки даного винаходу корисні при лікуванні безлічі захворювань ЦНС, таких як депресія, маніакальна депресія, біполярний розлад, психічна депресія, змішаний тривожний і депресивний розлад, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний тривожний розлад, посттравматичний стресовий розлад, обсесивно-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад, сч фобія, передменструальний дисфоричний розлад, психоз і хвороба Хантінгтона, а також деменція Паркінсона, розлад адаптації, біль, блювота, мігрень, епілепсія, ожиріння, захворювання судин головного мозку. (о)
Особливо сполуки даного винаходу вважаються корисними при лікуванні депресії, маніакальної депресії, біполярного розладу, психічної депресії, змішаного тривожного і депресивного розладу, генералізованого тривожного розладу, соціального тривожного розладу, панічного тривожного розладу, посттравматичного ю зо стресового розладу, обсесивно-компульсивного розладу, гострого стресового розладу, фобії, передменструального дисфоричного розладу і психозу. що,
Таким чином, в іншому аспекті в даному винаході пропонується фармацевтична композиція, що містить ї- принаймні одну сполуку формули І, яку визначено вище, або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль в терапевтично ефективній кількості та в комбінації з одним або декількома фармацевтичними прийнятними (же носіями або розріджувачами. со
В наступному аспекті даний винахід відноситься до застосування сполуки формули І, яку визначене вище, або її кислотно-адитивної солі для виготовлення фармацевтичного препарату для лікування вказаних вище розладів.
Сполуки загальної формули | можуть існувати у вигляді оптичних ізомерів, і такі оптичні ізомери також « Включені у винахід. В даному описи і у формулі винаходу посилання на конкретні сполуки відносяться до з с рацематів, якщо не обумовлено особливо.
Термін "С. .в-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що містить від одного :з» до шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1-пропіл. Терміни "Сі д-алкіл", "С 4о-алкіл" ії "С..42-алкіл", відповідно, так само відносяться до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що містить від одного до восьми, десяти або дванадцяти оо атомів вуглецю включно, відповідно.
Так само "Со д-алкеніл" і "Со в-алкініл", відповідно, означають такі групи, що містять від двох до шести - атомів вуглецю, включаючи один подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, відповідно, такі як етеніл, -1 пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл і бутиніл.
Термін "Сз.8-циклоалкіл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що містить від трьох до восьми 1 атомів С, такий як циклопропіл, циклопентил, циклогексил тощо. сл Галоген означає фтор, хлор, бром або йод.
У використовуваному в даному описі значенні термін "ацил" відноситься до формільної,
С. в-алкілкарбонільної арилкарбонільної, арил-С. в-алкілкарбонільної, Сз.8-циклоалкілкарбонільної або
Сз.в-циклоалкіл-С 4 6б-алкілкарбонільної групи, і термін "тіднзацил" означає відповідну ацильну групу, в якій карбонільна група замінена тіокарбонільною групою.
ГФ) Терміни "Су в-алкоксигрупа", "Сз в-циклоалкіл-С. в-алкіл", "С. в-алкілсульфоніл", "С. в-алкіламіногрупа",
Ф "Сі в-алкілкарбоніл" і подібні, означають такі групи, в яких С 4.6-алкільна і Сз я-циклоалкільна група мають значення, як визначено вище. во Термін "арил" відноситься до карбоциклічної ароматичної групи, такої як феніл або нафтил, особливо феніл.
Термін "гетероарил" відноситься до 5-ч-ленних моноциклічних кілець, таких як 1Н-тетразоліл,
ЗН-1,2,3-оксатіазоліл, 1Н-1,2,4-оксатіазоліл, 1Н-1,2,5-оксатіазоліл, 1,3,2-оксатіазоліл, 1,3,4-оксатіазоліл, 1,4,2-оксатіазоліл, 1Н-1,2,4-діоксазоліл, 1,3,2-діоксазоліл, 1,4,2-діоксазоліл, 1Н-1,2,3-дитіазоліл, 1Н-1,2,4-дитіазоліл, 1,93,2-дитіазоліл, 1,4,2-дитіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 65 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1Н-1,2,3-триазоліл, 1Н-1,2,4-триазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл,
1Н-імідазоліл, 1Н-піразоліл, 1Н-піроліл, фураніл, тієніл, 1Н-пентазол; до б-ч-ленних моноциклічних кілець, таких як 1,2,3-оксатіазиніл, 1,2,4-оксатіазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл, дяЯ-1,3,5-оксатіазиніл, 1,4,2-оксатіазиніл, 1,4,3-оксатіазиніл, 1,2,3-діоксазиніл, 1,2,4-діоксазиніл, АН-1,3,2-діоксазиніл,
АН-1,3,5-діоксазиніл, 1,4,2-діоксазиніл, 2Н-1,5,2-діоксазиніл, 1,2,3-дитіазиніл, 1,2,4-дитіазиніл,
АН-1,3,2-дитіазиніл, АН-1,3,5-дитіазиніл, 1,4,2-дитіазиніл, 2Н-1,5,2-дитіазиніл, 2Н-1,2,3-оксадіазиніл, 2Н-1,2,4-оксадіазиніл, 2Н-1,2,5-оксадіазиніл, 2Н-1,2,6-оксадіазиніл, 2Н-1,3,4-оксадіазиніл, 2Н-1,3,5-оксадіазиніл, 2Н-1,2,3-тіадіазиніл, 2Н-1,2,4-тіадіазиніл, 2Н-1,2,5-тіадіазиніл, 2Н-1,2,6-тіадіазиніл, 2Н-1,3,4-тіадіазиніл, 2Н-1,3,5-тіадіазиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 70 1,3,5-триазиніл, 2Н-1,2-оксазиніл, 2Н-1,3-оксазиніл, 2Н-1,4-оксазиніл, 2Н-1,2-тіазиніл, /-2Н-1,3-тіазиніл, 2ІН-1,4-тіазиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідил, піридил, 2Н-піраніл, 2Н-тіїніл; і до біциклічних кілець, таких як 1Н-1,2,3-бензоксатіазоліл, 1,3,2-бензодіоксазоліл, 1Н-1,2,3-бензодитіазоліл, 1,3,2-бензодитіазоліл, бензофуразаніл, 1,2,3-бензоксадіазоліл, 1,2,3-бензотіадіазоліл, 2,1,3-бензотіадіазоліл, 1Н-бензотриазоліл, 1,2-бензізоксазоліл, 2,1-бензізоксазоліл, бензоксазоліл, 1,2-бензізбтіазоліл, 2,1-бензізотіазоліл, бензотіазоліл, 1Н-бензімідазоліл, 1Н-індазоліл, 1Н-1,2-бензоксатіоліл, 1,3-бензоксатіоліл, 1н-2,1-бензоксатіоліл, 1Н-1,2-бензодіоксоліл, 1,3-бензодіоксоліл, 1Н-1,2-бензодитіоліл, 1,3-бензодитіоліл, 1Н-індоліл, 2Н-ізоіндоліл, бензофураніл, ізобензофураніл, 1-бензотієніл, 2-бензотієніл, 1Н-2,1-бензоксазиніл, 1Н-2,3-бензоксазиніл, 2Н-1,2-бензоксазиніл, 2Н-1,3-бензоксазиніл, 2Н-1,4-бензоксазиніл, 2Н-3,1-бензоксазиніл, 1н-2,1-бензотіазиніл, 1Н-2,3-бензотіазиніл, 2Н-1,2-бензотіазиніл, 2Н-1,3-бензотіазиніл, 2Н-1,4-бензотіазиніл, 2Н-3,1-бензотіазиніл, цінолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, ізохіноліл, хіноліл, 1нН-2-бензопіраніл, 2Н-1-бензопіраніл, 1Н-2-бензотіопіраніл або 2Н-1-бензотіопіраніл.
Кислотно-адитивними солями сполук даного винаходу є фармацевтично прийнятні солі, утворені з нетоксичньми кислотами. Прикладами таких органічних солей є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, с пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітгаконової, гліколевої, р-амінобензойної, (о) глютамінової, бензолсульфонової та теофіліноцтової кислот, а також утворені з 8-галогентеофілінами, наприклад, 8-бромотеофіліном. Типовими прикладами неорганічних солей є солі хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної та азотної кислот. ю зо Фармацевтичні композиції згідно з цим винаходом або фармацевтичні композиції, які виготовлені згідно з цим винаходом, можна вводити будь-яким відповідним способом, наприклад, перорально у формі таблеток, юю капсул, порошків, сиропів тощо, або парентерально у формі розчинів для ін'єкції. Для приготування таких ї- композицій можна використовувати способи, добре відомі в даній галузі, та можна використовувати будь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, ексципієнти або інші добавки, які звичайно використовуються в ч- даній галузі. со
Для зручності сполуки даного винаходу вводять в одиничній дозованій формі, що містить вказані сполуки в кількості приблизно від 0,01 до 10Омг.
Сумарна добова доза звичайно знаходиться в межах приблизно 0,05-500Омг і найбільш переважно приблизно від 0,1 до 5Омг активної сполуки даного винаходу. «
Сполуки винаходу можна одержати таким чином: - с 1) Алкілуванням піперазину, піперидину або тетрагідропіридину формули ПП алкілувальним похідним формули ІІ: з о -ь - 1 сп (Ф) іо) бо б5
Ба ке ді
І / т т 7 де на с щі (1) (п) о де К"-КЗ і О є такими, як визначено вище, і | є групою, що видаляється, такою як, наприклад, галоген, мезилат або тозилат; ю зо 2) Відновним алкілуванням аміну формули І реагентом формули ІМ: ко о р й ча - «-
ЧИ со дл / х - я й о, й . 7 МА в со ке - - т (а) с 50 де К"-КУ | О є такими, як визначено вище, і Е є альдегідом або активованою карбоновою кислотою; «сл З) Ацилюванням аміну формули М з використанням карбонової кислоти і зв'язуючого реагенту, активованого естеру, хлорангідриду кислоти, ізоціанату, карбамоїлхлориду, або двостадійним способом шляхом обробки фосгеном з подальшим додаванням аміну:
Ф) ко 60 б5
; п» ре вк» е
Ф | бе й "т" ЕЕ с (У 5) де В!-В8З і О є такими, як визначено вище, з подальшим виділенням сполуки формули І у вигляді вільної основи або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.
Алкілування згідно способу 1) легко здійснюють в органічному розчиннику, такому як киплячий при о відповідній температурі спирт або кетон, переважно у присутності органічної або неорганічної основи Му (карбонату калію, діїзопропілетиламіну або триетиламіну) при температурі дефлегмації. Альтернативно, алкілування можна здійснювати при постійній температурі, яка відрізняється від точки кипіння, в одному з г. вказаних вище розчинників або в диметилформаміді (ДМФА), диметилсульфоксиді (ДМСО) або п
М-метилпіролідин-2-оні (ММР), переважно у присутності основи. Алкілувальні агенти формули ІЇ можна одержати за способами, аналогічно описаним в прикладах, або можна синтезувати, застосовуючи способи, описані в со стандартних роботах, таких як Ношреп-У/еу!Ї, Меїйодеп дег огдапізспеп Спетіе (Меїйодз Огдапіс Спетівігу),
Сеогод-Гпіете-Мегіад, Зішйдаг Огдапіс Кеасіопв, доп УМУйеу 5 Бопв, Іпс. Мем МогК, а саме в таких умовах реакції, які відомі і підходять для таких реакцій. Аміни формули І або комерційно доступні, або описані в « літературі, або можуть бути одержані за способами, аналогічно описаним в літературі, |наприклад, Магхег еї 740 а... Огд. Спет. 1975, 40,1427, Рашат еї аЇ. У. Огд. Спет. 1976, 41,2628 і Вацег еї а). У. Меа. Спет. ші с 1976,19,1315, Маїїдгез еї аїЇ. Тейапедгооп 1997,53,10983 і Спепд еї а). Теї ей. 1997, 38,1497, Спеп, "з Мепаод-Нвіп; АбБгапат, допп А. Тейапедгоп І ей. 1996,37, 5233-5234 і БіІаде, Р.О. еї аЇ. 9). Мед. Спет. 1998, " 41,1218-1235)Ї, або можуть бути синтезовані за способами, описаними в стандартних роботах, таких як
І(Ноиреп-УУеу!, Меїйодеп дег огдапізспеп Спетіє (Меїйодв Огдапіс Спетівігу), Сеогод- Ппіете-Мегіад, ЗЇшкдагї;
Огдапіс Кеасіопв, доп УМПеу 5 Бопв, Іпс. Мем/ МогКк)|), а саме в таких умовах реакції, які відомі і підходять со для таких реакцій. - Відновне алкілування згідно способу 2) здійснюють за стандартними способами, описаними в літературі, або як описано в стандартних роботах, таких як |Ноцреп-У/еу!Ї, Меїйподеп дег огдапізспеп Спетіе (Меййодз Огдапіс - Спетівігу), беогд- Тпіете-Мегпіад, Біда; Огдапіс Кеасіпв, доп УМПеу 5 Бопв, Іпс. Мем/ ХогКк), а саме в таких с 20 умовах реакції, які відомі і підходять для таких реакцій. Реакцію можна здійснити в дві стадії, наприклад, поєднанням амінів формули ПІ з реагентом формули ІМ за стандартними способами за допомогою хлорангідриду «сл карбонової кислоти, активованих естерів або з використанням карбонових кислот в комбінації із зв'язувальними реагентами, такими як, наприклад, дициклогексилкарбодіїмід, з подальшим відновленням одержаного в результаті аміду алюмогідридом літію або аланом. Карбонові кислоти формули ІМ або комерційно доступні, або можуть бути одержані за способами, аналогічно описаним в літературі (наприклад, Теї Іей. 37, 1996, о рр.5453-5456; Теї ей. 35, 1994, рр.6567-6570; 9. Мей. Спет. 25, 1982, рр.1235-1240; Зупіпевівз 1987, рр.474-477). ко Ацилування згідно способу 3) легко здійснити стандартними способами за допомогою хлорангідриду карбонової кислоти, активованих естерів або з використанням карбонових кислот в комбінації із зв'язувальними 60 реагентами, такими як, наприклад, дициклогексилкарбодіїмід. У тому випадку, коли ацилувальними реагентами є карбамоїлхлориди або ізоціанати, ацилування дає похідні сечовини. Похідні сечовини також можна одержати двостадійним способом, який полягає в обробці фосгеном з подальшим додаванням аміну.
Проміжні сполуки формули М одержують, як описано в способах 1) і 2), де Б2-КУ, 0, 1 і Е є такими, як бе Визначено вище, і ' є захисною групою. Вказана захисна група може бути вибрана із захисних груп, що звичайно використовуються для захисту аміногруп. Фахівцям в даній галузі добре відомо, як вибрати відповідні захисні групи і як захистити і зняти захист амінів у разі вказаних захисних груп.
Експериментальний розділ
Точки плавлення визначали на апараті Виспі БМР-20 і не коректували. Дані аналізу РХ-МС одержували на приладі РЕ Зсіех АРІ 150ЕХ, обладнаному джерелом Іопбргау і системою РХ 5пітайдги І С-8А/5І С-10А. Умови
РХ (колонка С18 4,бх3О0мм з розміром частинок 3, 5мкм) мали лінійний градієнт елюювання від суміші вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота (90:10:0,05) до суміші вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота (10:90:0,03) протягом 4 хвилин при 2мл/хв. Чистоту визначали інтеграцією УФ-кривої (254нм). Час утримування,
КЕ, виражали у хвилинах. 70 Мас-спектри одержували способом зворотно-поступового сканування, щоб одержати інформацію про молекулярну масу. Молекулярний іон, МН, одержували при низькій напрузі на діафрагмі (5-208) і фрагментацію - при високій напрузі на діафрагмі (100-2008).
Препаративне РХ-МС-розділення здійснювали на такому ж приладі. Умови РХ (колонка С18 20 х50мМмм з розміром частинок 5 мкм) мали лінійний градієнт елюювання від суміші вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота 75 80:20:0,05) до суміші вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота (5:95:0,03) протягом 7 хвилин при 22,7мл/хв.
Фракційний збір проводили за допомогою МО-детектування розгалуженого потоку.
Т"Н-ЯМР-спектри реєстрували при 500,13МГц на приладі Вгикег Амапсе ОВХ5О0О або при 250,13МГЦц на приладі ВгиКег АС 250. Як розчинники використовували дейтеровані хлороформ (99,895 0) або диметилсульфоксид (99,995 0). Як внутрішній стандарт використовували тетраметилсилан (ТМ5). Значення 20 хімічних зсувів виражали в мільйонних частках (млн). Для позначення мультиплетности сигналів ЯМР використовували наступні скорочення: с - синглет, д - дублет, т - триплет, к - квартет, кв -квінтет,г - гептет, дд - подвійний дублет, дт - подвійний триплет, дк - подвійний квартет, тт - триплет триплетів, м - мультиплет. Сигналами ЯМР, які відповідали кислотним протонам, практично нехтували. Для колоночної хроматографії використовували силікагель типа Кіезеїде! 60,230-400 меш за А5БТМ. Для іонообмінної с 25 хроматографії використовували наступні матеріали: колонки ЗСХ (1г) від Магпап Меда Вопіа Еш, номер за о каталогом Спготраск 220776. Перед використовуванням 5СХ-колонки заздалегідь кондиціювали 1095-вим розчином оцтової кислоти в метанолі (Змл).
Одержання проміжних сполук
Алкілувальні реагенти формули ЇЇ о) 30 1. Трет-бутиловий естер (К5)-1-(2-бром-етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти ю
Тетрагідроізохінолінову кислоту (10г) суспендували в тетрагідрофурані, ТГФ (100мл). Додавали триетиламін (9 мл) і ди-трет-бутилдикарбонат (14,3г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. -
Суміш концентрували у вакуумі, повторно розчиняли в етилацетаті (25Омл) і двічі промивали водним розчином «- 0,5М КНЗО, (200мл), сушили над сульфатом магнію і випарювали у вакуумі, одержуючи трет-бутиловий естер
Зо 1-карбоксиметил-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти з кількісним виходом у вигляді прозорої оливи, со яка кристалізувалася при стоянні. Захищену амінокислоту розчиняли в безводному тетрагідрофурані в атмосфері азоту, охолоджували до 02С і поволі додавали 1М боран в тетрагідрофурані (41,5мл) в атмосфері азоту протягом 15хв. Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Надлишок « борану обережно руйнували повільним додаванням 5Омл суміші 1:1 вода/тетрагідрофуран. Суміш підлужували 40 до рНІ2 додаванням насиченого розчину карбонату калію і екстрагували діетиловим ефіром (2 хбБОмл). т с Об'єднану органічну фазу сушили (сульфат магнію) і випарювали у вакуумі, одержуючи трет-бутиловий естер з» 1-(2-гідроксиетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти у вигляді прозорої оливи (8,4г). Захищений аміноспирт розчиняли в безводному тетрагідрофурані (15Омл) разом з триетиламіном (5,бмл) і охолоджували до 02С в атмосфері азоту. По краплях протягом 15 хвилин додавали метансульфонілхлорид (2,64мл) в безводному
ТГФ (ЗОмл), суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ЗО хв. Після фільтрування і со концентрації у вакуумі прозорий маслянистий залишок розчиняли в ацетоні (З0Омл), додавали бромід літію - (14,6г) і суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш фільтрували, випарювали у вакуумі та продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем, використовуючи як елюент суміш - етилацетат/гептан (1:1), і фракції, що містять продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи с 50 трет-бутиловий естер (К5)-1-(2-бром-етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти у вигляді прозорої оливи (8г), яка кристалізувалася при стоянні. сл Аналогічним чином одержували наступну сполуку:
Трет-бутиловий естер (К5)-1-(2-бром-етил)-6,7-диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти.
Піперидини формули ПІ
Похідні піперидину формули І, де Х означає кисень, 7 означає СЕУБ'О, У означає зв'язок, А", А? і А?
ГФ) означають СН, АЗ означає СЕ", тобто спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидини| одержують згідно способам,
Ф описаним |Магхег еї аїЇ. У. Огд. Спет. 1975,40, 1427, Ратат еї аЇ. У. Огд. Спет. 1976,41,2628 і Вацег еї аї.
У. Мед. Спет. 1976,19,1315). 60 Аналогічним чином одержували наступні сполуки: б-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4"-піперидині б-трифторметилспіро|(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидині б-фтор-3-метилеспіро|(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин б-трифторметил-З-метилеспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидині 65 5-метилспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин б-фтор-3-ізобутилспіро|(ізобензофуран-1(З3Н),4"-піперидині б-фтор-3-циклогексилспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидині і б-фтор-3-(4-фторфеніл)спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидині|.
Похідні піперидину формули ІІ, де Х означає СЕУВ "9, 7 означає МЕ, У означає зв'язок, А", А? і А? означають СН,АЗозначає СК" і Кк"! є фтором або трифторметилом, одержують згідно способам, описаним ІМаїїдгев еї аї.
Теїгапедгоп 1997,53,10983, і Спепо еї аї. Теї. І ек. 1997, 38, 1497).
Аналогічним чином одержували наступну сполуку: 1-ацетил-5-фторспіро|2,3-дигідро-1Н-індол-3,4"-піперидині.
Похідні піперидину формули І, де Х означає СВЕУВ"О, 7 означає кисень, У означає зв'язок, А", А? і А? 70 означають СН, АЗ означає СВ", тобто 2,3-дигідроспіро(бензофуран-3,4-піперидини), одержують згідно способам, описаним |Спеп, Мепао-Нвіп; Абгапат, ЧУойпп А. Тейгапедгоп Гей. 1996, 37, 5233-5234 і біаде, Р.О. еї а). У. Мед. Спет. 1998, 41, 1218-1235).
Аналогічним чином одержували наступні сполуки: 2,3-дигідро-5-фторспіро|(бензофуран-3,4-піперидині і 15 2,3-дигідро-5,6-дифторспіроІбензофуран-3,4'"-піперидині.
Замісники К -К вводять, використовуючи відповідним чином заміщені початкові сполуки в способах, аналогічних вказаним вище.
Аміни формули М
Амін формули М одержували наступним способом: 20 Суміш аміну формули Ш (Іммоль), трет-бутилового естеру (к5)-1-(2-бром-етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (1,3ммоль) і карбонату калію (1,3ммоль) в ацетонітрилі (2Омл) нагрівали до 859 протягом б годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і випарювали у вакуумі, одержуючи жовтий маслянистий залишок. Продукт повторно розчиняли в дихлорметані (1Омл), додавали анізол (0,2бмл) і трифтороцтову кислоту (1Омл) і суміш перемішували при кімнатній с 25 температурі протягом У9Охв. Суміш випарювали у вакуумі. Продукт або очищали хроматографією, або Ге) використовували безпосередньо на наступній стадії без очищення.
Наступні сполуки очищали хроматографією перед подальшим використовуванням: (к5)-1-42-І4-(5-фтор-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|етил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін (к5)-1-2-Іб-фторспіро|(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1-іл|іетил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін. юю 30 Енантіомерні форми амінів формули М ю
Енантіомер 1 і енантіомер 2М-4-(3-фторфеніл)-1-(2-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)етил|піперидин-4-іліацетаміду -
Рацемічний М-(4-(З-фторфеніл)-1-(2-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)летил|Іпіперидин-4-іллацетамід -- розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ, використовуючи систему надкритичної рідинної хроматографії сіЇвоп 35 ЗЕЗ, обладнану колонками спігаісеюЮ (4,бммх25см для аналітичного і 1їОмм х25см для препаративного с розділення). Розмір частинок в колонках складав 10 мкм. Розчин рацемічної сполуки
М-14-(3З-фторфеніл)-1-(2-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)летил|піперидин-4-іл) ацетаміду (1г) в метанолі (Імл) ін'єккгували порціями по 40Омкл на препаративну колонку. Колонку елюювали сумішшю діоксид « вуглецю-модифікатор (75:25). Модифікатором був 2-пропанол з діетиламіном (0,595) і трифтороцтовою кислотою (0,596). Витрата складала 18,9мл/хв. при 20МПа. Фракційний збір визначали за допомогою УФ-детектування З с (210нм). Фракції, що містять окремі продукти, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи енантіомери. з» Перший елюйований енантіомер назвали енантіомером 1, а другий елюйований енантіомер назвали енантіомером /2М-14-(3-фторфеніл)-1-(2-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)іетил|піперидин-4-іліацетаміду.
Енантіомери оцінювали за допомогою ВЕРХ, щоб одержати надлишок енантіомера більше 95965.
Аналогічним чином одержували наступні енантіомери: со Енантіомер 1 і енантіомер 2М-4-(феніл)-1-(2-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)летил|піперидин-4-іл)іацетаміду. -ь Приклади
Одержання сполук винаходу
Ш- Сполуки даного винаходу одержували одним з двох загальних способів: с 20 Спосіб А: Алкілування піперидину формули ІІ алкілувальним похідним формули ІІ:
Суміш піперидину формули Ш (Іммоль), трет-бутилового естеру сл (К,5)-1-(2-брометил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (1,3ммоль) і карбонату калію (1,3Мммоль) в ацетонітрилі (2Омл) нагрівали при 859 протягом б годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і випарювали у вакуумі. Продукт очищали хроматографією або на силікагелі, використовуючи як елюент суміш 59 етилацетат/триетиламін (99:1), або за допомогою ВЕРХ. Фракції, що містять продукт, об'єднували і випарювали у
ГФ) вакуумі.
Спосіб В: Ацилювання аміну формули М з використанням карбонової кислоти і зв'язувального реагенту, кі активованого естеру, хлорангідриду кислоти або ізоціанату:
Амін формули М (одержаний як описано вище; Тммоль) і триетиламін (бммоль) розчиняли в безводному бо ацетонітрилі (1Омл). Додавали відповідним чином заміщений хлорангідрид кислоти (ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали метанол (0,5мл) з подальшим випарюванням у вакуумі. Продукт очищали хроматографією або на силікагелі, використовуючи як елюент суміш етилацетат/триетиламін (99:1), або за допомогою ВЕРХ. Фракції, що містять продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі та характеризували за допомогою ВЕРХ-УФ-ЕІЇ 50-МС. Виміряний час утримування при бо ВЕРХ, виміряна молекулярна маса і чистота в УФ і ЕІ 50 показані в таблиці 1.
Наступні сполуки одержували за способами, вказаними в таблиці 1. Аналітичні дані показані в таблиці 1.
Сполуки 1...1-(142-І4-(5-Фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4-фторфеніл)метанон 2. 1-циклопентил-1-(1-(2-І(4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон
З. Фенетиламід 1-2-І4-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти 4. 1-(142-І4-(5-Фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-фенілметанон 5. 1-(1-432-І(4-(5-Фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-ілІіетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1--2-фторфеніл)метанон 70 6. 1-(1-42-І(4-(5-Фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-3-фенілпропан-1-он 7. (3-Хлорпропіл)амід 1-2-І4-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти 8. (2-Метоксифеніл)амід 1-2-І4-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти 9. Трет-бутиловий естер 1-2-І4-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти 10.
З-Хлор-1-(1-2-І4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-2,2-диметилпропан -1-он 12. 1-Циклопентил-1-(1-72-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл )метанон 13. 1--2--4-Хлорфенокси)піридин-3-ілІ-1-(1-2-|Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН), 4 -піперидан-1-іл|іетил)-3,4-дигідро с дво 71 Н-їзохінолін-2-ілуметанон 14. Трет-бутиловий естер (8) 1-2-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти 15. 1-(1-2-(6-Фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4"-піперидин-1'-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-фенілметанон ю 16. що 1-(1-2-(6-Фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-паратолілм іо) етанон ї- 17. 1-(1-2-(6-Фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(2-метокси ч- фендметанон со 1-Циклогептил-1-(1-(2-Іб-фторспіро|(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл )метанон 19.1--2-Фторфеніл)-1-(1-(2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(3Н),4-піперидин-1"-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохін « олін-2-іл)уметанон з с 20. 1--2-Хлорфеніл)-1-(1-2-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- з іл)уметанон 21. 1--4-Фторфеніл)-1-(1-2-(б-фторспіро (ізобензофуран-1(ЗН), 4 -піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон оо 22. 1--4-Хлорфеніл)-1-(1-2-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- -й іл)уметанон -1 23. Фенетиламід 1-2-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-іл|Ііетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти 1 24. 1-(1-2-(6-Фторспіро сл (ізобензофуран-1(ЗН), 4 -піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1--4-метоксифеніл)метанон 25. 1-(1-2-(6-Фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-3-фенілпропа дво Н-1-он 26.
ГФ) 2-етил-1-(1-2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1 -іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он 27. з 1-(1-2-(6-Фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-"З-метокси бо феніл)метанон 28. 1-(1-2-(6-Фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-2-фенілетанон 29. 3-Циклогексил-1-(1-2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1 -іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл 65 )пропан-1-он 30.
2-(4-Фторфеніл)-1-(1-(2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- іл)етанон 31. (3,4-Дихлорфеніл)амід 1-2-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-іл|Ііетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти 32. 1-Циклопропіл-1-(1-(2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл )метанон 33. 70 1-(1-2-(6-Фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1' -іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-піридин-3- ілметанон 34. 1-(5-«4-Хлорфеніл)-2-метилфуран-3-іл|-1-(1-2-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1-іл|іетил)-3,4-диг ідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 35. 2-(4-Хлорфеніл)-1-(1-2-І6-фторспіро (ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іліетил)-3,4-дагідро-1Н-ізохінолін-2-іл)етанон 36. 1-(1-2-(6-Фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-2-метилпропа н-1-он 37. (2-Етилфеніл)амід-1-(2-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-к арбонової кислоти 38.
ІМ-(1-422-(2-(1-Циклогептилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|втил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-іліацетамід с 39. що 1-Циклопентил-1-(1-72-(б-фтор-3З-метилеспіро(ізобензофуран-1-(ЗН),4"-піперидин-1' -іл||етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохі (8) нолін-2-іл)уметанон 40. 1-Циклогептил-1-11-(/1-ацетилспіро|(2,3-дигідро-1Н-індол-3,4"-піперидин-1 -іл|Ііветил|-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- ю
Зо іл)метанон 41... М-(1-22-(2-(1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)уацетамід іо) 42. 1-Циклогептил-1-(1-(2-Іб-фторспіро|(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1Н-і те зохінолін-2-іл)уметанон ч- 13. (ее) 1--4-Фторфеніл)-1-(1-72-(б-фтор-3З-метилеспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохі нолін-2-іл)уметанон 44. 1-Циклогептил-1-(1-(2-(5-фтор-1-метансульфонілеспіро(|2,3-дигідро-1Н-індол-3,4-піперидин-1 -іл|етил)-3,4-дигідр « 40. 9-1Н-ізохінолін-2-ілуметанон з с 45. 1-(1-42-(2-(1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)-1-піперидин- :з» 1-ілметанон 46. 1-х4-Фторфеніл)-1-(1-(2-(5-фтор-1-метансульфонілепіро|2,3-дигідро-1Н-індол-3,4-піперидин-1 -іл|етил)-3,4-дигі со дро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 47. -й 1-Циклогептил-1-(1-42-(4--2-метил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон -1 48. доро 1-Циклогептил-1-(1-42-І4-(3-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілуметанон 1 49. сл 1-Циклопентил-1-(1-72-(б-фтор-3З-метилеспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-6,7-димето кси-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 50. 1-Циклопентил-1-1 1-Іспіро(2,3-дигідро-1Н-індол-3,4-піперидин-1-іл|іетил/|-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілуметанон 51. 1-Циклопентил-1-(1-2-І5-фтор-1-метансульфонілспіро|2,3-дигідро-1Н-індол-З, 4" -піперидин-1 -ілі
ГФ) етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон т 52. 1--4-Фторфеніл)-1-(1-72-І(б-фтор-3З-метилеспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-6,7-диме бо /токси-1Н-ізохінолін-2-ілуметанон 53. 1--2-Фторфеніл)-1-(1-72-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- іл)метанон 54. 65 1-циклогептил-1-(1-72-(спіро(ізобензофуран-1(З3Н), «4 -піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 55.
1-циклогептил-1-(1-72-(б-фтор-3З-метилеспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-6,7-димето кси-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 56. 1-(1-42-І(4-(4-Хлорфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-циклогептилметанон 57. й 1-Циклопентил-1-(1-72-(5-ізопропілспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін -2-іл)уметанон 58.
ІМ-(1-422-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(З-фторфеніл)піперидин-4-іліацетамід 70 59. 1-Циклогептил-1-11-(2-(4-фенілпіперидин-1-іл)етил|-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 60. 1-Циклогептил-1-(1-(2-І(б-фтор-3-метилспіро(ізобензофуран-1(ЗН), «4 -піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохіно лін-2-іл)уметанон 61. 75. 1-Циклопентил-1-(1-42-І4-(3-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілуметанон 62. 1-Циклопентил-1-(1-72-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1Н-і зохінолін-2-іл)уметанон 63. 1--4-Фторфеніл)-1-(1-52-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іл|Іетил)-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1Н -ізохінолін-2-іл)уметанон 64. 1-(1-2-(4-(6-Фторбензо|4|ізоксазол-З3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4-фторфеніл)м етанон сч 65. 1-(1-(-2-2-(1--4-Фторфеніл)метаноїл||-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)їетил)-4-фенілпіперидин-4-іл|-1-піпериди (8) н-1-ілметанон 66. 1-Циклопентил-1-(1-2-(4-(З3-фторфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 67. зо 8-2-(2-(1-Циклогептилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|етил)-1-феніл-1,3,8-триазаспіро|4,5)|декан-4-он їй 68. 1-циклогептил-1-(1-72-(б--рифторметилспіро|(ізобензофуран-1(З3Н), 4 -піперидин-1 -іл|Іетил)-3,4-дигідро-6,7-димето ї- кси-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 69. ч- 1-(1-«-2-42-(1--2-Фторфеніл)метаноїл|/|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)етил)-4-фенілпіперидин-4-іл|-1-(4-метил со піперазин-1-іл)уметанон 70. Етиловий естер 1-2-(2-(1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|їіетил)-4-фенілпіперидин-4-карбонової кислоти 71...1-(142-(2-(1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|ветил)-4-фенілпіперидин-4-іл)етанон « 72. шо с 1-циклопентил-1-(1-12-І(б-трифторметилеспіро|(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл|іетил)-3,4-дигідро-б6,7-димето кси-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон з 73. 1-Циклопентил-1-(1-2-І4-(2-метил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 74... 1-(1-42-(2--1-ЦДиклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)|Ївтил)-4-фенілпіперидин-4-іл)етанон 75. са 1--4-Фторфеніл)-1-(1-2-(б-трифторметилспіро|(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1 -іл|етил)-3,4-дигідро-6,7-диме -й токси-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон -1 76. 1-(1-42-І(4-(4-Хлорфеніл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4-фторфеніл)метанон 77. 1 20 1-(1-42-(2-«1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)піперидин-4-іл)-1-(4-фторфеніл)метанон 78. ма 1-(1-42-(2-«1-циклогептилметаноїл)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|Ївтил)-4-фенілпіперидин-4-іл )-1-(4-метилпіперазин-1-іл)уметанон 79. 1-(1-42-(4--4-Хлорфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-диклопентилметанон 80.
ГФ) 1--4-Фторфеніл)-1-(1--2-І(4--"З--трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дагідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 81. з 1--4-Фторфеніл)-1-(1-2-Іспіро(ізобензофуран-1(З3Н), 4 -піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 82. 70 1-циклопентил-1-(1-12-(І4-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н), 4 -піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл )метанон 83. 1--2-Фторфеніл)-1-(1-72-І(б-фтор-3-метилеспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-6,7-диме 65 токси-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 84. М-І4-(3-Фторфеніл)-1-(2-2-1-(4-фторфеніл)метаноїл|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-ілу етил)піперидин-4-іл| ацетамід 1--2-Фторфеніл)-1-11-|Іспіро(2,3-дигідро-1Н-індол-3,4-піперидин-1'-іл|іетилІ-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілуметанон 86. й 1-циклогептил-1-(1-2-І5-фтор-1-метансульфонілспіро|2,3-дигідро-1Н-індол-3,4"-піперидин-1 -іл|втил)-3,4-дигідр о-6,7-диметокси-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 87. 1-(1-42-(2-«1-циклогептилметаноїл)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|Ївтил)-4-фенілпіперидин-4-іл 7/0. )-1-піперидин-1-ілметанон 88... 1-11-(2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)етил/|-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-дциклогептилметанон 89. 1--2-Фторфеніл)-1-(1-2-(б-трифторметилспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-6,7-диме токси-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 90. 1-41-42-(Хлортрифторметилфеніл)гідроксипіперидин-1-іл|іетил)-6,7-диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-Ц иклогептилметанон 91. 1-(1-42-(4--4-Хлорфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-іл|Іетил)-6,7-диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-цИиклог го ептилметанон 92. 1-Циклогептил-1-(1-2-І(4--2-13опропоксифеніл)піперидин-1-іл|Ііетил)-3,4-дипдро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 93... 1-(1-42-І4-(7-Хлор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-диклопентилметанон 94. 1-циклопентил-1-(1-12-І4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон с 95. що 1-(1-2-(4-(2,3-Дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іліетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4-фторфеніл)мет (8) анон 96. ЛА-(1-4 2-(2--1-циклогептилметаноїл)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|їіетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4- ю зо іліацетамід 97. 1-(4-Фторфеніл)-1-11-(2-(4-фенілпіперидин-1-іл)етил|-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон іо) 98. ї- 1-(1-42-(4-(6-Хлор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4-фторфеніл)метанон 99. 1-(4-Фторфеніл)-1-(1-2-І4-(З-фторфеніл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон ч- 100. со 1-Циклогептил-1-(1-|Іспіро(2,3-дигідро-1Н-індол-З3,4-піперидин-1 -іл|іетил/|-3,4-дигідро-б6,7-диметокси-1Н-ізохіно лін-2-іл|метанон 101.
М-(1--2-42-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)ацетамід « 102. - с 1-(1-2-(4-(6-Фторбензо|4|ізоксазол-З3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(2-фторфеніл)м етанон ;» 103. 1-циклогептил-1-(1-72-І(спіро(ізобензофуран-1(ЗН), «4 -піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1Н-ізохіно /Лін-2-ілуметанон оо 104. Етиловий естер 1-2-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)іетил)-4-фенілпіперидин-4-карбонової кислоти - 105. -1 1-(1-42-(4--4-Диметиламінофеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1--4-фторфеніл)метанон 106. 1-циклопентил-1-(1-12-(4-(4-ізопропілфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1 107. 1-(1-(2-42-| 1--4-Фторфеніл)метаноїл/|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)етил)-4-фенілпіперидин-4-іл|їіетанон сл 108. .1-(1--2-42-1-(2-Фторфеніл)метаноїл|)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)іетил)-4-фенілпіперидин-4-іл|Івтанон 109, 1-(1-(-2-2-(1--2-Фторфеніл)метаноїл|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)їетил)-4-фенілпіперидин-4-іл|-1-піпериди дво Н-1-іл-метанон 110. 1-циклопентил-1-41-(2-(4-фенілпіперидин-1-іл)етил/|-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілуметанон (Ф) 111.
Ф 1--2-Фторфеніл)-1-(1-72-(б-фторєпіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл|іетил)-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1Н -ізохінолін-2-іл)уметанон 60 112. 1--4-Фторфеніл)-1-(1-2-І(5,6-дифторспіроІ(бензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іліетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2 -ілу-метанон 113. 1--4-Фторфеніл)-1-(2-Іб-фторспіро|(бензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)умет б /анон 114.
3,3-Диметил(|1-(2-Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4"-піперидин-1'"-іл))етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он
Циклогексил|1-2-(спіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4"-піперидин-1'-іл))етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 116.
Циклогексил(1-12-Іспіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1'-іл/етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)мет анон 117. Циклогексил(|1-72-Іспіро(бензофуран-ЗН-1,4"-ілперидин-1'-іл))етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 118. Циклогексил(1-(2-І4-(2-метил-1Н-індол-3-іл)/піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 70 119... М-11-(2-(2-Циклогексанкарбоніл-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)етил)-4-фенілпіперидин-4-іліліацетамід 120. 3,3-Диметил-1-(1-72-І4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он 121. Циклогексил(1-2-І4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 122. Циклогексил(1-(2-І(4--(4-диметиламінофеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 123.
З-Феніл-І1-(2-Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4"-піперидин-1'-іл))|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)|Іпропанон 124. (1-2-І(4-(4-Хлор-3-трифторметилфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-іл|Іетил)-6, 7-диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2 -іл)уциклогексилметанон 125. 2-Фенокси|1-12-Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4-піперидин-1 -іл)Детил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл|Іетан-1-он 126.
Бензо!|1,2,5|оксадіазол-5-іл(1-(2-Іспіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1'-іл))|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізо хінолін-2-іл)уметанон с 127. Циклогексил(1-12-І4-(4-ізопропілфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 128. о) 2-пропіл|1-42-І(Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4-піперидин-1 -іл)Летил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)|пентан-1-он 129. 2,2-Диметил-3-хлор(|1-(2-Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4-піперидин-1 -іл)етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілі ю зо пропан-1-он 130. Іо)
Циклогексил(1-12-І4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон ї- 131. 3,3-Диметил(1-(2-(Іспіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1'-іл))'етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бут ч- ан-1-он 132. со
Бензо!|1,2,5|оксадіазол-5-іл(1-2-(4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)м етанон 133... 2-Етил-1-(1-2-І4-(3-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он « 134. - с 2-Бензилокси(1-12-Іспіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1'-іл))|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)ет ан-1-он ;» 135.
Бензо!|1,2,5|оксадіазол-5-іл|1-2-Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4-піперидин-1'-іл))етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохіно
Лін-2-іл)метанон со 136. (1--2--4--4-Хлорфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уциклогексилметанон 1387.. 1-(1-42-(4-(4-Хлорфеніл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-3,3 -диметилбутан-1-он - 138. -1 3,5,5-Триметил|1-12-Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4-піперидин-1 -ілДетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)гекс б5р /ан-1-он 1 139, сл 3,5,5-Триметил(1-(2-Іспіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1"-іл/етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл) гексан-1-он 140. дво 2-Фенокси(1 --2-(спіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1"-іл))етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)етан- 1-он (Ф) 141.
Ф (1-2-І(4-(4-Хлорфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-(2,2-дихлорциклопропіл)метанон 142. бо 2-Бензилокси|1 --2-І(спіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4-піперидин-1'-іл)|)етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл|Іетан-1-он 143. 1-(1-42-(4--4-Хлор-3-трифторметилфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-іл|етил)-6,7-диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін -2-іл)-3,3-диметилбутан-1-он 144. 65 1-(1-2-(4-(2,3-Дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-3,3-диметилбутан-1-он 145.
3,5,5- Триметил-1-(1-42-І(4--З3--рифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)гексан-1-он 2,2-Диметил(|1-2-|Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4-піперидин-1 -іл)Летил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл|пропан- 1-он 147.
З-циклогексил-1-(1-2-І4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-7Я ізохінолін-2-іл)упропан-1-он 148.
Фуран-2-ілІ1--2-(спіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4"-піперидин-1-іл))етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілїметанон 149.
М-(4-Феніл-1-12-(2-(3,5,5-триметилгексаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)піперидин-4-іл)ацетамід 150.
Хіноксалін-2-ілІ1-(2-І(спіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4-піперидин-1'-іл)|)етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл|Іметанон 151. 7/5 З-Циклогексил|1 --2-(спіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4-піперидин-1'-іл)|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл|Іпропа н-1-он 152.
Бензо!|1,2,5|оксадіазол-5-іл(1-(2-І(4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін -2-іл)уметанон 153. Бензо|1,2,5|оксадіазол-5-іл(1-2-(4-(2-метил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-ілі етил)-3,4-дигідро-1Н-Ізохінолін-2-іл)уметанон 154. (Тетрагідропіран-4-іл)-(1-42-(4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 155... 2-Пропіл-1-(1--2-І(4--"З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пентан-1-он с 156. 2-етиліІ1-(2-Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4"-піперидин-1'-іл))етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілІбрбутан-1-он (8) 157. 3-Феніл-1-(1-2-І4-(З3-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)упропан-1-он 158. 3,3-Диметил-1-(1-72-І4-(2-метил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он ю 159, (1-2-І(4-(4-Хлор-3-трифторметилфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-іл|Іетил)-6, 7-диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2 іо) -іл)-(2,2-дихлорциклопропіл)метанон ї- 160. 1,2,3,4-Тетрагідронафталін-2-іл(1-12-І(Іспіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1-іл)|етил)-3,4-дигідро-1Н- ч- ізохінолін-2-іл)уметанон со 161. (4-Метилсульфанілфеніл)-(1-(2-І4--"З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)мета нон 162. « 40. З,5,2- Гриметил-1-(1-(2-(4-(2-метил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)гексан-1-он з 163. с З-Феніл(1-(2-Іспіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1'-іл)|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)упропан- з 1-он 164. Фуран-2-іл(1-2-І(4-(З3-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Ііетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 165. 2-Беюилокси-1-(1-2-І4-(2-метил-1Н-індол-3-іл)/піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)етанон со 166. 1-(1--2-(4--4-Хлорфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-2-феноксиетанон 167. -й Хіноксалін-2-іл(1-2-(спіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4-піперидин-1'-іл)|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл -1 )метанон 168. 1 2,2-Диметил-1-(1-2-І4-(З3-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)у-пропан-1-он сл 169, (2,2-Дихлорциклопропіл)-(1-2-І4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)умета нон 5Б 170. 4-Метилсульфанілфеніл(1-(2-Іспіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1 -іл))етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолі
ГФ) н-2-іл)уметанон т 171. (2,2-Дихлорциклопропіл)-(1-12-І4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- бо іл)метанон 172...1-(1-42-(4-(4-Ізопропілфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-3,5,5-триметилгексан-1-он 173. 2,2-Дихлорциклопропіл(1-(2-Іспіро(ізобензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1'-іл)|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл) метанон 65 174.
М-(4-феніл-1-(2-(2-(1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)піперидин-4-
іл)уацетамід
Бензо!|1,2,5|оксадіазол-5-іл(1-2-І4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 176... Мм-(1-2-(2-(3,3-Диметилбутирил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-феніл-піперидин-4-іл)іацетамід 177.
З-Хлор-2,2-диметил-1-(1-2-І4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)упропан- 1-он 178. 7/0 Тетрагідропіран-4-іл/1 --2-(спіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4-піперидин-1'-іл)|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-і лібутан-1-он
Наступні сполуки одержували у вигляді енантіомерів способом В, виходячи з енантіомера 2 відповідних амінів формули У. Аналітичні дані показані в таблиці 1.
Сполуки 179.
М-(4-(3З-фторфеніл)-1-72-(2-(2-метоксибензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)піперидин-4-іл)ацетамід(е нантіомер) 180... М-(4-(3-фторфеніл)-1-(2-(2-(2-метоксибензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил) піперидин-4-іл)ацетамід (енантіомер) 181.
ІМ-(11-42-(2-(4-хлорбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-ілІацетамід (енантіомер) 182.
І-(11-42-(2-(4-бромбензош)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-ілідацетамід(енант с іомер) 7 тв, і)
ІМ-(1-42-(2-(4-фторбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-іл|Іацетамід (енантіомер) 184. ю зо м/-К4-(3-фторфеніл)-1-12-(2-(4-ізопропілбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)піперидин-4-іл)уацетам ід (енантіомер) іо) 185. ї-
М-(4-(З-фторфеніл)-1-2-(2-(4-метилбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)піперидин-4-іл)ацетамід (енантіомер) ч- 186. со
ІМ-(11-42-(2-(З-хлорбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-ілІацетамід (енантіомер) 187... М-(1-2-(2-(2-бромбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-ілі ацетамід (енантіомер) « 188... М-(1-2-(2-(4-бромбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)ацетамід з (енантіомер) с 189. ; т ІМ-(1-72-(2-(2,4-дихлорбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил|-4-фенілпіперидин-4-іл)дацетамід (енантіомер) 190.
ІМ-(1-42-(2-(2,4-дихлорбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|Іетил|-4-(З-фторфеніл)піперидин-4-ілі со ацетамід (енантіомер) 191. -й ІМ-(11-42-(2-(бензо|1,2,5)оксадіазол-5-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|Ііетил)-4-(3З-фторфеніл)піпериди -1 н-4-іл|Іідцетамід (енантіомер) 192. 1 М-(4-(З-фторфеніл)-1-2-(2-(нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)піперидин-4-іл)ацетамі д (енантіомер) с 193.
І-(1-(2--2-циклопентанкарбоніл-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)етилІ-4-(З3-фторфеніл)піперидин-4-іл)іацетамід дв (енантіомер) 194... М-(1-42-(2-(4-хлорбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|Ііетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)ацетамід
ГФ) (енантіомер) т 195.
І-(11-42-(2-(бензо|бІгіофен-3-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|Ііетил)-4-(З-фторфеніл)піперидин-4-іл|а бо Четамід (енантіомер) 196.
ІМ-(11-42-(2-(6-фтор-4Н-бензо/|1,3)діоксин-8-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|Ііетил)-4-(3З-фторфеніл)піп еридин-4-іліацетамід (енантіомер) 197. 65 І-(11-42-(2-(3-бромбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-іліацетамід(енан тіомер)
І-(11-42-(2-(2-фторбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-ілІіацетамід(енан тіомер) 199,
М-(1442-(2-(4-метилбензоїл)-1)2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|етил)-4-фенілпіперидин-4-іл)ацетамід(енантіомер) 200.
ІМ-(11-42-(2-(2-хлорбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-ілІіацетамід(енан тіомер) 70 201.
М-(4-(3З-фторфеніл)-1-72-(2-(4-метоксибензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)піперидин-4-іл)ацетамід(е нантіомер) 202.
ІМ-(1-72-(2-(3-хлорбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)уацетамід(енантіомер) 203.
ІМ-(1-72-(2-(4-фторбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)ацетамід(енантіомер) 204.
М-41-(2-(2-циклогептанкарбоніл-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)етил|-4-фенілпіперидин-4-іліацетамід(енантіом ер) 205.
ІМ-(1-72-(2-(3-бромбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)іацетамід(енантіомер) 206. 2-М-(4-(3-фторфеніл)-1-2-(2-(3-метоксибензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)піперидин-4-іл)ацетамід (енантіомер) с 207.
М-(4-(З-фторфеніл)-1-72-(2-(тіофен-3-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил/піперидин-4-іл)ацетамід (8) (енантіомер) 208... М-(4-(3-фторфеніл)-1-72-(2-(4-піразол-1-ілбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил) піперидин-4-іл)ацетамід (енантіомер) ю зо 209.
М-(1-72-(2-(нафталін-1-карбоніл-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)ацетамід іо) (енантіомер) Й ї- "Тиблицн і. застосу Уфі Я (8 скоїв слину, лолука 1 МІ ЖЕ Гішстотачи| Зистотяла | осіб «
З щ й МЕЖ в; й г шщ - 1 (л
Ф) ко 60 б5 з Гера вя | ОТ с гелю шо; | во сетер з; и 17 зраз яю | з | в я раці аю | 361 в є » Глава я | | о аа ря яр лю р
Га реа; юю | в о ів яв| 5 є и юрій | 8 - " Дитя яв | їж 1 о й орав тем мя фо р 4 о А фам) вл | пе | В з -7 Га ремінь е |" ам й і 6 | 8 з, (ж я | 6 1 8 «" Глитраря юв | 7 я ГП сТешвв зм мо в о Гля |варжр ви | | 5. б5
"с Глитрадра ви | як | А
Гостей ви ме | в 1
Га |і | В старе яю аю 15 сч " І в Тара лі лю | в о з ГлитТаді; юю | |в 1 о паб орюмізяу ве | б |в їй
Га зма ти | бю | во й я |елізм; мя | 1 | в | « » |7й вира ен і | в І з с Гайтана) пе | 1 и Гл» ваза пля | лю | во ц | за азам м | | ВІ сл гм явалі жа | б | в о Гая зма ом с ГП атрюрар ян | ня | в 1 сестри ни ра » Го рю жа; о 1 д а роя ле ва |в « -" Ге Теля иа | б 15 ?
Гео ям юю |в я гля рам ря ват їв 1751 1 Гб аря зв) | В я гляне; пи | жи о стер ях лаяв бо щ б5
Ся из регяв| ю |Г в
Се фен й | ою ро роя ра ма | ще | й
Ся яра ща | ян рр і | 5 |в я 1 |на ви | аю | й І с » | Ле (аю іе ви | лю | в | їй в аю) пл | як | в І к я інв я | 6. 8 - я фам и | юю | в. я раза ля | як | в. «
Гура ве | по | з о снів МІВ а р уаівві вю | і з ге реа юю | їв |в я (7 фара; о | 6 15 о ла ри же | ях» | в я ву ви | я | в у ямі б | 6 | в
Гера ке б | 5 1 і зро бе | 6 | я
Ге (бори ях яко в
Го завів ви | яю о ря евро ли | ви | о алі я | п | й « | вин ки | дО 1 5. - з" С фара ям! що з ря зар я ВО - гетраєря хво лю |в)
; » зо сіаєр| ва | яю | в
Гн ій; ве ії | в с " Гаатраераряй і з 17 о (вк рем оврає і 17 й » Га ійміши| же | лю | А рляж Гете ва | от « с |за ямі ем | 01 » Га Там я | Я 15 я» лах марне мас, ві 1 7877 ря нат раиу тва | ж 8 « флак інварае | яо | 3 о Га жемрвряяі мб 1 1 з й Темі я | вер 87 настати Уфа НСБ (96) соб слвтвуу, см о ю ю ча - с « - с ;» со шк - 5 сл
Ф) тю бо б5 з Гера вя | ОТ с гелю шо; | во сетер з; и 17 зраз яю | з | в я раці аю | 361 в є » Глава я | | о аа ря яр лю р
Га реа; юю | в о ів яв| 5 є и юрій | 8 - " Дитя яв | їж 1 о й орав тем мя фо р 4 о А фам) вл | пе | В з -7 Га ремінь е |" ам й і 6 | 8 з, (ж я | 6 1 8 «" Глитраря юв | 7 я ГП сТешвв зм мо в о Гля |варжр ви | | 5. б5
"с Глитрадра ви | як | А
Гостей ви ме | в 1
Га |і | В старе яю аю 15 сч " І в Тара лі лю | в о з ГлитТаді; юю | |в 1 о паб орюмізяу ве | б |в їй
Га зма ти | бю | во й я |елізм; мя | 1 | в | « » |7й вира ен і | в І з с Гайтана) пе | 1 и Гл» ваза пля | лю | во ц | за азам м | | ВІ сл гм явалі жа | б | в о Гая зма ом я рярюра, зн ях | в я аа ісах| я | вм | вн се рр як | я | я я реюри на | же р я з | ам ме | Шо | В. І о - й |і то | лей ОВО « 27 ю Гера | яю | з ю й ІІ ми І |В а релраюря| які юю | в зр жав) тя у Мб ЇВ І я ря оф п сл ря і ва | | В 60 щ
Фармакологічне тестування
Сполуки даного винаходу тестували за допомогою добре відомого і достовірного тесту. Тест полягав в наступному: ря Інгібування зв'язування 722І-МКА з рецепторами МК2 людини
Знайдено, що сполуки даного винаходу сильно інгібують зв'язування 722І-МКА з рецептором МК2 людини.
Даним способом визначають іп міо інгібування лікарськими засобами зв'язування 722І-МКА з мембранами клонованих кліток СНО, які експресують рецептор МК2 людини.
Стисло, спорідненість сполук виміряли за їх здатністю заміщати 7292І-МКА при інкубації мембран СНО, що експресують МК2 людини, із сполуками і радіолігандом при кімнатній температурі протягом 60 хвилин. Інкубацію зупиняли швидким фільтруванням через фільтри СР/С, і фільтри піддавали підрахунку на сцинтиляційному лічильнику УМаїІйас Ттйих. Було визначено, що значення ІС5О для сполук Мо1-209, наведених як приклад вище, складали 200НМ або менше. Для більшості сполук значення ІС5О складали 5ОНМ або менше, і для великої групи сполук значення ІС5О складали 1ОНМ або менше. 70 Приклади композицій
Фармацевтичні композиції даного винаходу можна приготувати звичайними способами, що використовуються в даній галузі.
Наприклад: таблетки можна одержати змішуванням активного інгредієнта із звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами і наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів або 75 розріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камеді і тому подібне. Можна використовувати будь-які інші ад'юванти або добавки, що звичайно використовуються з такою метою, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами.
Розчини для ін'єкцій можна приготувати розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок в частині розчинника для ін'єкції, переважно стерильній воді, доведенням розчину до необхідного об'єму, стерилізацією розчину і заповненням ним відповідних ампул або флаконів. Можна додавати будь-які відповідні добавки, що звичайно використовуються в даній галузі, такі як агенти ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо.
Типовими прикладами рецептур для композиції даного винаходу є наступні: Га 1) Таблетки, що містять 5,Омг сполуки даного винаходу в розрахунку на вільну основу: о
Сполука Та або 16 Б,.Омг
Лактоза бомг
Кукурудзяний крохмаль ЗОмг ІТ в)
Гідроксипропілцелюлоза 2,АмМг
Мікрокристалічна целюлоза 19,2мг юю
Натрієва сіль кроскармелози типу А 2,4мМг че
Стеарат магнію О,в4мМг «- 2) Таблетки, що містять 0,5 мг сполуки даного винаходу в розрахунку на вільну основу: со
Сполука Та або 16 О,Бмг
Лактоза 4б, УМГ
Кукурудзяний крохмаль 23,5Мг «
Повідон 1,вмг ш-в с Мікрокристалічна целюлоза 14 4мМг
Натрієва сіль кроскармелози типу А 1,8мМг :з» Стеарат магнію О,6бЗмг
З) Сироп, що містить в розрахунку на мілілітр: со Сполука Та або 16 25Мг -й Сорбіт БООмг
Гідроксипропілцелюлоза 1Бмг - Гліцерин Бомг 1 20 Метилпарабен 1мг
Пропілпарабен О мг сп
Етанол О,бо5мл
Ароматизатор О,Оо5мг
Натрієва сіль сахарину О,Бмг
Вода до мл й 4) Розчин для ін'єкції, що містить в розрахунку на мілілітр:
Сполука Та або 16 О,Бмг бо Сорбіт Б1мг
Оцтова кислота О,ОБмг
Натрієва сіль сахарину 0О,Бмг
Вода до мл б5
Claims (1)
- Формула винаходу1. Похідні 3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілу загальної формули 9 ре де р нт а МА т "й да о що де КЕ" означає групу К"!СО-, В" С5-, В"50.-, В ОсСО-, В" 5СО- або В"!СО-СВ "В. де К" являє собою С 4.125-алкіл, Со в-алкеніл, Со в-алкініл, Сз я-циклоалкіл, Са в-циклоалкіл-С. в-алкіл, арил, арил-С. в-алкіл, гетероарил, гетероарил-С. в-алкіл, тетрагідропіраніл, 1,2,3,4-тетрагідронафталініл або 4Н-бензо|1,3|діоксиніл, необов'язково заміщений галогеном, де кожна з вказаних С ..в-алкільних, арильних, гетероарильних і Сз я-циклоалкільних груп незалежно є незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С 1-6-алкілу, С. в-алкоксигрупи, арил-С. в-алкоксигрупи, С. в-алкілсульфанілу, арилу і арилоксигрупи, де вказаний арил і арилоксигрупа незалежно є незаміщеними або заміщеними одним або декількома атомами галогену, і 272 ів незалежно є воднем або С. в-алкілом; або БК" є групою К"В'МСО-, В"В'ЗМСВ8-, де В" і ВК! незалежно є воднем, счС. в"-алкілом, Со в-алкенілом, С» в-алкінілом, Сз-в-циклоалкілом, Сз.в-циклоалкіл-Сі в-алкілом, арилом або арил-С. в-алкілом, де кожна з вказаних С. в-алкільних, арильних і Сз д-циклоалкільних груп незалежно є (8) незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, Сі в-алкілу і Сі в-алкоксигрупи, або Б? ї В"? разом з атомом М, з яким вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, піперидинілу або пергідроазепінілу; юю В? вибраний з водню, трифторметилу і С. в-алкілу; 3-9, в'я, КР, ба | ЯР незалежно вибрані з водню, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С. в-алкілу, щоС. д-алкенілу, Со в-алкінілу, Сз-в-циклоалкілу, Сзв-циклоалкіл-С; в-алкілу, аміногрупи, С. в-алкіламіногрупи, Її ди(С 4 в-алкіл)аміногрупи, С. в-алкілкарбонілу, амінокарбонілу, Сі в-алкіламінокарбонілу, «- ди(Сі.-в-алкіл)амінокарбонілу, С. в-алкоксигрупи, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, трифторметилсульфонілу і С. в-алкілсульфонілу; со т дорівнює 2-6; В? означає бензил, бензоїл, 2,3-дигідробензофураніл або моно- або біциклічний арил або гетероарил, де кожний бензил, бензоїл, арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, « вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С. в-алкілу, Сов-алкенілу, С»ов.алкінілу, Сз.в-циклоалкілу,Сз.в-циклоалкіл-С. 6-алкілу, аміногрупи, С. в-алкіламіногрупи, ди(С..в-алкіл)аміногрупи, С. в-алкілкарбонілу, т с амінокарбонілу, С. в-алкіламінокарбонілу, ди(С..в-алкіл)амінокарбонілу, С..в-алкоксигрупи, С..в-алкілтіогрупи, "» гідроксигрупи, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу і трифторметилсульфонілу; " О означає С, М або СВО; 415 де КО вибраний з водню, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, Су в-алкілу, Сов-алкенілу, Со в-алкінілу, со С. в-циклоалкілу, Сз-в-циклоалкіл-С.і в-алкілу, аміногрупи, С. в-алкіламіногрупи, ди(С- в-алкіл)аміногрупи,С. в-алкілкарбонілу, амінокарбонілу, С. в-алкіламінокарбонілу, ди(Сі-в-алкіл)амінокарбонілу, -й С) в-алкоксигрупи, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу, -1 трифторметилсульфонілу, групи -МЕЗ9СОВЗ!, де КЗ є воднем або С. в-алкілом і КЗ! є С. в-алкілом, групи 50 -СООВ 5, де КЗ означає водень або С. в-алкіл, або групи -СОМЕ В, де В" і 878 незалежно вибрані з водню о і С4.в-алкілу або В" і КЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піперазиніл єп або морфолініл, де вказаний піперидиніл, піперазиніл і морфолініл є незаміщеними або заміщеними Сі в-алкілом; або КЗ ії КО разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклічну структуру, вибрану з 22 групи, що складається з: ю УЖ су Сб гу с бо як Сен С З з г т а з 60 , , дак Таж се о,К. 1) 2 Е б5 І о й и з Мі 9) : де 0 означає атом вуглецю, спільний з кільцем піперидину, так що вказана циклічна структура разом з 70 вказаним кільцем піперидину утворює спіро-структуру; і Х, М і 7 незалежно вибрані з О; МЕ"; СВ?Зв?и: 8(0), та зв'язку; де В У вибраний з водню, С. в-алкілу,С. д-алкенілу, Со-в-алкінілу, Сз.в-циклоалкілу, Сз.в-циклоалкіл-С. в-алкілу, трифторметилу, ацилу, тіоацилу та трифторметилсульфонілу, або КК"? є групою К?О5О2-, КРООСО- або К?О5СО-, де КО означає С. в-алкіл, 18 С, в-алкеніл, Со.в-алкініл, Сз.д-циклоалкіл, Сз.в-циклоалкіл-С. .в-алкіл або арил, або КУ є групою К7"Т??МСО- або В" в?Мс8-, де ЕК! ії ЕК? незалежно означають водень, С. в-алкіл, Со в-алкеніл, Со в-алкініл, Сз в-циклоалкіл,С. в-циклоалкіл-С. в-алкіл або арил, де вказаний арил є незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з С..6-алкілу або галогену; або лів разом з атомом М, з яким вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, піперидинілу або пергідроазепінілу; КЗ і 8?б незалежно вибрані з водню, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С. в-алкілу, Со в-алкенілу, Со в-алкінілу, Сз в-циклоалкілу,Сз.в-циклоалкіл-С.4 6-алкілу, арилу, гетероарилу, де вказаний арил є незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з С.в6-алкілу або галогену, аміногрупи, С. в-алкіламіногрупи, групи МЕ?9Б?6, де ?5 1 й?б незалежно вибрані оз С. в-алкілу, С. в-алкілкарбонілу, амінокарбонілу,С. в-алкіламінокарбонілу, ди(С.. в-алкіл)амінокарбонілу, С. в-алкоксигрупи, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, сі трифторметилу, трифторметилсульфонілу та Сі в-алкілсульфонілу, або 22 ії 226 разом з атомом М, зяким вони (У зв'язані, утворюють групу піролідинілу, піперидинілу, пергідроазепінілу або морфолінілу, або ВЗ і 84 разом є оксогрупою; та п дорівнює 0,1 або 2; за умови, що не більш ніж один з Х, М і 7 може бути зв'язком, та за умови, що дві суміжні групи Х, У або 7 не можуть бути одночасно вибрані з 0 і 5; та ю А", А?, АЗ ії А? незалежно вибрані з М і СВ", де К2/ означає водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу,С. в-алкіл, Сов-алкеніл, Сов-алкініл, Сз-в-циклоалкіл, Сз-в-циклоалкіл- Сі в-алкіл, С.-в-алкілкарбоніл, іо) амінокарбоніл, С. в-алкіламінокарбоніл, ди(С.4.в-алкіл)амінокарбоніл, С. в-алкоксигрупу, С..в-алкілтіогрупу, м. гідроксигрупу, трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторметилсульфоніл, С. в-алкілсульфоніл, аміногрупу або групу МВ29229, де 28 Її К29 незалежно вибрані з водню і Су в-алкілу, або 28 129 разом з 77 атомом М, з яким вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, піперидинілу, пергідроазепінілу або со морфолінілу; за умови, що тільки один з А", А?, АЗ і А? може бути М;і пунктирна лінія, що відходить від СО), означає зв'язок, коли С є С, і не є зв'язком, коли С є СВО або М; або їхні фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. «2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що О являє собою СВ 79, і КЗ ії 79 разом з атомом вуглецю, до 70 якого вони приєднані, утворюють біциклічну структуру: З с Кк хз» І зді щи а А - де С означає атом вуглецю, спільний з кільцем піперидину, так що вказана біциклічна структура разом з -1 вказаним кільцем піперидину утворює спіро-структуру; і Х, Х і 7 незалежно вибрані з О; МЕ"У; СВЗЕ?Я та 5(О)п, де В"? вибраний з водню, Су в-алкілу, Со в-алкенілу, о Со в-алкінілу, Сз в-циклоалкілу, Сз в-циклоалкіл-С. в-алкілу, трифторметилу, ацилу, тіоацилу та с трифторметилсульфонілу, або КК"? є групою К?О5О2-, КРООСО- або К?О5СО-, де КО означає С. в-алкіл, С, в-алкеніл, Со.в-алкініл, Сз.д-циклоалкіл, Сз.в-циклоалкіл-С. .в-алкіл або арил, або КУ є групою К7"Т??МСО- або В" в?Мс8-, де ЕК! ії ЕК? незалежно означають водень, С. в-алкіл, Со в-алкеніл, Со в-алкініл, Сз в-циклоалкіл, 25 С. в-циклоалкіл-С 1 в-алкіл або арил, де вказаний арил є незаміщеним або заміщеним одним або декількома ГФ) замісниками, вибраними з С..в-алкілу або галогену; або В їв разом з атомом М, з яким вони зв'язані, Ф утворюють групу піролідинілу, піперидинілу або пергідроазепінілу; КЗ і 8?б незалежно вибрані з водню, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С. в-алкілу, Со в-алкенілу, Со в-алкінілу, Сз в-циклоалкілу, бо Сз-в-циклоалкіл-С4.в-алкілу, арилу, гетероарилу, де вказаний арил є незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з С.в6-алкілу або галогену, аміногрупи, С. в-алкіламіногрупи, групи Ме?9226, де 225 ії 176 незалежно вибрані з С. в-алкілу, або В? ії 229 разом з атомом М, з яким вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, піперидинілу, пергідроазепінілу або морфолінілу, С. в-алкілкарбонілу, амінокарбонілу, С. в-алкіламінокарбонілу, ди(С..в-алкіл)амінокарбонілу, С..в-алкоксигрупи, С..в-алкілтіогрупи, 65 гідроксигрупи, трифторметилу, трифторметилсульфонілу та С. в-алкілсульфонілу, або КЗ ії В? разом є оксогрупою; та п дорівнює 0,1 або 2; і зв'язку; за умови, що не більш ніж один з Х, У і 7 може бути зв'язком,та за умови, що дві суміжні групи Х, У або 7 не можуть бути одночасно вибрані з О і 5; та А", А?, АЗ ії А? незалежно вибрані з М і СЕ", де БК?" означає водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу,С. в-алкіл, Со.в-алкеніл, Сов-алкініл, Сз.в-циклоалкіл, Сз.в-циклоалкіл-С. в-алкіл, аміногрупу, групу МКК, де К28 | Б29 незалежно вибрані з водню і С.і.6-алкілу або 28 і 29 разом з атомом М, з яким вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, піперидинілу, пергідроазепінілу або морфолінілу; С. в-алкілкарбоніл, амінокарбоніл, С. в-алкіламінокарбоніл, ди(С.4.в-алкіл)амінокарбоніл, С. в-алкоксигрупу, С..в-алкілтіогрупу, гідроксигрупу, трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторметилсульфоніл або С. 6-алкілсульфоніл; або за умови, що тільки один з А", А?, АЗ і А? може бути М.З. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Х, М і 7 вибрані з однієї з комбінацій: Х є киснем, М є зв'язком і 7 є СВК. Х є СВ?ЗН2Я., У є зв'язком і 7 є киснем; Х є МЕ "У, У є зв'язком і 7 є СЕЗ; Х є св, У є зв'язком і 7 є МЕ "У; Х є СО, У є зв'язком і 7 є МВ"; Х є 505, М є зв'язком і 7 є МА "У; Х є 50, У є зв'язком і 7 є МЕ"; Х є СКЗЕ?Я, У є зв'язкомі 7 є 5; Х є 75 СВ, У є зв'язком і 7 є 50; Х є СВКЗЕРЯ, У є зв'язком і 7 є 505; де КУ означає водень, ацетил або метилсульфоніл і КЗ ії 227 незалежно вибрані з водню, метилу, ізобутилу, циклогексилу і 4-фторфенілу.4. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що -Х-У-7- разом утворюють групу, вибрану з: -О-СКЗЕ., -Ст?зд2.о-, МЕС? свв? МВ. -сО-Мв79-, -8025-МВ79-, -8О-М"9-, -СВ?З82и.8-, -СВЗ. 80.-, уй -Ст2зд2180.-; де В"? означає водень, ацетил або метилсульфоніл, і 223 і 2524 незалежно вибрані з водню, метилу, ізобутилу, циклогексилу і 4-фторфенілу.5. Сполука за будь-яким з пп. 2-4, яка відрізняється тим, що АЗ є М або СВЕ2", де 227 означає галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, групу МЕ?9Е29, де К28 ї К?9 незалежно вибрані з водню і С. 6-алкілу або К?8 ї Е?9 разом з атомом М, з яким вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, піперидинілу, пергідроазепінілу або сі ов Морфолінілу, С. в-алкілкарбоніл, амінокарбоніл, Сі в-алкіламінокарбоніл, ди(Сі-в-алкіл)амінокарбоніл, Сі в-алкоксигрупу, гідроксигрупу, трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторметилсульфоніл або і) Су в-алкілсульфоніл.6. Сполука за будь-яким з пп. 2-5, яка відрізняється тим, що А", А?2, АЗ | А? незалежно вибрані з СЕ2", де В?! є таким, як визначено вище. юю7. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що вказана біциклічна структура вибрана з групи, що складається з: ю Її" Й (Й 2 Її" Й (Й 2 ї- его то я похо, - р) в з І в а со кв вах - Ще бо го й не пе в г в с) 8 с , 2» де КЕ"?! означає ацетил або метилсульфоніл, Б" означає водень або метил, К2" означає водень або фтор, В2"" означає водень, фтор, метил або ізопропіл, К2"" означає водень, фтор або трифторметил.8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ві в'о разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, со утворюють циклічну структуру, вибрану з групи, що складається з: - г - г. Р - 0. не І не І М С ру. ОО ру. ОО 1 2 з 9 з з) 9 «сл | Си ше С о но Гаки, 52 2 з 2 о , Го) де С є атомом вуглецю, спільним з кільцем піперидину, так що вказана циклічна структура разом з вказаним кільцем піперидину утворює спіро-структуру. 60 9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЗ є бензилом, бензоїлом, 2,3-дигідробензофуран-7-ілом або моно- або біциклічним арилом або гетероарилом, де кожний бензил, бензоїл, арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, Сі в-алкілу, Со в-алкенілу, Со в-алкінілу, Сз вд-циклоалкілу, Сз в-циклоалкіл-С. в-алкілу, аміногрупи,С. в-алкіламіногрупи, ди(С..в-алкіл)аміногрупи, С. в6-алкілкарбонілу, амінокарбонілу, С..в-алкіламінокарбонілу, бо ди(Сі в-алкіл)амінокарбонілу, С. в-алкоксигрупи, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу і трифторметилсульфонілу.10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що Ге 2,3-дигідробензофуран-7-ілом, бензилом або бензоїлом, де вказаний бензил або бензоїл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома атомами галогенів у фенільних групах, або КЗ є моно- або біциклічним арилом або гетероарилом, вибраним з групи, що складається 55 З фенілу, індолілу, піридилу, тіофенілу і бензізоксазолілу, де кожний арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С. в-алкілу, Со в-алкенілу, Со в-алкінілу, Сзв-циклоалкілу, Сз8-циклоалкіл-С- 6в-алкілу, аміногрупи, С. вб-алкіламіногрупи, ди(С 4 в-алкіл)аміногрупи, С. в-алкілкарбонілу, амінокарбонілу, Сі в-алкіламінокарбонілу, ди(Сі.-в-алкіл)амінокарбонілу, С. в-алкоксигрупи, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, 70 дифторметилу, фторметилу і трифторметилсульфонілу.11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вказаний моно- або біциклічний арил або гетероарил вибраний з групи, що складається з фенілу, індол-З-ілу і бензізоксазол-З-ілу, де вказаний феніл, індол-3-іл або бензізоксазол-3-іл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С. в-алкілу, Со в-алкенілу, Со в-алкінілу, Сз д-циклоалкілу, Сз в-циклоалкіл-С. в-алкілу, 75 аміногрупи, С. в-алкіламіногрупи, ди(С.4 в-алкіл)аміногрупи, С. в-алкілкарбонілу, амінокарбонілу,С. в-алкіламінокарбонілу, ди(С..в-алкіл)амінокарбонілу, С. в6-алкоксигрупи, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу і трифторметилсульфонілу.12. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що вказані необов'язкові замісники вибрані з групи, що складається з галогену, фенілу і метилу.13. Сполука за будь-яким з пп. 9 -12, яка відрізняється тим, що О є СВУ, де 'ї вибраний з водню,С. в'алкілкарбонілу, гідроксигрупи, групи -МЕОСОВУ!, де КЗ? означає водень або С..в-алкіл і КУ! означаєС. в'алкіл, групи -СООВ"У, де ВК"? є С..в-алкілом, або групи -СОМЕ'"В"ЯУ, де КИ і "9 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперидиніл, піперазиніл або морфолініл, де вказані піперидиніл, піперазиніл і с морфолініл є незаміщеними або заміщеними С..в-алкілом.14. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що КО вибраний з водню, ацетилу, гідроксигрупи, групи (8) -МАВЗОСОВ, де КО є воднем і В! є метилом, групи -«СООВЄ, де ВЗ означає етил, або групи -«СОМА"В8, де К 17 | В78 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл або 4-метилпіперазиніл.15. Сполука за будь-яким з пп. 1 -14, яка відрізняється тим, що т дорівнює 2, З або 4. ІС в)16. Сполука за п. 15, яка відрізняється тим, що т дорівнює 2. ою17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, яка відрізняється тим, що ВЕ! є групою В'"СО-, В''ОСО-,де 2"! означає Сзв-алкіл, Сав-циклоалкіл, Сз.в-циклоалкіл-Сі в-алкіл, феніл, феніл-Сів-алкіл, піридил, фураніл, ї- бензо|1,2,5|оксадіазоліл, хіноксалініл, бензо|Б)гіофеніл або нафталініл, де кожна з вказаних груп Сзв-алкілу, «- фенілу, піридилу і фуранілу незалежно є незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С 4-6-алкілу, С.4-в-алкоксигрупи, фенілу і феноксигрупи, де вказаний феніл і феноксигрупа незалежно є незаміщеними або заміщеними одним атомом галогену; або В є групою В'"В'ЗМСО-, де В"! ії В"? незалежно означають водень, Сі .в-алкіл, арил або арил-С. в-алкіл, де кожна з вказаних груп С..в-алкілу і арилу незалежно є незаміщеною або заміщеною одним замісником, вибраним з групи, «Ф, що складається з галогену і С. 6-алкоксигрупи. то 18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, яка відрізняється тим, що В? є воднем. З У уд , др ; Щ д с 19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18, яка відрізняється тим, що ВЗ є воднем. ;» 20. Сполука за будь-яким з пп. 1-19, яка відрізняється тим, що В" є воднем або метоксигрупою.21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, яка відрізняється тим, що Е? є воднем або метоксигрупою.22. Сполука за будь-яким з пп. 1-21, яка відрізняється тим, що 25 є воднем. со 23. Сполука за будь-яким з пп. 1-22, яка відрізняється тим, що К "2 і 2? є воднем. - 24. Сполука за будь-яким з пп. 1-23, яка відрізняється тим, що Ка і 85 є воднем.25. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона вибрана з групи, що містить: -і 1-(1-42-і(4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4-фрторфеніл)метанон с 20 1-циклопентил-1-(1-2-І(4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон фенетиламід 1-2-І4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової «сл кислоти 1-(1-42-і4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Ііетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-фенілметанон 1-(1-42-і(4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(2-фторфеніл)метанон 52 1-(1-42-і(4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-3-фенілпропан-1-он о (З-хлорпропіл)амід 1-2-І4-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти ко (2-метоксифеніл)амід 1-2-І4-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти 60 трет-бутиловий естер 1-2-І4-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти З-хлор-1-(1-2-І4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-2,2-диметилпр опан-1-он 1-циклопентил-1-(1-12-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н), 4 -піперидин-1'-ілІІетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін бо -2-ілуметанон1-(2-(4-хлорфенокси)піридин-3-ілІ-1-(1-12-І(б-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н), «4 -піперидин-1"-ілІД|етил)-3,4-д игідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон трет-бутиловий естер 1-2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-ілІ|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти 1-(1-2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4"-піперидин-1"-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-феніл метанон 1-(1-2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4"-піперидин-1"-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-парат олілметанон 70 1-(1-2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4"-піперидин-1"-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(2-ме токсифеніл)метанон 1-циклогептил-1-(1-2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-ілІ|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін -2-іл)уметанон 1-(2-фторфеніл)-1-(1-2-І6-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-ілІІетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінол75. Ін-2-ілуметанон 1-(2-хлорфеніл)-1-(1-2-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-ілІІетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінол ін-2-іл)уметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І6-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-ілІІетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінол ін-2-іл)уметанон 1-(4-хлорфеніл)-1-(1-2-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-ілІІетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінол ін-2-іл)уметанон фенетиламід 1-2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-ілІ|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти 1-(1-2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4"-піперидин-1"-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4-ме с ов токсифеніл)метанон 1-(1-2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-3 (8) -фенілпропан-1-он 2-етил-1-(1-2-І6б-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-ілІ|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)б утан-1-он ю зо 1-(1-2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4"-піперидин-1"-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(3-ме токсифеніл)метанон іо) 1-(1-2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н), 4 -піперидин-1'-ілІЇетил)-3,4-дигідро-1Н- ї- ізохінолін-2-іл)-2-фенілетанон З-циклогексил-1-(1-12-|Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН) 4 -піперидин-1'-іл||етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін ч- -2-іл)пропан-1-он со 2-(4-фторфеніл)-1-(1-72-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінол ін-2-іл)етанон (3,4-дихлорфеніл)амід 1-42-І6-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-ілІ|)етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти « 1-циклопропіл-1-(1-2-І(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-ілІ|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін з с -2-іл)уметанон 1-(1-2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4"-піперидин-1"-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-пірид ; т ин-3-ілметанон 1-І5-(4-хлорфеніл)-2-метилфуран-3-ілІ-1-(1-72-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4"-піперидин-1"-іл|етил)-З «4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон со 2-(4-хлорфеніл)-1-(1-72-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінол ін-2-іл)етанон -й 1-(1-2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-ілІЇетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-2-метил -1 пропан-1-он (2-етилфеніл)амід 1 1-2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-ілІ|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти сл ІМ-(1-22-(2-(1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-(З3-фторфеніл)піперидин-4-іліа цетамід 1-циклопентил-1-(1-12-І(б-фтор-3-метилеспіро(ізобензофуран-1-(3Н), 4 -піперидин-1"-ілІ|етил)-3,4-дигідро-1Н-і дв Зохінолін-2-ілуметанон 1-циклогептил-1-71-/1-ацетилспіро|2,3-дигідро-1Н-індол-3,4-піперидин-1'-ілІіетил|-3,4-дигідро-1Н-ізохінолі ГФ) н-2-іліметанон Ф М-11-42-(2-(1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)уацетамід 1-циклогептил-1-(1-2-(б-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-ілІ|етил)-3,4-дигідро-б6,7-диметокси бо 0/7 Н-ізохінолін-2-ілуметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І6-фтор-3-метилеспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-ілІ|етил)-3,4-дигідро-1Н- ізохінолін-2-іл)уметанон 1-циклогептил-1-(1-2-І5-фтор-1-метансульфонілспіро|2,3-дигідро-1Н-індол-3,4"-піперидин-1"-іл|етил)-3,4-д игідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 65 1-(1-42-(2-«1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)-1-піпери дин-1-ілметанон1--4-фторфеніл)-1-(1-2-І(5-фтор-1-метансульфонілспіро|2,3-дигідро-1Н-індол-3,4-піперидин-1"-ілІ|етил)-3,4 -дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-циклогептил-1-(1-2-І4-(2-метил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Ііетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-циклогептил-1-(1-2-І4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-(1-12-Іб-фтор-3-метилеспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1"-іл|етил)-3,4-дигідро-6б, 7-д иметокси-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-11-(спіро(2,3-дигідро-1Н-індол-3,4"-піперидин-1 -іл|іетил/|-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілум етанон 70 1-циклопентил-1-(1-2-(5-фтор-1-метансульфонілспіро|2,3-дигідро-1Н-індол-З3,4-піперидин-1"-іл||етил)-3,4-д игідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І6-фтор-3-метилеспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іл||етил)-3,4-дигідро-6, 7 -диметокси-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(2-фторфеніл)-1-(1-2-І6-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-ілІІетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінол75. Ін-2-ілуметанон 1-циклогептил-1-(1-72-(спіро(ізобензофуран-1(З3Н), «4 -піперидин-1'-ілІ|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл) метанон 1-циклогептил-1-(1-72-(б-фтор-З-метилеспіро|(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іл||етил)-3,4-дигідро-6б,7-д иметокси-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(1-42-і(4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-циклогептилметанон 1-циклопентил-1-(1-12-І5-ізопропілспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-ілІ|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохі нолін-2-іл)уметанон ІМ-(1-4422-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)|іетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-іліа цетамід с 1-циклогептил-1-11-(2-(4-фенілпіперидин-1-іл)етил/|-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілуметанон 1-циклогептил-1-(1-72-(б-фтор-3З-метилеспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-із (8) охінолін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-(1-2-І4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-(1-12-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н), 4 -піперидин-1'-ілІЇетил)-3,4-дигідро-6,7-диметокси ю 30/71 Н-ізохінолін-2-ілуметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І6-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл|етил)-3,4-дигідро-6,7-диметок іо) си-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон ї- 1-(1-2-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4-рторфен іл)метанон ч- 1-(1-(-2-22-(1-(4-фторфеніл)метаноїл|)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)оетил)-4-фенілпіперидин-4-іл|-1-піпе со ридин-1-ілметанон 1-циклопентил-1-(1-2-І(І4-(3-фторфеніл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 8-2-(2-(1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|Їетил)-1-феніл-1,3,8-триазаспіро|4,5)|дека н-4-он « 1-циклогептил-1-(1-72-(б--рифторметилспіро(ізобензофуран-1(ЗН), «4 -піперидин-1'-ілІ|етил)-3,4-дигідро-6б,7-д з с иметокси-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(1-«-2-42-(1-(2-фторфеніл)метаноїл|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)етил)-4-фенілпіперидин-4-іл|-1-(4-м з етилпіперазин-1-іл)уметанон етиловий естер 1-2-(2-(1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|їіетил)-4-фенілпіперидин-4-карбонової кислоти со 1-(1-42-(2-«1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)етанон 1-циклопентил-1-(1-12-І(б-трифторметилеспіро|ізобензофуран-1(З3Н),4"-піперидин-1'-іл||етил)-3,4-дигідро-6б,7-д -й иметокси-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон -1 1-циклопентил-1-(1-2-(4-(-2-метил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(1-42-(2-"1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)|Їветил)-4-фенілпіперидин-4-іл)етанон 1 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І(б-трифторметилеспіро|(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-ілІ|етил)-3,4-дигідро-6,7 сл -диметокси-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(1-42-і(4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1--4-фторфеніл)метанон 1-(1-42-(2-«1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)піперидин-4-іл)-1-(4-фторфеніл)м дв етанон 1-(1-42-(2-«1-циклогептилметаноїл)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|Їетил)-4-фенілпіперидин- ГФ) 4-іл)-1-(4-метилпіперазин-1-іл)уметанон Ф 1-(1-42-(4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-диклопентилметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон во 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-Іспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл||етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-і л)метанон 1-циклопентил-1-(1-12-І4-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н), 4 -піперидин-1'-ілІІетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін -2-іл)уметанон 1-(2-фторфеніл)-1-(1-2-І6-фтор-3-метилеспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іл||етил)-3,4-дигідро-6, 7 65 -диметокси-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон ІМ-(4-(3-фторфеніл)-1-(2-42-11-(4-фторфеніл)метаноїл/|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)етил)піперидин-4-ілІацетамід 1-(2-фторфеніл)-1-71-Іспіро(2,3-дигідро-1Н-індол-З3,4-піперидин-1'-іл|Ііетил|-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл )метанон 1-циклогептил-1-(1-2-І5-фтор-1-метансульфонілспіро|2,3-дигідро-1Н-індол-3,4"-піперидин-1"-іл|етил)-3,4-д игідро-6,7-диметокси-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(1-42-(2-«1-циклогептилметаноїл)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1'-іл)|Ївтил)-4-фенілпіперидин -4-іл)-1-піперидин-1-ілметанон 1-71-(2-(4-бензилпіперидин-1-іл)етил/)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-циклогептилметанон 70 1-(2-фторфеніл)-1-(1-2-І(б-трифторметилеспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл||етил)-3,4-дигідро-б, 7 -диметокси-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-41-42-(хлортрифторметилфеніл)гідроксипіперидин-1-іл|іетил)-6,7-диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл) -1-циклогептилметанон 1-(1-42-і(4-(4-хлорфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-іл|іетил)-6,7-диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-циИ /5 КклОГгептилметанон 1-циклогептил-1-(1-22-І4-(2-ізопропоксифеніл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(1-42-і(4-(7-хлор-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-диклопентилметанон 1-циклопентил-1-(1-12-І4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)м етанон 1-(1-2-(4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-«"4-фторфеніл )метанон ІМ-(1-422-(2-(1-циклогептилметаноїл)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(З-фторфеніл)пі перидин-4-іл|Ііацетамід 1--4-фторфеніл)-1-11-(2-(4-фенілпіперидин-1-іл)етил|-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон с 1-(1-42-і(4-(6-хлор-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4-рторфеніл)метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І4-(3-фторфеніл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон (8) 1-циклогептил-1-11-Іспіро(2,3-дигідро-1Н-індол-3,4"-піперидин-1'-іл|Ііетил|-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1Н-ізо хінолін-2-ілуметанон М-(1-42-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|Їветил)-4-фенілпіперидин-4-іл)ацетамід ю зо 1-(1-2-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(2-фторфен іл)метанон іо) 1-циклогептил-1-(1-72-(спіро(ізобензофуран-1(З3Н), 4 -піперидин-1'-ілІ|етил)-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1Н-із ї- охінолін-2-іл)уметанон етиловий естер ч- 1-2-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)іетил)-4-фенілпіперидин-4-карбонової кислоти со 1-(1-42-(4--4-диметиламінофеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4-фторфеніл)метанон 1-циклопентил-1-(1-12-(4-(4-ізопропілфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(1-(-2-2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл|)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)етил)-4-фенілпіперидин-4-іл|втанон 1-11-(2-2-(1-(2-фторфеніл)метаноїл/-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)іетил)-4-фенілпіперидин-4-іл|іетанон « 1-(1-«-2-22-(1-(2-фторфеніл)метаноїл|)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)оетил)-4-фенілпіперидин-4-іл|-1-піпе з с ридин-1-іл-метанон 1-циклопентил-1-11-(2-(4-фенілпіперидин-1-іл)етил/|-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон ; т 1-(2-фторфеніл)-1-(1-2-І6-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-іл|етил)-3,4-дигідро-6,7-диметок си-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І(5,6-дифторспіро|бензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-ілІ|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохіно со лін-2-іл)у-метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(2-(б-фторспіро|(бензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-іл|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-і -й л)метанон -1 3,3-диметил(1-12-|Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4-піперидин-1"-іл)|)етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бут б5р /ан-1-он 1 циклогексил(1-(2-Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4-піперидин-1'-іл))етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)мет сл анон циклогексил(1-(2-Іспіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1'-іл))етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл )метанон циклогексил(1-(2-Іспіро(бензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1'-іл))етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон циклогексил(1-12-І(4--2-метил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон ГФ) М-41-(2-(2-циклогексанкарбоніл-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1іл)|етил)-4-фенілпіперидин-4-іліацетамід Ф 3,3-диметил-1-(1-2-І4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он циклогексил(1-12-(4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон во циклогексил(1-12-(4--4-диметиламінофеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон З-феніл(|1-12-Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4-піперидин-1'-іл)|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл|Інпропанон (1-2-І(4-(4-хлор-З-трифторметилфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-іл|іетил)-6,7-диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінол ін-2-іл)уциклогексилметанон 2-фенокси|1-2-Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4-піперидин-1'-іл)|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл|Ііетан-Тон 65 бензо|1,2,5|оксадіазол-5-іл(1-12-|Іспіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1'-іл))етил)-3,4-дигідро-ТІН -ізохінолін-2-іл)уметанон циклогексил(1-12-(4-(4-ізопропілфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 2-пропіл(1--2-І(Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4"-піперидин-1'-іл))етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл|Іпентан -1-он 2,2-диметил-З-хлор(|1-2-Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4-піперидин-1'-іл)Летил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2 -іл|пропан-1-он циклогексил(1-(2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 3,3-диметил(1-12-|Іспіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4-піперидин-1 -іл)Летил)-3,4-дигідро-.- 7/7 -ізохінолін-2-іл)бутан-1-он 70 бензо|1,2,5|оксадіазол-5-іл(1-12-І4-(3-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-.: 7/7 -ізохінолін-2-іл)уметанон 2-етил-1-(1-2-(4-(З3-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро- 7/-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он 2-бензилокси(1-(2-Іспіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1'-іл)|етил)-3,4-дигідро-. 7/7 -ізохінолін-2-іл)етан-1-он бензо|1,2,5)оксадіазол-5-іл|1-2-(спіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4-піперидин-1'-іл)|етил)-3,4-дигідро- :- 7/7 -ізохінолін-2-іл|метанон (1-2-І4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро- 7А-ізохінолін-2-іл)уциклогексилметанон 1-(1-2-(4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро- 77 -ізохінолін-2-іл)-3,3-диметилбутан-1-он 3,5,5-триметилі|1-(2-Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-піперидин-1 -іл)Летил)-3,4-дигідро-. 7/7 2о ізохінолін-2-іл)гексан-1-он 3,5,5-триметил(1-(2-(Іспіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1'-іл))|етил)-3,4-дигідро-. 7/7 -ізохінолін-2-іл)гексан-1-он 2-фенокси(1-(2-(Іспіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1'-іл)|етил)-3,4-дигідро-..- 7/7 -ізохінолін-2-іл)етан-1-он с (1-2-І(4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро- 77А-ізохінолін-2-іл)-(2,2-дихлорциклопропіл)метанон 2-бензилокси|1-12-Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-піперидин-1 -іл)етил)-3,4-дигідро-.: 7/7 (8) -ізохінолін-2-іл|Ііеєтан-1-он 1-(1-42-(4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-іл|Іетил)-6, 7-диметокси-3,4-дигідро-.: 7/7 -ізохінолін-2-іл)-3,3-диметилбутан-1-он ю зо 1-(1-2-(4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-. 7/7 -ізохінолін-2-іл)-3,3-диметилбутан-1-он іс) 3,5,5-триметил-1-(1-2-І4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-. 7/7 ї- -ізохінолін-2-іл)гексан-1-он 2,2-диметил(1-(2-Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-піперидин-1 -ілЛетил)-3,4-дигідро-. 7/7 ч- -ізохінолін-2-іл|Іпропан-1-он со З-циклогексил-1-(1-12-(4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-. 7/7 -ізохінолін-2-іл)упропан-1-он фуран-2-іл(1-(2-Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4-піперидин-1'-іл)|етил)-3,4-дигідро-.- 7А-ізохінолін-2-іл|Іметанон Л(4-феніл-1-12-(2-(3,5,5-триметилгексаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)піперидин-4-іл)ацетамід « хіноксалін-2-ілІ1-(2-І(спіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-піперидин-1 -іл)етил)-3,4-дигідро-.- 7/7 з с -ізохінолін-2-іл|метанон З-циклогексилі1-2-Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4-піперидин-1'-іл))етил)-3,4-дигідро-. 77 ; т -ізохінолін-2-іл|Іпропан-1-он бензо|1,2,5|оксадіазол-5-іл(1-12-І4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-.:- 7/7 "ізохінолін-2-ілуметанон со бензо|1,2,5|оксадіазол-5-іл(1-12-І4-(2-метил- 7А-індол-З-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро- 7/7 -ізохінолін-2-іл)уметанон -й (тетрагідропіран-4-іл)-(1--2-І(4--"З--рифторметилфеніл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро- 7 -1 -ізохінолін-2-іл)уметанон 2-пропіл-1-(1--2-(4--З3--трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро- 7А-ізохінолін-2-іл)упентан-1-он 1 2-етиліІ1-(2-Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-піперидин-1 -іл)Летил)-3,4-дигідро-.- 7А-ізохінолін-2-іл|Ібутан-1-он сл З-феніл-1-(1-2-І4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро- 7А-ізохінолін-2-іл)упропан-1-он 3,3-диметил-1-(1-12-І4-(2-метил- 7А-індол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро- 7А-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он (1-2-І4-(4-хлор-З-трифторметилфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-іл|Іетил)-6,7-диметокси-3,4-дигідро- .- 7/7 дво Тізохінолін-2-іл)-(2,2-дихлорциклопропіл)метанон 1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іл(1-2-Іспіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1'-іл))етил)-3,4-дигідро- ГФ) 7Н-ізохінолін-2-іл)уметанон Ф (4-метилсульфанілфеніл)-(1-2-(4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-.- 7/7 -ізохінолін-2-іл)уметанон во 3,5,5-триметил-1-(1-2-І4-(2-метил- 7А-індол-3-іл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро- 7/7 -ізохінолін-2-іл)гексан-1-он З-феніл(1-(2-Іспіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1'-іл))етил)-3,4-дигідро-. 7 -ізохінолін-2-іл)упропан-1-он фуран-2-іл(1-42-(4--(3-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро- 7А-ізохінолін-2-іл)уметанон 65 2-бензилокси-1-(1-2-І4-(-2-метил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-ілІіетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)етанон 1-(1-42-(4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-2-феноксіетанон хіноксалін-2-іл(1-72-(спіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4-піперидин-1'-іл))етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін- 2-іл)уметанон 2,2-диметил-1-(1-(2-(4-(3-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілу-пропан-1-он (2,2-дихлорциклопропіл)-(1-2-І(4--"З--рифторметилфеніл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл) метанон 4-метилсульфанілфеніл(1-/2-(спіро(5-метилізобензофуран-ЗН-1,4-піперидин-1'-іл))етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохі нолін-2-іл)уметанон (2,2-дихлорциклопропіл)-(1-2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолі7/0. Н-2-іл)метанон 1-(1-42-і(4-(4-ізопропілфеніл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-3,5,5-триметилгексан-1-он 2,2-дихлорциклопропіл(1-12-|Іспіро(ізобензофуран-ЗН-1,4"-піперидин-1'-іл))|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2 -ілуметанон М-(4-феніл-1-(2-(2-(1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|Іетил) 7/5 Ппіперидин-4-іл)ацетамід бензо|1,2,5|оксадіазол-5-іл(1-12-І4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон ІМ-(1-72-(2-(3,3-диметилбутирил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-феніл-піперидин-4-іл)ацетамід З-хлор-2,2-диметил-1-(1-2-І4-(З3-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Іетил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)про пан-1-он тетрагідропіран-4-ілІ1-2-Іспіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4"-піперидин-1'-іл/)|етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін -2-іл|Ібутан-1-он 1-(1-42-і(4-(5-фтор-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іліетил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4-фторфені л)метанон 1-циклопентил-1-(1-42-І4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)/піперидин-1-іл|іетил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл) с г метанон 1-циклопентил-1-(1-12-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н), 4 -піперидин-1"-ілІ|етил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізо (8) хінолін-2-іл)уметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І6-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-іл|етил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ї зохінолін-2-іл)уметанон ю зо 1-циклопентил-1-(1-12-І(б-трифторметилеспіро|(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл||етил)-5-хлор-3,4-дигідр о-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон іо) 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І(б-трифторметилеспіро(ізобензофуран-1(ЗН), 4 -піперидин-1'-іл||етил)-5-хлор-3,4-дигі ї- дро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон ІМ-(1-4422-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)|іетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-іліа ч- цетамід со ІМ-(1-422-(2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(З-фторфеніл)піперидин-4-іл Іацетамід ІМ-(1-4422-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-ілІіацетамід ІМ-(11-42-(2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)їетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)іацетамід « 1-циклопентил-1-11-(1-ацетилспіро|2,3-дигідро-1Н-індол-3,4"-піперидин-1'-іліетил|-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-із з с охінолін-2-ілуметанон 1--4-фторфеніл)-1471-/1-ацетилспіро|2,3-дигідро-1Н-індол-3,4-піперидин-1'-іл|іетил|-5-хлор-3,4-дигідро-1Н- ; т ізохінолін-2-ілуметанон 1-циклопентил-1-11-/1-ацетилспіро|(2,3-дигідро-5-фтор-1Н-індол-З3,4-піперидин-1'-іл|Ііветил|-5-хлор-3,4-дигідр о-1Н-ізохінолін-2-ілуметанон со 1--4-фторфеніл)-1471-/1-ацетилспіро/2,3-дигідро-5-фтор-1Н-індол-З3,4-піперидин-1'-іл|етил|-5-хлор-3,4-дигі дро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон -й 1-циклопентил-1-(1-2-І(4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іліетил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)м -1 етанон 1-«4-фторфеніл)-1-(1-2-І4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Ііетил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл 1 )метанон сл 1-(1-2-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іліетил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4- фторфеніл)метанон 1-(1-2-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іліетил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(ци КлОопентил)метанон 1-«(4-фторфеніл)-1-(1-2-(5,6-дифторспіро|Ібензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іл||етил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н- ГФ) ізохінолін-2-іл)уметанон Ф 1-(4-фторфеніл)-1-(12-Іб-фторспіро(бензофуран-1(ЗН) 4 -піперидин-1'-іл|етил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізохін олін-2-іл)уметанон во 1-циклопентил-1-(1-12-І5,б-дифторспіро|(бензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1"-іл|етил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-із охінолін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-(12-Іб-фторспіро(бензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іл||етил)-5-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінол ін-2-іл)уметанон 1-(1-42-і(4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Ііетил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4-фторфені 65 л)метанон 1-циклопентил-1-(1-12-І(4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Ііетил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон 1-циклопентил-1-(1-12-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН), 4 -піперидин-1'-ілІ|етил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізо хінолін-2-іл)уметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І6-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'"-ілІ|Іетил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ї зохінолін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-(1-2-І(б-трифторметилеспіро|(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл|)|етил)-3,4-дигідро-5-фто р-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-(б-трифторметилеспіро(ізобензофуран-1(ЗН), 4 -піперидин-1'-іл||етил)-3,4-дигідро-5-ф70. тор-1Н-ізохінолін-2-ілуметанон ІМ-(1-4422-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)|іетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-іліа цетамід ІМ-(1-422-(2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(З-фторфеніл)піперидин-4-іл Іацетамід ІМ-(1-4422-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-ілІіацетамід ІМ-(1-422-(2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)|іетил)-4-фенілпіперидин-4-іліацетамід 1-циклопентил-1-11-/1-ацетилспіро|(2,3-дигідро-1Н-індол-З3,4-піперидин-1'-іл|Ііевтил|-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-із охінолін-2-ілуметанон 1-(4-фторфеніл)-1471-1-ацетилспіро|2,3-дигідро-1Н-індол-3,4-піперидин-1"-іл|ІіетилІ-3,4-дигідро-5-фтор-1Н- 2о Ізохінолін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-11-(1-ацетилспіро|(2,3-дигідро-5-фтор-1Н-індол-З3,4-піперидин-1'-іл|Ііевтил|-3,4-дигідро-5-фто р-1Н-ізохінолін-2-ілуметанон 1--4-фторфеніл)-1471-1-ацетилспіро|2,3-дигідро-5-фтор-1Н-індол-3,4-піперидин-1'-іл|іетил/|-3,4-дигідро-5-ф тор-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон с 1-циклопентил-1-(1-2-(4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|етил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл)м етанон о 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Ііетил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл )метанон 1-(1-2-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4- ю зо фторфеніл)метанон 1-(1-2-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іліетил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(ци іо) клопентил)метанон ї- 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-(5,6-дифторспіро|Ібензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1-іл||етил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-і зохінолін-2-іл)уметанон ч- 1-(4-фторфеніл)-1-(12-Іб-фторспіро(бензофуран-1(ЗН) 4 -піперидин-1'-іл|етил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохін со олін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-(1-12-І5,б-дифторспіро(бензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-іл|етил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-із охінолін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-(12-Іб-фторспіро(бензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-ілІ|етил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохінол « Ін-2-ілуметанон з с 1-(1-42-і4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іліетил)-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4-фтор феніл)метанон ; т 1-циклопентил-1-(1-2-І(4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Ііетил)-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2 -ілуметанон 1-циклопентил-1-(1-12-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н), 4 -піперидин-1'-ілІЇетил)-5,6-дихлор-3,4-дигідро-ТН со -ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І6-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-іл|етил)-5,6-дихлор-3,4-дигідро- -й 1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон -1 1-циклопентил-1-(1-2-І(б-трифторметилеспіро|(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл||етил)-5,6-дихлор-3,4-ди во Підро-1Н-ізохінолін-2-ілуметанон 1 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-Іб-трифторметилеспіро|(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1-іл||етил)-5,б-дихлор-3,4-д сл игідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон ІМ-(1-4422-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл||етил)-4-(З-фторфеніл)піперидин-4-ілі ацетамід ІМ-(1-422-(2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(З-фторфеніл)піперидин-4-іл Іацетамід ГФ) ІМ-(1-4422-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-ілІіацетамід Ф ІМ-(1-422-(2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)|іетил)-4-фенілпіперидин-4-іліацетамід 1-циклопентил-1-11-/1-ацетилспіро|(2,3-дигідро-1Н-індол-3,4-піперидин-1'-іл|Ііевтил|-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1 бо Н-їзохінолін-2-іл)уметанон 1-(4-фторфеніл)-1471-1-ацетилспіро|2,3-дигідро-1Н-індол-3,4-піперидин-1-іл|іетил/|-5,6-дихлор-3,4-дигідро- 1Н-ізохінолін-2-ілуметанон 1-циклопентил-1-11-(1-ацетилспіро|(2,3-дигідро-5-фтор-1Н-індол-З3,4-піперидин-1'-іл|Ііевтил|-5,6-дихлор-3,4-ди гідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 65 1-(4-фторфеніл)-1471-1-ацетилспіро|2,3-дигідро-5-фтор-1Н-індол-3,4-піперидин-1"-іл|іетил|-5,6-дихлор-3,4- дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон1-циклопентил-1-(1-2-(4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|іетил)-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- іл)метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Ііетил)-5,6б-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін- 2-іл)уметанон 1-(1-2-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-5,б-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1 -(4-фторфеніл)метанон 1-(1-2-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-5,б-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1 -(циклопентил)метанон 70 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І(5,6-дифторспіро|бензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл||етил)-5,6-дихлор-3,4-дигідро -1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(12-Іб-фторспіро(бензофуран-1(ЗН) 4 -піперидин-1'-іл|етил)-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н-із охінолін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-(1-12-І5,б-дифторспіро(бензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-іл|етил)-5,6б-дихлор-3,4-дигідро-175. Н-їзохінолін-2-ілуметанон 1-циклопентил-1-(12-Іб-фторспіро(бензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іл||етил)-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізох інолін-2-іл)уметанон 1-(1-42-І(4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Ііетил)-5,б-дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4-фтор феніл)метанон 1-циклопентил-1-(1-12-І(4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Ііетил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2 -ілуметанон 1-циклопентил-1-(1-12-Іб-фторспіро(ізобензофуран-1(З3Н), 4 -піперидин-1'-ілІ|етил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро-ТІН -ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І6-фторспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-іл|етил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро- с дво Н-їзохінолін-2-ілуметанон 1-циклопентил-1-(1-2-І(б-трифторметилеспіро|(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1'-іл||етил)-5,6-дифтор-3,4-ди (8) гідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-(б-трифторметилспіро(ізобензофуран-1(З3Н), «4 -піперидин-1'-ілІД|етил)-5,6-дифтор-3,4- дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон ю зо ІМ-(1-422-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(З-фторфеніл)піперидин-4-ілі ацетамід іс) ІМ-(1-422-(2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(З-фторфеніл)піперидин-4-іл ї- ацетамід ІМ-(1-4422-(2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-ілІіацетамід ч- ІМ-(1-422-(2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)|іетил)-4-фенілпіперидин-4-іліацетамід со 1-циклопентил-1-11-(1-ацетилспіро|(2,3-дигідро-1Н-індол-3,4"-піперидин-1'-іліетил|-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-ілуметанон 1--4-фторфеніл)-1471-/1-ацетилспіро/2,3-дигідро-1Н-індол-3,4-піперидин-1'-іл|іетил|-5,6-дифтор-3,4-дигідро -1Н-ізохінолін-2-ілуметанон « 1-циклопентил-1-11-/1-ацетилспіро|(2,3-дигідро-5-фтор-1Н-індол-З3,4"-піперидин-1"-іл|ІіетилІ|-5,6-дифтор-3,4-ди з с гідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1--4-фторфеніл)-1471-/1-ацетилспіро(2,3-дигідро-5-фтор-1Н-індол-3,4-піперидин-1'-іл|іетил|-5,6-дифтор-3,4- ; т дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-циклопентил-1-(1-12-(4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|іетил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- л)метанон со 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-1-іл|Ііетил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін- 2-іл)уметанон -й 1-(1-2-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-5,б-дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1 -1 -(4-фторфеніл)метанон 1-(1-2-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|іетил)-5,б-дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1 1 -(циклопентил)метанон сл 1-(4-фторфеніл)-1-(1-2-І5,6-дифторспіро|бензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-ілІ|Їетил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро -1Н-ізохінолін-2-іл)уметанон 1-«(4-фторфеніл)-1-(12-І(б-фторспіро(бензофуран-1(ЗН) 4 -піперидин-1'-іл|етил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Н-із дв охінолін-2-ілуметанон 1-циклопентил-1-(1-12-І5,б-дифторспіро(бензофуран-1(ЗН),4-піперидин-1"-іл|етил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1 ГФ) Н-ізохінолін-2-іл)уметанон Ф 1-циклопентил-1-(12-Іб-фторспіро(бензофуран-1(З3Н),4-піперидин-1'-іл||етил)-5,6-дифтор-3 4'"дигідро-1Н-ізох інолін-2-іл)уметанон во М-(4-(З-фторфеніл)-1-72-(2-(2-метоксибензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)піперидин-4-іл)уацетам ід (енантіомер) М-(4-(З-фторфеніл)-1-72-(2-(2-метоксибензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)піперидин-4-іл)уацетам ід (енантіомер) ІМ-(11-42-(2-(4-хлорбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-ілІацетамід 65 (енантіомер) І-(11-42-(2-(4-бромбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-іліацетамід -БО0-(енантіомер) ІМ-(1-42-(2-(4-фторбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-іл|Іацетамід (енантіомер) М-К4-(3-фторфеніл)-1-12-І(І2-(4-ізопропілбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)піперидин-4-іл)аце тамід (енантіомер) М-(4-(З-фторфеніл)-1-2-(2-(4-метилбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)піперидин-4-іл)ацетамід (енантіомер) ІМ-(11-42-(2-(З-хлорбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-ілІацетамід 7/0 (енантіомер) І-(11-42-(2-(2-бромбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-іліацетамід (енантіомер) ІМ-(1-72-(2-(4-бромбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|їіетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)яацетамід (енантіомер) ІМ-(1-72-(2-(2,4-дихлорбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)ацетамід /5 (енантіомер) ІМ-(1-(2-(2-(2,4-дихлорбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-іл)іацета мід (енантіомер) І-(11-42-(2-(бензо|1,2,5)оксадіазол-5-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|Іетил)-4-(З-фторфеніл)піпе ридин-4-іл|іацетамід (енантіомер) М-(4-(З-фторфеніл)-1-2-(2-(нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)піперидин-4-іл)аце тамід (енантіомер) І-(1-(2--2-циклопентанкарбоніл-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)етилІ|-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-іліацета мід (енантіомер) ІМ-(1-72-(2-(4-хлорбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)уацетамід (енантіомер) с ІМ-(11-42-(2-(бензо|бІгіофен-3-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|Ііетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4- іл|Іацетамід (енантіомер) (8) ІМ-(11-42-(2-(6-фтор-4Н-бензо/|1,3)діоксин-8-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|етил)-4-(З-фторфеніл )піперидин-4-іл)| ацетамід (енантіомер) І-(11-42-(2-(3-бромбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-іліацетамід ю зо (енантіомер) І-(11-42-(2-(2-фторбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-іл|Іацетамід іо) (енантіомер) ї- ІМ-(1-72-(2-(4-метилбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|Ііетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)ацетамід (енантіомер) ч- ІМ-(1-72-(2-(2-хлорбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-(3-фторфеніл)піперидин-4-іліацетамід со (енантіомер) М-(4-(З-фторфеніл)-1-72-(2-(4-метоксибензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)піперидин-4-іл)уацетам ід (енантіомер) М-(1-22-(2-(З-хлорбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)етил)-4-фенілпіперидин-4-іллуацетамід (енантіомер) « ІМ-(1-72-(2-(4-фторбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)уацетамід (енантіомер) з с М-41-(2-(2-циклогептанкарбоніл-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)етил|-4-фенілпіперидин-4-іліацетамід (енантіомер) ; т ІМ-(1-72-(2-(3-бромбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|Ііетал)-4-фенілпіперидин-4-іл)яацетамід (енантіомер) 2-М-(4-(3-фторфеніл)-1-2-(2-(3-метоксибензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)іпіперидин-4-іл)ацет амід (енантіомер) со М-(4-(З-фторфеніл)-1-2-(2-(тіофен-3-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|Ііетил)піперидин-4-іл)ацета мід (енантіомер) -й М-(4-(З-фторфеніл)-1-72-(2-(4-піразол-1-ілбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|іетил)піперидин-4-іл)а -1 цетамід (енантіомер) М-(1-72-(2-(нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іліетил)-4-фенілпіперидин-4-іл)ацетамід 1 (енантіомер). сл 26. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, вказану в будь-якому з пп. 1-25, в терапевтично ефективній кількості разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами.27. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з пп. 1-25, для виготовлення фармацевтичного препарату дв для лікування розладу центральної нервової системи.28. Застосування за п. 27, яке відрізняється тим, що розлад вибраний з групи, що містить депресію, ГФ) маніакальну депресію, біполярний розлад, психічну депресію, змішаний тривожний і депресивний розлад, т генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний тривожний розлад, посттравматичний стресовий розлад, обсесивно-кюомпульсивний розлад, гострий стресовий розлад, фобію, во передменструальний дисфоричний розлад, психоз і хворобу Хантінгтона, а також деменцію Паркінсона, розлад адаптації, біль, блювання, мігрень, епілепсію, ожиріння і захворювання судин головного мозку.29. Застосування за п. 28, яке відрізняється тим, що розлад вибраний з групи, що містить депресію, маніакальну депресію, біполярний розлад, психічну депресію, змішаний тривожний і депресивний розлад, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний тривожний розлад, 65 посттравматичний стресовий розлад, обсесивно-кюомпульсивний розлад, гострий стресовий розлад, фобію, передменструальний дисфоричний розлад і психоз.30. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з пп. 1-25, при лікуванні розладу центральної нервової системи.31. Застосування за п. ЗО, яке відрізняється тим, що розлад вибраний з групи, що містить депресію, маніакальну депресію, біполярний розлад, психічну депресію, змішаний тривожний і депресивний розлад, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний тривожний розлад, посттравматичний стресовий розлад, обсесивно-кюомпульсивний розлад, гострий стресовий розлад, фобію, передменструальний дисфоричний розлад, психоз і хворобу Хантінгтона, а також деменцію Паркінсона, розлад адаптації, біль, блювання, мігрень, епілепсію, ожиріння і захворювання судин головного мозку. 70 32. Застосування за п. 31, яке відрізняється тим, що розлад вибраний з групи, що містить депресію, маніакальну депресію, біполярний розлад, психічну депресію, змішаний тривожний і депресивний розлад, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний тривожний розлад, посттравматичний стресовий розлад, обсесивно-кюомпульсивний розлад, гострий стресовий розлад, фобію, передменструальний дисфоричний розлад і психоз.0. й й й і. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М З, 11.02.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с 7 о Іо) Іо) че «-- Зо со- . и? со - - 1 (л ко 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200101916 | 2001-12-19 | ||
| PCT/DK2002/000858 WO2003051869A1 (en) | 2001-12-19 | 2002-12-16 | 3,4-dihydro-1h-isoquinoloin-2-yl-derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA81755C2 true UA81755C2 (en) | 2008-02-11 |
Family
ID=33547527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040705697A UA81755C2 (en) | 2001-12-19 | 2002-12-16 | Derivates of 3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-yl |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20040068306A (uk) |
| AR (1) | AR037855A1 (uk) |
| BR (1) | BR0215037A (uk) |
| CO (1) | CO5601017A2 (uk) |
| IS (1) | IS7299A (uk) |
| PL (1) | PL371851A1 (uk) |
| UA (1) | UA81755C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200404333B (uk) |
-
2002
- 2002-12-16 BR BR0215037-9A patent/BR0215037A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-16 KR KR10-2004-7009696A patent/KR20040068306A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-12-16 UA UA20040705697A patent/UA81755C2/uk unknown
- 2002-12-16 PL PL02371851A patent/PL371851A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-16 AR ARP020104883A patent/AR037855A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-06-02 ZA ZA200404333A patent/ZA200404333B/en unknown
- 2004-06-03 IS IS7299A patent/IS7299A/is unknown
- 2004-07-16 CO CO04068148A patent/CO5601017A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IS7299A (is) | 2004-06-03 |
| PL371851A1 (en) | 2005-06-27 |
| AR037855A1 (es) | 2004-12-09 |
| CO5601017A2 (es) | 2006-01-31 |
| BR0215037A (pt) | 2004-12-14 |
| ZA200404333B (en) | 2005-06-02 |
| KR20040068306A (ko) | 2004-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109803651B (zh) | 免疫调节剂化合物 | |
| ES2878054T3 (es) | Espiroheptanil hidantoínas como inhibidores de ROCK | |
| US5981520A (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
| EP1534703A2 (en) | Antagonists of melanin concentrating hormone receptor | |
| WO2013123071A1 (en) | Methods and compositions for jamm protease inhibition | |
| WO2013057320A1 (en) | (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors | |
| JPH11502194A (ja) | 糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト | |
| CA2829264A1 (en) | Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith | |
| EP2875016B1 (en) | Carbamate/urea derivatives | |
| JP6738405B2 (ja) | Ａ２ｂ拮抗薬としてのキサンチン置換アルキニルカルバメート／逆カルバメート | |
| CA2938187C (en) | Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use | |
| EP3652165A1 (en) | Five membered-aminoheterocyclic and 5,6-or 6,6-membered bicyclic aminoheterocyclic inhibitors of rock for the treatment of heart failure | |
| JPH11514671A (ja) | ムスカリン様アンタゴニストとしての１，４―ジ―置換ピペリジン | |
| ES2432570T3 (es) | Derivados cíclicos como moduladores de la actividad de los receptores de quimiocinas | |
| EP4168406A1 (en) | Arylsulfonyl derivatives and their use as muscarinic acetylcholine receptor m5 inhibitors | |
| EA006082B1 (ru) | Производные 3,4-дигидро-1h-изохинолин-2-ила | |
| EA006155B1 (ru) | 4-, 5-, 6- и 7-индольные производные, полезные при лечении заболеваний центральной нервной системы | |
| UA81755C2 (en) | Derivates of 3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-yl | |
| DE60103162T2 (de) | Indolderivate die zur behandlung von störungen des cns benutzt werden können | |
| AU2005271162A1 (en) | Mercaptoimidazoles as CCR2 receptor antagonists | |
| JP5872105B2 (ja) | ピロリジン−３−イル酢酸誘導体の塩およびその結晶 | |
| EA009477B1 (ru) | Производные циклопропила в качестве антагонистов рецептора nk3 | |
| DK2671871T3 (en) | Novel (aza) benzhydryl ether derivatives, processes for their preparation and their use as H4 receptor ligands for therapeutic applications | |
| BR102018073582A2 (pt) | Enantiômero, processo de preparação de um enantiômero, uso do enantiômero, composição farmacêutica e combinação | |
| KR20240008865A (ko) | A2b 길항제로서의 환식 아마이드-함유 피리딜 잔틴 |