UA79615C2 - C hepatitis treatment in the asian races by subcutaneous administration of inf-beta - Google Patents
C hepatitis treatment in the asian races by subcutaneous administration of inf-beta Download PDFInfo
- Publication number
- UA79615C2 UA79615C2 UA20041210998A UA20041210998A UA79615C2 UA 79615 C2 UA79615 C2 UA 79615C2 UA 20041210998 A UA20041210998 A UA 20041210998A UA 20041210998 A UA20041210998 A UA 20041210998A UA 79615 C2 UA79615 C2 UA 79615C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- patients
- treatment
- beta
- iem
- asian
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 240
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 title description 7
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 title description 5
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 claims abstract 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 claims description 72
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 10
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 10
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 abstract 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 119
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 117
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 73
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 67
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 67
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 38
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 37
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 33
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 31
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 29
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 11
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 11
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- -1 and the like Chemical class 0.000 description 10
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 10
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 9
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 7
- 230000004904 long-term response Effects 0.000 description 7
- 230000009265 virologic response Effects 0.000 description 7
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 6
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 6
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 6
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 6
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 5
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 5
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 230000003041 necroinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004072 Panicum sumatrense Species 0.000 description 3
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 3
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 3
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 3
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 3
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000059151 Swinglea glutinosa Species 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N Tetranitromethane Chemical compound [O-][N+](=O)C([N+]([O-])=O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 230000008935 histological improvement Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxal Chemical compound O=CC(=O)C1=CC=CC=C1 OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHANCCMWYDZQOR-UHFFFAOYSA-N 2-(methyldisulfanyl)pyridine Chemical compound CSSC1=CC=CC=N1 BHANCCMWYDZQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150098072 20 gene Proteins 0.000 description 1
- VJINKBZUJYGZGP-UHFFFAOYSA-N 3-(1-aminopropylideneamino)propyl-trimethylazanium Chemical compound CCC(N)=NCCC[N+](C)(C)C VJINKBZUJYGZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)CBr ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVORGQIEFTOQZ-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]guanine Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCOCP(O)(O)=O)C=N2 NZVORGQIEFTOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000009120 Elymus fibrosus Species 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091093105 Nuclear DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241001579136 Yeatesia Species 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000010983 kinetics study Methods 0.000 description 1
- 231100001106 life-threatening toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- RMAHPRNLQIRHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidate Chemical compound COC(N)=N RMAHPRNLQIRHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEGQCMNHXHSFGU-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-2-carboximidate Chemical compound COC(=N)C1=CC=CC=N1 NEGQCMNHXHSFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- HMFAQQIORZDPJG-UHFFFAOYSA-N phosphono 2-chloroacetate Chemical compound OP(O)(=O)OC(=O)CCl HMFAQQIORZDPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012764 semi-quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M sodium dimethylarsinate Chemical compound [Na+].C[As](C)([O-])=O IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/215—IFN-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до застосування рекомбінантного ІЕМ-бета для одержання лікарського засобу для 2 лікування інфекції НСМ шляхом його підшкірного введення пацієнтам азіатської раси, які характеризувалися недостатньою відповіддю на попереднє лікування альфа-інтерфероном.
Вірус гепатиту С (НСМ) спричиняє стан хронічної інфекції майже у всіх гостро інфікованих суб'єктів.
Приблизно у 2095 пацієнтів з хронічною інфекцією НСМ (СНО) розвивається цироз з подальшою печінковою недостатністю, портальною гіпертензією, асцитом, енцефалопатією і порушеннями з кровотечею |АКег М., 19921. 70 Довгострокові спостереження вказують на те, що дані оцінки можуть бути консервативні (Оаміз СІ, 19901; однак хронічна інфекція НСМ виражено асоційована з гепатоцелюлярною карциномою |Табог Е. еї аї!., 19921.
Інтерферони (ІЕМ) являють собою глікопротеїни, які продукуються організмом у відповідь на вірусну інфекцію. Вони інгібують розмноження вірусів в захищених клітинах. ІЕМ, які складаються з білків з низькою молекулярною масою, чудово неспецифічні в своїй дії, тобто ІМ, індукований одним вірусом, ефективний проти 12 великої групи інших вірусів. Однак вони видоспецифічні, тобто ІЕМ, який продукується одним видом, буде стимулювати лише противірусну активність в клітинах того самого або близькоспоріднених видів. ІЕМ являли собою першу групу цитокінів, які були використані в плані їх потенційної протипухлинної та противірусної активності.
Три основних ІЕМ позначені ІЕМ-альфа, ІЄМ-бета та ІЄМ-гамма. Такі основні типи ІЕМ спочатку класифікували 20 за клітинами, з яких вони походять (лейкоцит, фібробласт або Т-клітина). Однак стало зрозуміло, що декілька типів можуть продукуватися однією клітиною. Тому лейкоцитарний ІМ зараз називають ІЕМ-альфа, фібробластний ІЄМ являє собою ІРМ-бета, і Т-клітинний ІЕМ являє собою ІЄМ-гамма. Також є четвертий тип ІЕМ, лімфобластний ІРМ, який продукується в клітинній лінії "Матаїма" (що походить з лімфоми Беркитта), яка, виявляється, продукує суміш лейкоцитарного та фібробластного ІЕМ. с 25 Зокрема, людський фібробластний інтерферон (ІЕМ-бета) характеризується противірусною активністю і може (3 також стимулювати дію клітин-природних кілерів проти клітин неоплазії. Це поліпептид масою приблизно 20000Да, який індукується вірусами і дволанцюговими РНК. З нуклеотидної послідовності гена фібробластного інтерферону, клонованої за технологією рекомбінантної ДНК, ЮОегупКк ей а). |Оегупк МК. еї аї.,, Майшге 285,542-547, 1980| передбачили повну амінокислотну послідовність даного білка. Її довжина становить 166 о 30 амінокислот. «-
ЗПперага еї аї. (Зперага Н. М. еї аї., Майшге, 294,563-565, 1981| описали мутацію основи 842 (Суз-»Туг в положенні 141), яка відміняє противірусну активність та клон-варіант з делецією нуклеотидів 1119-1121. ї-оі
Магк еї аІ. (Мак О. Р. еї аїЇ., Ргос. Май. Асад. Зсі. 0. 5. А., 81 (18) 5662-5666, 1984| вбудовували Ф) штучну мутацію шляхом заміни основи 469 (Т) на (А), що спричиняє переключення амінокислоти від Суз на бег в 35 положенні 17. Одержаний в результаті ІЕМ-бета, як повідомляється, був активний як "нативний" ІЕМ- р і - стабільний під час довгострокового зберігання (-702С).
Керік» (рекомбінантний людський інтерферон-бета-Іа) являє собою останню розробку в інтерфероновій терапії розсіяного склерозу (М5) і є суттєвим поліпшенням лікування. Керії Ф являє собою інтерферон « 20 (ІРМ)-бета-1а, який продукується клітинними лініями ссавців. -в
Механізми, по яких діють ІЕМ, повністю не з'ясовані. Однак у більшості випадків вони діють шляхом впливу с на індукцію транскрипції деяких генів, впливаючи таким чином на імунну систему. Дослідження іп мйго :з» показали, що ІЕМ здатні індукувати або приглушувати близько 20 генних продуктів.
Для СНС немає повністю ефективного лікування. Кращі результати були одержані з альфа-інтерфероном, 15 хоча це не є універсальним рекомендованим лікуванням. Багато клініцистів тільки спостерігають пацієнтів з СНС -1 внаслідок невизначеної природи інфекції НСМ і токсичності, асоційованої альфа-інтерфероном.
Більшість пацієнтів з СНС не дають повноцінної реакції на лікування альфа-інтерфероном. Контрольовані (Се) спроби введення альфа-інтерферону протягом шести місяців в результаті призвели до нормалізації бо сироваткової АТ у 40-5095 пацієнтів в кінці лікування, але дана відповідь підтримувалася лише у 15-2590 50 ІНооїпадієе ОН еї а!., 19971. - Збільшення доз і продовження лікування призводили до малого підвищення збереження відповіді, але ціною сп збільшення вартості і токсичності (Роупага Т. еї аїЇ.,, 1996). Крім того, перевага збільшених доз часто є минущою, і після переривання лікування звичайні рецидиви | іпазау КІ еї аї.,1996)1.
За результатами дослідження З5 пацієнтів, які не відповідають на альфа-інтерферон, повідомлялося про відсутність переваги від продовження лікування від шести до 12 місяців, підвищення дози альфа-інтерферону, переключення лікування від рекомбінантного на лімфобластоїдний інтерферон або застосування стероїдів
ГФ) ІРіссіпіпо Е еї аї., 1993).
Ге Природа інфекції НСМ після недостатності відповіді на альфа-інтерферон не була відповідним чином досліджена, тільки в одному дослідженні з моніторингом 28 пацієнтів протягом, щонайменше, 2 років після во лікування був виявлений лише один випадок остаточної ремісії протягом 16 місяців (нормалізація АЇТ та зникнення РНК НС) ІТакеда Т еї аї, 1993).
Деякі фактори, як було виявлено, асоційовані з більшою імовірністю довгострокової підтримки відповіді на альфа-інтерферон: генотип, який не відноситься до типу 1, низька концентрація РНК НСМ в сироватці, менша тривалість інфекції, менша маса тіла, пом'якшена активність процесу на біопсії печінки, відсутність цирозу і в5 низькі рівні феритина і заліза сироватки, насичення трансферину і концентрацій заліза в печінці |Зспмагса К еї а!., 1989, Васоп ВК еї а!., 1995, Сопівемагат НЗ еї аї., 1995, ВопкоузкКу НІ еїаї., 1997).
Пацієнти з СНС, які не можуть досягнути підтримки відповіді після лікування альфа-інтерфероном, як вважають, характеризуються більш агресивним проходженням захворювання, можливо внаслідок відбору стійких генотипів, але вироблення нейтралізуючих антитіл проти альфа-інтерферону може також бути сприяючим фактором. Виявляється, є виражена кореляція між виробленням нейтралізуючих антитіл проти інтерферону-альфа-2а і недостатньою клінічною вигодою при інфекціях СНС і вірусом гепатиту В (НВМ) |Ооцдіавз
СО еї аї., 1993, МіеМйа ММ еї аї., 1993, ок АЗЕ еї аї., 1990). Фактично, вироблення антитіл до одного рекомбінантного типу альфа-інтер'фФерону може нейтралізувати інші субтипи альфа-інтерферону |Вгапа СМ еї аІ., 1993). 70 Є відносно мало досвіду застосування бета-інтерферону при інфекції НСМ. Повідомлялися дуже багатообіцяючі результати, які стосуються лікування бета-інтерфероном гострої інфекції НСУ, притому, що 7 з 11 пацієнтів досягали тривалої нормалізації АГТ протягом одного року в порівнянні тільки з одним з 14 контрольних пацієнтів (Отаїа М еї аї., 1991). Одинадцять пацієнтів лікували в середньому протягом З0 діб середньою в./в. дозою з 52 МИ що походить з фібробластів, "нативного" інтерферону і бета-інтерферону. 7/5 Примітно, що не повідомлялося про значущу токсичність.
У цей час в Японії природний ІЕМ-бета повсюдно використовується для лікування хронічного гепатиту С, |і режимом, який рекомендується, є внутрішньовенне введення добової дози з 3-6 МІЮ протягом 6-8 тижнів |див.
НабБбегзеїтег еї аї., І імег, 2000, 20, 438, 4 Ііпе|.
Була дуже низька ефективність внутрішньом'язового введення ІЕМ-бета (3 МИ т.р.т.) пацієнтам з НСМ 2о неазіатської раси |Регег М. еї а)., у. Міго!. Нераї. 1995,2(2), 103-6).
У пацієнтів з НСМ, які усі відносилися до неазіатської (білої) раси, підшкірне введення (9 або 12 МИ) рекомбінантного ІЕМ-бета характеризувалося ефективністю, щонайменше, в групі пацієнтів (Набегзеїгег еї аї.,
Пмег, 2000,20 437-441).
Кізпіага еї а. (Гикикока Асіа Меа., 86(4), 113-20, 1995) описують лікування натуральним ІЕМ-бета, що сч об ВВОДИТЬСЯ внутрішньовенно, в дозі 6 МІ пацієнтам з НСУ, які не відповідають на ІЕМ-альфа.
У попередньому порівняльному вивченні альфа-інтерферону та бета-інтерферону при НВМ та НСУ, і) коефіцієнти відповіді були 8195 для альфа-інтерферону та 8695 для бета-інтерферону, з подібними коефіцієнтами відповіді, які підтримуються протягом б місяців (7296 для альфа-інтерферону та 7995 для бета-інтерферону) (Типдо І, 1993). Побічні дії призводять до припинення лікування для 2495 в групі, яка ю зо одержувала альфа-інтерферон, в порівнянні з 070 в групі, яка одержувала бета-інтерферон.
Подаючі надію початкові результати деякий попередніх досліджень, проведених даним заявником, разом з - хорошим профілем безпеки та перенесенням ІЕМ-бета-1а, призвели до даного дослідження, в якому вивчаються Ге більш високі і більш інтенсивні режими дозування протягом більш тривалого періоду лікування пацієнтів з хронічним гепатитом С, які не відповідали на лікування ІЕМ-альфа. (22)
Через спонтанне повідомлення про результати з високою ефективністю, яке зробили автори даного винаходу ча в Тайванському центрі, проводили дослідницькі аналізи по центру і за демографічними характеристиками, що призвело до встановлення відмінностей між пацієнтами азіатського та неазіатського походження. Тому план аналізу даного дослідження був змінений так, що воно повинне було охоплювати оцінку обох даних популяцій.
Головною метою даного винаходу є застосування рекомбінантного ІЕМ-бета для одержання лікарського « засобу для лікування інфекції НСМ шляхом його підшкірного введення пацієнтам азіатської раси, які не з с відповідали на попереднє лікування альфа-інтерфероном. . Тому іншою метою даного винаходу є спосіб лікування інфекції НСМ, що включає в себе підшкірне введення и?» ефективної кількості ІЕМ-бета разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем пацієнтам азіатської раси, які не відповідали на попереднє лікування ІЕМ-альфа. "Ефективна кількість" відноситься до кількості активних інгредієнтів, яка достатня для впливу на хід і -І тяжкість захворювання, що призводить до редукції або ремісії такої патології. Ефективна кількість залежить від шляху введення і стану пацієнта. ік "Фармацевтично прийнятний", як розуміється, охоплює будь-який носій, що не перешкоджає вияву біологічної
Ге» активності активного інгредієнта і не токсичний відносно організму, в який він вводиться. Наприклад, для 5р парентерального введення вказані вище активні інгредієнти можуть бути складені в порційні дозовані форми для - ін'єкції в таких носіях, як сольовий розчин, розчин декстрози, сироватковий альбумін та розчин Рінгера. сп Крім фармацевтично прийнятного носія композиції за винаходом можуть також містити малі кількості домішок, таких як стабілізатори, наповнювачі, буфери та консерванти.
Термін "рекомбінантний бета-інтерферон (ІЕМ-бета) при використанні в даному винаході, як розуміється, 5 охоплює людський фібробластний інтерферон, одержаний способами рекомбінантної ДНК з прокаріотичних або еукаріотичних клітин-хазяїв, а також його солі, функціональні похідні, варіанти, аналоги та фрагменти.
Ф) Термін "функціональні похідні" охоплює похідні, які можуть бути одержані з функціональних груп, що ка виявляються боковими ланцюгами залишків або з М- або С-кінцевих груп, засобами, відомими в даній галузі, і вони відносяться до винаходу, доки зберігають фармацевтичну прийнятність, тобто вони не відміняють описаної 6бо вище біологічної активності білків, тобто здатності зв'язувати відповідний рецептор та ініціювати передачу сигналу з рецептора, і не надають композиціям, які їх містять, токсичних властивостей. Похідні можуть мати хімічні радикали, такі як вуглеводні або фосфатні залишки, що забезпечує збереження такому похідному біологічної активності білка та фармацевтичної прийнятності.
Наприклад, похідні можуть включати аліфатичні складні ефіри карбоксильних груп, аміди карбоксильних груп 65 за рахунок взаємодії з амонієм або первинними або вторинними амінами, М-ацильні похідні вільних аміногруп амінокислотних залишків, утворені адильними радикалами (наприклад, алканольні або карбоциклічні ароїльні групи) або О-ацильні похідні вільних гідроксильних груп (наприклад, залишків серилу або треонілу), утворені ацильними радикалами. Такі похідні можуть також включати, наприклад, бокові ланцюги поліетиленгліколю, які можуть приховувати антигенні ділянки і продовжувати присутність молекули в рідинах організму.
Особливу значущість має білок, який дериватизований або об'єднаний з комплексоутворювачем для забезпечення більшої тривалості життя. Наприклад, кон'юговані з ПЕГ варіанти або генетично сконструйовані білки, які характеризуються довгостроковою активністю в організмі можуть використовуватися за даним винаходом. Кон'югований з ПЕГ варіант інтерферону-бета-їі описаний в (МО 99/55377| і розглядається як включений до складу визначення бета-інтерферону за даною заявкою. 70 Термін "похідне", як передбачається, включає тільки ті похідні, які не характеризуються замінами одних амінокислот на інші в межах двадцяти природних амінокислот, що звичайно зустрічаються.
Термін "солі" відноситься до солей карбоксильних груп і до кислих адитивних солей аміногруп білків, описаних вище або їх аналогів. Солі карбоксильних груп можуть бути утворені засобами, відомими в даній галузі, і включають неорганічні солі, наприклад, натрію, кальцію, амонію, солі заліза або цинку, і тому подібне, і солі з органічними основами, такі як утворені, наприклад, амінами, такими як триетаноламін, аргінін або лізин, піперидин, прокаїн і тому подібне. Кислі адитивні солі включають, наприклад, солі неорганічних кислот, такі як, наприклад, солі хлористоводневої або сірчаної кислоти, і солі органічних кислот, такі як, наприклад, солі оцтової кислоти або щавлевої кислоти. Звичайно, будь-які такі солі повинні
Зберігати свою біологічну активність білка, який відноситься до даного винаходу, тобто здатність, 2о Зв'язуватися з відповідним рецептором та ініціювати передачу сигналу від рецептора. "Фрагмент" за даним винаходом відноситься до будь-якої підмножини молекул, тобто до більш короткого пептиду, який зберігає необхідну біологічну активність. Фрагменти можуть бути легко одержані шляхом видалення амінокислот з кожного кінця молекули і тестування одержаної в результаті молекули на предмет її властивостей як агоніста рецептора. Відомі протеази для видалення однієї амінокислоти за раз від М-кінця або сч об С-кінця поліпептиду, Її визначення таким чином фрагментів, які зберігають необхідну біологічну активність, о включає тільки рутинне експериментування. "Варіант" за даним винаходом відноситься до молекули, яка по суті схожа з цілими білками, визначеними вище, або до її фрагмента. Пептиди-варіанти можуть бути зручно одержані прямим хімічним синтезом пептиду-варіанту з використанням способів, добре відомих у даній галузі. Звичайно, такі варіанти будуть ю зо характеризуватися зв'язуванням рецептора та активністю по ініціації сигналу, схожими з такими для відповідного білка, що зустрічається в природі. --
Варіанти амінокислотної послідовності, визначені вище, можуть бути одержані шляхом мутацій в ДНК, які Ге кодують похідні, що синтезуються. Такі варіанти включають, наприклад, делеції, вставки або заміни залишків в амінокислотній послідовності. Будь-яке поєднання делеції, вставки і заміни також може бути здійснено для (22)
З5 Досягнення кінцевої конструкції, при забезпеченні того, що кінцева конструкція буде мати необхідну ї- активність. Очевидно, що мутації, які можуть бути виконані в ДНК, яка кодує пептид-варіант, не повинні міняти рамку зчитування і переважно не створюють областей комплементарності, які будуть призводити до утворення вторинних структур МРНК.
На генетичному рівні дані варіанти звичайно одержують шляхом сайт-специфічного мутагенезу нуклеотидів в «
ДНК, яка кодує пептидну молекулу, з продукцією таким чином ДНК, яка кодує варіант, після чого ДНК з с експресується в рекомбінантній культурі клітин. Варіанти звичайно виявляють ту саму якісну біологічну активність, що властива пептиду, який не є варіантом. з "Аналог" визначеного вище білка за даним винаходом відноситься до неприродної молекули, яка по суті подібна цілим молекулам або їх активному фрагменту. Такий аналог виявляє ту саму активність, що у відповідного білка, який зустрічається в природі. -І Типи замін, які можуть бути зроблені в бета-інтерфероні за даним винаходом, можуть основуватися на аналізі частот амінокислотних замін у гомологічних білках різних видів. На основі даного аналізу ік консервативні заміни можуть визначатися як заміни в межах однієї з наступних п'яти груп:
Ге» Ї. Малі, аліфатичні, неполярні або слабко полярні залишки: Аа, Зег, ТНг, Рго, Су.
ІЇ. Полярні, негативно заряджені залишки та їх аміди: Авр, Авп, СІМ, іп. - ІП. Полярні, позитивно заряджені залишки: Нів, Ага, ГГ ув. сп ІМ. Великі, аліфатичні неполярні залишки: Меї, ГІ еи, Пе, Маї, Сув.
М. Великі ароматичні залишки: РНе, Туг, Тгр.
У межах вказаних вище груп наступні заміни вважаються "високо консервативними":
Азр/СіШ
Нів/Аго/І уз
Ф) Рпе/ТуУг/Ттр ка Мей еше//аї
Напівконсервативні заміни визначаються як заміни між двома групами (1)-(ІМ), вказаними вище, які обмежені 6о надгрупою (А), яка включає (І), (І) та (І), вказані вище, або над групою (В), яка включає (ІМ) і (М), вказані вище. Заміни не обмежені амінокислотами, які генетично кодуються або навіть зустрічаються в природі.
Коли епітоп одержаний пептидним синтезом, необхідні амінокислоти можуть бути використані безпосередньо.
Альтернативно, амінокислота, яка генетично кодується, може бути модифікована шляхом її взаємодії з органічним дериватизуючим агентом, який здатний взаємодіяти з вибраними боковими ланцюгами або кінцевими 65 залишками.
Залишки цистеїнілу звичайно взаємодіють з альфа-галогенацетатами (і відповідними амінами), такими як хлороцтова кислота або хлорацетамід, з одержанням похідних карбоксиметилу або карбоксіамідометилу.
Залишки цистеїнілу також дериватизуються шляхом взаємодії з бромтрифторацетоном, альфа-бром-бета-(5-імідазоїл)упропіоновою кислотою, хлорацетилфосфатом, М-алкілмалеїмідами,
З-нітро-2-піридилдисульфідом, метил-2-піридилдисульфідом, п-хлормеркурібензоатом, 2-хлормеркурі-4-нітрофенолом або хлор-7-нітробензо-2-окса-1,3-діазолом.
Залишки гістидилу дериватизуються шляхом взаємодії з діегилкарбонатом при рН 5,5-7,0, оскільки даний агент є відносно специфічним відносно бокового ланцюга гістидилу. Парабромфенацилбромід також може застосовуватися; взаємодію переважно проводять в 0,1М какодилаті натрію при рН 6,0. 70 Залишки лізинілу і амінокінцеві залишки взаємодіють з бурштиновим ангідридом або ангідридами інших карбонових кислот. Дериватизація даними агентами володіє дією по заміні заряду залишків лізинілу. Інші придатні реагенти для дериватизації залишків, які містять альфа-амінокислоти, включають імідоефіри, такі як метилпіколінімідат; піридоксальфосфат; ппіридоксаль; хлорборгідрид; тринітробензолсульфонова кислота;
О-метилізосечовина; 2,4-пентандіон; і взаємодія з гліоксилатом, яка каталізується трансаміназою.
Залишки аргінілу модифікують шляхом взаємодії з одним або декількома загальноприйнятими реагентами, серед яких фенілгліоксаль; 2,3-бутандіон; та нінгідрин. Дериватизація залишків аргініну вимагає, щоб взаємодія проводилася в лужних умовах, внаслідок високого значення рКа функціональної групи гуанідину.
Більше того дані реагенти можуть взаємодіяти з групами лізину, а також з епсилон-аміногрупою аргініну.
Специфічну модифікацію залишків тирозилу рег зе інтенсивно досліджували, з особливою цікавістю до 2о введення спектральних позначок в залишки тирозилу шляхом взаємодії з ароматичними сполуками діазонію або тетранітрометаном. Найчастіше М-ацетилімідазол та тетранітрометан використовують для утворення сполук
О-ацетилтирозилу та є-нітропохідних, відповідно.
Карбоксильні бокові групи (аспартил або глутаміл) селективно модифікують шляхом взаємодії з карбодіімідами (ЕИМ-С-М-К), такими як 1-циклогексил-3-(2-морфолініл-(4-етил)|карбодіїмід або с 1-етил-3-(4-азоніа-4,4-диметилпентил)карбодіїмід. Більше того залишки аспартилу та глутамілу перетворюються в залишки аспарагінілу та глутамінілу шляхом взаємодії з іонами амонію. о
Залишки глутамінілу та аспарагінілу часто деамідуються з утворенням відповідних залишків глутамілу та аспартилу. Альтернативно, дані залишки деамідуються в м'яких кислих умовах. Будь-яка форма даних залишків лежить в обсязі даного винаходу. ю
Приклади одержання амінокислотних замін в білках, які можна використати для одержання аналогів для застосування за даним винаходом, включають будь-які відомі стадії способу, такі як представлені в (патентах -
США КЕ 33653; 4959314; 4588585 та 4737462, виданих Магк еї аі!; 5116943, виданих Коїйз еї аї; 4965195, Ге) виданих Матеп еї аї; та 5017691, виданих І! ее еї аї), і заміщені лізином білки, представлені в (патенті США 4904584 (Зпаму еї аї)). о
Переважно, визначений вище варіант або аналог, містить корову послідовність, яка співпадає з "нативною" ї- послідовністю, або її біологічно активний фрагмент, який характеризується, щонайменше, 7095-ною ідентичністю відносно нативної амінокислотної послідовності і зберігає її біологічну активність. Більш переважно, така послідовність характеризується, щонайменше, 8095-ною ідентичністю, щонайменше, 9095-ною ідентичністю, або, найбільш переважно, щонайменше, 9595-ною ідентичністю відносно природної послідовності. «
Термін "ідентичність послідовності, який використовується тут, означає, що послідовності порівнюють шщ с таким чином. Послідовності вирівнюють з використанням версії 9 Сепеїййс Сотрийпд Сгоурз САР (програми й глобального вирівнювання), з використанням матриці по умовчанню (ВІ О5ИМб2) (значення від -4 до «11) з «» штрафом за відкриття вставки -12 (за перше незначуще значення вставки) і з штрафом за продовження вставки -4 (за кожне додаткове подальше незначуще значення у вставці). Після вирівнювання ідентичність у відсотках розраховують, виражаючи кількість збіжностей як відсоток від кількості амінокислот в заявленій послідовності. -І Аналоги або варіанти за даним винаходом можна також визначати за наступною процедурою. ДНК з нативною послідовністю відома з попередніх досліджень в даній галузі і може бути знайдена в літературі. іс, Поліпептиди, що кодуються будь-якою нуклеїновою кислотою, такою як ДНК або РНК, яка гібридизується з б комплементарною послідовністю природної ДНК або РНК у високо жорстких або помірно жорстких умовах, при збереженні таким поліпептидом біологічної активності природної послідовності, також розглядаються як такі, що - відносяться до обсягу даного винаходу. 4 Умови жорсткості являють собою функцію температури, що використовується в експерименті з гібридизації, молярності одновалентних катіонів і відсоткового вмісту формаміду в розчині гібридизації. Для визначення ступеня жорсткості, пов'язаної з будь-яким даним набором умов, спочатку використовують рівняння Меїпкоїй еї а. (1984) для визначення стабільності гібридів з 10096-ною ідентичністю, вираженою у вигляді температури плавлення гібриду ДНКА-ДНК Тт: Тт-81,5 «Сж16,6(, с9М)0,41(9605552)-0,61(9оформ.)-500/, де М являє собою о молярність одновалентних катіонів, 9003 являє собою відсоткову частку нуклеотидів З та С в даної ДНК, ко оформ. являє собою відсоток формаміду в розчині гібридизації, і І. являє собою довжину пар основ. Для кожного 19С7, на який знижується Тт від розрахованого для гібриду з 10095-ною ідентичністю, кількість дозволених бо розбіжностей підвищується приблизно на 195. Таким чином, якщо Тт, яке використовується для якогось даного експерименту з гібридизації при конкретних концентраціях солі та формаміду, становить 10 9 нижче розрахованого для 100965-ного гібриду Тт за рівнянням МеїіпкКойй, гібридизація буде відбуватися, навіть якщо є аж до 1095 невідповідностей.
Умови високої жорсткості, що використовуються, такі, що вони стійкі до розходження послідовностей до 15905, б5 в той час як помірно жорсткі умови стійкі до розходження послідовностей до 2095. У необмежуючих прикладах високо жорстких умов (12-15906 нижче розрахованої Тт гібриду) і помірно жорстких умов (15-20 нижче розрахованої Тт гібриду) використовується розчин для промивання 2 х 55 (стандартний цитратно-сольовий) та 0,595 ЗОЗ при придатній температурі нижче розрахованої Тт гібриду. Остаточна жорсткість умов первинно визначається умовами промивання, зокрема, якщо використовувані умови промивання такі, що дозволяють менш стабільним гібридам утворюватися разом з стабільними гібридами. Тоді умови промивання більш високої жорсткості видаляють менш стабільні гібриди. Звичайні умови гібридизації, які можуть бути використані в умовах промивання від високо жорстких до помірно жорстких, описаних вище, являють собою гібридизацію в розчині 6 х З5С (або 6 х З5РЕ), 5 х реагенти Оеппагаї, 0,595 505, 100мкг/мл денатурованої, фрагментованої ДНК сперми лосося, при температурі, приблизно на 20-259С нижче Тт. При використанні змішаних зондів переважно 7/0 використати замість ЗО хлорид тетраметиламонію (ТМАС) (А!йзибеї, 1987-1998).
Хоча даний винахід надає рекомбінантні способи одержання визначених вище похідних, дані похідні можуть також бути одержані загальноприйнятими способами білкового синтезу, які добре відомі фахівцям в даній галузі.
За даним винаходом "раса" являє собою популяцію, яка може відрізнятися від іншої підгрупи всередині виду (наприклад, виду людина). Раса має унікальні та особливі ансамблі генів і визначається за ознаками (як 7/5 інтелектуальними, так і фізичними), які продукуються даним генетичним ансамблем. Представники однієї раси виявляють характерні генетичні характеристики, оскільки вони мають загального генетичного предка і, отже, схожий генетичний ансамбль.
На основі досліджень ядерної ДНК Іціді Сама Зїогга та його колег можна визначити, щонайменше, 6 людських рас/популяцій: кавказоїдна (яка включає європейську та індійську популяції), африканська, азіатська, арктична, американських індіанців та тихоокеанська |. Сама|пІ-егогга, зсіепійс Атегісап, 72-78, Мом. 19911.
За даним винаходом "азіат" означає будь-якого суб'єкта, що походить від будь-якого з корінних народів
Китаю, Монголії, Тайваню, Сінгапура, Кореї, Японії, В'єтнаму, Камбоджі, Лаосу, Бірми, Таїланду, Малайзії,
Індонезії та Філіппін.
Як тут мається на увазі, "неазіат" означає посилання на інші людські раси/популяції, які не підпадають с
Під вказане вище визначення "азіат".
Пацієнтів звичайно запитують на предмет їх самоідентифікації за "расою", або лікар на основі їх о соматичних ознак і/або країни походження вказує расу.
За даним винаходом "пацієнти, які недостатньо відповідали на попереднє лікування ІЕМ-альфа" являють собою тих пацієнтів з НСМ, які зазнавали попереднього лікування будь-яким типом (або типами) ою зо альфа-інтерферону (щонайменше, 12 тижнів лікування в дозі, яка, щонайменше, дорівнювала З МІ, З рази на тиждень), з одним з наступних результатів: (а) нездатність нормалізувати сироваткову АТ, або (5) 77 нормалізація АТ з подальшим раптовим підйомом (підйом АЇТ) до закінчення лікування. Дозування і режими Ге) можуть бути вибрані лікарем в залежності від тяжкості захворювання, віку та статі пацієнта. Згідно з даним винаходом використовували наступні чотири режими і дозування. о
Режим А: 12 МІШ (44мкг) рекомбінантного ІЕМ-бета-1а три рази на тиждень, ї-
Режим В: 12 МІШ (44мкг) рекомбінантного ІЕМ-бета-1а щодобово,
Режим С: 24 МІШ (88мкг) рекомбінантного ІЕМ-бета-1а три рази на тиждень, або
Режим 0: 24 МІШ (88мкг) рекомбінантного ІЕМ-бета-1а щодобово.
За переважним здійсненням винаходу лікування ІЄМ-бета потрібно проводити тільки в підгрупі пацієнтів, які « характеризувалися кліренсом РНК НСМ через 4 тижні лікування. Фактично було зазначено, що в даній підгрупі шщ с пацієнтів імовірність того, що лікування буде успішним Через 48 тижнів лікування, є дуже високою, близькою до й 10095. "Кліренс РНК НСМУ" означає відсутність детектованої РНК НСМ в сироватці пацієнтів, які зазнавали «» лікування.
Іншими словами, лікування за даним винаходом може переважно випереджати "фаза тестування", в якій пацієнти одержують таке саме лікування ІРМ-бета протягом 4 тижнів і в кінці "фази тестування" переважно -і пацієнтам, які характеризуються кліренсом РНК НСУ, пропонують провести лікування протягом більшої кількості тижнів. о За подальшим переважним здійсненням даного винаходу лікування ІРМ-бета можна суміщати з супутнім б лікуванням іншим противірусним лікарським засобом. Противірусним лікарським засобом, який найбільше 5р звичайно використовується при лікуванні НСМ, є рибавірин (аналог нуклеозиду), але інші лікарські засоби - характеризуються деяким потенціалом при даному лікуванні, і вони перелічені в останньому огляді (ГТ УМіїкіпгоп, 4 Сип. Ор. Іпуві Огид, 2(11), 1516-22, 2002)| і включають інгібітори серинових протеаз, інгібітори
РНК-залежної РНК-полімерази (КакКр) та інгібітори хелікази. Дані лікарські засоби можуть бути введені одночасно, окремо або послідовно при поєднанні з рекомбінантним ІЄМ-бета.
Даний винахід описаний з посиланням на конкретні здійснення, але зміст опису містить всі модифікації та заміни, які можуть бути проведені фахівцем в даній галузі без відхилення за межі значення та цілі формули іФ) винаходу. ко Винахід буде описаний за допомогою наступних прикладів, які ніяким чином не повинні бути призначені для обмеження даного винаходу. Приклади будуть посилатися на наступні фігури. во Список скорочень
А Азіат
АЕ Побічний ефект
АТ Аланінамінотрансфераза (5ОРТ) 65 АМА Антитіла проти ядра
АТ Аспартатамінотрансфераза (5ООТ)
вим Азот сечовини крові с Циротичний сне Хронічний гепатит С
СІ Довірчий інтервал ск Повна відповідь
СКЕ Форма історії хвороби ст Комп'ютерна томографія
ЕПЗА Імуноферментний твердофазний аналіз
НЕ Гематоксилін та еозин
НА! Індекс гістологічної активності
НВе Коровий антиген гепатиту В
НВе Антиген е гепатиту В
НВзАЗ9 Поверхневий антиген гепатиту В
НУ Вірус гепатиту В со Людський хоріонічний гонадотропін
НСУ Вірус гепатиту С нм Вірус імунодефіциту людини
ІїЕС Незалежний комітет з етики
ІєМ Інтерферон
Цен Імуноглобулін М в./м. Внутрішньом'язовий (но)
ІЧ Міжнародне нормоване відношення
ІВ Спостережна рада інституту с
Ів) Міжнародна одиниця (Її) Ге) в./в. Внутрішньовенний (но) л літр (и) ци Лабораторні одиниці мкг мікрограм (и) о мкмоль мікромоль (Її) чж: мекв міліеквівалент (и)
МІ Мільйон міжнародних одиниць (106 1) ї-о мл мілілітр (и) Ге) мм рт.ст. міліметр (и) ртутного стовпа ї- ммоль мілімоль (їі)
МЕ магнітно-резонансне зображення (сканування)
Ми Мільйон одиниць (105 у)
МА Неазіат «
МАБ Нейтралізуюче антитіло (антитіла) шщ с МАМВН Гепатит ні А, ні В а Мо Нециротичний "» Ми Нейтралізуючі одиниці (Ф)в) Оптична щільність ок Коефіцієнт відмінності -І РСК Полімеразна ланцюгова реакція о пмоль пікомоль (ї)
РО Регоов Через рот
Ге) РТ Протромбіновий час - 50 (вів) Щодня
КТ-РСК о Полімеразна ланцюгова реакція із зворотною транскрипцією сл п/к. Підшкірний (но) вій стандартне відхилення сот Сироваткова глутаматоксалоацетатгрансаміназа (АТ) оо ЗОРТ Сироваткова глутаматпіруваттрансаміназа (АГ Т)
ГФ) ЗМА Антитіла проти гладкого м'яза
ТІВС Здатність до зв'язування загального заліза о т.р.т. три рази на тиждень
УВУ Вірус везикулярного стоматиту 60 Мвс Лейкоцит(и) воз Всесвітня Організація Охорони здоров'я
УМІвн Амніотична клітинна лінія людини
На Фіг.1 представлений розподіл пацієнтів протягом курсу дослідження загальної популяції: 198 з 267 бо розподілених випадковим чином пацієнтів завершували 48 тижнів лікування (74,2905), і 183 завершували періоди лікування та спостереження (68,595). П'ятдесят шість (56) пацієнтів вибули до закінчення періоду лікування.
На Фіг.2 також наведений звіт про розподіл пацієнтів протягом курсу дослідження, але він обмежений азіатською популяцією: двадцять один (21) з 24 пацієнтів-азіатів завершували 48 тижнів лікування (87,50), і всі ці пацієнти продовжували проходити період спостереження.
Фіг.3 також стосується розподілу пацієнтів за часом, але на ній представлене порівняння між азіатською та неазіатською популяціями. З Фігури можна помітити, що відношення виконання серед азіатських пацієнтів помітно вище, ніж серед неазіатів: 87,596 завершували період лікування в порівнянні із 72,89 (177 з 243) неазіатів, і 87,590 завершували як період лікування, так і період спостереження в порівнянні із 66,7905 (162 з 243) для неазіатів. 70 На Фіг.4 наводиться порівняння основних результатів за ефективністю пацієнтів-азіатів та неазіатів для вихідного параметра, асоційованого з кліренсом РНК НСМ. Точки являють собою відсоток пацієнтів в кожній популяції, які досягали вихідного параметра, і горизонтальні лінії являють собою довірчі інтервали даних відсоткових часток; також для даних коефіцієнтів відмінності представлені нескоректовані коефіцієнти відмінності (ОК) та довірчі інтервали (СІ). Хоча кількість азіатських пацієнтів була відносно малою, азіати /5 Значно з більшою імовірністю, ніж неазіати, досягали повного кліренсу РНК НСМ на 48 тиждень лікування (нескоректований ОК 5,0; СІ для коефіцієнта відмінності (1,7-14,51; р-0,006), на 24 тиждень спостереження (нескоректований ОК 8,2; СІ для коефіцієнта відмінності |2,4-27,51; р-0,003), і в обидва моменти часу (тривала вірусологічна відповідь, первинні вихідні параметри ефективності дослідження: нескоректований ОК 16,6; СІ для коефіцієнта відмінності (4,1-67,31; р«0,001).
На Фіг.5 наводиться порівняння основних результатів ефективності між пацієнтами азіатами та неазіатами для вихідного параметра, асоційованого з нормалізацією АЇТ. Точки являють собою відсоток пацієнтів в кожній популяції, які досягали вихідного параметра, а горизонтальні лінії являють собою довірчі інтервали для даних відсоткових часток; також для даних коефіцієнтів відмінності представлені нескоректовані коефіцієнти відмінності (ОК) та довірчі інтервали (СІ). Азіати також з більшою імовірністю, ніж неазіати, досягали сч об Нормального сироваткового рівня АГ: відмінність не була статистично значною на 48 тиждень лікування (нескоректований ОК 1,8; СІ для коефіцієнта відмінності (0,7-4,8); р-0,251), але на 24 тиждень спостереження (8) нескоректований коефіцієнт відмінності азіатів від неазіатів становив 11,9 (СІ для коефіцієнта відмінності
І4,7-29,91; р«0,001), а нескоректований коефіцієнт відмінності азіатів від неазіатів для тривалої нормалізації
АЇ Т становив 4,9 (СІ для коефіцієнта відмінності (1,4-17,11; р-0,024). ю зо Приклади
Вибір популяції для дослідження -
Планувалося задіяти приблизно 250 пацієнтів, 200 без цирозу і 50 з компенсованим цирозом, як визначено у Ге наступному розділі. Щоб підлягати включенню в дослідження, пацієнти повинні задовольняти всім наступним критеріям в межах 28 діб перед 1 добою дослідження, які були визначені як перші доби лікування ІЄМ-бета-1а: (22) будь-які виключення повинні були бути схвалені даним дослідником під час залучення пацієнтів. ї- 18 Критерії включення 1. Інфекція гепатитом С, підтверджена серопозитивністю відносно РНК НСМ (шляхом КТ-РСК). 2. Попереднє лікування будь-яким типом (або типами) альфа-інтерферону (щонайменше, 12 тижнів лікування в дозі, яка дорівнює, щонайменше, З МІЮО З рази на тиждень), з одним з наступних результатів: « і. Нездатність до нормалізації сироваткової АЇ Т, або з с її. Нормалізація АЇ Т з подальшим різким підйомом (підвищенням АЇ Т) по закінченні терапії. . З. Пацієнти, які досягали нормалізації сироваткової АТ під час лікування ІРМ-альфа, але відчували а рецидив після переривання лікування, не підходили. 4. Гістологічні характеристики хронічного гепатиту, без ознак іншого захворювання печінки, в біопсії печінки, взятій протягом З місяців перед 1 добою дослідження і по закінченні лікування альфа-інтерфероном. -І Біопсії печінки повинні були бути доступні для огляду в Центрі. 5. Для чотирьох або більше пацієнтів на центр (приблизно до 50 в сумі): компенсований цироз, визначений ік наступними гістологічними та клінічними критеріями:
Ге» і. Діагноз вірогідного або встановленого цирозу на біопсії печінки, з використанням модифікованого бо / Пістологічного індексу активності Кподеї! (Ізнак К еї а!., 1995) або алгоритму Меїйаміг |Ведозза Р еї аї, 19961), та - ї. Максимальний коефіцієнт Спйа-Риди ІМсіпіуге М еї аї., 1996), який дорівнює б, без ознак печінкової сп енцефалопатії або асциту. 6. Переривання терапії альфа-інтерфероном, щонайменше, через З місяці до 1 доби дослідження. 7. Аномальні сироваткові концентрації АТ, виміряні в двох випадках, віддалених один від одного, щонайменше, на 4 тижні під час будь-якого тримісячного інтервалу після переривання терапії альфа-інтерфероном (може включати вимірювання, проведені під час скринінгу для даного дослідження). Рівень (Ф, АТ повинен залишатися аномальним до початку лікування в рамках дослідження. ка 8. Лабораторні показники перед лікуванням в наступних інтервалах: а. МУВС х3,0х105/л бо р. Нейтрофіли »1,5х109/л с. Тромбоцити »120х109/л а. Гемоглобін »6,вммоль/л (х11г/дл) е. Сироватковий альбумін хЗ5г/л
Її. Загальний білірубін 527 4мкмоль/л (1,бмг/дл, крім пацієнтів з виявленим синдромом Гілберта) бо 9. Протромбіновий час »2с вище контролю (або ІМК-1,4)
Р. Сироватковий креатинін » верхньої межі норми. 9. Вік від 18 до 65 років для будь-якої статі. 10. Пацієнти-жінки не повинні бути вагітними або годуючими груддю і повинні бути або у менопаузі, або
Хірургічно стерилізовані, або повинні застосовувати гормональні контрацептиви, внутрішньоматкові пристрої, діафрагму зі сперміцидом, або презервативи зі сперміцидами протягом дослідження. 11. Підтвердження того, що пацієнтки не вагітні, повинно було бути одержане шляхом негативного тесту на вагітність з вимірюванням сироваткового ПСО, проведеного протягом 28 діб до 1 доби дослідження. Це не було потрібно для пацієнток в менопаузі або стерилізованих хірургічно пацієнток. 70 12. Письмова інформована згода, дана до будь-якої процедури, що відноситься до дослідження, і здатність виконувати протокол протягом дослідження.
Критерії виключення
Пацієнтів виключали, якщо виконувалися будь-які з наступних критеріїв: - Попереднє лікування СНС бета-інтерфероном або будь-яким системним антивірусним засобом, відмінним 75 Від альфа-інтерферону. - Ніякого попереднього лікування СНС, або повторне лікування будь-яким типом альфа-інтерферону після повної відповіді. - Серологічні ознаки гострої або хронічної інфекції гепатитом В (позитивність у відношенні НВзАд або ІМ проти НВс). Пацієнти з попередньою історією інфекції гепатитом В підходили, тільки якщо їх серологічні профілі вказували на вилікування від НВМ (позитивність анти-НВгАЯ та анти-НВе). - Серопозитивність в плані НІМ (переважно активне тестування, але воно не потрібно, якщо суперечить ІЕС або ІКВ). - Історичні, біохімічні або морфологічні ознаки іншого хронічного захворювання печінки, включаючи хворобу
Вільсона, дефіцит альфа-1-антитрипсину (дозволений будь-який Не-2-фенотип) або гемохроматоз. с - Серологічні або морфологічні ознаки аутоїмунного гепатиту, первинного біліарного цирозу, первинного склерозивного холангіту або іншого аутоїмунного захворювання. о - Історія гострого або хронічного захворювання печінки, що виникло повторно внаслідок прийому гепатотоксичних лікарських засобів. - Алкогольне захворювання печінки (основане на оцінці біопсії печінки перед дослідженням). ою - Підозра на рак печінки або його ознаки. - Історія або наявні ознаки печінкової недостатності, кровотечі з розширених вен, асциту, печінкової - енцефалопатії або печінково-ниркового синдрому. Ге) - Історія злоякісної пухлини, за винятком карциноми іп зйи шийки матки або адекватно лікованої базально-клітинної карциноми шкіри. іа - Інші серйозні супутні системні порушення, несумісні з дослідженням (залишено на розсуд даного ї- дослідника). - Зловживання внутрішньовенними наркотиками або алкоголем, які мають місце в даний момент. Прийом алкоголю протягом дослідження не повинен перевищувати 10г на добу.
Виведення пацієнтів з групи лікування або оцінки «
Пацієнтів інформували, що вони мають право відмовитися від участі в дослідженні в будь-який час без шщ с збитків в їх медичному обслуговуванні, і що вони не зобов'язані викладати причини цього. Пацієнти могли бути й виведені в будь-який момент, якщо даний дослідник вважав, що це в їх інтересах. «» Було потрібне виведення пацієнтів у випадку токсичності 4 ступеню, що є загрозливим для життя, пов'язаної, як вважається, з інтерфероном-бета-іа, або у випадку вагітності. Пацієнтів також могли вивести з дослідження у випадку порушень протоколу, серйозних інтеркурентних захворювань або серйозних побічних -і ефектів, або з адміністративних причин.
Якщо пацієнт передчасно вийшов або був виведений з дослідження, основну причину виходу фіксували в о формі історії хвороби пацієнта (СКЕ) і проводили подальшу оцінку. Пацієнтів, які вийшли або виведені з
Ге») дослідження з будь-яких причин, не замінювали.
Лікування - Призначене лікування 4 Пацієнти одержували лікування у вигляді одного з наступних режимів лікування:
Режим А: 12 МІШ (44мкг) ІРМ-бета-1 три рази на тиждень,
Режим В: 12 МІИШ (44мкг) ІЕРМ-бета-1 щодобово,
Режим С: 24 МІИШ (88мкг) ІЕМ-бета-1 три рази на тиждень, або
Режим 0: 24 МІШ (88мкг) ІЕМ-бета-1 щодобово. іФ) Лікування здійснювали підшкірним введенням протягом періоду 48 тижнів. Пацієнти повинні були самі ко вводити собі лікарський засіб, фіксуючи подробиці введення в щоденниках пацієнтів. Ділянки ін'єкції потрібно було часто міняти. ІЕМ-бета-1а, що використовується для лікування, являв собою КебіїФ (Зегопо). во Характеристика продуктів, що застосовуються в дослідженні
ІЕМ-бета-1а постачається у вигляді стерильного, ліофілізованого порошку в скляних пляшечках, кожна з яких містить 12 МІШО (44мкг) ІЕМ-ре(а-1а плюс наповнювачі та стабілізатори (людський сироватковий альбумін, маніт та ацетат натрію). До кожної пляшечки з лікарським засобом, що досліджується, додавався 0,995 розчин хлориду натрію для застосування як розріджувача; інструкції для відновлення надані в буклеті інформації для пацієнта б5 1 в протоколі дослідження. Ліофілізований лікарський засіб, що досліджується, потрібно було зберігати в безпечному місці при температурі від 2 до 82С, і він не повинен був заморожуватися. Препарат не містив протимікробних консервантів, і тому реконструйований медикамент потрібно було вводити негайно. Етикетку та упаковку готували згідно з місцевими регуляторними вимогами.
У даному дослідженні не застосовували сліпий метод.
Вибір доз для дослідження
Дози, що застосовуються для дослідження, вибирали на основі результатів попередніх досліджень з природними та рекомбінантними ІЕМ-бета.
Пацієнти самі вводили собі лікарський засіб, що досліджується, і фіксували подробиці введення в щоденниках пацієнтів, які повертали персоналу дослідження з використаними та невикористаними пляшечками з 7/0 лікарським засобом, що досліджується. Пацієнтів просили повертати невикористаний медикамент в Центр, переважно, в його оригінальній упаковці.
Було потрібно, щоб пацієнтів заздалегідь лікували ІЕМ-альфа від їх хронічного гепатиту С. Протокол виключав пацієнтів, які одержували попереднє лікування бета-інтерфероном або антивірусними засобами, відмінними від альфа-інтерферону, для лікування СНС, або яких повторно лікували альфа-інтерфероном після повної відповіді. Пацієнтів, які зловживали внутрішньовенними наркотиками або алкоголем, також виключали.
Під час даного дослідження пацієнти могли приймати парацетамол (ацетамінофен), якщо було потрібно ослабити органічні симптоми, такі як лихоманка, міалгії або грипоподібні симптоми: загальна доза не повинна була перевищувати З00Омг на добу. Парацетамол також можна було давати профілактично на розсуд даного дослідника. Було вирішено інформувати пацієнтів про те, що при тривалому введенні може розвинутися 2о тахіфілаксія побічних ефектів інтерферону, і що введення даного медикаменту перед сном може зменшити сприйняття даних побічних ефектів.
Пацієнтам не дозволяли одержувати іншу імунотерапію, хіміотерапію, радіаційну терапію або кортикостероїди під час дослідження, за винятком місцевого введення або інгаляції кортикостероїдів, і введення гормональних контрацептивів. с
Будь-яка супутня терапія, яку вважали необхідною для благополуччя пацієнта, і яка не перешкоджала дослідженню, могла проводитися на розсуд дослідника. Введення всіх супутніх видів терапії фіксувалося в СКЕ (8) пацієнта.
Аналіз РНК НСУ
Аналізи РНК НСМ проводили центрально, в лабораторії, що має досвід в детекції, кількісному аналізі та ю зо Генотипуванні НСУ, яка раніше брала участь в стадіях підтвердження діагностичних тестів, що використовуються в цей час. --
Зразки збирали та одержували за інструкцією, наданою в протоколі дослідження. Якісне виявлення РНК НСУ Ге проводили з використанням тесту на НСМ Коспе СОВА5 Аптріїсог (версія 2.0). Кількісний аналіз РНК НСМУ проводили з використанням розгалуженого аналізу ДНК (Оцапіїріех НСМ КМА 2.0-Спігоп/Вауег). Кількісний аналіз ме) зв проводили у придатних групах серій пацієнтів для мінімізації варіації від аналізу до аналізу. ї-
Генотипування проводили на зразках сироватки, одержаних до лікування, зібраних під час періоду скринінгу.
Генотип НСМ визначали з використанням аналізу із зондами лінії Іппоїїра (Іпподепеїйісв) після ампліфікації шляхом КТ-РСК 5-некодуючої області геномної послідовності НСУ.
Гістологія печінки «
Серед трьох класичних вихідних параметрів, задіяних в дослідженнях противірусного лікування СНО, а саме, з с АТ, РНК НСМ та гістологія печінки, гістологічна оцінка зразків біопсії печінки являє собою замінний вихідний параметр, який вважається найближчим до "істинного" вихідного параметра пов'язаної з печінкою ;» захворюваності та смертності. Крім того, це також вихідний параметр з найбільш серйозними обмеженнями та джерелами зміщення. Критерії для оцінки гістологічного поліпшення досі не стандартизовані, і практичні варіанти, що застосовуються в різних регіонах, можуть відрізнятися один від одного. Дані обмеження були -І сформульовані для даного дослідження таким чином. - Наявність біопсії печінки перед лікуванням, яка демонструє риси хронічного гепатиту, без ознак іншого се) захворювання печінки, було потрібне для всіх пацієнтів, прийнятних для дослідження. Біопсію печінки перед
Ге» лікуванням повинні були брати по закінченні попереднього лікування альфа-інтерфероном і в межах 12 місяців 5р до 1 доби дослідження (перша поправка до протоколу скоротила дане вікно до З місяців до 1 доби дослідження). - Біопсія після лікування повинна була бути одержана в межах тижня по закінченні 48 тижнів лікування. Усі сп біопсії печінки повинні були бути доступні для огляду в Центрі. - Зразки потрібно було одержувати з використанням звичайних процедур, прийнятих в інституті, і вони повинні були містити, щонайменше, п'ять підлягаючих оцінці портальних трактів. Три зрізи потрібно було ов одержувати з кожного зразка біопсії: один незабарвлений, один забарвлений гематоксиліном та еозином (Н 85
Е) Її один забарвлений трихромом (якщо трихром недоступний, потрібно було подавати, щонайменше, один
Ф) незабарвлений зріз та один забарвлений Н 45. Е). ка - Зразки біопсії досліджувалися в центрі одним патологом з великим досвідом в гістології печінки. Патолог не мав інформації про особистість пацієнта, лікувальне призначення та центр дослідження. Зразки біопсії во досліджувалися у вигляді біологічної пари, зрізи, одержані перед лікуванням і після лікування від одного пацієнта, зчитували одночасно, не знаючи порядку, в якому були одержані дані зразки.
У тгістологічній оцінці використовували напівкількісний гістологічний індекс активності Кподеї! (НАЇ) в модифікованій версії за Ізнак еї а). разом з системою стадій для оцінки змін архітектоніки, тобто фіброзу або цирозу. 65 Таблиця 1
Модифікований гістологічнийіндекс активності (НАЇ)
Модифікована класифікація НАЇ (некрозапальні коефіцієнти)
Перипортальний або перисептальний гепатит області поділу (фрагментарний некроз)
Зливний некроз; загибель груп сусідніх гепатоцитів без ясної зональної локалізації або з'єднання, зональний зливний некроз, що з'єднує некроз, зв'язуючий судинні структури, і панацинарний або мультиацинарний некроз
Місцевий (плямистий) літичний некроз, апоптоз і місцеве запалення; з викидом клітин печінки
Портальне запалення 70 Кожний з чотирьох гістологічних параметрів перипортальний або перисептальний гепатит області поділу (фрагментарний некроз), зливний некроз, місцевий (плямистий) літичний некроз, апоптоз та місцеве запалення, і портальне запалення - класифікується окремо за системою коефіцієнтів, що використовує послідовні цілі числа.
Між коефіцієнтами, згенерованими для кожного окремого компонента, проводять порівняння.
Більшість пацієнтів з СНС характеризувалися м'яким або помірним ступенем некрозапалення печінки. При /5 Використанні напівкількісної системи чисельного коефіцієнта НА! зниження, щонайменше, двох пунктів класифікації (тобто некрозапалення) будь-якого компонента НАЇ, загалом, вважається відповідним гістологічному поліпшенню, що відноситься до лікування. Аналогічно, збільшення, щонайменше, двох або декількох пунктів класифікації вказує на гістологічне погіршення, що відноситься до лікування.
Часто повідомляють про загальний коефіцієнт для класифікації, який обчислюється шляхом підсумовування Компонентів класифікації хоча це методологічно неправильно |Зспецег РУ, 1996). Сума індивідуальних коефіцієнтів являє собою загальний некрозапальний коефіцієнт, який варіює від 0 до 18: найвищим є коефіцієнт, що відображає максимально розгорнуте захворювання печінки. Загальний коефіцієнт класифікації НАЇ обчислюється тільки для порівняння з іншими опублікованими дослідженнями.
При розподілі на стадії оцінюють зміни архітектоніки, фіброз та цироз, за допомогою системи коефіцієнта, сч ов яка використовує цілі числа від 0 - "немає фіброзу" до 6 - "можливий або виражений цироз", що йдуть одне за одним. У даній практиці визначення поліпшення і/або погіршення при розподілі на стадії (фіброз, цироз) і) існують протиріччя. У той час як деякі вважають, що досить зміни на один пункт, найбільш консервативним підходом є визначення поліпшення або погіршення на основі зміни, щонайменше, двох пунктів.
Клінічна лабораторна оцінка ю зо Стандартними способами вимірювали наступні параметри:
Гематологія: гемоглобін, число еритроцитів, гематокрит, число тромбоцитів, число лейкоцитів та -- лейкоцитарна формула (х109/л) (Те)
Біохімія: натрій, калій, загальний кальцій, сечовина (ВИМ), креатинін, альбумін, загальний білок, білірубін (загальний та прямий), АЇТ, лужна фосфатаза, глюкоза та тригліцериди. Шляхом вимірювання о тригліцеридів потрібно було визначити, узяті зразки натще чи ні; у разі аномальних результатів вимірювання - потрібно було повторити з використанням узятих натще зразків.
Аналіз сечі: глюкоза, кетон, білок, кров та рН.
Коагуляція: протромбіновий час. «
Щитовидна залоза: тиреоїдстимулюючий гормон (якщо результати не відповідали нормі, проводили тести на 70 антитіла проти мікросом щитовидної залози і на антитіла проти тиреоглобуліну). - с Детекція антитіл проти бета-інтерферону ц Зразки для детекції потенційних антитіл проти медикаменту, що досліджується, збирали на початку "» дослідження як фон, в кінці 12, 24 та 48 тижня лікування і в кінці 4 тижня спостереження. Інструкція для одержання зразків та поводження з ними надавалася протоколом дослідження. Зразки спочатку тестували на предмет зв'язування антитіл з використанням імуноферментного твердофазного аналізу (ЕГІЗА). Зразки, що -І тестуються, або зразки контролю якості (розведення 1/10) інкубували з антигеном (ІЕМ-бета-1а), сорбованим на ямки для мікротитрування. Після промивання та інкубації з міченим пероксидазою поліклональним антитілом до іш людського імуноглобуліну та інкубації з хромогенним розчином, вимірювали оптичну щільність (00) одержаного
Ге») внаслідок забарвлення: ОО пропорційна концентрації антитіл проти ІЕМ-бета-1а, присутніх в зразку. У кожний аналіз включали як негативний контроль зразок нормальної сироватки людини. Середнє ОО плюс два - стандартних відхилення (звід) від середнього використовували як значення відсікання для оцінки стану антитіл в сл зразках, що тестуються: всі зразки зі значеннями ОО нижче значення відсікання вважали негативними. Всі зразки зі значеннями вище рівня відсікання далі тестували з використанням аналізу поглинання. Даний напівкількісний аналіз дозволяв розрізнити зв'язування антитіл специфічно з ІЕМ-бета-1а від неспецифічного зв'язування, і надавав титр даних антитіл. Зразки, позитивні при ЕГІЗА-скринінгу, заздалегідь інкубували з антигеном в рідкій фазі (ІЕМ-бета-1а) і порівнювали безпосередньо в тому самому аналізі (що проводиться як описано вище
Ф, для ЕПІЗА) з неувібраними зразками в інтервалі розведень, з відповідними контролями. Значення відсікання ко розраховували, як описано для ЕЇІЗА, і значення ОО неувібраних зразків порівнювали з такими увібраних зразків. Зразки, що продемонстрували відмінність в їх увібраних та неувібраних значеннях ОО, вважали бо позитивними, і титр розраховували з самого великого розведення, що забезпечує значення ОО вище рівня відсікання даного аналізу. Зразки, які не характеризувалися відмінністю в їх увібраних та неувібраних значеннях ОО, вважали негативними, і їх зв'язування було охарактеризоване як неспецифічне.
Потім позитивні зразки зазнавали подальшого тестування на предмет нейтралізуючої активності, з використанням аналізу, основаного на інгібуванні цитопатичного ефекту вірусу везикулярного стоматиту (М5М), 65 викликаного обробкою іп міго людським ІЕМ-бета. Людські амніотичні клітини УУІЗН, що культивуються у вигляді моношару у 9б-ямкових планшетах для мікротитрування із сумішшю сироваток пацієнта та фіксованою концентрацією ІЄМ-бета, інфікували М5М. Кількість клітин, що пережили інфекцію через 24 години, оцінювали забарвленням кристалічним фіолетовим: кількість клітин, що вижили, пропорційно оптичній щільності, виміряній багатоканальним спектрофотометром для зчитування мікропланшетів для ЕГІЗА при 592нм. Чим більше кількість (титр) нейтралізуючих ІРМ-бета антитіл в сироватці при оцінці, тим менше захист клітин УМІЗН від індукованих МЗМ цитопатичних ефектів і, отже, нижче оптична щільність забарвленого моношару. Кількості нейтралізуючих антитіл стандартизовано (згідно з ВОЗ) в нейтралізуючих одиницях (М) на мілілітр. Одна МО/мл визначена як кількість нейтралізуючого антитіла, яка знижує противірусну активність від 10 лабораторних одиниць (ГГ) на мілілітр до 1 | Ш/мл (тобто на кількість ІЕМ-бета, що обмежує пошкодження клітин на 5090 7/0 Читопатичного ефекту, індукованого вірусом у відсутність ІРМ-бета). У даному дослідженні всі зразки, що характеризуються будь-якою нейтралізуючою активністю, вважали Мар-позитивними.
Первинні та вторинні вихідні параметри ефективності
Первинний вихідний параметр дослідження являв собою коефіцієнт тривалої вірусологічної відповіді, визначений як відсутність детектованої РНК НСМ в сироватці в кінці лікування (тиждень 48) і в кінці 24 тижнів 7/5 спостереження. Вторинними вихідними параметрами були: - наявність або відсутність РНК НСМ в сироватці на 48 тиждень лікування, - нормалізація сироваткових рівнів АЇ Т та АЇ Т з часом, - ефект лікування на вірусне завантаження, - елімінація РНК НСМ та нормалізація АЇ Т як об'єднаний вихідний параметр і - поліпшення гістології печінки в кінці лікування.
Статистичне та аналітичне планування
Популяції для дослідження
Дане дослідження охоплювало пацієнтів як з цирозом, так і без нього. Популяцію пацієнтів без цирозу вважали найбільш цікавою, оскільки, як очікувалося, вона повинна була бути первинною цільовою популяцією с ов Для лікування ІЕМ-бета-1а.
Аналізи безпеки та ефективності, описані в подальших розділах, потрібно було провести окремо для і) популяції з цирозом і без нього. Усі порівняння, що проводяться між даними двома популяціями, повинні бути описовими за природою.
Через спонтанне повідомлення про результати з високою ефективністю, зробленого авторами даного ю зо винаходу в Тайванському центрі, проводили дослідницькі аналізи по центру і за демографічними характеристиками, що призвело до встановлення відмінностей між пацієнтами азіатського та неазіатського - походження. Тому план аналізу даного дослідження був змінений так, що воно повинно було охоплювати оцінку («о обох даних популяцій.
Оцінка порівнянності груп лікування ме)
Для візуального порівняння повинні бути зведені в таблицю базові характеристики з використанням сумарної ї- статистики за групою лікування. Вони повинні охоплювати демографічні дані, медичну історію, супутнє лікування, рівні РНК НСМУ та АЇ Т в сироватці, гістологію печінки та інші характеристики захворювання.
Оцінка ефективності
Повинно було бути два проміжних і один остаточний аналіз даних. Перший проміжний аналіз потрібно було « провести по закінченні 48 тижнів лікування. Другий проміжний аналіз потрібно було провести після того, як з с пацієнти, залучені до першого проміжного аналізу, закінчать 24 тижні спостереження.
Довірчі інтервали (9595) потрібно було використати в кожній проміжній точці. У доповнення до одновимірних ;» тестів, в остаточному аналізі потрібно було застосовувати підхід, запропонований О'Вгіеп (О'Вгіеєп РС, 19841: по суті, це непараметричний оснований критерій суми рангів, який перевіряє гіпотезу про відсутність
Відмінностей, пов'язаних з лікуванням, з потужністю, направленою на альтернативи, в яких, щонайменше, один -І спосіб лікування рівномірно кращий за інші. Перед аналізом вихідні параметри потрібно заздалегідь групувати.
Результати проміжних аналізів потрібно було використати для цілей внутрішнього планування. Їх не міняли для і, зміни курсу процедур за дослідженням.
Ге» Остаточний аналіз потрібно було провести, коли всі пацієнти закінчували 48 тижнів лікування і 24 тижні спостереження. - Популяції для аналізу ефективності сп Аналізи ефективності для популяції без цирозу потрібно було провести з використанням двох популяцій для аналізу: - Всі пацієнти (популяція, призначена для лікування) - Пацієнти, які закінчили період даного дослідження без великих порушень протоколу (популяція за протоколом)
Ф) Аналізи популяції, призначеної для лікування, потрібно проводити двома шляхами: а) вважаючи усі ка випадання з дослідження невдачами лікування (спосіб первинного аналізу) і Б) детально оцінюючи причини випадання. Потрібно було проводити аналізи чутливості для порівняння результатів, одержаних даними двома бо підходами, для оцінки надійності результатів при різних допущеннях.
Такі докладні аналізи не треба проводити для популяції з цирозом, якщо кінцевий розмір вибірки не дозволяє проводити такі аналізи.
Статистичне порівняння
Для кожного вихідного параметра групи лікування потрібно було надавати статистику на виході. У б5 Доповнення до аналізів, проведених на групах лікування, вихідні параметри потрібно було порівнювати наступними способами:
1) Повинен дослідитися рівень дози шляхом порівняння відповідей від пацієнтів, які одержували 44мкГг, з такими від пацієнтів, які одержували 88мкг, незалежно від режиму дозування. 2) Повинен дослідитися режим дозування шляхом порівняння відповідей від пацієнтів, які одержували лікування щодобово, з такими від пацієнтів, які одержували його три рази на тиждень (т.р.т.), незалежно від рівня дози.
З) Повинні дослідитися взаємовідношення доза-відповідь з використанням запланованої тижневої дози. У випадку значної несхильності до лікування також потрібно було дослідити дійсно одержану тижневу дозу.
Первинний вихідний параметр ефективності 70 Первинним вихідним параметром дослідження був коефіцієнт тривалої вірусологічної відповіді, визначений як відсутність детектованої РНК НСМ в сироватці як в кінці 48 тижнів лікування, так і в кінці 24 тижнів спостереження. Позитивність в плані РНК НСМ вважали відсутністю відповіді. Відсоток відповідаючих пацієнтів (коефіцієнт відповіді) потрібно було розраховувати на групу лікування і порівнювати, як описано нижче.
Вторинні вихідні параметри ефективності
Вторинні вихідні параметри ефективності були такими, як перелічено нижче. Вторинні вихідні параметри ефективності потрібно було аналізувати на 48 тижні лікування і 24 тижні спостереження, крім відмічених інакше випадків. - Наявність або відсутність РНК НСМ в сироватці на 48 тиждень лікування. - Нормалізація АЇ Т і значення АЇ Т протягом часу. - Ефекти лікування на вірусне завантаження, включаючи зміну РНК НСМ в сироватці і відсоткову зміну концентрацій РНК НСМ в сироватці. - Елімінація РНК НСМУ і нормалізація АЇ Т як об'єднаний вихідний параметр і - Поліпшення гістології печінки (ступінь та стадія) в кінці лікування в порівнянні з біопсією перед лікуванням. Гістологічна класифікація повинна основуватися на напівкількісному гістологічному індексі сч ов активності Кподеї! (НАЇ), модифікованому за (Ізпак еї а... Модифікована система коефіцієнтів НА! включає чотири окремих компоненти для класифікації некрозапальної активності. Порівняння повинні були здійснюватися і) між коефіцієнтами, згенерованими для кожного окремого компонента. Часто повідомляють про загальний коефіцієнт для класифікації що обчислюється шляхом підсумовування компонентів класифікації, хоча це методологічно неправильно |Зспецег Ру), 1996)Ї. Тому загальний коефіцієнт для класифікації НА! повинен ю зо розраховуватися для порівняння з іншими опублікованими дослідженнями. Гістологічний розподіл на стадії, в якому оцінюють зміни архітектоніки, фіброз та цироз, повинен бути оснований на окремій шкалі стадій, -- опублікованій (Ізпак еї аї.1. «о
Методологія статистичної обробки
Вихідні параметри даного дослідження включали бінарні результати, категоричні результати більш ніж з ме)
Зз5 двома рівнями і безперервні результати. Тому повинні були застосовуватися наступні методології. Потрібно було ї- провести стратифікацію по центрах, якщо з центрів була залучена достатня кількість пацієнтів. Внаслідок малої кількості пацієнтів з цирозом на центр не планувалося приймати центр до уваги при аналізах популяції з цирозом, але якщо ситуація інша, то для популяцій з цирозом і без цирозу потрібно застосовувати одну і ту саму методологію. « - Між групами лікування потрібно було порівнювати коефіцієнти відповіді, основані на бінарних вихідних з с параметрах (таких як елімінація РНК НСМ) з використанням односторонніх точних тестів Фішера з рівнем . значущості 0,05, і їх треба було стратифікувати по центрах, якщо це можливо здійснити. и?» - Потрібно було проводити аналізи з дослідження ефекту коваріації на бінарні результати з використанням логістичної регресії, включаючи змінну для центра, якщо це можливо здійснити. Тому результати даних аналізів
Повинні бути асимптотичними та неточними. -І - Коефіцієнти відповіді, основані на категоричних вихідних параметрах (таких як класифікація і розподіл на стадії), потрібно порівнювати між групами лікування з використанням тестів Мантеля-Хентцеля (коефіцієнти і, порядкового середнього), стратифікуючи по центрах, якщо це можливо здійснити.
Ге» - Окремі профілі безперервних величин (РНК НСМУ та АЇТ), які оцінюються повторно через інтервали часу, потрібно було наносити на графік для визначення того, яка величина являє собою відповідний підсумок відповіді - для всіх пацієнтів. сп - Безперервні вихідні параметри ефективності (такі як зміна РНК НСМ) потрібно було аналізувати з використанням дисперсійного аналізу (АМОМА; модель головного ефекту, включаючи фактори лікування і центра). Взаємовідношення доза-відповідь потрібно було аналізувати шляхом перевірки на тренд |Си?ліск /, дв 1985), як і різницю між одержаними і дозами, що плануються. - Безперервні вихідні параметри безпеки (такі як лабораторні значення) потрібно було аналізувати з
Ф) використанням тесту Вілкоксона з відносними рангами (для відділення значущих змін від фону) та тестів ка Крускала-Уолліса (для перевірки гетерогенності відповіді на лікування), які не повинні включати фактор центра. - Кореляцію між первинними та вторинними вихідними параметрами потрібно було аналізувати з описовими бо та дослідницькими цілями. Потрібно було будувати різні графіки для кожного рівня та режиму дозування. - Результати для вихідних параметрів, виміряних в різні моменти часу (такі як 48 тиждень лікування та 24 тиждень спостереження), потрібно було відображати відповідно.
Визначення розміру вибірки
Розмір вибірки, який дорівнює 50 пацієнтам без цирозу на групу лікування, вибирали з клінічних міркувань. 65 Точний тест Фішера використовували для порівняння відсоткових часток відповідаючих пацієнтів (пацієнти без детекції РНК НСУ) внаслідок малих розмірів залучених вибірок і відповідно малих очікуваних частот попадання в елемент таблиці результатів проти лікування. Розміри вибірки і потужність, оцінена з формул для двох груп, скоректований для безперервності Х ?-тест для рівних пропорцій, були придатними для застосування з точним тестом Фішера. Для залучення були надані приблизно 50 пацієнтів з цирозом, яких випадково розподіляли по чотирьох групах лікування і рівномірно розподіляли по центрах. Кількість пацієнтів з цирозом, яка підлягає залученню одним центром, була обмежена для того, щоб гарантувати загальну кількість, яка приблизно дорівнює 50. Залучення в дослідження потрібно було зупиняти, основуючись на залученні необхідної кількості пацієнтів без цирозу.
Зміни в проведенні дослідження або запланованих аналізів Через спонтанне повідомлення про результати з 70 високою ефективністю, зробленого авторами даного винаходу в Тайванському центрі, попередні дослідницькі аналізи основних вихідних параметрів ефективності по центрах (Тайванському та іншим) і за демографічними характеристиками (азіатська раса проти неазіатської раси) проводили до закриття бази даних. План аналізу для даного дослідження оновлювали на основі результатів даних попередніх аналізів і тих з перших проміжних аналізів, які показали повну вірусологічну відповідь на 48 тижні лікування у дуже малої кількості пацієнтів і 75 малі відмінності між пацієнтами з цирозом та без цирозу. Зміни первинного плану включали в себе наступне: - Ефективність потрібно було оцінювати з використанням тільки повного набору для аналізу (призначена для лікування популяція, яка включає усіх рандомізованих пацієнтів, які одержували будь-яку кількість лікарського засобу за дослідженням). - На первинній змінній ефективності не потрібно було проводити будь-яких тестів з перевірки статистичних гіпотез (коефіцієнт тривалої вірусологічної відповіді). - Аналіз ефективності повинен бути головним чином описовим, з оцінкою 95905 довірчих інтервалів, де це є придатним. - Аналізи підгруп азіатської та неазіатської популяцій потрібно було проводити для фонових характеристик і для вихідних параметрів ефективності і безпеки. Га - Основний аналіз первинного вихідного параметра повинен включати в себе оцінку довірчих інтервалів для відсоткових часток пацієнтів, які характеризуються тривалою вірусологічною відповіддю: перевірки гіпотез не і9) повинні підлягати інтерпретації через дуже малу кількість відповідей, що спостерігаються. Ефекти лікування, циротичного стану, азіатського походження і фонового рівня РНК НСМ також потрібно було дослідити з використанням в основному описових способів, і йде ефект інших змінних, включаючи вік, стать і вплив ю лікування. - Для вторинних вихідних параметрів ефективності потрібно було розраховувати 95905-ні довірчі інтервали. -
Для бінарних змінних потрібно було використати точний біноміальний розподіл. Для безперервних змінних, які не «о відповідають вимозі нормальності, потрібно було розраховувати непараметричні довірчі інтервали для медіани (номінально довірчі інтервали повинні становити 95965). б - Наявність або відсутність РНК НСМ в сироватці на 48 тиждень лікування потрібно було підсумовувати за - допомогою "коефіцієнта вірусологічного кліренсу" (кількість пацієнтів з відсутністю детектованої РНК НСУ, розділена на кількість рандомізованих пацієнтів та пацієнтів, які зазнавали лікування). - Нормалізацію АТ потрібно було підсумовувати за допомогою "коефіцієнта нормалізації" (кількість « пацієнтів з нормальним рівнем АЇТ, розділеним на кількість випадково розподілених та оброблених пацієнтів), і рівні АГ Т, виміряні через деякі проміжки часу, потрібно було підсумовувати з використанням описової статистики. с - Ефекти лікування на вірусне завантаження потрібно оцінювати з використанням описової статистики для ц виміряних значень та оцінки абсолютних та відсоткових змін концентрації РНК НСМ в сироватці. "» - Елімінація РНК НСМ та нормалізація АТ, як об'єднаний вихідний параметр, потрібно було оцінювати шляхом аналізу кількості та відсоткової частки пацієнтів, які характеризується і кліренсом РНК НСМ, і нормалізацією АЇТ на 48 тиждень лікування і на 24 тиждень спостереження. Поліпшення гістології печінки -І потрібно було оцінювати з використанням гістологічного індексу активності Кподеї! (НАЇ), модифікованого за со Пейпак еї аІЛ. Потрібно було оцінювати чотири компонентних коефіцієнти для класифікації некрозапальної активності і один коефіцієнт для класифікації фіброзу/цирозу. Зміну потрібно було оцінювати шляхом віднімання
Ге») фонових коефіцієнтів з коефіцієнтів 48 тижня, з негативним результатом, який вказує на поліпшення.
Коефіцієнти та зміни для кожного компонента потрібно підсумовувати з використанням рахунків частоти. - Загальний коефіцієнт класифікації НА! потрібно було одержувати шляхом підсумовування чотирьох сл компонентних коефіцієнтів для кожного пацієнта і потрібно було підсумовувати з використанням описової статистики (з розглядом загального коефіцієнта як безперервної змінної). Поліпшення в компонентах класифікації потрібно було аналізувати з використанням логістичної регресії (або тесту Кокрана-Мантеля-Хентцеля, якщо розміри вибірок були дуже малими) для дослідження ефекту демографічної та фонової характеристики, і потрібно було розраховувати довірчі інтервали для коефіцієнтів відмінності.
Ф, Аналізи (точний тест Фішера і логістичну регресію), що виводяться шляхом висновку, використовували в ко дослідницькій манері для створення гіпотез, особливо, відносно відмінностей між азіатськими та неазіатськими пацієнтами. Потрібно зазначити, що існує дуже великий дисбаланс між кількістю азіатських та неазіатських бо пацієнтів. Тому потрібна обережність при інтерпретації результатів аналізів, що виводяться шляхом висновку.
Точний тест Фішера використовували для порівняння частки азіатських та неазіатських пацієнтів, які досягали кліренсу РНК НСМ (на 48 тиждень лікування і 24 тиждень спостереження), тривалого кліренсу РНК
НСМ, нормалізації АТ на 12 тиждень, нормалізація АТ на 24 тиждень і тривалої нормалізації АТ на 24 тиждень. Дев'яностоп'ятивідсоткові довірчі інтервали для даних часток обчислювали з використанням точного 65 способу Аптійаде ап Вегпу (Агтіаде Р, 1990). Розраховували нескоректовані коефіцієнти відмінності для азіатської популяції проти неазіатської разом з їх 9595 довірчими інтервалами.
Логістичну регресію (ЗАБ Ргос Іодівіїс) використовували для оцінки впливу вибраних потенційних пояснюючих змінних на основні вихідні параметри ефективності: тривалий кліренс РНК НСУ, повний кліренс РНК
НОМ (на 48 тиждень) і тривалу нормалізацію АГ! Т. Використані пояснюючі змінні являли собою фонові значення вихідних змінних (наприклад, фоновий рівень РНК НСУ), вік, стать, циротичний статус, раса (азіатська проти неазіатської), режим лікування (4 групи), частота дозування (т.р.т. проти О0), інтенсивність дози (44мкг проти 88мкг) і вплив (загальна доза та доза на кілограм). Пряму селекцію використовували для включення в модель змінних. Розраховували скоректовані та нескоректовані коефіцієнти відмінності.
Розподіл пацієнтів 70 Аналізи, включені в даний розділ, проводили для п'яти популяцій пацієнтів: загальна популяція, підгрупи з цирозом та без цирозу і азіатська та неазіатська підгрупи. Всього залучали 270 пацієнтів і випадково розподіляли їх по 19 центрах. З даних пацієнтів 43 випадково розподіляли як пацієнтів з цирозом, а 227 випадково розподіляли як пацієнтів без цирозу. Двадцять чотири (24) з 270 пацієнтів (8,995), залучені в 4 центрах, були азіатського походження. Двох з азіатських пацієнтів випадково розподіляли як пацієнтів з 7/5 цирозом, а інших випадково розподіляли як пацієнтів без цирозу.
Всього 65 пацієнтам за випадковим принципом призначали 44мкг т.р.т., 68 за випадковим принципом призначали 88мкг т.р.т., 72 за випадковим принципом призначали 44мкг ОО і 65 за випадковим принципом призначали 88мкг 00. В азіатській підгрупі 6 пацієнтів за випадковим принципом розподіляли по кожній групі, яка одержувала лікування т.р.т., 5 за випадковим принципом призначали 44мг 00 і 7 за випадковим принципом призначали 88Вмкг 00.
Три випадково вибраних пацієнта ніколи не одержували лікування, і їх дані пропущені у всіх наступних таблицях. Всі ці три пацієнти були неазіатами.
Одного з пацієнтів виключали з аналізу ефективності, оскільки проведена в центрі оцінка РНК НСМ шляхом
РСК на рівні фону показала, що він НСМ-негативний: даний пацієнт був введений в дослідження на основі сч об позитивного тесту на РНК НСУ, проведеного місцевою лабораторією. Даний пацієнт повинен був виключатися з дослідження внаслідок негативного результату з лабораторії в центрі; однак, оскільки даний результат не був і) доступний в той час, коли він вже став) одержувати лікування, було вирішено включити його в попереднє дослідження і аналізи безпеки.
Всього 198 з 267 випадково розподілених пацієнтів закінчували 48 тижнів лікування (74,290), і 183 ю зо закінчували періоди лікування і спостереження (68,50).
П'ятдесят шість (56) випадали з дослідження до закінчення періоду лікування. Профіль ранніх відмов чітко -- виявляє пов'язані з режимом обмеження схильності пацієнтів і перенесення ними лікування: 43 з 56 тих, що Ге відмовилися вводили лікарський засіб щодобово.
Тридцять два з 43 пацієнтів з цирозом закінчували лікування (74,495), 31 з них доходив до закінчення Ме періоду спостереження (72,19о популяції). З 9 пацієнтів з цирозом, які залишали фазу лікування, 5 одержували ї- щодобове дозування.
Двадцять один (21) з 24 азіатських пацієнтів закінчували 48 тижнів лікування (87,5905), і всі дані пацієнти доходили до закінчення періоду спостереження. Результати з дослідження в даній популяції не показали чіткого зв'язку з дозою або частотою введення; однак, тут було тільки три результати. «
Частка закінчення серед азіатських пацієнтів була помітно вищою, ніж така у неазіатів: 87,59о закінчували шщ с період лікування в порівнянні із 72,895 (177 з 243) для неазіатів, і 87,590 закінчували і лікування, і спостереження в порівнянні із 66,79о (162 з 243) для неазіатів. з На Фіг.1-3 проілюстрований розподіл пацієнтів згідно з метою дослідження за даним винаходом.
Оцінка ефективності
Аналізовані набори даних -І Аналізи ефективності потрібно було проводити з використанням повного набору для аналізу (призначені для лікування суб'єкти), який складається з всіх випадково розподілених пацієнтів, які одержували, щонайменше, ік одну дозу лікарського засобу, що досліджується. Однак одного з пацієнтів (без цирозу та азіат) виключали з
Ге» аналізів ефективності, оскільки проведена в центрі оцінка РНК НСМ шляхом РСК на рівні фону показала, що він
НеСМ-негативний (тест на РНК НСУ, проведений місцевою лабораторією, був позитивним в плані РНК НСМ). - Даний пацієнт повинен був виключатися з дослідження внаслідок негативного результату з лабораторії в центрі; с однак, оскільки даний результат не був доступний в той час, коли він вже став одержувати лікування, було вирішено включити його в попереднє дослідження і аналізи безпеки.
Всі аналізи, включені в даний розділ, проводили для п'яти популяцій пацієнтів: загальна популяція, ов Підгрупи з цирозом та без цирозу і азіатська та неазіатська підгрупи. Також одержували порівняльні табуляції, що представляють результати як для азіатської, так і для неазіатської підгруп. Результати сфокусовані на
Ф) загальній популяції, азіатській підгрупі і порівнянні азіатської та неазіатської підгруп. ка Демографічні та інші фонові характеристики
Там, де вимірювання проводили декілька разів до ініціації лікування в рамках дослідження, ті, які бо проводили, на 1 добу дослідження до введення лікарського засобу, що досліджується, приймали за фонові вимірювання. Якщо вимірювання 1 доби дослідження не були доступні, використовували вимірювання перед дослідженням, найближчі до 1 доби дослідження.
Демографія
В таблиці 2 представлені демографічні характеристики для різних популяцій. Популяція загалом відносилася б5 переважно до білих (81,390) і чоловіків (74,995). Ці пропорції істотно не змінювалися серед груп лікування, або серед популяцій з цирозом та без цирозу. В азіатській підгрупі частка чоловіків була трохи нижче (66,7 905).
Вік, ріст, вага і індекс маси тіла (ВМІ) за групами лікування в загальній популяції, в основному, були однаковими. У підгрупі з цирозом пацієнти, які одержували 44мкг т.р.т., були трохи старші, ніж пацієнти в інших групах лікування, з трохи меншою вагою і ВМІ. В азіатській підгрупі відмінності між групами лікування за віком, ростом, вагою та ВМІ були більш помітними.
Пацієнти-азіати були нижчі і легші неазіатів, але вік цих субпопуляцій був схожим. Пацієнти з цирозом були трохи старшими і важчими, ніж пацієнти без цирозу. а
Мед (омоу завовкаю 505 зве ів до 0000010566000лва000000лвхю / Меденатотаю | вв(бвивх ва заю воля пис ни Не І НО / Меденатотаю (16760) 178 пбблвову 1727 бливо оооровид 0 |лвлите | лявою» | л4е2ва сч з о 0 Медена(оког Би оаотя оваятзт оте (авзов ржд000000лвяі0вв00твв
Жіночий 1 возаю вел вто ю «-
Тривалість і стан інфекції
Усього тривалість інфекції змінювалася від 7 до 374 місяців зі середнім (ст. відхил.), яке дорівнює 63 ( 57) (се) місяців, і медіаною, яка дорівнює 46,5 місяців. Недивно, що середня тривалість захворювання та її медіана Фу були більші серед пацієнтів з цирозом в порівнянні з пацієнтами без цирозу. Тривалість інфекції була менша серед азіатів, ніж серед неазіатів: середнє (ст. відхил.) та медіана для азіатів становили 41,3 (-19,7) і 34 її місяці, в порівнянні з 64,8 ( -58,7) і 47,5 місяців для неазіатів. Ця відмінність не була статистично значущою (р-0,077).
Найбільш частим шляхом зараження, про яке повідомлялося, було зловживання в./в. наркотиками (109 з 267 « пацієнтів; 40,895), потім йшли "невідомий шлях" та переливання крові. Серед пацієнтів з цирозом зловживання в/в. наркотиками було найбільш звичайним, за ним йшли переливання крові і "невідомий шлях". Серед азіатів З с єдиними шляхами зараження, про які повідомлялося, були переливання крові (один пацієнт) і "невідомий шлях" "» (23 пацієнти). " Попереднє лікування ІЕМ-альфа
Приблизно дві третини пацієнтів одержували ІЕМ-альфа-2р0 як їх останню терапію альфа-інтерфероном до входження в дослідження. ІЕМ-альфа-2а являв собою другу терапію, яка найчастіше приписується. Найбільш ш- поширеним режимом було З МІ, що вводяться підшкірно З рази на тиждень. Терапії вибору були відповідними в
Ге) межах груп в загальній, циротичній, нециротичній та неазіатській популяції. Серед азіатів рівні кількості пацієнтів одержували ІЕМ-альфа-2а та ІЕМ -альфа-2Б; однак найбільш поширений режим в даній популяції також ме) являв собою З МІШ підшкірно З рази на тиждень. -о 70 Середня тривалість лікування в плані попередньої терапії ІЕМ-альфа складала приблизно 6 місяців для всіх популяцій, крім азіатів, для яких середня тривалість становила приблизно 5 місяців. Тривалості лікування сл менше З місяців, найбільш ймовірно, являють собою "артефакти", внаслідок правил збору даних для даного дослідження, згідно з якими зміна дози або частоти ін'єкцій вважалися початком нового курсу лікування. Всього 22,895 пацієнтів проходили більше одного курсу лікування альфа-інтерфероном до входження в дослідження; 59 дана частка в основному дотримувалася по популяціях.
ГФ) Як очікувалося, концентрація АЇ т в сироватці в кінці терапії ІЕМ-альфа, як повідомлялося, не відповідала нормі для всіх пацієнтів, крім одного, і тільки два пацієнти характеризувалися кліренсом РНК НСМ (результати де по РНК НСМ були доступні лише для 140 пацієнтів).
Усього рівні РНК НСМ варіювали від 0,2 до 127, ,8х10бмекв/мл: середнє (ст. відхил.) та медіана були бо наступними 12,4 (-15,4) і 7,4х10бмекв/мл, відповідно. Рівні РНК НСМ були трохи нижче серед пацієнтів з цирозом, ніж серед пацієнтів без цирозу середнє (ст. відхил.) та медіана становили 10,2 (--15,8) і 4,7х10бмекв/мл для пацієнтів з цирозом в порівнянні з 12,8 (415,3) і 8,5х10Умекв/мл для пацієнтів без цирозу.
Азіати характеризувалися більш низькими рівнями РНК НСМУ, ніж неазіати, із середнім значенням (ст. 65 Відхил.) і медіаною, яка дорівнює 5 (46,2) і 2,6х109мекв/мл для азіатів в порівнянні з 13,1 (-15,8) і 8,7х109мекв/мл для неазіатів. Ця відмінність була статистично значущою (р «0,001). Максимальне значення серед азіатів становило лише 23,2х10Умекв/мл.
Генотипування НСМ
У цей час виявлені шість (6) основних генотипів вірусу гепатиту С, багато які з них містять більш близькоспоріднені варіанти, так звані субтипи. Деякі генотипи НОМ, такі як субтипи Та, 2а та 25, характеризуються широким поширенням в світі, тоді як інші, такі як типи 5а та 6, виявлені тільки в конкретних географічних областях. У Західній Європі та США у пацієнтів з СНС часто спостерігаються генотипи Іа, ІБ, 2а, 2Ь та За. Генотипи З та 6 широко поширені в Індії та Південно-Східній Азії.
Вірус гепатиту С генотипу 1 вважається негативним прогностичним індикатором для очікуваної відповіді на 70 способи лікування, основані на інтерфероні (МеНиїснпізоп УС еї аіЇ., 1998; Роупага Т еї аї., 1998). Оскільки дане дослідження включало в себе популяцію пацієнтів, що не відповідають на альфа-інтерферон, було обгрунтовано чекати більш високий відсоток пацієнтів, експресуючих генотип 1, ніж в нормальній інфікованій
НОМ популяції. Однак цього не відбувалося. В неазіатській популяції перевага різних генотипів вірусу гепатиту
С (81,595 генотипу 1) відповідало дійсній перевазі генотипів, що повідомляється для Сполучених Штатів (АКег 75 МУ еї аї., 1999; еп ММ еї аїЇ., 1996) та Європи МсОтізй Е еї аЇ., 2000). Тип | також є переважаючим генотипом для Азії, зокрема, в Японії та Китаї, тоді як генотип б спостерігається переважно в Гонконгу.
Генотип типу З спостерігається в деяких областях Південно-Східної Азії, зокрема, в Таїланді, але також в
Австралії та Новій Зеландії |ІМсСайднап МУ 20001.
Як могло очікуватися, розподіл генотипів між азіатською та неазіатською популяціями відрізняється. В го азіатській популяції генотип 1 виявлений у 12 з 24 пацієнтів (5095). Десять (10) пацієнтів (43,5905) були інфіковані НСМ генотипу 2 і один пацієнт (4,390) був інфікований генотипом 6.
У неазіатській популяції 198 з 243 пацієнтів експресували генотип 1, Та, 1 а/ь або 15 (81,5965). Генотипи, що спостерігаються, які не відносяться до 1 типу, являли собою 2, 3, За, 4, 4с/а та 5.
Розподіл генотипів між групами лікування не відрізняється. Га
Результати за ефективністю
При інтерпретації даних за ефективністю, особливо щодо взаємовідношень з дозуванням, потрібно мати на і9) увазі профіль ранніх відмов по чотирьох групах лікування (який обговорюється в розділі 0); низькі коефіцієнти припинення для режиму т.р.т. в порівнянні з високими коефіцієнтами для груп 00 чітко вказують на досягнення пацієнтами меж схильності до лікування та його перенесення. Через підвищений рівень відмов для групи з ОЮ ю дозуванням будь-які висновки, зроблені для даних груп, відносяться до малих, вибраних (і, можливо, зміщених) популяцій пацієнтів. --
Загалом, між популяціями з цирозом та без цирозу спостерігалося мало відмінностей; однак відмінності між (Те) азіатами та неазіатами часто були дуже помітними. Потрібно брати до уваги розмір групи з цирозом та азіатською підгрупою (п-43 та п-24), оскільки це може обмежувати можливість узагальнення результатів. о
Первинний вихідний параметр: коефіцієнт тривалої вірусологічної відповіді -
Тривалу вірусологічну відповідь визначали як відсутність детекції РНК НСМ в сироватці як в кінці лікування (48 тиждень) і в кінці 24 тижнів спостереження: між даними моментами часу не проводилося вимірювань РНК НСМУ. «
В таблиці З представлена кількість пацієнтів і коефіцієнти тривалої вірусологічної відповіді з довірчими 70 інтервалами для даних коефіцієнтів. Коефіцієнти уповільненої вірусологічної відповіді були низькими загалом: - с усього зазначено 9 тривалих відповідей, що представляє коефіцієнт відповіді, який дорівнює 3,495 для всієї ц популяції. У підгрупі цирозу зазначена тільки одна тривала відповідь (коефіцієнт відповіді 2,390), У "» пацієнта-азіата, який отримував 44мкг т.р.т.
Однак в азіатській підгрупі коефіцієнти тривалої відповіді були помітно вищими, ніж такі в загальній та 5 неазіатській популяції: 5 з 9 тривалих відповідей мали місце у пацієнтів-азіатів. Коефіцієнт відповіді серед -І азіатів становив 21,795 (5 з 23 пацієнтів) в порівнянні лише з 1,695 для неазіатів: довірчі інтервали не перекриваються, що надає доказ значущої різниці. Коефіцієнти відповіді серед груп лікування варіювали від о 16,795 до 28,695 серед пацієнтів-азіатів і, як виявилося, були пов'язаними з дозою та частотою дозування, хоча
Ге») кількість розглянутих пацієнтів була дуже малою.
Явні відношення доза-відповідь, що спостерігаються в азіатській підгрупі, також були присутніми в - загальній популяції, де коефіцієнти відповіді за групою лікування варіювали від 1,595 до 6,395. Однак довірчі сл інтервали для тривалої відповіді перекривалися один з одним, що вказувало на те, що взаємовідношення, що спостерігаються, не були статистично значущими. з
Тривалий кліренс РНК НСУ і 9595 СІ о ю о 0 бвзеав вввеяю | валова 11111111 сви | Ба» | вв
Для пацієнтів, що досягали тривалої вірусологічної відповіді, час до тривалої відповіді оцінювали з використанням визначення часу між початком лікування і першим кліренсом РНК НСМУ, що спостерігається бо (таблиця 4). Тривалий кліренс досягався Через 48 тижнів лікування. Пацієнти-азіати характеризувалися більш раннім кліренсом, ніж пацієнти-неазіати, через 1-4 тижні лікування, в порівнянні з 11-48 тижнями для неазіатів.
РНК НСМ (загальна популяція) й й
Дане спостереження може використовуватися для встановлення "тесту-фази", під час якого пацієнти з НСМ зазнають лікування ІРМ-бета: пацієнти, які після періоду 1-4 тижні лікування будуть характеризуватися кліренсом РНК НСМ, з дуже високою імовірністю (близькою до 100905) досягнуть до кінця лікування тривалої відповіді.
Вторинні вихідні параметри
Повна відповідь РНК НСУ на 48 тиждень
Визначений протоколом вихідний параметр "наявності або відсутності РНК НСМ в сироватці на 48 тижні" оцінював повний кліренс РНК НСМУ з сироватки (повна відповідь РНК НСМ). с 29 В таблиці 5 представлені коефіцієнти повної відповіді РНК НСМ для різних популяцій з довірчими Ге) інтервалами. Всього 22 пацієнти характеризувалися повною відповіддю РНК НСМ до 48 тижня (8,390 загальних популяції). Коефіцієнти повної відповіді були схожими в циротичній, нециротичній та неазіатської популяціях (7,095, 8,595 та 6,695, відповідно). Відповіді виявилися пов'язаними з дозою в загальній, нециротичній та неазіатської популяціях: від 4,695 до 14,395 в загальній популяції, від 1,895 до 17,095 в нециротичній та від о 1,795 до 12,595 в неазіатській популяції. ч
Азіати складали 6 з 22 повних відповіді на 48 тижні, що демонструвало коефіцієнт повної відповіді, який дорівнював 26,195 в порівнянні з 6,695 для неазіатів. Відношення до дози не могло бути встановлене в азіатській ї-оі популяції, можливо, внаслідок малої кількості пацієнтів; найвищий коефіцієнт відповіді мав місце в групі, яка (Ге) одержувала найнижчу дозу (44мкг т.р.т.; 2 з б або 33,3905). і - для даного коефіцієнта (азіатська популяція в порівнянні з неазіатською) « 2 не; с 111101 бчвєвеє 0 вевява | влив су " 1111 согява ввлою / 5заа
У загальній популяції пік відсоткової частки пацієнтів, які характеризуються кліренсом, мав місце на 12 -і тижні (13,995 пацієнтів з кліренсом РНК НСМ). Після цього моменту відсоткова частка падала. с Популяція з цирозом характеризувалася максимальною відсотковою часткою пацієнтів з кліренсом РНК НСМ на 4 тиждень, але профілі окремих груп лікування відрізнялися (група, яка одержувала 44мкг т.р.т., (о) характеризувалася збільшенням на 4 тиждень, група, яка одержувала 44мкг ОО, - на 12 та 24 тижні, а кількості -л 20 відповідей в інших групах були дуже малі для будь-якого профілю).
В азіатській популяції пік мав місце на 4 тиждень. Як і в популяції з цирозом, профілі окремих груп сл лікування відрізнялися один від одного, із збільшенням, зазначеним на 24 тижні для групи, яка одержувала 44мкг т.р.т., на 2 тижні для групи, яка одержувала 88мкг т.р.т., на 12 тижні для групи, яка одержувала 44мкг
ОО, і на 4 тижні для групи, яка одержувала 88мкг 00.
У загальній популяції 56 пацієнтів характеризувалися кліренсом РНК НСМ щонайменше один раз (21,1905). о Серед пацієнтів з цирозом 18,69о характеризувалися кліренсом щонайменше один раз, в порівнянні з 21,595 для пацієнтів без цирозу. Серед пацієнтів-азіатів 13 характеризувалися кліренсом РНК НСМ щонайменше один раз іме) (56,595, в порівнянні з 17,795 для неазіатів; довірчі інтервали не перекриваються, що забезпечує доказ значущої відмінності). Відсоткові частки пацієнтів, які характеризувалися кліренсом щонайменше один раз, зростали з бо дозою і частотою введення у всіх популяціях, крім підгрупи цирозу, в якій не виявлялося будь-якого ясного профілю.
Нормалізація сироваткової АЇ Т в кінці лікування
Потрібно зазначити, що пацієнти-азіати характеризувалися більш високими рівнями АЇТ на 1 добу, ніж неазіати: середнє (ст. відхил.) та медіана для азіатів становили 200,6 (-145,4) та 150 І/л, в порівнянні з 137,3 65 (188,4) та 106,5 ІШ/л для неазіатів. Така відмінність була статистично значущою (р-0,023).
В таблиці 6 представлені кількості та відсоткові частки пацієнтів, які характеризувалися нормалізацією сироваткової АЇТ в кінці лікування, з довірчими інтервалами. У загальній популяції 46 пацієнтів характеризувалися нормалізацією АЇ Т на 48 тиждень (17,390). Коефіцієнти нормалізації А! Т на 48 тиждень були трохи нижчі для пацієнтів з цирозом в порівнянні з нецирозними пацієнтами (11,695 в порівнянні з 18,490), і ситуація в азіатів була помітно кращою, ніж у неазіатів (26,190 в порівнянні з 16,595). Не було чіткого зв'язку між відповіддю АЇ ТТ і дозою або частотою введення. (азіатська популяція в порівнянні з неазіатською) ді 7 біввею пвзвво 0 (вт 1 опожявяю) псом | (ге
У загальній популяції 37 пацієнтів характеризувалися нормальним рівнем сироваткової АЇ Т в кінці періоду спостереження (13,995; зниження від 17,390 в кінці лікування). Найбільш висока відсоткова частка пацієнтів з нормальним рівнем сироваткової АЇТ спостерігалася в групі прийому 88мкг ОО (20,695); відсоткові частки в групах лікування варіювали від 10,89о до 13,490.
Серед пацієнтів з цирозом лише 4,790 характеризувалися нормальною АЇ Т в кінці спостереження (2 пацієнта, один одержував 44мкг т.р.т. і інший - 44мкг 00) в порівнянні з 15,795 для пацієнтів без цирозу. Відповідні відсоткові частки в кінці лікування становили 11,69о для пацієнтів з цирозом і 18,495 для пацієнтів без цирозу.
Серед неазіатів 9,996 характеризувалися нормальною АЇ Т на 24 тижні спостереження в порівнянні з 16,590 в кінці лікування; однак, коефіцієнт нормалізації серед азіатів насправді зростав від 26,195 в кінці лікування с до 56,590о в кінці спостереження. Ге)
Різниця між азіатами та неазіатами на 24 тижні спостереження була значущою, що було продемонстровано довірчими інтервалами, що перекриваються. Відповідь виявилася краще з більш високими дозами в азіатській популяції, але довірчі інтервали перекривалися (див. таблицю 7).
Іо) зо -
Ф
Ф вав 100ввкяю0100віяюю з в 17лвавтвяу | баляю | поолвя
Тривала нормалізація визначалася як значення АЇ Т в межах інтервалу норми на 48 тиждень і на 24 тиждень « спостереження без відмінних від норми результатів між цими двома вимірюваннями. Тривала нормалізація була зазначена тільки у 14 пацієнтів загальної популяції (5,390). Не було ясного ефекту дози, але задіяні кількості о) с пацієнтів були малими. "» Тільки один пацієнт з цирозом (якому призначали 44мкг ОО) досягав тривалої нормалізації А! Т (2,396, в " порівнянні з 5,895 для пацієнтів без цирозу).
Четверо (4) з 14 пацієнтів, що характеризувалися тривалою нормалізацією АЇТ, були азіатами при коефіцієнті нормалізації, який дорівнював 17,495 в азіатів в порівнянні з 4,195 для неазіатів. Двоє (2) з 4 - відповідаючих азіатів одержували 44мкг ОО, а інші одержували 88мкг т.р.т. со Ефект лікування на вірусне завантаження
Обговорення вірусного завантаження стосується значень РНК НСМ при візитах і відхилень від фонового
Ме, значення для різних груп пацієнтів: "фонове значення" визначається як значення, виміряне перед лікуванням на -л 20 1 добу у випадку, де воно доступне, і, в іншому випадку, значення перед дослідженням, виміряне в найближчий до 1 доби час. сл У загальній популяції фонове вірусне завантаження широко варіювало від 0,2 до 127,8х10 бмекв/мл на 1 добу. Значення медіани фону трохи варіювали між групами лікування (від 6,0 до 10,2х10 бмекв/мл на 1 добу).
Зниження вірусного завантаження були очевидні в такий ранній момент, як З доби (перше вимірювання при лікуванні), і мінімальні значення досягалися на 4 тиждень. Не було ясного ефекту дози, хоча зниження
ГФ) вірусного завантаження були відповідно вище у пацієнтів, які одержували 88мкг (т.р.т. або 00). Після 4 тижня т рівень РНК НСМ поступово зростав, досягаючи рівнів, близьких до фонових, у всіх групах лікування на 24 тиждень спостереження.
Фонове вірусне завантаження було трохи нижче для пацієнтів з цирозом, в порівнянні з пацієнтами без бо цирозу: значення медіани становили 4,7х10 бмекв/мл на 1 добу для пацієнтів з цирозом, в порівнянні з 12,8х10 бмекв/мл для пацієнтів без цирозу. Варіація між групами лікування від фонового значення була більш виражена серед пацієнтів з цирозом, в порівнянні з пацієнтами без цирозу: значення медіани на 1 добу варіювали від 1,6 до 10,2х109мекв/мл серед пацієнтів з цирозом, в порівнянні з 10,9-15,2х10 Умекв/мл серед 65 пацієнтів без цирозу. Ці дані одержані, найбільш ймовірно, внаслідок меншої кількості пацієнтів з цирозом.
Зміни від фонового значення серед пацієнтів з цирозом наслідували тому ж загальному профілю, що спостерігається в загальній популяції: швидкі зниження, що досягали максимуму між 4 та 12 тижнем і потім поступове повернення до фонового значення. Не було чітких відношень між відповіддю та дозою, хоча зниження знову були великими у пацієнтів, які одержували 88мкг.
Медіана вірусного завантаження в фоновому значенні була помітно нижче для азіатів, ніж для неазіатів (2,6х10Умекв/мл на 1 добу в порівнянні з 8,7х10 бмекв/мл для неазіатів). Інтервал фонових значень був також меншим для азіатів (0,2-23,2хХ10 бмекв/мл на 1 добу в порівнянні з 0,2-127,8Х10 бмекв/мл для неазіатів).. Ця відмінність була статистично значущою (р«0,001). Варіація фонового значення між групами лікування була трохи вище серед азіатської, в порівнянні з неазіатською популяцією (медіани варіювали від 0,6 до 5,7х10бмекв/мл на 70 1 добу для азіатів і від 6,1 до 10,5х10 бмекв/мл для неазіатів), можливо внаслідок меншої кількості пацієнтів-азіатів. Як спостерігалося і для інших популяцій, вірусне завантаження швидко знижувалося в азіатській популяції, досягаючи максимуму між 4 та 12 тижнями і повертаючись до фонового значення на 24 тижні спостереження. Не було явних відношень між відповіддю і дозою.
Серед тих, хто характеризувався тривалою відповіддю, інтервал фонових значень був меншим і нижчим, ніж 19 для популяції загалом (в загальній популяції: 0,2-17,7х10 бмекв/мл на 1 добу для пацієнтів з тривалою відповіддю в порівнянні з 0,2-127,8х10бмекв/мл для всіх пацієнтів).
Для цілої популяції спостерігалися ранні зниження (З доби), загалом, що досягають найбільшої величини (у випадку пацієнтів з тривалою відповіддю, повному кліренсу РНК НСУ) через 2-12 тижнів лікування.
У популяції з цирозом мав місце тільки один пацієнт з тривалою відповіддю. Фонове значення у даного 7 пацієнта становило 0,2х10Умекв/мл, причому воно знижувалося до нуля через два тижні лікування і залишалося на такому рівні.
П'ять (5) з дев'яти 9 тривалих відповідей мали місце в азіатській популяції. Медіани фонових значень варіювали між групами лікування серед азіатських та неазіатських пацієнтів з тривалою відповіддю: від 0,2 до сч 25 7,8х105мекв/мл для азіатів (медіани були менше ніж або дорівнювали 1х10мекв/мл для всіх груп лікування, крім групи 88мкг ОО) і від 1,9 до 17,7х109мекв/мл для неазіатів на 1 добу. Усього середні значення на 1 добу о становили 1х1ОУмекв/мл для азіатських пацієнтів з тривалою відповіддю і Зх10бмекв/мл для неазіатів.
Четверо (4) з 5 азіатських пацієнтів з тривалою відповіддю характеризувалися не підлягаючим виявленню вірусним завантаженням на 2 тиждень: пацієнт, що залишився, досягав кліренсу на 4 тиждень. У неазіатських ІС о) 30 пацієнтів з тривалою відповіддю зниження рівня РНК НСМ відбувалися рано (З доби), але повний кліренс не досягався до 11 тижня (один пацієнт) або 48 тижні (З пацієнти). --
Елімінація РНК НСМ та нормалізація АЇ Т (як об'єднаний вихідний параметр) (Се)
В таблиці 8 представлені кількості та відсоткові частки пацієнтів з кліренсом РНК НСМ і нормалізацією АТ в кінці періоду лікування з довірчими інтервалами. У загальній популяції тільки 10 пацієнтів Ф 35 характеризувалися і кліренсом РНК НСУ, і нормалізацією АЇТ на 48 тиждень (3,896): дані пацієнти рівномірно - розподілені по групах прийому 88мкг т.р.т., 44мкг ОО та 88мкг 00. Жоден з пацієнтів з цирозом не досягав обох вихідних параметрів. Двоє (2) з пацієнтів з сукупною відповіддю були азіатами при коефіцієнті сукупної відповіді 8,790 для азіатів та 3,395 для неазіатів. « 40 2 я на 48 тиждень лікування (азіатська популяція в порівнянні з неазіатською) ї» 1лвзввв 0 бвлови - плову пялва | свв се) о В таблиці 9 представлені кількості та відсоткові частки пацієнтів, які характеризуються і тривалим кліренсом РНК НСМ (кліренс на 48 тиждень і 24 тиждень спостереження), і нормалізацією АЇТ на 24 тиждень -й спостереження з довірчими інтервалами. У загальній популяції тільки 8 пацієнтів досягали обох вихідних «п параметрів (3,095). Двоє (2) з даних пацієнтів одержували 88мкг т.р.т., 2 одержували 44мкг 00 і 4 одержували 8вмкг 00. Жоден з пацієнтів з сукупною відповіддю не характеризувався цирозом. Примітно, що 4 пацієнти з сукупною відповіддю були азіатами, з коефіцієнтами сукупної відповіді 17,495 для азіатів і 1,695 для неазіатів.
Цікаво, що відсоток азіатських пацієнтів, які характеризувалися сукупною відповіддю на 24 тиждень спостереження (що визначається нормальним рівнем АЇТ на 24 тиждень спостереження і тривалим кліренсом
ГФ) РНК НСУ), був вищим, ніж відсоткова частка сукупної відповіді в кінці лікування на 48 тиждень, в той час як г відсоткова частка неазіатів з сукупною відповіддю була нижчою на 24 тиждень спостереження, ніж на 48 тиждень. 7 неазіатською) бо (61,2; 95,0) (95,8; 99,5) (942; 98,7)
111111овозв. 1 вай | паза
Результати дослідницьких аналізів 9 Аналізи (точний тест Фішера та логістична регресія), що виводяться шляхом висновку, використовували в дослідницькій манері для генерування гіпотез, особливо, відносно відмінностей між азіатськими та неазіатськими пацієнтами. Потрібно зазначити, що є дуже великий дисбаланс між кількостями азіатських та неазіатських пацієнтів. Тому потрібна обережність в інтерпретації результатів аналізів, що виводяться шляхом висновку. то Точний тест Фішера
Точний тест Фішера використовували для порівняння пропорцій азіатських та неазіатських пацієнтів, що досягали кліренсу РНК НСМ (на 48 тиждень лікування та 24 тиждень спостереження), уповільненого кліренсу
РНК НСМУ, нормалізації АТ на 12 тиждень, нормалізації АГТ на 24 тиждень і тривалої нормалізації АТ. 15 Дев'яностоп'ятивідсоткові довірчі інтервали для пропорцій обчислювали з використанням точного методу
Аптйаде апа Веїту. Нескоректовані коефіцієнти відмінності (ОК) для азіатської популяції в порівнянні з неазіатською розраховували разом з 95906-ними довірчими інтервалами. Порівняння основних результатів за ефективністю для азіатських та неазіатських пацієнтів подані на Фіг.4 для вихідних параметрів, асоційованих з кліренсом РНК НСМУ, і на Фіг. 5 для тих, що асоційовані з нормалізацією АЇТ. На кожній фігурі точки являють 20 собою відсоткову частку пацієнтів в кожній популяції, що досягали вихідного параметра, і горизонтальні лінії являють собою довірчі інтервали для даних відсоткових часток; також представлені нескоректовані коефіцієнти відмінності (ОК) і довірчі інтервали (СІ).
Хоча кількість пацієнтів-азіатів була відносно малою, азіати зі значно більшою імовірністю досягали повного кліренсу РНК НСМ на 48 тиждень лікування (нескоректований ОК 5,0; СІ для коефіцієнта відмінності шик - , но не . с ре (1,7-14,51; р-0,006), на 24 тиждень спостереження (нескоректований ОК 8,2; СІ для коефіцієнта відмінності (2,4-27,51; р-0,003) і в обидва моменти часу (тривала вірусологічна відповідь, первинний вихідний параметр (о) ефективності даного дослідження: нескоректований ОК 16,6; СІ для коефіцієнта відмінності І4,1-67,3); р«0,001).
Азіати також з більшою імовірністю, ніж неазіати, характеризувалися нормальним рівнем сироваткової АЇ ТТ: відмінність не була статистично значущою на 48 тиждень лікування (нескоректований ОК 1,8; СІ для коефіцієнта ю 20 відмінності (0,7-4,81); р-0,251), але на 24 тиждень спостереження нескоректований коефіцієнт відмінності для азіатів в порівнянні з неазіатами становив 11,9 (Сі для коефіцієнта відмінності (4,7-29,91; р «0,001), їі ж нескоректаваний коефіцієнт відмінності азіатів в порівнянні з неазіатами для тривалої нормалізації АТ становив 4,9 (СІ для коефіцієнта відмінності (1,4-17,11; р-0,024).
На Фіг.4 проілюстрований підсумок за вихідними параметрами, що стосуються кліренсу РНК НСМ (азіатська /Ф) з популяція в порівнянні з неазіатською). М
На Фіг.5 проілюстрований підсумок за вихідними параметрами, що стосуються нормалізації АЇ Т (азіатська популяція в порівнянні з неазіатською).
Короткий виклад даних за ефективністю
Три класичних вихідних параметри, що використовуються в дослідженнях противірусної терапії СНО, « 20 являють собою нормалізацію АЇТ, кліренс РНК НСМУ і поліпшення гістології печінки. Успіхи в технології аналізу, -в що забезпечили детекцію РНК НСМ в сироватці, в цей час затвердили кліренс НСМ як найбільш точний вихідний с параметр для оцінки ефективності противірусної ефективності інфекції НСМУ. Нормалізація АЇ Т, з іншого боку, є :з» далеко не такою специфічною. Однак, внаслідок її простого та недорогого визначення, вимірювання АЇТ є частиною будь-яких рутинних біохімічних оцінок. З цієї причини і з історичних причин нормалізація АТ зберігає свою роль, щонайменше, як вторинний вихідний параметр ефективності. Гістологія печінки, третій -1 35 класичний вихідний параметр, представляє замінний вихідний параметр, який вважається найближчим до "істинних" вихідних параметрів пов'язаної з печінкою захворюваності та смертності. Всі ці три параметри (се) оцінювали в даному дослідженні.
Фу Вплив лікування на рівні РНК НСМ (вірусологічна відповідь) 50 У загальній популяції фонове вірусне завантаження сильно варіювало. Після лікування зниження вірусного -й завантаження були очевидні на З добу (перше вимірювання при лікуванні), і мінімальні значення досягалися на 4 сп тиждень. Після 4 тижня рівень РНК НСМ поступово підвищувався, досягаючи рівнів поблизу фону у всіх групах лікування до 24 тижня спостереження. Фонове вірусне завантаження було трохи нижче у пацієнтів з цирозом в порівнянні з пацієнтами без цирозу, і варіація між групами лікування за рівнем фону була більш виражена серед пацієнтів з цирозом, ніж серед пацієнтів без цирозу; ці дані одержані, найбільш ймовірно, внаслідок меншої кількості пацієнтів з цирозом. Зміни від фонового значення серед пацієнтів з цирозом слідували тому самому (Ф) загальному профілю, що спостерігається в загальній популяції: швидкі зниження, що досягали максимуму між 4
Ге та 12 тижнем і потім поступове повернення до фонового значення. Вірусне завантаження на рівні фону було помітно нижчим в азіатів, ніж у неазіатів. Як видно і з інших популяцій, вірусне завантаження в азіатській во популяції швидко знижувалося, досягаючи максимуму між 4 та 12 тижнем і повертаючись до фонового значення до 24 тижня спостереження. Не було чіткого зв'язку між відповіддю і дозою в будь-якій з популяцій.
Пацієнтів з повним кліренсом РНК НСМ з сироватки в кінці лікування на 48 тижні визначали як пацієнтів з повною відповіддю РНК НСУ. Двадцять два пацієнта (22) характеризувалися повною відповіддю РНК НСМ на 48 тижні (8,395 від повної популяції). Коефіцієнти повної відповіді були схожими в популяціях з цирозом та без цирозу. Однак в азіатській популяції коефіцієнти повної відповіді були помітно вищими, ніж такі в загальній б5 популяції. Азіати нараховували 6 з 22 повних відповідей на 48 тиждень, що представляє коефіцієнт повної відповіді, який дорівнює 26,195, в порівнянні з 6,695 для неазіатів: ця відмінність була статистично значущою.
Відповідь виявилася залежною від дози в загальній популяції, але зв'язок з дозою не був встановлений в азіатській популяції, можливо, внаслідок малої кількості пацієнтів. Найвищий коефіцієнт відповіді серед азіатів мав місце в групі найменшої дози (44мкг т.р.т.; 2 з б або 33,3905).
У загальній популяції 56 пацієнтів (21,195) характеризувалися кліренсом РНК НСМ щонайменше один раз під час дослідження. Частки пацієнтів, які характеризуються кліренсом РНК НСУ, щонайменше, один раз, були схожими між популяціями з цирозом та без цирозу. Однак 13 з 24 азіатських пацієнтів характеризувалися кліренсом РНК НСУ, щонайменше, один раз (56,595, в порівнянні з 17,795 для неазіатів). Частка пацієнтів, які /о характеризуються кліренсом, щонайменше, один раз, зростала з дозою і частотою введення у всіх популяціях, крім підгрупи з цирозом, в якій явного профілю не виявлялося.
Первинним вихідним параметром дослідження був коефіцієнт тривалої вірусологічної відповіді, визначеної як відсутність детектованої РНК НСМ в сироватці як в кінці лікування (48 тиждень), так і в кінці 24 тижнів спостереження. Коефіцієнти тривалої вірусологічної відповіді були низькими: було зазначено тільки 9 тривалих відповідей, що являло собою коефіцієнт відповіді 3,495 в загальній популяції. У підгрупі цирозу зазначена тільки одна тривала відповідь. Азіатська підгрупа знову характеризувалася коефіцієнтами тривалої відповіді набагато вищими, ніж в загальній популяції. П'ять (5) з 9 тривалих відповідей мали місце у пацієнтів-азіатів, що призводило до коефіцієнта відповіді серед азіатів, який становив 21,795 в порівнянні лише з 1,695 для неазіатів (р«0,001). Серед пацієнтів-азіатів коефіцієнти відповіді за групами лікування варіювали від 16,790 дО 28,695 і, як виявилося, були пов'язаними з дозою та частотою дозування, хоча кількість розглянутих пацієнтів була дуже малою. Явні відношення доза-відповідь, що спостерігаються в азіатській підгрупі, також були присутніми в загальній популяції, де коефіцієнти відповіді за групою лікування варіювали від 1,595 до 6,395.
Серед пацієнтів, що досягали тривалої вірусологічної відповіді, вірусне завантаження на рівні фону було нижчим, ніж в популяції загалом. Як спостерігалося і для цілої популяції, зниження мали місце рано (З доби), сч об Загалом, досягаючи найбільшої величини (у випадку пацієнтів з тривалою відповіддю, повного кліренсу РНК
НСМ) через 2-12 тижнів лікування. Четверо (4) з 5 азіатів з тривалою відповіддю характеризувалися не і) підлягаючим виявленню вірусним завантаженням на 2 тиждень (найбільш ранній кліренс був зазначений на 1 тиждень); пацієнт, що залишився, досягав кліренсу на 4 тиждень. У неазіатських пацієнтів з тривалою відповіддю зниження рівня РНК НСМ відбувалися рано (З доби), але повний кліренс не досягався до 11 тижня ю
Зо (один пацієнт) або 48 тижні (З пацієнти).
Вплив лікування на рівні АЇ Т (біохімічна відповідь) --
Фонові рівні АТ були значно вище в азіатів в порівнянні з неазіатами: на 1 добу середнє (ст. відхил.) та Ге медіана для азіатів становили 200,6 ( 4-145,4) та 150 І/л, в порівнянні з 137,3 (-88,4) та 106,5 ІШ/л для неазіатів (р-0,023). іа
У загальній популяції 46 пацієнтів характеризувалися нормалізацією АЇТ в кінці лікування на 48 тиждень ї- (17,3965). Відсоткова частка пацієнтів з нормалізацією АТ на 48 тиждень була трохи нижче для пацієнтів з цирозом (11,65) в порівнянні з пацієнтами без цирозу (18,495). Ситуація в азіатів знову була помітно кращою, ніж у неазіатів (26,195 в порівнянні з 16,595). Не було чіткого зв'язку між відповіддю АЇ!Т та дозою або частотою введення. «
У загальній популяції 37 пацієнтів характеризувалися нормалізацією АЇТ в кінці спостереження (24 шщ с тиждень): 13,995 в загальній популяції; зниження від 17,395 в кінці лікування. Найбільш висока відсоткова й частка пацієнтів з нормальним рівнем сироваткової АТ спостерігалася в групі прийому 88мкг 00 (20,695); "» відсоткові частки в групах лікування варіювали від 10,895 до 13,495. Серед пацієнтів з цирозом лише два пацієнти (4,795) характеризувалися нормальною АЇТ в кінці спостереження в порівнянні з 15,79о для пацієнтів без цирозу. Серед неазіатів тільки 9,995 характеризувалися нормальною АЇТ на 24 тижні спостереження в -І порівнянні з 16,595 в кінці лікування; однак, коефіцієнт нормалізації серед азіатів насправді зростав від 26,195 в кінці лікування до 56,595 в кінці спостереження. Відповідь в азіатській популяції, як виявилося, була о краще при більш високій дозі, але кількості розглянутих пацієнтів були дуже малими. б Тривала нормалізація АЇ Т визначалася як значення АЇТ в межах інтервалу норми на 48 тиждень і на 24 б5р тиждень спостереження без відмінних від норми результатів між цими двома вимірюваннями. Тривала - нормалізація була зазначена тільки у 14 пацієнтів загальної популяції (5,395). Тільки один пацієнт з цирозом 4 (якому призначали 44мкг ОО) досягав тривалої нормалізації А! Т (2,395, в порівнянні з 5,895 для пацієнтів без цирозу). Чотири (4) азіатських пацієнти характеризувалися тривалою нормалізацією АТ (17,495 в азіатів в порівнянні з 4,195 для неазіатів): 2 одержували 44мкг ОО, а інші одержували 88мкг т.р.т. Не було ясного ефекту дози, але задіяні кількості пацієнтів були малими.
У дослідженні також оцінювали елімінацію РНК НСМ та нормалізацію АЇ Т як об'єднаний вихідний параметр. іФ) Тільки 10 пацієнтів характеризувалися і кліренсом РНК НСУ, і нормалізацією АТ на 48 тиждень (3,895 від ко загальної популяції): дані пацієнти рівномірно розподілені за групами прийому 88мкг т.р.т., 44мкг ОО та 88мкг
ОО. Жоден з пацієнтів з цирозом не досягав обох вихідних параметрів. Двоє (2) з пацієнтів з сукупною бо Відповіддю були азіатами при коефіцієнті сукупної відповіді 8,790 для азіатів та 3,395 для неазіатів. Тільки 8 пацієнтів досягали тривалого кліренсу РНК НСМ в поєднанні з нормалізацією АЇ Т на 24 тиждень спостереження (3,095 від загальної популяції). Двоє (2) з даних пацієнтів одержували 88мкг т.р.т., 2 одержували 44мкг О0 і 4 одержували 88мкг 200. Жоден з пацієнтів з сукупною відповіддю не характеризувався цирозом. Примітно, що 4 пацієнти з сукупною відповіддю були азіатами, з коефіцієнтами сукупної відповіді 17,495 для азіатів та 1,695 65 для неазіатів.
Вплив лікування на гістологію печінки (гістологічна відповідь)
Біопсії печінки одержували до і після 48 тижнів лікування. Оскільки спосіб оцінки оснований на порівнянні біопсій перед лікуванням і після нього, на предмет змін могли оцінюватися тільки пацієнти, для яких були доступні і підлягали оцінці обидва зразки (176 пацієнтів в загальній популяції). Як і для більшості змінних,
ЩО оцінюються, зміни гістології печінки були загалом схожими між пацієнтами з цирозом та без цирозу. На відміну від інших вихідних параметрів, зміни гістології печінки між азіатською та неазіатською популяціями суттєво не відрізнялися: однак кількості пацієнтів з результатами, одержаними і до, і після лікування, були малими, особливо серед азіатів (10 азіатів та 166 неазіатів).
Загальний коефіцієнт класифікації НА!Ї, одержаний шляхом підсумовування компонентів класифікації, /о вважається методологічно некоректним (ЗПпецег РУ, 1996), але розрахований для порівняння з іншими опублікованими дослідженнями. Фонові коефіцієнти НАЇ змінювалися від 5,9 до 6,4, що вказувало на помірне захворювання, і, загалом, були порівнянні між групами лікування. Для тих пацієнтів, у яких були доступні біопсії до і після лікування, коефіцієнти НА! знижувалися від фонового значення у всіх групах лікування, з найбільшими зниженнями, що відбуваються в групах, які одержували 44мкг ОО та 88мкг ОО, і із загальним 7/5 Зниженням на -0,8. Загальне зниження на -1,1 спостерігали у пацієнтів з цирозом; зв'язок з дозою не був очевидним, можливо, внаслідок малих кількостей пацієнтів. У пацієнтів-азіатів коефіцієнти НАЇ знижувалися в двох групах з дозуванням т.р.т., але підвищувалися в групах дозування ОО при загальній зміні на -0,2.
Інтерпретацію даних результатів робили з обережністю внаслідок дуже низьких кількостей пацієнтів з доступними біопсіями.
Активність у перипортальній та перисептальній областях може бути передбаченою в плані подальшого розвитку цирозу. У загальній популяції фрагментарний некроз поліпшувався на один пункт у 27,39о пацієнтів іна»2 пункти у 16,595 всіх пацієнтів; 33,590 пацієнтів не характеризувалися змінами. Відсоткові частки пацієнтів в популяції з цирозом і в азіатській популяції, що характеризувалися поліпшенням і відсутністю змін, були схожими з такими в загальній популяції з відсутністю ознак взаємовідношень з дозою за даним с параметром, але кількості пацієнтів були малими. Жоден із зразків біопсії не характеризувався ознаками о зливного некрозу, який являє собою рідку гістопатологічну знахідку при гепатиті С, що спостерігається головним чином в найбільш важких випадках. З компонентів, що оцінюються НАЇ місцевий літичний некроз, апоптоз та місцеве запалення характеризувалися мінімальним поліпшенням: 25,095 від загальної популяції давали поліпшення на один пункт, тільки 5,79юо давали поліпшення на »2 пункти, і 50,6956 не характеризувалися ю зо змінами.
Відсоткові частки пацієнтів з цирозом та без цирозу, що характеризуються поліпшенням, були схожими, але - відсоткова частка з поліпшенням на »2 пункти була менше серед пацієнтів з цирозом. Тільки 2 азіатських «о пацієнта характеризувалися поліпшенням.
Портальне запалення поліпшувалося на один пункт у 33,095 від загальної популяції, при цьому 11,990 Ф характеризувалися поліпшенням на 52 пункти і 30,796 не характеризувалися змінами. Пацієнти з цирозом з ї- трохи меншою імовірністю характеризувалися поліпшенням на 52 пункти, і як пацієнти з цирозом, так і азіатські пацієнти, з більшою імовірністю не характеризувалися ніякими змінами; однак кількості пацієнтів в даних популяціях були малими. Всього 32,295 пацієнтів характеризувалися поліпшенням, щонайменше, на один « пункт по архітектоніці печінки (фіброз та цироз), але тільки 7,995 характеризувалися поліпшенням на »2 пункти.
Трохи більше однієї третини пацієнтів (34,595) не характеризувалися змінами в кінці лікування. в) с Дослідницькі аналізи "» Найбільш вражаючим та несподіваним відкриттям даного дослідження була відмінність в результатах за " ефективністю між азіатською та неазіатською популяціями пацієнтів. У літературі не було звітів такого типу.
Тому аналізи (точний тест Фішера та логістична регресія), що виводяться шляхом висновку, використовували в дослідницькій манері для генерування гіпотез, особливо, відносно відмінностей між азіатськими та - неазіатськими пацієнтами. Потрібно зазначити, що є дуже великий дисбаланс між кількостями азіатських та о неазіатських пацієнтів. Тому потрібна обережність в інтерпретації результатів аналізів, що виводяться шляхом висновку. ме) Точний тест Фішера показав, що азіати зі значно більшою імовірністю досягали повного кліренсу РНК НСМ на -лй 20 48 тиждень лікування (нескоректований ОК 5,0; СІ для коефіцієнта відмінності (1,7-14,5); р-0,006), на 24 тиждень спостереження (нескоректований ОК 8,2; СІ для коефіцієнта відмінності І2,4-27,51); р-0,003) і в обидва сл моменти часу (тривала вірусологічна відповідь, первинний вихідний параметр ефективності даного дослідження: нескоректований ОК 16,6; СІ для коефіцієнта відмінності І4,1-67,3); р «0,001). Азіати також з більшою імовірністю, ніж неазіати, характеризувалися нормальним рівнем сироваткової А! Т: відмінність не була го статистично значущою на 48 тиждень лікування (нескоректований ОК 1,8; СІ для коефіцієнта відмінності
ГФ! ІО,7-4,81; р-0,251), але на 24 тиждень спостереження нескоректований коефіцієнт відмінності для азіатів в порівнянні з неазіатами становив 11,9 (СІ для коефіцієнта відмінності (|4,7-29,91; р «0,001), і нескоректований о коефіцієнт відмінності азіатів в порівнянні з неазіатами для тривалої нормалізації АЇ Т становив 4,9 (СІ для коефіцієнта відмінності (1,4-17,11; р-0,024). бо Аналіз логістичної регресії показав, що вік, стать, стан цирозу, частота дозування та інтенсивність дози не були значущими передбачуваними параметрами тривалого кліренсу РНК НСУ. Було виявлено, що значущими є фоновий рівень РНК НСМ і раса, і головна вибрана модель включала в себе фоновий рівень НСМ і расу.
Пацієнти з низьким фоновим рівнем РНК НСМ з більшою імовірністю досягали тривалої вірусологічної відповіді, ніж пацієнти з високими фоновими значеннями (доведене ОК 1,07; СІ для ОК (|0,95-1,201), і азіати з більшою бо імовірністю відчували тривалу вірусологічну відповідь, ніж неазіати, після доведення до фонового рівня НСМ (скоректований ОК 12,36; СІ для ОК І|2,93-52,141). Вік, стать, стан цирозу, фоновий рівень РНК НСУ, частота дозування та інтенсивність дози не були значущими передбачуваними параметрами кліренсу РНК НСМ в кінці лікування на 48 тижні. Однак високо значущою була раса (р-0,0065). Азіати з більшою імовірністю досягали кліренсу РНК НСМ я кінці лікування, ніж неазіати (нескоректований ОК 5,0; СІ для ОК (|1,7-14,5)). Раса являла собою єдину значущу пояснюючу змінну для тривалої нормалізації А! Т (р-0,0247): азіати з більшою імовірністю відчували тривалу нормалізацію АЇ Т, ніж неазіати (нескоректований ОК 4,9; СІ для ОК |1,4-17,11).
Ступінь впливу в плані дози (загальна доза та доза на кілограм) також, як було виявлено, був значущим передбачуваним параметром ефективності. Однак потрібно зазначити, що на ступінь впливу впливала схильність до лікування, його ефективність та перенесення, і що тому дані результати зазнають зсуву і повинні 7/0 Інтерпретуватися з обережністю.
Ефект дози та частоти введення
Вплив дози та частоти введення був найбільш очевидним для кліренсу РНК НСУ: кліренс РНК НСМ в кінці лікування і в кінці спостереження виявився пов'язаним з дозою, при збільшенні коефіцієнта від 44мкг т.р.т. до 88мкг 00. Однак явні, пов'язані з дозою тенденції не були статистично значущими (див. результати аналізів 7/5 Ллогістичної регресії). Не було чіткого зв'язку між нормалізацією АЇТ і дозою або частотою введення. Зокрема, тривала нормалізація АЇ Т не характеризувалася ефектом дози; однак кількість залучених пацієнтів була малою.
Не зазначали ефекту дози для об'єднаного вихідного параметра елеменації РНК НСМ та нормалізації АГ Т, або для змін гістології печінки.
Обговорення і загальні висновки
Метою даного дослідження був вибір кращої дози і режиму підшкірного введення інтерферону-бета-1а для застосування при лікуванні пацієнтів з хронічним гепатитом С, стійких до альфа-інтерферону. До моменту планування дослідження вважали, що необхідні дози, більш високі, ніж ті, що досяжні із застосуванням
ІРМ-альфа, якщо відсутність відповіді була внаслідок появи стійких генотипів НСМ, або якщо більш високі дози були потрібні з будь-яких інших причин для досягнення противірусного або імуномодулючого ефекту. Оскільки сч
ІРМ-бета краще переноситься, ніж ІЕМ-альфа, вважали, що більш високі п./к. дози ІРМ-бета-ла можуть бути о введені з відносно меншою токсичністю.
Дози для вивчення в даному дослідженні вибрані на основі результатів попередніх випробувань з природним і рекомбінантним ІРМ-бета в СНС, в яких досліджували дози від З МІШ (11мкг) до 18 МІШ (ббмкг), що вводяться три рази на тиждень протягом 3-6 місяців. У даних дослідженнях була продемонстрована чітка відповідь на дозу. ю зо Однак відповідь не була тривалою, вказуючи на те, що для тривалої відповіді буде потрібна більш висока доза і/або більш тривале лікування. Тому вибирали 44мкг т.р.т. як мінімальну ефективну дозу для дослідження. --
Дослідження вірусної кінетики демонстрували короткий період напівжиття кругообігу НСМ, вказуючи на те, що Ге для оптимальної супресії реплікації вірусу може бути необхідним щодобове дозування замість трьох разів на тиждень. Тому, в доповнення до прийнятого регламенту трьох разів на тиждень, оцінювали щодобове введення. Ме
Дослідження | фази, проведене даним заявником на пацієнтах з розгорненою злоякісною пухлиною, показало, ча що щодобове введення доз аж до 18 МІШ/м 2 |ЕМ-бета-та добре переносилося; однак обмежуюча дозу токсичності розвивалася при 24 МІШ/м7. Тому було вирішено в даному дослідженні вивчити щодобове введення 24 МІ (88мкг), оскільки очікувалося, що така доза буде переноситися більшістю пацієнтів. Ефективність та « необхідність хронічного п./к. дозування підтримується попередніми дослідженнями інших інтерферонів. У 1997 р. списком консенсусних протоколів Маїйопаї! Іпзійшевз ої Неайй було рекомендоване застосування 12-місячного - с режиму введення ІЄМ-альфа замість б-місячного (Еадіюгіа!ї, 1997). Тому зазначили резонним оцінювати відповідь а на 12-місячне введення ІЕМ-бета-1а. "» У дослідженнях противірусного лікування СНС три класичних результати, що використовуються, являють собою нормалізацію АТ, кліренс РНК НСМ та поліпшення гістології печінки. Всі три результати оцінювали в даному дослідженні. -| Однак найбільш вражаючим та несподіваним відкриттям даного дослідження була відмінність в результатах со за ефективністю між популяціями азіатських та неазіатських пацієнтів. Таких звітів немає в літературі.
Після лікування зниження вірусного завантаження було очевидним в такий ранній момент, як на З добу (о) (перше вимірювання при лікуванні), і мінімальні значення досягалися на 4 тиждень. У загальній популяції 21,195 ши 20 пацієнтів характеризувалися відсутністю детекції РНК НСМ щонайменше один раз під час дослідження. Серед пацієнтів з цирозом 18,695 характеризувалися кліренсом щонайменше один раз, в порівнянні з 21,595 для сл пацієнтів без цирозу. Азіатська підгрупа характеризувалася набагато більшою пропорцією пацієнтів, що відповідають на лікування: 56,595 характеризувалися відсутністю детекції сироваткової РНК НСУ, щонайменше, один раз. У кінці лікування на 48 тиждень всього 22 пацієнта характеризувалися повним кліренсом РНК НСМУ (8,395 від загальної популяції).
Коефіцієнти повної відповіді були схожими у циротичній та нециротичній популяціях (7,095 та 8,590,
ІФ) відповідно). Однак в азіатській підгрупі коефіцієнти повної відповіді були помітно вищими, ніж в загальній іме) популяції. Азіати становили б з 22 повних відповіді на 48 тижні, що демонструвало коефіцієнт повної відповіді, який дорівнював 26,195 в порівнянні з 6,695 для неазіатів. Первинним вихідним параметром 60 дослідження був коефіцієнт тривалої вірусологічної відповіді. Коефіцієнти уповільненої вірусологічної відповіді були низькими в загальній популяції, що досліджується: усього зазначено 9 тривалих відповідей, що представляє коефіцієнт відповіді, який дорівнює 3,495 для всієї популяції. У підгрупі цирозу зазначена тільки одна тривала відповідь (коефіцієнт відповіді 2,395), у пацієнта-азіата, який одержував 44мкг т.р.т. Азіатська підгрупа знову характеризувалася коефіцієнтами тривалої відповіді набагато вищими, ніж у всій популяції. 65 П'ять (5) з 9 тривалих відповідей мали місце у пацієнтів-азіатів, що призводило до коефіцієнта відповіді серед азіатів, який складав 21,795 в порівнянні лише з 1,695 для неазіатів. Серед пацієнтів-азіатів коефіцієнти відповіді за групами лікування варіювали від 16,795 до 28,695 і, як виявилося, були пов'язаними з дозою та частотою дозування, хоча кількість розглянутих пацієнтів була дуже малою. Явні відношення доза-відповідь, що спостерігаються в азіатській підгрупі, також були присутніми в загальній популяції, де коефіцієнти відповіді за групою лікування варіювали від 1,595 до 6,395; однак дані тенденції не були статистично значущими. З неазіатських пацієнтів, які досягали тривалої вірусологічної відповіді, деякі досягали тривалої відповіді через 11 тижнів лікування, в той час як для інших був потрібен термін понад 48 повних тижнів лікування.
Пацієнти-азіати характеризувалися більш раннім кліренсом РНК НСУ, ніж пацієнти-неазіати, досягаючи кліренсу
НСМ через один тиждень після початку лікування (інтервал 1-4 тижня лікування). 70 Як вторинний вихідний параметр аналізували рівні АТ. По закінченні лікування на 48 тижні в загальній популяції 46 пацієнтів характеризувалися нормалізацією АТ (17,395). Коефіцієнти нормалізації АТ на 48 тиждень були трохи нижче для пацієнтів з цирозом в порівнянні з нецирозними пацієнтами (11,690 в порівнянні з 18,490), і ситуація в азіатів була знову помітно кращою, ніж у неазіатів (26,195 в порівнянні з 16,595). Не було чіткого зв'язку між відповіддю АТ та дозою або частотою введення. У загальній популяції 37 пацієнтів /5 характеризувалися нормальним рівнем сироваткової АЇ-Т в кінці періоду спостереження (13,990; зниження від 17,3906 в кінці лікування). Серед пацієнтів з цирозом лише 4,795 характеризувалися нормальною АЇТ в кінці спостереження. Серед неазіатів 9,995 характеризувалися нормальною АЇТ на 24 тижні спостереження в порівнянні з 16,595 в кінці лікування; однак коефіцієнт нормалізації серед азіатів насправді зростав від 26,190 в кінці лікування до 56,595. Тривала нормалізація була зазначена тільки у 14 пацієнтів загальної популяції 2о (5,370). Тільки один пацієнт з цирозом досягав тривалої нормалізації АТ (2,396, в порівнянні з 5,875 для пацієнтів без цирозу). Четверо (4) з 14 пацієнтів, які характеризувалися тривалою нормалізацією АЇТ, були азіатами при коефіцієнті нормалізації, який дорівнював 17,495 в азіатів в порівнянні з 4,190 для неазіатів. У загальній популяції тільки 10 пацієнтів характеризувалися і кліренсом РНК НСУ, і нормалізацією АЇТ на 48 тиждень (3,890). Жоден з пацієнтів з цирозом не досягав обох вихідних параметрів. Двоє (2) з пацієнтів з сч ов сукупною відповіддю були азіатами при коефіцієнті сукупної відповіді 8,795 для азіатів і 3,395 для неазіатів.
Тільки 8 пацієнтів в загальній популяції досягали тривалого кліренсу РНК НСМ в поєднанні з нормалізацією АЇТ і) на 24 тиждень спостереження (3,095). Жоден з пацієнтів з сукупною відповіддю не характеризувався цирозом.
Примітно, що 4 пацієнти з сукупною відповіддю були азіатами, з коефіцієнтами сукупної відповіді 17,495 для азіатів і 1,695 для неазіатів. ю зо Як і для більшості змінних, що оцінюються, зміни гістології печінки були загалом схожими між пацієнтами з цирозом та без цирозу. Однак, на відміну від інших вихідних параметрів, зміни гістології печінки між (7 азіатською та неазіатською популяціями суттєво не відрізнялися. Це може бути пов'язане з малою кількістю Ге азіатських пацієнтів з результатами, одержаними після лікування (10 азіатів в порівнянні з 166 неазіатами).
Аналізи (точний тест Фішера та логістична регресія), що виводяться шляхом висновку, використовували в ме) дослідницькій манері для генерування гіпотез, особливо, відносно відмінностей між азіатськими та ї- неазіатськими пацієнтами. Було виявлено, що азіати зі значно більшою імовірністю досягали повного кліренсу
РНК НСМ на 48 тиждень лікування, на 24 тиждень спостереження і в обидва моменти часу. Азіати також з більшою імовірністю, ніж неазіати, характеризувалися нормальним рівнем сироваткової АЇ Т.
Вплив дози та частоти введення був найбільш очевидним для кліренсу РНК НСУ; однак явні, пов'язані з « дозою тенденції не були статистично значущими. Вплив дози та частоти введення на рівні АТ був менш з с визначеним.
Низькі коефіцієнти припинення для режиму т.р.т. в порівнянні з високими коефіцієнтами для груп ОО чітко ;» вказує на досягнення пацієнтами меж схильності до лікування та його перенесення. Через підвищений рівень відмов для групи з ОО дозуванням потрібно підкреслити, що будь-які висновки, зроблені для даних груп,
Відносяться до малих, вибраних (і, можливо, зміщених) популяцій пацієнтів. Однак, тримаючи на думці дані -І обережності, потрібно також зазначити, що незважаючи на високі дози та інтенсивні частоти введення, використані в даному дослідженні, більшість з подій, що звичайно зазначаються потрапляли в категорії ік властивих симптомів, відомих як асоційовані з інтерферонами, і порушень місця застосування, і переважно за
Ге» тяжкістю вони були від м'яких до помірних.
Список публікацій - 1. АКег МУ еї аїІ., М. Епаї. У. Мед., 327, 1899-1905, 1992; с 2. АМег Му егаі!., М. Епаої. У. Меа., 341, 556-562, 1999;
З. Агтігаде Р еї аї., еіаїйвіїса! Мейподз іп Меадіса! Кезеагсй, 279 ед, І опадаоп: Мастіїап, 1990; 4. Васоп ВК еї аї., Нераюіоду, 22,152 А-152А, 1995; 5. Ведозза Р еї аї., Нерайіоду 24 (2):289-293, 1996; 6. ВопКкоузкКу НІ. еї аї., Нерайіоду, 25(3), 759-768, 1997; іФ) 7. Вгапа СМ еї аї., 9. Іпіепегез Кез., 13, 121-125, 1993; ко 8. Сама|-егогла І, Зсіепійс Атегісап, 72-78, Мом. 1991; 9. Сопівемагат НЗ еї а!., Нерайіоду, 22 (4 РІ 1), 1326-1329, 1995; во 10. Сигіск 9., Біайвіїс5 іп Меадісіпе, 4, 87-90, 1985; 11. Оаміз СІ, 9. Нераю)і, 11, 572-577, 1990; 12. Оегупк К. еї аї., Майте 285, 542-547,1980; 13. БбБоцдіаз БО. еї аї., Оід Сів Зсі. 38, 601-607, 1993; 14. Еаіюогіа!. Зсгір, 2221, 25-25, 1997; 65 15. Набрегзеї»ег еї аї., І їмег, 20 437-441, 2000; 16. Набрегзеї»ег еї аї., І імег, 20, 438, АН ІІпе, 2000;
17. Нооїпадіеє ОН, М. Епої. У. Меад., 336 (5):347-356, 1997; 18. Ізнак К, у). Нерайо!. 22, 696-699, 1995; 19. Ківпіага еї( аі!., РиКкиКоКа Асіа Меа., 86(4), 113-20, 1995; 20. І Іпазау КІ, Нерайіоду, 24, 1034-1040, 1996; 21. ок АБЕ еї а!., Нераюіоду, 1266-1270, 1990; 22. Магк О.Р. еї аі., Ргос. Май). Асад. сі. О.5.А., 81(18) 5662-5666, 1984; 23. МсСацдпнап ОМУ, 9. Савігоепіегої. Нераїйо!., 15, 590-593, 2000; 24. МеНибспізоп 9 еї аї., М. Епаї. У. Мед., 339(21), 1485-1492, 1998; 70 25. МесіІпіугте М. еї аїЇ., п: МУеаШега! 0, еї аїЇ., едйоге. Охтога ТехіроокК ої Медісіпе. Охіога
Опімегайу Ргезв, 2085-2100, 1996; 26. МсОтіві Б еї аї.,.). Сіїп. Місгобіо!., 32 (4): 884-892, 2000; 27. Міїеа ММ еї аї., Гімег. 13:146-150, 1993; 28. О'Втеп РС ега!., Віотеїйгісв, 40, 1079-1087, 1984; 29. Отаїа М еї аї., І апсеї. 338, 914-915, 1991;
ЗО. Реге? К. еї аї, 9. Мігої. Нераї., 2(2), 103-6), 1995;
З1. Ріссіпіпо Р., Агсп. Міго!Ї. Б,Їррі., 8, 257-263, 1993; 32. Роупага Т, еї аї., І апсеї, 352, 1426-1432, 1998; 33. Роупага Т. еї аі!., Нерайіоду, 24, 778-789, 1996; 34. РКІЗБМ5 5ішау Огоцир, Мешгоіоду, 56(12): 1628-1636, 2001; 35. Загассо О еї а!., Нерайіоду, 18, 1300-1305, 1993; 36. Зспецег РУ еї а!., 9. Савігоепіегої. Нерайо), 8, 1141-1143, 1996; 37. Зепмагся К, 5сапа. .). Іптесі. Оів., 21, 617-625, 1989; 38. ЗПерага Н. М. еї а). Макиге, 294, 563-565, 1981; с 39. Табог Е ег аї, 9. Май). Сапсег Іпві, 84 (2), 86-90, 1992; 40. Такеда Т., Савзігоепіегої. Урп., 28, 104-108, 1993; і) 41. Типдо Г.., Нерафіоду, 260А-260А, 1993; 42. ММіКіпзоп Т, Сигт. Ор. Іпуві. Югид, 2(11), 1516-22, 2002; 43. віп ММ еї аї., Апп. Іпіегп. Меа., 125, 634-639, 1996. ою
Claims (10)
1. Застосування рекомбінантного ІЕМ-бета для одержання лікарського засобу для лікування інфекції НСМ Ме) Зз5 Шляхом підшкірного введення пацієнтам азіатської раси, які не відповідали на попереднє лікування ча альфа-інтерфероном.
2. Застосування за п. 1, де рекомбінантний ІЕМ-бета являє собою рекомбінантний ІЄМ-бета-1а.
3. Застосування за п. 1 або 2, де пацієнти, які не відповідали на попереднє лікування альфа-інтерфероном, є тими пацієнтами, яких лікували ІЕМ-альфа щонайменше 12 тижнів в дозі, яка щонайменше дорівнювала З МІЮ « З рази на тиждень, з одним з наступних результатів: (а) нездатність до нормалізації сироваткової АЇГТ або (Б) -) с нормалізація АЇ Т з подальшим раптовим підйомом (підйом АГ! Т) до закінчення лікування.
4. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де дозування і режими лікування вибрані з групи, яка :з» складається з 12 МІ (44 мкг) рекомбінантного ІЕМ-бета-їа три рази на тиждень, 12 МІО (44 мкг) рекомбінантного ІРМ-бета-ла щодобово, 24 МІШ (88 мкг) рекомбінантного ІЕМ-бета-1а три рази на тиждень і 24 МІ (88 мкг) рекомбінантного ІЕМ-бета-1а щодобово. -І
5. Застосування рекомбінантного ІЕМ-бета для одержання лікарського засобу для лікування інфекції НСМ шляхом підшкірного введення пацієнтам азіатської раси, які не відповідали на попереднє лікування ісе) альфа-інтерфероном і які через 4 тижні початкового лікування ІЕМ-бета характеризуються кліренсом РНК НСУ.
б
6. Застосування за п. 5, де рекомбінантний ІЕМ-бета являє собою рекомбінантний ІЕМ-бета-1а.
7. Застосування за п. 5 або 6, де пацієнти, які не відповідали на попереднє лікування альфа-інтерфероном, - є тими пацієнтами, яких лікували ІЕМ-альфа щонайменше 12 тижнів в дозі, яка щонайменше дорівнювала З МІЮ с З рази на тиждень, з одним з наступних результатів: (а) нездатність до нормалізації сироваткової АЇ Т або (Б) нормалізація АЇ Т з подальшим раптовим підйомом (підйом АГ! Т) до закінчення лікування.
8. Застосування за будь-яким з пп. 5-7, де дозування і режими лікування вибрані з групи, яка складається Б З 12 МІ (44 мкг) рекомбінантного ІРМ-бета-тїа три рази на тиждень, 12 МІ (44 мкг) рекомбінантного ІРМ-бета-їа щодобово, 24 МІ (88 мкг) рекомбінантного ІЕМ-бета-ла три рази на тиждень і 24 МІС (88 мкг) (Ф) рекомбінантного ІЕМ-бета-та щодобово. ка
9. Спосіб лікування інфекції НСМ, який включає підшкірне введення ефективної кількості ІЕМ-бета разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем пацієнтам азіатської раси, які не відповідали на попереднє лікування 60 альфа-інтерфероном.
10. Спосіб лікування інфекції НСМ, який включає підшкірне введення ефективної кількості ІЕМ-бета разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем пацієнтам азіатської раси, які не відповідали на попереднє лікування альфа-інтерфероном і які через 4 тижні початкового лікування ІЕМ-бета характеризуються кліренсом РНК НСУ. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02100632 | 2002-06-03 | ||
| PCT/EP2003/050202 WO2003101478A1 (en) | 2002-06-03 | 2003-05-28 | Treatment of hepatitis c in the asian population with subcutaneous interferonbeta |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79615C2 true UA79615C2 (en) | 2007-07-10 |
Family
ID=29595047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041210998A UA79615C2 (en) | 2002-06-03 | 2003-05-28 | C hepatitis treatment in the asian races by subcutaneous administration of inf-beta |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7344709B2 (uk) |
| EP (1) | EP1509242A1 (uk) |
| JP (1) | JP2005533035A (uk) |
| KR (1) | KR20050008762A (uk) |
| CN (1) | CN1671408A (uk) |
| AR (1) | AR039915A1 (uk) |
| AU (1) | AU2003250231B2 (uk) |
| BR (1) | BR0311696A (uk) |
| CA (1) | CA2487299A1 (uk) |
| EA (1) | EA007091B1 (uk) |
| HR (1) | HRP20041076A2 (uk) |
| IL (1) | IL165521A (uk) |
| MX (1) | MXPA04012043A (uk) |
| MY (1) | MY139068A (uk) |
| NO (1) | NO20045579L (uk) |
| PL (1) | PL374578A1 (uk) |
| RS (1) | RS105104A (uk) |
| TW (1) | TWI334785B (uk) |
| UA (1) | UA79615C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003101478A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200409218B (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200633718A (en) * | 2004-12-16 | 2006-10-01 | Applied Research Systems | Treatment of hepatitis c in the asian population |
| JP5359883B2 (ja) * | 2007-11-28 | 2013-12-04 | 東レ株式会社 | 肝炎の治療剤又は予防剤 |
| US20100316608A1 (en) * | 2009-06-15 | 2010-12-16 | Vijayaprakash Suppiah | Method of Determining A Response To Treatment With Immunomodulatory Composition |
| GB2506086A (en) | 2011-10-21 | 2014-03-19 | Abbvie Inc | Methods for treating HCV comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon |
| CA2811250C (en) | 2011-10-21 | 2015-08-11 | Abbvie Inc. | Methods for treating hcv |
| US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| CN102538594B (zh) * | 2012-01-10 | 2013-12-25 | 西安工业大学 | 交汇式激光精度靶及其测试方法 |
| US11192914B2 (en) | 2016-04-28 | 2021-12-07 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4588585A (en) | 1982-10-19 | 1986-05-13 | Cetus Corporation | Human recombinant cysteine depleted interferon-β muteins |
| US4737462A (en) | 1982-10-19 | 1988-04-12 | Cetus Corporation | Structural genes, plasmids and transformed cells for producing cysteine depleted muteins of interferon-β |
| US4518584A (en) | 1983-04-15 | 1985-05-21 | Cetus Corporation | Human recombinant interleukin-2 muteins |
| US4959314A (en) | 1984-11-09 | 1990-09-25 | Cetus Corporation | Cysteine-depleted muteins of biologically active proteins |
| US5116943A (en) | 1985-01-18 | 1992-05-26 | Cetus Corporation | Oxidation-resistant muteins of Il-2 and other protein |
| US5017691A (en) | 1986-07-03 | 1991-05-21 | Schering Corporation | Mammalian interleukin-4 |
| US4965195A (en) | 1987-10-26 | 1990-10-23 | Immunex Corp. | Interleukin-7 |
| US4904584A (en) | 1987-12-23 | 1990-02-27 | Genetics Institute, Inc. | Site-specific homogeneous modification of polypeptides |
| ES2224649T3 (es) | 1998-04-28 | 2005-03-01 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Conjugados de poliol-ifn-beta. |
-
2003
- 2003-05-14 TW TW092113031A patent/TWI334785B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-05-28 UA UA20041210998A patent/UA79615C2/uk unknown
- 2003-05-28 EP EP03755981A patent/EP1509242A1/en not_active Ceased
- 2003-05-28 CN CNA038181916A patent/CN1671408A/zh active Pending
- 2003-05-28 RS YUP-1051/04A patent/RS105104A/sr unknown
- 2003-05-28 US US10/515,032 patent/US7344709B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-28 KR KR10-2004-7019550A patent/KR20050008762A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-05-28 PL PL03374578A patent/PL374578A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-05-28 BR BR0311696-4A patent/BR0311696A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-28 WO PCT/EP2003/050202 patent/WO2003101478A1/en active Application Filing
- 2003-05-28 EA EA200401618A patent/EA007091B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-28 CA CA002487299A patent/CA2487299A1/en not_active Withdrawn
- 2003-05-28 MX MXPA04012043A patent/MXPA04012043A/es active IP Right Grant
- 2003-05-28 AU AU2003250231A patent/AU2003250231B2/en not_active Ceased
- 2003-05-28 JP JP2004508833A patent/JP2005533035A/ja active Pending
- 2003-05-29 AR ARP030101903A patent/AR039915A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-05-30 MY MYPI20032016A patent/MY139068A/en unknown
-
2004
- 2004-11-17 HR HR20041076A patent/HRP20041076A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-12-02 IL IL165521A patent/IL165521A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-21 NO NO20045579A patent/NO20045579L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-11-17 ZA ZA200409218A patent/ZA200409218B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI334785B (en) | 2010-12-21 |
| AR039915A1 (es) | 2005-03-09 |
| WO2003101478A1 (en) | 2003-12-11 |
| CN1671408A (zh) | 2005-09-21 |
| ZA200409218B (en) | 2006-02-22 |
| RS105104A (en) | 2007-02-05 |
| US7344709B2 (en) | 2008-03-18 |
| NO20045579L (no) | 2005-01-26 |
| MY139068A (en) | 2009-08-28 |
| IL165521A (en) | 2010-05-17 |
| US20060029572A1 (en) | 2006-02-09 |
| EP1509242A1 (en) | 2005-03-02 |
| EA200401618A1 (ru) | 2005-06-30 |
| HRP20041076A2 (en) | 2005-02-28 |
| AU2003250231B2 (en) | 2009-01-08 |
| EA007091B1 (ru) | 2006-06-30 |
| BR0311696A (pt) | 2005-03-22 |
| TW200407159A (en) | 2004-05-16 |
| JP2005533035A (ja) | 2005-11-04 |
| CA2487299A1 (en) | 2003-12-11 |
| PL374578A1 (en) | 2005-10-31 |
| MXPA04012043A (es) | 2005-03-07 |
| AU2003250231A1 (en) | 2003-12-19 |
| KR20050008762A (ko) | 2005-01-21 |
| IL165521A0 (en) | 2006-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hézode et al. | Effectiveness of telaprevir or boceprevir in treatment-experienced patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis | |
| Lindsay et al. | Response to higher doses of interferon alfa‐2b in patients with chronic hepatitis C: a randomized multicenter trial | |
| Pockros et al. | JUMP‐C: a randomized trial of mericitabine plus pegylated interferon alpha‐2a/ribavirin for 24 weeks in treatment‐naïve HCV genotype 1/4 patients | |
| Camps et al. | Prediction of the response of chronic hepatitis C to interferon alfa: a statistical analysis of pretreatment variables. | |
| US20080075696A1 (en) | Treatment Of Hepatitis C In The Asian Population With Interferon-Beta | |
| US20050244373A1 (en) | Composition for treatment of and method of monitoring hepatitis C virus using interferon-tau | |
| AU2010236606A1 (en) | Interferon-alfa sensitivity biomarkers | |
| UA79615C2 (en) | C hepatitis treatment in the asian races by subcutaneous administration of inf-beta | |
| Iyoda et al. | Thrombotic thrombocytopenic purpura developed suddenly during interferon treatment for chronic hepatitis C | |
| Freedman | Diamond–Blackfan anaemia | |
| WO1994001125A1 (en) | Composition and method of treating hepatitis b | |
| WO1994001125A9 (en) | Composition and method of treating hepatitis b | |
| Picciotto et al. | Lymphoblastoid interferon therapy in chronic hepatitis C: biochemical, virological and histological evaluation of two different doses | |
| Echizen et al. | Effects of subchronic treatment with natural human interferons on antipyrine clearance and liver function in patients with chronic hepatitis | |
| US7744929B2 (en) | Botanical drug compositions for treatments of liver and immunological disorders | |
| EP2196211A1 (en) | Apolactoferrin compositions and methods of the use thereof for treating viral hepatitis c | |
| KR100851861B1 (ko) | 티모신, 인터페론 및 리바비린을 사용한 씨 형 간염의치료 | |
| Braide et al. | Demonstrated benefit of continuous interferon-alpha-2b therapy in hairy cell leukemia. A two-year follow-up | |
| CN115209914A (zh) | 用干扰素λ治疗冠状病毒感染 | |
| Rikhsieva et al. | COMPARATIVE ANALYSIS OF THE EFFECTIVENESS OF DIRECT ANTIVIRAL DRUGS IN THE TREATMENT OF CHRONIC VIRAL HEPATITIS C. | |
| JPH07188049A (ja) | 代謝不全肝疾患の患者の治療のための方法および組成物 | |
| Juszczyk et al. | Effectiveness of combined treatment with pegylated interferon\alpha-2a and ribavirin in chronic hepatitis C: study phase summary | |
| Ueyamą et al. | Combination Therapy Reveals Intersubgenotypic Differences Between Genotypes 2a and 2b | |
| Dorta et al. | Respuesta bioquímica y virológica de pacientes cirróticos por virus de la hepatitis C tratados con interferón y ribavirina | |
| JP2006232862A (ja) | 代償不全肝疾患の患者の治療のための組成物 |