UA80968C2 - Polycyclic compounds as potent alpha-2 adrenoceptor antagonists - Google Patents
Polycyclic compounds as potent alpha-2 adrenoceptor antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- UA80968C2 UA80968C2 UA20041108959A UA20041108959A UA80968C2 UA 80968 C2 UA80968 C2 UA 80968C2 UA 20041108959 A UA20041108959 A UA 20041108959A UA 20041108959 A UA20041108959 A UA 20041108959A UA 80968 C2 UA80968 C2 UA 80968C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- hydroxy
- hexahydro
- alkoxy
- azabenzo
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 title description 5
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 title 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 174
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 10
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 344
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 151
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 68
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 38
- -1 Ki represents H Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004222 fluoren-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C21 0.000 claims description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 27
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 15
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- PWFLISNWYDWJHX-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-1-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2CC2=C1C=CC=C2O PWFLISNWYDWJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 7
- HTPXFGUCAUTOEL-UHFFFAOYSA-N 9h-fluorene-1-carboxylic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)O)=CC=C2 HTPXFGUCAUTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 56
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims 1
- PPWPWBNSKBDSPK-UHFFFAOYSA-N [B].[C] Chemical group [B].[C] PPWPWBNSKBDSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 50
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 14
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N atipamezole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003002 atipamezole Drugs 0.000 description 12
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 6
- 230000000454 anti-cipatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015006 alpha2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- PWYJJQYPSILKKB-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-(1-hydroxycyclopentyl)-2-phenylacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 PWYJJQYPSILKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGIDLTISMCAULB-UHFFFAOYSA-N 3-methylvaleric acid Chemical compound CCC(C)CC(O)=O IGIDLTISMCAULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N Sec-butyl alcohol Natural products CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003570 air Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- YXXPNGIZHZHBTQ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CC[C](C)O YXXPNGIZHZHBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNGUVQDFJHPLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)CCBr XZNGUVQDFJHPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADJLAVWIMPNPC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyloxy-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 WADJLAVWIMPNPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKIORVIXEWIOGB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 ZKIORVIXEWIOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXKZPKBFTQUJBA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O FXKZPKBFTQUJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OENIXTHWZWFYIV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[5-(cyclopentylmethyl)-1h-imidazol-2-yl]ethyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CCC(N1)=NC=C1CC1CCCC1 OENIXTHWZWFYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MNMHTBMXCUARLR-UHFFFAOYSA-N 3-ethyloxan-2-one Chemical compound CCC1CCCOC1=O MNMHTBMXCUARLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLYUMBPDHPMKHM-UHFFFAOYSA-N 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1CCCC2C(=O)OCC21 WLYUMBPDHPMKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 102000012563 Alpha 2C adrenoceptor Human genes 0.000 description 1
- 108050002082 Alpha 2C adrenoceptor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N Iodine aqueous Chemical compound [K+].I[I-]I DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100390735 Mus musculus Figla gene Proteins 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008503 anti depressant like effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-IDEBNGHGSA-N chlorobenzene Chemical group Cl[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 MVPPADPHJFYWMZ-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- KSDIHKMNSYWRFB-UHFFFAOYSA-N chrysen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=C(N)C=C4C=CC3=C21 KSDIHKMNSYWRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- BIOLXPNWHGJRAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-carbonochloridoyl-5-chloro-2-ethylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(C(Cl)=O)CCCCl BIOLXPNWHGJRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNTAPDYAZOATHP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethylpenta-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)=CC=C CNTAPDYAZOATHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 201000002904 focal dystonia Diseases 0.000 description 1
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LIRDJALZRPAZOR-UHFFFAOYSA-N indolin-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CNC2=C1 LIRDJALZRPAZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000024188 startle response Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до фармакологічно активних похідних арилхінолізину і споріднених сполук, до їх 2 фармацевтично прийнятних солей і складного ефіру, а також до фармацевтичних композицій, що містять їх, і до їх використання як альфа? антагоністів.
Деякі сполуки, що виявляють альфа адренергічну активність, добре відомі в даній галузі. Як також загальновідомо і прийнято в даній галузі, такі сполуки можуть бути використані для лікування великої кількості захворювань і станів периферичної системи і центральної нервової системи (ЦНС). 70 Альфа адренергічні рецептори можуть бути розділені на фармакологічній основі на альфа!1- і альфа?-адренорецептори, які обидва можуть бути розділені на підтипи. Три генетично кодовані підтипи, а саме, альфагА-, альфагВ- і альфа2С-адренорецептори, які виявлені у людини. Відповідно, альфа2-адренорецептори людини були поділені на три фармакологічних підтипи, відомих як альфа?А-, альфа2В- і альфа?С-адренорецептори. Четвертий, фармакологічно визначений підтип, альфа2О відомий у гризунів і деяких 12 інших ссавців і він відповідає генетично визначеним альфагА-адренорецепторам.
Підтипи альфа2-адренорецепторів мають різний розподіл в тканинах і функціональні ролі. Наприклад, тоді як альфагА-адренорецептори широко експресуються в різних тканинах, альфа?2С-адренорецептори сконцентровані в ЦНС і, очевидно, вони відіграють роль в модулюванні специфічних, опосередкованих ЦНС поведінкових і фізіологічних реакцій.
Сполуки, які є неспецифічними до будь-якого з приведених вище підтипів альфа? і сполуки, які є специфічними до певних підтипів альфа2, вже відомі. Наприклад, атипамезол являє собою неспецифічний альфа? антагоніст. Атипамезол описаний, (наприклад, в ЕР-А-183492 (порівняйте р.13, сполуку ХМ) і Наараїїппа,
А. еї аІ.,, Машпуп-З5сптіедерегу з Агсп. РІагтасої. 356 (1997) 570-5821. (Патент США Мо5902807)| описує сполуки, які є селективними антагоністами підтипу альфа? і можуть бути використані в лікуванні психічних захворювань, с 29 наприклад, психічних розладів, індукованих стресом. Такі сполуки включають, наприклад МК-912 і ВАМ-1303. Ге)
Крім того, (ММО-А-99 28300| описує заміщені похідні імідазолу, що мають агоністподібну активність відносно альфаг2гВ- або 28/2С-адренорецепторів. Крім того, (МО 01/64645) відноситься до похідних хіноліну, корисних як альфа? антагоністи, а також до селективних агентів альфа2С антагоністів. Описи всіх документів, цитованих вище в даному розділі, включені в даний опис у вигляді посилання. со
Деякі похідні арилхінолізину і пов'язані сполуки описані в літературі, деякі з яких володіють корисною Ге) фармацевтичною дією. (Наприклад, патенти США МоМо4806545 і 4044012| описують 1,1-дизаміщені індоло(|2,3-о)хінолізидини корисні як судинорозширювальні і протигіпоксичні агенти. Далі, заміщені похідні б арилхінолізину, описані, (наприклад, в патенті США Мо4686226)|, що володіють альфа2-адренорецептор. «3 антагоністичною активністю, є корисними, наприклад, як антидепресанти, гіпотензивні або протидіабетичні со агенти або інгібітори агрегації тромбоцитів. Крім того, (патент США Мо3492303| відноситься до індоло(|2,3-охінолізидинів, корисних як супресори центральної нервової системи.молекулярне моделювання мішеней для синтезу альфатА і альфа? селективних лігандів обговорюється |у сгіййи, К. еї аї., 5.
Сотриї.-Аідед Мої. Оевзідп 13 (1999) 69-78). « 20 Метою даного винаходу є забезпечення нових антагоністів альфа2-адренорецепторів, які можуть бути з с використані для лікування захворювань або станів периферичної або центральної нервової системи, при яких показано, що альфаг2-антагоністи є корисними. Відповідно, метою даного винаходу є забезпечення нових сполук :з» для використання як агентів альфа2-антагоністів в лікуванні ссавців, включаючи людей і тварин.
Також винахід забезпечує сполуки, які корисні як агенти альфа2С-антагоністів для лікування різних розладів або станів центральної нервової системи, для яких показано, що альфа?С-антагоністи є корисними. оо Фігла і Б показують результати двох окремих тестів рухової активності, де рухову активність мишей досліджували після ін'єкцій розчинника (носія) або амфетаміну (амф) (4мікромоль/кг). Мишей заздалегідь о обробляли (за 20хв. До амфетаміну) розчинником, підтипом йеселективного альфа2-антагоністу атипамезолом со (Імікромоль/кг) або альфа?С-антагоністами, сполукою К (Змікромоль/кг) (Фіг.а) або сполукою Г! (Змікромоль/кг) (Фіг.рв). "р«0.05, ""р«е0.01 і иреб0.001 в порівнянні з групою розчинникнарф - (односторонній АМОМАЧІ 50 - тест). (2) Фіг.2 показує індукований альфа2-агоністом седативний ефект (що вимірюється як рухове пригнічення) у со мишей. Неселективний альфа2-антагоніст атипамезол (Ати, Аїї) протидіяв седативним ефектам альфа2-підтипу неселективного агоніста дексмедетомідину (Декс; 5Онмоль/кг п/ш), тоді як селективні альфаг-антагоністи не мали достовірних ефектів (розч.-розчинник). (""р«0.001, в порівнянні з Декстрозчинник).
Фіг.3 показує дію альфа2С-селективних антагоністів сполуки К (Змікромоль/кг) і сполуки ГГ. (Змікромоль/кг), неселективного антагоніста атипамезолу (1Омікромоль/кг)у і стандартних антидепресантів дезипраміну (Ф) (ІОмікромоль/кг) і флуоксетину (1Омікромоль/кг) в тесті примусового плавання у щурів. Всі сполуки, крім
ГІ атипамезолу, збільшували активність ("""ра«0.001, в порівнянні з розчинником).
Фіг.4а і 45 показують дію сполук К і Її на рефлекс переляку і його випереджальне інгібування у щурів. во (Розч.-розчинник). Зірочки як на Фіг.1; порівняння проводили між ФЦК (РСР, фенілциклідин)крозчинник і
ФЦКЕсСполуки Кі її.
ФігбБа і 55 показують ефект неселективного антагоніста атипамезолу (Ати) на рефлекс переляку і його випереджальне інгібування у щурів в присутності фенілциклідину (ФЦК); (розч.-розчинник). Зірочки як на Фіг.1, порівняння з групою розчинник-ФЦК. 65 Один варіант втілення даного винаходу охоплює застосування сполук формули
!
Кв
Кк; (вт ще - х 7 І
В;
Е,
Ж к В, 70 Е; де
Х являє собою СКК», О, З або МК»; 7 являє собою - СНК 8-(СНа)- або простий зв'язок;
Ку являє собою гідрокси, (С 1-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, галоген, галоген(С.4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси-СО-, СМ,
МО», МН», моно- або ді(С4-Сев)алкіламіно або карбоксил;
Ко і Ко являють собою незалежно Н, гідрокси або (С 41-Св)алкіл або Ко і Ко" утворюють, разом з атомами вуглецю, які утворюють кільце, до яких вони приєднані, карбонільну групу;
Кз являє собою Н, гідрокси, (Со 4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, гідроксі(С--Св)алкіл, (С.--Св)алкокси, (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, гідроксі(С4-Св)алкоксі(С.--Св)алкіл, (С3-СУ)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С.--Св)алкіл, арил, арил(Сі-Св)алкіл, арилокси, арил(С.--Св)алкокси, арилоксі(С--Св)алкіл, арил(С.--Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, галоген(С 4-Св)алкіл, МН», аміно(С.-Св)алкіл, моно або ді(С4і-Св)алкіламіно, моно або ді(С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкіл, (С4-Св)алкіл-СО-, (С4-Св)алкіл-СО-О-, (С1-Св)алкіл-СО-О-(Сі-Св)алкіл,) СМ (С.-Св)алкокси-СО-, (С.4-Св)алкоксі-СО-(С.4-Св)алкіл, (С--Св)алкоксі-СО-(С4-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, карбамоїл, о моно або ді(С--Со)алкілкарбамоїл, карбоксил або (С.4-Св)алкіл-5-(С4-Св)алкіл, де вказаний (С53-С)циклоалкіл або арил є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою гідрокси, (С4-Св)алкіл, галоген, (С4-Св)алкокси, МНо, СМ або МО», або один з Кз або ЕК, і Ке разом утворюють зв'язок між атомами кільця, до яких вони приєднані; со
КЕ. являє собою Н, гідрокси, (С4-Св)алкіл, гідроксі(С.--Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або (С.4-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл; «со
Кь являє собою Н, гідрокси, (С 4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (С.і-Св)алкокси, (С.4-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С.--Св)алкіл, арил, арил(С--Св)алкіл, арилокси, арил(С.--Св)алкокси, (о) арилоксі(С.4-Св)алкіл, арил(С.-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл, галоген(С.-Св)алкіл, (С4-Св)алкіл-СО-О-, о (С4-Св)алкіл-СО-О-(С.-Св)алкіл, (С4-Св)алкоксі-СО-(С4-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл, карбамоїл, Моно або ді(С4і-Св)алкілкарбамоїл, карбоксил або (С.-Св)алкіл-5-(С.4-Св)алкіл, де вказаний (С3-С7)циклоалкіл або арилє 00 заміщеним або незамещен 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою гідрокси, (С 4-Св)алкіл, галоген, (Сі-Св)алкокси, МНо, СМ або МО», або К, і К5 утворюють, разом з атомами вуглецю, які утворюють кільце, до яких вони приєднані, конденсоване п'яти-семичленне насичене карбоциклічне кільце, заміщене 1-3 « замісниками Ко, кожний з яких незалежно являє собою гідрокси, (Со 4-Св)алкіл, галоген, МН», МО», (С5-СУ)циклоалкіл, гідроксі(С-і-Св)алкіл, галоген(С--Св)алкіл, аміно(С.і-Св)алкіл, моно-або ді(С.--Св)алкіламіно, т с МОоно- або ді(Сі-Св)алкіламіно(С 4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, (С41-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, карбоксил, ч (С4-Св)алкіл-СО-, (С41-Св)алкіл-СО-О-, (С4-Св)алкокси-СО-, (С4-Св)алкоксі-СО-(С4-Св)алкіл, карбамоїл моно- або » ді(С--Св)алкілкарбамоїл або оксо;
Ке являє собою Н, гідрокси, (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси або (С.4-Св)алкоксі(С.і-Св)алкіл або К; утворює зв'язок між атомом кільця, до якого він приєднаний, і атомом кільця, до якого приєднаний К»7; (ее) К; являє собою Н, гідрокси, (С4-Св)алкіл, гідроксі(С.--Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або (С.4-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл; о Ка являє собою Н, гідрокси, (С 4-Св)алкіл, гідроксі(С--Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або (С.4-Св)алкоксі(С--Св)алкіл або, у випадку, коли п дорівнює 0, К, і Ка утворюють разом з атомами вуглецю, які утворюють кільце, до яких іс), вони приєднані, конденсоване п'яти-семичленне насичене карбоциклічне кільце, незаміщене або заміщене 1-3 б 50 замісником(ами) Кіо, кожний з яких незалежно являє собою гідрокси, (Со 4-Св)алкіл, галоген, МН», МО», (С3-С7)циклоалкіл, гідроксі(С.-і-Св)алкіл, галоген(С.-Св)алкіл, аміно(Сі-Св)алкіл, моно- або ді(С.і-Св)алкіламіно, со МОоно- або ді(С--Св)алкіламіно(С 1-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, карбоксил, (С4-Св)алкіл-СО-, (С4-Св)алкіл-СО-О-, (С4-Св)алкокси-СО-, (С.-Св)алкоксі-СО-(С.-Св)алкіл, карбамоїл, моно- або ді(С4-Св)алкілкарбамоїл або оксо; оо Ків являє собою Н, (Со 4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, гідроксі(С.і-Св)алкіл, (С.4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл,
Ге! гідроксі(С 1-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл, галоген(С.4-Св)алкіл, аміно(С.--Св)алкіл, МОоно- або ді(С4і-Св)алкіламіно(С 4-Св)алкіл, (С4-Св)алкіл-СО-, (С4-Св)алкіл-СО-О-(С4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси-СО-, де (С4-Св)алкоксі-СО-(С4-Св)алкіл, (С4-Св)алкоксі-СО-(С4-Св)алкоксі(С-Св)алкіл, карбамоїл, МОоно- або ді(С--Св)алкілкарбамоїл або карбоксил; бо Кв являє собою М або (С.4-Сев)алкіл;
КЕ; і Ка приєднані до атомів вуглецю кільця, які є суміжними; т дорівнює 0-2; і п дорівнює 0 або 1, або їх фармацевтично прийнятних солей або складного ефіру, за умови, що сполуки не є 65 1,2,3,4,5,10р-гексагідро-10-тіа-За-азациклопента|а|фтором, для отримання лікарського засобу для лікування захворювань або станів, при яких показано, що альфа2-антагоністи є ефективними.
У можливій підгрупі сполук формули І Х являє собою МК».
У іншій можливій підгрупі сполук формули І т дорівнює 0, п дорівнює 0, Ко являє собою Н, Кз являє собою Н, гідрокси, (С.4-Св)алкіл, гідроксі(С--Св)алкіл, (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, (С3-СУ)циклоалкіл, галоген(С.--Св)алкіл, 500 (С1-Св)алкіл-СО-, (Сі-Св)алкіл-СО-О-(С4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси-СО- або (С.-Сб)алкоксі-СО-(С.-Св)алкіл, Ку являє собою Н, гідрокси, (С 4-Св)алкіл або гідроксі(С.і-Св)алкіл, Ко являє собою Н, гідрокси, (С 4-Св)алкіл або (С4-Св)алкокси, Ко являє собою М або (С.4-Св)алкіл і К; являє собою Н, (С .4-Св)алкіл або гідроксі(С.-Св)алкіл.
У іншій можливій підгрупі сполук формули | Кз являє собою М або (С 4-Св)алкіл і К4 являє собою гідрокси або гідроксі(С.--Св)алкіл. 70 У іншій можливій підгрупі сполук формули | К, і К5 утворюють, разом з атомами вуглецю, які утворюють кільце, до яких вони приєднані, конденсоване шестичленне насичене карбоциклічне кільце.
У іншій можливій підгрупі сполук формули І К, і Ко разом утворюють зв'язок між атомами кільця, до яких вони приєднані, або К; утворює зв'язок між атомом кільця, до якого він приєднаний, і атомом кільця, до якого приєднаний К».
У ще одній можливій підгрупі сполук формули І сполука являє собою 1То-етил-1,2,3,4,6,7,12,126 Д-октагідроіндоло!|2,3- о)хінолізин-1-ол, (Тр-етил-1,2,3,4,6,7,12,125 у-октагідроіндоло|2,3- одхінолізин-1-ілуметанол, 1о-метил-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3- д)хінолізин-1-ол, (То-метил-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3- одхінолізин-1-ілуметанол або
ЗА4мдар,5,6,7,8,13,136 Д,1Зсо-декагідро-2Н-ба,13-діазаіндено|1,2-с|фенантрен-1-он.
У іншій можливій підгрупі сполук формули І Х являє собою СКК».
У наступній можливій підгрупі сполук формули І Х являє собою 5.
У ще одній можливій підгрупі сполук формули І Х являє собою 0.
Коли Х являє собою О, одна можлива підгрупа сполук формули | включає К 5 і Ко, як визначено в описі с застосування сполук формули І вище. о
Іншою можливою підгрупою сполук формули І, коли Х являє собою 0, є така, де К5 являє собою Н, гідрокси, (С4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(Сі-Св)алкіл, арил, арил(С.--Св)алкіл, арилокси, арил(С--Св)алкокси, арилоксі(С4-Св)алкіл, арил(С.-Св)алкоксі(С.--Св)алкіл, галоген(С.--Св)алкіл, (С--Св)алкіл-СО-О-, (С.4-Св)алкіл-ССО-О-(С.-Св)алкіл, со (С.-Св)алкоксі-СО-(С1-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл, карбамоїл, моно- або ді(С--Св)алкілкарбамоїл, карбоксил або «со (С.-Св)алкіл-З-(Сі-Св)алкіл і Ка; являє собою Н, сгідрокси, (С 1-Св)алкіл, (С--Св)алкокси або (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл. Ме)
Інший варіант втілення винаходу забезпечує сполука формули ІА: о
ІА (ее)
Кв
Е 5 « (віт й х Зх ІА 8 с В ч Е, "» Кк В,
Е, ' (ее) де о Х являє собою СКК», О або 5; о 2, Кк, Ко, К», Ка-Куо, Кв і Кв, т і п є такими, як визначено вище, або їх фармацевтично прийнятні сіль або складний ефір, за умови, що (22) а) коли Х являє собою 0, т дорівнює 0 і п дорівнює 0, тоді Кз-Ка всі не є одночасно воднем; с Б) сполуки не є 1,2,3,4,5, 10р-гексагідро-10-тіа-За-азациклопента(а|)флуореном; 1,3,4,5,6,11р6-гексагідро-2Н-11-тіа-4а-азабензо|(а|флуореном; 1-(1,3,4,5,6,11р-гексагідро-2Н-11-тіа-4а-азабензо(а|флуорен-1-іл)уетаноном або метиловим ефіром 1,3,4,5,6,11р6-гексагідро-2Н-11-тіа-4а-азабензо(а|флуорен-1-карбонової кислоти; наприклад де Х являє собою СКК»; або
Ф) де Х являє собою 0; або ко де Х являє собою 5; або де Кз являє собою гідрокси, (С 1-Св)алкіл, гідроксі(С4-Св)алкіл, (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси-СО- во або (С4-Св)алкіл-СО-О-(С.4-Св)алкіл і К; являє собою Н, (С.-Св)алкіл або гідроксі(С.--Св)алкіл; або де Кз являє собою гідрокси, гідроксі(С 4-Св)алкіл або (С.і-Св)алкоксі(С.--Св)алкіл і К; являє собою (С4-Св)алкіл; або де К, і К5 утворюють, разом з атомами вуглецю кільця, до яких вони приєднані, конденсоване шестичленне насичене карбоциклічне кільце; або 65 де сполука являє собою 1у-метил-1,3,4,5,6,11р-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-ол, (То-метил-1,3,4,5,6,116 р-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|)флуорен-1-іл)метанол,
(У-То-метил-1,3,4,5,6,116 р-уексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|а|флуорен-1-іл)метанол, (4-(То-метил-1,3,4,5,6,1165 р-уексагідро-2Н-11-окса-да-азабензо|а|флуорен-1-іл)метанол, 1о-ізопропіл-1,3,4,5,6,11р-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|)флуорен-1-ол, 1о-етил-1,3,4,5,6,115 р-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-ол, (То-етил-1,3,4,5,6,116 р-уексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|флуорен-1-іл)метанол, 1-метил-1о,,3,4,6,116 р-гексагідро-2Н-11-окса-да-азабензо|а|флуорен, (1-гідроксиметил-1,3,4,5,6,11 р-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-іл)-метанол, 1-метоксиметил-1о-метил-1,3,4,5,6,116 р-уексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|а|флуорен, 70 (-)-1-метоксиметил-1о-метил-1,3,4,5,6,116 р-уексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|а|)флуорен, ()-1-метоксиметил-1о-метил-1,3,4,5,6,115 р-уексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|)флуорен, етиловий ефір То-метил-1,3,4,5,6,116 р-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|)флуорен-1-карбонової кислоти, 1-етоксиметил-1у-метил-1,3,4,5,6,116 у-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен, (То-метил-1,3,4,5,6,116 у-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|а|флуорен-1-іл)метанол, (--(1о-метил-1,3,4,5,6,116 у-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|а|флуорен-1-іл)метанол, (43-(То-метил-1,3,4,5,6,116 у-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|флуорен-1-іл)метанол, метиловий ефір 1о-етил-1,3,4,5,6,116 у-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-карбонової кислоти, 1-метоксиметил-1оу-метил-1,3,4,5,6,115 у-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен, (-)У-1-метоксиметил-1о-метил-1,3,4,5,6,1165 о-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен, (4)-1-метоксиметил-1у-метил-1,3,4,5,6,115 у-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен, (То-етил-1,3,4,5,6,116 у-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|флуорен-1-іл)метанол, 15-метил-1,3,4,5,6,116 д-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|)флуорен-1-ілметиловий ефір оцтової кислоти або с (То-метил-1,2,3,4,6,7,12,1265 д-октагідроіндено|2,1-а)хінолізин-1-іл)уметанол. Го)
Інший варіант втілення винаходу забезпечує нові сполуки формули ІВ:
ІВ
Кр с
Кр со (бі | М ме) - х 7 ІВ о ко
Бе со кі
Е, ї, « де ші
Х являє собою МЕ 2; с Е»о являє собою (С.4-Сев)алкіл; :з» 2, Кі, К8-Кіо, Кі, Кв, т і п є такими, як визначено вище, або їх фармацевтично прийнятні сіль і складний ефір, за умови, що а) коли т дорівнює 0 або К. являє собою метокси і К. являє собою Н або етил, оо тоді Кз не є метокси-СО;
Б) сполука не є 12-метил-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідрошдолої|2,3-о)хінолізином; о і-етил-12-метил-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3- од)хінолізином;
Ге) 2,3-діетил-12-метил-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3- оі)хінолізином;
Ф 50 12-метил-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-аЇхінолізин-1-олом; 2-(1-етил-12-метил-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндолої|2,3-а)хінолізин-1-іл)їетанолом; (Че 11-метил-2,3,5,6,11,11р-гексагідро-1Н-індолізиної|8, 7-б)індолом; (11-метил-2,3,5,6,11,11р-гексагідро-1Н-індолізино|8,7-В|індол-1-іл)уметанолом; (1,11-діетил-2,3,5,6,11,11р-гексагідро-1Н-індолізиної8,7-в|індол-1-іл)уметанолом або метиловим ефіром
З-(1-етил-12-метил-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-іл)упропіонової кислоти; наприклад де Кз являє собою гідрокси, (С.4-Св)алкіл, гідроксі(С.4-Св)алкіл або (С.4-Св)алкоксі(С.--Сев)алкіл і К; являє собою
Ф, Н, (С4-Св)алкіл або гідроксі(С.--Св)алкіл; або ко де сполуки являє собою 1 о-етил-12-метил-1,2,3,4,6,7,1265 р-октагідроіндоло|2,3-аЇхінолізин-1-ол або 1о-етил-12-етил-1,2,3,4,6,7,12Ь р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ол. 60 Інший варіант втілення винаходу забезпечує нові сполуки формули ІС: б5
ІС
Кв в; (ви /щщк х їх с
Во в, (Кг КЕ 70 Із де
Х являє собою МЕ 2;
Ко являє собою Н; 7 являє собою -СНЕв8-(СНо)- або простий зв'язок; п дорівнює 0;
Ру, Ез, Ке-Као, Кв, Кв і т є такими як визначено вище; г дорівнює від 1 до 3; або їх фармацевтично прийнятні солі і складний ефір, за умови, що сполука не є 10-метил-5,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12-декагідро-6Н-ба,12-діазаінденої|1,2-а)флуореном; метиловим ефіром
З-гідрокси-1,2,3,4 4а,5,6,7,8,13,130,1Зс-додекагідро-ба, 13-діазаіндено|1,2-с|ренантрен-4-карбонової кислоти; метил-3-етил-1,2,За,4,6,7,120,12с-октагідро-ЗН,12Н-індоло|2,3-9)циклопент(Іа)індолізин-2-карбоксилатом; метил-1,2,3а,4,6,7,126, 12с-октагідро-ЗН, 12Н-індоло|2,3-9)циклопент(Іа)|індолізин-2-карбоксилатом або Га 12с-етил-1,За,4,6,7,120,12с-октагідроциклопент/(1,2|індолізиної|8,7-б|індол-3(2Н)-оном; наприклад де г дорівнює 1 і Кз являє собою Н, гідрокси, (С4-Св)алкіл або гідроксі(С.-Св)алкіл; або о де сполука являє собою 3,4,4а р,5,6,7,8,13,136 Д, 1Зсо-декагідро-2Н-ба,13-діазаіндено|1,2-с|фенантрен-1-он, 1,2,3,4,5,6,7,8,13, 13р-декагідро-ба, 13-діазаінденої|1,2-с|фенантрен, 1а,2,3,4,4ар,5,6,7,8,13,136 р, 1Зро бодекагідро-ба, 13-діазаіндено|1,2-с|френантрен-1-іловий ефір оцтової кислоти (ее) або 1р8,2,3,4,4ар, 5,6,7,8,13,13Бр,1Зро-бодекагідро-ба,13-діазаіндено|1,2-с|ренантрен-1-іловий ефір оцтової «со кислоти.
Інший варіант втілення винаходу забезпечує нові сполуки формули ІЮ: (2) в) о
Кв (ее)
В
(Вул | М. « х 7
В (Во 0Ю З с 1-3 . в/с ;з2 В. со 45 де
Х являє собою МЕ 2; ав | Е»о являє собою Н; 7 являє собою -СН-(СНа)-; (се) Я . п дорівнює 0;
Ге) 50 Ко, Ка-Кчіо, Кв; Кв і т є такими, як визначено вище; со Ї дорівнює від 0 до З; або їх фармацевтично прийнятні солі і складний ефір, за умови, що сполука не є 1,2,3,4 4а,5,6,11,116,12,13,1За-додекагідро-4р,11-діазаінденої|2,1-а|)ренантреном; 1,2,3,4 4а,5,6,11,116,12-декагідро-4рБ,11-діазаінденої|2,1-а|)ренантреном; 9-метокси-1,2,3,4 4а,5,6,11,116,12-декагідро-4р,11-діазаіндено|2,1-а)ренантреном або
ГФ) метиловим ефіром т 1-гідрокси-1,2,3,4 4а,5,6,11,116,12,13,13а-додекагідро-4Б,11-діазаіндено|2,1-а|)фенантрен-2-карбонової кислоти.
Інший варіант втілення винаходу забезпенує нові сполуки формули ІЕ: бо б5
ІЄ
Кв
КЕ. , 2 (вій ще р ж
ІЕ
В; я то й в її де
Х являє собою МЕ 2;
Е»о являє собою Н; 2, Ка, Ка-Кчо, Куі5, Кв і т є такими, як визначено вище; п дорівнює 1, або їх фармацевтично прийнятні солі і складний ефір, за умови, що сполука не є 2,3,4,5,7,8,13,13р-октагідро-2,3-діетил-1Н-азегано|1",2"1,2|піридоїЇЗ,4-в)індолом; 2,3,4,5,7,8,13,13р-октагідро-1Н-азепіно|1,271,2|піридоЇЗ,4-в|індол-2-ілметиловим ефіром оцтової Кислоти; 2,3,4,5,7,8,13,13р-октагідро-1Н-азегано|1",2":1,2|гаридої|З3,4-вІіндол-2-Кфенілметокси)метилом)| або 2,3,4,5,7,8,13,13р-октагідро-1Н-азепіно|1",27:1,2|піридоЇЗ,4-вІіндол-4-етил-2-Кфенілметокси)метиломі; наприклад де сполука являє собою 2,3,4,5,7,8,13,13р-октагідро-1Н-азепіно|1",2":1,2|піридої|3,4-в|індол.
Інший варіант винаходу забезпечує нові сполуки, які є с 29 2р-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12ра-октагідроіндоло!|2,3-а)хінолізином, Ге) г2оа-нетокси-1,2,3,4,6,7,12,125 о-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізином,
Та-єтил-2о-метил-1,2,3,4,6,7,12,12 ор-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-олом, 1о-ізопропіл-1,2,3,4,6,7,12,12Б5 р-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-олом, с зо (-)-То-ізопропіл-1,2,3,4,6,7,12,1265 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-олом, (ю)-То-ізопропіл-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-олом, ікс, 1р-ізопропіл-1,2,3,4,6,7,12,125 р-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізином, Ге») (То-ізопротл-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3-аЇ)хінолізин-1-іл)уметанолом, о (То-у-пропіл-1,2,3,4,6,7,12,125 р-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ілуметанолом, 2-(1о00,2,3,4,6,7,12,126 р-ектагідроіндоло|2,З-а)хінолізин-1-іл)бутан-2-олом, (ее) 1-(1,20,3,4,6,7,12,1200-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-іл)упропан-1-олом, 2-(1002,3,4,6,7,12,126 рД-єктагідроіндоло!|2,З-а)хінолізин-1-ілупропан-2-олом, 1-втор-бутил-1,2,3,4,6,7,12,12Ь р-єктагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-олом, « 1-циклогексил-1,2,3,4,6,7,12,126 Д-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-олом, З7З 70 9-фтор-1о-ізопропіл-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-олом, с (То-метил-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ілуметанолом, ; Р. (У-То-метил-1,2,3,4,6,7,12,125 р-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ілуметанолом, (9)-(То-метил-1,2,3,4,6,7,12,1265 р-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ілуметанолом, (То-етил-1,4,6,7,12,125 Д-уексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ілуметанолом, (ее) ЗВ, 4о-біметил-1,2,3,4,6,7,12,125 р-єктагідроіндоло|2,3-а)хінолізином, о (1,20,3,4,6,7,12,120 0-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-іл)упропан-2-олом, (1,20,3,4,6,7,12,126 Д-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-іл)упропан-2-олом, се) (2а-єтил-1,2,3,4,6,7,12,126 х-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-ілуметанолом,
Ф 20 (2оа-єтил-1,2,3,4,6,7,12,126 р-октагідроіндоло|2,З-а)хінолізин-2-ілуметанолом, етиловим ефіром (1-о-етил-1,2,3,4,6,7,12,126 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ілметокси)оцтової кислоти, со 1-(2оа-єтил-1,2,3,4,6,7,12,126 у-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-іл)уетаноном, 1-(2о-єтил-1,2,3,4,6,7,12,125 у-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-іл)уетанолом, 2-(2о-єтил-1,2,3,4,6,7,12,126 у-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-іл)упропан-2-олом, 2-(3З-етил-1,20,Зоа.,4,6,7,12,12ра-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-іл)упропан-2-олом, (Ф) (З-етил-2-метил-1о,2р8,38,4,6,7,12,126 р-сктагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ілуметанолом, ко З-етил-1,2-диметил-1о,2р,3р8,4,6,7,12,126 р-ектагідроіндоло|2,З-а)хінолізином, 1,2-диметил-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1 д-олом, во (1-етил-2-метил-ір,2рф,Зр,4,6,7,12,126.-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-3-ілуметанолом, метиловим ефіром 1-Д-гідроксиметил-і-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Ь р-октагідроіндоло!|2,3-а)хінолізин-6 д-карбонової кислоти, 5,6,7,7ар,8,9,10,11,11ард, 11ра-декагідро-12-окса-ба-азаіндено|1,2-а)рлуореном, 2,3,4,4ар,5,6,7,8,136 Д,1Зрр-декагідро-ІН-13-окса-ба-азаіндено|1,2-с|фенантреном, бо 2,3,4,4ар,5,6,7,8,13ра,13с р-декагідро-1Н-13-окса-ба-азаінденої|1,2-с|ренантреном,
2,3,4,4ар,5,6,7,8,13,136 р-секагідро-1Н-ба,13-діазаіндено|1,2-с|фенантрен-1Зс р-олом, ()-2,3,4,4ар,5,6,7,8,13,136 р-бекагідро-1Н-ба,13-діазаіндено|1,2-с|фенантрен-1Зс р-олом, (к)-2,3,4,4ар,5,6,7,8,13,136 д-бекагідро-1Н-ба, 13-діазаіндено|1,2-с|фенантрен-1Зс р-олом, (2,3,4,4ар,5,6,7,8,13,13Б р-секагідро-1Н-ба,13-діазаінденої|1,2-с|фенантреніл)-13с р-метанолом або 5,6,7,7а, 11,116,12-декагідро-ба,12-діазаіндено|1,2-а)фрлуорен-11а-олом.
Терміни, що використовуються в даному описі, мають наступні значення:
Термін "галоген", як використовується в даному описі, як такий або як частина іншої групи, відноситься до хлору, брому, фтору або йоду.
Термін "карбоксил", як використовується в даному описі, відноситься до групи СООН.
Термін "оксо", як використовується в даному описі, відноситься до групи -0.
Термін "(С.--Св)алкіл", як використовується в даному описі як такий або як частина іншої групи, відноситься до лінійного або розгалуженого вуглецевого ланцюга, що має 1-6 атомів вуглецю. Характерні приклади (С--Св)алкілу включають, але не обмежуються ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, 75 ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил і подібні.
Термін "(Со-Св)алкеніл", як використовується в даному описі як такий або як частина іншої групи, відноситься до радикала з лінійним або розгалуженим вуглецевим ланцюгом, що має 2-6 атомів вуглецю і містить подвійний(і) зв'язок(и).
Термін "(С3-С7)циклоалкіл", як використовується в даному описі як такий або як частина іншої групи, відноситься до насиченої циклічної вуглеводневої групи, що містить 3-7 атомів вуглецю. Характерні приклади циклоалкілу включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутан, циклопентан, циклогексил і подібні.
Термін "(С3-С7)циклоалкіл(С--Св)алкіл", як використовується в даному описі, відноситься до (С3-С7)циклоалкільної групи, як визначений в даному описі, приєднаної до фрагмента основноїмолекули за допомогою (С.4-Св)алкільної групи, як визначено в даному описі. Ге
Термін "арил", як використовується в даному описі, як такий або як частина іншої групи, відноситься до (5) моноциклічної або біциклічної ароматичної групи, що містить 6-12 атомів вуглецю. Характерні приклади арилів включають, але не обмежуються ними, феніл, нафтил і подібні.
Термін "арил(С.--Св)алкіл", як використовується в даному описі, як такий або як частина іншої групи, відноситься до арильної групи, як визначено в даному описі, приєднаної до фрагмента основноїмолекули за (ее) допомогою (С.-Св)алкільної групи, як визначено в даному описі. со
Термін "арилокси", як використовується в даному описі, як такий або як частина іншої групи, відноситься до арильної групи, як визначено в даному описі, приєднаної до фрагмента основноїмолекули за допомогою (о) групи -О-. о
Термін "арил(С.і-Св)алкокси", як використовується в даному описі, як такий або як частина іншої групи, відноситься до арильної групи, як визначено в даному описі, приєднаної до фрагмента основноїмолекули за (ее) допомогою (С.4-Св)алкоксигрупи, як визначено в даному описі.
Термін "арилоксі(С-і-Св)алкіл, як використовується в даному описі, відноситься до арилоксигрупи, як визначений в даному описі, приєднаної до фрагмента основноїмолекули за допомогою (С.4-Св)алкільної групи, « як визначено в даному описі.
Термін "арил(С.--Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, як використовується в даному описі, відноситься до - с арил(С.--Св)алкокси, як визначений в даному описі, приєднаної до фрагмента основноїмолекули за допомогою и (С4-Св)алкільної групи, як визначено в даному описі. є» Термін "гідрокси", як використовується в даному описі, як такий або як частина іншої групи, відноситься до групи ОН.
Термін "гідроксі(С--Св)алкіл", як використовується в даному описі, як такий або як частина іншої групи, (ее) відноситься до щонайменше однієї гідроксигрупи, як визначено в даному описі, приєднаної до фрагмента о основноїмолекули за допомогою (С.і-Св)алкільної групи, як визначено в даному описі. Характерні приклади гідроксі(С.-Св)алкілу включають, але не обмежуються ними, гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 1-гідроксіетил, (се) З-гідроксипропіл, 1-гідроксипропіл, 1-метил-1-гідроксіетил, 1-метил-1-гідроксипропіл і подібні.
Фу 50 Термін "галоген(Сі-Св)алкіл", як використовується в даному описі, відноситься до одного або більше галогену, як визначено в даному описі, приєднаному до фрагмента основноїмолекули за допомогою 42) (С4-Св)алкільної групи, як визначено в даному описі. Характерні приклади галоген(С 1-Св)алкілу включають, але не обмежуються ними, фторметил, дифторметил, трифтортил, 2-хлоретил, З-бромпропіл і подібні.
Термін "аміно", як використовується в даному описі, як такий або як частина іншої групи, відноситься до МН 2 групи. о Термін "аміно(С.--Св)алкіл", як використовується в даному описі, відноситься до аміногрупи, як визначений в даному описі, приєднаної до фрагмента основноїмолекули за допомогою (С.4-Св)алкільної групи, як їмо) визначено в даному описі. Характерні приклади аміно(Сі-Св)алкілу включають, але не обмежуються ними, амінометил, 2-аміноетил, 1-аміноетил, З-амінопропіл, 2-амінопропіл, 4-амінобутил, 1-метил-1-аміноетил і подібні. 60 Термін "моно- або ді(С.4-Св)алкіламіно", як використовується в даному описі, як такий або як частина іншої групи, відноситься до однієї або двом (С .-Св)алкільних груп(ї), як визначено в даному описі, приєднаних до фрагмента основної молекули за допомогою аміногрупи, як визначено в даному описі. Характерні приклади моно- або ді(С.і-Св)алкіламіно включають, але не обмежуються ними, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, бутиламіно, диметиламіно, діетиламіно, М-етил-М-дитиламіно і подібні. 65 Термін "моно- або ді(С.-4-Св)алкіламіно(С4-Св)алкіл", як використовується в даному описі, відноситься до моно- або ді(Сі-Св)алкіламіногрупи, як визначено в даному описі, приєднаної до фрагмента основноїмолекули за допомогою (С.і-Св)алкільної групи, як визначено в даному описі. Характерні приклади моно- або ді(С--Св)алкіламіно(С-Св)алкілу включають, але не обмежуються ними, М,М-диметиламінометил,
М,М-діетиламінометил, М-метиламіноетил, М-метиламінопропіл, М-етил-М-метиламінометил і подібні.
Термін "(С.і-Св)алкокси", як використовується в даному описі, як такий або як частина іншої групи, відноситься до (С .4-Св)алкілу, як визначено в даному описі, приєднаному до фрагмента основноїмолекули за допомогою -О- групи. Характерні приклади (С--Сб)алкокси включають, але не обмежуються ними, метокси, етокси, пропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси і подібні.
Термін "(С4-Св)алкоксі(С.--Св)алкіл", як використовується в даному описі, як такий або як частина іншої 7/0 Групи, відноситься до щонайменше однієї (С 1-Сбс)алкоксигрупи, як визначено в даному описі, приєднаної до фрагмента основноїмолекули за допомогою (С.4-Св)алкільної групи, як визначено в даному описі. Характерні приклади (С.4-Св)алкоксі(Сі-Св)алкілу включають, але не обмежуються ними, метоксиметил, етоксиметил, 2-метоксиетил, 2-етоксиетил, З,З-диметоксипропіл, 2,4-диметоксибутил і подібні.
Термін "гідроксі(С--Св)алкокси", як використовується в даному описі, як такий або як частина іншої групи, відноситься до гідроксигрупи, як визначено в даному описі, приєднаної до фрагмента основноїмолекули за допомогою (С.4-Св)алкоксигрупи, як визначено в даному описі.
Термін "гідроксі(С.4-Св)алкоксі(С.--Св)алкіл, як використовується в даному описі, відноситься до гідроксі(С.-Св)алкоксигрупи, як визначений в даному описі, приєднаної до фрагмента основноїмолекули за допомогою (С.4-Св)алкільної групи, як визначено в даному описі.
Термін "карбамоїл", як використовується в даному описі, як такий або як частина іншої групи, відноситься до -СОМН» групи.
Термін "моно- або ді(С4-Св)алкілкарбамоїл", як використовується в даному описі, відноситься до однієї або двох (Сі-Св)алкільних груп(ї), як визначено в даному описі, приєднаних до фрагмента основноїмолекули за допомогою груп -НМСО- або -МСО-. Характерні приклади моно- або ді(С.4-Св)алкілкарбамоїлу включають, але не сч обмежуються ними, М-метилкарбамоїл, М-етилкарбамоїл, М-пропілкарбамоїл, М,М-диметилкарбамоїл,
М,М-діетилкарбамоїл і подібні. (8)
На сполуки формули І і ІА, ІВ, ІС, ІЮО і ІЕ, а також їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри, посилаються нижче як на сполуки за винаходом, якщо не указано інакше.
У об'єм винаходу входять всі можливі стереоізомери сполук, включаючи геометричні ізомери, наприклад, со зо Ж1ЕБ ізомери (цис- і транс-ізомери), Її оптичні ізомери, наприклад, діастереоїзомери і енантіомери. Крім того, винахід включає, як окремі ізомери, так і їх будь-які суміші, наприклад, рацемічні суміші. Окремі о ізомери можуть бути отримані з використанням відповідних ізомерних форм вихідної речовини або вони можуть ду бути розділені після отримання остаточної сполуки відповідно до звичайних способів розділення. Для розділення оптичних ізомерів, наприклад, енантіомерів, з їх суміші, можуть бути використані звичайні способи розділення, - наприклад, фракційна кристалізація. Ге)
Фармацевтично прийнятні солі, наприклад адитивні солі кислоти з органічними і неорганічними кислотами добре відомі в галузі фармацевтики. Необмежувальні приклади таких солей включають хлориди, броміди, сульфати, нітрат, фосфати, сульфонати, формати, тартрати, малеати, цитрати, бензоати, саліцилати і аскорбати. Фармацевтично прийнятні складні ефіри, коли застосовуються, можуть бути отримані відомими « методами з використанням фармацевтично прийнятних кислот, які є звичайними в галузі фармацевтики і які 8 с зберігають фармакологічні властивості вільної форми. Необмежувальні приклади такого складного ефіру й включають складний ефір аліфатичних або ароматичних спиртів, наприклад, метиловий, етиловий, пропіловий, «» ізопропіловий, бутиловий, ізобутиловий, втор-бутиловий і трет-бутиловий складні ефіри.
Сполуки за винаходом можуть бути отримані аналогічно або відповідно до методів, відомих в літературі з використанням прийнятних вихідних речовин. Вихідні речовини формул Ії, ПІ ї ІМ є комерційно доступними або о можуть бути отримані за допомогою множини відомих шляхів синтезу, відомих в літературі. р Наприклад, вихідними речовинами, що використовуються, є арилалкіламіни формули (ІІ) о нд ЇЇ 20 жо й ж,
Ге») | ї У мам со Кн т з
ГФ) де К. є таким, як визначено вище, і Х являє собою МН, 0, СН» або 5.
Ге Коли Х являє собою О, аміни формули (Ії) можуть бути отримані, наприклад, відповідно до способу, (описаного в описі патенту США Мо4710504|Ї. Коли Х являє собою СН 5, сполуки формули (І) можуть бути во отримані, як (описано в У. Мед. Спет. 10 (1967) 856-859). Коли Х являє собою 5, сполуки формули (ІІ) можуть бути отримані декарбоксилюванням відповідного З-(тіанафтен-З-іл)-І -аланіну.
Іншими вихідними речовинами, що використовуються, є сполуки формули (ЇЇ) б5
ПІ
А, в (Ш) 70 де Кз є таким, як визначено вище, і К./4 являє собою ОН або галоген. Крім того, вихідними речовинами, що використовуються, є сполуки формули (ІМ)
ІМ о а
І: в, в. в
Е, ах) де Ка-К»7 і 7 є такими, як визначено вище, і у являє собою О або ММ. Сполуки формули (ІМ) можуть бути отримані відповідно до способів, (описаних в Тейапйедгооп 33 (1977) 1803-1808). Аналогічно, відповідні хлорангідриди можуть бути використані замість лактонів (0). Коли Кз і К5 утворюють кільце, сполуки формули (ІМ) отримують частковим відновленням їх відповідних ангідридів. с
Загалом, сполуки формули (І), де Х являє собою МН, О або 5, можуть бути отримані, наприклад, аналогічно Ге) або відповідно до наступної схеми реакції 1:
Схема 1
Се. - СО -- й х Ц п й х с
В з ' оф (по М з Ф - | «в)
Х р ше Х М--2, В; х у с
Х В В й СЯ в в (У) (Упу
М-1,
В, а ФУ з с ами ше
Ф в ;» де Ку, Ка-К; і 7 є такими, як визначено вище.
Відповідно до схеми | аміди (М), які отримані в результаті алкілування амінів (ІІ) сполуками формули со 75 (ІП) перетворюють в енаміни (МІЇ) через бета карболіни (М) реакцією Бішлера-Напієральськи для утворення кільця О, впливом сполук формули (МІ) з 1,3-дигалоалканами в основних умовах, (як описано в баг2. Спіт. Маї. (ав) ПІ (1981) 257-267). На останній стадії сполуки формули (І) отримують 1) окисленням енамінів (МІ) з використанням йодиду калію, йоду і повітря або 2) взаємодією енамінів (МІЇ) з формальдегідом в присутності основи Хеніга при 6020. (о) 20 Інший шлях отримання сполук формули (І), де Х являє собою МК», О, СН» або 5, проілюстрований на схемі 2: со Схема 2
Ф) іме) 60 б5
С Ж ді ин з стен ся ше ШЕ С Бу сення
Я я ве Бе! і. ше
С ія у іще г де Х являє собою МК», О, СН» або 5, К.-К» і 7 є такими, як визначено вище.
На схемі 2 арилалкіламіни формули (Ії), де Х являє собою ММ, О, СН 5 або 5, піддають взаємодії із сполуками формули (ІМ) або відповідним хлорангідридом з отриманням амідів (МІ), як (описано в Тейггапедгоп 33 (1977) 1803-1808)|. Реакція циклізації проміжних продуктів (МІ) Бішлера-Напієральськи приводить до енамінів (ІХ), які перетворюють в сполуки формули (1).
Сполуки формули (І), де Х являє собою МН, можуть бути алкіловані алкілгалідами в присутності відповідної основи при кімнатній температурі (Не(егосусіез 27 (1988) 1179-11901 відповідно до наступної схеми 3: сч
Схема З
Єхемї о гі ви р : ше й с ие - ш ще Ге) де К4-К; і 7 є такими, як визначено вище. о
Наступний спосіб отримання сполук формули (І) проілюстрований на схемі 4: со
Схема 4
Вг М
Со". о- - ма: ші с " с . т - п ВІ - 4 у; ж» У у-- о, но М - (ее) ! в й в нн («в) хо сс) се) -- со сі 5 - со с кт М
Ї я; й
В, в, Кк,
Спо) ЩО) І " о де Ко являє собою ВОС і К., Кб і Ко є такими, як визначено вище.
На схемі 4 піридин алкілують триптофілбромідами (Х) з отриманням солей піридину (ХІ), який потім піддають іме) частковому відновленню з отриманням сполуки формули (ХІІ). Захист сполук формули (ХІЇ) з використанням ди-т-бутилбикарбонату в основних умовах дає сполуки формули (ХІІІ). Реакція Полоновскі-Пуатьє отриманих 60 проміжних продуктів і їх циклізація з використанням Меон/нсі дає сполуки формули (1).
Наступний спосіб отримання сполук формули (І), де Х являє собою О, 5 або МН, К 4 і К43-Ка є такими, як визначено вище, показаний на наступній схемі 5:
Схема 5 б5
Я с ї КЕ х а В - Я "а х сне 7 ож я бі а, х. пе 170 з Я ш в, й
На схемі 5 окислювальна циклізація похідного (ХІМ) з ацетатом ртуті відповідно до способу, |описаного в
Неїйегосусіез 32 (1991) 489-497), дає енамін (ХМ). Даний проміжний продукт може бути окислений або оброблений т формальдегідом, як на схемі 1, або відновлений борогідридом натрію з отриманням сполук формули (1).
Наступний спосіб отримання сполук формули (І), де Кб і К7 утворюють зв'язок, проілюстрований на схемі 6:
Схема 6
Ва єн да м свсоос хи ушу У |)
Х х
ЕК, Кк, В сооснсн,
Ух ФУШ) : с о х
В Гя снн о со де Х являє собою МН і Кз являє собою нижчий алкіл. «о
Застосування способу, (описаного в у). Огд. Спет. 52 (1987) 353-356), гетеро-реакція Дієльса-Альдера
З,4-дигідро-р-карболіну (ХМІ) з дієновим складним ефіром (ХМІЇ), отриманим реакцією Віттіга, як |описано в ме)
Сап. 9. Спет. 65 (1987) 670-682), дає сполуки формули (ХМІЇЇ), які потім відновлюють до спиртів формули (1). о
Наступний спосіб отримання сполук формули (І) проілюстрований на схемі 7.
Зо Схема 7 со й В
У 7 вуміх У " « в х в) В х он 1 во ! Ва ВИ Ко - с сах) 2) ц ; "» де Х, Ку, Кз, К, і 2 є такими, як визначено вище. Кі» може бути М або ОСН» і К/з може бути алкільною або арильною групою.
На схемі 7, сполуки формули (ХІХ), коли Кі» являє собою Н, отримують, як (описано в у). Спет. бос, Спет. (оо) Соттип. (1995) 2317-23181, і сполуки формули (ХІХ), коли К./о являє собою ОСН з, отримують, як (описано в .). о Спет. бос. (С) (1971) 736-743). Сполуки формули (ХІХ) піддають взаємодії з реактивами Гріньяра з отриманням сполук формули (І). Коли Кі» в формулі (ХІХ) являє собою Н, інші групи Кз в формулі (І) також є Н. (Се) Новий спосіб отримання визначених сполук формули (І) показаний на схемі 8.
Схема 8 (22)
ІЧ е) й й со Я - со. в х ві о в/ р'4 в/ трго оме оме оо) хв
Ф) х 9-1
Х х 60 в ВЩ/ Ви ОМе В В ви ОН (СХ Фо де Х, Ку, Кз і 2 є такими, як визначено вище. К.44 являє собою нижчу алкільну групу.
На схемі 8 тетрагідропіридин (ХХ), отриманий відповідно до способу, |описаного в у). Спет. Зос. (3) (1971) 65 736-743), депротонується сильною основою з отриманням аніону (ХХІ). Цей аніон алкілують і потім циклізують з кислотою з отриманням сполук формули (ХХІЇ). Відновлення (ХХІЇ) ГІАТН, потім дає сполуки формули (1).
Розділення рацемічних сполук формули (І) можна провести, наприклад, шляхом перетворення сполук формули (І) в суміш солей їх діастереоізомерів шляхом реакції з оптично активною кислотою, такою як Ю-винна кислота, дибензоїл-О-винна кислота і інш., і шляхом розділення діастереоізомерів кристалізацією.
Для фахівця є очевидним, що у вищезгаданих реакціях будь-які вихідні речовини або проміжні продукти можуть бути захищені, якщо необхідно, способом, добре відомим в галузі хімії. Будь-яку захищену функціональну групу згодом піддають зняттю захисту звичайним чином.
Необхідно зазначити, що вищезгадані синтетичні шляхи призначені для ілюстрації отримання сполук за винаходом і таке отримання не означає його обмеження, тобто інші синтетичні способи, які знаходяться в рамках /о загальних знань фахівця, також є можливими.
Сполуки за винаходом можуть бути перетворені, при необхідності, в форму їх фармацевтично прийнятних солі або складного ефіру з використанням способів, добре відомих в даній галузі.
Даний винахід буде пояснений більш детально наступними прикладами. Приклади призначені тільки з метою ілюстрації і не обмежують об'єм винаходу, визначений в формулі винаходу.
Приклад 1 1-пропіл-4,9-дигідро-ЗН- рд-карбоніл 8,00г (50,О0ммоль) триптаміну розчиняли в 150мл етилацетату і повільно додавали 4,8О0мл (52,0ммоль) н-масляної кислоти. Після стояння протягом 4год. при 0 С реакційну суміш фільтрували з отриманням 12,30г (49,5ммоль) бутирату триптаміну, який був розплавленим. Розплав нагрівали при 2002 і витримували ЗОхв. при такій температурі. Воду, що утворилася, видаляли з використанням приладу
Діна-Старка. Після охолоджування розплав змішували з 120мл толуолу, додавали 23,5мл (257,7ммоль) свіжоперегнаного оксихлориду фосфори і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4год.
Розчин випаровували у вакуумі і темне масло змішували з 2095 розчином оцтової кислоти (Зх5Омл). Тверду речовину відфільтровували, водний розчин робили лужним 2595 гідроксидом амонію при охолоджуванні і СМ екстрагували дихлорметаном (Зх5Омл). Комбіновані органічні фази сушили над сульфатом натрію, осушувальну (5) речовину відфільтровували і фільтрат випаровували з отриманням вказаної в заголовку сполуки, яку очищали колонковою хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол, 95:5).
ЯМР: 1,00 (т, ЗН), 1,75 (м, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 2,87 (т, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 7,00-7,62 (м, 4Н), 8,94 (ушир.с, 1Н).
МС: 212 (2895), 211 (1296), 197 (25906), 184 (10095), 169 (13905). со
Приклад 2 «со 1-ізобутил-4,9-дигідро-ЗН-В-карболін
Повторювали методику прикладу 1, використовуючи ізовалеріанову кислоту замість н-масляної кислоти. (о)
ЯМР: 0,98 (д, ЄН), 2,16 (м, 1Н), 2,54 (д, 2Н), 2,86 (т, 2Н), 3,89 (т, 2Н), 7,00-7,62 (м, 4Н), 8,60 (ушир.с, 1Н). о
МС: 226 (1695), 211 (1895), 184 (100965), 169 (1396).
Приклад З (ге) 1-бутил-4,9-дигідро-ЗН-р-карбоніл
Повторювали методику прикладу 1, використовуючи н-валеріанову кислоту замість н-масляної кислоти.
ЯМР: 1,00 (т, ЗН), 7,00-7,62 (м, 4Н), 8,64 (ушир.с, 1Н). «
МС: 226 (1895), 211 (1895), 184 (100965), 169 (1496).
Приклад 4 о, с 1--(2-метилбутил)-4,9-дигідро-ЗН- д-карбоніл "з Повторювали методику прикладу 1, використовуючи З-метилвалеріанову кислоту замість н-масляної кислоти. " ЯМР: 0,84 (т, ЗН), 0,87 (д, ЗН), 7,05-7,60 (м, 4Н), 12,2 (ушир.с, 1Н).
МС: 240 (996), 225 (10905), 211 (10965), 185 (1390), 184 (10095), 183 (1495), 155 (24905).
Приклад 5 со 1-циклогексилметил-4,9-дигідро-ЗН- дД-карболін ав! Повторювали методику прикладу 1, використовуючи З-циклогексилоцтову кислоту замість н-масляної кислоти. іш ЯМР: 1,0-1,9 (м, 11Н), 2,56 (д, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 3,88 (м, 2Н), 7,14-7,63 (м, 4Н), 8,55 (ушир.с, 1Н), б 20 МС: 266 (896), 185 (1595), 184 (10090), 183 (1290), 155 (1790).
Приклад 6 со 1р-ізопропіл-1,2,3,4,6,7,12,126 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин 2,56г (11,5ммоль) 4,9-дигідро-1-ізобутил-3-Н-піридо|З3,4-Б|індолу (приклад 2), 2мл М-етилдіїзопропіламіну їі 1,35мл (13,вммоль) 1-бром-З3-хлорпропану розчиняли в 5Омл ацетонітрилу. Суміш кип'ятили із зворотним 99 холодильником в атмосфері аргону протягом 8год. Після випаровування розчинника додавали 20мл метанолу і
ГФ) 1,3г (34,5ммоль) борогідриду натрію. Реакційну суміш перемішували протягом год. при кімнатній температурі і т потім додавали 20мл води. Реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (Зх5Омл). Комбіновані органічні фази висушували над сульфатом натрію, осушувальну речовину відфільтровували і фільтрат випаровували з отриманням вказаної в заголовку сполуки, яку очищали колонковою хроматографією (силікагель, бо дихлорметан/метанол, 95:5).
ЯМР: 1,02 (ушир.с, 6Н), 7,11 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,85 (ушир.с, 1Н).
МС: 267 (100965), 253 (2095), 197 (35905), 170 (3095), 169 (30905).
Приклад 7 2-(1о0, 2,3,4,6,7,12,12Бр-октагідроіндоло!|2,3-аЇхінолізин-1-іл)бутан-2-ол 65 До розчину 190мг (0,7ммоль) 1-(1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-іл)уетанону
(Гейгапедгоп Гей. 30 (1989) 719-722| в бмл дихлорметану при 602 додавали 0,11їмл (0,8ммоль) броміду етилмагнію (1,0М). Реакційну суміш перемішували ЗОхв. при цій температурі і 2год. при кімнатній температурі.
Потім додавали воду (1Омл) і реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (Зх5Омл). Комбіновані органічні фази сушили над сульфатом натрію, осушувальну речовину відфільтровували і фільтрат випаровували з отриманням вказаної в заголовку сполуки, яку очищали колонковою хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол, 95:5).
ЯМР: 0,97 (т, ЗН), 1,30 (з, ЗН), 4,69 (ушир.с, 1Н), 7,00-7,50 (м, 4Н), 8,36 (ушир.с, 1Н).
МС: 297 (10096), 281 (3095), 269 (35905), 225 (28905), 197 (4590), 170 (3595), 169 (34905).
Приклад 8 2-10, 2,3,4,6,7,12,12рр-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-іл)упропан-2-ол
Методику прикладу 7 повторювали, використовуючи бромід метилмагнію (надлишок) замість броміду етилмагнію.
ЯМР: 1,37 (3, ЗН), 1,42 (3, ЗН), 4,73 (ушир.с, 1Н), 7,00-7,50 (м, 4Н), 8,18 (ушир.с, 1Н).
МС: 283 (100965), 267 (42905), 225 (33905), 197 (60905), 170 (5095), 169 (5095).
Приклад 9
То-ізопропіл-1,2,3,4,6,7,12,126 р-октагідроіндоло|2,З-аЇхінолізин-1-ол (сполука А) 5,13г (23, О0ммоль) 4,9-дигідро-1-ізобутил-3-Н-піридоЇЗ3,4-б)індолу, 4мл М-етилдізопропіламіну і 2,7мл (27,6ммоль) 1-бром-3З-хлорпропану розчиняли в 10О0мл ацетонітрилу. Суміш кип'ятили із зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 8год. Темний розчин концентрували до масла, яке обробляли 2090 гідроксиду натрію. Через 10хв. перемішування розчин екстрагували дихлорметаном (З х5Омл). Комбіновані органічні фази висушували над сульфатом натрію, осушувальну речовину відфільтровували і фільтрат випаровували з отриманням відповідного енаміну, який розчиняли в 10О0мл ацетонітрилу. Додавали 7,0г (27 ,бммоль) йоду і 4,6г (27, бммоль) йодиду калію. Реакційну суміш перемішували в темряві на повітрі протягом с
Згод. Після випаровування розчинника додавали 5Омл метанолу і, при охолоджуванні, 2,бг (б9ммоль) о борогідриду натрію. Реакційну суміш перемішували протягом год. при кімнатній температурі і потім додавали 20мл води. Реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (Зх5Омл). Комбіновані органічні фази сушили над сульфатом натрію, осушувальну речовину відфільтровували і фільтрат випаровували з отриманням вказаної в заголовку сполуки, яку очищали колонковою хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол, 95:5). со
ЯМР: 0,47 (д, ЗН), 0,90 (д, ЗН), 3,48 (ушир.с, 1Н), 7,00-7,50 (м, 4Н), 8,92 (ушир.с, 1Н). «со
МС: 284 (1495), 239 (1390), 171 (10095), 170 (1695), 169 (33905).
Приклад 10 б» 1То-єтил-2о-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Б5 рД-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ол (Сполука В) о
Повторювали методику прикладу 9, використовуючи 4,9-дигідро-1-пропіл-ЗН-піридо|З3,4-Щ|індол замість
Зо 4,9-дигідро-1-ізобутил-3-Н-піридо|3,4-б|індолу і 1,3-дибромбутан замість 1-бром-3-хлорпропану. со
ЯМР: 0,69 (т, ЗН), 1,00 (д, ЗН), 3,20 (ушир.с, 1Н), 7,00-7,60 (м, 4Н), 9,04 (ушир.с, 1Н).
МС: 284 (596), 267 (15906), 225 (10095), 210 (1595), 195 (1595), 182 (72905), 171 (4195), 170 (2295), 169 (32905).
Приклад 11 « 9-фтор-1о-ізопропіл-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ол 50 Повторювали методику прикладу 9, використовуючи б-фтор-1-ізобутил-4,9-дигідро-ЗН-піридо|3,4-в|індол З с (отриманий з 5-фтортриптаміну, як описано в прикладі 2), замість 4,9-дигідро-1-ізобутил-ЗН-піридо|3,4-в|індолу. з» ЯМР: 0,45 (д, ЗН), 0,89 (д, ЗН), 3,32 (3, 1Н), 6,8-7,25 (м, ЗН), 8,94 (ушир.с, 1Н).
МС: 302 (2695), 203 (1395), 189 (100965), 161 (2696).
Приклад 12 1-втор-бутил-1,2,3,4,6,7,12,12Ь р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ол (суміш ізомерів) (Сполука С) со Повторювали методику прикладу 9, використовуючи 1-(2-метилбутил)-4,9-дигідро-ЗН-піридоїЇЗ,4-б|індол
І ав | замість 4,9-дигідро-1-ізобутил-ЗН-піридоїЇЗ,4-в)|індолу.
ЯМР: 0,48 (д, ЗН, основний ізомер), 0,69 (т, ЗН, другорядний ізомер), 0,82 (т, ЗН, основний ізомер), 0,92 ї-о (д, ЗН, другорядний ізомер), 3,30 (з, 1Н), 7,0-7,5 (м, 4Н), 8,88 (ушир.с, ІН, другорядний ізомер), 8,93 (Ге) 50 (ушир.с, 1Н, основний ізомер).
МС: 298 (2396)-172 (2490), 171 (10095), 170 (1595), 169 (23965), 14-3 (2996). со Приклад 13 1-циклогексил-1,2,3,4,6,7,12,12Б6 Д-ектагідроіндоло|2,З-а)хінолізин-1-ол
Повторювали методику прикладу 9, використовуючи 1-циклогексилметил-4,9-дигідро-ЗН-піридоїЇЗ,4-в|індол 59 замість 4,9-дигідро-1-ізобутил-ЗН-піридоїЇЗ,4-в)|індолу.
ГФ) ЯМР: 3,35 (ушир.с, 1Н), 7,02-7,55 (м, 4Н), 8,98 (ушир.с, 1Н). 7 МС: 324 (2195), 172 (1290), 171 (10095), 170 (1095), 169 (1595), 143 (22905).
Приклад 14 (То-ізопропіл-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ілуметанол 60 Методику прикладу 9 повторювали, використовуючи замість окислення з використанням йоду і йодиду калію, отримуваний енамін обробляли 40956 водним формальдегідом, реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом Згод. і розчинник випаровували. Осад розбавляли етилацетатом і промивали насиченим розчином солі. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, осушувач відфільтровували і фільтрат дб /Випаровували з отриманням вказаної в заголовку сполуки, яку очищали колонковою хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол, 98:2).
ЯМР: 0,58 (ушир.с, ЗН), 0,82 (д, ЗН), 3,07 (ушир.с, 1Н), 3,62 (д, 1Н), 4,13 (д, 71Н), 7,00-7,50 (м, 4Н), 9,41 (ушир.с, 1Н).
МС: 298 (100965), 297 (5595), 281 (6095), 170 (7595), 169 (52905).
Приклад 15 (То-у-пропіл-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-іл)уметанол
Повторювали методику прикладу 14, використовуючи 4,9-дигідро-1-бутил-ЗН-піридоЇЗ,4-Щ|індол замість 4,9-дигідро-1-ізобутил-ЗН-піридоїЇЗ,4-в|індолу.
ЯМР: 0,81 (т, ЗН), 3,34 (ушир.с, 1Н), 3,65 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 7,00-7,50 (м, 4Н), 10,07 (ушир.с, 1Н). 70 МС: 298 (100965), 297 (6595), 281 (67905), 170 (7595), 169 (52905).
Приклад 16 (То-метил-1,2,3,4,6,7,12,125 р-ектагідроіндоло|2,3-аЇ)хінолізин-1-іл)уметанол
Повторювали методику прикладу 14, використовуючи 1-етил-4,9-дигідро-ЗН-піридо|З,4-Щ|індол замість 4,9-дигідро-1 -ізобутил-ЗН-піридоїЇЗ,4-в|індолу. 15 ЯМР: 0,91 (з, ЗН), 3,37 (ушир.с, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,76 (д, 1Н), 7,0-7,6 (м, 4Н), 9,78 (ушир.с, 1Н).
МС: 270 (9795), 269 (10095), 253 (53905), 197 (48905), 170 (6895), 169 (6295).
Приклад 17 (То-етил-1,4,6,7,12,12рр-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-іл)уметанол
Суміш 0,34г (2,Оммоль) 3,4-дигідро-д-карболіну і 0,39г (2,5ммоль) етил 2-етилпента-2,4-диеноату в 5мл 20 хлорбензолу кип'ятили із зворотним холодильником протягом 16бгод. Розчинник випаровували і осад піддавали колонковій хроматографії (силікагель, дихлорметан/метанол, 99:1) з отриманням проміжного продукту складного ефіру. Даний продукт відновлювали звичайним методом з алюмогідридом літію в сухому тетрагідрофурані з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
ЯМР: 0,82 (т, ЗН), 3,69 (д, 1Н), 3,70 (ушир.с, 1Н), 3,90 (д, 1Н), 5,42 (ддд, 1Н), 5,97 (ддд, 1Н), 7,0-7,5.ЙДЦ С 25 (м, 4Н), 10,02 (ушир.с, 1Н). (5)
МС: 282 (3195), 171 (1495), 170 (100965), 169 (5296).
Приклад 18 28В-нетокси-1,2,3,4,6,7,12,12ра-октагідроіндоло|2,3-а)хіно лізин і с 30 2о-цетокси-1,2,3,4,6,7,12,12ра-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин (Сполука 0) «со 1,16г (14,7ммоль) піридин і З,0г (13,4ммоль) триптофилброміду розчиняли в 15мл сухого діетилового ефіру.
Реакційну суміш нагрівали при перемішуванні при 602С до завершення випаровування розчинника. Потім суміш (22) нагрівали до 1002С протягом 2год. з отриманням відповідної солі піридинброміду. Його розчиняли в 100мл о метанолу і додавали 1,52г (40,1ммоль) борогідриду натрію частинами при охолоджуванні. Реакційну суміш 3о перемішували при кімнатній температурі протягом 4год., з подальшим доданням 20мл води. Реакційну суміш со екстрагували дихлорметаном (ЗхЗОмл). Комбіновані органічні фази висушували над сульфатом натрію, осушувальну речовину відфільтровували і фільтрат випаровували. Осад розчиняли в 1О0мл сухого дихлорметану і додавали 2,91г (13,3ммоль) ди-т-бугилбикарбонату і 0,149г (1,2ммоль) 4-(диметиламіно)піридин. «
Реакційну суміш перемішували протягом 2год. при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Розчинник З7З випаровували і осад очищали колонковою хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол, 98:2). Отримане с в'язке масло розчиняли в 40мл дихлорметану і додавали 2,54г (13,3ммоль) ої тСРВА. Розчин перемішували "з протягом год. при 0 9С, потім розчинник випаровували і неочищений продукт очищали колонковою хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол, 98:2) з отриманням Вос Мр-оксиду.
До розчину, що перемішується, 0,59г (1,/7ммоль) Вос М оксиду в 15мл дихлорметану при 09С повільно со що додавали З,Омл трифтороцтового ангідриду. Охолоджуючу баню видаляли і перемішування продовжували протягом 2год. при кт, потім розчинник випаровували. Додавали метанол, насичений газоподібним хлористим (ав) воднем (20мл), і суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2год. Обробка лугом і очищення с колонковою хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол, 98:2) давала два простих ефіри. 2р8-цетокси-1,2,3,4,6,7,12,12Б о-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин: (22) ЯМР: 1,54 (ддд, 1Н), 3,24 (дд, 1Н), 3,38 (дддд, 1Н), 3,43 (з, ЗН), 7,00-7,50 (м, 4Н), 7,77 (ушир.с, 1Н). «со МС: 256 (100965), 255 (8695), 255 (5995), 197 (35905), 169 (30905). г2оа-нетокси-1,2,3,4,6,7,12,125 о-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин:
ЯМР: 3,41 (з, ЗН), 3,67 (ушир.с, 1Н), 3,68 (ушир.д, 1Н), 7,00-7,50 (м, 4Н), 7,72 (ушир.с, 1Н).
МС: 256 (10095), 255 (75905), 255 (70905), 223 (4590), 197 (40905), 170 (4595), 169 (65905).
Приклад 19 (Ф; 1-(1,20,3,4,6,7,12,126 59-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-іл)упропан-1-ол ко До розчину 0,086бг (0,Зммоль) 1,2,3,4,6,7,12,12р0-октагідроіндоло|2,3-а)Їхінолізин-2-карбальдегіду |У. СпНет.
Зос. Спет. Соттип. 22 (1995) 2317-2318) в 2мл дихлорметану при -606С додавали 0,22мл (1,/7ммоль) 1М бо броміду етилмагнію. Реакційну суміш перемішували протягом 4год. в атмосфері аргону. Обробка водним гідроксидом натрію, з подальшим екстрагуванням дихлорметаном і очищенням колонковою хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол, 98:2) давала вказану в заголовку сполуку.
ЯМР: 1,02 (т, ЗН), 1,93 (ушир.д, 1Н), 2,30 (ушир.д, 1Н), 6,80-7,40 (м, 4Н).
МС: 284 (9595), 283 (100965), 225 (8095), 169 (3696). 65 Приклад 20 (1,20,3,4,6,7,12,1200-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-іл)упропан-2-ол
До розчину 88мг (0,3ммоль) метилового ефіру 1,20,3,4,6,7,12,1265 д-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-карбонової кислоти в Змл сухого тетрагідрофурану по краплях додавали 1мл (З,О0ммоль) розчини хлориду метилмагнію (ЗМ в тетрагідрофурані). Потім отриманий розчин кип'ятили із зворотним холодильником протягом УОхв. Потім суміш обробляли як в прикладі 7 з отриманням неочищеного спирту, який очищали колонковою хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол, 95:5) з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
ЯМР: 1,20 (з, ЗН), 1,25 (з, ЗН), 3,28 (ушир.д, 1Н), 7,0-7,5 (м, 4Н),
МС: 284 (8695), 283 (65905), 225 (10096).
Приклад 21 (1,20,3,4,6,7,12,126 р-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-іл)упропан-2-ол
Як в прикладі 20, бамг (0,23ммоль) метилового ефіру 1,20,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-карбонової кислоти в Змл сухого тетрагідрофурану і
О,7мл (2,1ммоль) розчини хлориду метилмагнію (ЗМ в тетрагідрофурані) кип'ятили із зворотним холодильником протягом ОУОхв. Обробка, як указано вище, давала, після колонкової хроматографії (силікагель, дихлорметан/метанол, 90:10), вказану в заголовку сполуку.
ЯМР: 1,17 (з, ЗН), 1,18 (з, ЗН), 4,57 (ушир.с, 1Н), 7,0-7,5 (м, 4Н), 8,65 (ушир.с, 1Н),
МС: 284 (5895), 283 (5390), 225 (10096).
Приклад 22 (2оа-єтил-1,2,3,4,6,7,12,126 у-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-іл)уметанол
До розчину, що перемішується, 0,36г (3З,бммоль) діїзопропіламіну в 4мл сухого тетрагідрофурану при -5020 додавали 2,О0мл (3,бммоль) н-бутиллітію (1,8М в гексанах). Суміші давали нагрітися до -302С (15хв.), потім охолоджували до -702С. При такій температурі додавали 0,64г (3Збммоль) гексаметилфосфораміду.
Перемішування продовжували протягом ЗОхв. при такій температурі, потім додавали 0,42г (1,48ммоль) метил с 29 1-(2-(3-індоліл)етил/-1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-карбоксилату в 7мл тетрагідрофурану. Після перемішування Ге) протягом 20хв. при -70 С, суміші давали нагрітися до -409С (15хв.). При такій температурі додавали 0,Зг (3,бммоль) етилиодиду і перемішування продовжували протягом год. Потім охолоджуюну баню видаляли і після додаткових 15хв. суміш гасили 595 аміаком. Водний шар екстрагували дихлорметаном (3 х2Омл) і со 20 комбіновані органічні шари промивали водою. Сушіння над сульфатом натрію, фільтрування і випаровування розчинника давали неочищений енамін, який розчиняли в 5Омл метанолу, насиченого хлористим воднем, і (Се) отриманий розчин перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Розчинник випаровували і осад ФУ обробляли водним гідрокарбонатом натрію. Після звичайної екстракції (дихлорметан) розчинник випаровували з отриманням неочищеного продукту, який піддавали колонковій хроматографії (силікагель, дихлорметан/метанол, (ав) з 98:2) з отриманням проміжного продукту складного ефіру, метилового ефіру со 2а-етил-1,2,3,4,6,7,12,12ра-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-карбонової Кислоти. Таку сполуку потім обробляли алюмогідридом літію в сухому тетрагідрофурані звичайним чином з отриманням, після колонкової хроматографії, (силікагель, дихлорметан/метанол, 95:5), вказаного в заголовку спирту.
ЯМР: 0,90 (т, ЗН), 3,29 (д, 1Н), 3,43 (д, 1Н), 3,52 (ушир.д, 1Н), 7,0-7,5 (м, 48), МС: 284 (10095), 283 « 20 (9890), 253 (3390), 197 (3790), 170 (33905), 169 (4095), 156 (34905). -в
Приклад 23 с (2о-єтил-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3-аЇ)хінолізин-2-іл)уметанол :з» Розчин 51мг (0,1бммоль) проміжного продукту складного ефіру, отриманого в прикладі 22 (метиловий ефір 2о-етил-1,2,3,4,6,7,12,126 о-октагідроіндоло|2,3-аЇхінолізин-2-карбонової кислоти) в 4мл трифтороцтової
КИСЛОТИ кип"'ятили із зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 16бгод. Кислоту випаровували і осад о обробляли водним гідрокарбонатом натрію. Після звичайного екстрагування (дихлорметан), отримували неочищену суміш (20:80) двох діастереомерів, метилового ефіру о 2о-етил-1,2,3,4,6,7,12,125 д-октагідроіндоло|2,3-аї)(хінолізин-2-карбонової Кислоти і метилового ефіру (Се) 2а-єтил-1,2,3,4,6,7,12,125 д-октагідроіндолої|2,3-аЇхінолізин-2-карбонової кислоти. Останній ізомер відділяли Кколонковою хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол, 99:1) і потім відновлювали звичайним чином
Ф алюмогідридом літію в сухому тетрагідрофурані. Очищення, як указало вище, потім давала вказаний в заголовку
ІЧ е) спирт.
ЯМР: 0,87 (т, ЗН), 3,51 (д, 1Н), 3,78 (д, 1Н), 7,0-7,5 (м, 4Н).
МС: 284 (9595), 283 (10095), 253 (30905), 197 (30905), 170 (17905), 169 (2395), 156 (19905).
Приклад 24 1-(2о-єтил-1,2,3,4,6,7,12,1200-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-іл)етаноні о 2-(2о-етил-1,2,3,4,6,7,12,126 а-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-іл)упропан-2-ол іме) Як в прикладі 20, 230мг (0,74ммоль) проміжних продукти складного ефіру, отриманому в прикладі 22 (метиловий ефір 2о-етил-1,2,3,4,6,7,12,125 о-ектагідроіндоло|2,3-аЇхінолізин-2-карбонової кислоти) в сухому 60 тетрагідрофурані (Умл) і 3,7мл (11,1ммоль) хлориду метилмагнію (ЗМ в тетрагідрофурані) кип'ятили із зворотним холодильником протягом ночі. Звичайна обробка давала, після колонкової хроматографії (силікагель, дихлорметан/метанол, 98:2-95:5), суміш двох сполук 5:1. 1-(2о-єтил-1,2,3,4,6,7,12,125 у-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-іл)етанон:
ЯМР: 0,82 (т, ЗН), 2,14 (3, ЗН), 3,44 (ушир.д, 1Н), 7,05-7,50 (м, 4Н), 8,05 (ушир.с, 1Н). б5 МС: 296 (8395), 295 (62905), 253 (10095), 184 (9596).
2-(2а-етил-1,2,3,4,6,7,12,12ра-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-іл)пропан-2-ол:
ЯМР: 1,05 (т, ЗН), 1,24 (3, 6Н), 3,42 (ушир.д, 1Н), 7,05-7,50 (м, 4Н), 7,88 (ушир.с, 1Н).
МС: 312 (4895), 311 (3790), 253 (10096).
Приклад 25 1-(2а-етил-1,2,3,4,6,7,12,12ра-октагідроіндолої|2,3-а)хінолізин-2-іл)етанол
Кетон, отриманий у вищезгаданій реакції, відновлювали борогідридом натрію в метанолі звичайним чином з отриманням вказаного в заголовку спирту, як нероздільної суміші діастереомерів.
ЯМР: 0,95 (т, ЗН, другорядний), 1,18 (т, ЗН, основний), 3,61 (кв., Ш, другорядний), 3,67 (кв., 1Н, основний). 70 МС: 298 (100965), 297 (64965), 253 (87906).
Приклад 26 2,3,4,5,7,8,13,13р-октагідро-1Н-азепіно|1",271,2|піридоЇЗ,4-віндол (Сполука Е)
До розчину 0,20г (1,2ммоль) триптаміну в 5,0мл ксилолу додавали 0,14г (1,2ммоль) є-капролактаму. Суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 7год. Після випаровування розчинника осад розчиняли в 5,Омл 75 толуолу, додавали 0,б5мл свіжоперегнаного оксихлориду фосфору і реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом Угод. Розчин випаровували у вакуумі і осад змішували з 2095 розчином оцтової кислоти (Зх1Омл). Тверду речовину відфільтровували, і водний розчин робили лужним (рН11) 2595 гідроксидом амонію при охолоджуванні і екстрагували дихлорметаном (З3х20мл). До комбінованих органічних шарів додавали 6б,Омл ої 4М гідроксиду натрію і цю суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом год. Органічну фазу сушили 20 над сульфатом натрію, осушувальну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували з отриманням масла, яке розчиняли в ЗОмл метанолу. До холодного розчину додавали 0,2г (5,бммоль) борогідриду натрію. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год. Повільно додавали воду і реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (Зх20мл). Комбіновані органічні фази сушили над сульфатом натрію, осушувальну речовину відфільтровували і розчинник випаровували з отриманням вказаної в заголовку сполуки, яку очищали Ге! 25 колонковою хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол, 95:5). (5)
ЯМР: 4,03 (ушир.д, 1Н), 7,11-7,46 (м, 4Н), 8,05 (ушир.с, 1Н).
МС: 240 (5295), 239 (100965), 198 (10965), 170 (2496).
Приклад 27 1То-єтил-12-метил-1,2,3,4,6,7,125 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ол (ге) 30 До розчину 0,05г (0,ммоль) 1о-етил-19-гідроксі-1,2,3,4,6,7,12,1265 р-октагідроіндоло|2,З-а)хінолізину і «со 0,о5г (О0,9ммоль) КОН в 1,О0мл ацетону додавали 0,02мл (0,3ммоль) йодметану. Реакційну суміш перемішували при кт протягом год. Повільно додавали воду і реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (З х2О0мл). (22)
Комбіновані органічні фази сушили над сульфатом натрію, осушувальну речовину відфільтровували і фільтрат су випаровували з отриманням вказаної в заголовку сполуки, яку очищали колонковою хроматографією (силікагель,
Зо дихлорметан/метанол, 95:5). со
ЯМР: 0,71 (т, ЗН), 1,01 (м, 2Н), 3,59 (ушир.с, 1Н), 3,72 (з, ЗН), 7,00-7,50 (м, 4Н).
МС: 284 (2195), 283 (10095), 185 (60905), 170 (10965).
Приклад 28 « 1о-етил-12-етил-1,2,3,4,6,7,125 р-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ол 70 Методику прикладу 27 повторювали, використовуючи йодетан замість йодметану. 8 с ЯМР: 0,71 (т, ЗН), 1,00 (м, 2Н), 1,07 (т, ЗН), 3,60 (з, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 7,00-7,50 (м, 4Н). з» МС: 298 (2995), 297 (1995), 199 (100965), 171 (33965).
Приклад 29 1о;--метил-1,3,4,5,6,11р-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|флуорен-1-ол
До розчину 0,48г (З Оммоль) 2-(3-бензо|р|фураніллетиламіну в 5Омл ксилолу додавали 0,34г со (3,О0ммоль) о-метил-5-валеролактону. Суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 7,5год. Після («в) випаровування розчинника осад розчиняли в б,Омл толуолу, додавали 0,72мл свіжоперегнаного оксихлориду с фосфору і реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 11год. Розчин випаровували у вакуумі і отримане масло змішували з 2095 розчином оцтової кислоти (Зх2Омл). Тверду речовину (2) відфільтровували, водний розчин робили лужним (рН 11) за допомогою 2595 гідроксиду амонію при со охолоджуванні і екстрагували дихлорметаном (Зх20мл). До комбінованих органічних фаз додавали 12,5мл 4М гідроксиду натрію і цю суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом год. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, осушувальну речовину відфільтровували і фільтрат концентрували з отриманням 5Б відповідного енаміну, який окисляли, як описано в прикладі 9.
ЯМР: 1,18 (з, ЗН), 3,25 (ушир.д, 1Н), 7,10-7,50 (м, 4Н). (Ф. МС: 257 (25905), 242 (10905), 172 (10096). ка Приклад 30 (То-метил-1,3,4,5,6,116 р-уексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|флуорен-1-іл)уметанол во Методику прикладу 29 повторювали, за винятком того, що до енаміну, що утворився, повільно додавали 4090 водний формальдегід. Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 3,5год. і розчинник випаровували. Осад розбавляли етилацетатом і промивали насиченим розчином солі. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, осушувальну речовину відфільтровували і фільтрат випаровували з отриманням вказаної в заголовку сполуки, яку очищали колонковою хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол, 98:2). 65 ЯМР: 0,89 (з, ЗН), 3,40 (ушир.с, 1Н), 3,62 (д, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 7,10-7,50 (м, 4Н).
МС: 271 (6995), 270 (10095), 198 (4595), 171 (52905), 170 (60905).
Приклад 31 1о-ізопропіл-1,3,4,5,6,11р-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а| флуорен-1-ол
Повторювали методику прикладу 9, використовуючи 2-(3-бензо|(р|фураніл)етиламін замість триптаміну.
ЯМР: 1,00 (м, ЄН), 7,25 (м, 2Н), 7,44 (м, 2Н).
МС: 285 (2395), 242 (10905), 198 (1096), 186 (2390), 172 (100905).
Приклад 32 1о;етил-1,3,4,5,6,11рр-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|флуорен-1-ол
Повторювали методику прикладу 29, використовуючи а-етил-5-валеролактон 70 замість 9-метил-5-валеролактону.
ЯМР: 0,73 (т, ЗН), 3,22 (ушир.с, 1Н), 7,00-7,30 (м, 2Н), 7,40-7,55 (м, 2Н).
МС: 271 (1595), 186 (1890), 173 (11905), 172 (10095), 170 (2895).
Приклад 33 (То-етил-1,3,4,5,6,116 р-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-іл)метанол
Повторювали методику прикладу ЗО, використовуючи ос-етил-5-валеролактон замість д-метил-5-валеролактону.
ЯМР: 0,62 (т, ЗН), 3,48 (ушир.с, 1Н), 3,52 (д, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 7,00-7,30 (м, 2Н), 7,40-7,55 (м, 2Н).
МС: 285 (5695), 284 (10095), 268 (1995), 198 (36905), 172 (20905), 171 (4495), 170 (54905).
Приклад 34 5,6,7,7а,11,116,12-декагідро-ба,12-діазаіндено|/1,2-а)флуорен-11а-ол
Повторювали методику прикладу 29, використовуючи замість /2-(3-бензо|б|фураніл)етиламіну і д-метил-5-валеролактону триптамін і гексагідроїзобензофуран-1-он.
ЯМР: 4,45 (ушир.д, 1Н), 7,00-7,60 (м, 4Н), 9,11 (ушир.с, 1Н).
МС: 296 (896), 143 (10095), 130 (81905). сч
Приклад 35 Ге) 1,2,3,44а, 5,6,7,8,13-декагідро-ба,13-діазаіндено|1,2-с|ренантрен
До розчину 0,356г (1,2бммоль) М-(2-(3З-індоліл)етил)|декагідроізохіноліну в 20мл етанолу додавали розчин 1,6г ацетату ртуті і 1,88г дигідрату динатрієвої етилендіамінтетраоцтової кислоти в 4О0мл води і отриману суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом Згод. Охолоджену суміш робили основною за допомогою 09 розбавленого гідроксиду амонію (рНІ11) і потім екстрагували дихлорметаном (З3хЗОмл). Комбіновані органічні «о шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і розчинник випаровували з отриманням неочищеного енаміну (суміші регіоїзомерів), який безпосередньо використали на наступній стадії (див. приклад 36). Чистий енамін Ф міг бути отриманий колонковою хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол/ триетиламін, 98:1:1). (ав)
Приклад 36 2,3,4,4ар,5,6,7,8,13,136 р-секагідро-1Н-ба,13-діазаіндено|1,2-с|фенантрен-1Зс р-ол (Сполука Е) 09
Як в прикладі 9, 0,42г (1,51ммоль) неочищеного енаміну прикладу 35 обробляли 0,21г йодиду калію і 0,32г йоду в ЗОмл ацетонітрилу. Після відновлення 0,29г борогідриду натрію в ЗОмл метанолу неочищений продукт очищали колонковою хроматографією (діоксид кремнію, дихлорметан/метанол, 99:11) з отриманням чистого « 20 спирту. з с ЯМР: 3,18 (ушир.с, 1Н), 7,0-7,55 (м, 4Н), 9,18 (ушир.с, 1Н).
МС: 296 (2595), 295 (1095), 185 (1595), 171 (10096). :з» Приклад 37 (2,3,4,4ар,5,6,7,8,13,1 Зрр-декагідро-1Н-ба, 13-діазаіндено|1,2-с|фенантреніл)-13с р-метанол
Розчин 15Омг (1,5їммоль) вищезгаданого чистого енаміну (з прикладу 35), 2мл 3695 водного формальдегіду і оо О,2мл М-етилдіїзопропіламіну в 1їОмл ацетонітрилу кип'ятили із зворотним холодильником протягом Згод. Після обробки неочищений продукт очищали колонковою хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол, 98:2) з о отриманням чистого спирту. о ЯМР: 3,29 (ушир.с, 1Н), 3,98 (д, 1Н), 4,17 (д, 1Н), 7,0-7,5 (м, 4Н), 10,05 (ушир.с, 1Н).
МС: 310 (8895), 309 (10095), 293 (34905), 197 (67905), 184 (35905), 170 (9095), 169 (77905). (о) Приклад 38 со ЗВ,4о-биметил-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин
До розчину 0,422г (1,65ммоль) М-(2'-(3-індоліл)етил)|1-2,3-диметилпіперидину в 25мл етанолу додавали 2,1г ацетату ртуті і 2,46г дигідрату динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти в 5Омл води і отриману буміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом Згод. Охолоджену суміш робили основною за допомогою розбавленого гідроксиду амонію і потім екстрагували дихлорметаном. Сушіння над сульфатом натрію, (Ф) фільтрування і випаровування розчинника давали неочищений енамін, який розчиняли в ЗОмл метанолу і ка охолоджували на крижаній бані. Додавали декілька крапель оцтової кислоти з подальшим доданням 0,322г борогідриду натрію по частинах. Після перемішування протягом 1,5год., суміш обробляли звичайним чином з бо отриманням неочищеного продукту, який очищали колонковою хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол 98,5:1,5).
ЯМР: 0,89 (д, ЗН), 0,96 (д, ЗН), 3,76 (ушир.д, 1Н), 7,0-7,5 (м, 4Н), 7,71 (ушир.с, 1Н).
МС: 254 (9595), 253 (10095), 239 (30905), 170 (3195), 169 (36905).
Приклад 39 65 Етиловий ефір (То-етил-1,2,3,4,6,7,12,12Ь р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ілметокси)оцтової кислоти
Розчин 0,02г (0,07ммоль) (1р-етил-1,2,3,4,6,7,12,12Б о-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ілуметанолу (баг.
Спіт. Маї. ПІ (1981) 257-267) в суміші М,М-диметилформамід-толуол (мл, 1:1) додавали до 6б,8мг (0,28ммоль) гідриду натрію, попередньо промитому гептаном. Реакційну суміш перемішували при кт протягом год. і потім по краплях додавали етилбромацетат (0,009мл, 0,084ммоль) в толуолі (Імл). Перемішування продовжували протягом Згод. при кт.
Повільно додавали воду і реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (Зх2Омл). Комбіновані органічні фази сушили над сульфатом натрію, осушувальну речовину відфільтровували і фільтрат випаровували з отриманням вказаної в заголовку сполуки, яку очищали колонковою хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол, 5:5). 70 ЯМР: 0,61 (т, ЗН), 1,28 (т, ЗН), 3,49 (з, 1Н), 4,25 (д, 1Н), 4,30 (кв., 2Н), 4,55 (д, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 10,64(с, 1Н).
МС: 370 (4095), 369 (3090), 283 (12906), 267 (10095), 197 (1290), 170 (1290), 169 (16905)
Приклад 40 5,6,7,7ар,8,9,10,11,11арф3,11Б6о,-бекагідро-12-окса-ба-азаіндено|1,2-а|флуорен
До розчину 0,70г (04Зммоль) 2-(3-бензо|Б|фураніл)етиламіну в ЗОмл хлорбензолу додавали 0,13г (О0,87ммоль) цис-1,2-циклогександикарбонового ангідриду. Суміш опромінювали вмікрохвильовій печі (1000 Вт,
Т-1302С) протягом ЗОхв. Хлорбензол замінювали етанолом (5мл) і додавали 82,7мг (2,18ммоль) борогідриду натрію. Суміш перемішували при кт протягом 18год., потім додавали воду і продукт виділяли звичайним чином.
Додавали трифтороцтову кислоту (0,12мл, 1,53ммоль) в дихлорметані (1Омл) і реакційну суміш перемішували протягом 2год. при кт. Обробка лугом (4М гідроксиду натрію) давала амідний проміжний продукт, який розчиняли в діетиловому ефірі (1бмл), додавали 0,1г (2,63ммоль) алюмогідриду літію і реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 1,5год. Повільно додавали воду при охолоджуванні. Після звичайного екстрагування неочищений продукт очищали колонковою хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол, 90:10). Ге!
ЯМР: 1,77 (м, 2Н), 2,07 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 4,13 (з, 1Н), о 7,18 7,50 (м, 4Н).
МС: 267 (4695), 266 (100965), 185 (52905), 170 (1296).
Приклад 41 1-метил-1о,,3,4,6,1165 рД-уексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|флуорен (Сполука б) (ее)
Повторювали методику прикладу 26, використовуючи о-ретил-5-валеролактон і с 2-(3-бензо|в|фураніл)етиламін замість є-капролактаму і триптаміну, відповідно.
ЯМР: 0,88 (д, ЗН), 3,34 (ушир.с, 1Н), 7,19-7,43 (м, 4Н). Ме)
МС: 241 (4095), 240 (50965), 226 (10095), 198 (1095), 170 (68905), 170 (24905). о
Приклад 42
Зо (1-гідроксиметил-1,3,4,5,6,11р-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-іл)-метанол со
Повторювали методику прикладу 41, використовуючи о-валеролактон замість о-метил-5-валеролактону, і отриманий енамін обробляли формальдегідом, як в прикладі 14.
ЯМР: 3,30 (д, 1Н), 3,76 (д, 1Н), 3,79 (д, 1Н), 3,82 (з, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 7,18-7,50 (м, 4Н). «
МС: 287 (5695), 286 (6090), 270 (40965), 256 (10095), 198 (34905), 172 (26905), 170 (54905).
Приклад 43 в с 1-метоксиметил-1о-метил-1,3,4,5,6,116 дД-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а)флуорен
Із» Розчин 173,1мг (0,6б4ммоль) спирту, описаного в прикладі ЗО, в 5мл тетрагідрофурану, додавали до 153,0мг (6,3вммоль) гідриду натрію, заздалегідь промитого гептаном. Реакційну суміш перемішували при 359 протягом 1год. з подальшим доданням по краплях розчину О,04мл (0,64ммоль) йодметану в тетрагідрофурані (бмл). 15 Перемішування продовжували протягом год. Повільно додавали воду і реакційну суміш екстрагували со дихлорметаном (Зх20мл). Комбіновані органічні фази сушили над сульфатом натрію, осушувальну речовину (ав) відфільтровували і фільтрат випаровували з отриманням вказаної в заголовку сполуки, яку очищали колонковою со хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол, 90:10).
ЯМР: 0,74 (з, ЗН), 3,29 (з, ЗН), 3,36 (д, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 7,20-7,52 (м, 4Н). (о) 20 МС: 285 (8095), 284 (10095), 270 (2095), 254 (9895), 198 (35905), 171 (82905), 170 (70905). со Приклад 44 2,3,4,4ар,5,6,7,8,136 Д,1Зср-декагідро- ІН-13-окса-ба-азаіндено|1,2-с|фенатрен і 2,3,4,4ар,5,6,7,8,13Бо,,1Зрр-декагідро-1Н-13-окса-ба-азаійдено|1,2-с|фенантрен
Методику прикладу 41 повторювали, використовуючи цис-октагідроіїзохромен-1-он замість о-метил-5-валеролактону. Два ізомери розділяли колонковою хроматографією (силікагель,
Ф) етилацетат/гептан, 70:30). ко 2,3,4,4ар,5,6,7,8,136 В, 1Зрр-декагідро-ІН-13-окса-ба-азаінденої|1,2-с|фенантрен:
ЯМР: 3,28 (3, 1Н), 7,17-7,53 (м, 4Н). во МС: 281 (4095), 280 (10095), 238 (1595), 198 (12905), 170 (24905). 2,3,4,4ар,5,6,7,8,136 о, 1Зрр-декагідро-1Н-13-окса-ба-азаіндено|1,2-с|фенантрен:
ЯМР: 2,75 (д, 1Н), 7,15-7,43 (м, 4Н).
МС: 281 (3895), 280 (100965), 198 (16905), 170 (3096).
Приклад 45 65 Етиловий ефір 1о9-метил-1,3,4,5,6,116 у-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-карбонової кислоти
До суміші 0,375г (2,3Зммоль) 2-(3-бензо|р|Іфураніл)оетиламіну і триетиламіну (0,97мл, 7,Оммоль) в дихлорметані (Змл) додавали 0,56г (2,33ммоль) 5-хлор-2-етоксикарбоніл-2-метилвалероїлхлориду (отриманого відповідно до способу, описаного для відповідного 2-етил похідного в (У. Огу. Спет. 45 (1980) 32-341) в дихлорметані (4мл). Після перемішування при кт протягом 45хв. додавали воду і суміш екстрагували дихлорметаном. Сушіння над сульфатом натрію, відфільтровували осушувальної речовини і випаровування розчинника давало неочищений амід, який очищали колонковою хроматографією (етилацетат/гептан, 1:1).
Чистий амід (0,3г, О0,82ммоль) розчиняли в толуолі (Змл) і додавали 0,З38мл (4,1ммоль) оксихлориду фосфору.
Суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2год., потім випаровували досуха. Осад розчиняли метанолом (Змл) і додавали 57мг (1,5ммоль) борогідриду натрію по частинах. Після перемішування протягом 7/0 год. додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Сушіння над сульфатом натрію, з подальшим фільтруванням і випаровуванням давало неочищений складний ефір, який очищали колонковою хроматографією (силікагель, етилацетат/гептан, 1:1).
ЯМР: 0,65 (т,,ЗН), 1,55 (з, ЗН), 3,30 (ушир.с, 1Н), 7,16-7,50 (м, 4Н).
МС: 313 (7095), 312 (10095), 284 (22905), 240 (32905), 198 (8095), 171 (3595), 170 (95905).
Приклад 46 1-етоксиметил-1о-метил-1,3,4,5,6,116 д -уексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а| флуорен
Повторювали методику прикладу 43, використовуючи йодетан замість йодметану.
ЯМР: 0,74 (с, ЗН), 1,17 (т, ЗН), 3,37 (с, 1Н), 3,38 (д, 1Н), 3,54 (кв., 2Н), 3,96 (д, 1Н), 7,10-7,60 (м, 4Н).
МС: 299 (7095), 298 (9290), 270 (40965), 254 (10095), 198 (34905), 171 (8695), 170 (72905).
Приклад 47 (То-метил-1,3,4,5,6,116 х-уексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-іл)уметанол
До суспензії 0,31г (8,2Зммоль) алюмогідриду літію в сухому тетрагідрофурані (1Омл), додавали 0,86бг (2,74ммоль) складного ефіру, описаного в прикладі 45, в сухому тетрагідрофурані (1Омл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом год. Повільно додавали воду і реакційну суміш екстрагували Га етилацетатом (3х20мл). Комбіновані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і фільтрат випаровували з отриманням бажаного продукту, який очищали колонковою хроматографією (силікагель, о етилацетат/гептан 50:50).
ЯМР: 1,30 (с, ЗН), 2,98 (ушир.с, 1Н), 3,21 (д, 1Н), 3,69 (д, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 7,15-7,55 (м.4Н).
МС: 271 (5295), 270 (10095), 198 (34905), 172 (20905), 171 (4495), 170 (66905). с
Приклад 48 (То-метил-1,2,3,4,6,7,12,12Б5 й-ектагідроіндено|2,1-а)хінолізин-1-іл)уметанол ї-оі
Повторювали методики, описані в прикладах 45 і 47, використовуючи 2-(ЗН-инден-1-ілу)етиламін замість Ф) 2-(3-бензо|р|фураніл)етиламіну. о
ЯМР: 0,82 (з, ЗН), 3,07 (ушир.с, 1Н), 3,23 (д, 1Н), 3,39 (д, 1Н), 3,52 (д, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 7,05-7,35 (м, 4Н).
МС: 269 (4395), 268 (10695), 252 (2995), 196 (3695), 168 (40905). (ее)
Приклад 49
Метиловий ефір 1о-етил-1,3,4,5,6,115 у-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-карбонової кислоти.
Повторювали методику прикладу 45, використовуючи хлорид 5-хлор-2-етоксикарбоніл-2-етилвалероїлу « замість хлориду 5-хлор-2-етоксикарбоніл-2-метилвадероїлу.
ЯМР: 0,90 (т, ЗН), 6,90-7,58 (м, 4Н). т с МС: 327 (7290), 326 (10095), 312 (2095), 298 (20905), 254 (30905), 198 (54905), 172 (6095), 170 (9095). ч Приклад 50 -» 1-метоксиметил-1оу-метил-1,3,4,5,6,115 у-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|флуорен
Повторювали методику прикладу 43, використовуючи спирт, описаний в прикладі 47, як вихідну сполуку.
ЯМР: 1,44 (з, ЗН), 2,99 (д, 1Н), 3,15 (ушир.с, 1Н), 3,22 (с, ЗН), 3,70 (д, 1Н), 7,18-7,50 (м, 4Н). со МС: 285 (8495), 284 (10095), 270 (1495), 254 (92905), 198 (34905), 171 (74905), 170 (50905). о Приклад 51 (То-етил-1,3,4,5,6,116 у-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|флуорен-1-іл)уметанол і, Повторювали методику прикладу 47, використовуючи складний ефір, описаний в прикладі 49, як вихідну
Фу 20 сполуку.
ЯМР: 1,00 (т, ЗН), 2,93 (м, 2Н), 3,29 (с, 1Н), 7,15-7,60 (м, 4Н). со МС: 286 (9095), 285 (6890), 284 (10095), 268 (1695), 198 (22905), 171 (22905), 170 (36905).
Приклад 52
Метиловий ефір 52 1-р-гідроксиметил-1-метил-1,2,3,4,6,7,12,1265 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-бр-карбонової кислоти
ГФ) Повторювали методику отримання 7 (1-д-етил-1,2,3,4,6,7,12,125 о-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ілуметанолу ІСаг. Спіт. маї. ШІ (1981) 257-267), використовуючи метиловий ефір І -триптофану замість триптаміну. во ЯМР: 0,74 (з, ЗН), 3,39 (с, ЗН), 3,46 (д, 1Н), 3,97 (д, 1Н), 4,38 (ушир.с, 1Н), 7,00-7,50 (м, 4Н), 8,90 (ушир.с, 1Н).
МС: 328 (2695), 327 (10095), 299 (3895), 268 (3290), 170 (1095), 169 (24905).
Приклад 53
Розділення 1о-ізопропіл-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-олу
Розчин 0,3г (1,Тїммоль) (5)-То-ізопропіл-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-ї-олу і 0,16г 65 (1,Тммоль) І -винної кислоти в 15мл ацетону кип'ятили із зворотним холодильником протягом ЗОхв. При стоянні при кімнатній температурі протягом ночі випадало в осад 20О0мг твердої речовини. Після подвійної перекристалізації з метанолу зібрану сіль І-тартрату розділяли між дихлорметаном і 1095 розчином гідроксиду натрію, сушили над сульфатом натрію і випаровували з отриманням 116,бмг (-)-То-ізопропіл-1,2,3,4,6,7,12,125 р-єктагідроіндоло|2,З-а)Їхінолізин-1-олу з (0)0--64,52 (с, 0,011 в СНСЇ5). Інший енантіомер (к)-То-ізопропіл-1,2,3,4,6,7,12,126 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ол. (одр--64,59 (с 0,011 в СНО») виділяли з маточної рідини таким же чином.
Приклад 54
Розділення (То-метил-1,3,4,5,6,116 рД-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а)флуорен-1-іл)уметанолу
Методику прикладу 53 повторювали, використовуючи ангідрид (к)-діацетил-і! -винної кислоти і ізопропанол 70 замість І-винної кислоти і ацетону. Оптичну чистоту розділених енантіомерів підтверджували хіральною ВЕРХ (колонка: ОАІСЕЇ СНЕМІСАГ ІМООЗТАКІЕ5, ТО СНІКАСЕЇ 0), розміри О,46бсм " 25см, потік: О.5мл/хв., рухлива фаза: н-гексан (Мегск МОмазо! для спектроскопії/ізопропанол (Каїригп, для градієнтної ВЕРХ) (100:20), визначення УФ при 272нм, час утримання: 8,8хв. (9)-(То-метил-1,3,4,5,6,116 р-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-іл)метанол) і 11,1хв. 15. 1-(1о-метил-1,3,4,5,6,116 д-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(|(а|)флуорен-1-іл)уметанолі.
Приклад 55
Розділення (1о-метил-1,3,4,5,6,11Б о-уексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|флуорен-1-іл)уметанолу
Методику прикладу 53 повторювали, використовуючи моногідрат (-)ди-п-толуоїл-ІЇ-винної кислоти і етилацетат замість І -винної кислоти і ацетону.
Оптичну чистоту розділених енантіомерів підтверджували хіральною ВЕРХ (колонка: ОАІСЕЇ СНЕМІСАГ.
ІМООБТАЧЕ5, ГТО СНІКАСЕЇ 0), розмірами 0,46бсм " 25см, потік: О,вмл/хв., рухлива фаза: н-гексан (Метгск Омазої для спектроскопії)/зопропанол (Каїйбигп, для градієнтної ВЕРХ) (180:20), визначення УФ при 254нм, час втримання: 7,8хв. (|(9-2-(1 о-метил-1,3,4,5,6,115 у-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-іл)метанолі)| і 12,6бхв. ((-)-(То-метил-1,3,4,5,6,116 у-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-іл)метанолі. с 29 Приклад 56 Ге)
Енантіомери 1-метоксиметил-1о-метил-1,3,4,5,6,116 дД-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|а|флуорену
Методику прикладу 43 повторювали, використовуючи чисті енантіомери, (5-(То-метил-1,3,4,5,6,115 д-уексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-іл)уметанол і (-- со зо (Іо-метил-1,3,4,5,6,1165 р-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-іл)уметанол, відповідно, з прикладу 54 замість спирту, описаного в прикладі 30. Оптичну чистоту продуктів підтверджували хіральною ВЕРХ (колонка: ке,
КОСКІ АМО ТЕСНМОГ ОСІЕ5, ІМ ОСТКОМ Е5-ОММ, розміри 4,бсм " 15см, потік: О,вмл/хв., рухлива фаза: 0,04М Ге»!
КМ2РО4 (рна,б)ацетонітрил (Мегск І іспговоЇм Івосгайс клас для рідинної хроматографії) (90:10), час втримання З,8хв. |(-)-1-метоксиметил-1 о-метил-1,3,4,5,6,1165 р-уексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорені і о 5,вхв. І(к)-1-метоксиметил-1о-метил-1,3,4,5,6,116 дД-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|а|флуорені. (ее)
Приклад 57
Енантіомери 1-метоксиметил-1о-метил-1,3,4,5,6,116 о-уексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|)флуорену
Методику прикладу 43 повторювали, використовуючи чисті енантіомери, « (95-(То-метил-1,3,4,5,6,11Б5 у-уексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-іл)метанол і 40. (3-(19-метил-1,3,4,5,6,116 у-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а| флуорен-1-іл)уметанол, відповідно, з прикладу З с 55 замість спирту, описаного в прикладі ЗО. Оптичну чистоту продуктів підтверджували хіральною ВЕРХ "» (колонка: ОАІСЕЇ СНЕМІСАГ ІМООЗТАКІЕ5, ТО СНІКАСЕЇ 0), розміри О,46бсм " 25см, потік: О,вмл/хв., рухлива " фаза: н-гексан (Мегск Омазої для спектроскопії), час втримання 5,6бхв.
І(--1-метоксиметил-1 д-метил-1,3,4,5,6,116 у-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорені і б,Зхв. со 395 І-)-1-метоксиметил-1у-метил-1,3,4,5,6,116 у-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(|(а|флуорені.
Наступні відомі сполуки можуть бути отримані аналогічно або відповідно до способів, відомих в літературі. (ав) 1о-цетил-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3-а|хінолізин-1-ол (Сполука Н) Методику прикладу 6 о повторювали, використовуючи 1-етил-4,9-дигідро-ЗН-піридо/З,4-Б|індол |У. Спет. ос, Регкіп Тгапез І (1977) 2109-2115) замість 1-ізобутил-4,9-дигідро-ЗН-піридо|3,4-в|індолу. (о) 2р-метил-1,2,3,4,6,7,12,125 Д-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-2-ол і с 2о-метил-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3-а)Їхінолізин-2-ол отримували, слідуючи методикам, описаним в
ІМ. Ога. Спет. 56 (1991) 2701-2712 і Спет. Вег. 106 (1973) 3106-3118). 1,2,3,4,6,7,12,12Ь р-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1 у-ол і 1,2,3,4,6,7,12,126 р-октагідроіндоло|2,3-а)Їхінолізин-1 Д-ол отримували відповідно до методики, описаної в Спет.
РІагт. Виї. 34 (1986) 3713-3721. о 1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а|їхінолізин отримували відповідно до способу, описаного в М.Спет. ко ос, Спет. Сотт., (1972) 4611. 1,4,6,7,12,12б-гексагідроіндоло|2,3-аЇхінолізин (Сполука І) отримували відповідно до способу, описаного в бо Теганедгоп 45 (1989) 3975-3992. 3,4,6,7,12,12р-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин і 1-етил-3,4,6,7,12,12р-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин отримували відповідно до способу, описаного в (ВиїЇ. Зос. Спіт. Рг. 7-8 (1976) 12221.
То-єтил-1,2,3,4,6,7,12,126 Д-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин і 1д-етил-1,2,3,4,6,7,12,125 р-єктагідроіндоло|2,З-аЇхінолізин (Сполука .) отримували відповідно до способу, 65 описаного в |Тегапедгоп 45 (1989) 7615-7630).
То-єтил-1,2,3,4,6,7,12,126 рД-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ол (Сполука ЮК) і
(1д-етил-1,2,3,4,6,7,12,12ра-октагідроіндоло|2,3-а)Їхінолізин-1-іл)уметанол (Сполука 1!) отримували відповідно до способу, описаного в |Заг2. Спіт. Маї. І (1981) 257-267). (1д-етил-1,2,3,4,6,7,12,1265 р-октагідроіндоло|2,3-аЇхінолізин-1-іл)уметанол (Сполука М) отримували
Відповідно до способу, описаного в |паїап 9. Спет., Зесі. У 22 (1983) 5311.
З-етил-2-метил-1,4,6,7,12,12р-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин (Сполука М) і
Зо-етил-2о-метил-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин отримували відповідно до способу, описаного в |Тегнгапедгоп 46 (1990) 2633-2650). 2,3,5,6,7,11,11р-гексагідро-1Н-індолізиної|8,7-Б|індол отримували відповідно до способу, описаного в (|). 70 Ога. Спет. 53 (1988) 42361). (1р8,2,9,4,6,7,12,12ра-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-іл)уметанол (Сполука ОО) отримували відновленням відповідного складного ефіру, синтез якого описаний в |Геігапедгоп 52 (1996) 9925). 1-4102,2,3,4,6,7,12,126 Д-ектагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-іл)етанол (Сполука Р) отримували відновленням його відповідного кетон, синтез якого описаний в |ТГеїгапедгоп І ей. 30 (1989) 719). 1д-пропіл-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин отримували відповідно до способу, описаного в Ї3У. Ога. Спет. 34 (1969) 330). 1о-етил-1рд-метил-1,2,3,4,6,7,12,125 р-єктагідроіндоло|2,3-а)їхінолізин отримували відповідно до способу, описаного в |У. Спет. Кез. (5) (1995) 3821. 2р-трет-бутил-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,З-а)хінолізин і 2рф-трет-бутил-1,2,3,4,6,7,12,12Б5 о-октагідроіндоло|2,3-а|їхінолізин (Сполука С) отримували відповідно до способу, описаного в |Теї(гапеадгоп 45 (1989) 39751. 2-трет-бутил-1,4,6,7,12,12Б-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин і 2-трет-бутил-3,4,6,7,12,12б-гексагідроіндоло|2,3-аЇхінолізин отримували відповідно до способу, описаного в (Теігапедгоп 47 (1991) 2879-2894). сч 29 (-)-То-етил-1,2,3,4,6,7,12,1265 р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ол і Ге) ()-То-етил-1,2,3,4,6,7,12,125 р-октагідроіндоло|2,3-а|хінолізин-1-ол отримували розділенням їх рацемічної суміші (Сполука К).
Як вже було вказано вище, сполуки за даним винаходом виявляють цікаві фармакологічні властивості, а со зо саме, вони виявляють афінність відносно альфа2 адренорецепторів. Вказана фармакологічна активність сполук за винаходом продемонстрована за допомогою фармакологічних тестів, представлених нижче. іс),
Експеримент І: Зв'язування радіоактивного ліганду з альфа2-адренорецепторами о
Приклади зв'язуючої здатності альфа2-адренорецепторів сполук, включених в даний винахід, показані в таблиці 1. Більшість з цих сполук є високо афінними лігандами відносно всіх альфа?-рецепторів, але деякі з («в») них виявляють селективність відносно альфа2С-підтипу. г) досліджень зв'язування радіоактивних « лігандів з використанням клітин, які експресують підтипи людських альфа2г-адренорецепторів шщ с . » в | юю 1 со пости и тон НЕТ о
Ф 78 вв не вимрюват 22
Фу 2 юю со о 1 з юю а | мл | лю | ва бо
Експеримент ІІ: Антагонізм іп міго альфа2-адренорецепторів
Функціональна активність двох сполук (К і Ї), що виявляють альфа2-селективність в експериментах зв'язування визначали як здатність сполук інгібувати епінерфрин-стимульоване зв'язування 358-ЗТРУ5З з 0 білками Юазрег, У.К. еї аІ.,, Віоспет. РІаптасої. 55(7) (1998) 1035-44 в мембранах клітин СНО, стійко бо трансфікованих підтипами людських альфа2-адренорецепторів. Антагоністична активність сполуки К і сполуки Ї.
представлена в таблиці 2. Результати показують, що ці сполуки є селективними антагоністами альфа2С-підтипів. ' активність (Кв) сполуки К і сполуки І. на підтипах людських альфа2-адренорецепторів
Сполука то
Іп мімо дія альфа2С-селективних сполук
У наш час в даній галузі не відомо, які ефекти іп мімо можуть бути зумовлені селективним альфа?С-антагонізмом. На основі доступних знань і попереднього досвіду, автори вибрали дві різні моделі 75 поведінки, а саме, модель д-амфетамін-стимульованої рухової активності і тест примусового плавання, з метою продемонструвати специфічну альфа2С-антагоністичну дію в ЦНС мишей і щурів іп мімо. Вибір цих методів головним чином оснований на опублікованих гіпотезах про теоретичні ефекти альфа2?С-антагоністів; за відсутності прийнятних лігандів, ці гіпотези були основані на дослідженнях, що включають мишей з генетично зміненою експресією альфа2С-адренорецептора |Зспеїпіп, М. еї аї., І Ме 5сі 68(19-20) (2001) 2277-85).
Експеримент ІІІ: Тест О-амфетамін-стимульованої рухової активності
Генетично модифіковані миші, що мають нефункціонуючі альфа2С-адренорецептори (альфа2С-"нокаут"; альфа 2С-КО) є більш чутливими до дії, що посилює рухову активність психостимулятора д-амфетаміну і, з іншого боку, підвищена експресія альфа?2С-адренорецептора у мишей (аірпа2О-ОЕ) приводить до протилежного ефекту, тобто зменшенню дії стимулятора |Зспеїпіп, М. еї аІ., Ме Зсі 68(19-20) (2001) 2277-85). Отже, може с бути запропонована гіпотеза, що альфа2С-антагоністи будуть посилювати рухову дію а-амфетаміну. Ге)
Вищезгадане принущення було протестоване введенням групам мишей (п-10-12/доза група) амфетаміну (4мікромоль/кг п/ш) окремо або разом з альфа2С-антагоністами (Змікромоль/кг п/ш) за даним винаходом або з альфаг-підтипом неселективного сильного альфаг-антагоніста (1Імікромоль/кг п/ш) (Наараїппа, А. еї аї.,
Машйпуп-Зсптіедерегуз Агсп. РПаптасоії. 356 (1997) 570-582), і шляхом подальшого вимірювання рухової со активності у мишей за допомогою автоматизованої системи з інфрачервоним фотолроменем, створеної для со вивчення активності РАЗ СадеКаск, ЗапОієдо Іпзігитепів, Зап Оіедо, СА., ОБАЇ. Як Очікували, обидва альфа?С-селективних антагоністи, що тестуються, збільшували активність мишей (Фіг.Лажнр), як очікували для (22) альфаг2гС-антагоністів. Підтип неселективного альфа2г-антагоніста також посилював дію 4д-амфетаміну. Сполуки, о що тестуються, не впливали на початкову рухову активність миші (в дозах між 0,1 1Омг/кгп/ш).
Зо Експеримент ІМ: Антагонізм седативного ефекту, індукованого альфа2-агоністом со
Одним з явних ефектів неселективних альфа?-агоністів у гризунів є їх здатність викликати сильний седативний ефект. Цей ефект, що вимірюється як рухове інгібування альфа2-агоністом дексмедетомідином не змінювалося у мишей з генетично зміненою експресією альфа?С |ЗсНеїпіп, М. еї аї., І Мбе Зсі 68(19-20) (2001) « 2277-851. З іншого боку, альфа2-агоніст не мав седативного ефекту у мишей з генетично порушеним альфа?А-адренорецептором |(Нипіег, 9.С. еї аї., Вгйіви дошигпа! ої Рпагтасоїоду 122(7) (1997) 1339-44). Отже, о) с оскільки седативний ефект альфа?-агоністів звичайно пов'язаний з альфа2-адренорецептором, очікували, що "» альфа?С-антагоністи значно не будуть модулювати седативний ефект, індукований альфа?г2-агоністами. Це " припущення було протестоване в експерименті, де дексмедетомідин вводили мишам, що раніше отримали альфа?С-антагоністи сполуки К або сполуки ГІ, або підтип неселективного антагоніста атипамезол ІНаараїппа, А. єї а)., Машпуп-Зсптіедерегу в Агсп. Ріагтасої. 356 (1997) 570-582). Як очікували, альфа?2С-антагоністи не мали бо чіткої дії, тоді як атипамезол ефективно протидіяв ефекту дексмедетомідину. Цей результат демонструє о відсутність альфа?гА-антагонізму у альфа2С-селективних сполук за даним винаходом (Фіг.2).
Експеримент У: Тест примусового плавання се) Тест примусового плавання (ТПП (Е5Т) тобто тест Порсольта) звичайно використовують в б 20 фармакологічному скринінгу нових антидепресантів. У даному тесті, антидепресанти підвищують активність тварин в порівнянні з необробленими контрольними. Виявилося, що миші альфа?С-КО є більш активними, а со миші альфа2С-ОЕ є менш активними при ТПП (патент США Мо5902807 і ЗсНеїпіп, М. еї аї., Ме сі 68(19-20) (2001) 2277-85). Отже, досліджували, чи володіє селективний альфа2С антагоніст антидепресантподібною активністю (наприклад, властивістю підвищення активності) в ТПН. На Фіг.З показано як обидві альфа2С-сполуки го підвищували активність в даному тесті, як очікувалося на основі досліджень на трансгенних мишах |Зспеїпіп, М.
ГФ! еї а!.,, І Ме Зсі 68(19-20) (2001) 2277-85) і як повідомлялося про нещодавно розробленого альфа?С-антагоніста
ЇМУО 01/64645)Ї. Також позитивні контрольні речовини дезипрамін і флуоксетин (клінічно ефективні о антидепресанти) були активними. Підтип неселективного альфа2-антагоніста атипамезол не володів антидепресант-подібним ефектом, як очікувалося (МО 01/64645). бо Експеримент МІ: Випереджальне інгібування рефлексу переляку
Випереджальне інгібування (ВІ (РРІ)) рефлексу переляку відноситься до зменшення реакції переляку, що викликається нелякаючим стимулом низької інтенсивності (випереджальний імпульс), який представляють коротко перед подразником, що викликає переляк. ВІ може бути використаний як робоча міра сенсомоторного проведення і, імовірно, присутній у всіх ссавців, включаючи щурів і людей |Змегаудому, М.К. еї аї., Те бо агспімев ої депега! рзуспіайу 51 (1994) 139-154ї. Нормально функціонуючий ВІ може бути порушений психостимуляторами, такими як д-амфетамін або фенілциклідин (ФЦК), і мінятися на протилежний клінічно ефективними антипсихотичними агентами.
У попередньому дослідженні, мутація альфа?С-КО була асоційована з ослабленим ВІ, тоді як альфа2С-ОЄЕ демонструвала підвищений ВІ. Іншими словами, генетично змінена експресія альфа 2С у мишей була асоційована із змінами в ВІ у відношенні, що передбачає, що альфа2С- знижує ВІ |Зспеїпіп, М. еї аї., І Ме 5сі 68(19-20) (2001) 2277-85). Така гіпотеза була протестована із сполуками К і Г. окремо і проти порушення ВІ ФЦК.
Групам щурів (п-10/група) вводили альфа?С-антагоністи за 20Охв., і ФЦК або розчинник за 10хв. до вимірювання звукової реактивності переляку і ВІ в тесті-системі, створеній для дослідження переляку |ЗК-І АВ,
Зап Оіедо Іпзігитепів, СА, ОБЗА). Було виявлено, що альфа2С-антагоністи виявилися здатні ослабляти 7/0 порушення ВІ, що викликається ФЦК (Фіг.3). Це було несподіваним і суперечило гіпотезі, основаній на трансгенних дослідженнях. Неселективний альфа2-антагоніст атипамезол сприяв відмінним ефектам від тих, які спостерігалися при селективних альфа 2С-антагоністах: атипамезол не посилював Ві, але він збільшував рефлекс переляку, як такий (тобто переляк без випереджальних імнульсів) (Фіг.4).
На закінчення, результати, представлені в даному розділі показують, що такі антагоністи, які /5 класифіковані як альфа2С-селективні відповідно до іп мйго експериментів, ймовірно, функціонують як альфагС-селективні антагоністи також іп мімо таким же чином, як прогнозували на основі доступних знань альфа?С-антагонізму. Однак виявлення того, що альфа2С-антагоністи не знижують ВІ, як передбачали, а навпаки, підвищують ВІ, могло розглядатися як несподіване і це додає нове значення в цей час запропоновану застосовність сполук за даним винаходом.
Сполуки за даним винаходом можуть бути використані для лікування будь-якого захворювання або стану, при яких показано, що альфа2-антагоністи є ефективними. Сполуки також можуть бути використані для обертання ефектів, що індукуються альфа2-агоністами. Відповідно, сполуки за винаходом можуть бути корисні в лікуванні різних розладів центральної нервової системи (ЦНС), тобто різних неврологічних, психіатричних і когнітивних розладів (таких як депресія, тривожні розлади, посттравматичні стресорні розлади, шизофренія, хвороба сч
Паркінсона і інші розлади руху). Більш того вони можуть бути використані в лікуванні різних периферичних розладів, наприклад, діабету, ортостатичної гіпотензії, ліполітичних розладів (таких як ожиріння), хвороби (8)
Рейно і чоловічих і жіночих сексуальних дисфункцій.
Селективні альфа?С-антагоністи за даним винаходом можуть бути використані для лікування різних розладів або станів ЦНС системи, де показано, що альфа?2С-антагоністи є корисними, наприклад, для полегшення со
Зо бимптомів різних психічних розладів, що викликаються стресом, хворобою Паркінсона, депресією, негативними симптомами шизофренії, розладами дефіциту уваги і гіперактивності посттравматичними стресовими ісе) розладами і тривожними розладами. б
Крім того, через нові і раніше неопубліковані виявлені ефекти даних альфа?2С-антагоністів на ФЦК-порушену
ВІ, альфа?2С-селективні сполуки також можуть використовуватися для лікування розладів і станів, асоційованих з о дефіцитом сенсорно-рухової селекції особливо розладами і станами, де дефіцит сенсорно-рухової селекції со приводить де сенсорного занурення і когнітивному розкладанню, викликаючи дисфункцію уваги і відчуття. Такі розлади і стани включають, але не обмежуються ними, шизофренію, обсесивно-компульсивні розлади, синдром
Туретга, блефароспазм і іншу осередкову дистонію, епілепсію скроневої частки з психозом, психози, індуковані лікарськими препаратами (наприклад, психоз, що викликається хронічним застосуванням допамінергічних « агентів) ІВгай, О.С. ег а, Рвуспорпаптасоюду (Ве) 156(2-3) (2001) 234-258), хвороба Геттінгтона, пл) с хвороба Паркінсона, розлади, що викликаються коливаннями рівнів статевих гормонів (такими як передменструальний синдром) і панічні розлади. ;» Далі, симптоми, які звичайно пов'язані з приведеними вище розладами або станами, включають, але не обмежуються ними, галюцинації, ілюзії, паратимію, тривожне збудження, психотичні когнітивні порушення (включаючи дефіцит в думках і мові), соціальне випадання і симптоми скасування (включаючи делирій), пов'язані о з припиненням куріння сигарет або зловживання алкоголем або лікарськими препаратами. Такі симптоми також можуть спостерігатися у тварин в незвичайних обставинах, наприклад, під час розставання з господарями або о під час транспортування.
Ге) Через селективності їх дії, альфа2С-антагоністи за винаходом мають менше або не мають небажаних побічних ефектів, властивих неселективному альфа2?-антагонізму, таких як підвищення артеріального тиску,
Ме, частоти серцевих скорочень, секреції слини, секреції шлунково-кишкового тракту, тривоги і стартової с реактивності як такої |КийоЇо, К.К.. еї аІ., Аппи Кем РІаптасої! Тохісої! 32 (1993)243-279)|.
Сполуку за винаходом можна вводити, наприклад, ентерально, місцево або парентерально за допомогою будь-якої фармацевтичної композиції, застосовної для вказаного введення, і яка містить щонайменше одну ов активну сполуку формули | в фармацевтично прийнятних і ефективних кількостях разом з фармацевтично прийнятними розріджувачами, носіями і/або ексціпієнтами, відомими в даній галузі. Отримання таких
Ф) фармацевтичних композицій добре відоме в даній галузі. ка Терапевтична доза для введення пацієнту, потребуючому лікування, буде варіюватися в залежності від сполуки, що вводиться, виду, віку і статі суб'єкта, що піддається лікуванню, особливого стану, що лікується, 6о а також шляху і способу введення і легко визначається фахівцем в даній галузі. Відповідно, типове дозування для перорального введення складає від 5мкг/кг до 1О0Омг/кг в день і для парентерального введення від 0О,5мкг/кг до 1Омг/кг для дорослого ссавця.
Даний винахід, крім того, забезпечує сполуку за винаходом або її складний ефір або сіль для застосування як альфа?г2-антагоніст. Крім того, забезпечують спосіб лікування захворювань або станів, при яких показано, що 65 альфаг?-антагоністи є корисними, наприклад, спосіб лікування захворювань або станів центральної нервової системи. У такому способі, терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом вводять суб'єкту,
потребуючому такого лікування. Також забезпечують застосування сполук за винаходом з отриманням лікарського засобу для використання при вищезгаданих показниках.
Фахівець в даній галузі повинен брати до уваги, що варіанти втілення винаходу, описані в даній заявці,
Можуть бути модифіковані без відхилень від загальної ідеї винаходу. Фахівцеві в даній галузі також буде очевидно, що винахід не обмежується певними описаними варіантами втілення, але має на меті також включати модифікації варіантів втілення винаходу, які не міняють істоти і входять в об'єм винаходу.
Claims (27)
1. Застосування сполуки формули І Кв І, Кв (віт
М. Кк ї Ез Е й Кк, в Ре т де Х являє собою СКК», О, З або МК»; 72 являє собою -СНК-(СНо)- або простий зв'язок; Ку являє собою гідрокси, (С 1-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, галоген, галоген(С.4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси-СО-, СМ, см МО», МН», моно- або ді(С.4-Св)алкіламіно або карбоксильну групу; Го) ЕК» і Ко являють собою незалежно Н, гідрокси або (С 4-Св)алкіл, або Ко і Ко» утворюють, разом з атомами вуглецю, які утворюють кільце, до яких вони приєднані, карбонільну групу; Кз являє собою Н, гідрокси, (Со 4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, гідроксі(С--Св)алкіл, (С.--Св)алкокси, со зо (С4-Св)алкоксі(С1-Св)алкіл, гідроксі(С4-Св)алкоксі(С.--Св)алкіл, (Сз-С7)цикпоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл(С-Св)алкіл, арил, арил(С.--Св)алкіл, арилокси, арил(С--Св)алкокси, арилоксі(Сі-Св)алкіл, арил(С--Св)алкоксі(С.-Св)алкіл,) «(0 галоген(С 4-Св)алкіл, МН», аміно(С.-Св)алкіл, мМоно- або ді(С4і-Св)алкіламіно, мМоно- або б ді(С4і-Св)алкіламіно(С 4-Св)алкіл, (С4-Св)алкіл-СО-, (С4-Св)алкіл-СО-О-, (С4-Св)алкіл-СО-О-(С.-Св)алкіл, (С41-Св)алкокси-СО-, (С.4-Св)алкоксі-СО-(С.4-Св)алкіл, (С.4-Св)алкоксі-СО-(С.4-Св)алкоксі(С--Св)алкіл, карбамоїл, «3 моно- або ді(С-і-Св)алкілкарбамоїл, карбоксил або (С.-Св)алкіл-5-(С4-Св)алкіл, де вказаний (С5-СУ)циклоалкіл со або арил є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою гідрокси, (С4-Св)алкіл, галоген, (Сі-Св)алкокси, МН, СМ або МО», або один з К»ьз або К, і К; разом утворюють зв'язок між атомами кільця, до яких вони приєднані;
КЕ. являє собою Н, гідрокси, (С4-Св)алкіл, гідроксі(С.--Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або (С.4-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл; « дю Кь являє собою Н, гідрокси, (С 4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (С.і-Св)алкокси, (С.4-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл, - с (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С.--Св)алкіл, арил, арил(С--Св)алкіл, арилокси, арил(С.--Св)алкокси, арилоксі(С.4-Св)алкіл, арил(С.-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл, галоген(С.-Св)алкіл, (С4-Св)алкіл-СО-О-, ; з» (С4-Св)алкіл-СО-О-(С.-Св)алкіл, (С4-Св)алкоксі-СО-(С4-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл, карбамоїл, МОоно- або ді(С--Св)алкілкарбамоїл, карбоксил або (С.4-Св)алкіл-5-(С.4-Св)алкіл, де вказаний (Сз-С)циклоалкіл або арил є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою гідрокси, (С 1-Св)алкіл, й й со галоген, (Сі-Св)алкокси, МНо, СМ або МО», або К, і К5 утворюють, разом з атомами вуглецю, які утворюють кільце, до яких вони приєднані, конденсоване п'яти-семичленне насичене карбоциклічне кільце, заміщене 1-3 (ав) замісником(ами) Ко, кожний з яких незалежно являє собою гідрокси, (Со | 4-Св)алкіл, галоген, МН»о, МО», с (С3-С7)циклоалкіл, гідроксі(С.-і-Св)алкіл, галоген(С.-Св)алкіл, аміно(Сі-Св)алкіл, моно- або ді(С.і-Св)алкіламіно, МОоно- або ді(С--Св)алкіламіно(С 1-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, карбоксил, (о) 20 (С4-Св)алкіл-СО-, (С4-Св)алкіл-СО-О-, (С4-Св)алкокси-СО-, (С4-Св)алкоксі-СО-(С4-Св)алкіл, карбамоїл моно- або со ді(С--Св)алкілкарбамоїл або оксо; Ке являє собою Н, гідрокси, (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси або (С.4-Св)алкоксі(С.і-Св)алкіл або К; утворює зв'язок між атомом кільця, до якого він приєднаний, і атомом кільця, до якого приєднаний К»7; К; являє собою Н, гідрокси, (С4-Св)алкіл, гідроксі(С.--Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або (С.4-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл; 59 Ка являє собою Н, гідрокси, (С 4-Св)алкіл, гідроксі(С--Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або (С.4-Св)алкоксі(С--Св)алкіл ГФ) або, у випадку, коли п дорівнює 0, К, і Ка утворюють разом з атомами вуглецю, які утворюють кільце, до яких ГФ вони приєднані, конденсоване п'яти-семичленне насичене карбоциклічне кільце, незаміщене або заміщене 1-3 замісником(ами) Ко, кожний з яких незалежно являє собою гідрокси, (Со 4-Св)алкіл, галоген, МН», МО», во (С3-С7)циклоалкіл, гідроксі(С.-і-Св)алкіл, галоген(С.-Св)алкіл, аміно(Сі-Св)алкіл, моно- або ді(С.і-Св)алкіламіно, МОоно- або ді(С--Св)алкіламіно(С 1-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, карбоксил, (С4-Св)алкіл-СО-, (С4-Св)алкіл-СО-О-, (С4-Св)алкокси-СО-, (С.-Св)алкоксі-СО-(С.-Св)алкіл, карбамоїл, моно- або ді(С.--Св)алкілкарбамоїл або оксо; Кі5 являє собою НН, (Со 4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, гідроксі(С--Св)алкіл, (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, гідроксі(С 1-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл, галоген(С.4-Св)алкіл, аміно(С.--Св)алкіл, МОоно- або 65 ді(С4і-Св)алкіламіно(С 4-Св)алкіл, (С4-Св)алкіл-СО-, (С4-Св)алкіл-СО-О-(С4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси-СО-,
(С4-Св)алкоксі-СО-(С4-Св)алкіл, (С4-Св)алкоксі-СО-(С4-Св)алкоксі(С-Св)алкіл, карбамоїл, МОоно- або ді(С--Св)алкілкарбамоїл або карбоксил; Кв являє собою Н або (С.-Сев)алкіл; КЕ; і Ка приєднані до атомів вуглецевого кільця, які є сусідніми; т дорівнює 0-2; і п дорівнює 0 або 1, або їх фармацевтично прийнятні сіль або складний ефір, за умови, що сполуки не є 1,2,3,4,5,10р-гексагідро-10-тіа-За-азациклопента(а|флуореном, для отримання лікарського засобу, що є /о антагоністом альфа-2 адренорецепторів, для лікування захворювань або станів.
2. Застосування сполуки за п. 1, де Х являє собою МК».
3. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1 або 2, де т дорівнює 0, п дорівнює 0, К » являє собою Н, К з являє собою Н, гідрокси, (Со 4-Св)алкіл, гідроксі(Сі-Св)алкіл, (С4-Св)алкоксі(С.--Св)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, галоген(С 1-Св)алкіл, (С4-Св)алкіл-СО-, (С1-Св)алкіл-СО-О-(С.4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси-СО- або
75. «С1-Св)алкоксі-СО-(С.-Св)алкіл, Кі являє собою Н, гідрокси, (С 1-Св)алкіл або гідроксі(С--Св)алкіл, Кб являє собою Н, гідрокси, (С4і-Св)алкіл або (С.4-Св)алкокси, Ко являє собою Н або (С /-Св)алкіл і К, являє собою Н, (С4-Св)алкіл або гідроксі(С--Св)алкіл.
4. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-3, де К з являє собою Н або (С -Сб)алкіл і К. являє собою гідрокси або гідроксі(С.4-Св)алкіл.
5. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1 або 2, де К ; і К5 утворюють, разом з атомами вуглецю, які утворюють кільце, до яких вони приєднані, конденсоване шестичленне насичене карбоциклічне кільце.
6. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1 або 2, де К, і Ке разом утворюють зв'язок між атомами кільця, до яких вони приєднані, або Ко утворює зв'язок між атомом кільця, до якого він приєднаний, і атомом кільця, до якого приєднаний К». с
7. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-5, де сполука являє собою "" -етил-1,2,3,4,6,7,12,125 в октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ол, (8) (в -етил-1,2,3,4,6,7,12,126 «-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-іл)уметанол, ї« -метил-1,2,3,4,6,7,12,126 8 -октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-ол, (7« -метил-1,2,3,4,6,7,12,12р. в-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-1-іл)уметанол або со зо 3,4,4а 8,5,6,7,8,13,136 6,13с 2-декагідро-2Н-ба,13-діазаінденої|1,2-с|фенантрен-1-он.
8. Застосування сполуки за п. 1, де Х являє собою СКоК». ісе)
9. Застосування сполуки за п.1, де Х являє собою 0. Ге!
10. Застосування сполуки за п.1, де Х являє собою 5.
11. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 для отримання лікарського засобу для лікування розладів о центральної нервової системи, діабету, ортостатичної гіпотензії, ліполітичних розладів, хвороби Рейно або со чоловічої або жіночої сексуальної дисфункції.
12. Застосування за п. 11, де розладом центральної нервової системи є депресія, тривожні розлади, посттравматичні стресорні розлади, шизофренія, хвороба Паркінсона або інші розлади руху.
13. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 для отримання лікарського засобу для застосування як « белективного альфа-2 С-антагоніста. з с
14. Застосування за п.13 для отримання лікарського засобу для лікування психічних розладів, викликаних . стресом, хворобою Паркінсона, депресією, негативними симптомами шизофренії, розладом дефіциту а уваги-гіперактивності, посттравматичним стресовим розладом і тривожними розладами.
15. Сполука формули ІА Кв ІА, о Ре о (віт | А (Се) х Ти ву ез Е 42) й ве Б де Х являє собою СКК», О або 5; 72 являє собою -СНК-(СНо)- або простий зв'язок;
(Ф. Ку являє собою гідрокси, (С 4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, галоген, галоген(С.-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси-СО-, СМ, г МО», МН», моно- або ді(С.4-Св)алкіламіно або карбоксильну групу; ЕК» і Ко являють собою незалежно Н, гідрокси або (С 4-Св)алкіл, або Ко і Ко» утворюють, разом з атомами бор вуглецю, які утворюють кільце, до яких вони приєднані, карбонільну групу; Кз являє собою Н, гідрокси, (Со 4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, гідроксі(С--Св)алкіл, (С.--Св)алкокси, (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, гідроксі(С4-Св)алкоксі(С.--Св)алкіл, (С3-СУ)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С.--Св)алкіл, арил, арил(Сі-Св)алкіл, арилокси, арил(С.--Св)алкокси, арилоксі(С--Св)алкіл, арил(С.--Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, галоген(С 4-Св)алкіл, МН», аміно(С.-Св)алкіл, мМоно- або ді(С4і-Св)алкіламіно, мМоно- або 65 ді(С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкіл, (С4-Св)алкіл-СО-, (С4-Св)алкіл-СО-О-, (С4-Св)алкіл-СО-О-(С1-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси-СО-, (С4-Св)алкоксі-СО-(С4-Св)алкіл, (С4-Св)алкоксі-СО-(С4-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, карбамоїл,
моно- або ді(С-і-Св)алкілкарбамоїл, карбоксил або (С.-Св)алкіл-5-(С4-Св)алкіл, де вказаний (С5-СУ)циклоалкіл або арил є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою гідрокси, (С4-Св)алкіл, галоген, (Сі-Св)алкокси, МН», СМ або МО», або один з Кз або К, і Ко разом утворюють зв'язок між атомами кільця, до яких вони приєднані;
КЕ. являє собою Н, гідрокси, (С4-Св)алкіл, гідроксі(С.--Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або (С.4-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл; Кь являє собою Н, гідрокси, (С 4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (С.і-Св)алкокси, (С.4-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С.--Св)алкіл, арил, арил(С--Св)алкіл, арилокси, арил(С.--Св)алкокси, арилоксі(С.4-Св)алкіл, арил(С.-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл, галоген(С.-Св)алкіл, (С4-Св)алкіл-СО-О-,
70. «С1-Св)алкіл-СО-0О-(С.-Св)алкіл, (С4-Св)алкоксі-СО-(С4-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл, карбамоїл, МОоно- або ді(С--Св)алкілкарбамоїл, карбоксил або (С.4-Св)алкіл-5-(С.4-Св)алкіл, де вказаний (Сз-С)циклоалкіл або арил є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою гідрокси, (С 1-Св)алкіл, галоген, (Сі-Св)алкокси, МНо, СМ або МО», або К, і К5 утворюють, разом з атомами вуглецю, які утворюють кільце, до яких вони приєднані, конденсоване п'яти-семичленне насичене карбоциклічне кільце, заміщене 1-3 замісником (ами) Ко, кожний з яких незалежно являє собою гідрокси, (Си п 4-Св)алкіл, галоген, МН»о, МО», (С3-С7)циклоалкіл, гідроксі(С.-і-Св)алкіл, галоген(С.-Св)алкіл, аміно(Сі-Св)алкіл, моно- або ді(С.і-Св)алкіламіно, МОоно- або ді(С--Св)алкіламіно(С 1-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, карбоксил, (С4-Св)алкіл-СО-, (С41-Св)алкіл-СО-О-, (С4-Св)алкокси-СО-, (С4-Св)алкоксі-СО-(С4-Св)алкіл, карбамоїл моно- або ді(С--Св)алкілкарбамоїл або оксо; Ке являє собою Н, гідрокси, (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси або (С.4-Св)алкоксі(С.і-Св)алкіл або К; утворює зв'язок між атомом кільця, до якого він приєднаний, і атомом кільця, до якого приєднаний К»7; К; являє собою Н, гідрокси, (С4-Св)алкіл, гідроксі(С.--Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або (С.4-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл; Ка являє собою Н, гідрокси, (С 4-Св)алкіл, гідроксі(С--Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або (С.4-Св)алкоксі(С--Св)алкіл або, тільки коли п становить 0, К; і Ка утворюють, разом з атомами вуглецю, які утворюють кільце, до яких вони сч об приєднані, конденсоване п'яти-семичленне насичене кільце, незаміщене або заміщене 1-3 замісником(ами) К 0, кожний з яких незалежно являє собою гідрокси, (Си п 4-Св)алкіл, галоген, МН», МО», (Сз-С7)циклоалкіл, (8) гідроксі(С.4-Св)алкіл, галоген(С--Св)алкіл, аміно(С--Св)алкіл, моно- або ді(С--Св)алкіламіно, моно- або ді(С--Св)алкіламіно(С.і-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, (С.і-Св)алкоксі(С.і-Св)алкіл, карбоксил, (С.і-Св)алкіл-СО-, (С4-Св)алкіл-СО-О-, (С4-Св)алкоксі-СО-, (С4-Св)алкоксі-СО-(С.4-Св)алкіл, карбамоїл, МОоно- або со зо ді(С4-Св)алкілкарбамоїл або оксогрупу; Кі5 являє собою НН, (Со 4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, гідроксі(С--Св)алкіл, (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, ісе) гідроксі(С 1-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл, галоген(С.4-Св)алкіл, аміно(С.--Св)алкіл, МОоно- або Ге! ді(С4і-Св)алкіламіно(С.-Св)алкіл, (С.--Св)алкіл-СО-, (С.4-Св)алкіл-СО-О-(С4-Св)алкіл, (С.--Св)алкокси- Со, (С4-Св)алкоксі-СО-(С4-Св)алкіл, (С4-Св)алкоксі-СО-(С4-Св)алкоксі(С-Св)алкіл, карбамоїл, МОоно- або Ф ді(С--Св)алкілкарбамоїл або карбоксильну групу; со Кв являє собою Н або (С.-Сев)алкіл; КЕ; і Ка приєднані до атомів вуглецевого кільця, які є сусідніми; т дорівнює 0-2; і п дорівнює 0 або 1, « або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, за умови, що в с а) коли Х являє собою 0, т дорівнює 0 і п дорівнює 0, тоді Кз-Ка не є всі одночасно воднем;
. Б) сполука не є 1,2,3,4,5,10р-гексагідро-10-тіа-За-азациклопента(а|флуореном; и? 1,3,4,5,6,11р6-гексагідро-2Н-11-тіа-4а-азабензо|(а|флуореном; 1-(1,3,4,5,6,11р-гексагідро-2Н-11-тіа-4а-азабензо(а|флуорен-1-іл)уетаноном або метиловим ефіром 1,3,4,5,6,11р6-гексагідро-2Н-11-тіа-4а-азабензо(а|флуорен-1-карбонової кислоти. Го!
16. Сполука за п. 15, де Х являє собою СКоК».
17. Сполука за п. 15, де Х являє собою 0. о
18. Сполука за п. 15, де Х являє собою 5. Ге)
19. Сполука за будь-яким з пп. 15-18, де К з являє собою гідрокси, (С 4-Св)алкіл, гідроксі(С.4-Св)алкіл, «С1-Св)алкоксі(С1-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси-СО- або (С4-Св)алкіл-СО-О-(С.і-Св)алкіл і Ку; являє собою Н, Ме, (С4-Св)алкіл або гідроксі(С--Св)алкіл. с
20. Сполука за будь-яким з пп. 15-19, де К з являє собою гідрокси, гідроксі((С 4-Св)алкіл або (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл і К; являє собою (С.4-Св)алкіл.
21. Сполука за будь-яким з пп.15-18, де К, і К5 утворюють, разом з атомами вуглецю, які утворюють кільце, в ДО якИХ вони приєднані, конденсоване шестичленне насичене карбоциклічне кільце.
22. Сполука за будь-яким Кк! пп. 15-21, де сполука являє (Ф) собою "" -метил-1 /3,4,5,6,11р-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-ол, ка (71х -метил-1,3,4,5,6,116 Р -гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|)флуорен-1-іл)уметанол, (3-0 12 -метил-1,3,4,5,6,116 в -гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-іл)метанол, во (-(1« -метил-1,3,4,5,6,116 8-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|флуорен-1-іл)метанол, 1« -Ізопропіл-1,3,4,5,6,11р-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|)флуорен-1-ол, Т« -етил-1,3,4,5,6,116 в -гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|а|флуорен-1-ол, (1« -етил-1,3,4,5,6,11р6 2 -гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|флуорен-1-іл)метанол, 1-метил- !«,3,4,6,116 Р-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(|(а|флуорен, 65 (1-гідроксиметил-1,3,4,5,6,11р-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-іл)метанол, 1-метоксиметил- "г -метил-1,3,4,5,6,115 Р -гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(|а|флуорен,
(-)-1-метоксиметил- "г -метил-1,3,4,5,6,115 Р-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен, (4)-1-метоксиметил- "є -метил-1,3,4,5,6,116. в-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|флуорен, етиловий ефір є -метил-1,3,4,5,6,116 «-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|їфлуорен-1-карбонової кислоти, 1-етоксиметил- "є -метил-1,3,4,5,6,116 Р -гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(|(а|флуорен, (7 -метил-1,3,4,5,6,116 2-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|флуорен-1-іл)метанол, (-)-( 7 -метил-1,3,4,5,6,1165 2-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|флуорен-1-іл)метанол, (9-(1х -метил-1,3,4,5,6,115 «-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-іл)метанол, метиловий ефір "г -етил-1,3,4,5,6,116 -гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|)флуорен-1-карбонової кислоти, 70 1-метоксиметил- "є -метил-1,3,4,5,6,116 2-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|флуорен, (-)-1-метоксиметил- "сх -метил-1,3,4,5,6,116 «-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|флуорен, (4-1-метоксиметил- "є -метил-1,3,4,5,6,116 --гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо|(а|флуорен, (7х -етил-1,3,4,5,6,116 -гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-іл)метанол, 1ї« -метил-1,3,4,5,6,116. в-гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|їфлуорен-1-ілметиловий ефір оцтової кислоти або (7 -метил-1,2,3,4,6,7,12,1265 е-октагідроіндено|2,1-а)хінолізин-1-іл)уметанол.
23. Сполука за будь-яким Кк! пп.15-22, де сполука є КУ-( 7 -метил-1,3,4,5,6,115 Р -гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(а|флуорен-1-іл)метаноломі.
24. Сполука за будь-яким Кк! пп. 15-22, де сполука являє собою -)-1-метоксиметил- "" -метил-1,3,4,5,6,116 У -гексагідро-2Н-11-окса-4а-азабензо(|а|флуорені.
25. Фармацевтична композиція з активністю антагоніста альфа-2 адренорецепторів, що містить щонайменше одну сполуку за будь-яким з пп. 15-24 як активний агент в ефективній кількості і фармацевтично прийнятний розріджувач, носій і/або ексціпієнт.
26. Сполука за будь-яким з пп. 15-24 для застосування як лікарського засобу.
27. Спосіб лікування захворювання або стану антагоністом альфа-2 адренорецепторів, який включає Га введення ссавцеві, що цього потребує, ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за п. 1. о с «со (22) «в) г) ші с з (ее) («в) се) б 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20020642A FI20020642A0 (fi) | 2002-04-03 | 2002-04-03 | Polysykliset yhdisteet tehokkaina alfa2-adrenoseptoriantagonisteina |
| PCT/FI2003/000255 WO2003082866A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-04-03 | Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80968C2 true UA80968C2 (en) | 2007-11-26 |
Family
ID=8563695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041108959A UA80968C2 (en) | 2002-04-03 | 2003-03-04 | Polycyclic compounds as potent alpha-2 adrenoceptor antagonists |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20040111473A (uk) |
| FI (1) | FI20020642A0 (uk) |
| NO (1) | NO20044627L (uk) |
| TW (1) | TW200400028A (uk) |
| UA (1) | UA80968C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200407913B (uk) |
-
2002
- 2002-04-03 FI FI20020642A patent/FI20020642A0/fi unknown
-
2003
- 2003-03-04 UA UA20041108959A patent/UA80968C2/uk unknown
- 2003-04-03 KR KR10-2004-7015702A patent/KR20040111473A/ko active Search and Examination
- 2003-04-03 TW TW092107597A patent/TW200400028A/zh unknown
-
2004
- 2004-09-30 ZA ZA200407913A patent/ZA200407913B/xx unknown
- 2004-10-27 NO NO20044627A patent/NO20044627L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW200400028A (en) | 2004-01-01 |
| ZA200407913B (en) | 2005-10-06 |
| NO20044627L (no) | 2004-10-27 |
| FI20020642A0 (fi) | 2002-04-03 |
| KR20040111473A (ko) | 2004-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8071786B2 (en) | Indole compounds useful as serotonin selective agents | |
| EP1490361B1 (en) | Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists | |
| KR101725696B1 (ko) | 신규한 이환형 피리딘온 | |
| EP2285808A1 (en) | Spiro-indole derivatives for the treatment of parasitic diseases | |
| EA031419B1 (ru) | ХРОМЕН И 1,1a,2,7b-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПРОПА[c]ХРОМЕН ПИРИДОПИРАЗИНДИОНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРА ГАММА-СЕКРЕТАЗЫ | |
| UA54403C2 (uk) | Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму | |
| KR20190129968A (ko) | 기생충성 질환의 치료를 위한 화합물 및 방법 | |
| MXPA04001202A (es) | Ligandos tetraciclicos terapeuticamente utiles. | |
| CN102105458B (zh) | 作为nk1受体的拮抗剂的5-[5-[2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰基甲基氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)]-2-吡啶基-2-烷基-脯氨酰胺 | |
| AU2013276165B2 (en) | Tricyclic compounds as KAT II inhibitors | |
| JP2012526077A (ja) | 新規イソキノリン誘導体 | |
| CA3162355A1 (en) | Substituted bicyclic and tricyclic ureas and amides, analogues thereof, and methods using same | |
| UA80968C2 (en) | Polycyclic compounds as potent alpha-2 adrenoceptor antagonists | |
| EP0238883B1 (en) | Oxabicycloheptane derivatives, pharmaceutical composition and use | |
| RU2230745C2 (ru) | Оптически чистые аналоги камптотецина | |
| US8778932B2 (en) | Dihydro-oxazolobenzodiazepinone compounds, a process for there preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EA017960B1 (ru) | Производные 1,8-диазоспиро[4,5]декан-8-карбоксамида, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора nk1 | |
| WO1992004356A1 (en) | Phenanthridine compounds | |
| CN102203077B (zh) | 用于治疗疼痛的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物 | |
| TWI697496B (zh) | 咪唑二氮呯化合物 | |
| WO2023179078A1 (zh) | 咪唑并[1,2-a]吡嗪或吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其用途 | |
| JPH07500571A (ja) | Ｐｃｐレセプター・リガンドおよびその用途 | |
| UA78973C2 (en) | Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflamatory agents |