UA80184C2 - Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands - Google Patents

Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands Download PDF

Info

Publication number
UA80184C2
UA80184C2 UAA200508735A UA2005008735A UA80184C2 UA 80184 C2 UA80184 C2 UA 80184C2 UA A200508735 A UAA200508735 A UA A200508735A UA 2005008735 A UA2005008735 A UA 2005008735A UA 80184 C2 UA80184 C2 UA 80184C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
indazole
formula
phenylsulfonyl
piperazin
compound
Prior art date
Application number
UAA200508735A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Charles Bernotas
Yinfa Yan
Albert Jean Robichaud
Guangcheng Liu
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of UA80184C2 publication Critical patent/UA80184C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Опис винаходу
Серотонінові (5-гідрокситриптамінові або 5-НТ) рецептори відіграють важливу роль у багатьох фізіологічних 2 і поведінкових функціях людей і тварин. Дані функції опосередковані різними 5-НТ рецепторами, розподіленими по всьому організму. До нашого часу клоновані приблизно п'ятнадцять різних підтипів 5-НТ рецепторів людини, і ролі багатьох з них в організмі людини добре відомі. Одним з підтипів 5-НТ рецептора, ідентифікованих останнім часом, є 5-НТбЄ рецептор, що був вперше клонований у 1993 році з тканини щура (Мопзта, РБ.).; ЗНеп,
У.; Мага, К.Р.; Натрбіїп, М.МУ. МоІесшаг Рпагтасоіоду, 1993, 43, 320-327), а пізніше з тканини людини (Копеп, 70 К.; Меїсай, М.А. Кпап, М.; ОгисКк, Т.; Ниерпег, К.; 5іріеу, О.К. дошгпа! ої Мейгоспетівігу 1996, 66, 47-56).
Даний рецептор являє собою з'єднаний з С-білком рецептор (ОРСК) і позитивно зв'язаний з аденілатциклазою
І(Кнаї, М.; Тгайоп, Е.; Атапо, -М.; Тагаїмеі-І-асотре, 1. Оіа7, 1. Іецгв, К. Зспамжмагя, 9-6.
Віоспетіса! Віорпузісаї Кезеагспй Соттипісайоп5, 1993, 193, 268-276). Цей рецептор виявлений майже винятково в ділянках центральної нервової системи (ЦНС) як в організмі щура, так і в організмі людини. 12 Дослідження гібридизації 5-НТЄ рецептора безпосередньо в мозку щура з використанням мітохондріальної ДНК показують основну локалізацію в зонах 5-НТ проекції включаючи смугасте тіло, оточення ядер (писіеив ассутбрепзв), нюховий горбик і утворення гіпокампу (Мага, К.Р.; Натбіїп, М.МУ.; І аспомісл, У.Е. Нойтап, В..).; зібіеу, О.К.; Юогга, О.М. Меипгозсіепсе 1995, 64, 1105-1111).
Існує велика кількість можливих терапевтичних застосувань 5-НТ6 лігандів в організмі, основаних на прямих ефектах і на показаннях одержаних в результаті наукових досліджень. Такі дослідження включають визначення місцезнаходження рецептора, визначення зв'язку лігандів з відомою іп мімо активністю і різні дослідження, проведені на тваринах.
Одним з таких можливих терапевтичних застосувань модуляторів функції 5-НТЄ рецептора є поліпшення пізнавальної функції і пам'яті у людей при таких захворюваннях, як хвороба Альцгеймера. Високі рівні с 29 поширення рецептора виявлені у важливих структурах передньої частки головного мозку, включаючи хвостате (3 ядро/шкарлупу, гіпокамп, оточення ядер і кору головного мозку, що свідчить про те, яку роль грає рецептор у пам'яті і пізнанні, оскільки ці ділянки, як відомо, грають життєво важливу роль у пам'яті |Сегага С; Магігев,
М.-Р.; Геїемге, К.; Мідце!, М.С.; Мегде, О.; Іапіштеу, К.; Юоисеї, Е.; Натоп, М. Є! Мезвіїкажу, 5. Вгаїп
Кезеагсп, 1997, 746, 207-219|). Здатність відомих лігандів 5-НТбЄ рецептора підвищувати холінергічну З трансмісію також свідчить про можливість їх застосування для поліпшення пізнавальної функції (Вепіеу, .С.; с
Воигевоп, А. Воевв, Г.(.; Копі, Б.С. Магвдеп, С.А; Рей, М.; Бівеіднб | А.). Вгйівй доцгпа! ої
РПпагтасоїіоду, 1999, 126(7), 1537-1542). Дослідження показали, що відомий 5-НТЄ селективний антагоніст значно - підвищує рівні вмісту глютамату і аспартату в передній частині кори головного мозку без підвищення рівнів Га») вмісту норадреналіну, дофаміну або 5-НТ. Відомо, що таке селективне підвищення нейрохімічних речовин, 3о залучених у пам'ять і пізнавальну функцію, однозначно свідчить про те, яку роль грають 5-НТЄ ліганди в со мисленні |Оамувоп, Г.А. Мадцеп, Н.О.; Її, Р. Вгйівпй доцгпа!ї ої РІагтасоіоду, 2000, 130(1), 23-26).
Дослідження пам'яті тварин і їх здатності до навчання з використанням відомих селективних 5-НТЄ антагоністів показало деякі позитивні ефекти (Кодеге, О.С. Наїспег, Р.О.; Надап, 4. 9. Зосіейу ої Меишгозсіепсе, «
Арзігасів, 2000, 26, 680). Додаткове підтвердження ролі, що грає селективний 5-НТбЄ ліганд у пізнавальній З здатності, можна знайти в (публікації МУооПеу, М.Ї.; Магзаеп, С.А. Зіеідйі, А.) Бопе, К.С.Е., с Разуспорпаптасоїоду, 2003, 170(4), 358-367).
Із» До потенційного терапевтичного застосування 5-НТ6 лігандів відноситься лікування розладу дефіциту уваги (АБО, відомого також як розлад дефіциту уваги з гіперактивністю або АЮНО) як у дітей, так і у дорослих.
Оскільки вважається, що 5-НТб антагоністи підвищують активність дофамінового шляху, що має відношення до ефективного зв'язку чорної речовини зі смугастим тілом, і оскільки АОНО зв'язаний з патологіями в хвостатому
Со ядрі ІЕгпві, М.; 7латеїКкіп, А.9).; МайспікК, 9.Н.; доп5в, Р.А.» Сопеп, К.М. дЧоцгпа! ої Меипгозсіепе, 1998, ав | 18(15), 5901-5907), 5-НТЄ антагоністи можуть полегшувати розлади, пов'язані з дефіцитом уваги. з Проведені раніше дослідження, пов'язані з вивченням зв'язку різних ЦНеО-лігандів з відомою терапевтичною активністю або значної структурної подібності з відомими лікарськими засобами, вказують на роль 5-НТб6 о 20 лігандів при лікуванні шизофренії і депресії. Наприклад, клозапін (ефективний антипсихотичний лікарський засіб) має високу спорідненість до 5-НТЄ рецепторного підтипу. Крім того, деякі клінічні антидепресанти мають
Т» високу спорідненість до 5-НТб рецепторного підтипу, а також виступають як антагоністи на цьому сайті
ІВгапснек, Т.А.; Віаскрит, Т. Р. Аппиа! Кемівемув іп Рпаптасо|Їоду апа Тохісоіоду 2000,40,319-334).
Крім того, дослідження іп мімо на щурах показують, що 5-НТЄ модулятори можуть використовуватись при 29 лікуванні рухових розладів, у тому числі епілепсії І|З(еап, Т.; Кошіейде, С; Оріоп, М. Вгйізй дЦошгпа!Ї ої
ГФ) Рпагтасоіоду 1999, 127, Ргос. З,урріетепі 13 ІР; Кошіедде, С; Вготідде, 5.М.; Мовв, 5.Р.; Ргісе, С.МУ.; Нігві,
МУ; Мемжм/тап, Н.; Кіеу, б.; Садег, Т.; -З(еап, Т.; Оріоп, М. СіІагке, 5.Е.; Вгом/п, А.М. Вгйівпй доишгпа! ої о РПагтасоіоду 2000, 137(7), 1606-1612.
В цілому, описані вище дослідження однозначно говорять про те, що сполуки, які є модуляторами 5-НТб6 60 рецептора, тобто лігандами, можуть використовуватись для наступних терапевтичних показань: лікування захворювань, пов'язаних з недостатністю пам'яті, пізнавальної здатності і здатності до навчання, таких як хвороба Альцгеймера і дефіцит уваги; лікування особистісних розладів, таких як шизофренія; лікування поведінкових розладів, наприклад, тривоги, депресії і обсесивно-компульсивних розладів; лікування емоційних або моторних розладів, таких як хвороба Паркінсона та епілепсія; лікування захворювань, пов'язаних з бо нейродегенерацією, таких як удар і травма голови; усунення адикцій до деяких хімічних сполук, включаючи нікотин, алкоголь та інші речовини, якими зловживають.
Таким чином, предметом даного винаходу є надання сполук, що можуть використовуватись як терапевтичні лікарські засоби для лікування різних розладів центральної нервової системи, пов'язаних з 5-НТЄ рецептором або опосередковуваних ним.
Іншим предметом даного винаходу є надання способів терапевтичного лікування і фармацевтичних композицій, застосовних для лікування розладів центральної нервової системи, зв'язаних з 5-НТ6 рецептором або опосередковуваних ним.
Відмітною ознакою даного винаходу є те, що надані сполуки можуть також використовуватись для 7/0 подальшого вивчення і дослідження властивостей 5-НТб рецептора.
Даний винахід надає сполуку формули й ря р к год я са і ! пущу. в» с (В о з де
А являє собою С, СК» або М; «Е
Кк. являє собою Н, галоген, СМ, сок 9, ОоСОЖ.о, СОЯ, СОМАК.оКчз, ЗОХКа, МА 5 в, Ок.7 або
С.і-Свалкільну, С--СУциклоалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена; со
К» являє собою необов'язково заміщену С /-Свалкільну, Сз-Ст7циклоалкільну, арильну або гетероарильну або -/-( др групу необов'язково заміщену 8-13--ленну біциклічну або трициклічну систему, що містить М атом у головній частині з місточковим зв'язком і необов'язково містить 1, 2 або З додаткових гетероатоми, вибраних з атомів о
М, О або 5; со
Ез являє собою Н або С 4-Свалкільну, Сз-Сциклоалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена;
КЕ. являє собою Н або С.-Свалкільну або Сз-Сциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена;
К5, Кв і К7 кожен незалежно являє собою Н або С .-Свалкільну або Сз-Сциклоалкільну групу, кожна з яких « необов'язково заміщена; з с т і р кожен незалежно є цілим числом, що дорівнює 1, 2 або 3; . п є цілим числом, що дорівнює 1 або 2; и?» Ка являє собою Н, ОН або необов'язково заміщену С.--Свалкоксигрупу;
Ко, Кчо, Кі4 і К-7 кожен незалежно являє собою Н або С 4-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну,
Сз-Сециклоалкільну, циклогетероалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково о заміщена;
Кі», Кіз, Кв і Кіб6б кожен незалежно являє собою Н або необов'язково заміщену С .-С;алкільну групу або К.12 о Її Кіз або Кв і Кв, взяті разом з атомом, до якого приєднані, можуть утворювати 5-7--ленне кільце, що - необов'язково містить інший гетероатом, вибраний із О, МК.в або ЗО;
К44 являє собою С.-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну, Сз-Свециклоалкільну, циклогетероалкільну, со арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена; ї» Ків являє собою Н або Со 4-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну, Сз-СУциклоалкільну, циклогетероалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена; х дорівнює 0 або є цілим числом, що дорівнює 1 або 2; і 5Б -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок, або її стереоізомери, або їх фармацевтично прийнятні солі.
Ф) Даний винахід надає також способи і композиції, корисні для лікування розладів центральної нервової ка системи. 5-гідрокситриптаміновий-б6 рецептор є одним з рецепторів, відкритих останнім часом і призначених для бо ідентифікації молекулярним клонуванням. Його здатність з'єднуватись із самими різними терапевтичними хімічними сполуками, використовуваними в психіатрії, у поєднанні з маловивченим розподілом у мозку стимулює значний інтерес до нових сполук, що здатні взаємодіяти з даним рецептором або робити на нього несприятливий вплив. Були зроблені значні зусилля для пояснення можливої ролі 5-НТЄ рецептора в психіатрії, розладі мислення, рухової функції і у контролі, пам'яті, регулюванні настрою і т.п. Тому сполуки, що демонструють 65 здатність зв'язуватись з 5-НТб6 рецептором, дійсно є бажаними як допоміжні засоби для дослідження 5-НТ6 рецептора, так і як потенційні терапевтичні лікарські засоби для лікування розладів центральної нервової системи, наприклад, див. ІС Кеамії, О.С. Кодегв, Ситепі Оріпіоп іп Іпмевіїдайопа! Огодв, 2001, 2 (1): 104-109, Ріпагта Ргезз ДЦ).
Несподівано було встановлено, що гетероцикліл-3-сульфоніліндазоли формули І! показують спорідненість до 5-НТб рецептора в поєднанні з високою селективністю до даного підтипу. Переважно, зазначені індазоли формули І! є терапевтичними лікарськими засобами для лікування розладів центральної нервової системи (ЦНС), пов'язаних з 5-НТб рецептором або опосередковуваних ним. Відповідно, даний винахід надає 1-тетероцикліл-3-сульфоніліндазоли формули І ,
М
(сво,
І й (пу; г . дк ув г З Е . І
Я
(іде ; ( й то де о
А являє собою С, СК» або М;
Кк. являє собою Н, галоген, СМ, сок 9, ОоСОЖ.о, СОЯ, СОМАК.оКчз, ЗОХКа, МА 5 в, Ок.7 або
С.-Свалкільну, Сз-СУциклоалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена; «І
Ко являє собою необов'язково заміщену С 4-Свалкільну, Сз-Сциклоалкільну, арильну або гетероарильну групу або необов'язково заміщену 8-13-ч-ленну біциклічну або трициклічну систему, що містить М атом у головній со частині з місточковим зв'язком і необов'язково містить 1, 2 або З додаткових гетероатоми, вибраних з атомів «--
М, О або 5;
Ез являє собою Н або С 4-Свалкільну, Сз-Сциклоалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких о необов'язково заміщена; с
Ку являє собою Н або С.4-Свалкільну або С3-Сциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена;
К5, Кв і К7 кожен незалежно являє собою Н або С .-Свалкільну або Сз-Сциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена; « т і р кожен незалежно є цілим числом, що дорівнює 1, 2 або 3; п є цілим числом, що дорівнює 1 або 2; 8 с Ка являє собою Н, ОН або необов'язково заміщену С.--Свалкоксигрупу; ц Ко, Ко, Кч4 і Кі7 кожен незалежно являє собою Н або С 4-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну, "» С3-Свциклоалкільну, циклогетероалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена;
Кі», Кіз, Кв і Кіб6б кожен незалежно являє собою Н або необов'язково заміщену С .-С;алкільну групу або К.12 (ее) Її Кіз або Кв і Кв, взяті разом з атомом, до якого приєднані, можуть утворювати 5-7--ленне кільце, що необов'язково містить інший гетероатом, вибраний із О, МК.в або ЗО; о К44 являє собою С.-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну, Сз-Сециклоалкільну, циклогетероалкільну, - арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена;
Ків являє собою Н або Со 4-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну, Сз-СУциклоалкільну, со циклогетероалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена;
Чл» х дорівнює 0 або є цілим числом, що дорівнює 1 або 2; і -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок, або їх стереоізомери, або їх фармацевтично прийнятні солі.
Термін "галоген", використовуваний у даному описі і формулі винаходу, відноситься до КЕ, СІ, Вг або І, термін "циклогетероалкіл" відноситься до п'яти-семи-ч-ленної циклоалкільної системи, що містить від 1 до 2
Ф, гетероатомів, які можуть бути однаковими або різними і вибрані з атомів М, О або 5, і необов'язково містить ко один подвійний зв'язок Типовими прикладами циклогетероалкільних циклічних систем, включених у термін, що визначений вище, є представлені нижче цикли, де Х являє собою МК, О або 5; і К являє собою Н або бо необов'язковий замісник, що визначений нижче: б5
3 ЕМ СЕ чі -й м й А т -к в
Аналогічно, термін "гетероарил", використовуваний у даному описі і формулі винаходу, відноситься до /5 п'яти-десяти-ч-ленної ароматичної циклічної системи, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, які можуть бути однаковими або різними і вибрані з атомів М, О або 5. Такі гетероарильні циклічні системи включають піроліл, азоліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, фурил, тієніл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензотієніл, бензофураніл, бензізоксазоліл і т.п. Термін "арил" відноситься до карбоциклічної ароматичної системи, такої як феніл, нафтил, антраценіл і т.п. Термін "галогеналкіл", використовуваний у даному описі, відноситься до
СаНоп-ї групі, що містить від одного до 2п-1 атомів галогену, які можуть бути однаковими або різними, і термін "галогеналкокси", використовуваний у даному описі, відноситься до групи О С Норі, ЩО містить від одного до 2п-1 атомів галогену, які можуть бути однаковими або різними.
Типовими прикладами 8-13-членних біциклічних або трициклічних систем, що містять М атом при місточковому зв'язку і необов'язково містять 1, 2 або З додаткових гетероатоми, вибраних з атомів М, О або 5, сч і включених у термін, визначений вище, є наступні циклічні системи, де МУ» являє собою МК, О або 5; і К являє собою Н або необов'язковий замісник, що визначений нижче: Ге) ша С Кв Ка С
Миті й, Щи чІ ни чи 7 я е не Я шва Ме и СИС 7 ї -5 ре - ї си шк стій лить ще дор ч: мета. ДОТЧНСГ- т я тк дк я ВЕ , ро св ЖЕ. ген ден ран си Кі « й й Й ші
І СО СТІ г «я
ЕЕ з й : - нн. св. тд Н. . й -К З 7 й со сет сл си «а
В сті п: Ша Й
Ге» ШИН
Коли в даному описі і формулі винаходу групи "С.-Свалкіл", "Со-Свалкеніл", "Со-Свалкініл", чз» "С3-Сциклоалкіл", "циклогетероалкіл", "арил" або "гетероарил" визначені як "необов'язково заміщені", групи замісників, що необов'язково присутні, можуть складати від однієї до декількох з числа використовуваних при одержанні фармацевтично активних сполук або при модифікуванні таких сполук для впливу на їх структуру/активність, накопичення, абсорбцію, стабільність або іншу корисну властивість. Конкретні приклади о таких замісників включають атоми галогену, нітро, ціано, тіоціанато, ціанато, гідроксил, алкіл, галогеналкіл, алкокси, галогеналкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, форміл, алкоксикарбоніл, карбоксил, алканоїл, іме) алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбамоїл, алкіламінокарбоніл, феніл і заміщений феніл (де замісниками є групи, перераховані в даному визначенні), фенокси, бензил, бензилокси, гетероарил, індоліл, 60 гетероцикліл (наприклад, гетероарил, циклогетероалкіл) або циклоалкіл, переважно атоми галогену або нижчі алкільні або нижчі алкоксигрупи. Звичайно можуть бути присутніми 0-3 замісники. Коли кожний з перерахованих вище замісників являє собою або містить групу алкільного замісника, він може бути прямим або розгалуженим і може містити до 12, переважно до 6, більш переважно до 4 атомів вуглецю.
Фармацевтично прийнятні солі можуть являти собою будь-яку кислотно-адитивну сіль, утворену сполукою 65 формули І! і фармацевтично прийнятною кислотою, такою як фосфорна, сірчана, хлористоводнева, бромистоводнева, лимонна, малеїнова, малонова, мигдальна, янтарна, фумарова, оцтова, молочна, азотна,
сульфонова, п-толуолсульфонова, метансульфонова кислота і т.п.
Сполуки даного винаходу включають складні ефіри, карбамати або інші традиційні пролікарські форми, які звичайно є функціональними похідними сполук даного винаходу і легко перетворюються іп мімо в активний фрагмент відповідно до винаходу. Відповідно, спосіб даного винаходу включає лікування різних станів, описаних вище, сполукою формули І або сполукою, що конкретно не описана вище, але яка при введенні перетворюється у сполуку формули І іп мімо. Винахід включає також метаболіти сполук даного винаходу, визначені як активні частинки, одержані при введенні цих сполук у біологічну систему.
Сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді одного або декількох стереоізомерів. Різні 7/0 бстереоїзомери включають енантіомери, діастереомери, атропізомери і геометричні ізомери. Фахівцю в даній галузі буде очевидно, що один стереоізомер може бути більш активним або може виявляти корисні дії, коли є присутнім у надлишку щодо іншого(их) стереоізомера(ів) або коли відділений від іншого(их) стереоізомерак(ів).
Крім того, кваліфікованому фахівцю відомо, як розділити, збагатити або селективно одержати зазначені стереоізомери. Відповідно, даний винахід включає сполуки формули І, їх стереоізомери і їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки даного винаходу можуть бути представлені у вигляді суміші стереоізомерів, окремих стереоізомерів або в оптично активній або енантіомерно чистій формі.
Прикладами К»з є водень, феніл і С.-С,.алкіл, що може бути заміщений необов'язково заміщеним фенілом, наприклад, Кз являє собою метил, феніл або З-хлорбензил. Прикладом А є М. Прикладами К 5 є феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, ціанофеніл, 2-, 3- або 4-галогенфеніл, 2-фенетил, 2-хлор-4-фторфеніл, амінофеніл і тієніл. Прикладами К, є Н, метил, етил, пропіл і фенетил.
Переважними сполуками даного винаходу є сполуки формули І, де п дорівнює 1. Іншу групу переважних сполук складають сполуки формули І, де К. являє собою Н або необов'язково заміщену С 1-С.алкільну групу.
Додаткову групу переважних сполук складають сполуки формули І, де Ко являє собою необов'язково заміщену фенільну, нафтильну або гетероарильну групу. Переважними також є сполуки формули І, в яких Кр, Ке і К7 сч г являють собою Н.
Більш переважними сполуками даного винаходу є сполуки формули І, в яких А являє собою М і К ; являє і) собою Н або необов'язково заміщену С 1-Слалкільну групу. Іншу групу більш переважних сполук складають сполуки формули І, в яких А являє собою М; п дорівнює 1 і К » являє собою необов'язково заміщену фенільну, нафтильну або гетероарильну групу. Ще більш переважними сполуками даного винаходу є сполуки формули!,в -«ф зо яких 6- або 7--ленне азакільце приєднане до індазолу в положенні 5 або 7.
Переважними сполуками даного винаходу є також наступні сполуки: со 5-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-«"1-н-афтилсульфоніл)-1Н-індазол; «- 3-(1-нафтилсульфоніл)-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 1-(3-хлорбензил)-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(1-нафтилсульфоніл)-1Н-індазол; о 7-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазол; со
З-(фенілсульфоніл)-7-(4-пропілпіперазин-1-іл)-1Н-індазол;
З-(фенілсульфоніл)-7-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 5-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазол;
З-(фенілсульфоніл)-5-(4-пропілпіперазин-1-іл)-1Н-індазол; «
З-(фенілсульфоніл)-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол; з с 5-піперазин-1-іл-3-(З-ціанофеніл)сульфоніл|-1Н-індазол; 7-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(2-фенетил)сульфоніл|-1Н-індазол; ; » 3-(1-нафтилсульфоніл)-7-(4-пропілпіперазин-1-іл)-1Н-індазол; 5-(4-фенетилпіперазин-1-іл)-3-(1-нафтилсульфоніл)-1Н-індазол; 5-(4-метилпіперазин-1-іл)-3--2-н-афтилсульфоніл)-1Н-індазол;
Го! 3-(2-хлор-4-фторфеніл)сульфоніл|-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 1-метил-3-(фенілсульфоніл)-5-піперазин-1-іл-ІН-індазол; о 1-феніл-3-(фенілсульфоніл)-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол; - 1-метил-3-(фенілсульфоніл)-7-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 1-феніл-3-(фенілсульфоніл)-7-(піперазин-1-іл)-1Н-індазол; со 7-піперазин-1-іл-3-(З-фторфеніл)сульфоніл|-1Н-індазол; ї» 3-КА-фторфеніл)сульфоніл|-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-1Н-індазол; 3-К2-хлорфеніл)сульфоніл|-7-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 3-К4-амінофеніл)сульфоніл|-7-(піперазин-1-іл)-1Н-індазол; 5-піперазин-1-іл-3-(З-фторфеніл)сульфоніл|-1Н-індазол; 3-КА-фторфеніл)сульфоніл/|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-1Н-індазол;
Ф) 3-К(2-хлорфеніл)сульфоніл|-5-(пропілпіперазин-1-іл)-1Н-індазол; ка 3-К4-амінофеніл)сульфоніл|-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 3-К5-хлортієн-2-іл)усульфоніл|-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол; во 3-К5-хлортієн-2-іл)усульфоніл|-7-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 4-хлор-3-(фенілсульфоніл)-7-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 5-фтор-3-(фенілсульфоніл)-7-піперазин-1-іл-1Н-індазол; б-фтор-3-(фенілсульфоніл)-7-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 4-хлор-3-(фенілсульфоніл)-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 65 7-фтор-3-(фенілсульфоніл)-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол; б-фтор-3-(фенілсульфоніл)-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол;
6-(4-фенетилпіперазин-1-іл)-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазол; 6-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-«(фенілсульфоніл)-1Н-індазол; 6-(4-пропілпіперазин-1-іл)-3-«фенілсульфоніл)-1Н-індазол;
З-(фенілсульфоніл)-6-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 4-піперазин-1-іл-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазол; 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазол; 4-(4-пропілпіперазин-1-іл)-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазол;
З-(фенілсульфоніл)-4-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 70 3-К5-хлортієн-2-іл)усульфоніл|-5-піперидин-1-іл-1Н-індазол; 3-К5-хлортієн-2-іл)усульфоніл|-7-піперидин-1-іл-1Н-індазол; 1-метил-3-(фенілсульфоніл)-5-піперидин-1-іл-1Н-індазол; 3-КЗ-фторфеніл)сульфоніл|-5-піперидин-1-іл-1Н-індазол; 1-метил-3-(фенілсульфоніл)-1-(4-метилпіперидин-1-іл)-1Н-індазол; 3-КЗ-фторфеніл)сульфоніл|-7-піперидин-1-іл-1Н-індазол; 3-КЗ-фторфеніл)сульфоніл|-5-піперидин-1-іл-1Н-індазол;
З-(фенілсульфоніл)-5-піперидин-1-іл-1Н-індазол; 1-метил-3-(З-фторфеніл)сульфоніл|-7-піперидин-1-іл-1Н-індазол;
З-(фенілсульфоніл)-7-піперидин-1-іл-1Н-індазол; їх стереоізомери або їх фармацевтично прийнятні солі.
Даний винахід надає також способи одержання сполук формули (І) або їх солей, де зазначені способи включають одне з наступного: (а) діазотування і циклізацію сполуки формули (МПА): ' с о ! « со (в м - 1 | «в) де пунктирна лінія, т, п, р, А, К., Ко, К/., К5, Кв і К; мають значення, визначені вище, наприклад, з
Зо використанням суміші МаМмО»/кислота з одержанням сполуки формули (І), де Кз являє собою водень, або со (Б) алкілування або арилування захищеної сполуки формули (ІА)
А -х | ч ( (Спейо)п о, с ре в! » (Авр п
КЕ
(ее) (вд па) («в) я - де пунктирна лінія, т, п, р, А, Кб К», Кв, Ке і К; мають значення, визначені вище, і Р являє собою захисну групу або К.,, де К; має значення, визначені вище, за винятком водню, з використанням алкілуючого або арилуючого агента формули К.--І0, де ГО являє собою відхідну групу і К з представляє собою С.-Свалкільну, чз» С3-Сциклоалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена; і, якщо необхідно, видалення захисної групи з одержанням відповідної сполуки формули (І), де К з являє собою С 4-Свалкільну,
Сз./циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена; або (с) алкілування сполуки формули (ІВ)
Ф) іме) 60 б5
( ву . де пунктирна лінія, т, п, р, А, Ку, Ко, Кз, Ко, Кв і К; мають значення, визначені вище, з використанням алкілуючого агента формули К,-ЇО, де Об являє собою відхідну групу і К 4 являє собою С 1-Свалкільну або
Са-Сциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена, з одержанням відповідної сполуки формули (І), де К.4 являє собою С.-Свалкільну або С3-Сциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена; або (а) взаємодію сполуки формули (ХІЇ): с " «ех о з зо де т, Ку, Ко і Кз мають значення, визначені вище, і | с' являє собою відхідну групу, таку як СІ, Вг, І або т активовану гідроксильну групу, таку як трифлат, зі сполукою формули (М): (ее) в | й «в) г) 40 .; -
К с ! ! ! ! ! й де п, р, Ку, К5, Кв і К7 мають значення, визначені вище, у присутності каталізатора, наприклад, паладієвого "» або нікелевого каталізатора, з одержанням відповідної сполуки формули (І); або (е) відновлення сполуки формули (ХМІ): (ее) , («в) 5» вся ; БОШ. о 50 (пак Е ! " а ("їм
Ф) (їхМу іме) я де т, п, р, Кі, Ко, К5, Кб і К7 мають значення, визначені вище, Р являє собою захисну групу або К;, що має 60 значення, визначені в пункті 1, і Р' являє собою захисну групу або В. з, значення якого визначені вище, якщо необхідно, з видаленням будь-якої захисної групи і одержанням відповідної сполуки формули (І), де А являє собою СН; або (0 підкислення сполуки формули (ХМ): б5
(же 7 стих тя і то (пдв з де т, п, р, Кл, Ко, К5, Кб і КЕ; мають значення, визначені вище, Р являє собою захисну групу або К., значення якого визначені вище, і Р' являє собою захисну групу або Кз, значення якого визначені вище, якщо необхідно, з видаленням будь-якої захисної групи і одержанням відповідної сполуки формули (І), де А являє собою С, і /--- являє собою подвійний зв'язок; або (94) перетворення основної сполуки формули (І), як визначено в даному описі, у її кислотно-адитивну або сіль навпаки; або (п) виділення стереоіїзомера сполуки формули (І) з суміші. Зокрема, сполуки даного винаходу можуть бути відповідним чином одержані з використанням традиційних методів синтезу і, якщо необхідно, стандартними методами розділення або виділення. Наприклад, сполуки формули (І), де А являє собою М; К з являє собою сч
Н; ї --- являє собою одинарний зв'язок (За), можуть бути одержані взаємодією галогеннітробензолу формули ІІ з хлорметилсульфоном формули І у присутності сильної основи, такої як КО-ї-Ви або КОН, з одержанням (о) бензилсульфонільної сполуки формули ІМ; взаємодією зазначеної сполуки формули ІМ з піперазином або гомопіперазином формули М у присутності основи, такої як К2СОз, з одержанням сполуки формули МІ; взаємодією зазначеної сполуки формули МІ з відновником, таким як Зп, Бе або 7п, у присутності кислоти з « одержанням відповідного аміну формули МІЇ; і взаємодією зазначеного аміну з Мамо о у присутності кислоти з одержанням цільової сполуки формули Іа. Реакції представлені на наведеній нижче схемі синтезу І,де На являє 09 собою СІ або Б. | «-
Кхемач; о інте щи с т. о Як. Ц.- й Кота до и 2 м. вх щ з с- ТУ ов ч , Ок и? й Кк. ' нач а
Щ я ше В й ли. лм: я ї 5
ДА, БВ ран сами
Я чор. 1, вжи и Тай що оре:
Ге | кана с м ще Ь и і; НД п » СЕ же СК
НТ І. їй. я а: их Ки іме) а . 60 Я (В СКИЯОсрадух ву з е я. 65 Ву Й
Сполуки формули Іа, де Кз не є Н, можуть бути одержані з використанням традиційних методик алкілування/видалення захисту. Наприклад, сполуки формули І, де А являє собою М; К з не є Н; --- являє собою одинарний зв'язок (ІВ), можуть бути одержані взаємодією захищеної сполуки формули МІ з алкілуючим агентом формули ІХ у присутності основи і розчинника, необов'язково у присутності агента фазового переносу з одержанням алкілованої захищеної сполуки формули Х і видаленням захисної групи із зазначеної сполуки формули Х з одержанням цільової сполуки формули І, де К. являє собою Н. Альтернативно, для сполук, в яких
Кз являє собою арильну або гетероарильну групи, агент формули ЇХ може являти собою арил- або гетероарилборонову кислоту і може бути підданий реакції з'єднання з індазолом формули МІ! у присутності 7/о каталізатора, наприклад, СЩОСОСН»)», з одержанням відповідної захищеної сполуки формули Х, де Кз являє собою арильну або гетероарильну групу. Необов'язково, сполука формули Іб може бути піддана взаємодії з алкілуючим агентом формули Хі у стандартних умовах реакції алкілування з одержанням сполуки формули ІБ, де
Ез не є Н. Якщо необхідно, послідовність реакцій може обертатись видаленням захисту зі сполуки формули МІ з одержанням сполуки формули Іа, де Кз і Кі являють собою Н (Іс), і алкілуванням сполуки формули Іс /5 алкілуючим агентом формули ХІ з одержанням сполуки формули Іа. Необов'язково, сполука формули Ід може бути піддана взаємодії з алкілуючим агентом формули ІХ, як описано вище, з одержанням сполуки формули Ір.
Дана послідовність реакцій представлена на схемі ІІ, де Р являє собою захисну групу і Ї З являє собою відхідну групу, таку як СІ, Вг, І, ОН, В(ОН)», тозил, мезил і т.п.
Схема й с щ ; ; ке -еа . я; (5о а (8) пи днорвачннтьно ни
ІВ дл он « зо с со
Зняття захисту
Зняття - захисту о 5 я | со (дя - с (іа . Сгану
І» й щій сх) со 0)
Ф ( Дві кед - як вд Дорн со 29 о в м "ж т яд й (ія Ва 7 Фо
Ф) 7 Альтернативно, сполуки формули Ір можуть бути одержані безпосередньо з похідного індазолу формули ХІЇ реакцією з'єднання зазначеної сполуки формули ХІЇ із придатним піперазином або гомопіперазином формули М у во присутності каталізатора, такого як паладієвий або нікелевий каталізатор. Зазначена реакція представлена на схемі І, де ГО" являє собою відхідну групу, таку як СІ, Вг, Ії або активовану гідроксильну групу, таку як СЕ 3503 (трифлат). б5
Рі
Че І ніна нннння ня шани «й (яна І ! ав м п)
Сполуки формули МІ також можуть бути одержані взаємодією захищеного 3-йодіндазолу формули ХІЇ! із 7/5 бульфінатом натрію формули ХІМ у присутності йодиду міді і диметилформаміду (ДМФА) з одержанням цільової сполуки формули МІЇЇ або взаємодією сполуки формули ХІІ з тіолом формули ХМ у присутності йодиду міді і основи, такої як К»СОз, з одержанням простого тіоефіру формули ХМІ і окислюванням зазначеної сполуки формули ХМІ з одержанням цільової сполуки формули МІ. Описані реакції представлені на схемі ІМ, де Р являє собою захисну групу. сСхемаїУ
Е с єв, мак, Хе (о) га вх нин , гй Си, ДМФА «
Фо (ХЕ (а со
Не-х2 (що т ху щі
Ом, Ес, со м «
ІФ) : - с ох
Ї нтльннн нивонининити зай г» т-е дк со Ол) (Ущ, о Сполуки формули ХІЇЇ, де Ку являє собою Н (ХППа), можуть бути одержані взаємодією дигалогенбензальдегіду формули ХМІЇ з похідним піперазину або гомопіперазину формули М, де К; являє собою захисну групу (Ма), з - одержанням ортогалогенбензальдегіду формули ХМІІ, взаємодією сполуки формули ХМІЇІ з гідразингідратом з
Го! 20 одержанням індазолу формули ХІХ і взаємодією індазолу формули ХІХ з йодом у присутності основи, такої як
КОН, з одержанням цільових сполук формули ХіІПа. Зазначені реакції представлені на схемі М, де Р являє собою
Т» захисну групу і Наї являє собою НЕ, СІ, Вг або І, переважно РЕ.
Ф) іме) 60 б5
НО ен дн їв Ал
ЖЕ Кк стае , Й . 70 щи ці пу. Й з "Ї Ст 7, ие 7 лк -Й 20. Ко бе іл: пк і тх МЕ й Шон. у, т. й- доня я М А сдь нь "НИ "ях ІБ. що (о) дн счхх «
Сполуки формули ХІІ, де п дорівнює 1 і К5, К; і К являють собою Н (ХІПБ), можуть бути одержані со взаємодією індазоламіну формули ХХ з гідрохлоридом ді(2-хлоретил)уаміном з одержанням відповідного піперазиниліндазолу формули ХХІ, введенням захисної групи в зазначену сполуку формули ХХІ і взаємодією -- захищеної сполуки формули ХХІ з йодом у присутності основи, такої як КОН, з одержанням цільової сполуки о формули ХІ!Б. Дані реакції представлені на схемі МІ, де Р являє собою захисну групу.
Зник ся (ее) "7 п п « ложе ' сіті: Нд нн Де ее ' к о) за ши Ша я :з» г дл тат їх . | й Щ
Пл ККУ з |. шля у за: 41;
Е я й тя: со цею» й о г зе й ій їй те веденні Я: шен ї» В. : в уже
С ї І «В ноя Я й а, ка "вк ще нд й
Не "г 60 7
Сполуки формул ХіМа і ХіІйЬ можуть бути піддані перетворенню у сполуки формули Іа, Ір або Іс, як показано вище на схемах || і ПІ. в Відповідні сполуки даного винаходу, де А являє собою СК 8, можуть бути одержані, наприклад, взаємодією захищеного броміндазолу формули ХХІ! з літійвмісною сполукою і взаємодією одержаного в такий спосіб літійвмісного похідного без виділення з М-захищеним азациклічним кетоном формули ХХІЇЇ з одержанням захищеного гідроксипохідного формули ХХІМ, одержане гідроксипохідне може бути потім піддане дегідратації з одержанням захищеної сполуки формули ХХУМ. Каталітичне гідрування зазначеної сполуки формули ХХМ з наступним видаленням захисних груп приводить до одержання цільових сполук формули І, де А являє собою
СЕ; Ез і ЕК. являють собою Н; і --- являє собою одинарний зв'язок (Ід). Дана послідовність реакцій представлена на схемі МІЇ, де Р і Р' кожен незалежно являє собою захисну групу. вв, ЛУ пої Я-х
Бе я її щи е | Я (евои Да - НЙ
І-й Ши ДЕ Ше сн М от12. НЕ "Я. дя -т й ся КК (т - й о
Є не сч
НЕ о
К с В мов, звер, чна Жик | ї» ді Не я наш й ста ие - знає дю й й ні но я ай їй
С ще Вузниття ніш ЩЕ о. ; Го)
Я Кі; житія - (ее)
Відповідно до методик, представлених на схемі ІІ вище, сполуки формул ХХІМ, ХХМ і Ід можуть бути легко піддані перетворенню у сполуки формули І, де А являє собою СК» і Кз або К, не є Н.
Альтернативно, сполуки формули І, де А являє собою С або СК в і Кз являє собою Н (Іє), можуть бути « одержані взаємодією хлорметилсульфонільного похідного формули ІІ з нітробензол-похідним формули ХХМІ у присутності сильної основи, такої як КО-І-Ви або КОН, з одержанням сполуки формули ХХМІЇ; відновленням З с зазначеної сполуки формули ХМІЇ відновником, таким як Зп, Ре або 7п, у присутності кислоти з одержанням "» відповідного аміну формули ХХМІЇЇ; і взаємодією зазначеного аміну з Мамо» у присутності кислоти з одержанням " цільового індазол-похідного формули |в. Описані реакції представлені на схемі МІП. (ее) («в) - о 50 с»
Ф) іме) 60 б5 я ТНК; й цій й дл що | :
Ця "ке Н . и. а ств М. Є ре ж її о ще їв Й де дов зх
З Ши кити пли інінтлнить-нй х щи Н що ІК ій Е рост бібл ' | й
Двйтневлення шк 7
ДИН: вт ших ох ,
В й к-к «І ролі. с
Сполуки формули Іе можуть бути піддані перетворенню у відповідні сполуки формули І, де А являє собою С або СВ і Ез не є Н, взаємодією зазначеної сполуки формули Іе з алкілуючим агентом, як показано вище насхемі (87
І. о
Захисні групи, що придатні для застосування в реакціях, представлених вище, включають
Зо трет-бутилоксикарбоніл, бензил, ацетил, бензилоксикарбоніл або будь-яку стандартну групу, використовувану со для захисту основного азоту у стандартних методиках синтезу.
Переважно, сполуки формули І даного винаходу корисні для лікування ЦНО-розладів, пов'язаних з 5-НТб6 рецептором або опосередковуваних ним, включаючи розлад рухової функції, емоційний, особистісний, « поведінковий, психічний розлади, розлад пізнавальної функції, нейродегенеративний і т.п. розлади, наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, дефіцит уваги, стани занепокоєння, епілепсія, депресія, З с обсесивно-компульсивний розлад, порушення сну, нейродегенеративні розлади (такі як травма голови або "» удар), харчові розлади (такі як анорексія або булімія), шизофренія, втрата пам'яті, розлади, пов'язані зі " відміною ліків або зловживанням нікотином і т.п., або деяких шлунково-кишкових розладів, таких як синдром подразненої товстої кишки. Відповідно, даний винахід надає спосіб лікування розладу центральної нервової системи, пов'язаного з 5-НТЯ рецептором або опосередковуваного ним, у пацієнта, що потребує такого со лікування, який включає введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, о описаної вище. Сполуки можуть бути введені перорально або парентерально або будь-яким традиційним способом, що відомий як ефективний спосіб введення терапевтичного лікарського засобу пацієнту, що потребує - такого засобу.
Го! 20 Термін "введення", використовуваний в даному описі у відношенні введення сполуки або речовини даного винаходу, означає або безпосереднє введення такої сполуки або речовини, або введення проліків, похідного або
Т» аналога, який утворює еквівалентну кількість сполуки або речовини в організмі.
Терапевтично ефективна кількість, що вводиться при лікуванні конкретного ЦНОС-розладу, може змінюватись згідно зі специфічним станом(ами), що підлягає(ють) лікуванню, масою тіла, віком і характером сприйняття його 29 пацієнтом, тяжкості розладу, думки лікуючого лікаря і т.п. Звичайно ефективні кількості для добового
ГФ) перорального введення можуть складати приблизно від 0,01 до 100Омг/кг, переважно приблизно від 0,5 до
Б5ООмг/мг, і ефективні кількості для парентерального введення можуть складати приблизно від 0,1 до 10Омг/мг, о переважно приблизно від 0,5 до 5Омг/кг.
На практиці сполуки даного винаходу вводять у вигляді самої сполуки або її попередника у твердій або 60 рідкій формі в чистому вигляді або у поєднанні з одним або декількома звичайними фармацевтичними носіями або ексципієнтами. Відповідно, даний винахід надає фармацевтичну композицію, що включає фармацевтично прийнятний носія і ефективну кількість сполуки формули І, описану вище.
Тверді носії, що придатні для застосування в композиції даного винаходу, включають одну або кілька речовин, які можуть також виступати як смакові домішки, змащувальні речовини, солюбілізатори, суспендуючі бо агенти, наповнювачі, агенти, що поліпшують ковзання, речовини, що полегшують пресування, зв'язувальні речовини, домішки, що дезінтегрують таблетки або інкапсулюють речовини. У порошках носій може бути тонкоподрібненою твердою речовиною, що змішується з тонкоподрібненою сполукою формули І. У таблетках сполука формули | може змішуватись з носієм, що володіє необхідними властивостями стиснення у придатних співвідношеннях і пресуватись в бажану форму бажаного розміру. Зазначені порошки і таблетки можуть містити до 9995 (мас.) сполуки формули І. Тверді носії, що придатні для застосування в композиції даного винаходу, включають фосфат кальцію, стеарат магнію, тальк, цукри, лактозу, декстрин, крохмаль, желатин, целюлозу, метилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу, полівінілпіролідин, низькоплавкі воски та іонообмінні смоли.
У композиції даного винаходу може застосовуватись будь-який фармацевтично прийнятний рідкий носій, що 7/0 підходить з одержанням розчинів, суспензій, емульсій, сиропів і еліксирів. Сполуки формули | можуть бути розчинені або суспендовані у фармацевтично прийнятному рідкому носії, такому як вода, органічний або розчинник фармацевтично прийнятна олія або жир або їх суміш. Зазначена рідка композиція може містити інші придатні фармацевтичні домішки, такі як солюбілізатори, емульгатори, буферні домішки, консерванти, підсолоджувачі, смакові домішки, суспендуючі агенти, загусники, барвники, регулятори в'язкості, стабілізатори, регулятори осмотичного тиску і т.п. Приклади рідких носіїв, що придатні для перорального і парентерального введення, включають воду (що особливо містять домішки, перераховані вище, наприклад, похідні целюлози, переважно розчин натрійкарбоксиметилцелюлози), спирти (включаючи одноатомні і багатоатомні спирти, наприклад, гліколі) або їх похідні або олії (наприклад, фракціонована кокосова олія і арахісова олія). Носієм для парентерального введення може бути складний маслянистий ефір, такий як 2о етилолеат або ізопропілміристат.
Композиції даного винаходу, що являють собою стерильні розчини або суспензії, придатні для внутрішньом'язової, інтраперитонеальної або підшкірної ін'єкції. Стерильні розчини можуть також вводитись внутрішньовенно. Композиції даного винаходу, що придатні для перорального введення, можуть бути у твердій або рідкій формі. с
Для більш чіткого розуміння і для більш чіткого представлення даного винаходу нижче наведені конкретні приклади його здійснення. Наведені приклади є ілюстративними і жодним чином не повинні розглядатись як такі, (8) що обмежують об'єм даного винаходу і його основні принципи.
За винятком випадків, обговорених особливо, всі частини є масовими. Абревіатура "ЯМР" означає протонний ядерний магнітний резонанс. Абревіатури "ТГФ", "ДМФА" і "ДМСО" означають тетрагідрофуран, «г зо диметилформамід і диметилсульфоксид, відповідно. У структурних формулах РА представляє фенільну групу.
Приклад 1 со
Одержання 1-бензил-4-(4-нітрофеніл)піперазину «- «в)
І йо о Ше ) ч нення « - с Розчин 1-бензилпіперазину (8,81м, 50,О0ммоль), 4-фторнітробензолу (5,3їмл, 5Оммоль) і К»СОз (6,90м, "» 50,Оммоль) в етанолі при перемішуванні кип'ятять зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 18 " годин, потім охолоджують, розбавляють водою і екстрагують СН Сі». Об'єднані екстракти сушать над Мо, і концентрують у вакуумі з одержанням твердого залишку. Одержаний твердий залишок розтирають з сумішшю етилацетат:гексани (20:80) і фільтрують. Залишок на фільтрі сушать на повітрі, одержуючи зазначену в со заголовку сполуку у вигляді оранжевих кристалів (8,45м, вихід 57905, т.пл. 218-219 22), яку ідентифікують о методами ЯМР і мас-спектрометрії.
Приклад 2 - Одержання 1-бензил-4-(4-нітро-3-(фенілсульфоніл)метил|феніл)піперазину о 50 г. з Ше сюнівОРІ др или. мог о Розчин /1-бензил-4-(4-нітрофеніл)піперазину (5,95м, 20,О0ммоль) і хлорметилфенілсульфону (3,82м, 20,О0ммоль) у безводному ТГФ при перемішуванні в атмосфері азоту при температурі -609С обробляють 1,0М ю КО--Ви у ТГФ (44,Омл, 44, Оммоль), нагрівають до -202С протягом 1 години, реакційну суміш гасять оцтовою кислотою і обробляють послідовно водою, насиченим водним розчином Мансо з і ефіром. Фази розділяють і 60 водну фазу екстрагують ефіром. Об'єднані ефірні фази промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над МаБзО, і концентрують у вакуумі. Одержаний залишок хроматографують (силікагель, елюент: етилацетатхексани 1:1 і 1:0), одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої жовтої речовини (7,52м, вихід 8390, т.пл. 145-1462С), що ідентифікують методами ЯМР і мас-спектрометрії.
Приклад З бо Одержання 4-(4-бензилпіперазин-1-іл)-2-Кфенілсульфоніл)метил|іанілін
Суміш 1-бензил-4-(4-нітро-3-К(фенілсульфоніл)метил|феніл)піперазину (6,77м, 15,О0ммоль), гранульованого олова (7,48м, 63,Оммоль) у метанолі і концентрованій хлористоводневій кислоті нагрівають до 452С і витримують 7/0 при цій температурі протягом 4 годин, перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин, обережно виливають у насичений водний розчин МансСоО», обробляють ефіром і перемішують протягом 0,5 години. Фази розділяють і водну фазу екстрагують послідовно ефіром і СН 2Сі». Екстракти і органічну фазу поєднують, сушать над Мао, і концентрують у вакуумі. Одержаний залишок розчиняють у СН Сі» і фільтрують через целіт. Фільтрат концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої блідо-жовтої речовини (6,11м, 97905 вихід, т.пл. 141-1432С), яку ідентифікують методами ЯМР і мас-спектрометрії.
Приклад 4
Одержання гідрохлориду 5-(4-бензилпіперазин-1-іл)-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазолу
ВИК нь ф вна с: іду невннни р
Е "Те
Розчин 4-(4-бензилпіперазин-1-іл)-2-((фенілсульфоніл)метил)|аніліну (0,371м, О,8Зммоль) у 4,0М водному сч розчині хлористоводневої кислоти при перемішуванні охолоджують на крижаній лазні, обробляють розчином
Мао» (91мг, 1,32ммоль) у воді, додаючи його краплями, перемішують протягом 40 хвилин, обробляють водним о 2,5М розчином Маон, доводячи значення рН до -14, і фільтрують. Осад на фільтрі розчиняють у СН Сі» і хроматографують (силікагель, елюент:оетилацетат), одержуючи вільну імідазольну основу зазначеного в заголовку продукту у вигляді твердої жовтої речовини (27бмг, 6495). Одержану тверду речовину розчиняють у чЕ суміші етанолу і СНьЬСі», обробляють 4,0М НС у діоксані і концентрують у вакуумі, одержуючи твердий залишок.
Залишок розтирають з етилацетатом, одержуючи зазначений у заголовку продукт у вигляді твердої, не зовсім со білої речовини (278мг, вихід 5795, т.пл. 177-1802С), яку ідентифікують методами ЯМР і мас-спектрометрії. --
Приклад 5
Одержання гідрохлориду 5-(4-бензилпіперазин-1-іл)-3-(З-фторфеніл)-сульфоніл|-1Н-індазолу о г) о «
Зах 8 с й ашовЕКи з» но, на и Відповідно до методик прикладів 2-4 при використанні хлорметил(З-фторфеніл)сульфону, зазначену в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої, не зовсім білої речовини (т.пл. 157-1602С), яку ідентифікують со но методами ЯМР і мас-спектрометрії.
Приклад 6 («в) Одержання 1-бензил-4-(3-метокси-4-нітрофеніл)піперазину - о бо кВ 4
Ше. 7 ща Кн тя арний с са й нки тик стві скттяеній Ше і тя : з ій й Н.х
Розчин 1-бензилпіперазину (3,53м, 20,Оммоль), 4-хлор-3-метоксинітробензолу (3,75м, 20,О0ммоль) і К»СО»з 6во (2,176м, 20,0ммоль) у ДМФА при перемішуванні нагрівають до температури в інтервалі від 85 до 10090 в атмосфері азоту і витримують при даній температурі протягом 23 годин, потім охолоджують до кімнатної температури, обробляють 2М водним розчином хлористоводневої кислоти, розбавляють водою і екстрагують ефіром. Об'єднані екстракти промивають насиченим розчином солі, сушать над М950О0, і концентрують у вакуумі. Одержаний залишок хроматографують (силікагель, елюент:етилацетатгексани (30:70 і 50:50), 65 одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді жовтувато-оранжевої олії (2,64м, вихід 5790), яку ідентифікують методом ЯМР.
Приклад 7
Одержання гідрохлориду 5-(4-бензилпіперазин-1-іл)-6-метокси-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазолу
НИ. т. 1усіснуасьРи РАНУ, 2 бл, НО
Енн нання .
З) Мамо» На а 70 Відповідно до методик прикладів 2-4, описаних вище, при використанні 1-бензил-4-(2-метокси-4-нітрофеніл)піперазину як вихідної речовини, зазначену в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої жовтувато-коричневої речовини (т.пл. 185-187 2С), яку ідентифікують методами ЯМР і мас-спектрометрії.
Приклад 8
Одержання гідрохлориду 5-(4-бензилпіперазин-1-іл)-6-метокси-1-феніл-3-«фенілсульфоніл)-1Н-індазолу аг. ше ше чаю жа СА С з ДЕ пада й - - -- Що цк й у
Й о
Суміш 5-(4-бензилпіперазин-1-іл)-б-метокси-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазолу (448мл, 0,97ммоль), фенілборонової кислоти (242мг, 1,94ммоль), ацетату міді (ІІ) (271мг, 1,56О0ммоль), піридину (16бОмг, 2,00ммоль) і молекулярних сит (4А, 1,0г) у метиленхлориді перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин і фільтрують. Осад на фільтрі промивають ТГФ. Фільтрати поєднують і концентрують у вакуумі. Одержаний «ф залишок піддають хроматографії (силікагель, елюент"етилацетат:гексани 60:40 і 80:20) з одержанням вільного аміну зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, 13Омг (вихід 2595). Одержаний амін со розчиняють у етанолі, розтирають з 4,0М НСЇ у діоксані і концентрують у вакуумі до твердого залишку. «--
Одержаний залишок розтирають етилацетатом, одержуючи в результаті зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої білої речовини (т.пл. 210-2122С), яку ідентифікують методами ЯМР і мас-спектрометрії. -
Приклад 9 ее
Одержання гідрохлориду б-метокси-1-феніл-3-(фенілсульфоніл)-5-піперазин-1-іл-1Н-індазолу
ОСЬ дея ча 4 дю ва - ж - с о й я о
Суміш 5-(4-бензилпіперазин-1-іл)-б6-метокси-1-феніл-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазолу (190мг, 0,35З3ммоль) і (оо) 1-хлоретилхлорформіату (25Омг, 1,77ммоль) у 1,2-дихлоретані кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 о годин, охолоджують до кімнатної температури і концентрують досуха. Одержаний залишок розчиняють в етанолі, розчин кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 16 годин і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену - в заголовку сполуку у вигляді твердої білої речовини (13Омг, вихід 8295). Продукт очищають перекристалізацією со 50 З суміші етанол/ефір, одержуючи тверду білу речовину (т.пл. 167-1702С), яку ідентифікують методами ЯМР і мас-спектрометрії.
Я» Приклад 10
Одержання гідрохлориду б-метокси-3-(фенілсульфоніл)-5-(піперазин-1-іл)-1-(4--трифторметил)феніл|-1Н-індазолу ті В о ко-ї ; що
Соло ке Ї нн пня до! ка
Яниття захнюту 60
Відповідно до методик прикладів 2-4, описаних вище, при використанні 4-(трифторметил)фенілборонової кислоти, зазначену в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої жовтувато-коричневої речовини (т.пл. бо 175-1772С), яку ідентифікують методами ЯМР і мас-спектрометрії.
Приклад 11
Одержання 5-(4-бензилпіперазин-1-іл)-1-метил-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазолу б оо тань алі ть ин о плн фія- 2) сна
Розчин 5-(4-бензилпіперазин-1-іл)-3--фенілсульфоніл)-1Н-індазолу (433мг, 1,00ммоль) у ТГФ при кімнатній температурі обробляють Ман (8Омг, 6095 у мінеральному маслі, 2,00ммоль), реакційну суміш перемішують протягом 0,5 години, обробляють метилиодидом (142мг, 1,00ммоль), перемішують протягом 16 годин і розбавляють водою і ЕОАс. Органічну фазу відокремлюють, сушать над МоО 4 і концентрують у вакуумі.
Одержаний залишок хроматографують (5іО», елюент; Е(ЮАс/гексани 90:10), одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої білої речовини (19Омг, вихід 4395, т.пл. 195-1972С), яку ідентифікують методами ЯМР і мас-спектрометрії.
Приклад 12
Одержання дигідрохлориду 5-(4-бензилпіперазин-1-іл)-1-етил-3-«-фенілсульфоніл)-1Н-індазолу
Сзнаве Й
І - інь нні Др (о)
Каса яна «
Суміш 5-(4-бензилпіперазин-1-іл)-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазолу (400мг, 0,92ммоль), брометану (108мг, 1,00ммоль) і К»СО» (27бмг, 2,00ммоль) у ДМФА перемішують протягом 16 годин при кімнатній температурі, потім со розбавляють водою і ЕОАс. Органічну фазу відокремлюють, сушать над МоО 4 і концентрують у вакуумі. "де
Одержаний залишок хроматографують (ЗіО», елюент: ЕАс/гексани 80:20, потім 90:10), одержуючи вільний амін зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої білої речовини (230мг). Частину одержаного продукту - (115мг, 0,25ммоль) розчиняють у етанолі, обробляють 4М НОСІ у діоксані і концентрують у вакуумі, одержуючи Ге) зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої білої речовини (т.пл. 22502С), яку ідентифікують за допомогою мас-спектрометрії і ЯМР спектра.
Приклади 13-93 «
Одержання похідних З-арилсульфоніл-5-піперазиниліндазолу ші с засно ;» " "2 Ви,
Ї пром. пн знання во 4 15 ЗІ мансЬь, НЯ | но со У тфіа необов'язкова ) ав) Відповідно до методик прикладів 2-12, описаних вище, при використанні придатного 4-нітрофенілпіперазину з як вихідної речовини і придатного хлорметиларилсульфону як реагенту, одержують сполуки, представлені в таблиці І, які ідентифікують методами Н-ЯМР і мас-спектрометрії. о 50 с»
Ф) іме) 60 б5 облив. сій и щи Ин ИН НЕ пня 15 я 7 фен "МИТ и "и ет. 350 й ЯБО 00 люлортсвочіфені їн: зиетов: ОВК 2 Я затор й ЖЕ метил: 60-11 19 З-фторфвнйх їх ебтйд: БУБО;
Р ані о Бена /ЗЯ8-1 сі Ювенія. п прорив Баванх 159-171 й зх фе: й ЕГОКОМВенНЙ, БОННИ 140-1а8: сч 73 фен ВкфЕ дев: Бевяях ЛЯ о чбенія: Вейстокснфеної бее З85-135: що рені Зкалор-інфтврфени: беняяй 97-61 щ й або менти фенши бере цю со 38 Щеня З йкдиметовеюфеннт бевяни СО о
З рені Я поцфення бензил 486-199: гів «фенія: дефенетизь І. ше ше со ща Ярі феніт: Я вобб
ВВ дені; Затрифторметиліфнній: ОВО 0 з Феніж З стокенфеніх Во зоб їх то За «фени в фторгренні. ж 00 ел с Ве ніх. В. ветокои фен К ЯКІВ; о ще фе я Я двох етос февісе т ЯББ58. а ще фенЯ «ВифеВі Но бо 0 в. «фенія НІ ме РО чі Фев Мети я. ооо т я лРНВфя п-араніє кіс Я
С нити: йетни. жер же (Ф) ко бо 65
Що Тенайни Якбутнт явиетил жк щі; и ЗТ) Зналоріе й ше Ще ПВ її Ми Щі «Ве пишне Я МметТнИІ ЖЕ
ЩІ Ї- да й т МЕ; 5 ч й ї ле шк Щи метил рі в "ілі ЛИ бензит Метр Й ю ВЕ рей ней тт "-
Ж ней як мети
Кг ват нах й свв ють . ше. зчрнввени й меня т
Як З ртеріреноя; ре Мен ще б явора гі НЕ м - З пт вугофеєніт в - сн. я шенофенія Н як
Бі З. кероконіревія і. ж й -метокснфені і кеТяй й я Вокло й ен : | і й "М захи -- шетая СЯ о їй я: З тивтові ни: Н щетил ЖЕ що оч клерненнокія. ї Мотя ня « 7 000 бівопродецфенія т метя СЯ со з Ж 0 ВоБіЮвнефВВВеВ В Меп т о лж 000 а буйнвеюя я Мих. їв 4 ьбневенї в. с й ст й «клина» ї ЖЕН « п Ше ення ї т з ж у нер ї ши вот З Редихлорфетія: Гл ж . Й ш. стксяки са, Й со що й. й Ме метипсуль сон феніх її щи о ; рон сечу : йо З ; Ще - Дос Щ х с т-6 вд й це Мешрояк юю | фдихлор хе Я. . во: Полин Ве еВ жа ща Лео пе о. Не Оу "фені н МметТня: жи; а зоб рилорірені н метил ЯК в і їй ЇМетНЙ, ж
Я. З Пе В шести
ЯКВснні нів
Приклад 94
Одержання 1-(5-хлор-2-нітрофеніл)-4-метилпіперазину нині. ря -
Суміш 4-хлор-2-фторнітробензолу (28,5ммоль), 1-метилпіперазин (28,5ммоль) і КСО» (37,0ммоль) у ДМФА перемішують при 1002 протягом 16 годин і розбавляють водою і Е(ОАс. Фази розділяють і водну фазу екстрагують ЕІЮАс. Органічну фазу і екстракти поєднують, промивають послідовно водою і насиченим розчином солі, сушать над Ма»зО, і сушать у вакуумі. Одержаний залишок хроматографують (5іО», елюент: 1095 метанол у ЕЮАс), одержуючи зазначений у заголовку продукт.
Приклад 95 с
Одержання 1-(5-хлор-2-нітро--3-(4-фторфеніл)сульфоніл|метил)феніл)-4-метилпіперазину о « со нн и - «-
Ви | «в) г)
Суміш 1-(5-хлор-2-нітрофеніл)-4-метилпіперазину (1,0ммоль) і 4-фторбензилсульфонілхлориду (1,0ммоль) у
ТГФ при перемішуванні обробляють 2,2мл 1М розчину КО--Ви (2,2ммоль) у ТГФ при -782С, нагрівають до кімнатної температури і витримують при даній температурі протягом 2 годин, гасять оцтовою кислотою і « концентрують у вакуумі. Одержаний залишок розподіляють між ЕЮОАс і водним розчином Ма 2СО3. Фази З розділяють і водну фазу екстрагують Е(ЮАс. Органічну фазу поєднують з екстрактами, сушать над Ма»ЗО», і с концентрують у вакуумі досуха, одержуючи зазначений у заголовку продукт. "» Приклад 96 " Одержання 4-хлор-2-(4-фторфеніл)сульфоніл|метил)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)аніліну (ее) о Зп, Я зи лу - о 50 с»
Розчин /4-хлор-2-І(4-фторфеніл)сульфоніл|метил)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)даніліну (1,О0ммоль) у метанолі обробляють Зп у вигляді фольги (593,3Змг), потім 5,8мл 12М НОЇ, витримують при 60 С протягом 4 годин (до
Ге! завершення реакції згідно з даними тонкошарової хроматографії), охолоджують до 02С, обробляють твердим
Маон, доводячи значення рН до 210, і екстрагують СНоСі». Екстракти поєднують, промивають водою і о концентрують досуха у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку.
Приклад 97 бо Одержання 5-хлор-3-(4-фторфеніл)сульфоніл|-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-1Н-індазолу б5 я РЬья чи. їн я Е. ! и - ; щі Ї . ї ї ай г
До розчину мамо» (2,Омг) у воді при ОС краплями додають розчин 4-хлор-2--(4-фторфенілсульфоніл|метил)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)аніліну (102,2мг, О0,25ммоль) у 1М НСЇ, дають суміші нагрітись до кімнатної температури протягом 2 годин, потім обробляють насиченим розчином Ма СО», 12 доводячи значення рН до 210, і фільтрують. Осад на фільтрі промивають водою і сушать у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку, яку ідентифікують методами ЯМР і мас-спектрометрії.
Приклади 98-101
Одержання похідних З-(арилсульфоніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-1Н-індазолу просто
З) мамою, НС (о) «
Відповідно до методик прикладів 95-97, описаних вище, при використанні придатного арилсульфонілхлориду 0 одержують сполуки, представлені в таблиці ІЇ, які ідентифікують методами ЯМР і мас-спектрометрії. «- з о. (ее)
Й ке, т і Е - й «
Я "БК
М о, з» че Є Я іс
В
Сн
Щі (ее) ій пПеешинмо З т "Вибйв Я (вигальний вихід 09 шо дшссвшишт се шої шоп оо що шо. ШІ, а пЕпа їн пайбея НЕ тя ій В Я пеня І то 95 Її За трифкорюетатфенне 65 й с ТеншШрти 7 латеяіл Вей ки; і о її н інафтя, ; іме)
Приклад 102 во Одержання 1-фтор-3-(4-(трет-бутоксикаронил)піперазин-1-іл|Ібензальдегіду б5 ч «ий ііітініо ше.
Розчин 2,6-дифторбензальдегіду 5 (100м, 7Оммоль) у М,М-диметилформаміді обробляють трет-бутилпіперазин-1-карбоксилатом (Вос) 6 (14,4м, 77, О0ммоль) і карбонатом калію (11,7м, 85,Оммоль), перемішують при 8092С протягом 16 годин, охолоджують до температури навколишнього середовища, 75 розбавляють водою і екстрагують метиленхлоридом. Екстракти поєднують, промивають послідовно водою і насиченим розчином солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі, одержуючи неочищену олію.
Одержану олію очищають колонковою хроматографією (силікагель, етилацетат/гексани 15:85), одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої жовтої речовини (15,5м, вихід 7190), яку ідентифікують методами ЯМР і мас-спектрометрії.
Приклад 103
Одержання 4-І4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-1Н-індазолу с (8) пенннУ ньо чт інн в с «-
Розчин 7 (20,0м, 64,бммоль) і гідразинмоногідрату (ЗОмл) у метил сульфоксиді перемішують при 9590 - протягом 9б годин, охолоджують до кімнатної температури, розподіляють між насиченим розчином ее гідрокарбонату натрію і ефіром. Фази розділяють і водну фазу екстрагують ефіром. Екстракти поєднують з органічною фазою, промивають послідовно водою і насиченим розчином солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з одержанням неочищеного залишку. Одержаний залишок очищають колонковою « хроматографією (силікагель, елюент із градієнтом: етилацетат/гексани від 10:90 до 30:70), одержуючи зазначену 70 в заголовку сполуку у вигляді твердої світло-жовтої речовини (12,3м, вихід 5795), яку ідентифікують методами - с ЯМР і мас-спектрометрії. ц Приклад 104 "» Одержання 4-І(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-3-йод-1Н-індазолу
Боб: зн: (ее) ще зв ния 7
ЕЙ Ї ВК... т ІЙ. й ї
Ц: с: , Л г ще ; що я ї» Її ее ч рони зв "В в з : й нн те Би то Гая
Я
(Ф) Розчин 4-І4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-АН-індазолу (5,00м, 16,5ммоль) у М,М-диметилформаміді
ГІ обробляють порошкоподібним гідроксидом калію (1,85м, 33,07ммоль) і йоду (4,61м, 18,2ммоль), одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин, розбавляють етилацетатом і гасять 1595 водним бо Возчином метабисульфіту натрію. Фази розділяють і водну фазу екстрагують етилацетатом. Екстракти і органічну фазу поєднують, промивають насиченим розчином солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з одержанням неочищеного твердого продукту. Одержану тверду речовину очищають колонковою хроматографією (силікагель, етилацетат/гексани від 10:90 до 15:85 і потім до 20:80), одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої жовтої речовини (2,4Ом, вихід 3595), яку ідентифікують методами ЯМР і 65 мас-спектрометрії.
Приклад 105
Одержання 4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазолу й І й о таома АЮ пі нитьнятьн Кри Га си Фо ; і:
Суміш 4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-3-йод-1Н-індазолу (0,110м, 0,257ммоль), бензолсульфінату натрію (0,068м, 0,411ммоль), йодиду міді (І) (0,073м, 0,38бммоль) і М,М-диметилформаміду завантажують у пробірку з гвинтовою пробкою і мембраною, покритою тефлоном. З пробірки відкачують повітря і заповнюють її аргоном. Цю процедуру повторюють двічі, потім пробірку нагрівають до 1252С і витримують при цій температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджують, розподіляють між етилацетатом і водою і фільтрують Через шар діатомової землі. Фільтрат поділлють на фази. Органічну фазу промивають насиченим розчином солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Одержаний неочищений продукт очищають колонковою хроматографією (силікагель, етилацетат/гексани 40:60), одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої піни (0,022м, вихід 1895), яку ідентифікують методами ЯМР і мас-спектрометрії.
Приклад 106 сем
Одержання гідрохлориду З-(фенілсульфоніл)-4-піперазин-1-іл-1Н-індазолу о
Бо ч ' на а о. : "Жов 8 з й чо ч пня Н и А в | 2
Розчин 4-І(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазолу (0,022м, 0,050ммоль) у « метанолі обробляють 2М розчином НС в ефірі (О0,4мл), одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години, охолоджують до кімнатної температури і концентрують досуха. Залишок знову розчиняють у. Пд) с метанолі і концентрують. Цю процедуру повторюють ще три рази, в результаті одержують зазначену в заголовку й сполуку у вигляді твердої білої речовини (0,009м, вихід 4090), яку ідентифікують методами ЯМР і «» мас-спектрометрії.
Приклад 107
Одержання 4-|І4-трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-3-(1-нафтилтіо)-1Н-індазолу о Ж ОО
Ди дня с. ЕК гній - : з піч « но К - т; е й с сот й - ве НЯ . Й «Аа З Си в А З ЩЕ У М я (і о і ех о Суміш 4-І4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-3-йод-1Н-індазолу (0,068м, 0,15Оммоль), йодиду міді(І) (0,005м, 0,024ммоль) і карбонату калію (0,044м, 0,318ммоль) додають у пробірку з гвинтовою пробкою з бо мембраною, покритою тефлоном. З пробірки відкачують повітря і заповнюють її аргоном і цю процедуру повторюють ще два рази. Реакційну суміш обробляють послідовно 2-пропанолом (1,5мл), етиленгліколем (19мкл, 0,318ммоль) і 1-нафталінтіолом (0,051м, 0,318ммоль), нагрівають до 130-1402С і витримують при цій температурі протягом 8 годин, потім охолоджують до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом і фільтрують через діатомову землю. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Одержаний неочищений бо продукт очищають флеш-хроматографією (силікагель, етилацетат/гексани 40:60), одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді безбарвної олії (0,03Зм, вихід 4590), яку ідентифікують методами ЯМР і мас-спектрометрії.
Приклад 108
Одержання 4-|4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)|-3-(1-нафтилсульфоніл)-1Н-індазолу 70 и Ф (З Ф
Я тя ОО
Розчин 4-І(4-трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-3-«"1-нафтилтіо)-1Н-індазолу (0,030м, 0, 0б5ммоль) уУ крижаній оцтовій кислоті при перемішуванні обробляють 3595 водним розчином пероксиду водню (0,127м, 1,30ммоль), одержану суміш перемішують протягом 24 годин, потім реакцію гасять 1095 водним розчином метабісульфіту натрію (1мл) і концентрують у вакуумі. Одержану тверду речовину відразу додають до суспензії 1095 паладію на вугіллі (Змл) у метанолі (1Омл) і гідрують в апараті Пара в атмосфері водню при тиску 40 фунтів на кв. дюйм протягом 2 годин зі струшуванням, потім фільтрують через діатомову землю. Фільтрат концентрують у вакуумі. Одержаний неочищений продукт очищають флеш-хроматографією (силікагель, етилацетат/гексани 30:70), одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді безбарвної олії (0,011м, вихід с 3596), яку ідентифікують методами ЯМР і мас-спектрометрії. г)
Приклад 109
Одержання гідрохлориду 3-(1-нафтилсульфоніл)-4-піперазин-1-іл-1Н-індазолу г
І як со с / Я і ій й іч щ. че : ч (| ое Ф | ле ФУ о "Ос АК й 4 ве
Н «
Відповідно до методики прикладу 106, приведеної вище, при використанні о) с 4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-ілІ|-3-(1-нафтилсульфоніл)-1Н-індазолу як вихідної речовини, зазначену "» в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (вихід 7495, т.пл. 220 26 " розкл.), яку ідентифікують методами ЯМР і мас-спектрометрії.
Приклади 110-114 со 45 Одержання похідних гідрохлориду 3-«(арилсульфоніл)-4-піперазин-1-іл-1Н-індазолу («в) - чна о 50
Т» ; на ---Й Ї інн ні
Ф)
Ге Відповідно до методик прикладів 102-109, описаних вище, при використанні придатного арилтіолу або арилсульфінату одержують сполуки, представлені в таблиці !Ш, які ідентифікують методами ЯМР і до Мас-спектрометрії. б5
«Яаблице
НУ
7170 , дже Щщ й з ще то Ж - -- « ОЛЯ ОО Ва ШЕ
М а-метилфенія 90-19 я З якорів 236 вон. тв Мале о 2 В ААНЕТВКсифенНе пяле о це видних 200-203
Приклад 115
Одержання 6-|(4-трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-1Н-індазолу - с на т 1) о
Й ве; | і ха; й он інпі нн нннвнінтннння ий ші
Розчин б-аміноіндазолу (13,3м, 10О0ммоль) у н-бутанолі при перемішуванні обробляють гідрохлоридом с . біс(2-хлоретил)аміну (28,6м, 16бО0ммоль) і карбонатом калію (34,б6м, 250ммоль), одержану суміш кип'ятять зі и?» зворотним холодильником протягом 72 годин, охолоджують до кімнатної температури і концентрують у вакуумі.
Одержаний неочищений продукт розчиняють у 1,4-діоксані, розчин охолоджують до 02С і при перемішуванні обробляють ІМ розчином гідроксиду натрію (200мл) і ди-трет-бутилдикарбонату (34,9м, 16бО0ммоль), суміш о перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин і концентрують у вакуумі з одержанням неочищеної олії. Одержану олію розподіляють між етилацетатом і водою. Органічний шар о відокремлюють, промивають насиченим розчином солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. - Одержаний залишок очищають флеш-хроматографією (силікагель, етилацетат/гексани 40:60), одержуючи 5ор зазначену в заголовку сполуку у вигляді безбарвної олії (11,5м, вихід 3890), яку ідентифікують методами ЯМР і бо мас-спектрометрії.
Та» Приклад 116
Одержання 6-|(4-трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-3-йод-1Н-індазолу , КОН
ГФ) «ин. іме) 60
Розчин 6-І4-трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-АН-індазолу (7,20м, 23,8ммоль) у М,М-диметилформаміді при 09 при перемішуванні обробляють порошкоподібним гідроксидом калію (5,40м, 95,4ммоль) з наступним додаванням краплями розчину йоду (10,9м, 42,9ммоль) у М,М-диметилформаміді, суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин, розбавляють етилацетатом і реакцію гасять 1095 б5 водним розчином метабісульфіту натрію. Фази розділяють. Водну фазу екстрагують етилацетатом. Екстракти поєднують з органічною фазою, промивають насиченим розчином солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Одержаний неочищений продукт очищають флеш-хроматографією (силікагель, етилацетат/гексани 30:70), одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої жовтої речовини (11,5м, вихід 3895), яку ідентифікують методами ЯМР і мас-спектрометрії.
Приклад 117
Одержання 6-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазолу 70 РпоСьЬнНа
Ї. нні щі
Си
Бо"
Відповідно до методики прикладу 105, описаної вище, при використанні 6-І4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-3-йод-1Н-індазолу і бензолсульфінату натрію, зазначену в заголовку сполуку одержують у вигляді безбарвної піни (вихід 8095), яку ідентифікують методами ЯМР і мас-спектроскопії.
Приклад 118
Одержання гідрохлориду З-(фенілсульфоніл)-6-піперазин-1-іл-1Н-індазолу на я щ- ній чуйна нь . в сч
Ї ї (і о
Відповідно до методики прикладу 106, описаної вище, при використанні 6-І4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл|І-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазолу як вихідної речовини, зазначену в «г зо заголовку сполуку одержують у вигляді твердої, не зовсім білої речовини (вихід 81 90), яку ідентифікують методами ЯМР і мас-спектроскопії. со
Приклади 119-124 «-
Одержання похідних гідрохлориду 3-«(арилсульфоніл)-6б-піперазин-1-іл-1Н-індазолу «в) 7 РебОожна вн ве (ее)
С, КОН інн гнсі « ші с Відповідно до методик прикладів 117 і 118, описаних вище, при використанні придатного арилсульфінату, "з одержують сполуки, представлені в таблиці ІМ, які ідентифікують методами ЯМР і мас-спектроскопії. с НИ ди
І ГЕОЛЕИЯ
Й со гру о сь Не МИ бо 20 ша ша яж. Й т ій рам т. ш -е й Б
З Е: в т» НИ я М і зер сексі ато я лес Й повіки суелих о Твнкшад я Вк ШИ, ці Мо З МЕВОЦВОИ Тени 60 б5 афрівковннниу фей: 09
У о ІЗ ТО пе т й «нукнюкрк и ЕК; Я
Й В а хлоррен ІВ
Я нижня Вес ля че Ек а з-фторфанія ро; Бен, 124 -НЮртх РО; рок. 70 А ,ї
Приклад 125
Одержання 6-|4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-3-«"1-нафтилтіо)-1Н-індазолу со У - Гра вет сжкюо; :
Бош" За
Відповідно до методики прикладу 107, описаної вище, при використанні 6-І4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-3-йод-1Н-індазолу як вихідної речовини, зазначену в заголовку сполуку одержують у вигляді безбарвної олії (вихід 78905), яку ідентифікують методами ЯМР і мас-спектроскопії. сч
Приклад 126
Одержання 6-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-3-(1-нафтил-сульфоніл)-1Н-індазолу (о) « 1) псрва со пон плн пн фор ан. -- «в)
Розчин 6-І4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-3-(1-нафтилтіо)-1Н-індазолу (0,240м, 0,521ммоль) у метиленхлориді при перемішуванні обробляють метахлорнадбензойною кислотою (тсрра) (7790 чистоти, 0,350мМ, 1,5бммоль) і гідрокарбонатом натрію (0,219м, 2,6іммоль), суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин і розподіляють між етилацетатом і водою. Фази розділяють і « водну фазу екстрагують метиленхлоридом. Екстракти і органічну фазу поєднують, промивають послідовно 1090 водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі, сушать над сульфатом натрію і т с концентрують у вакуумі з одержання неочищеної олії. Одержану олію додають до суспензії 1095 паладію на ч» вуглеці (40Омг) у метанолі і гідрують зі струшуванням в апараті Пара воднем при тиску 40 фунтів на кв. дюйм " протягом 2 годин, потім фільтрують через діатомову землю. Фільтрат концентрують у вакуумі. Одержаний неочищений продукт очищають флеш-хроматографією (силікагель, етилацетат/гексани 50:50), одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді безбарвної олії (0,10бм, вихід 4195), яку ідентифікують методами ЯМР і (ее) мас-спектрометрії. о Приклад 127
Одержання гідрохлориду 3-(1-нафтилсульфоніл)-6-піперидин-1-іл-1Н-індазолу - о 50 с» ак) ла . " ил піни линнаиь
Ф) ко Відповідно до методики прикладу 106, описаної вище, при використанні 6-І4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-ілІ|-3--1-нафтилсульфоніл)-1Н-індазолу як вихідної речовини, зазначену 60 в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої білої речовини (вихід 9895, 205-2102С), яку ідентифікують методами ЯМР і мас-спектроскопії.
Приклад 128
Порівняльна оцінка спорідненості зв'язування з 5-НТЄ досліджуваних сполук
Спорідненість досліджуваних сполук до серотонінового 5-НТб рецептора оцінюють у такий спосіб. бо Культивовані клітини Гела, які експресують клонування 5-НТЄ рецептори людини, збирають і центрифугують з низькою швидкістю (1000х9) протягом 10,0 хвилин для видалення культурального середовища. Зібрані клітини суспендують у половинному об'ємі свіжого забуференого фосфатного фізіологічного розчину і знову центрифугують з такою ж швидкістю. Цю операцію повторюють. Зібрані клітини потім гомогенізують у десятьох об'ємах 5ОмММ Ттгіз НСІ (РН 7,4) і О0,5ММ ЕОТА. Гомогенат центрифугують при 40000хд протягом 30,0 хвилин і осад збирають. Одержаний пелет знову суспендують у 10 об'ємах Тгіз-НСІ буфера і знову центрифугують з такою ж швидкістю. Кінцевий пелет суспендують у невеликому обсязі ТгізНСІ буфера і визначають вміст тканинного білка в аліквотах об'ємами 10-25мкл. Сироватковий альбумін великої рогатої худоби використовують як стандарт при визначенні вмісту білка відповідно до методу, описаного у (публікації ІГомгу еї аї., 9. Віо).
Спет., 193:265 (1951)). Об'єм суспендованих клітинних мембран доводять до обсягу, при якому концентрація /о тканинного білка складає 71,Омг/мл суспензії Одержану мембранну суспензію (10-кратно концентровану) відбирають в аліквоти обсягом 1,0 мл і зберігають при -702С до використання в наступних дослідах визначення зв'язування.
Досліди з визначення зв'язування проводять у 96-ямкових планшетах із загальним обсягом 200мкл. У кожну ямку додають наступну суміш: 80,0мкл інкубаційного буфера, одержаного з 5ОММ Ттіз-НСІ буфера (рН 7,4), що 75 містить 10,0мМ МосСі» і 0,05ММ ЕОТА, і 20мкл ІН 50 (5.А., 86,0Кі/ммоль, доступного від Атегзпат І йе
Зсіепсе), З, ОнНМ. Константа дисоціації (ЗНІ-50, Ко, на серотоніновому 5-НТЄ рецепторі людини дорівнює 2,9НМ, як визначено за насиченням зв'язування при підвищенні концентрацій | ЗНІ).50. Реакцію ініціюють кінцевим додаванням 100,О0мкл тканинної суспензії. Кількісне визначення неспецифічного зв'язування проводять у присутності 10,0мкМ метіотепіну. Випробувані сполуки додають в обсязі 20,Омкл.
Реакцію проводять у темряві при кімнатній температурі протягом 120 хвилин, у процесі чого зв'язаний комплекс "ліганд-рецептор' відфільтровують на 9б-ямковому уніфільтрі (цпіїйнег) з харвестером Раскага
Еійепта(еюя 196. Зв'язаному комплексу на фільтрувальному диску дають висохнути на повітрі і радіоактивність вимірюють за допомогою лічильника Раскага ТорСоцпкяЕ, оснащеного шістьма фотомультиплетними детекторами, після додавання 40,0мкл сцинтиляційного люмінофора МісгозсіпіФ у кожну поверхневу ямку. Чашу М уніфільтру теплоізолюють і радіоактивність зчитують на Раскага ТорСоипіф з ефективністю тритію 31,0925. ге)
Специфічне зв'язування з 5-НТЄ рецептором визначають як загальну радіоактивність за винятком кількості зв'язування у присутності 10,0МмкМ неміченого метіотепіну. Зв'язування у присутності тестованої сполуки у змінюваних концентраціях виражають як відсоток від специфічного зв'язування у відсутності тестованої сполуки.
Результати представляють у вигляді графіка залежності сд бо зв'язування від суд концентрації тестованої « сполуки. За допомогою нелінійного регресійного аналізу одержаних даних з використанням комп'ютерної со програми РгізтФе для досліджуваних сполук одержують значення ІС» і К; з довірчими інтервалами 9595.
Кількість заміщення, одержана за допомогою тестованої сполуки, виражають у відсотку (95) інгібування і - обчислюють з наступного рівняння: о з5 9Фінгібування - | 1- Во мЗв | оо со тв-М8В де Во являє собою кількість СРМ-зв'язування у присутності тестованого засобу; М5В являє собою СРМ зв'язування у присутності концентрації насичення замінника; ТВ являє собою загальну кількість СРМ- « зв'язування при нульовій (0) концентрації тестованої сполуки. 2 с Альтернативно, з графіка лінійної регресії одержаних точок визначають значення ІС во, і значення К,; обчислюють за допомогою наступного рівняння: ;» КітІСво/ ИН Ко), де Ї являє собою концентрацію використовуваного радіоактивного ліганду, К р являє собою константу дисоціації ліганду для рецептора, обидві концентрації виражають у нМ. о Використовуючи описану методику аналізу, визначають значення 9о інгібування і К ; і порівнюють зі значеннями, одержаними з використанням контрольних сполук, які, як відомо, виявляють зв'язування з 5-НТб6 о рецептором. Одержані дані представлені в таблиці М нижче. - бо о

Claims (16)

Формула винаходу с»
1. Сполука формули Ф) іме) 60 б5 ке ій свв . зо, (р 70 Кх м й М ке (ву 0 де А являє собою С, СКа або М;
Кк. являє собою Н, галоген, СМ, сок 9, ОоСОЖ.о, СОЯ, СОМАК.оКчз, ЗОХКа, МА 5 в, Ок.7 або
С.-Свалкільну, Сз-СУциклоалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена; Ко являє собою необов'язково заміщену С 4-Свалкільну, Сз-Сциклоалкільну, арильну або гетероарильну групу або необов'язково заміщену 8-13-ч-ленну біциклічну або трициклічну систему, що містить М атом у головній частині з місточковим зв'язком і необов'язково містить 1, 2 або З додаткових гетероатоми, вибраних з атомів Ге!
25. М, або 5; о Ез являє собою Н або С 4-Свалкільну, Сз-Сциклоалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена;
КЕ. являє собою Н або С.-Свалкільну або Сз-Сциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена; К5, Кв і К7 кожен незалежно являє собою Н або С .-Свалкільну або Сз-Сциклоалкільну групу, кожна з яких «І необов'язково заміщена; т і р кожен незалежно є цілим числом, що дорівнює 1, 2 або 3; 09 п є цілим числом, що дорівнює 1 або 2; ч Ка являє собою Н, ОН або необов'язково заміщену С.--Свалкоксигрупу; Ко, Ко, Кч4 і Кі7 кожен незалежно являє собою Н або С 4-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну, о Сз-Сециклоалкільну, циклогетероалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково (се) заміщена; Ку», Кіз, Кв і Кб кожен незалежно являє собою Н або необов'язково заміщену С .-С.алкільну групу, або К412 ії Кіз, або Кв і Кв, взяті разом з атомом, до якого приєднані, можуть утворювати 5-7--ленне кільце, що « необов'язково містить інший гетероатом, вибраний із О, МК.в або ЗО; К44 являє собою С.-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну, Сз-Свециклоалкільну, циклогетероалкільну, - с арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена; а Ків являє собою Н або Со 4-Свалкільну, Со-Свалкенільну, Со-Свалкінільну, Сз-СУциклоалкільну, ,» циклогетероалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена; х дорівнює 0 або є цілим числом, що дорівнює 1 або 2; і 4 4 4 являє собою одинарний або подвійний зв'язок, або її стереоізомер, або їх фармацевтично прийнятні солі. бо ий
2. Сполука за п.1, де п дорівнює 1.
о
3. Сполука за п.1 або п. 2, де К. являє собою Н або необов'язково заміщену С.--С;алкільну групу.
-
4. Сполука за будь-яким з пп.1-3, де Ко являє собою необов'язково заміщену фенільну, нафтильну або гетероарильну групу. бо
5. Сполука за будь-яким з пп.1-4, де 6- або 7--ленне азакільце приєднане до індазолу в положенні 5 або 7. Чл»
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де А являє собою М.
7. Сполука за будь-яким з пп.1-6, де К з вибраний з водню, фенілу і С-4-Слалкілу, який може бути необов'язково заміщений необов'язково заміщеним фенілом.
8. Сполука за будь-яким з пп.1-7, де т дорівнює 1 і К/ являє собою водень або галоген.
9. Сполука за п.1, яка являє собою одну з наступних сполук: Ф, 5-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-«"1-н-афтилсульфоніл)-1Н-індазол; ко 3-(1-нафтилсульфоніл)-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 1-(3-хлорбензил)-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(1-нафтилсульфоніл)-1Н-індазол; во 7-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазол; З-(фенілсульфоніл)-7-(4-пропілпіперазин-1-іл)-1Н-індазол; З-(фенілсульфоніл)-7-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 5-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазол; З-(фенілсульфоніл)-5-(4-пропілпіперазин-1-іл)-1Н-індазол; 65 З-(фенілсульфоніл)-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 5-піперазин-1-іл-3-(З-ціанофеніл)сульфоніл|-1Н-індазол;
7-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(2-фенетил)сульфоніл|-1Н-індазол; 3-(1-нафтилсульфоніл)-7-(4-пропілпіперазин-1-іл)-1Н-індазол; 5-(4-фенетилпіперазин-1-іл)-3-(1-нафтилсульфоніл)-1Н-індазол; 5-(4-метилпіперазин-1-іл)-3--2-н-афтилсульфоніл)-1Н-індазол; 3-(2-хлор-4-фторфеніл)сульфоніл|-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 1-метил-3-(фенілсульфоніл)-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 1-феніл-3-(фенілсульфоніл)-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 1-метил-3-(фенілсульфоніл)-7-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 70 1-феніл-3-(фенілсульфоніл)-7-(піперазин-1-іл)-1Н-індазол; 7-піперазин-1-іл-3-(З-фторфеніл)сульфоніл|-1Н-індазол; 3-КА-фторфеніл)сульфоніл|-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-1Н-індазол; 3-К2-хлорфеніл)сульфоніл|-7-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 3-К4-амінофеніл)сульфоніл|-7-(піперазин-1-іл)-1Н-індазол; 5-піперазин-1-іл-3-(З-фторфеніл)сульфоніл|-1Н-індазол; 3-КА-фторфеніл)сульфоніл/|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-1Н-індазол; 3-К(2-хлорфеніл)сульфоніл|-5-(пропілпіперазин-1-іл)-1Н-індазол; 3-К4-амінофеніл)сульфоніл|-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 3-К5-хлортієн-2-іл)усульфоніл|-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 3-К5-хлортієн-2-іл)усульфоніл|-7-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 4-хлор-3-(фенілсульфоніл)-7-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 5-фтор-3-(фенілсульфоніл)-7-піперазин-1-іл-1Н-індазол; б-фтор-3-(фенілсульфоніл)-7-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 4-хлор-3-(фенілсульфоніл)-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол; сч 7-фтор-3-(фенілсульфоніл)-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол; б-фтор-3-(фенілсульфоніл)-5-піперазин-1-іл-1Н-індазол; і) 6-(4-фенетилпіперазин-1-іл)-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазол; 6-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-«(фенілсульфоніл)-1Н-індазол; 6-(4-пропілпіперазин-1-іл)-3-«фенілсульфоніл)-1Н-індазол; «г зо З-(фенілсульфоніл)-6-піперазин-1-іл-1Н-індазол; 4-піперазин-1-іл-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазол; со 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазол; «- 4-(4-пропілпіперазин-1-іл)-3-(фенілсульфоніл)-1Н-індазол; З-(фенілсульфоніл)-4-піперазин-1-іл-1Н-індазол; о 3-К5-хлортієн-2-іл)усульфоніл|-5-піперидин-1-іл-1Н-індазол; со 3-К5-хлортієн-2-іл)усульфоніл|-7-піперидин-1-іл-1Н-індазол; 1-метил-3-(фенілсульфоніл)-5-піперидин-1-іл-1Н-індазол; 3-КЗ-фторфеніл)сульфоніл|-5-піперидин-1-іл-1Н-індазол; 1-метил-3-(фенілсульфоніл)-7-(4-метилпіперидин-1-іл)-1Н-індазол; « 3-КЗ-фторфеніл)сульфоніл|-7-піперидин-1-іл-1Н-індазол; з с 3-КЗ-фторфеніл)сульфоніл|-5-піперидин-1-іл-1Н-індазол;
. З-(фенілсульфоніл)-5-піперидин-1-іл-1Н-індазол; и?» 1-метил-3-(З-фторфеніл)сульфоніл|-7-піперидин-1-іл-1Н-індазол; З-(фенілсульфоніл)-7-піперидин-1-іл-1Н-індазол; або їх стереоізомери, або їх фармацевтично прийнятні солі. Го!
10. Спосіб лікування розладу центральної нервової системи, пов'язаного з 5-НТб рецептором або опосередковуваного 5-НТЄ рецептором, у пацієнта, що потребує такого лікування, який включає введення о зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули | за будь-яким з пп.1-9 або її - стереоізомера, або їх фармацевтично прийнятної солі.
11. Спосіб за п.10, де зазначений розлад являє собою руховий розлад, розлад, пов'язаний зі станом страху, бо або розлад пізнавальної здатності. ї»
12. Спосіб за п. 10, де зазначений розлад являє собою нейродегенеративний розлад.
13. Спосіб за п. 11, де зазначений розлад вибраний із групи, що включає дефіцит уваги, абсесивно-компульсивний розлад, синдром відміни прийому лікарського засобу, алкогольну або нікотинову ов Залежність, шизофренію, депресію, хворобу Альцгеймера.
14. Спосіб за п.12, де зазначений розлад вибраний із групи, що включає удар, травму голови і Ф) невропатичний біль. ка
15. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку формули | за будь-яким з пп.1-9 або її стереоізомер, або їх фармацевтично прийнятну сіль. во
16. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п.1, який включає одне з наступного: (а) діазотування і циклізацію сполуки формули (МПА): б5
У - (СКУ ваг шій йти (пер
МН. (ви ; СЛІД) де пунктирна лінія, т, п, р, А, Кі, Ко, Ку, К5, Ко і Ку мають значення, визначені в п.1, наприклад, при використанні суміші МаМмО»/кислота, з одержанням сполуки формули (І), де Кз являє собою водень, або (Б) алкілування або арилування захищеної сполуки формули (ІА) Р бк- сч о се ---й во. (у ХХ т за со ром Я ч- : М о Н г) 1 (вд (А) де пунктирна лінія, т, п, р, А, К/, Ко, Кв, Кб і К7 мають значення, визначені в п. 1, і Р являє собою захисну « групу або К,, де К, має значення, визначені вище, за винятком водню, при використанні алкілуючого або арилуючого агента формули К4-їС, де ЇС являє собою відхідну групу, і Б з являє собою С 4-Свалкільну, З с С3-Сциклоалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена; і, якщо необхідно, "» видалення захисної групи з одержанням відповідної сполуки формули (І), де К з являє собою С 4-Свалкільну, " С3-Сциклоалкільну, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена; або со н о бк- - ще асо І вол. (р а м ; о М іме) КУ (ви . (В) 60 де пунктирна лінія, т, п, р, А, Ку, Ко, Кз, К5, Кв і К; мають значення, визначені в п.1, при використанні алкілуючого агента формули К,-ЇО, де Об являє собою відхідну групу, і К 4 являє собою С і-Свалкільну або С3-Сциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена, з одержанням відповідної сполуки формули (І), де К.4 являє собою С.-Свалкільну або С3-Сциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена; 65 або
(а) взаємодію сполуки формули (ХІЇ): Іс: зом, ом й
М. Кк З (и ; (ХВ) де т, Ку, Б» і Кз мають значення, визначені в п.1, і (3 являє собою відхідну групу, таку як Сі, Вг, І, або /5 активовану гідроксильну групу, таку як трифлат, зі сполукою формули (М): і" М ; іх жк сел М с Н о де п, р, Ку, К5, Кб і К7 мають значення, визначені в п.1, у присутності каталізатора, наприклад, паладієвого або нікелевого каталізатора, з одержанням відповідної сполуки формули (І), де А являє собою М; - або со (е) відновлення сполуки формули (ХМІ): в ч- зм й ій г) ; сек зо, « (р ка У ші с | М й ;» ; М со (ди Р" , ОМ) («в) де т, п, р, Кі, Ко, К5, Кб і К; мають значення, визначені в п.1, Р являє собою захисну групу або К,/, значення - якого визначені в п.1, і Р' являє собою захисну групу або К з, значення якого визначені в п.1, якщо необхідно, з Го! 20 видаленням будь-якої захисної групи і одержанням відповідної сполуки формули (І), де А являє собою СН; або Т» (0 підкислення сполуки формули (ХМ): Ф) іме) бо б5 й - (се во. (бр то но З м й : М ' (и в що де т, п, р, Кі, Ко, К5, Кб і К; мають значення, визначені в п.1, Р являє собою захисну групу або К,/, значення якого визначені в п.1, і Р' являє собою захисну групу або К з, значення якого визначені в п.1, якщо необхідно, з го видаленням будь-якої захисної групи і одержанням відповідної сполуки формули (І), де А являє собою С, і являє собою подвійний зв'язок; або (9) перетворення основної сполуки формули (І) за п. 1 у її кислотно-адитивну сіль або навпаки; сч або (п) виділення стереоізомера сполуки формули (І) з суміші. (о) « со «- «в) г) ші с ;» (ее) («в) - о 50 с» Ф) іме) бо б5
UAA200508735A 2003-02-14 2004-10-02 Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands UA80184C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44761303P 2003-02-14 2003-02-14
PCT/US2004/003926 WO2004074243A2 (en) 2003-02-14 2004-02-10 Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80184C2 true UA80184C2 (en) 2007-08-27

Family

ID=32908471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200508735A UA80184C2 (en) 2003-02-14 2004-10-02 Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7238696B2 (uk)
EP (1) EP1592683A2 (uk)
JP (1) JP2006518385A (uk)
KR (1) KR20050101551A (uk)
CN (1) CN100422171C (uk)
AR (1) AR043181A1 (uk)
AU (1) AU2004213374A1 (uk)
BR (1) BRPI0407253A (uk)
CA (1) CA2515570A1 (uk)
CO (1) CO5650164A2 (uk)
CR (1) CR7930A (uk)
EC (1) ECSP055964A (uk)
MX (1) MXPA05008438A (uk)
NO (1) NO20053792L (uk)
NZ (1) NZ541699A (uk)
PL (1) PL378120A1 (uk)
RU (1) RU2347780C2 (uk)
TW (1) TW200505904A (uk)
UA (1) UA80184C2 (uk)
WO (1) WO2004074243A2 (uk)
ZA (1) ZA200506416B (uk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1293072C (zh) * 2001-04-20 2007-01-03 惠氏公司 作为5－羟色胺－6配体的杂环基氧基－、－硫代－和－氨基吲哚衍生物
MXPA03009490A (es) * 2001-04-20 2004-02-12 Wyeth Corp Derivados de heterociclilalcoxi-,-alquiltio-y- alquilaminobenzazol como ligando de 5-hidroxitriptamina-6.
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
BRPI0614341A2 (pt) * 2005-08-15 2011-03-29 Wyeth Corp composto; método para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central relacionado com o receptor de 5-ht6 ou afetado por ele em um paciente que deste necessite; composição farmacêutica; e processo
UA94053C2 (uk) * 2005-08-15 2011-04-11 Уайет Заміщені похідні 3-сульфоніліндазолу як ліганди 5-гідрокситриптаміну-6
PE20071143A1 (es) * 2006-01-13 2008-01-20 Wyeth Corp Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y un antagonista 5-hidroxitriptamina-6
CN101370775A (zh) * 2006-01-13 2009-02-18 惠氏公司 作为5-羟基色胺受体配体的经磺酰基取代1h-吲哚
JP5255559B2 (ja) * 2006-03-31 2013-08-07 アボット・ラボラトリーズ インダゾール化合物
WO2007117413A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 Wyeth Sulfonyl-3-heterocyclylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2007120596A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth DIHYDRO[1,4]DIOXINO[2,3-e]INDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HYDROXYTRYPTAMINE-6 LIGANDS
JP2009541423A (ja) * 2006-06-23 2009-11-26 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ コリンエステラーゼ阻害剤と５‐ｈｔ６レセプター親和性の化合物との組合せ
CA2685318A1 (en) 2007-05-15 2008-11-27 Wyeth 5-(aminoazacyclyl)-3-sulfonyl-1h-indazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands for the treatment of cns disorders
US20090012308A1 (en) * 2007-06-13 2009-01-08 Wyeth Process for the manufacture of benzylsulfonylarenes
WO2009074607A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2009155399A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Wyeth 1-substituted-3-(naphthalen-1-ylsulfonyl)-5-(piperazin-1-yl)-1h-indazole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
US8518933B2 (en) * 2009-04-23 2013-08-27 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
CA2759607A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Ying Wang Modulators of 5-ht receptors and methods of use thereof
US9974785B2 (en) 2014-07-08 2018-05-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
JP6701214B2 (ja) * 2014-11-03 2020-05-27 イオメット ファーマ リミテッド 医薬化合物
CN104693186B (zh) * 2014-12-31 2017-12-22 青岛黄海制药有限责任公司 一种吲哚衍生物中c‑f键生成c‑n键合成西泮类药物的方法
CN109562085A (zh) 2015-06-12 2019-04-02 阿速万科学有限责任公司 用于预防和治疗rem睡眠行为障碍的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
MX2022016445A (es) 2020-06-22 2023-02-01 Corcept Therapeutics Inc Antagonistas del receptor de glucocorticoides de indazol cuaternario.
US20230192666A1 (en) * 2021-12-21 2023-06-22 Corcept Therapeutics Incorporated Piperazine indazole glucocorticoid receptor antagonists

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR008245A1 (es) * 1996-06-21 1999-12-29 Glaxo Group Ltd Derivados de acido acetico, uso de los mismos en la fabricacion de un agente terapeutico y proceso para preparar dichos derivados
IL135900A0 (en) 1997-11-04 2001-05-20 Pfizer Prod Inc Indazole bioisostere replacement of catechol in therapeuticaly active compounds
HUP0303756A3 (en) * 2000-11-02 2009-08-28 Wyeth Corp 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands and process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1492863A (zh) 2000-12-22 2004-04-28 作为5-羟色胺-6配基的杂环基烷基-吲哚或氮杂吲哚化合物
EA200300717A1 (ru) 2000-12-22 2003-12-25 Уайт Гетероциклилиндазольные и -азаиндазольные соединения в качестве 5-гидрокситриптамин-6-лигандов
TW593278B (en) 2001-01-23 2004-06-21 Wyeth Corp 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
MXPA03009490A (es) 2001-04-20 2004-02-12 Wyeth Corp Derivados de heterociclilalcoxi-,-alquiltio-y- alquilaminobenzazol como ligando de 5-hidroxitriptamina-6.
CN1293072C (zh) 2001-04-20 2007-01-03 惠氏公司 作为5－羟色胺－6配体的杂环基氧基－、－硫代－和－氨基吲哚衍生物
EP1403255A4 (en) 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma INHIBITORS OF RHO KINASE
JP2005527463A (ja) 2001-08-07 2005-09-15 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー Ｃｎｓ疾患を治療するための５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有する３−アリールスルホニル−７−ピペラジニル−インドール、−ベンゾフランおよび−ベンゾチオフェン
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
EP1497291B1 (en) 2002-03-27 2006-11-22 Glaxo Group Limited Quinoline and aza-indole derivatives and their use as 5-ht6 ligands
DE60321558D1 (de) 2002-03-27 2008-07-24 Glaxo Group Ltd Chinolinderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden
TW200400177A (en) 2002-06-04 2004-01-01 Wyeth Corp 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US7943639B2 (en) 2002-06-20 2011-05-17 Proximagen Limited Compounds
TW200401641A (en) 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2004213375A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-Hydroxytryptamine-6 ligands
DE102004046356A1 (de) * 2004-09-24 2006-03-30 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Alk(en)ylphosphorsäureestersalzen

Also Published As

Publication number Publication date
NZ541699A (en) 2009-01-31
BRPI0407253A (pt) 2006-01-31
WO2004074243A3 (en) 2004-12-02
TW200505904A (en) 2005-02-16
CN1771244A (zh) 2006-05-10
ZA200506416B (en) 2007-02-28
PL378120A1 (pl) 2006-03-06
US20070232618A1 (en) 2007-10-04
CO5650164A2 (es) 2006-06-30
CA2515570A1 (en) 2004-09-02
CN100422171C (zh) 2008-10-01
NO20053792L (no) 2005-08-10
US7560470B2 (en) 2009-07-14
WO2004074243A2 (en) 2004-09-02
MXPA05008438A (es) 2005-10-19
US7238696B2 (en) 2007-07-03
US20090253711A1 (en) 2009-10-08
CR7930A (es) 2006-02-07
RU2005128556A (ru) 2006-01-27
ECSP055964A (es) 2006-01-16
JP2006518385A (ja) 2006-08-10
US20040167122A1 (en) 2004-08-26
RU2347780C2 (ru) 2009-02-27
EP1592683A2 (en) 2005-11-09
AR043181A1 (es) 2005-07-20
KR20050101551A (ko) 2005-10-24
AU2004213374A1 (en) 2004-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80184C2 (en) Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP3381896B1 (en) Biphenyl compound or salt thereof
DK2265589T3 (en) Arylsulfonylpyrazolincarboxamidinderivater as 5-ht6 antagonists
EP1829869A1 (en) 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives and their use as sigma receptor ligands
BR112015016911B1 (pt) Tiadiazol, seus análogos, seus usos, e composição farmacêutica
EP3632897A1 (en) Novel biphenyl compound or salt thereof
KR20210144853A (ko) 암 치료를 위한 n-헤테로방향족 아미드 유도체
EA034201B1 (ru) Соединения в качестве модуляторов ror-гамма
EP2386546A1 (en) Novel pyrazole-3-carboxamide derivate having 5-ht2b receptor antagonist activity
TW200533656A (en) Therapeutic agents
PL210413B1 (pl) Pochodne indoliloalkiloaminy
CN111944012B (zh) 一种芳香胺类靶向ar和bet的蛋白降解嵌合体化合物及用途
KR101905295B1 (ko) 나프티리딘디온 유도체
TW201309672A (zh) 新穎吲哚、吲唑衍生物或其鹽
US8372990B2 (en) Bicyclic tetrahydropyrrole compounds
EP3377500B1 (en) Oxadiazaspiro compounds for the treatment of drug abuse and addiction
EP3365338B1 (en) Substituted morpholine derivatives having activity against pain
EP3365346B1 (en) Oxa-diazaspiro compounds having activity against pain
WO2022174765A1 (zh) 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物
JP2018531263A6 (ja) 疼痛に対して活性を有するオキサジアザスピロ化合物
WO2023160652A1 (zh) 取代的稠环化合物及其药物组合物、制备方法和用途
EP1996548B1 (en) Sigma receptor compounds
CN117986249A (zh) 吡唑类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN116891464A (zh) 一种at2r激动剂
CA3106438A1 (en) Compounds and compositions for the treatment of cystic fibrosis