UA77706C2 - Substituted thioacetamides - Google Patents

Substituted thioacetamides Download PDF

Info

Publication number
UA77706C2
UA77706C2 UA20040504017A UA20040504017A UA77706C2 UA 77706 C2 UA77706 C2 UA 77706C2 UA 20040504017 A UA20040504017 A UA 20040504017A UA 20040504017 A UA20040504017 A UA 20040504017A UA 77706 C2 UA77706 C2 UA 77706C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
compound according
сно
heteroaryl
independently
Prior art date
Application number
UA20040504017A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward R Bacon
John P Mallamo
Mathew C Miller
Jeffry L Vaught
Original Assignee
Cephalon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon Inc filed Critical Cephalon Inc
Publication of UA77706C2 publication Critical patent/UA77706C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Description

Опис винаходу
Даний винахід вимагає пріоритет на основі патентної заявки США Мо10/014645, поданої 26 жовтня 2001 року.
Даний винахід відноситься до хімічних композицій, способів їх отримання і застосування композицій.
Зокрема, даний винахід відноситься до композицій, які включають заміщені тісацетаміди, і до їх застосування для лікування захворювань, в тому числі для лікування сонливості, стимулювання неспання, лікування хвороби
Паркінсона, церебральної ішемії, удару, апное під час сну, порушень харчування, стимуляції апетиту і прибавки у вазі, лікування розладу дефіциту уваги (АСНО"), пов'язаного з гіперактивністю, для поліпшення дієздатності 70 при захворюваннях, пов'язаних з гіперактивністю кори головного мозку, включаючи, але не обмежуючись цим, депресію, шизофренію, втому, зокрема, втому, пов'язану з неврологічними захворюваннями, такими як розсіяний склероз, синдром хронічної втоми, і для поліпшення при розладах пізнавальної здатності.
Сполуки, розкриті в даній заявці, відносяться до біологічних і хімічних аналогів модафінілу. Модафініл,
Сі5БНіБМО»5, також відомий як 2-(бензгідрилсульфініл) ацетамід або 2-((дифенілметил)сульфініл|іацетамід, 79 являє собою синтетичне похідне ацетаміду, що володіє активністю по стимуляції неспання, структура якого була описана в патенті Франції Мо7805510 і патенті США Мо4177290 (290) і який був схвалений Відомством США по харчових продуктах і ліках для застосування в лікуванні надмірної сонливості в денний час, пов'язаної з нарколепсією. Модафініл був перевірений для лікування деяких поведінкових станів в поєднанні з різними речовинами, включаючи апоморфін, амфетамін, резерпін, оксотреморин, гіпнотичні засоби, йохимбін, 5-гідрокситриптофан і інгібітори моноаміноксидази, як описано в посилальних патентах. Спосіб отримання рацемічної суміші описаний в патенті 290, а спосіб отримання лівообертального ізомеру описаний в патенті США мМо4927855 (обидва включені в дану заявку як посилання). Повідомляється, що лівообертальний ізомер є корисним для лікування гіперсомнії, депресії, хвороби Альцгеймера і володіє активністю, спрямованою на поліпшення симптомів деменції і втрати пам'яті, особливо у немолодих людей. с
Основною фармакологічною активністю модафінілу є стимулювання неспання. Модафініл стимулює неспання (3 у щурів ІГошгеї еї аІ.,, 1995; Еддаг апа Зеїде!ї, 1997|, кішок (іп еї аїЇ., 19921), собак |(Зпейоп еї аї., 19951 і приматів, відмінних від людини |Негпапі еї аїЇ., 1991), а також в моделях, що імітують клінічні ситуації, такі як апное під час сну (Модель порушення дихання англійського бульдога під час сну) |РапскКегі еї аї., 1996) і нарколепсії (нарколептичні собаки) (Зпегоп еї а!., 19951. і-й
Модафініл також був описаний як засіб, що володіє активністю в центральній нервовій системі, і як ав! корисний засіб для лікування хвороби Паркінсона (патент США Мо5180745); в захисті церебральної тканини від ішемії (патент США Мо5391576); при лікуванні нетримання сечі і калу (патент США Мо54017761); і для лікування - апное під час сну і розладів, пов'язаних з центральною нервовою системою (патент США Мо5612379)|. Патент США вк.
Мо5618845 описує препарати модафінілу з певним розміром часток, менше 200 мікрон. Крім того, модафініл можна використати для лікування розладів харчування або для стимулювання прибавки у вазі або для стимулювання - апетиту у людей і тварин |Попередня заявка на патент США Моб0/150071, включена в дану заявку як посилання), або для лікування розладу дефіциту уваги (АОНО), пов'язаного з гіперактивністю, або втоми (слабкості), особливо втоми, пов'язаної з розсіяним склерозом (Попередня заявка на патент США Моб0/149612, включена в « дану заявку як посилання). З 70 Деякі опубліковані патентні заявки описують похідні форми модафінілу і застосування похідних модафінілу с для лікування різних розладів. Наприклад, публікація РСТ УУО 99/25329 описує аналоги модафінілу, в яких у» фенільні групи заміщені Е, СІ, Вг, СЕз, МО», МН», С4-Слалкілом, С4-Слалкілокси або метилендіокси, і в яких амід заміщений ОН, С.-Слалкілом, С4-Сугідроксіалкілом або Сі-С.вуглеводневим радикалом. Такі композиції описані як корисні для лікування викликаної лікарськими засобами сонливості, особливо сонливості, пов'язаної з введенням морфіну пацієнтам, хворим на рак. і Аналогічно, патент США Мо4066686 описує бензгідрилсульфінільні похідні, що включають похідні модафінілу з -І подовженим алкільним ланцюгом між сульфінільною і карбонільною групами, і де МКзКу. являє собою МНОН. Ці сполуки описані як корисні в терапії для лікування розладів центральної нервової системи. 7 Публікація РСТ УМО 95/01333 описує похідні модафінілу, корисні для поліпшення розладів харчування. ав | 20 Модифікації модафінілу включають групу хлору в положенні З однієї з фенільних груп, і заміщення піридилом другого фенілу, заміщення воднів однією або двома метильними групами в положенні 2-вуглецю, водні аміду с можуть бути заміщені однією або двома групами, вибраними з Н, піридилметильної або етильної груп, і, крім того, сірка може бути неокисленою.
Публікація РСТ УМО 95/01171 також описує модифіковані похідні модафінілу, які, як вказано, корисні для 25 поліпшення розладів харчування. Описані сполуки включають 4-фтор-, З-фтор- і 4-хлор-заміщення в першій
ГФ) фенільній групі і 4-фтор-або З-фтор-заміщення у другій фенільній групі. Також описані заміщення, коли амід містить замісники ОН або ізопропільну групу. о Тегацспі, Н, еї аіЇ., описали нікотинамідні похідні, корисні як інгібітори АТФ-ази РТегашспі, Н, еї аї.,
У. Мед.Спет., 1997, 40, 313-321). Зокрема, описані деякі М-алкіл-заміщені 2-(бензгідрилсульфініл)-нікотинаміди. 60 Патенти США МоМо 4980372 і 4935240 описують похідні бензоїламінофеноксибутанової кислоти. Зокрема, описані сульфідні похідні модафінілу, що містять фенільну і заміщену фенільну лінкерну групу між сульфідом і карбонілом, і заміщений арил в положенні кінцевого аміду.
Були описані інші похідні модафінілу, в яких кінцеві фенільні групи обмежені зв'язуючою групою.
Наприклад, в патенті США Мо5563169 повідомляється про деякі ксантенільні або тіаксантенільні похідні, що 62 містять заміщений арил в положенні кінцевого аміду.
Інші ксантенільні або тіаксантенільні похідні описані (Аппів, І; Вагапу, С.Рері.Ргос.-Ат.Рері.Зутр. 1517. (Мееїйіпу
ОБаїе 1997) 343-344, 1999 (отримання ксантенільного похідного реагенту Елмана (ЕІПтптап), корисного як реагент в синтезі пептидів); Нап, У.; Вагапу, 0., У.Огд.Спет., 1997, 62, 3841-3848 (отримання 5-ксантенілзахищених похідних цистеїну, корисних як реагенти в синтезі пептидів); і ЕІ-ЗакКа, ГА., еї аї., Агоп.РНагт. (УУеіпнеїт), 1994, 327, 133-135 (тіаксантенольні похідні тіогліколевої кислоти))|.
Таким чином, існує потреба в нових класах сполуках, що володіють корисними властивостями. Було виявлено, що клас сполук, який в даній заявці вказаний як заміщені тісацетаміди, являє собою корисні засоби для лікування або профілактики захворювань або розладів, в тому числі для лікування сонливості, стимулювання 70 неспання, лікування хвороби Паркінсона, церебральної ішемії, удару, апное під час сну, розладів харчування, стимуляції апетиту і прибавки у вазі, розладу дефіциту уваги, пов'язаного з гіперактивністю, поліпшення дієздатності при захворюваннях, пов'язаних з гіперактивністю кори головного мозку, включаючи, але не обмежуючись цим, депресію, шизофренію, втому, зокрема, втому, пов'язану з неврологічними захворюваннями, такими як розсіяний склероз, синдром хронічної втоми, і для поліпшення розладів пізнавальної здатності. Даний 75 винахід направлений на ці, а також інші важливі цілі.
Даний винахід в одному своєму аспекті пропонує, частково, різні нові заміщені тіоацетаміди. Інші аспекти даного винаходу також включають їх фармацевтичні композиції, способи їх отримання і застосування цих сполук для лікування захворювань.
В одному аспекті даного винаходу пропонуються сполуки формули (І-А): (о) о я
Аг. 5- З ср тондк ян
Аг; В, с (ІА) , й 6. й
Складові групи і переважні втілення описані детально нижче. (о,
В іншому аспекті даного винаходу пропонуються сполуки формули (1): (о) В. 1 ку -Е Те
А ві В о
Ф ге
Складові групи і переважні втілення описані детально нижче. -
Іншою метою даного винаходу є створення сполук формули (1І-А): їч- ов. в 5- ' (Сндю-х-чсН,, М, х в) В, « - с (А) 1» Складові групи і переважні втілення описані детально нижче. Додатковою метою даного винаходу є створення сполук формули (11): (Фі В, 9 А -І З с-
М
-І Х в; я, -І Сх) («в) (1)
Ф Складові групи і переважні втілення описані детально нижче.
Іншою метою даного винаходу є створення способів лікування або профілактики захворювань або розладів, в тому числі для лікування сонливості, стимулювання неспання, лікування хвороби Паркінсона, церебральної ішемії, удару, апное під час сну, розладів харчування, стимуляції апетиту і прибавки у вазі, розладу дефіциту уваги, пов'язаного з гіперактивністю, поліпшення дієздатності при захворюваннях, пов'язаних з гіперактивністю (Ф) кори головного мозку, включаючи, але не обмежуючись цим, депресію, шизофренію, втому, зокрема, втому,
ГІ пов'язану з неврологічними захворюваннями, такими як розсіяний склероз, синдром хронічної втоми, і для поліпшення розладів пізнавальної здатності. во Ще однією метою даного винаходу є створення фармацевтичних композицій, що включають сполуки згідно з даним винаходом, де композиції включають один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів і терапевтично ефективну кількість, щонайменше, однієї сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну форму солі або складного ефіру.
Ці ї інші цілі, характерні ознаки і переваги заміщених тіоацетамідів розкриваються нижче в розділі 65 "докладний опис винаходу".
На Фіг.1 графічно представлені дані визначеної за допомогою ЕЕГ неспання у щурів, яких лікували сполукою
1-9 (10Омг/кг, в/б, суцільна лінія) або метилцелюлозним носієм (пунктирна лінія). Неспання кількісно визначають в 5-хвилинних бінах. М-13 щурів/група. "р«е0,05 проти тварин, оброблених носієм.
На Фіг.2 графічно представлені дані визначеної за допомогою ЕЕГ неспання у щурів, яких лікували сполукою 1-23 (10Омг/кг, і/п, чорні трикутники) або метилцелюлозним носієм (незаштриховані кола). Кожна точка являє собою середній процент часу неспання для наступного півгодинного періоду. "р «0,05 проти тварин, оброблених носієм.
В одному варіанті втілення даного винаходу пропонуються нові сполуки формули (1-А): (о), о перу вн (СН, Аз
Ас В, ; (х) де:
Аг. і Аго, Кожний незалежно, вибраний з Се-С:рарилу або гетероарилу; де кожний з Аг. або Аго може бути незалежно необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з: а) Н, Себ-Сірарилу, гетероарилу, Р, СІ, Ві, І, -СЕз, -МО», -ОН, -ОК7, -«ФО(СНо)МКоКіо, -ОФ(хО)К;, -ОС («О)МКек:о, -Ф(СНО)рОг в, -СНьОК»з, -МКоеКчо, -МКаЗ (-0)»к», -МКаС(-О)К; або -МКаС(-5)К»; 5)-СНьЬОК.у 1; с) -МКаС(-О)МКаекКчо, -МКаС(-5)МКоКчо, -СбоКч», -ФЩОК.з, -ФЩО)МКом.о, -б(-5)МКеоМ-о, -СНАМОК.», -СНАМК», «(СНо)рМКоо, «(СНо)річНК. 1, -СНАММК 22, -СЩ-МЕКв) МЕвАкКав, -МКаС(-МН)Кад, с -МКаС(-МН)МКвАКав, або ваше вл вано виш «тм або т "нн Мами або те "Мн в, 7 й. Н (Се) а) -5(О)уК, (Сна)ра(ОуК», -«СН»(ОУК» і о е) Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу або Со-Свалкінілу, де: 1) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є незаміщеною; або о 2) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група незалежно заміщена 1-3 групами, незалежно вибраними чн з Сб-Сірарилу, гетероарилу, Е, СІ, Вг, І, -СЕз, -СМ, -МО», -«ОН, -ОК»7, -СН»ОК»ав, -МКеКчо, -Ф(СНо)р-ОН, -З(СНо)р-ОН, -Х(СНо)ррОВ;, -Ху(СНо)рМВеВіо, /«Хі(СНао)рС(-О)МВеВчо, 0 «Х(СНо)рС(-8)МАоВіо, /Хи(СНо)рОС(ЗО)МАеВло, 0 -Х(СНоІ)рСО» Кв, -ХИСН2)ВВ(ОуК, «Х(СНо)рмКаС(тО)МКоКо, -С(2О)К 3, -СО2К2, -ОФ(О)К7, -Ф(О)МКем о, -О0Ф(5О)МК 122, О-тетрагідропіранілу, -б(-5)МКоК'чо, -СНАММК 22, -СНАМОК.», -СнНАМК;, -СНАММНСН(МАМНІМН.о, -МКаСО»оК;, -МКаС(хО)МКокК:чо, -МКаС(-5)МКоКіо, -МНО(-МН)МН», -МКаС(-О)К», « -МКаб(-)К;7, -МКаз(-О)2к7, -З(О)0К;, З(-О)2МАК2Кіга, Р(ІОХОК»)», -ОКи і Се Стмоносахариду, де кожна гідроксильна група моносахариду незалежно є або незаміщеною, або замінена Н, С.4-Слалкілом, С4-Слалкокси - с або О-С(хО)В,; у» Хі являє собою -О-, -5-, -М(Ка)-;
М вибраний з С.і-С;лалкілену, Се-Сіодарилену, гетероарилену, С3-Свциклоалкілену, гетероциклілену, -О-, -М(Кв)-, -5(ОуУ, -СКвд-СКав-, "«СНАСН-СН(Ка)-, -СН(Ке)-СН-АСН- або -О С-; за умови, що коли У являє собою -О-, 35 -М(Вв)-або 5(Оу, т і п не можуть означати 0; - Кз ії Кк; є однаковими або відмінними один від одного і кожний вибраний з Н, С.-Свалкілу, -ОН і -і -СН(Ке)-СОМРвАРав, за умови, що К» і Ку; обидва не означають ОН; або К»з і Ку; разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють 3-7-членне гетероциклічне кільце; - Ке являє собою Н, С.1-Сулалкіл або бічний ланцюг у-амінокислоти; ав | 250 К7 являє собою С.-Свалкіл, Св-Сірарил або гетероарил;
Ка, Рвд і Квв, кожний незалежно, являє собою Н, С.-С;алкіл або Се-Сірарил; с Ко і К/о незалежно вибрані з Н, С.-Слалкілу і Сб-С-рарилу; або Ко і К/о разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють 3-7-ч-ленне гетероциклічне кільце;
К/4 являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; 25 Ку» і К/од, кожний незалежно, являє собою Н, С.-Свалкіл, циклоалкіл, Се-С-рарил і гетероарил; або К.» і Кі2д
ГФ) разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють 5-7-ч-ленне гетероциклічне кільце;
Кіз являє собою Н, Со 4-Свалкіл, циклоалкіл, Се-С-рарил, гетероарил, -С(-О)К7, -С(-О)МКоК:іо або де - . -Ф(-5)МКеМ о; т має значення 0, 1, 2 або 3; 60 п має значення 0, 1, 2 або 3; р має значення 1, 2, З або 4; 4 має значення 0, 1 або 2;
Ї має значення 2, З або 4; у має значення 0, 1 або 2; бо за умови, що коли Агі являє собою феніл і Аг » являє собою феніл або піридил, тоді М не може бути
С.і-Слалкіленом; за додаткової умови, що коли Аг/ і Аго являють собою феніл, 4-1, т і п-О, У являє собою і Кз являє і й»
М. а ; собою Н, тоді Ед не може бути С.--Свалкілом; і їх стереоїзомерні форми або фармацевтично прийнятні форми солей і складних ефірів.
В іншому варіанті втілення даного винаходу пропонуються нові сполуки формули (1): м (Фі, я 9 А пи
А я, я, (|) де:
Агі і Аго, однакові або відмінні один від одного, і кожний вибраний з тіофену, ізотіазолу, фенілу, піридилу, оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, імідазолу і інших п'яти-або шестичленних гетероциклів, що включають 1-3 атоми -М-, -О- або -5-, за умови, що Аг; і Аго обидва не є фенілом, і коли Аг і являє собою феніл, Аго не є піридилом; К.-К. є однаковими або відмінними один від одного і кожний вибраний з Н, нижчого алкілу, -ОН, -СН(Кв) -СОМКодАКев, або будь-які з К --К/, взяті разом, можуть утворювати 3-7--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, за умови, що Кз і К; обидва не можуть являти собою ОН; К дд і Коев незалежно являють собою Н або нижчий алкіл; і п має значення 0, 1 або 2; і сч крім того, кожний з Аг/і або Аго може бути незалежно необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з: іо) а) Н, арилу, гетероциклілу, Е, СІ, Вг, І, -СМ, -СЕз, -МО», -ОН, -ОК,;, -О(СНо)рМКо Ко, -0Фщ-Оок;, -0С («О)МКек:о, -О(СНо)рОК, -СНоЬОК в, -МКеКчо, -МКа5(-О0)2К», -МКаС(-О)К; або -МКаС(-5)К»; в) -СНЬОК.4, де К/4 являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної со зо Групи; с) -МКаС(-О)МКаекКчо, -МКаС(-5)МКоКчо, -СбоКч», -ФЩОК.з, -ФЩО)МКом.о, -б(-5)МКеоМ-о, -СНАМОК.», о -СнНАМА?, «СНо)рМКой о, «СНо)рМНА.1 або -СНАММА 22, де Кі» і К/2д Є однаковими або відмінними один від їм- одного і, кожний незалежно, вибраний з Н, алкілу, що містить 1-4 атоми вуглецю, -ОН, алкокси, що містить 1-4 атоми вуглецю, -ОС(О)К7, -ОС(О)МКоКчо, -0С(-5)МКой чо, «О(СНо)рМКоКіо, -О(СНо)рОКа, заміщеного або - незаміщеного арилалкілу, що містить 6-10 атомів вуглецю, і заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу; їм- а) -(О)0К 2, «(«СНо)р(Оу8 КУ, «СНоВ(ОУК. 1, де у має значення 0, 1 або 2; і е) алкілу, що містить 1-8 атомів вуглецю, алкенілу, що містить 2-8 атомів вуглецю, або алкінілу, що містить 2-8 атомів вуглецю, де: 1) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є незаміщеною; або « 2) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група незалежно заміщена 1-3 групами, вибраними зарилу, що "7
Гані містить 6-10 атомів вуглецю, гетероциклілу, арилалкокси, гетероциклілалкокси, гідроксіалкокси, алкілоксіалкокси, гідроксіалкілтіо, алкоксіалкілтіо, РЕ, СІ, В, І, -СМ, -МО», -ОН, -ОК», Х2-(«СНо)рМКоКо, і» -Ха(СНо)рс(тО)МКеК іо, «Ха(СНо)рс(8)МКоКо, Хо(СНо)рОС(ЗО)МК око, -Хоа(СНо)рСО» 7, «Ха(СНо)рВ(ОУК,
Хо(СНо)рМКаС(О)МКоКіо, -О0(-0)К;, -ОС(-О)МНЕК.2, О-тетрагідропіранілу, -МКоКіо, -МКаСО»К», 45. "МЕКвС(О)МКоКо, -МКаб(-5)МКоКіо, -МН!С(-МНУІМНо, -МКаС(-О)К7, -МКаб(-8)К;, -МКаз(-О)2К7, -З(О)уК7, -І -Сб»Кч», -ФЩО)МКом.о, -б(-5)МКоК'чо, -ФфЩО)К 5, -СНЬОК в, СНАММК.2К.2А, -СНАМОК.», -СнНАМК;, -СНАММНеСН(М:МН)МН», -555:032МК2Кчі2д, Р(ІХОХОКа)», -ОК.14 і моносахариду, що містить 5-7 атомів вуглецю,
Ше де кожна гідроксильна група моносахариду незалежно є або незаміщеною, або замінена Н, алкілом, що містить -І 1-4 атоми вуглецю, алкілкарбонілокси, що містить 2-5 атомів вуглецю, алкокси, що містить 1-4 атоми вуглецю, 5р де Хо являє собою -О-, -5-, -М(Кв)-; де о К; являє собою заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений арил або заміщений або
Ф незаміщений гетероцикліл;
Ка являє собою Н або алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю; р має значення від 1 до 4; і де або 1) Ко і К/о незалежно вибрані з Н, незаміщеного алкілу, що містить 1-4 атоми вуглецю, або заміщеного алкілу; або іФ) 2) Ке і К/о разом утворюють зв'язувальну групу формули - (СН)»-Х.-(СН)»-, де Ху вибраний з -О-, -5 - і -СН»; ко і їх стереоїзомерні форми, суміші стереоїзомерних форм або фармацевтично прийнятні форми солей і складних ефірів. во У переважному варіанті втілення даного винаходу пропонуються нові сполуки формули (І), де: Аг 4 Її Аг», однакові або відмінні один від одного, Її кожний вибраний з тіофену, ізотіазолу, фенілу, оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, імідазолу і інших п'яти- або шестичленних гетероциклів, що включають 1-3 атоми -М-, -О- або -5-, за умови, що Аг/ і Аго обидва не є фенілом; К.4-Ку є однаковими або відмінними один від одного і кожний вибраний з
Н, нижчого алкілу, -ОН, -СН(Ке)-СОМКеодКев, або будь-які з К/-Ку/, взяті разом, можуть утворювати 3-7--ленне 65 карбоциклічне або гетероциклічне кільце, за умови, що К»з і Ку обидва не можуть являти собою ОН; К вд і Кев незалежно являють собою Н або нижчий алкіл; і п має значення 0, 1 або 2; і, крім того,
кожний з Аг- або Аго може бути незалежно необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з: а) Н, арилу, гетероциклілу, Е, СІ, Вг, І, -СМ, -СЕз, -МО», -ОН, -ОК,;, -О(СНо)рМКо Ко, -0Фщ-Оок;, -0С («О)МК»оК:о, -О(СНо)рОК, -СНоЬОК в, -МКеКчо, -МКа5(-О0)2К», -МКаС(-О)К; або -МКаС(-5)К»; в) -СНЬОК.4, де К/4 являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; с) -МКаС(-О)МКаекКчо, -МКаС(-5)МКоКчо, -СбоКч», -ФЩОК.з, -ФЩО)МКом.о, -б(-5)МКеоМ-о, -СНАМОК.», -СнАмМА?, «СНо)рМКей но, «СНо)рМНА» або -«СНА-ММА 2 зд, де Ку» і Кіг2д є однаковими або відмінними один від 7/0 одного і кожний вибраний з Н, алкілу, що містить 1-4 атома вуглецю, -ОН, алкокси, що містить 1-4 атома вуглецю, -ОС(-0)К7, -ОС(-О)МКоМіо, -ОС(-5ХМКоКІо, -О(СНо)рМКоКіо, -О(СНо) ОК, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, що містить 6-10 атомів вуглецю, і заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу; а) -5(О)уУК», «СНо)р(О)уК», -«СНоЗ(О)уА. 1, де у має значення 0, 1 або 2; і е) алкілу, що містить 1-8 атомів вуглецю, алкенілу, що містить 2-8 атомів вуглецю, або алкінілу, що містить 2-8 атомів вуглецю, де: 1) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є незаміщеною; або 2) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група незалежно заміщена 1-3 групами, вибраними з арилу, що містить 6-10 атомів вуглецю, гетероциклілу, арилалкокси, гетероциклілалкокси, гідроксіалкокси, алкілоксіалкокси, гідроксіалкілтіо, алкоксіалкілтіо, РЕ, СІ, В, І, -СМ, -МО», -ОН, -ОК», Х2-(«СНо)рМКоКо, 20. "Хо(СНо)рс(тО)МКовто, «Ха(СНо)рС(-5)МКоКіо, Хо(СНа)рОС(-О)МКокКіо, -Ха(СНо)рСО»К;, -Ха(СНо)р5(ОУК»,
Хо(СНо)річКаС(-О)МКоКІо, 0 -Об(-0)К7, -ОФ(-0)МНКІ2, О-тетрагідропіранілу, -МКеКіо, -МКаСО»К», -МКаС(-О)МКоКіо, -МКасб(-з)МКоКіо, «-МНО(С-МНУІМН», -МКасб(і-О)К;, -МКб(-8);, -МКаз(-О)2К7, -5(О)/К»7, -СОоКч», -ФЩО)МКем.о, -б(-5)МКеоМ-о, -Фф2О)К5, -СНЬОК»в, -СНАММАК 22, -СНАМОК.», -СнНАМК;, -СнаАММнНен(МеМН)МН», -5(-0)2МК2К 2, РІ-ОХОК»)2, «ОК. і моносахариду, що містить 5-7 атомів вуглецю, су де кожна гідроксильна група моносахариду незалежно є або незаміщеною, або замінена Н, алкілом, що містить 1-4 атоми вуглецю, алкілкарбонілокси, що містить 2-5 атомів вуглецю, алкокси, що містить 1-4 атоми вуглецю, і9) де Хо являє собою -О-, -5-, -М(Ка)-; де
К; являє собою заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероцикліл; Ка являє собою Н або алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю; Ге) р має значення від 1 до 4; і де або 1) Ко і Ко незалежно вибрані з Н, незаміщеного алкілу, що містить 1-4 атоми вуглецю, або заміщеного о алкілу; або рч- 2) Ке і К/о разом утворюють зв'язувальну групу формули -(СН)»-Х.-(СН)», де Х вибраний з -О-, -5 - і -СНо-; і їх стереоїзомерні форми, суміші стереоїзомерних форм або фармацевтично прийнятні форми солей і - складних ефірів. ч-
В іншому варіанті втілення даного винаходу пропонуються нові сполуки формули (1І-А): об: 5 (Сндж-у-- (СН, Я « х. В, - с Св) )» (ФА де: - 35 Х являє собою зв'язок, -«СН 2СН»о-, -О-, 5(О)у/-, -«М(Ка)-, -СНІМ(Кав)-, -СНАСН-, СНо-СНАСН-, (0), -С(Кв)-М-, -МАС(Вв)-, -С(50)-М(Вв)- або -М(Вв)-С(50)-; -І Кільця А і В разом з атомами вуглецю, з якими вони пов'язані, кожне незалежно вибрані з: - а) б--ленного ароматичного карбоциклічного кільця, в яких від 1 до З атомів вуглецю можуть бути замінені гетероатомами, вибраними з кисню, азоту і сірки; і ав) 20 Б) 5--ленного ароматичного карбоциклічного кільця, в яких або: Її) один атом вуглецю замінений атомом кисню, азоту або сірки; с ї) два атоми вуглецю замінені атомом сірки і атомом азоту, атомом кисню і атомом азоту або двома атомами азоту; або ії) три атоми вуглецю замінені трьома атомами азоту, одним атомом кисню і двома атомами азоту, або одним 29 атомом сірки і двома атомами азоту; гФ) де кільце А і кільце В кожне незалежно може бути заміщене 1-3 замісниками, вибраними з: юю а) Н, Себ-Сірарилу, гетероарилу, Е, СІ, ВГ, І, -СМ, -СЕ53, МО», -ОН, -ОК,, -О(СНо)рМКо Ко, -О0Ф-О)К», -ОС(5О)МКеоК о, ФО(СНо)рОК, «СНОМ», -МКоКчо, -МКаз(7О)2К7, -МКаС(-О)К7 або МКаС(-5)А»;
Б) -СНЬОК.4; 60 с) -МКаС(-О)МКе о, -МКасС(-5)МКоМо, -Сб»оКч», -ФЩОК.3з, С(О)МКеоК: о, -б(-5)МКоК'чо, -СНАМОК.»5, -СНАМК», «(СНо)рМКоо, (СНо)річНА. я, -СНАММК 22, -С(-МАКа)МКаАкКав, -МКаС(-МН)Кад, б5
-МКаС(-МН)МКвАКав, або ря ум Му «тм або т "нн Мами або те "Мн т, й я, ; ' 7 а) -5(О)уК, (Сна)ра(ОуК», -«СН»(ОУК» і е) Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу або Со-Свалкінілу, де: 1) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є незаміщеною; або 2) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група незалежно заміщена 1-3 групами, незалежно вибраними з Св-Сіоарилу, гетероарилу, Р, СІ, Вг, І, -СЕз, -СМ, -МО», «ОН, -ОК7, -«СН»2ОКв, -МКокКчо, -О(СН2)р-ОН, -В(СНо)р-ОН,
Ха(СНг)р-ОК; 0 Х.(СНо)рМКоКіо, -Х(СНо)рС(ОМКоКо, 0 -ХИСНо)ро(ІМКоКо, 0 ХИСНарОС(-О)МА Ко, -Х(СНаІ)рСО» Кв, -ХИ(СНа)р(О)уК, ХИСНо)рМКаС(О)МКеКо, «С(2О)К3, -СО2К 2, -ОФ(О)К7, -С(5О)МКеК о, -О0Ф(5О)МК 122, О-тетрагідропіранілу, -б(-5)МКоК'чо, -СНАММК 22, -СНАМОК.», -СнНАМК;, 75. -СНЕММНОСН(МАМНІМНо, -МКаСОоК;, -МКаС(хО)МКоК:о, -МКаС(-5)МКоК:іо, -МНО(-МНІМН», -МКасС(-О)В», -МКаб(-)К7, -МКаКз(-О)2К;, -З(О)уК;, З(2О)2МК12Кіоа, РІЗОХОК.в)», «ОК ії Св-С7моносахариду, де кожна гідроксильна група моносахариду незалежно є або незаміщеною, або замінена Н, С4-Слалкілом, С4-Слалкокси або О-С(-О)КУ; Кз і Ку є однаковими або відмінними один від одного і кожний вибраний з Н, С.--Свалкілу, -ОН і -СН(Ке)-СОМЕвАав, за умови, що К» і Ку; обидва не означають ОН; або К» і К;. разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють 3-7-членне гетероциклічне кільце;
Кз ії Кк; є однаковими або відмінними один від одного і кожний вибраний з Н, С.-Свалкілу, -ОН і -СН(Ке)-СОМРвАРав, за умови, що К» і Ку; обидва не означають ОН; або К»з і Ку; разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють 3-7-членне гетероциклічне кільце;
Ке являє собою Н, С.1-Сулалкіл або бічний ланцюг у-амінокислоти; с
К7 являє собою С.-Свалкіл, Св-Сірарил або гетероарил; о
Ка, Кад і Кав, кожний незалежно, являє собою Н, С4-Слалкіл або Св-Сіоарил;
Ко і К/о незалежно вибрані з Н, С.-Слалкілу і Сб-С-рарилу; або Ко і К/о разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють 3-7-ч-ленне гетероциклічне кільце;
К/4 являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; о
Ку» і К/од, кожний незалежно, являє собою Н, С.-Свалкіл, циклоалкіл, Се-С-рарил і гетероарил; або К.» і Кі2д о разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють 5-7-ч-ленне гетероциклічне кільце;
Кіз являє собою Н, Со 4-Свалкіл, циклоалкіл, Себ-С-рарил, гетероарил, -С(-О)К7, -С(-О)МКоК:іо або в -Ф(-8)МАойчо; їм
Хі являє собою -О-, -5-, -М(Кав)-; 3о М вибраний з С.і-С;лалкілену, Сб-Сіоарилену, гетероарилену, С3-Свциклоалкілену, гетероциклілену, -О-, в -М(Кв)-, -(ОУу, -СКед-СКав-, "«СНАСН-СН(Ка)-, «СН(Кег)-СНАСН- або -С--С-; за умови, що коли ХУ являє собою -О-, -МЖ(Ка)- або -Б(Оуу, т і п не можуть означати 0; т має значення 0, 1, 2 або 3; « п має значення 0, 1, 2 або 3; З 70 р має значення від 1 до 4; с 4 має значення 0, 1 або 2; 1» Ї має значення 2, З або 4; у має значення 0, 1 або 2; і їх стереоїзомерні форми, суміші стереоїзомерних форм або фармацевтично прийнятні форми солей і -1 395 складних ефірів.
У наступному варіанті втілення даного винаходу пропонуються нові сполуки формули (І): -І чо С же ою рек х В, В,
Ф о «(1 де: гФ) Х являє собою -(СН 2)т-, -О-, З(О)п-, -М(Кв)-, -СНАСН-, СНо-СНАСН-, т має значення 0, 1, 2 або 3; п має 7 значення 0, 1 або 2; К.-Ку є однаковими або відмінними один від одного і кожний вибраний з Н, нижчого алкілу, -ОН, -СН(Ке)-СОМАКа, або будь-які з К-К/ взяті разом, можуть утворювати 3-7--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце; Ко являє собою Н, нижчий алкіл або -ОН; Кб, К;7 і Кв являють собою Н або нижчий алкіл; і бо кільце А, разом з атомами вуглецю, з якими воно пов'язане, вибрано з: а) б-ч-ленного карбоциклічного кільця, в якому від 1 до З атомів вуглецю можуть бути замінені гетероатомами, вибраними з кисню, азоту і сірки; і
Б) 5-членного карбоциклічного кільця, в якому або: ї) один атом вуглецю може бути замінений атомом кисню, азоту або сірки; бо ії) два атоми вуглецю можуть бути замінені атомом сірки і атомом азоту, атомом кисню і атомом азоту або двома атомами азоту; або ії) три атоми вуглецю можуть бути замінені трьома атомами азоту, одним атомом кисню і двома атомами азоту, або одним атомом сірки і двома атомами азоту; і їх стереоїзомерні форми, суміші стереоїзомерних форм або фармацевтично прийнятні форми солей і складних ефірів.
Також як і будь-яка група структурно родинних сполук, що володіють конкретною застосовністю, деякі групи і конфігурації є переважними для сполук згідно з даним винаходом в їх кінцевому застосуванні.
У деяких варіантах втілення формули (1-А) або (ІПІ-А), М-С(К.) (Ко), де К. і Ко, кожний незалежно, вибраний з Н 70 або С.і-Свалкілу; і, необов'язково, або Ку, або Ко може бути об'єднаний або з Кз, або з К; з утворенням 5-7--ленного гетероциклічного кільця. У деяких особливих варіантах втілення, К 4 може бути об'єднаний з Кз з утворенням сполук (І) і (ІМ):
Ат, Й В о ї в, ки а Й " х в а У І 2 2 2 (сн (в) (сні (1 «а де м має значення 2, З або 4.
У деяких варіантах втілення формули (1-А), Аг. і Аго, кожний незалежно, вибраний з п'яти- або шестичленного гетероарилу, який включає 1-3 атоми -Іч-, -О-або -5-. Переважно, 4-1. В переважних варіантах втілення, Аг/ і Аго, кожний незалежно, вибраний з тієнілу, ізотіазолілу, піридилу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу і імідазолілу, і більш переважно, Аг і Аго являють собою тієніл, і, зокрема, Аг і Аго являють собою З-тієніл. В сч ов іншому переважному варіанті У являє собою -0-, -5(О) у- або -М(К8)-. У наступному переважному варіанті, У являє собою С .1-С;алкілен. У додатковому переважному варіанті, ХУ являє собою СК вд:СКав-, -«СНАСН-СН(Ра)-, іо) -СН(Кв)-СНАСН-або -С-С-. В деяких переважних варіантах У являє собою С 6-Сіоарилен або гетероарилен, і переважно, тп-0 або 1 і п-:0 або 1. Більш переважно, У являє собою (Се) б'є У У 5 ; , М М , , - й -
У й Ех з
Хв Ху кю хо. - ; х , або ' де Хо являє собою -СН 5-, -О-, -(0)у- або -М(Ка)-; і Хз, Ху і Хв, кожний незалежно, вибраний з -СН- або -М-.
Найбільш переважно, У являє собою фенілен. В іншому переважному варіанті втілення У являє собою «
У - м , М або 5 і» '
У ще одному переважному варіанті втілення М являє собою фуранілен. У наступних переважних варіантах втілення У являє собою нн ЛЕ ШИ ях -І . або Ге) , - В інших варіантах втілення формули (1-А), Агі являє собою феніл, а Аго являє собою п'яти- або шестичленний о 50 гетероарил, який включає 1-3 атоми -М-, -О- або -5-. Переважно, 4-1. В інших переважних варіантах втілення, Аг. і Аго, кожний незалежно, являє собою феніл, тієніл, ізотіазоліл, піридил, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і 42) імідазоліл. У наступних переважних варіантах втілення, Аг. являє собою феніл, а Аг» являє собою тієніл, ізотіазоліл, піридил, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і імідазоліл, і більш переважно, Аг; являє собою феніл, а Аго являє собою тієніл, і переважно Аго являє собою 3-тієніл. В іншому переважному варіанті втілення У являє собою бо -0-, -О0)/,- або -МЖ(Кв)-. У наступному переважному варіанті, У являє собою С.-Сулалкілен. В іншому переважному о варіанті, М являє собою -СК в8д-СКав-, -«СНАСН-СН(Ка)-, -СН(Ка)-СНАСН- або -С-С-. В деяких переважних варіантах У являє собою Со-С-рарилен або гетероарилен, і переважно, т-0 або 1 і п-0 або 1. Більш переважно У о являє собою 60 б5
Ок . , М М
У их БУ в щі , х й ю або ; 70 де Хо являє собою -СН 5-, -О-, -(0)у- або -М(Ка)-; і Хз, Ху, і Хв, кожний незалежно, вибраний з -СН- або -М-.
Найбільш переважно У являє собою фенілен. В іншому переважному варіанті втілення У являє собою ся у чи , М або ви й й нище й й й
У ще одному переважному варіанті втілення ХУ являє собою фуранілен. В наступних переважних варіанті втілення У являє собою С3-Свциклоалкілен або гетероциклілен. Переважно У являє собою г | є , або ні .
В інших варіантах втілення формули (І-А), Агл4 являють собою феніл. Переважно, 4-1. В інших переважних варіантах У являє собою -О-, -5(О) уУ- або -М(Кв)-. В інших переважних варіантах втілення, У являє собою
Сі-Слалкілен. У додатковому переважному варіанті М являє собою СК в8А-СКавв-, -«СНАСН-СН(Ка)-, -СН(Кавг)-СНА-СН- або -С--С-. В деяких переважних варіантах М являє собою С 6-Сідарилен або гетероарилен, і сч переважно, тп-0 або 1 і п-:0 або 1. Більш переважно, У являє собою іо)
Око Є ху (Се)
КУ Кк -Б й ші
М , Ех " й р або , - де Хо являє собою -СН 5-, -О-, -(0)у- або -М(Ка)-; і Хз, Ху і Хв, кожний незалежно, вибраний з -СН- або -М-. в
Найбільш переважно, У являє собою фенілен. В іншому переважному варіанті втілення У являє собою ч- ук
Ж КУ вин ' або . «
У ще одному переважному варіанті втілення М являє собою фуранілен. У наступних переважних варіантах но с втілення У являє собою С3-Свциклоалкілен або гетероциклілен. Переважно, У являє собою нн ди Ши. , , або о , - 45 У додатковому варіанті втілення формули (ІА), М являє собою -0-, -5(О0) у-, -М(Кв)-, Сі-Сдлалкілен,
СКвд-СКеав-, -СНАСН-СН(Кві)-, -сн (Кв)-СНА:СН- або -б--, -І е з У І У ОО У У о , ' , , М , М , 42) де тане Б ее В. в о Зх Хе ; , ' , 2 або о де Хо являє собою -СН»5о-, -О-, -(0)у- або -М(Кв)-; і Хз, Ху і Хв, кожний незалежно, вибраний з -СН- або -ІМ-. В інших переважних варіантах У являє собою -О-, -5(О),- або -М(Кв)-. В іншому переважному варіанті втілення, У їмо) являє собою С і-С.алкілен. У додатковому варіанті втілення, У являє собою СК в8д:СКав-, -СНАСН-СНІ(Рві)-, -СнН(Кг)-СНАСН- або -С-С-, В деяких переважних варіантах втілення, М являє собою С о 65-Сірдарилен або 60 гетероарилен, і переважно, т-0 або 1 іп-0 або 1. Більш переважно, У являє собою б5
ОО 3 5 , ; ді кед
КОЖЕН
-к ди ою . 1 70 де Хо являє собою -СН 5-, -О-, -(0)у- або -М(Ка)-; і Хз, Ху і Хв, кожний незалежно, вибраний з -СН- або -М-.
Більш переважно У являє собою фенілен. В іншому, більш переважному, варіанті втілення У являє собою
АЖУ У тк
М М 5 СЯ ' або -
У ще одному варіанті втілення У являє собою фуранілен. У наступних переважних варіантах втілення У являє собою С3-Свциклоалкілен або гетероциклілен. Переважно, У являє собою -5 Ї ) бі ш- У , 20 о.
У ще одному варіанті втілення формули (І-А), 4-1.
У наступному варіанті втілення формули (І-А), Аг. і Аго, кожний незалежно, вибраний з фенілу і тієнілу, і 4-1. Переважно, Аг. і Аго, кожний незалежно, вибраний з фенілу і З-тієнілу, і 4-1. В інших переважних сч варіантах втілення, М являє собою С 4-С.алкілен. В інших варіантах втілення, М являє собою СК в8д:СКеарв-, -СНАСН-СН(Кв)-, -СН(Каг)-СНАСН- або -С-С-. В деяких переважних варіантах втілення, М являє собою ге,
Се-Сірарилен або гетероарилен, і переважно, т-0 або 1 і п-0 або 1. Більш переважно, У являє собою
Об 3 у У Ф , , шо ВИ М, о " -
У жк гх, х км ою чехія -Е ва . й , або ' - де Хо являє собою -СН 5-, -О-, -(0)у- або -М(Ка)-; і Хз, Ху і Хв, кожний незалежно, вибраний з -СН- або -М-.
Найбільш переважно, У являє собою фенілен. В іншому переважному варіанті втілення У являє собою « «Ак ЯМ М З с , або 8 . )» У ще одному переважному варіанті втілення М являє собою фуранілен. У наступних переважних варіантах втілення У являє собою С3-Свциклоалкілен або гетероциклілен. Переважно, У являє собою - --5 У. , або о . -І ' - Переважні варіанти втілення формули (І-А) являють собою сполуки, де Аг: і Аго є однаковими або відмінними один від одного, і кожний вибраний з тіофену, ізотіазолу, фенілу, піридилу, оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, ав | 20 імідазолу, за умови, що Аг); і Аго не є обидва фенілом, і коли Аг; являє собою феніл, Аго не є піридилом.
Ф Переважні варіанти втілення формули (І) являють собою сполуки, де Аг і Аго є однаковими або відмінними один від одного, і кожний вибраний з тіофену, ізотіазолу, фенілу, оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, імідазолу, за умови, що Аг/ і Аго не є обидва фенілом. Інші переважні варіанти втілення являють собою сполуки, де Аг: і
Аго, кожний незалежно, є заміщеними. 99 Додаткові переважні варіанти втілення формули (І) представлені нижче: гФ) 1) Сполуки, в яких Аг, Аго або обидва являють собою тіофен; т 2) Сполуки, в яких Аг, Аго або обидва являють собою ізотіазол; 3) Сполуки, в яких Аг, Аго або обидва являють собою піридил; 4) Сполуки, в яких Аг, Аго або обидва являють собою оксазол; 60 5) Сполуки, в яких Аг, Аго або обидва являють собою ізоксазол; 6) Сполуки, в яких Аг, Аго або обидва являють собою тіазол; 7) Сполуки, в яких Аг, Аго або обидва являють собою імідазол; 8) Сполуки, в яких Агі являє собою феніл, а Аго являє собою тіофен.
У переважних варіантах втілення формули (1-А) пропонуються сполуки, представлені в таблиці 1: б5 жу я тю ДЕ ЗЯ.-| Зяієвія. |. Злі 1 СНИ 11103. ЩО (3 блієнви лін | Не 12111 М
ТЯ адіни 1 лівій ЗИ с 11106 | МАСЩеН СБК з | век. ілієни (бНИкІ 1 001. Ма
ТЕ Ш. РБ ОД ооііеніж, с. І... у. о 7 3 Вяіеній 3 Зяіння | спе 1001. 5 3
Т6 1 іліюти 1 олівня 1 сН. 1010. ВНООНЮ
ТА |, лені По зх о. сне 10 ро 0 МОНО.
ФС о еаеню вені 3 ОВ 3 0100 вовфоліне сч з ГІ Біюбвоютй| Зіюоінюйй сне Со 917 МН о
ТІ3 | Яеоли 3) Яеоля | Се 1 0 0 МН
Гб Феінюн фаюлій спе 10101. що
Сів | юксазолія | Яноксаволіх | СН 10101... МЕ. Ф зо ЧЮ | Зноксаволіх | О-оксизоліх | ЗОНИ 1011. М.
І 90 ) ЯМимлазалх | Яіведазатьх І ЯСНЕ 01 004 о
І оамідеуютт Зіміднзийя | СВ: 10101. На. ї- 195 ори ї придий | СО» 010 ЯН; | те зе 124 | З-нівидих | шриви | сни. 1 01 0 0 ни -
ТЯ | Жшрихни | знедрини | СНИ 180) 0
СД о Поні Мов Пса ЗІ о - ре зле 1 З Бр. 155 щещ з» Гн Зтюя | Знієіх | бек 1 01-0. ГКШЩОНЕ очпіридняф
ТЯ | ознйєнну 080 січня | ОС | 0 10 АВ Веридиа Ці
Го | Зяайенй 1 зніенія | бН 101.0. | НОВ ішридня 145 1 0 Внснія Зетівнія: «сни ГО ний сна ред ли МИ МОНА КН НВ МШ ЯН ВН З рив у бек | аа Бе 4100100 МБ
ТТ бтівзоюх | Фени до Сне 101610 ВЕ в ДБ | ппаюлію | ан СІ Се 100 М
ГФ) У деяких переважних варіантах втілення даного винаходу пропонуються сполуки формули (ІІ) або (1І-А), де д-1
В іншому варіанті втілення формули (ІІ-А), Х являє собою зв'язок, -СН. оСН»-, -О-, -Щ(СНз)- або -СН-СНУ., і де переважно Х являє собою зв'язок.
У деяких варіантах втілення формули (ІІ-А), У являє собою -О-,-5(О) у, -М(Кв)-, СуСлалкілен, -«СКавд-СКеав-, 60 «снНАсСнН-СН(Вв)-, -СН(Ва)-СН-СН-, -С--С-, б5
- Є У ху ' ' де тане Б: о ь х. -М о ЗК " ю або з. де Хо являє собою -СН»2-, -О-, -(О)у- або -М(Кв)-; і Хз, Ху і Хв, кожний незалежно, вибраний з -СН- або -М-. В інших переважних варіантах У являє собою -О-, -«5(О)у- або -М(Кв)-. В іншому переважному варіанті втілення, У являє собою С 1-С.алкілен. У додаткових варіантах втілення М являє собою СК два-СРвв-, -СНАСН-СНІ(Рві)-, -СнН(Кг)-СНАСН- або -С-С-, В деяких переважних варіантах втілення У являє собою С 85-С-дарилен або гетероарилен, і переважно, т дорівнює 0 або 1 і п дорівнює 0 або 1. Більш переважно, У являє собою
З 35 поле ше й , в , Я або ' де Хо являє собою -СН 5-, -О-, -(0)у- або -М(Ка)-; і Хз, Ху і Хв, кожний незалежно, вибраний з -СН- або -М-.
Найбільш переважно, У являє собою фенілен. с
В іншому переважному варіанті втілення У являє собою ге)
М , М або 5 й Ге
У наступних переважних варіантах втілення У являє собою Сз-Сециклоалкілен або гетероциклілен. Переважно, (2
У являє собою їм
УОЗ СУ х , або го. , ! , , , , м.
У додаткових варіантах втілення формули (ІІ-А), кільця А і В разом з атомами вуглецю, з якими вони пов'язані, кожне незалежно вибране з фенілену, тієнілену, ізотіазолілену, піридилену, оксазолілену, ізоксазолілену, тіазолілену, імідазолілену. У переважному варіанті втілення кільце А являє собою фенілен, і більш переважно, кільця А і В являють собою фенілен. В іншому переважному варіанті втілення кільця А і В « 70 ЯВлЯЮТЬ собою тієнілен, і більш переважно, кільця А і В являють собою 2,3-тієнілен. У переважному варіанті шо! с 4-1. В інших переважних варіантах кільце А являє собою фенілен, а кільце В - 2,3-тієнілен. В інших переважних варіантах втілення Х являє собою зв'язок, -СН 5СНео-, -О-, -(СНз)- або -СН-СН-. В більш переважному варіанті 1» втілення, У являє собою -О-, -5(0)у, -М(Кв)-, Сі1-Слалкілен, -СКвд-СТвв-, "«СНАСН-СН(Ка)-, -«СН(Кег)-СНАСН-, -С--С-, її ту
СУ гл -І , , , , вн -І -- Ух, -1 жу -й ЖЖ х, з й с-м ох що Я. в. («в) . , , або
Ф де Хо являє собою -СН»5о-, -О-, -(0)у- або -М(Кв)-; і Хз, Ху і Хв, кожний незалежно, вибраний з -СН- або -ІМ-. В інших переважних варіантах У являє собою -О-, -5(О0),- або -М(Кв)-. В іншому переважному варіанті втілення У являє собою С і-С.алкілен. У додатковому варіанті втілення М являє собою -СК ва-СКав-, - СНАСН-СН(Ка)-, вв СН(Ка)СНАСН- або -С-С-. В деяких переважних варіантах втілення У являє собою С 8-Січоарилен або о гетероарилен, і переважно, т дорівнює 0 або 1 і п дорівнює 0 або 1. Більш переважно, У являє собою
І) зх у у ' І, -М -М 60 . ' ся Зх, у жк Х, с ле Я зво ве : 65 де Хо являє собою -СН 5-, -О-, -(0)у- або -М(Ка)-; і Хз, Ху і Хв, кожний незалежно, вибраний з -СН- або -М-.
Найбільш переважно, У являє собою фенілен. В іншому переважному варіанті втілення У являє собою
Х у їх а ЖУ. М ро м ' й або 5 ,
У наступних переважних варіантах втілення У являє собою Сз-Свциклоалкілен або гетероциклілен. Переважно,
У являє собою 70 і , ях , або У -
В особливо переважному варіанті втілення Х являє собою зв'язок, а ХУ являє собою -СН 5- і п-0.
Переважними варіантами втілення формули (Ії) є сполуки в яких кільце А вибране з тіофену, ізотіазолу, фенілу, оксазолу, ізоксазолу, тіазолу і імідазолу. Інші переважні варіанти втілення являють собою сполуки, в яких бензокільце і кільце А, кожне незалежне, є заміщеними.
Інші переважні варіанти втілення формули (ІІ) представлені нижче: 1) Сполуки, в яких А являє собою бензо, а Х являє собою зв'язок, тобто -(СН 2)т-, де т-0; 2) Сполуки, в яких А являє собою бензо, а Х являє собою -О-; 3) Сполуки, в яких А являє собою бензо, а Х являє собою -МСН з; 4) Сполуки, в яких А являє собою бензо, а Х являє собою -5-; і 5) Сполуки, в яких Кз і Ку, взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють морфолінове кільце.
В особливо переважному варіанті втілення формули (ІІ-А) пропонуються сполуки, представлені в Таблиці 2: с щі о (Се) «в) ї- ї- і - - с і» -І -І -І («в) 4) іме) 60 б5
Леблиця 2. 1 ОН дення с
Ве. тв ой В юю занкусюжт но тренд с рн т тт тт
Я; Бена | Женя | бвяюк 00» 1 1 191 МН.
ГЛ. Бежю | Бен | звяюк 1 ОНи 1110) Ме 1
ГЕ, Беню | Бензю | звязок | Об. 1211100 МН 8 Вена | Беноє | свя, | СВ. 3.13 0.1. мерфоліню (перо Бензо | Бенюк На 21 а. МА.
КАЛЕВ у Вено | Бен звяюк ЯСНІ Я 26 МІ | ЧНІ | Бен Бензю звяюк НИ 1.1 61. ВЕ о й ТЕ |. | : |. щи ж. я спа! шк шгищ
Я Беше | Яено | СнснНе ЄНОВЕІ 16177 Ф ровер ж й
ТЯГ Бецяе | Вени СБЕОНСТ они 18 1 (9 | Беню | Бенжх | оН-СНе ЗОНОЮ. 1 191.0. « зо ШОЇ Бево! бю 503 НОВО 16 З з БЕ Я ня бо ЛІ Шви 7, Дай Лева /їеюо зйвак ) й 1.57 61, ке 4 пс нище ручний т птн жі сетей дтенни нн пет МА - я85 | Баво | Ве ссшониІ же 19161 0 м. -І о 50 42)
Ф) іме) бо б5 гля вертвної юю І га 1
ГП | Беж Беж | ЯСВО | сне 010 М
ЙО беняо: Лена! яке, 10 0 161 МН
ГТ ВВ | Беншх | Бенжо | сзйязею 3 Бе ОО 0 З КСТЬСВУ МН»
В са Полі Полон Піиіниній Ніла В Й Б Й
ГЯЖЄ 1 Боно | Бещо| зе | Ейр 1-61, МесстснюВу:
Г35 | Беню Беню! вою ) ЄН 100 66 УМ с.
Гая бен Бей НОСІ ен 1616 11 А, | ! го Б МО5 | Бедбо Бенеі збою | Се | 0 | 0 0ОМНО
Гн | венж Бен | звяюк 1 Сни 317010. ПЕВКОНЬнСО м 1 ей | Бензо ї Бензо| звяює 1 ес 1 0 | 0 МНН
Гяняз | Бен | Беню | звяюк |. СН 1011. МЕ. 4 сч
Бл нний іі Пий Пій ВД кс й їй вод р дин ч- ет тет о й ся ре. рю по кох | й рок спи Г й г інш чий . БОМ
Та. Р оВеняю З Бейизо | зв'язаж | еСБО- 0 3 МНОВАСНИНУ й питітодь, ї поль ділі Я те т їх я нка хх, ї ж. ги, Й сеоше: В С й ін - сло іш СОМ ск. з | - о На0- І Бенче |Нензв | яв'язаю Її ей 0 Р 00 МН» !
ЩІ бен і бенаю | звязю Ро ОБ 0 І ВІ МНН | « ! ї Я Ії ЕЕ 51 ! зо | ій ншн Її. 1 со | - со ри ще Тен зе т вт Тана
Ше 1 бБензе Горбенко | зв'язок | СН 3 091 БОМН,.
Я ій й у пн
Я я, : КЗ Я . М Й Б я й чі т | х З Е и щи ШЕ Я Е. -І Кіа Зйнок ібн ій, пив віскі ие, експер тету Боксер кн ісетт я па нн ее -І
РА
4)
Ф) ко 60 65
Гах Бек ієнюу б. 1 спе, 101201 ВН 186 | Бано | Беше! 0 Не 10 61 МОе
І ЖЕК Вевю! Бее! 051 Не 00101 вн ОС
ЇВ | Бсню | Беню ОН ОННИ І. 01 0 МН.
Грає | Бензо | Бепо І СНСН |СОНСНІМЦ 101 МН
І М Й. ше | І і
Ге | ваше во жо сс її 161 в
І ЛО Бе Бий СН еОбж З І Ме із ЛЯ Вино ВеБеІ ВЖИ! ОН 11601 омероюдіню З
З ою вет, - Я яння тет р жи і Ко кс ше каси пи алие кити ї
З ес а о) те як (Се) 7 чи Ф в ке і -
В інших варіантах втілення даного винаходу пропонуються сполуки формули (М): я ВЕ и - с
І» «М де:
Аг. і Аго, Кожний незалежно, вибраний з Се-С:рарилу або гетероарилу; - де кожний з Аг. або Аго може бути незалежно необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно -І вибраними з: а) Н, Себ-Сірарилу, гетероарилу, Р, СІ, Ві, І, -СМ, -СЕз, -МО», «ОН, -ОК7, -О(СНО)рМКоКіо, "ОС(-О)К, ш- -0Ф(-О)МКоК о, -О(СНо)рОВ в, «СНОМ, -МКоКчіо, -МКаз(-О0)2К7, -МКаС(тО)К7 або -МКаС(-5)А»; ав | 20 5)-СНЬОКУ 4; с) -МАвС(хО)МАоВчо, «МАвС(-8)МАоВчо, «СО», -С(5О)Вч3, «С(О)МАоВо, «С(-8)МАоВо, «СНЕМОВ 2, с -Сн-мМА?7, «СНо)рімКойКчо, «СНо)річНК» «СНАММА. Код, «С(-МКа)МКад ав, «МКаС(-МН)К вд, «МКаС(-МН)МАвАКав, або
К на ц ро Ї ро МК ре рат або Мтнн ра або я ше о п Я В, . о а) -(О)уК7, (СНа)р(Оу в, «"СНоВ(ОукК»; Ї е) Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу або Со-Свалкінілу, де: 60 3) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є незаміщеною; або 4) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група незалежно заміщена 1-3 групами, незалежно вибраними з Се-Сіоарилу, гетероарилу, Р, СІ, Вт, І, -СЕз, -«СМ, -МО», «ОН, -ОК7, -«СНоОКва, «МКоКчіо, -О(СНо)рОН, -5(СНо)р-ОН, -ХИСНорОК; ХИСНо)рМКоКо, 0 -Х/СНо)рс(О)МКеКо, 0 ХСН) 5ІМкКоКо, 0 Ху(СНо)рОС(О)МК Ко, -ХСНо)рСОо Кв, -ХИ(СНо)ра(О)уК;, ХИСНо)рМАКаС(О)МКоКо, -С(О)К 3, -СО2К12, -ОФ(О)К7, -С(-О)МК»К.о, бо -00 (5О)МК.оКіод, 0 О-тетрагідропіранілу, -С(-5)МКоКіо, -СНАММК1оКіод, -СНАМОКі», -СНАМЕ», -СнАММнен(МеМНІМН., -МАКеСО»К;, -МКаС(-О)МКеКіо, МЕКасб(-5МКоКІо, -МНС(-МН)МН»о, -МКаС(О)К»,
-МКаб(-)К7, -МКаКз(-О)2К;, -З(О)уК;, З(2О)2МК12Кіоа, РІЗОХОК.в)», «ОК ії Св-С7моносахариду, де кожна гідроксильна група моносахариду незалежно є або незаміщеною, або замінена Н, С.і-С;алкілом, Сі-С;лалкокси або О-С(-О)К»;
Хі являє собою -О-, -5-, -М(Ка)-;
У являє собою Со-С;алкілен або 0-СО-;
СО) являє собою С.-Сзалкілен;
Код являє собою Н, С.і-Свалкіл, арил або гетероарил;
Кад являє собою Н, С.4-Слалкіл, арил або гетероарил; 76 К7 являє собою С.-Свалкіл Се-Сірарил або гетероарил;
Ка, Рвд і Квв, кожний незалежно, являє собою Н, С.-С;алкіл або Се-Сірарил;
Ко і К/о незалежно вибрані з Н, С.-Слалкілу і Сб-С-рарилу; або Ко і К/о разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють 3-7-ч-ленне гетероциклічне кільце;
К/4 являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи;
Ку» і К/од, кожний незалежно, являє собою Н, С.-Свалкіл, циклоалкіл, Сб-С-рарил і гетероарил; або К.» і Кі2д разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють 5-7-ч-ленне гетероциклічне кільце;
Кіз являє собою Н, Со 4-Свалкіл, циклоалкіл, Се-С-рарил, гетероарил, -С(-О)К7, -С(-О)МКоК:іо або -Ф(-5)МКеМ о; р має значення 1, 2, З або 4; 4 має значення 0, 1 або 2;
Ї має значення 2, З або 4; у має значення 0, 1 або 2; і їх стереоїзомерні форми, суміші стереоїзомерних форм або фармацевтично прийнятні форми солей і складних ефірів. с
В особливих варіантах втілення формули (М), Аг. і Аг», кожний незалежно, являє собою феніл або тієніл, переважно, обидва являють собою феніл; 4 переважно дорівнює 1; коли У являє собою С о-С;алкілен, він іо) переважно є Соалкіленом або Сзалкіленом; Код переважно являє собою Н, С .4-С;алкіл, і Кад переважно являє собою феніл, тієніл або піридил, і більш переважно, Клд являє собою феніл.
В іншому переважному варіанті втілення формули (МУ) пропонуються сполуки, де 4 дорівнює 1;і являє собою (о 9-СО з утворенням сполуки формули (МІ): «в) т? М ау Її и в. ше. ї- , (Му де О являє собою С.-Сзалкілен. У деяких варіантах втілення, Аг. і Аго, кожний незалежно, являє собою феніл « або тієніл, переважно, обидва являють собою феніл; і 0) являє собою С 1алкілен або Соалкілен. Деякі переважні варіанти втілення формули (МІ) представлені в таблиці 2А: - с Зибляой й: Б
І» мкВ 7 о. т Гн Ав й ся 1 5-6 сх й сою МБ фей 010 фл. й 1 0
Гм фени 1 феши 171 сть 1 Десною в | УСЕ | ффіорфеніх | бфорфені у НО СБ ІОВ
У додаткових варіантах втілення даного винаходу пропонуються сполуки формули (МІ): 60 б5 го, «ВА бо з (МІ; де 70 Х являє собою зв'язок, -СН оСНе-, -О-, -0у, -М(Ка)-, -СНМ(Кав)-, -СН:СН-, СНО-СНАСН-, С(0), -С(Ка):М-,
МеС(Кв)-, -С(20)-М(Ев)- або -М(Ка)-С(-0)-.
Кільця А і В, разом з атомами вуглецю, з якими вони пов'язані, кожне незалежно вибране з: а) б--ленного ароматичного карбоциклічного кільця, в якому від 1 до З атомів вуглецю можуть бути заміщені гетероатомами, вибраними з кисню, азоту і сірки; і
Б) 5-членного ароматичного карбоциклічного кільця, в якому або: ї) один атом вуглецю замінений атомом кисню, азоту або сірки; ї) два атоми вуглецю замінені атомом сірки і атомом азоту, атомом кисню і атомом азоту або двома атомами азоту; або ії) три атоми вуглецю замінені трьома атомами азоту, одним атомом кисню і двома атомами азоту, або одним атомом сірки і двома атомами азоту; де кільце А і кільце В кожне незалежно може бути заміщене 1-3 замісниками, вибраними з: а) Н, Себ-Сірдарилу, гетероарилу, ЕЕ, СІ, ВГ, І, -СМ, -СЕз, -МО», -ОН, -ОК», -О(СНо)рМКоКо, -О0Фщ-ОКк;, -0Ф(-О)МКоК о, -О(СНо)рОВ в, «СНОМ, -МКоКчіо, -МКаз(-О0)2К7, -МКаС(тО)К7 або -МКаС(-5)А»;
Б)-СН2ОК. у. с с) -МКаС(-О)МКаекКчо, -МКаС(-5)МКоКчо, -СбоКч», -ФЩОК.з, -ФЩО)МКом.о, -б(-5)МКеоМ-о, -СНАМОК.», о -СНАМК», «(СНо)рМКоКо, «(СНо)річнК. 1, -СНАММАК 22, -СЩ-МЕКв) МЕвдКав, -МКаС(-МН)Кад, -МеЕвС(-МН)МКаАКав, або
Й ра ра (р М др» на або те вн ра або те бо кн (Се) й. ; й ; | «в) а) -(О)уК7, (СНа)р(Оу в, «"СНоВ(ОукК»; Ї - е) Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу або Со-Свалкінілу, де: 1) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є незаміщеною; або - 2) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група незалежно заміщена 1-3 групами, незалежно вибраними з Св-Сіоарилу, гетероарилу, Р, СІ, Вг, І, -СЕз, -СМ, -МО», «ОН, -ОК7, -«СН»2ОКв, -МКокКчо, -О(СН2)р-ОН, -В(СНо)р-ОН, -ХуСНо)рОк;, -ХИСНо)рМКеКо, 0 ХИ(СНо)рс(О)МКоКо, 0 -ХИСНо)рС(в)ІМКоКо, 0 ХИ(СНо)рОос(ЗО)МК Ко, -Х(СНаІ)рСО» Кв, -ХИ(СНа)р(О)уК, ХИСНо)рМКаС(О)МКеКо, «С(2О)К3, -СО2К 2, -ОФ(О)К7, -С(5О)МКеК о, « -06 (5О)МКо Код, О-тетрагідропіранілу, -б(-5)МКеоМ-о, -СНАММАК 22, -СНАМОК.», -СнНАМК;, -СНЕММНСН(М-МНІМНо, -МЕ8СОов), -МАВвС(-ОМвовВіо, МЕвС(-5)МВоВіо, -МНО(-МНІМНо, -МАКвС(-О)В;, ЩЗ с -МКаб(-)К7, -МКаКз(-О)2К;, -З(О)уК;, З(-О)2МК2Кіга, РІОДОК.)», «ОК ії Св-Сумоносахариду, де кожна гідроксильна група моносахариду незалежно є або незаміщеною, або замінена Н, С4-Слалкілом, С4-Слалкокси і» або -О-С(-О)ВУ;
У являє собою Со-С;алкілен або 0-СО-;
СО) являє собою С.-Сзалкілен; -І Код являє собою Н, С.і-Свалкіл, арил або гетероарил;
Кад являє собою Н, С.і-Свалкіл, арил або гетероарил; їв. К7 являє собою С.-Свалкіл Се-Сірарил або гетероарил; -І Ка, Рвд і Квв, кожний незалежно, являє собою Н, С.-С;алкіл або Се-Сірарил;
Ко і К/о незалежно вибрані з Н, С.-Слалкілу і Сб-С-рарилу; або Ко і К/о разом з атомом азоту, з яким вони о пов'язані, утворюють 3-7-ч-ленне гетероциклічне кільце; 4) К/4 являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи;
Ку» і К/од, кожний незалежно, являє собою Н, С.-Свалкіл, циклоалкіл, Се-С-рарил і гетероарил; або К.» і Кі2д разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють 5-7-ч-ленне гетероциклічне кільце;
Кіз являє собою Н, Со 4-Свалкіл, циклоалкіл, Св-С-оарил, гетероарил, -С(-О)К;7, -С(-О)МКоК:іо або о -Ф(-5)МКеМ о;
Хі являє собою -О-, -5-, -М(Ка)-; ко р має значення від 1 до 4; 4 має значення 0, 1 або 2; 60 Ї має значення 2, З або 4; у має значення 0, 1 або 2; і їх стереоїзомерні форми, суміші стереоїзомерних форм або фармацевтично прийнятні форми солей і складних ефірів.
У конкретних варіантах втілення формули (МІЇ) кільця А і В, кожне незалежно, являють собою бензо або 65 тієно, переважно, обидва являють собою бензо; 4 переважно дорівнює 1; коли /) являє собою С о5-С;алкілен, він переважно є Соалкіленом або Сзалкіленом; Код переважно являє собою Н, С .-Свалкіл, і Кад переважно являє собою феніл, тієніл або піридил, і більш переважно, К/д являє собою феніл. Переважний варіант втілення являє собою сполука формули (МІІ-1): ї ж -Ра 70 (ММ) ,
В іншому конкретному варіанті втілення формули (МІЇ) пропонуються сполуки, в яких 4 дорівнює 1; і У являє собою О-СО-, з утворенням сполуки формули (МІП): 5. х в о те тА 0 с)
МІ , де О являє собою С.-Сзалкілен. У деяких варіантах втілення, кільця А і В переважно обидва являють собою бензо; Х переважно являє собою зв'язок або -О-; і ОО являє собою С 3алкілен або Соалкілен. Деякі переважні варіанти втілення формули (МІ!) представлені в Таблиці 28:
Й сч й
Ї в) ; Ф - о ум
Се 1 А 4.8.1. | вк. 1.0.1....ї.А ї-
ФМ | Бензо: | Бензо звяюкИ НО. ОН ОЇ у о лоно) їм
ТЕЗ Бенво с беюб звяюю.. ОН... КЬ 3. ши В оо пт
Зо ДІ УЩеЗ Бразо ) Бен звязок НО СБ 00 ОМ. -
ФОУН6 І Бенле р Бенча | звявоюі 010 0. 000 0. я « зо СМІЩНЯ | Бензос| Бензю |звязмкі ОЇ СНІ 3. 03.00065 00. 2 с ШУНКО Ї Бенза | бенза о вязою | ВО ГБН 00 Шо шо ші у» Як використовується в даному описі, термін "алкіл" відноситься до заміщеного або незаміщеного, розгалуженого або лінійного вуглеводневого ланцюга з 1-8 атомів вуглецю, утвореного шляхом видалення одного атома водню. У деяких переважних варіантах втілення, алкільна група містить від 1 до б атомів вуглецю. В інших переважних варіантах втілення алкільна група містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Позначення "С 1-Сулалкіл" - відноситься до алкільного радикала, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади включають метил, етил, -І н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-метилпентил, гексил, 2-метилгексил, 2,3-диметилгексил, гептил, октил і т.д. - Як використовується в даному описі, термін "нижчий алкіл" відноситься до насиченого, лінійного, о 20 розгалуженого або циклічного вуглеводню, необов'язково заміщеного. Нижчі алкільні групи включають, але не обмежуються цим, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, циклопентил, 0 ізопентил, неопентил, н-гексил, ізогексил, циклогексил, З-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил і т.д.
Як використовується в даному описі, термін "алкеніл" відноситься до заміщеного або незаміщеного, лінійного або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить від 2 до 8 атомів вуглецю, який має оди або 22 декілька вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків, який може бути присутнім в будь-якій стабільній точці по всій
ГФ) довжині ланцюга і який утворений шляхом видалення одного водневого атома. Позначення "С »5-Свалкеніл" відноситься до алкенільного радикала, що містить від 2 до 8 атомів вуглецю. Приклади включають етеніл, о пропеніл, ізопропеніл, 2,4-пентадієніл і т.д.
Як використовується в даному описі, термін "алкініл" відноситься до заміщеного або незаміщеного, 60 лінійного або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить від 2 до 8 атомів вуглецю, що має один або декілька вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків, який може бути присутнім в будь-якій стабільній точці по всій довжині ланцюга і який утворений шляхом видалення одного водневого атома. Позначення "С 5-Свалкініл" відноситься до алкінільного радикала, що містить від 2 до 8 атомів вуглецю. Приклади включають етиніл, пропініл, ізопропініл, З,5-гексадіїніл і т.д. бо Як використовуються в даному описі, терміни "карбоцикл" або "карбоциклічний" відносяться до заміщеного або незаміщеного, стабільного моноциклічного або біциклічного вуглеводневого кільця, яке є насиченим, частково ненасиченим або ненасиченим і містить від З до 10 атомів вуглецю. Відповідно, карбоциклічна група може бути ароматичною і неароматичною. Зв'язки, що з'єднують ендоциклічні вуглецеві атоми карбоциклічної
Групи, можуть бути простими, подвійними, потрійними або частиною конденсованого ароматичного фрагмента.
Мається на увазі, що карбоцикли включають "циклоалкільні" і "арильні" сполуки, визначені в даному описі.
Як використовується в даному описі, термін "циклоалкіл" відноситься до заміщеного або незаміщеного вуглеводневого кільця, що містить 3-7 атомів вуглецю, утвореного шляхом видалення одного атома водню. Таке позначення як "С 5-СУциклоалкіл" відноситься до циклоалкільного радикала, що містить від 5 до 7 атомів 7/0 Вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил і т.д.
Як використовуються в даному описі, терміни "гетероцикл" або "гетероциклічний" відносяться до заміщеного або незаміщеного, насиченого, частково ненасиченого або ненасиченого стабільного 3-10-членного моноциклічного або біциклічного кільця, де, щонайменше, один член кільця являє собою гетероатом. Відповідно, гетероциклічна група може бути ароматичною і неароматичною. Типово, гетероатоми включають, але не обмежені /5 цим, атоми кисню, азоту, сірки, селену і фосфору. Переважними гетероатомами є кисень, азот і сірка.
Гетероатоми азоту і сірки можуть бути необов'язково окисленими, і азот може бути необов'язково заміщеним в неароматичних кільцях. Зв'язки, що з'єднують ендоциклічні вуглецеві атоми гетероциклічної групи, можуть бути простими, подвійними, потрійними або частиною конденсованого ароматичного фрагмента. Мається на увазі, що гетероцикли включають "гетероциклільні" і "гетероарильні" сполуки, визначені в даному описі.
Як використовується в даному описі, термін "гетероцикліл" відноситься до заміщеного або незаміщеного, насиченого або частково ненасиченого, стабільного 3-7--ленного гетероциклічного кільця, утвореного шляхом видалення одного атома водню. Приклади включають епоксіетил, піролідил, піразолідиніл, піперидил, піраніл, оксазолініл, морфоліно, морфолініл, піперазиніл і т.д.
Приклади гетероциклів включають, але не обмежуються цим, 2-піролідиніл, 2Н-піроліл, 4-піперидиніл, сч бН-1,2,5-тіадіазиніл, 2Н, 6бН-1,5,2-дитіазиніл, фураніл, фуразаніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, ізоксазоліл, морфолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, іо) 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, піперазиніл, піперидиніл, птеридиніл, піперидоніл, 4-піперидиніл, пуриніл, піраніл, ппіразиніл, ппіразолідиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піридил, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, піроліл, тетрагідрофураніл, бН-1,2,5-тіадіазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, Ге зо 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, тієнотіазоліл, тієнооксазоліл, тієноїмідазоліл, триазиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4--риазоліл і тетразол. о
Відповідні гетероцикли також розкриті в (Те Напаброок ої Спетівігу апа Рпувісв, 767 Еадйіоп, СЕС Ргевв, Іпс., рч- 1995-1996, стор.2-25 по 2-26, розкриття якого включене в дану заявку як посилання).
Переважні гетероциклічні групи, утворені з атомом азоту, включають, але не обмежуються цим, групи - Піролідинілу, піперидинілу, піперидино, морфолінілу, морфоліно, тіоморфоліно, М-метилпіперазинілу, індолілу, ча ізоїіндолілу, імідазолу, імідазоліну, оксазоліну, оксазолу, триазолу, тіазоліну, тіазолу, ізотіазолу, тіадіазолів, триазинів, ізоксазолу, оксіндолу, індоксилу, піразолу, піразолону, піримідину, піразину, хіноліну, іосквіноліну і тетразолу.
Переважні гетероциклічні групи, утворені з атомом кисню, включають, але не обмежуються цим, групи фурану, « тетрагідрофурану, пірану, бензофуранів, ізобензофуранів і тетрагідропірану. Переважні гетероциклічні групи, З с утворені з атомом сірки, включають, але не обмежуються цим, групи тіофену, тіанафтену, тетрагідротіофену, тетрагідротіопірану і бензотіофенів. )» Переважні ароматичні гетероциклічні групи, включають, але не обмежуються цим, групи піридилу, піримідилу, піролілу, фурилу, тієнілу, імідазолілу, триазолілу, тетразолілу, хінолілу, ізохінолілу, бензоімідазолілу, тіазолілу, піразолілу і бензотіазолілу. -І Як використаний в даному описі, термін "заміщений" відноситься до заміщення одного або декількох атомів водню у вказаній групі вибраною групою, яка називається в даному описі "замісником", за умови, що не 7 перевищується валентність атома, що заміняється, і що заміщення приводить до стабільної сполуки. Заміщена -І група має 1-5, переважно 1-3, і більш переважно 1 незалежно вибраних замісників. Переважні замісники включають, але не обмежуються цим, Е, СІ, Вг, І, ОН, ОК, МН», МК», МНОН, МО», СМ, СЕз, СР»СЕ»з, Сі1-Свалкіл, о Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, С--Свалкокси, С3-Суциклоалкіл, гетероцикліл, Се-Сірдарил, гетероарил, арилалкіл, б С(О Ж, СООН, СО, О-К(5ОК, С(-О)МеК, МКС(-ОВ, МАСОК, ОС(О)МеЕ, -«МАС(-ОМАКЕ, -МКАС(-5)МЕК і -505МЕК, де К і КУ, кожний незалежно, являє собою водень, С4-Свалкіл або Сб-Сідарил.
Як використовується в даному описі, термін "арил" відноситься до заміщеного або незаміщеного ароматичного карбоциклічного кільця, що містить 6-10 атомів вуглецю, утвореному шляхом видалення одного атома водню.
Приклади включають феніл, нафтил, інденіл і т.д. іФ) Як використовується в даному описі, термін "гетероарил" відноситься до заміщеного або незаміщеного іме) 5-10-ч-ленного ароматичного гетероциклічного кільця, утвореного шляхом видалення одного атома водню.
Приклади включають піроліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, тетразоліл, індоліл, хінолініл, пуриніл, 60 імідазоліл, тієніл, тіазоліл, бензотіазоліл, фураніл, бунзофураніл, 1,2,4-тіадіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, тетразоліл, ізохіноліл, бензотієніл, ізобензофурил, піразоліл, карбазоліл, бензімідазоліл, ізоксазоліл і т.д.
Як використовується в даному описі, термін "алкілен" відноситься до заміщеного або незаміщеного вуглеводню з розгалуженим або прямим ланцюгом, який містить 1-3 атомів вуглецю, утвореному шляхом 65 видалення двох атомів водню. Таке позначення як "С і-С;лалкілен" відноситься до алкіленового радикала, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади включають метилен (-СН»о-), пропіліден (СНУСНьЬСнНя.), 1,2-етандіїл
(-СНЬСН»-) і т.д.
Як використовується в даному описі, термін "циклоалкілен" відноситься до заміщеного або незаміщеного карбоциклічного кільця, що містить 3-8 атомів вуглецю, утвореному шляхом видалення двох атомів водню. Таке позначення як "С 3-Свциклоалкілен" відноситься до циклоалкіленового радикала, що містить від З до 8 атомів вуглецю. Приклади включають циклопропілен (-СзНА-), циклопентилен (-С5Нв-), циклогексилен (-СеНчо-) і т.д.
Як використовується в даному описі, термін "гетероциклілен" відноситься до заміщеного або незаміщеного, насиченого або частково ненасиченого, стабільного 3-7--ленного гетероциклічного кільця, утвореного шляхом видалення двох атомів водню. Приклади включають епоксіетилен, піролідилен, піролідиліден, піразолідинілен, 70 піперидилен, піранілен, морфолініліден і т.д.
Як використовується в даному описі, термін "арилен" відноситься до заміщеного або незаміщеного ароматичного карбоциклічного кільця, що містить від 6 до 10 атомів вуглецю, утвореного шляхом видалення двох атомів водню. Приклади включають фенілен (-СеН./-), нафтилен (-С1оНе-) і т.д. Група "фенілену" має наступну структуру: и
Як використовується в даному описі, термін "гетероарилен" відноситься до заміщеного або незаміщеного 5-10-ч-ленного ароматичного гетероциклічного кільця, утвореного шляхом видалення двох атомів водню. Приклади включають гетероариленові групи, які відповідають відповідним гетероарильним сполукам, описаним вище, і, зокрема, включають тієнілен (-С;АН»5-), піридилен (-Се5НзМ-), піримідинілен (-СзНоМе-), хінолінілен (-СоНебМ-), тіазолілен (-СзНМ5-) і т.д.
Група "тієнілену" має наступну структуру: 8
Ж 3- сч " Ге)
Група "піридилену" має наступну структуру: 5
Ії (Се)
Як використовується в даному описі, термін "алкокси" відноситься до кисневого радикала, заміщеного алкільною групою. Переважно, алкокси містить від 1 до б атомів вуглецю. Таке позначення як "С 1-С;лалкокси" о відноситься до алкокси, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади включають метокси, етокси, н-пропокси, - ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси і т.д.
Як використовується в даному описі, термін "арилалкіл" відноситься до арил-заміщеної алкільної групи і - включає бензил, бромбензил, дифенілметил, трифенілметил, фенілетил, дифенілетил і т.д. -
Як використовується в даному описі, термін "С 5-С7моносахарид" відноситься до простого цукру формули (СН»О)в, де п-5-7. Моносахариди можуть являти собою лінійні або кільцеві системи і можуть включати ланку сахарози формули -СН(ОН)-С(-0)-. Приклади включають еритрозу, треозу, рибозу, арабінозу, ксилозу, ліксозу, « алозу, альтрозу, глюкозу, манозу, гулозу, ідозу, галактозу, талозу, еритулозу, рибулозу, ксіулозу, псикозу, фруктозу, сорбозу, тагатозу, еритропентулозу, треопентулозу, гліцеротетрулозу, глюкопіранозу, фруктофуранозу - с і т.д.
Як використовується в даному описі, термін "амінокислота" відноситься до молекули, що містить як )» аміногрупу, так і карбоксильну групу. Приклади амінокислот включають о-аміно-, р-аміно-, у-амінокислоти. о-Амінокислоти мають загальну формулу. НООС-СН(бічний ланцюг)-МН»о. Амінокислоти можуть знаходитися в їх 0, І. або рацемічній конфігурації. Амінокислоти включають - природні фрагменти і фрагменти неприродного походження. Природні амінокислоти включають стандартні -І 20 со-амінокислот, виявлених в білках, такі як гліцин, серії, тирозин, пролін, гістидин, глутамін і т.д. -І Природні амінокислоти можуть також включати не-а-амінокислоти (такі як р-аланін, у-аміномасляна кислота, гомоцистеїн і т.д.), рідкі (такі як 4-гідроксипролін, 5-гідроксилізин, З-метилгістидин і т.д.) і небілкові (ав) 20 (такі як цитрулін, орнітин, канаванін і т.д.) амінокислоти. Амінокислоти неприродного походження добре відомі
Ф з рівня техніки і включають аналоги природних амінокислот. |Див., наприклад, І еппіпдег, А.І. Віоспетівігу, 2 "79 едй.; МУопй Рибіївпеге: Мем/ ЖМогКк, 1975; 71-77, розкриття якого включене в дану заявку як посилання).
Амінокислоти неприродного походження також включають -амінокислоти, в яких бічні ланцюги заміщені синтетичними похідними. Типові приклади бічних ланцюгів у-амінокислот природного і неприродного походження представлені нижче в Таблиці А. б5
; «фу осн кнООеНЬ» зе ож. ар сінях ре - й нні оньсн й І Вівснусньсн» ши за бе ОУ сн, сно» жк й ях еще. деле дере весни
Як використовується в даному описі, термін "суб'єкт" відноситься до теплокровної тварини, такої як ссавець, переважно, до людини або до дитини, ураженої, або яка потенційно може бути ураженою, однимабо «М декількома захворюваннями і станами, описаними в даній заявці. о
Як використовується в даному описі, термін "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки згідно з даним винаходом, яка є ефективною для зменшення, усунення, лікування або контролювання симптомів описаних в даній заявці захворювань і станів. Термін "контролювання" відноситься до всіх способів, де може мати місце сповільнення, переривання, затримка або зупинка розвитку захворювань і станів, описанихв «(о даній заявці, але необов'язково вказує на повне усунення всіх симптомів захворювань і станів, і також включає профілактичне лікування. о
Як використовується в даному описі, термін "фармацевтично прийнятний" відноситься до тих сполук, речовин, /-їче композицій і/або лікарських форм, які, з точки зору медицини, є відповідними для контакту з тканинами людини і тварин, без надмірної токсичності, подразнення, алергічних реакцій або інших проблемних ускладнень, - відповідно до розумного співвідношення користь/ризик. -
Як використовується в даному описі, термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до похідних сполук, що розкриваються в даній заявці, де вихідну сполуку модифікують, отримуючи її сіль з кислотою або основою.
Фармацевтично прийнятні солі включають звичайні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі вихідної « сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Наприклад, такі звичайні нетоксичні солі включають солі, отримані з неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, сірчана, - с сульфамінова, фосфорна, азотна і т.д.; і солі, отримані з органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, янтарна, винна, лимонна, глутамінова, бензойна, саліцилова, толуолсульфонова, щавлева і т.д. і» Фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом можна синтезувати з вихідної сполуки, яка містить основну або кислотну групу, традиційними хімічними способами. Звичайно, такі солі можна отримати взаємодією вільної кислоти або основи таких сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді -і або в органічному розчиннику або в суміші двох таких речовин. Звичайно переважним є неводне середовище, - наприклад, ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Перелік відповідних солей можна знайти в
І(Ветіпдіюп' Рнагтасеціїса! Зсієпсев, 177 ед., Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазіоп, РА, 1985, р.1418, розкриття - якого включене в дану заявку як посилання). о 20 Як використовується в даному описі, термін "проліки" призначений для включення будь-яких ковалентно пов'язаних носіїв, які вивільняють активну вихідну лікарську речовину, відповідну сполукам згідно з даним
І) винаходом, іп мімо, коли такі проліки вводять ссавцеві суб'єкту. Оскільки відомо, що проліки поліпшують різні бажані властивості фармацевтичних препаратів (наприклад, розчинність, біодоступність, виготовлення і т.д.), сполуки згідно з даним винаходом можуть доставлятися в формі проліків. Таким чином, даний винахід охоплює проліки заявлених сполук, композиції, які їх містять, і способи їх доставки. Проліки сполуки згідно з даним о винаходом можна отримати шляхом модифікації функціональних груп, присутніх в сполуці, таким чином, щоб модифіковані групи відщеплювались, або за допомогою рутинного маніпулювання, або іп мімо, до вихідної ко сполуки. Відповідно, проліки включають, наприклад, сполуки згідно з даним винаходом, в яких гідрокси-, аміно- або карбоксигрупа пов'язана з будь-якою групою, яка при введенні лікарського засобу ссавцеві суб'єкту, 60 відщеплюється з утворенням вільного гідроксилу, вільного аміну або карбонової кислоти, відповідно. Приклади включають, але не обмежуються цим, ацетатні, форміатні і бензоатні похідні спиртових і функціональних груп аміну; і алкільні, циклоалкільні, арильні і алкіларильні складні ефіри, такі як метиловий, етиловий, циклопропіловий, феніловий, бензиловий і фенетиловий складні ефіри, і т.д.
Даний винахід пропонує спосіб лікування захворювань і станів у суб'єкта, потребуючого такого лікування, 65 що включає введення вказаному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (І-А), (ІІ) або (І-А). Наприклад, сполуки формули (І), (І-А), (І) або (І-А) можна застосовувати для лікування сонливості,
переважно, сонливості, пов'язаної з нарколепсією, стимулювання неспання, лікування хвороби Паркінсона, церебральної ішемії, удару, апное під час сну, розладів їжі, переважно, розладів їжі, пов'язаних із захворюванням, зокрема, коли захворювання являє собою апогехіа пегмоза, стимуляції апетиту і прибавки у вазі, лікування розладу дефіциту уваги, пов'язаного з гіперактивністю, поліпшення дієздатності при захворюваннях, пов'язаних з гіперактивністю кори головного мозку, включаючи, але не обмежуючись цим, депресію, шизофренію, втому, зокрема, втому, пов'язану з неврологічними захворюваннями, такими як розсіяний склероз, синдром хронічної втоми, і для поліпшення розладів пізнавальної здатності.
Ідентифікація суб'єктів, потребуючих лікування вказаних в даній заявці захворювань і станів знаходиться в /о межах компетенції і знань фахівців. Досвідчений практикуючий лікар, за допомогою клінічних тестів, лікарського огляду і історії хвороби/сімейного анамнезу, може легко визначити тих суб'єктів, які потребують такого лікування.
Терапевтично ефективну кількість може легко визначити лікуючий лікар, як фахівець в даній області, за допомогою звичайних методів і шляхом спостереження результатів при аналогічних обставинах. При визначенні /5 Терапевтично ефективної кількості лікуючий лікар повинен враховувати різні чинники, включаючи, але не обмежуючись цим: до якого виду ссавців відноситься суб'єкт; його розмір, вік і загальний стан здоров'я; конкретне, підлягаюче лікуванню захворювання; міра ураження або тяжкість захворювання; реакцію у відповідь конкретного суб'єкта; конкретну сполуку, що вводиться; спосіб введення; характеристики біодоступності препарату, що вводиться; вибрану схему введення; застосування супутнього лікування; і інші відповідні обставини.
Кількість сполуки формули (І), (І-А), (І) або (ІПІ-А), необхідна для досягнення бажаного біологічного ефекту, варіює в залежності від різних чинників, включаючи дозу лікарського засобу, що вводиться, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) сполук, що застосовуються, активність сполук, вид захворювання, стан захворювання у пацієнта, і шлях введення. Як правило, сполуки згідно з даним винаходом можуть надаватися у водному фізіологічному буферному розчині, що містить близько 0,1-1095мас./об. сполуки для с ов парентерального введення. Типові дози знаходяться в межах від близько 1мкг/кг до близько г/кг ваги тіла на день; переважні межі доз складають від близько О,01мг/кг до близько 10Омг/кг ваги тіла на день. Переважна іо) добова доза для дорослої людини включає близько 25, 50, 100 і 20Омг, і еквівалентна доза для дитини.
Переважні дози підлягаючого введенню лікарського засобу, мабуть, залежать від таких змінних, як вид і прогресування захворювання, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність Ге зо вибраної сполуки і композиція ексципієнтів для цієї сполуки, а також від шляху введення.
Сполуки згідно з даним винаходом можна вводити у вигляді стандартних доз, де термін "стандартна доза" о означає окрему дозу, яку можна вводити пацієнту і якою можна легко маніпулювати і яку легко можна упакувати, ї- при цьому вона залишається фізично і хімічно стабільною стандартною дозою, що включає або активну сполуку як таку, або у вигляді фармацевтично прийнятної композиції, як описано нижче. Така доза типово знаходиться в ї- зв межах від близько 0,1 до 10Омг/кг ваги тіла. Згідно із загальним керівництвом, стандартна доза для дорослих ї- знаходиться в межах від близько 0,1мг до близько 1000Омг на день. Переважно, стандартна доза для дорослих знаходиться в межах від близько 1 до близько 50О0мг, при введенні від одного до чотирьох разів на день, і навіть більш переважно, від близько 1Омг до близько ЗООмг, два рази на день. Згідно з альтернативним способом опису ефективної дози, переважна пероральна стандартна доза являє собою дозу, необхідну для досягнення « рівня вмісту лікарського засобу в сироватці крові суб'єкта від близько 0,05 до 20мкг/мл, і більш переважно, шв с від близько 1 до близько 20мкг/мл.
Сполуки, представлені в даній заявці, можна формулювати в фармацевтичні композиції змішуванням з одним )» або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Такі композиції можуть бути приготовані для застосування шляхом перорального введення, зокрема, в формі таблеток або капсул; або для парентерального введення, зокрема, в формі рідких розчинів, суспензій або емульсій; або для введення інтраназальним шляхом, -І зокрема, в формі порошків, крапель в ніс або аерозолів; або для нанесення на шкіру, наприклад, місцевим шляхом або за допомогою черезшкірних пластирів.
Ш- Композиції можна зручним чином вводити у вигляді стандартних одиниць лікарської форми, і вони можуть бути -І отримані методами, добре відомими в області фармації, наприклад, як описано в |(Кетіпдіоп: Те бсіепсе апа Ргасіїсе ої РНаптасу, 20 ей; Сеппаго, А.К., Ей. ІіІрріпсой УМіПатве апа УМіКіпе: Рпйадеї!рпіа, РА, 2000). о Як частина композиції можуть бути включені фармацевтично прийнятні зв'язувальні речовини і/або ад'юванти.
ФО Композиції для перорального застосування звичайно включають інертний розріджувач або носій або їстівний носій.
Таблетки, пілюлі, порошки, капсули, драже і т.п. можуть містити один або декілька будь-яких вказаних далі інгредієнтів, або сполук подібної структури: зв'язуюче, таке як мікрокристалічна целюлоза або камедь трагаканту; розріджувач, такий як крохмаль або лактоза; розпушувачі, такі як крохмаль або похідні целюлози; о змащувальна речовина, така як стеарат магнію; агент ковзання, такий як колоїдний діоксид кремнію; ко підсолоджувач, такий як сахароза або сахарин; або віддушку, таку як перцева м'ята або метилсаліцилат. Капсули можуть мати форму твердих капсул або м'яких капсул, які звичайно отримують з желатинових сумішей, бо необов'язково змішаних з пластифікаторами, а також форму крохмальних капсул. Крім того, стандартні дози лікарської форми можуть містити інші різні речовини, які модифікують фізичну форму лікарської форми, наприклад, покриття з цукру, шелаку або ентеросолюбільних речовин. Інші пероральні лікарські форми, сироп або еліксир, можуть містити підсолоджувачі, консерванти, барвники, забарвлювальні речовини і віддушки. Крім того, активні сполуки можна включати в препарати і композиції швидкого розчинення, із зміненим або уповільненим 65 вивільненням, і де такі композиції уповільненого вивільнення переважно є двошаровими.
Переважні композиції включають фармацевтичні композиції, в яких сполука згідно з даним винаходом сформульована для перорального або парентерального введення, або більш переважно, композиції, в яких сполука згідно з даним винаходом сформульована у вигляді таблетки. Переважні таблетки містять лактозу, кукурудзяний крохмаль, силікат магнію, натрійкроскармелозу, повідон, стеарат магнію або тальк в будь-якій комбінації. Один аспект даного розкриття також полягає в тому, що сполуку згідно з даним винаходом можна включати в харчовий продукт або рідину.
Рідкі, призначені для введення препарати включають стерильні водні або неводні розчини, суспензії і емульсії. Рідкі композиції також можуть включати зв'язувальні, буфери, консерванти, хелатоутворювальні речовини, підсолоджувачі, віддушки і барвники і т.п. неводні розчинники включають спирти, пропіленгліколь, 70 поліетиленгліколь, рослинні олії, такі як оливкова олія, і органічні складні ефіри, таке як етил олеат. Водні носії включають суміші спиртів і води, забуферені середовища і фізіологічний розчин. Зокрема, корисними ексципієнтами для контролю вивільнення активних сполук можуть бути біосумісні, біорозкладальні лактидний полімер, співполімер лактиду/гліколіду або співполімери поліоксіетилену-поліоксипропілену. Внутрішньовенні носії можуть включати рідкі Її поживні домішки, електролітні домішки, такі як домішки на основі декстрози 7/5 Рінгера, і т.п. Інші потенційно корисні парентеральні системи доставки для цих активних сполук включають частки етилен-винілацетатного співполімера, осмотичні насоси, системи для інфузій, що імплантуються, і ліпосоми.
Альтернативні способи введення включають композиції для інгаляцій, які включають такі засоби як сухий порошок, аерозоль або краплі Вони можуть являти собою водні розчини, що містять, наприклад, поліоксіетилен-9-лауриловий ефір, глікохолат і деоксихолат, або масляні розчини для введення в формі назальних крапель, або гелі для інтраназального застосування. Композиції для букального застосування включають, наприклад, льодяники або пастилки і можуть також включати смакову основу, таку як сахароза або аравійська камедь, і інші ексципієнти, такі як глікохолат. Композиції, відповідні для ректального введення, переважно представлені у вигляді супозиторіїв, які включають носій на твердій основі, такій як масло какао, і сч об Можуть включати саліцилат. Композиції для місцевого нанесення на шкіру, переважно, мають форму мазі, крему, лосьйону, пасти, гелю, спрею, аерозолю або масла. іо)
Носії, які можна використати, включають вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, спирти або їх поєднання.
Композиції, відповідні для черезшкірного введення, можуть бути представлені у вигляді окремих пластирів, і можуть являти собою ліпофільні емульсії або забуферені водні розчини, розчинені і/або дисперговані в полімері Ге зо або адгезиві.
Сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати у вигляді єдиного активного інгредієнта в о фармацевтичній композиції. Альтернативно, їх можна застосовувати в поєднанні або сполученими з іншими М фармацевтичними засобами для лікування інших хворобливих станів. Зокрема, сполуки формули (1), (І-А), (ІІ) або (ІІ-А) можна об'єднати з засобами, корисними для лікування порушень пізнавальної здатності, пов'язаних з ї- зв різними хворобливими станами, включаючи, але не обмежуючись цим, вікові стани, травму, стрес або тимчасове ча погіршення через хімічний дисбаланс або токсичність, гіперсомнію, депресію, хворобу Альцгеймера, деменції не по типу Альцгеймера, включаючи деменцію тільця Л'юї (ему), судинну деменцію і деменцію Бінсвангера (Віпвууапдег), шизофренію і т.п. Даний винахід, тому, охоплює комбінації сполук згідно з даним винаходом з аналогами ебурнану, гетероциклічними індукторами тирозингідроксилази, 3,4-дифенілхроманами, такриновими « метаболітами, азациклічними сполуками, поліаміновими сполуками або тіаміном; неантихолінергічними (3 с антидепресантами, такими як бензодіазепіни; фенотіазиновими аліфатичними сполуками, такими як хлорпромазин; піперидинами, такими як тіоридазин; піперазинами, такими як трифторперазин; флуфеназином і )» перфеназином; дибензоксазепінами, такими як локсапін; дигідроїндолами, такими як моліндол; тіоксантенами, такими як тіотиксен; бутирофенонами, такими як галоперидол; дифенілбутилпіперидинами, такими як пімозид; дибензодіазепином, таким як рисперидон; тієнобензодіазепином, таким як кветіапин; імідазолідиноном, таким як -І сертіндол; бензізотіазолілпіперазином, таким як зипразидон і т.п.
Синтез
Ш- Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути отримані різними шляхами, добре відомими фахівцям в даній -І області. Сполуки, наприклад, можна синтезувати способами, описаними нижче, або за допомогою варіантів цих способів, як це повинно бути зрозуміло фахівцям. Відповідні модифікації і заміщення є очевидними і добре о відомими, або вони доступні для фахівців з наукової літератури.
Ф Повинно бути зрозуміло, що сполуки згідно з даним винаходом можуть містити один або декілька асиметрично заміщених атомів вуглецю і можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формі. Таким чином, охоплюються всі хіральні, діастереомерні, рацемічні форми і всі геометричні ізомерні форми структури, якщо дв тільки немає конкретної вказівки конкретної стереохімії або ізомерної форми. З рівня техніки добре відомо як можна отримати і виділити такі оптично активні форми. Наприклад, суміші стереоізомерів можна розділити
Ф; стандартними методами, включаючи, але не обмежуючись цим, розділення рацемічних форм, звичайну, із ка оберненою фазою і хіральну хроматографію, вибірне солеутворення, перекристалізацію і т.п., або шляхом хірального синтезу або виходячи з хіральних вихідних речовин, або шляхом цілеспрямованого синтезу цільових бо Хіральних центрів.
Як повинно бути зрозуміло, функціональні групи, присутні в сполуках згідно з даним винаходом, можуть містити захисні групи в ході синтезу. Наприклад, замісники амінокислотного бічного ланцюга сполук формули (3), (І-А), (І) або (П-А) можуть бути заміщені захисними групами, такими як бензилоксикарбонільна або трет-бутоксикарбонільна групи. Захисні групи є відомими рег зе як хімічні функціональні групи, які можуть 65 бути селективно приєднані до і видалені з функціональних груп, таких як гідроксильні групи і карбоксильні групи. Ці групи присутні в хімічній сполуці для того, щоб зробити такі функціональні групи інертними до умов хімічної реакції, яким піддають дану сполуку. Відповідно до даного винаходу можна використати будь-яку з множини захисних груп. Переважні захисні групи включають бензилоксикарбонільну ("СЬБ2") групу, трет-бутилоксикарбонільну ("Вос") групу і тозильну (п-толуолсульфонільну "Тов") групу. Інші переважні захисні
Групи, які можуть бути використані відповідно до даного винаходу, можна знайти в |Сгеепе, Т.М/. апа УУшїв,
Р.С.М., Ргоїесіїме Сгоцмрг іп Огдапіс Зупіпевів, 279 Ед., УМіеу 8. Зопв, 19911.
Сполуки згідно з даним винаходом можна отримати, як показано на наступних схемах. Реагенти і вихідні речовини є комерційно доступними або можуть бути легко синтезовані методами, добре відомими кваліфікованим фахівцям середнього рівня. Всі замісники, якщо не вказано інше, визначені вище. 70 На Схемі А представлений загальний спосіб синтезу сполук формули (І) |(де ХМАС(К.) (Ко) і т, п-:0ї або (І-А): в
Янь ти й , меру пенво Лов ов а
Єащія й у боюблуввиня:
ШИ сч й щ (5)
Гоа ван пе А в ; , в т (Се) 1 Недбов'язкова о у внщціня
ЇЇ. саснвння - ї - ще с» ШИН м. й роя
Е «
Схема А, стадія 1: Синтез сполук загальної структури с: З
На стадії 1а відповідний арилгалогенід а піддають реакції металообміну з металоорганічною сполукою з с отриманням відповідної металоарильної сполуки. Наприклад, відповідну галогенароматичну або у» галогенгетероароматичну (сполука а) піддають реакції з відповідною сполукою алкіллітію в апротонному розчиннику при температурі -78260.
Відповідна галогенароматична або галогенгетероароматична сполука являє собою сполуку, де Агі такий, як -1 395 визначений в кінцевому продукті. Відповідна сполука алкіллітію являє собою сполуку, яка здійснює обмін метал-галоген. -І На стадії 15 до утвореної на попередній стадії металоарильної сполуки додають арилальдегід 6 з отриманням -1 діарилового спирту с Наприклад, відповідний ароматичний альдегід або гетероароматичний альдегід (сполука Б) в апротонному розчиннику додають до продукту реакції стадії 1а. Відповідний гетероароматичний альдегід являє (ав) 50 собою сполуку, де Аго такий, як визначений в кінцевому продукті. Після завершення реакції реакційну суміш
Ф гасять відповідним агентом гасіння і продукт, сполуку с, виділяють традиційними методами, що звичайно використовуються фахівцями.
Наприклад, охолоджений (--02С до -7820) розчин відповідної галогенароматичної або 5 галогенгетероароматичної сполуки (сполука а) в безводному ефірі піддають взаємодії з н-бутиллітієм (1,Текв.)
Після перемішування протягом додаткового періоду часу для завершення реакції обміну галогену з металом, в (Ф) реакційну колбу повільно додають наступний реагент, відповідний гетероароматичний альдегід (сполука Б) в
Ге ефірі. Перемішування продовжують ще протягом 2-3 годин при низькій температурі. Охолоджувальну баню видаляють і реакційної суміші дають повільно нагрітися до кімнатної температури, потім реакцію гасять, во переважно, за допомогою насиченого розчину МНАСІ. Суміш екстрагують в органічний розчинник (простий ефір або етилацетат). Органічний шар промивають насиченим сольовим розчином, сушать (МазО); або Ма»зо)) і концентрують з отриманням неочищеного продукту. Очищення здійснюють за допомогою відомих методів (переважно, колонкової хроматографії і/або перекристалізації) з отриманням чистих сполук с Цей спосіб є адаптацією процедури, раніше описаною |ОСгопомуйї:, 5.; Егіквзоп, В. АгКкім Кеті 1963, 335, повністю включеному в дану заявку як посилання). Альтернативно, такий клас сполук, де Аг. є таким же як і Аго, може бути отриманий 65 обробкою двох еквівалентів відповідної галогенгетероароматичної сполуки двома еквівалентами н-бутиллітію, а потім одним еквівалентом етилформіату, як описано |Мепа|депко, М.0.; ВагагпепокК, І.Ї.; ВаІепкома, Е.5.,
У.Огда.Спет. 1998, повністю включеному в дану заявку як посилання).
Схема А, стадія 2: Синтез сполук загальної структури а:
На стадії 2а спиртову групу сполуки з перетворюють у відповідний тіол. Тіол на стадії 2а піддають реакції заміщення з відповідною галогензаміщеною алкілкарбоновою кислотою структури ВІі-«(СН 5)4-у-(СНо)д-СООН, з отриманням сполуки 4. Наприклад, діариловий спирт з піддають взаємодії з тіосечовиною в присутності кислоти для його перетворення в групу тісуронію, яку потім гідролізують в присутності лужної основи і піддають взаємодії з відповідною галогензаміщеною алкілкарбоновою кислотою з отриманням сполуки 4 (стадія 25). 70 Відповідне кислотне похідне являє собою таке похідне, де т, п, У такі як визначені в кінцевому продукті.
Наприклад, на стадії 2а відповідну кількість тіосечовини поглинають 4895 НВг і водою. Суміш нагрівають (переважно 60-702С) з подальшим доданням сполуки с. Температуру реакційної суміші підвищують (переважно до 90-952С) і перемішування продовжують протягом додаткового періоду часу, необхідного для завершення реакції.
Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури (в деяких випадках може бути потрібна крижана баня) і 75 осаджену тверду речовину необхідно відфільтрувати і ретельно промити водою.
На стадії 25 мокру тверду речовину, отриману на попередній стадії, поглинають додатковою кількістю води і обробляють водним розчином основи, переважно, розчином гідроксиду натрію. Суміш нагрівають (переважно до 70-802С, але в деяких випадках можуть бути необхідні більш високі температури) і до неї додають відповідну кількість похідного галогензаміщеної алкілкарбонової кислоти (в деяких випадках в спиртовому розчиннику).
Реакційну суміш підтримують при підвищеній температурі (переважно, при 100-11022) протягом відповідного періоду часу, охолоджують, поглинають водою і промивають органічним розчинником (переважно, простим ефіром). Лужний водний шар підкисляють розчином неорганічної кислоти (наприклад, водним розчином НС).
Водний (кислотний) розчин потім екстрагують декілька разів в органічний розчинник (наприклад, простий ефір або етилацетат). Об'єднаний органічний шар промивають насиченим сольовим розчином, сушать (МОЗО; або СМ Ма»ЗО)) і концентрують з отриманням неочищеного продукту, який можна безпосередньо використати на о наступній стадії. Однак для отримання чистої сполуки 4 можна використати відомі методи очищення (наприклад, перекристалізацію).
Цей спосіб являє собою адаптацію процедури, раніше описаної в патенті США Мо4177290, повністю включеному в дану заявку як посилання. ре)
Схема А, стадія 3: Синтез сполук загальної структури є: о
На стадії За карбонову кислоту перетворюють у відповідне кислотне похідне, яке потім піддають взаємодії з відповідним аміном з отриманням сполуки є. Наприклад, на стадії За сполука й може бути перетворена у в. відповідний хлорангідрид кислоти або у відповідний активований складний ефір. Хлорангідрид кислоти можна їм отримати шляхом взаємодії сполуки 4 з тіонілхлоридом в ароматичному вуглеводневому розчиннику при температурі кипіння розчинника. Альтернативно, активований складний ефір можна отримати за допомогою різних /-ї- агентів, відомих з рівня техніки, таких як тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (ТвТи"), М-метилморфолін ("МММ") і диметилформамід ("ДМФА"). На стадії 305 продукт стадії За піддають взаємодії з відповідним аміном структури МНЕзЕ. з отриманням бажаної сполуки є. Придатний амін являє собою « сполуку, відповідну Кз і К/, визначеним для кінцевого продукту.
Наприклад, розчин відповідної карбонової кислоти (сполука 4) або в бензолі, або в толуолі, доводять до но с температури кипіння із зворотним холодильником і до нього повільно додають відповідну кількість у» тіонілхлориду. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником до зникнення вихідної речовини (як це визначають аналітичними методами), охолоджують і видаляють розчинник. Отриманий залишок поглинають відповідним органічним розчинником (переважно, тетрагідрофуран або метиленхлорид) і обробляють газоподібним аміаком (або 2895 водним розчином гідроксиду амонію) або відповідним аміном. Потім реакційну суміш розподіляють між і водою і органічним розчинником (переважно, етилацетатом). Відділений органічний шар промивають водою, -1 розбавленою кислотою, розбавленою основою і насиченим сольовим розчином, сушать (Ма95О) або Ма»зо)) і концентрують з отриманням неочищеного продукту, який може бути очищений методом колонкової хроматографії і і/або перекристалізації, з отриманням сполуки є. о 50 Схема А, необов'язкова стадія 4: Синтез сполук загальної структури ї:
Сполуки структури є можуть бути необов'язково окислені з утворенням сполук структури Її. Так, сполуку ї
І) можна отримати взаємодією сполуки є у відповідному розчиннику з відповідним окислювачем. Відповідний окислювач являє собою окислювач, який окисляє сульфідну групу сполуки є. Відповідний продукт виділяють і очищають методами, добре відомими з рівня техніки. 29 Наприклад, до охолодженого (-159С7 до -25922) розчину сполуки є в органічному розчиннику (переважно,
ГФ) метиленхлорид або хлороформ) повільно додають відповідний окислювач (наприклад, м-хлорпероксибензойну кислоту ("т-СРВА"), Текв.) в тому ж розчиннику. Перемішування продовжують при низькій температурі до ді зникнення вихідної речовини (як це визначають аналітичними методами). Потім реакційну суміш ретельно промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, водою і насиченим сольовим розчином, сушать (М9504 60 або Ма»5О)) і концентрують. Бажаний продукт (сполуку 7 очищають, якщо це необхідно, за допомогою відомих методів очищення (переважно, колонкової хроматографією і/або перекристалізацією). У деяких випадках окислення здійснюють з використанням 5095 Н2О» в розчиннику - крижаній оцтовій кислоті.
На Схемі В представлений загальний спосіб синтезу сполук формули (ІЇ) (де кільце А являє собою фенілен;
УФХ») і т, пФ) і (П-А): б5
Фени
СА, Ше хі «есте ЯК (ау р я зей, сяде де о то І ; Й Соню
Й й о) т реве "Фененення ся
Й МЕТО ЖИ БЕТНКНЬЯ ко і о
Са шия сн 3о Ян в о
Схема В, стадії 1, 2 і 3: Синтез сполук загальної структури ас, ее і й. М
Стадії синтезу, показані на Схемі В, являють собою той самий багатостадійний загальний спосіб, який показаний на Схемі А, де стадії 1-3 Схеми В відповідають стадіям 2-4 Стадії А, відповідно. в.
На схемі С показаний загальний спосіб синтезу сполук формули (І-А), де п--0 і М являє собою ї-
ХУ
«
З с 1» -І -І -І о 50 4) (Ф) ко бо б5 ее пе Шан перен 2 В ав, 0 бувворевня нову: м що в і; : і усещін 70 Ж ро ній, ПЕЙЄВОРЕННЯВ Арон нон,
Що о 15 7 я. ой
ОйдняЯ 20 пе я Ве х - с |кохь о зо Ак, ; сюди Ав човннй, (Се) й Ф МЕ: ав!
ЖАВ: ча 35 |. і - о тт « 40 Ей и Е Й Ен ш с й ще 1» Схема С, стадії 1 і 2: Синтез сполук загальної структури ааа і еее.
Стадії синтезу, показані на Схемі С, стадії 1 і 2, являють собою той самий багатостадійний загальний спосіб, який показаний на Схемі А, стадії 2-3, відповідно, для отримання сполук структури еее. - Схема С, стадія 3: Синтез сполук загальної структури її.
Амідну групу в сполуці еее перетворюють у відповідну тіоамідну групу Яї за допомогою відповідного агента -і перенесення сірки. Наприклад, суміш сполуки еее і реагент Лавесона (1,05екв.) у відповідному розчиннику - (диметоксіетан або тетрагідрофуран) нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником до зникнення вихідної речовини. Після охолоджування бажаний продукт (сполуку Я) отримують, застосовуючи відомі (ав) методи очищення (переважно колонкову хроматографію і/або перекристалізацію).
Ф Схема С, стадія 4: Синтез сполук загальної структури 999.
Тіоамідну групу в сполуці Яї циклізують до відповідної тіазольної групи. Наприклад, суміш сполуки її і відповідний бромметилкетон (1,1Текв.) у відповідному розчиннику (наприклад, етанолі) нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником до зникнення вихідної речовини. Після охолоджування бажаний продукт (сполуку 999) отримують, застосовуючи відомі методи очищення (переважно колонкову хроматографію і/або гФ) перекристалізацію). 7 Схема С, стадії 5-6: Синтез сполук загальної структури ПН | ії.
Стадії синтезу, показані на Схемі С, стадії 5 і б, являють собою той самий багатостадійний загальний во спосіб, який показаний на Схемі А, стадії З і 4, відповідно, для отримання сполук структури НН і ії.
На Схемі 0 представлений загальний спосіб синтезу сполук формули (ІІ-А), де п-:0 і М являє собою б5 й то Я 0 ревміденяє й Св) ни т в
Б. ий ! Перехворенняхи Хе) 3, пйовніхх М енд
Її... о (23 й Й 8 ну ч- ний ОН Ви соні т т шо -
Баш 20 ій но
І» о сені ччен, панові | (2 їх Схема 0, стадії 1-6: Синтез сполук загальної структури НН і ії. -| Стадії синтезу, показані на Схемі ЮО, являють собою той самий багатостадійний загальний спосіб, який показаний на Схемі С, для отримання сполук структури НП і, необов'язково, її. -і : їй . .
На Схемі Е представлений спосіб синтезу сполук формули (І) або (І-А), де К.; або К»о, взяті разом з будь-яким (ав) з Кз і Ку, утворюють 3-7--ленне гетероциклічне кільце. Утворене внаслідок цього кільце представлене на Схемі Е
Ф як "с". На цій схемі Кі об'єднують з Кз для утворення гетероциклічного кільця "с". Повинно бути зрозуміло, що
КІ також може бути об'єднаний з Ку; з утворенням кільця "С", або К » може бути також об'єднаний з Кз з утворенням кільця "С", або К о» також може бути об'єднаний з К4 з утворенням кільця "С". Реагенти і вихідні речовини є комерційно доступними або їх можна легко синтезувати, використовуючи методи, відомі фахівцеві в даній області. На Схемі реакцій Е всі замісники, якщо не вказано інше, визначені вище. і) Схема Е з 7 н ки лу лм пе м ев А. 00 аЦОЇ "іа 5а 27 вв 65 Схема Е, стадії 1 і 2: Синтез сполук загальної структури 60, що містять сполуки формули (І), де будь-який з КК. або К»о, взяті разом з будь-ким з Кз або К., утворюють 3-7-ч-ленне гетероциклічне кільце "С".
На першій стадії відповідний меркаптолактам 59 піддають взаємодії з відповідним діарилметанолом, сполуку 27, в присутності слабкої кислоти, для впливу на нуклеофільне заміщення по вуглецю метанолу з утворенням відповідного тіоефіру. Відповідний меркаптолактам 59 і відповідний діарил- або дигетероарилметанол 27 являють собою сполуки, в яких Аг, Аго, К» і Ед такі, як визначено для кінцевого продукту.
На другій стадії тіоефір, утворений на першій стадії, необов'язково окисляють відповідним окислювачем з отриманням сполуки 60. Відповідний окислювач являє собою такий окислювач, який окисляє тіоефір до його відповідного сульфоксиду або сульфону.
На Схемі Е представлений спосіб синтезу сполук формули (ІІ-А), де Ку або К», взяті разом з будь-ким з К» і 7/0. Кал, утворюють 3-7-членне гетероциклічне кільце. Аналогічну процедуру можна використати для отримання сполук формули (ІІ-А). Утворене внаслідок цього кільце представлено на Схемі Е як "с". На цій схемі К./ об'єднують з Кз для утворення гетероциклічного кільця "с". Повинно бути зрозуміло, що К їх також може бути об'єднаний з Ку; з утворенням кільця "с", або Ко може бути також взятий разом з Кз з утворенням кільця "сб", або Ко також може бути взятий разом з Ку з утворенням кільця "С". Реагенти і вихідні речовини є комерційно доступними або їх /5 Можна легко синтезувати, використовуючи методи, відомі в даній області. На Схемі реакцій Е всі замісники, якщо не вказане інше, визначені вище.
Схема Е не. -В, фі Он 1) не Фі Ї «В
М сен М а) 7 х сх) 2)1О) Х я се с 59 27а 62 о
Схема РЕ, стадії 1 і 2: Синтез сполук загальної структури 62, що містять сполуки формули (ІІ-А), де будь-який з К. або К», взяті разом з будь-яким з Кз або Ку, утворюють 3-7-ч-ленне гетероциклічне кільце "(".
На першій стадії відповідний меркаптолактам 59 піддають взаємодії з відповідним діарил- або дигетероарилметанолом, 27а, в присутності слабої кислоти, для впливу на нуклеофільне заміщення по вуглецю (Се) метанолу з утворенням відповідного тіоефіру. Відповідний меркаптолактам 61 і відповідний діарил- або о дигетероарилметанол 27а являють собою сполуки, в яких А, Х, К» і Ку такі, як визначено для кінцевого продукту.
На другій стадії тіоефір, утворений на першій стадії, необов'язково окисляють відповідним окислювачем з - отриманням сполуки 62. Відповідний окислювач являє собою такий окислювач, який окисляє тіоефір до його м відповідного сульфоксиду або сульфону.
Приклади -
Інші характерні ознаки даного винаходу будуть очевидні з представленого нижче опису прикладів здійснення винаходу. Ці приклади представлені з метою ілюстрації даного винаходу і не призначені для його обмеження.
Наступні Приклади 1-6 були синтезовані у відповідності до Схеми 1. «
Е т, в вия В й На -; тв НН МИ як: щу зх ВИК НИНИ ді НИЙ у і: о - ще сіаено кі чани мо 0 чОНщеООН; Ек - З. Ще й цк вже жеоя т ш ; Б вешжесї й Ж вика -1 яв й ко ее" я ї м 6о ЯК й ий в шия Я пеялхйин еф нка як паввинев М
МК пив вуви їх ака леней
Отримання сполуки С:
До суміші тіосечовини (сполука В, 5г, 0,0ббмоль), що інтенсивно перемішується, 4895 НВг (ЗОмл) і води 65 (5мл) при температурі 70-75 додавали 9-гідроксифлуорен (сполука А, 9,28г, 0,051моль) невеликими порціями з подальшим доданням додаткової кількості води (ЗОмл). Потім реакційну суміш нагрівали до температури
100-1052С (температура бані), підтримували на бані ще протягом 30 хвилин і охолоджували до кімнатної температури. Осаджену тверду речовину відфільтровували, промивали послідовно водою і простим ефіром і сушили у вакуумі з отриманням 14г відповідної тіоуронієвої солі, яку використали на наступній стадії без додаткового очищення.
До суміші вказаної вище тіоуронієвої солі (10,47г), що інтенсивно перемішується в їн Маон (10,26бмл) і воді (25мл), при температурі 60-65 повільно додавали 3-бромпропіонову кислоту (5,24г, О,034моль) у воді (20мл). Потім реакційну суміш нагрівали до температури 105-1102С (температура бані), підтримували на бані ще протягом 30 хвилин, охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою (25мл) і промивали простим 70 ефіром (Зх5Омл). Лужний водний шар підкисляли (рН 2-3) концентрованою НОСІ і екстрагували в етилацетат (3х100мл). Об'єднаний органічний шар сушили (М9505) і концентрували з отриманням 7,80г сполуки С, яке використали на наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (СОСІз) 5 7,80 (м, 4Н), 7,30 (м, 4Н), 4,90 (с, 1Н), 2,10 (м, 4Н).
Отримання сполуки 0:
Цю сполуку отримували із сполуки А, дотримуючись процедури, описаної вище для синтезу сполуки О, за винятком того, що на стадії алкілування замість З-бромпропіонової кислоти використали 4-броммасляну кислоту; "Н-ЯМР (СОСІ») 5 7,70 (м, 4Н), 7,40 (м, 4Н), 4,80 (с, 1Н), 2,20 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 1,40 (м, 2Н).
Отримання сполуки Е:
До розчину сполуки С (7,8г, 0,029моль) в бензолі (40мл) при кип'ятінні із зворотним холодильником повільно додавали тіонілхлорид (5,3мл). Суміш кип'ятили із зворотним холодильником ще протягом 2 годин, охолоджували, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 8г сполуки Е, яку відразу ж використали на наступній стадії без додаткового очищення.
Отримання сполуки Е:
Цю сполуку отримували із сполуки Ю, дотримуючись процедури, описаної вище для синтезу сполуки Е із сч 29 сполуки С ге)
Приклад 1: Синтез сполуки 0.
Сполуку Е (8г) з попередньої стадії розчиняли в метиленхлориді (2О0мл) і додавали до інтенсивно перемішуваного, охолодженого (022) 2895 розчину МНАОН (5Омл). Крижану баню видаляли, і перемішування с зр продовжували ще протягом години. Реакційну суміш розбавляли водою (ЗОмл) і екстрагували в метиленхлорид (2х3Омл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (2хЗОмл), 395 розчином МансСО»з (2х3Омл), насиченим «(2 сольовим розчином (1хЗОмл), сушили (Ма»зО)) і концентрували з отриманням залишку, який розтирали з ефіром їм з отриманням 6,30г сполуки о; ТН-ЯМе (ДМСО-ав) 5 7,90 (д, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,40 (м, 4Н), 7,30 (ушир., 1Н), 6,80 (ушир., 1Н), 5,20 (с, 1Н), 2,30 (т, 2Н), 2,10 (т, 2Н). в
Приклад 2: Синтез сполуки Н. ї-
Цю сполуку отримували із сполуки Е, дотримуючись процедури, описаної вище для синтезу сполуки б, за винятком того, що на стадії амінування замість 28956 МНАОН використали диметиламін. "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 7,90 (д, 2Н), 7,60 (д, 2Н), 7,40 (м, 4Н), 5,20 (с, 1Н), 2,70 (2 синглета, 6Н), 2,20 (м, 4Н). «
Приклад 3: Синтез сполуки І.
Цю сполуку отримували із сполуки Е, дотримуючись процедури, описаної вище для синтезу сполуки о із - с сполуки Е. "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 7,80 (д, 2Н), 7,60 (д, 2Н), 7,40 (м, 4Н), 7,10 (ушир., 1Н), 6,70 (ушир., 1Н), у» 5,10 (с, 1Н), 2,10 (Т, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 1,50 (м,2Н).
Приклад 4: Синтез сполуки 1І-1.
До розчину сполуки С (5,15г, 0,019моль) в крижаній оцтовій кислоті (2О0мл) при кімнатній температурі повільно додавали 5095 НО» (1,2екв.). Суміш перемішували протягом 1 години, виливали в крижану воду і це. фільтрували. Осаджену тверду речовину ретельно промивали водою, потім ефіром і сушили в умовах високого -І вакууму з отриманням 4,42г сполуки 1І-1; біла тверда речовина; т.пл. 163-1642С; Р, 7,57хв. "Н-ЯМР (ДМСО-дйв) 5 - 8,10-7,50 (ряд м, 8Н), 7,40 (ушир., 1Н), 6,90 (ушир., 1Н), 5,70 (с, 1Н), 2,30 (м, 4Н).
Приклад 5: Синтез сполуки 1І-2. (ав) 20 Цю сполуку отримували із сполуки Н, дотримуючись процедури, описаної вище для синтезу сполуки 11-1 із
Ф сполуки С; біла тверда речовина; т.пл. 110-1122С; Б, 8,64хв. "Н-ЯМР (ДМСО-дйв) 5 8,00 (т, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,40 (кв., 2Н), 5,60 (с, 1Н), 2,80 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 2,60-2,20 (ряд м, 4Н).
Приклад 6: Синтез сполуки 1І-3. 5Б Цю сполуку отримували із сполуки І, дотримуючись процедури, описаної вище для синтезу сполуки 1І-1 із сполуки О; біла тверда речовина; т.пл. 161-1629С; К, 7,61хв. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 8,20-7,60 (ряд м, 8Н), 7,40 о (ушир., 1Н), 6,90 (ушир., 1Н), 5,80 (с, 1Н), 2,30 (м, 4Н), 1,80 (м, 2Н). ко Наступні приклади 7-8 синтезували у відповідності до Схеми 2. 60 б5 то є й Я но я 20 6;
Приклад 7: Синтез сполуки У.
До розчину сполуки С, що перемішується (1,9г, 0,007моль) в безводному ДМФА (20мл), при температурі 02С додавали М-метилморфолін ММ") (1,92мл) з подальшим доданням тетрафторборату сч 25 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію ("ТВТИ") (3,38г, 0,0105моль). Суміш перемішували протягом хвилин і додавали до неї (І )-аланінамід (у вигляді гідрохлоридної солі) (1,3г, 0,0105моль) в безводному (о,
ДМФА (5мл). Охолоджуючу баню видаляли і суміш перемішували ще протягом 2 годин. Потім суміш виливали в холодну воду (25мл) і екстрагували в етилацетат (Зх5Омл). Об'єднаний органічний шар промивали послідовно водою, 296 лимонною кислотою, 395 бікарбонатом натрію, водою і насиченим сольовим розчином. Внаслідок с сушіння (Ма5О)) і випаровування розчинника отримували залишок, який при розтиранні з холодним ефіром давав 1,93г сполуки .); "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 7,70 (м, ЗН), 7,50 (д, 2Н), 7,20 (м, 4Н), 7,10 (ушир., 1Н), 6,80 (ушир., о 1Н), 5,00 (с, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 2,10 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 0,90 (д, ЗН). ї-
Приклад 8: Синтез сполуки 11-4.
Цю сполуку отримували із сполуки У, дотримуючись процедури, описаної вище для синтезу сполуки 1І-1 із - з5 сполуки С (Схема 1); біла тверда речовина (суміш діастереомерів); Б, 7,16хв. "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 8,30 (два д, Їм» що перекриваються, 1Н), 8,20-7,60 (ряд м, 8Н), 7,50 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 4,20 (м, 1), 2,60-2,40 (дві групи м, 4Н), 1,30 (два д, що перекриваються, ЗН).
Наступні приклади 9-18 синтезували у відповідності до Схеми 3. « но с і» -І -І -І о 50 42)
Ф) іме) 60 б5 ц. сс СЯ. о и ій ря 4
А ува,
І | ун ; І І вина. Ей
ВЕ вен вся, як я Вйжсн,вивя, що ковка, яка 0 ная вва й іо) і
М жі вувіют різома, вісизині, уннврівннх
Отримання сполуки 33:
Схема 3, стадія 1: На стадії та З-бромтіофен (10,22г) (сполуку 31) в безводному ефірі при температурі від « 20 -102С; до 782С піддавали взаємодії з н-бутиллітієм (25мл 2,5М розчину, 1,1 еквівалент). Після перемішування з с протягом додаткового часу для завершення реакції обміну галоген-метал, в реакційну колбу повільно додавали
З-тіофенкарбоксальдегід (6,39г) (сполука 32). Перемішування продовжували ще протягом 2-3 годин при низькій і» температурі. Охолоджуючу баню видаляли і реакційної суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури, після чого її гасили, переважно, 5095 водним розчином МН СІ. Суміш екстрагували в органічний
РОЗЧИННИК (ефір або етилацетат). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504 -І або Ма»5О)) і концентрували з отриманням неочищеного продукту. Очищення можна здійснювати відомими методами очищення (переважно, колонковою хроматографією і/або перекристалізацією) з отриманням чистої - сполуки 33; 1ТН-ЯМР (СОСІ») 5 7,40 (д, 2Н), 7,30 (с, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 6,00 (д, 1Н), 2,20 (д, 2Н). -І Цей спосіб являє собою адаптацію процедури, раніше описаної |(Сгопом/й7, 5.; Егікезоп, В. АгКкім Кеті 1963, 335, повністю включеної в дану заявку як посилання). о Отримання сполуки 34: о Схема 3, стадія 2:г На першій стадії тіосечовину (5г, 1,3 еквіваленту) поглинали 4895 НВг і водою. Суміш нагрівали (переважно до 60-7022) з подальшим доданням сполуки 33 (10г). Температуру реакційної суміші підвищували (переважно до 90-9523) і перемішування продовжували протягом додаткового періоду часу для завершення реакції. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури (в деяких випадках необхідна
Ге) крижана баня) і осаджену тверду речовину фільтрували і ретельно промивали водою.
Мокру тверду речовину потім поглинали додатковою кількістю води і обробляли водною основою, переважно, де розчином гідроксиду натрію. Суміш нагрівали (переважно до 70-802С, але в деяких випадках необхідна більш висока температура) і до неї додавали хлороцтову кислоту (4,8г, 1,1 еквівалент) у воді. Реакційну суміш 60 підтримували при підвищеній температурі (переважно 100-110) протягом потрібного періоду часу, охолоджували, поглинали водою і промивали органічним розчинником (переважно, ефіром). Водний шар основи підкисляли розчином неорганічної кислоти (наприклад, водним розчином НОЇ). Потім водний (кислотний) розчин екстрагували декілька разів в органічний розчинник (наприклад, ефір або етилацетат). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Мо5О) або Ма»5ЗО)) і концентрували з отриманням бо неочищеного продукту 34, який можна використати безпосередньо на наступній стадії. Однак його також можна очистити з використанням відомих методів (наприклад, перекристалізації) з отриманням чистої сполуки 34; "Н-ЯМР (СОСІ») 5 7,30 (д, 2Н), 7,20 (с, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 5,40 (с, 1Н), 3,10 (с, 2Н).
Цей спосіб є адаптацією процедури, раніше описаної в патенті США Мо4177290 (виданий 4 грудня 1079), включеному в дану заявку повністю як посилання.
Отримання сполуки 35
Схема 3, стадія 3: Розчин тіокислоти 34 (9,0г) в бензолі доводили до температури кипіння із зворотним холодильником і до нього повільно додавали 1,1 еквіваленти тіонілхлориду. Суміш кип'ятили із зворотним холодильником до зникнення вихідної речовини (як визначали аналітичними методами), охолоджували і розчинник 70 видаляли з отриманням неочищеного продукту 35, який можна було використати безпосередньо на наступній стадії. Однак його також можна очистити з використанням відомих методів (наприклад, перекристалізації) з отриманням чистої сполуки 35.
Приклад 9: Синтез сполуки 36.
Схема 3, стадія 4: Отриманий хлорид тіокислоти 35 (9,5г) з попередньої стадії вводили у відповідний 75 органічний розчинник (переважно, тетрагідрофуран або метиленхлорид) і обробляли газоподібним аміаком (або 28906 водним розчином). Реакційну суміш потім розподіляли між водою і етилацетатом. Відділений органічний шар промивали водою, розбавленою кислотою і насиченим сольовим розчином, сушили над осушувачем (наприклад,
Ма5О, або Ма»50О)4) і концентрували з отриманням 6,40г сполуки 36. "Н-ЯМР (СОСІз8) 5 7,40 (д, 2Н), 7,30 (с, 2Н), 7,20 (д, 2Н), 6,40 (ушир., 1Н), 5,50 (ушир., 1Н), 5,40 (с, 1Н), 3,10 (с, 2Н).
Приклад 10: Синтез сполуки 37.
Дотримуючись процедури, аналогічної описаній в Прикладі 9, внаслідок обробки 2,15г свіжоотриманої сполуки 2,2г н-пропіламіну отримували неочищену речовину, яку очищали колонковою хроматографією (елюент: 3090 етилацетат в гексані) з отриманням 1,7 1г сполуки 37. Аналітичні дані: в'язка олія, К, 12,30хв. ТНА-ЯМР (ДМСО-ав) 5 7,90 (т, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 5,60 (с, 1Н), 3,30 (д, 1Н), 3,10 (м, ЗН), 1,30 (м, 2Н), 0,80 (т, ЗН). с 29 Приклад 11: Синтез сполуки 38. ге)
Дотримуючись процедури, аналогічної описаній в Прикладі 9, внаслідок обробки 2,56г свіжоотриманої сполуки 35 газоподібним диметиламіном отримували неочищену речовину, яку очищали колонковою флеш-хроматографією (елюент: 3095 етилацетат в гексані) з отриманням 1,96г сполуки 38. Аналітичні дані: біла зо тверда речовина, т.пл. 711-729, К, 11,08хв. ТН-ЯМе (СОСІ3) 5 7,30-7,10 (м, 6Н), 5,50 (с, 1Н), 3,20 (с, 2Н), і 3,00 і 2,90 (дві групи с, 6Н). о
Приклад 12: Синтез сполуки 39. чн
Дотримуючись процедури, аналогічної описаній в Прикладі 9, внаслідок обробки 2,15г свіжоотриманої сполуки 35 2,74г диметиламіну отримували неочищену речовину, яку очищали колонковою флеш-хроматографією (елюент: ї- 35 25905 етилацетат в гексані) з отриманням 1,56г сполуки 39. Аналітичні дані: біла тверда речовина, т.пл. 83-849С, ВК, чн 13,37хв. "Н-ЯМР (СОСІз) 85 7,30-7,10 (м, 6Н), 5,60 (с, 1Н), 3,40 (кв., 2Н), 3,30 (кв., 2Н), 3,20 (с, 2Н), 1,10 (2 т, що перекриваються, 6Н).
Приклад 13: Синтез сполуки 40. «
Дотримуючись процедури, аналогічної описаній в Прикладі 9, внаслідок обробки 2,15г свіжоотриманої сполуки 40.35 4г морфоліну отримували неочищену речовину, яку очищали колонковою флеш-хроматографією (елюент: 5090 - с етилацетат в гексані) з отриманням 2,02г сполуки 40. Аналітичні дані: біла тверда речовина, т.пл. 75,5-789С, Кк, у» 11,21хв. "Н-ЯМР (СОСІз) 5 7,40-7,20 (дві групи м, 6Н), 5,50 (с, 1Н), 3,70 (м, 4Н), 3,60 (м, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н).
Приклад 14: Синтез сполуки 1-9.
До охолодженого (-159С до -25225) розчину сполуки 36 (5,50г) або в метиленхлориді, або в хлороформі, повільно додавали 1 еквівалент окислювача - м-хлорпероксибензойної кислоти (т-СРВА) в цьому ж розчиннику. -І Перемішування продовжували при низькій температурі до зникнення вихідної речовини, що визначали різними аналітичними методами. Потім реакційну суміш ретельно промивали водою, насиченим розчином бікарбонату і натрію, водою і насиченим сольовим розчином, відповідно, і сушили над осушувачем (наприклад, Ма5О, або («в 50 Ма»ЗО)) і концентрували. Отриману речовину потім очищали колонковою хроматографією і/або
Ф перекристалізацією з отриманням сполуки 1-9 (5,50г). Аналітичні дані: біла тверда речовина, т.пл. 131-1322С. "Н-ЯМР (СОСІз) 5 7,40 (м, 4Н), 7,25 (д, 71Н), 7,15 (д, 1Н), 6,90 (ушир., 1Н), 5,60 (ушир., 1Н), 5,45 (с, 67 1Н), 3,45 (д, 1Н), 3,10 (д, 1Н).
Приклад 15: Синтез сполуки 1-10.
Дотримуючись процедури, аналогічної описаній в Прикладі 14, сполуку 37 (1,67г) окисляли 1 еквівалентом іФ, окислювача м-хлорпероксибензойною кислотою (т-СРВА) і потім очищали з отриманням сполуки 1-10 (1,40ОГг). ко Аналітичні дані: напівтверда речовина, К, 8,95х8в. ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 6 8,00 (Т, 1Н), 7,40 (м, 4Н), 7,10 (м, 2Н), 5,30 (с, 1Н), 3,20 (д, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,00 (д, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 1,20 (м, 2Н), 0,80 (т, ЗН). 60 Приклад 16: Синтез сполуки 1-11.
Дотримуючись процедури, аналогічної описаній в Прикладі 14, сполуку 38 (1,91г) окисляли 1 еквівалентом окислювача - м-хлорпероксибензойною кислотою (т-СРВА) і потім очищали з отриманням сполуки 1-11 (1,63Гг).
Аналітичні дані: біла тверда речовина, т.пл. 93-962С, Р, 7,79хв. "Н-'ЯМР (СОСІв) 5 7,50-7,30 (м, 6Н), 5,70 (с, 1Н), 3,60 (д, 1Н), 3,40 (д, 1Н), 3,10 і 2,90 (дві групи с, 6Н). бо Приклад 17: Синтез сполуки 1-12.
Дотримуючись процедури, аналогічної описаній в Прикладі 14, сполуку 39 (1,53г) окисляли 1 еквівалентом окислювача - м-хлорпероксибензойною кислотою (т-СРВА) і потім очищали з отриманням сполуки 1-12 (1,35Гг).
Аналітичні дані: біла тверда речовина, т.пл. 93-952С, К, 9,70хв. 1Н-ЯМР (СОСІз) 5 7,40-7,20 (м, 6Н), 5,70 (с, 1Н), 3,60 (д, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 3,30 (д, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 1,20 (т, ЗН), 1,10 (т, ЗН).
Приклад 18: Синтез сполуки 1-13.
Дотримуючись процедури, аналогічної описаній в Прикладі 14, сполуку 40 (2,00г) окисляли 1 еквівалентом окислювача - м-хлорпероксибензойною кислотою (т-СРВА) і потім очищали з отриманням сполуки 1-13 (1,60ОГг).
Аналітичні дані: біла тверда речовина, т.пл. 59-732С, К, 8,03хв. ТН-ЯМР (СОСІз) 65 7,40-7,20 (дві групи м, 6Н), 5,60 (с, 1Н), 3,80-3,20 (ряд м, 10ОН).
Приклад 19: Синтез сполуки 1-22.
Сполуку І-22 отримували таким же багатостадійним способом, як показано на Схемі А, використовуючи на стадії 1 З-бромтіофен і бензальдегід. (МА-Н)-280.
Приклади 20-39: Синтез сполук І-1 по 1-7 і І-26 по І-38.
Сполуки 1-1 по 1-7 і І-26 по І-48 отримували таким же багатостадійним способом, як показано на Схемі А, 75 використовуючи на стадії 30 відповідно заміщений амін МНЕЗК4. Аналітичні дані представлені мас-спектром (МАН) для кожної сполуки, як показано в Таблиці З нижче. сч віз о
Ф зо о т м з й « о З с Наступні Приклади 40-41 синтезували у відповідності до Схеми 4. і» Схема 4
М щ 45 й У ко, 07- неснісосн, (у фон, 5 в піридин 5 ТМ5- тикфрлат - снесь 5 я - 41: В з феніл 43: А» феніл 45: А «м феніл 42: В з 3-тієніл 44: А я 3-тієніл 46: В в З-тієніл («в) о Ле у. 0000 лак рун
Дб Вефейй й що 60 Я йе Зевейн лінк феній завезені;
Отримання Сполуки 43:
Суміш сполуки 41 (0,75г) |Оопаопі, А. еї аїЇ. 9. Огд. Спет. 1988, рр.1748-1761), оцтового ангідриду (З еквіваленти) і безводного піридину (2-мл/ммоль спирту) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі 65 або до завершення реакції, як було показано методом тоншарової хроматографії. Потім реакційну суміш виливали в холодну воду і екстрагували в етилацетат (3х25мл). Об'єднану органічну фазу послідовно промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, водою, насиченим сольовим розчином, сушили (сульфат натрію) і концентрували з отриманням бажаного продукту - сполуки 43 (0,84г). Аналітичні дані: ВК 0,6 (2,595 метанол/етилацетат); "Н-ЯМР (СОСІ»з) 5 7,72 (с, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,38-7,22 (м, 5Н), 7,11 (с, 1Н), 2,17 (с, ЗН).
Отримання сполуки 44
Сполуку 42 (0,92г) піддавали взаємодії у відповідності до способу, описаного вище для отримання сполуки 41. Отриманий неочищений складний ефір очищали флеш-хроматографією (елюент: гексан/(етилацетат) з отриманням 0,41г сполуки 44. Аналітичні дані: К.-0,32 (4:11 гексан/етилацетат); ТН-ЯМР (СОСІз) 6 7,83 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 2,19 (с, ЗН).
Отримання сполуки 45
До розчину сполуки, що перемішується 43 (0,84г), і метилтіогліколяту (1,2 еквівалента) в безводному дихлорметані (4-5мл/ммоль) при 02С в атмосфері аргону додавали триметилсилілтрифторметан (ТМ5-трифлаті), І еквівалент, реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували до завершення реакції (2-6 годин). Потім суміш розбавляли дихлорметаном, промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, сушили 75 (сульфат натрію), концентрували і сушили в умовах високого вакууму з отриманням сполуки 45 (1,01г), яку безпосередньо використали на наступній стадії без додаткового очищення. Аналітичні дані: К 0,62 (2,590 метанол/етилацетат); "Н-ЯМР (СОСІз) 5 7,75 (с, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,38-7,27 (м, 5Н), 5,72 (с, 1Н), 3,69 (с,
ЗН), 3,25 (кв., 2Н).
Отримання сполуки 46
Сполуку 44 (0,41г) піддавали взаємодії у відповідності до способу, описаного вище для отримання сполуки 45, з отриманням сполуки 46 (0,3Ог). Аналітичні дані: К,.0,62 (2,590 метанол/етилацетат); ТН-ЯМР (СОСІ3) 5 7,75 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,36 (м, ІН), 7,17 (ушир., 1Н), 6,94 (м, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,30 (кв., 2Н).
Отримання сполуки 47 сч
У розчин сполуки 45, що перемішується (1,0г) в метанолі (ЯМОмл/ммоль), при 09С протягом 5-10 хвилин барботували безводний аміак. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури, перемішували ще о протягом 5-7 годин, концентрували при зниженому тиску і сушили у вакуумі. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (елюент: 595 метанол/етилацетат) з отриманням 0,48г сполуки 47. Аналітичні дані: К.0,20 (590 метанол/етилацетат); "НЯМ (СОСІ3) 6 7,77 (с, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,44-7,27 (м, 5Н), 5,53 (ушир., 1Н), (се) 3,22 (кв., 2Н). о
Отримання сполуки 48
Сполуку 46 (0,30г) піддавали взаємодії у відповідності до способу, описаного вище для отримання сполуки ї- 47, з отриманням сполуки 48 (0,25г). Аналітичні дані: Б.-0,20 (595 метанол/етилацетат); "І!Н-ЯМР (СОСІз) 5 7,72, їч- (с, 1), 7,31 (с, 1), 7,28 (м, 71Н), 7,17 (с, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 6,84 (ушир., 1Н), 6,11 (ушир., 1Н), 5,86 (с,
АН), 3,25 (кв., 2Н). -
Приклад 40: Синтез сполуки 1-39.
До розчину сполуки 47, що перемішується, (0,48) в безводному дихлорметані (1Омл/ммоль) при температурі -182С додавали розчин т-СРВА (1,0 еквівалент) в дихлорметані (5-Змл/ммоль). Після додаткового перемішування /-«Ф ще протягом 1 години реакційній суміші давали нагрітися до температури від -30 до -402С і гасили 1095 водним шо 70 розчином Ма»5З2Оз. Відділену органічну фазу послідовно промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, с водою і насиченим сольовим розчином, сушили (сульфат натрію) і концентрували з отриманням сполуки 1-37 1» (0,31г). Аналітичні дані: Бе0,13 (596 метанол/етилацетат); "Н-ЯМР (СОСІз) основний діастереомер: 5 7,92 (с, 1Н), 7,61 (м, 2Н), 7,44-7,36 (м, 5Н), 7,00 (ушир., 1Н), 5,61 (с, 1Н), 3,42 (кв., 2Н); другорядний діастереомер: 5 7,86 (с, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,44-7,36 (м, 5Н), 6,83 (ушир., 1Н), 5,55 (с, 1Н), 3,61 (кв., 2Н). -і Приклад 41: Синтез сполуки 1-40.
Сполуку 48 (0,25г) піддавали взаємодії у відповідності до способу, описаного вище для отримання сполуки ї 47, з отриманням сполуки 1-39 (0,105г) (суміш діастереомерів). Аналітичні дані: "Н-ЯМР (ДМСО-дв). основний -І діастереомер: 5 8,03 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,78 (ушир., 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,36 (ушир., 1Н)), 7,17 (м, 1Н), о 50 6,50 (с, 1Н), 3,47 (кв., 2Н); другорядний діастереомер: 5 7,97 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,78 (ушир., 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,36 (ушир., 1Н), 7,22 (м, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 3,36 (кв., 2Н). 4» Приклад 42: Синтез сполуки 11І-9.
Виходячи з 9-гідроксифлуорену, цю сполуку отримували відповідно до багатостадійного загального способу, описаного на Схемі З вище, і використовуючи на стадії амінування І! -аланін-МН ». Аналітичні дані: біла тверда 22 речовина (суміш діастереомерів); Б; 7,27хв. і 7,4їхв. "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 8,40-7,00 (ряд м і д, 11Н), 5,60 і
ГФ) 5,70 (дві групи с, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 3,20 і 3,00 (дві групи дд, 2Н), 1,20 (два дуплети, що перекриваються, ЗН).
Приклад 43: Синтез сполуки 1І-23. о Виходячи з 9-гідроксифлуорену, цю сполуку отримували відповідно до багатостадійного загального способу, описаного на Схемі З вище, і використовуючи на стадії амінування 2895 водний розчин аміаку. Аналітичні дані: бо біла тверда речовина, т.пл. 178,5-1802С; К, 7,48хв. ТН-ЯМе (СОСІз) 65 7,90-7,40 (ряд м, 8Н), 6,60 (ушир., 1Н), 5,40 (с, 1Н), 5,30 (ушир., 1Н), 2,80 (д, 1Н), 2,60 (д, 1Н).
Приклад 44: Синтез сполуки 1І-25.
Виходячи з дибензосуберолу, цю сполуку отримували відповідно до багатостадійного загального способу, бе описаного на Схемі З вище, і використовуючи на стадії амінування 2895 водний розчин аміаку. Аналітичні дані: біла тверда речовина, т.пл. 182-1902С; Б, 8,4Зхв. "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 7,80 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,40 (м,
8Н), 5,50 (с, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 3,50 (д, 1Н), 3,40 (д, 1Н), 2,90 (м, 2Н).
Приклад 45: Синтез сполуки 1І-26.
Виходячи з дибензосуберолу, цю сполуку отримували відповідно до багатостадійного загального способу, описаного на Схемі З вище, і використовуючи на стадії амінування диметиламін. Аналітичні дані: біла тверда речовина т.пл. 112,5-11592; МК, 10,36хв. ТН-ЯМе (ДМСО-ав) 6 7,60 (д, 1Н), 7,40 (м, 7Н), 5,50 (с, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,60 (д, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 2,80 (м, 2Н), 2,70 (с, ЗН).
Приклади 46-91: Синтез сполук з 1І-6 по 1І-8, з 11-10 по 11-15, 1І-24, 11-27, з 11-30 по 1І-54, з 1І-56 по 1І-91.
Сполуки з 1І-б по 1-8, з 1-10 по 1-15, 1-24, 1-27, з 1-30 по 1-54, з 1-56 по 1І-91 отримували 70 відповідно до такого ж багатостадійного загального способу, як показано на Схемі В, використовуючи відповідні реагенти, з отриманням бажаного продукту. Аналітичні дані представлені мас-спектром (М.Н) для кожної сполуки, як показано в Таблиці 4 нижче. ів я | віз в з, сч о
Ф зо во | каз зв. о
М м з в вв зе ов. вв |з, « в/н вв, з З -
І» й щ - - о
Фо во | ва зво. с з о вв во зм ю во вв | ва зв во ва зав
Наступний приклад 92 синтезували у відповідності до Схеми 5 б5
Ж й Й ун 70 І наВн;. шк зе т нт і чий й дк си яко -- Як боби дк и т В: От й 5 жа: їв
Огриманнюснолуки Ме со
Отримання сполуки М: о
Суміш диметилфталату (сполука К, 10г, О,51моль), З3,4-диметоксіацетофенону (сполука І, 9,74г, О0,054моль)і їчч порошкоподібного метоксиду натрію (2,7бг, 0,051моль) нагрівали при температурі кипіння із зворотним м холодильником протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Жовту суспензію суспендували у воді (10Омл), перемішували протягом 10 хвилин, підкисляли бн НСІ (рН о -1-2) і ї- фільтрували. Залишок вміщували в етанол (20Омл), нагрівали до температури кипіння із зворотним холодильником протягом 30 хвилин, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Залишок промивали холодним етанолом і сушили у вакуумі з отриманням сполуки М у вигляді ясно-жовтої пластівцеподібної твердої « речовини (4,1г), яку використали без додаткового очищення. Аналітичні дані: /"Н-ЯМР (СОСІз) 53,99 (с, ЗН), 4,02 (с, ЗН), 6,99 (д, 1Н), 7,68-7,75 (м, 2Н), 7,85 (м, 2Н), 8,07 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н); МС: (МАН) -311. З с Отримання сполуки М: у» Суміш сполуки М (3,37г, 0,011моль), гідразину (0,41г, 0,01Змоль) і етанолу (250мл) в атмосфері азоту нагрівали до температури кипіння із зворотним холодильником протягом 6 годин, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Залишок промивали етанолом і сушили з отриманням сполуки М у вигляді жовтої - 45 твердої речовини (2,0г). Аналітичні дані: "Н-'ЯМР (СОСІз) 5 3,85 (с, ЗН), 3,89 (с, ЗН), 7,17 (д, 1Н), 7,38-7,43 (м, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,95 (с, 1Н); МС: (МАН) -307. -і Отримання сполуки 0: -1 До розчину сполуки М, що перемішується (0,084г, 0,27ммоль) в ТГФ/Н»О (3:11, вмл) при кімнатній температурі вав атмосфері азоту, додавали однією порцією твердий борогідрид натрію (0,029г, 0,6Зммоль). Реакційну суміш («в») охолоджували до 02С, перемішували протягом 1 години, нагрівали до кімнатної температури, розбавляли
Ф етилацетатом і промивали водою. Органічну фазу сушили (сульфат магнію) і концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з ефіром і отримували сполуку О (0,077г) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використали без додаткового очищення. Аналітичні дані: /"Н-ЯМР (СОСІз) 5 3,86 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 5,53 (с, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 7,29 (Т, 2Н), 7,46 (д, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,58 (т, 1Н); МС: (МАН) -309. о Отримання сполуки Р:
До розчину сполуки О, що перемішується (1,55г, 0,005моль) в СН Сі» (40мл) в атмосфері азоту, при їмо) температурі 09 додавали метилтіогліколят (0,54г, 0,00бммоль). Потім до реакційної суміші по краплях додавали трифтороцтовий ангідрид (1,42мл, 0,01їмоль). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 0,5 60 години, нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом ночі, гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували в етилацетат (3х25мл). Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (сульфат магнію) і концентрували у вакуумі з отриманням сполуки Р у вигляді жовтої твердої речовини (1,75г), яку використали без додаткового очищення. Аналітичні дані: "Н-ЯМР (СОСІз) 62,77 (кв., 2Н), 3,33 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 4,00 ЗН), 4,99 (с, 1Н), 6,96 (д, 1), 7,23-7,42 (м, 2Н), 7,47 (д, 1Н), 7,49 (д, 65 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н); МС(МН) -397.
Приклад 92: Синтез сполуки 1І-66.
Виходячи із сполуки Р, цю сполуку отримували у відповідності до способу, описаного вище для отримання сполуки 47, і в Прикладі 35 для синтезу сполуки І-37. Так, виходячи з 0,05О0мг сполуки Р, при обробці аміаком на першій стадії з подальшим окисленням т-СРВА на наступній стадії, отримували 0,011г сполуки 1І-66.
Аналітичні дані: "Н-ЯМР (СОСІз) 5 2,75 (д, 1Н), 2,88 (д, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,96 (с, ЗН), 5,67 (с, 16,80 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 7,58 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н); МС: (МАН) "-420.
Сполуки формули (МІ) ї (МІ) (Таблиці 2А і 28) легко отримують, використовуючи відповідні циклічні малеїміди. Наприклад, циклічні малеїміди, що використовуються для отримання сполук МІ-1, 2, 6, 7, 8 (таблиця 70 2А) і МІП-1, 2, 6, 8 (таблиця 28) комерційно доступні. Інші циклічні малеїміди відомі з літератури |(див., наприклад, Вауег ей аі. Мопіазп.Спет. 1997, 91, КакКкіиспі еф ам. Спет. Гей. 1998, 1001, обидва повністю включені в дану заявку як посилання).
Крім того, на Схемі б приведена загальна схема синтезу для отримання циклічних імідів (СЗ і С4), що використовуються в синтезі сполук МІ-3, 5 (таблиця 2А) і МПІ-3, 4 (таблиця 28). 5 - НІ 9 ся пнів сно
На Схемі 6 взаємодія малеїнового ангідриду (сполуки 1) з відповідним аміном (сполука НІ, де К являє сч собою -(СНо)»»ОМе або (5)-СН(Ме)СНоОН) приводить до утворення відповідної малеїнової кислоти (сполука МІ).
Циклізація сполуки М1 в присутності Асо/МаоОдс при кімнатній температурі або в розчині толуол/триетиламін при (Фо) температурі кипіння із зворотним холодильником приводить до утворення сполук СЗ і С4.
Отримання сполуки С3:
До розчину малеїнового ангідриду (сполуки (31, Чекв.) в оцтовій кислоті додавали по краплях с 2-метоксіетиламін (сполуки НІ, К-(СН.О)»ОМе, Лекв.). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш концентрували з отриманням неочищеного сполуки МІ, яку вводили в суміш оцтового С ангідриду і МаОдАс (0,бекв.). Отриману суміш перемішували при температурі 902С протягом 2 годин, охолоджували їм до кімнатної температури, гасили холодною водою і екстрагували в ефір. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (сульфат магнію) і концентрували з отриманням сполуки ССЗ, яку в.
Зз5 використали відразу без додаткового очищення. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 7,02 (с, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,44 (м, 2Н), че 3,20 (с, ЗН).
Отримання сполуки СА:
Розчин (5)-2-амінопропанолу (сполуки НІ, К-(8)-ХСН(Ме)СНоОН, ТЧекв.) в абсолютному етанолі повільно « додавали до розчину малеїнового ангідриду (сполуки 1, Текв.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Тверду речовину, що відділилася, відфільтровували, промивали ефіром, поглинали - с толуолом і обробляли триетиламіном. Отриману суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 4 годин, використовуючи пастку Старка, охолоджували до кімнатної температури, концентрували і пропускали через шар )» силікагелю (елюент: етилацетат) з отриманням сполуки С4: "Н-ЯМР (Ацетон-дв): 5 6,80 (с, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 3,91 (м, 2Н), 3,64 (м, 1Н), 1,29 (д, ЗН).
Наступні Приклади 92а-924 синтезували у відповідності до способу, показаного на Схемі 7. -І -І -І о 50 42)
Ф) іме) 60 б5
Що чних Б вн дан
І й Щ й | ща і Ж ше ее вен, о
На схемі 7 взаємодія відповідно заміщеного тіолу (утворений з відповідної солі тіоуронію) з відповідним циклічним амідом в присутності основи приводить до утворення відповідного тіоефіру. Тіоефір може бути окислений до відповідного сульфоксиду. Наприклад, тіол ВІ, утворений з відповідної солі тіоуронію А1 (отримана із сполуки А, як показано на Схемі 1), взаємодіє з метилмалеїмідом (сполука С2) в присутності ісе) триетиламіну з утворенням тіоефіру 02, який при подальшому окисленні перекисом водню в крижаній оцтовій о кислоті утворить відповідний сульфоксид, сполуку МІ (Таблиця 28). Альтернативно, тіоефір можна безпосередньо отримати взаємодією відповідної солі тіоуронію з відповідним циклічним імідом в присутності в. основи. Так, тіоефір 01 безпосередньо отримували реакцією його відповідної солі тіоуронію АТ з малеїмідом М (СІ) в присутності тон Маон. Окислення 01 давало відповідний сульфоксид МПІ-1 (Таблиця 28).
Зо Приклад 92а: Синтез сполуки МПІ-1. ї-
Суміш сполуки А1 (4г, 12, 4бммоль), Он Маон (4мл) і води (1Омл) перемішували при температурі 709С протягом 0,5 години. Потім до реакційної суміші додавали малеїмід (сполука С1, 1,2г, 12,37ммоль) в етанолі (20мл) і перемішування продовжували при температурі 709 протягом ще 2 годин. Після охолоджування до « кімнатної температури, тверду речовину, що відділилася, відфільтровували, послідовно промивали водою, шо 70 тексаном і простим ефіром. Фільтрат, що містить бажаний продукт, екстрагували в етилацетат. Об'єднані с органічні шари послідовно промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили (Ма5О)) і концентрували 1» з отриманням неочищеного продукту, який очищали флеш-хроматографією (гексан:"етилацетат 1:1) з отриманням
О,510г сполуки 01; "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 11,33 (с, 1Н), 7,90-7,32 (ряд м, 8Н), 5,49 (с, 1Н), 3,79 (дд, 1Н), 45. 2.84 (дд, 1Н), 2,24 (дд, 1Н). -І Внаслідок окислення сполуки О1 перекисом водню, як описано вище, отримували вказану в заголовку сполуку у вигляді суміші діастереомерів; К /-10,16хв.; ТН-ЯМе (ДМСО-дв) 6 11,82 (с, 0,171Н), 11,44 (с, 0,89Н), - 8,03-7,39 (ряд м, 8Н), 5,99 (с, 0,11Н), 5,72 (с, 0,89 Н), 4,58 (м, 0,11), 3,22 (дд, 0,89Н), 2,79 (дд, 3,32, -І 0,11), 2,55 (дд, 0,89Н), 1,67 (дд, 0,89Н). МС: 312 (МН), 334 (М.Ма).
Приклад 92Бр: Синтез сполуки МІПІ-2. о Суміш сполуки А1 (Текв.) у воді і тон Маон (4-бекв.) перемішували при температурі 702 протягом 3-5 годин. 4) Суміш охолоджували до 02С, підкисляли розбавленою НСЇ і екстрагували в простий ефір. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (сульфат магнію) і концентрували з отриманням сполуки
ВІ, яку використали без додаткового очищення; "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 7,87-7,35 (ряд м, 8Н), 5,21 (д, 1Н), 3,55 (д,1Н).
ГФ) Суміш сполуки Ві (ЧТекв.), сполуки С2 (ТЧекв.) і триетиламіну в суміші етилацетат:метанол (4:1) юю перемішували при кімнатній температурі протягом 2-5 годин, концентрували і очищали флеш-хроматографією (гексангетилацетат 2:1) з отриманням сполуки 02; "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 7,90-7,35 (ряд м, 8Н), 5,49 (с, 1Н), во 3,76 (м, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,61 (дд, 1Н), 2,24 (дд, 1Н).
Внаслідок окислення сполуки 02 перекисом водню, як описано вище, отримували вказану в заголовку сполуку у вигляді суміші діастереомерів; К.-10,3Охв.; 1Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 8,04-7,37 (ряд м, 8Н), 5,98 (с, 0,08Н), 5,77 (с, 0,92Н), 4,61 (м, 0,08Н), 3,31-2,50 (ряд м і дд, 5,089Н), 1,58 (дд, 0,92Н). МС: 348 (М--Ма).
Приклад 92с: Синтез сполуки МІ-1. 65 Вказану в заголовку сполуку отримували, використовуючи відповідні вихідні речовини і згідно з методикою, описаною вище. Аналітичні дані: К, 9,2Охв. і 9,41хв. (діастереомери); ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 5 11,62 і 11,53 (2 синглети, 1Н), 7,57-7,32 (ряд м, 71ОН), 6,07 (с, 0,4Н), 5,33 (с, 0,6Н), 3,74 (м, 0,6Н), 3,55 (м, 0,4Н), 3,14 (дд, 0,4Н), 2,96 (дд, 0,6Н), 2,82 (дд, 0,4Н), 2,57 (дд, 0,6Н). МС: 312 (М-Н).
Приклад 924: Синтез сполуки М1-2.
Вказану в заголовку сполуку отримували, використовуючи відповідні вихідні речовини і згідно з методикою, описаною вище. Аналітичні дані: К, 8,05хв. і 8,17хв. (діастереомери); ТН-ЯМе (ДМСО-ав) 6 7,58-7,26 (ряд м, 1ОН), 6,04 (с, 1Н), 3,31-2,49 (ряд м, 6Н). МС: 350 (М.-Ма).
Приклад 92е: Синтез сполуки МІ-3.
Вказану в заголовку сполуку отримували, використовуючи відповідні вихідні речовини і згідно з методикою, 70 описаною вище. Аналітичні дані: К, 8,38хв. і 8,46бхв. (діастереомери); 1Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 7,58-7,01 (ряд м, 1ОН), 6,03 (с, 0,23Н), 5,38 (с, 0,77 Н), 3,84-3,01 (ряд м, 9,23Н), 2,61 (дд, 0,77Н). МС: 394 (М.а-Ма).
Приклад 927: Синтез сполуки М1-4.
Вказану в заголовку сполуку отримували, використовуючи відповідні вихідні речовини і згідно з методикою, описаною вище. Аналітичні дані: К, 7,38 (діастереомери, що перекриваються ); ТН-ЯМР (ДМСО-йв) 6 7,58-7,33 т (ряд м, 10ОН), 6,02 (с, 0,33Н), 5,38 (с, 0,67 Н), 4,67 (м, 1Н), 3,79-2,94 (ряд м, 5,33Н), 2,60 (дд, 0,67Н).МС:380(М Ма).
Приклад 9294: Синтез сполуки М1І-5.
Вказану в заголовку сполуку отримували, використовуючи відповідні вихідні речовини і згідно з методикою, описаною вище. Аналітичні дані: Р, 7,98хв., 8,16хв. і 10,42хв. (діастереомери); "Н-'ЯМР (ДМСО-йв) 5 7,58-7,35 (ряд м, 8Н), 6,03 і 6,02 (два с, що перекриваються, 0,46Н), 5,36 (с, 0,54Н), 4,70 (м, 0,54Н), 4,14-2,50 (ряд м, 6Н), 1,22-1,12 (д, що перекривається, ЗН). МС: 372 (М.Н), 394 (М--Ма).
Приклад 921: Синтез сполуки М1І-6.
Вказану в заголовку сполуку отримували, використовуючи відповідні вихідні речовини і згідно з методикою, описаною вище. Аналітичні дані: К, 7,78хв. і 7,88хв. (діастереомери); 1Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 7,63-7,22 (два м, сч 8Н), 6,06 (с, 066Н), 5,47 (с, 0,34Н), 3,82 (м, 0,34Н), 3,69(м, 0,66Н), З,14(дд, 0,66Н), 2,95(м, 1Н), 2,84 і 2,81 (два с, ЗН), 2,9 (дд, 0,34Н). МС: 386 (М.-Ма). о
Приклад 92і: Синтез сполуки МІ-7.
Вказану в заголовку сполуку отримували, використовуючи відповідні вихідні речовини і згідно з методикою, описаною вище. Аналітичні дані: К, 8,48хв. і 8,7Охв. (діастереомери); ТН-ЯМР (ДМСО-йв) 5 11,52 (ушир., 1Н), «о 7,69-7,60 (м, 4Н), 7,29 (м, 2Н), 6,32 (с, 0,1Н), 5,60 (с, 0,9Н), 3,75 (м, 1Н), 3,81 (дд, 1Н), 2,66-2,32 (м, о 1нН). МС: 348 (Ма-Ма).
Приклад 92): Синтез сполуки МІ-8. -
Вказану в заголовку сполуку отримували, використовуючи відповідні вихідні речовини і згідно з методикою, їм описаною вище. Аналітичні дані: К, 8,7Охв. (діастереомери, що перекриваються ); ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 5 11,62 і 11,53 (два ушир., 1Н), 7,74-7,25 (м, 8Н), 6,18 і 6,13 (два с, 04Н), 5,47 і 545 (два синглети, О,6Н), - 3,78-2,49 (ряд м, ЗН). МС: 342 (М.Ма).
Приклад 92К: Синтез сполуки МІПІ-3.
Вказану в заголовку сполуку отримували, використовуючи відповідні вихідні речовини і згідно з методикою, «4, описаною вище. Аналітичні дані: К, 10,7Охв. і 10,98хв. (діастереомери); "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 8,04-7,37 (ряд м, З то ЗН), 5,97 (с, 0,5Н), 5,75 (с, 0,5 Н), 4,65 (м, 0,5 Н), 3,69-2,55 (ряд м, 2,08 Н), 1,65 (дд, 0,5 Н). МС: 392(М-Ма). с Приклад 92І: Синтез сполуки МП1-4. 1» Вказану в заголовку сполуку отримували, використовуючи відповідні вихідні речовини і згідно з методикою, описаною вище. Аналітичні дані: К, 9,18хв. і 9,3Охв. (діастереомери); 1Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 8,05-7,37 (ряд м, 8Н), 5,96 (с, 0,09Н), 5,77 (с, 0,91Н), 4,80 і 4,48 (два м, 1Н), 3,57-2,49 (ряд м, 5,09Н), 1,51 (дд, 0,91Н). -І МС: 378 (МАН), 403 (М.-Ма).
Приклад 92т: Синтез сполуки МПІ-5. - Вказану в заголовку сполуку отримували, використовуючи відповідні вихідні речовини і згідно з методикою, -І описаною вище. Аналітичні дані: К, 10,03хв., 10,3Охв., 10,42хв. і 11хв. (діастереомери); ТН-ЯМе (ДМСО-дв) 5 о 50 8,05-7,37 (ряд м, 8Н), 5,95 і 5,94 (два синглети, що перекриваються, 0,36Н), 5,76 (с, 0,64Н), 4,85-2,49 (ряд м, БН), 1,29 і 1,08 (дві групи д, що перекриваються, ЗН). МС: 370 (М--Н), 392 (М--Ма). 4) Приклад 92п: Синтез сполуки МІПІ-6.
Вказану в заголовку сполуку отримували, використовуючи відповідні вихідні речовини і згідно з методикою, описаною вище. Аналітичні дані: Б; 7,22хв. (діастереомери, що перекриваються ); "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 5 11,23 і 22 10,89 (два синглети, 1Н), 8,04-7,38 (ряд м, 8Н), 6,00 (с, 0,37Н), 5,77 (с, 0,63Н), 4,65 (м, 0,37Н), 3,32 (м,
ГФ) О,63Н), 3,22 (дд, 0,37Н), 2,86 (дд, 0,37Н), 2,59 (дд, 0,63Н), 1,76 (дд, 0,63Н). МС: 328 (М.Н), 350 (Мама).
Приклад 920: Синтез сполуки МІПП-7. о Вказану в заголовку сполуку отримували, використовуючи відповідні вихідні речовини і згідно з методикою, описаною вище. Аналітичні дані: К, 13,90хв. і 14,12хв. (діастереомери); "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 8,04-6,80 (ряд м, бо 12Н), 5,98 (с, 0,11Н), 5,76 (с, 0,89), 4,65 (д, 022Н), 4,37 (с, 1,78Н), 3,69 (с, ЗН), 3,31 (м, тн), 2,93 (м, 0,11Н), 2,63 (дд, 0,89Н), 1,78 (дд, 1Н). МС: 554 (М.-Ма).
Приклад 92р: Синтез сполуки МІПІ-8.
Вказану в заголовку сполуку отримували, використовуючи відповідні вихідні речовини і згідно з методикою, в5 описаною вище. Аналітичні дані: К, 9,48хв. і 9,62хв. (діастереомери); 1Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 8,04-7,09 (ряд м, 13Н), 5,97 (с, 0О1Н), 5,84 (с, 0,9Н), 4,70 (м, 01), 3,38-3,24 (м, 1Н), 3,04 (м, 01), 2,72 (дд, 0,9Н),
1,63 (дд, 0,9Н). МС: 388 (М.-Н), 410 (М--Ма).
Приклад 924: Синтез сполуки МІІ-1.
Вказану в заголовку сполуку отримували із сполуки А1 (схема 7), згідно з методикою, описаною вище для бинтезу сполуки МІПІ-1, за винятком використання З-бром-1-фенілпіролідин-2-ону замість малеїміду на першій стадії. Аналітичні дані: К, 9,Збхв. і 9,72хв. (суміш діастереомерів); ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 5 8,03-7,12 (ряд м, 13ЗН), 6,19 (с, 0,1Н), 5,66 (с, 0,9Н), 3,7 1-3,28 (три м, ЗН), 2,32 (м, 1Н), 1,30 (м, 1Н). МС: 374 (М.--Н), 396 (М.-Ма).
Наступні Приклади 92г-925 синтезували у відповідності до Схеми 8. 0 НН ЕНННЕ дані, й» Е я, й і-й о бю і ж і М Ес вай
На Схемі 8 взаємодія відповідного тіолу (сполуки О) з З3-бромглутарімідом (Т) в присутності основи приводила до отримання відповідної сполуки МУ. В результаті окислення відповідної сполуки МУ отримували сполуки МІ-9 ї МІП-9, відповідно. З-Бромглутаральдегід отримували відповідно до процедури, описаної в
Японській Патентній Заявці Мо8308, 1961 і Японській Патентній Заявці Мо5277, 1960, обидві повністю включені в дану заявку як посилання.
Приклад 92г: Синтез сполуки МІ1-9. с
До охолодженого (022) розчину дифенілметилтіолу (Текв.) і З-бромглутаріміду (Текв.) в безводному Ге) тетрагідрофурані по краплях додавали ЮОВИ (1,8-діазабіцикло|5.4.Ф)ундец-7-ен) (1,05екв.). Охолоджуючу баню видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1-2 годин, розбавляли сумішшю гексан:етилацетат (1:1) і послідовно промивали водою і насиченим сольовим розчином. Після сушіння (сульфат магнію) їі випаровування розчинника отримували неочищений продукт, який розтирали з етилацетатом з ее, отриманням проміжної сполуки МУ (де К-РпП2СН); "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 10,81 (с, 1Н), 7,53-7,22 (ряд м, ТОН), ав 5,52 (с, 1Н), 3,3-1,81 (ряд м, 5Н). м
Внаслідок окислення сполуки МУ перекисом водню, слідуючи методиці, описаній вище, отримували вказану в заголовку сполуку у вигляді суміші діастереомерів; К, 9,2Охв. і 9,44хв.; ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 5 11,17 їі 11,12 (два в.
Зв синглети, 1Н), 7,57-7,33 (ряд м, 10Н), 5,75 (с, 0,35Н), 5,43 (с, 0,65Н), 3,45-2,53 (ряд м, 5Н). МС: 350 (М'яМа). М
Приклад 928: Синтез сполуки МІП1-9.
Згідно з методикою, описаною вище для синтезу МІ-9У, виходячи з 9-флуоренілтіолу, вказану в заголовку сполуку також отримували у вигляді суміші діастереомерів; Р. 7,18хв. і 7,47хв.; "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 11,32 і 11,16 « (два синглети, 1Н), 7,99-7,35 (ряд м, 8Н), 5,79 і 5,66 (два синглети, 1Н), 4,26 і 4,07 (два мультиплети, 1Н), 40...2,710-2,10 (ряд м, 4Н). МС: 326 (М.Н), 348 (М.Ма). - с Приклад 93: Демонстрація активності сполуки 1-9 по стимулюванню неспання.
Використали методику, описану (Еддаг апа Зеїдеї, доигпа! ої Рпаптасоіоду апа Ехрегітепіа! Тпегареціїсв, і» 283: 757-169, включену в дану заявку повністю як посилання).
Хірургічна підготовка тварин. Дорослих самців щурів УМівіаг (275-320г, від Спапез Кімег Іарогаюгіев,
ММІтіпдюп, МА) анестезували (нембутал, бомг/кг, в/ч) і хірургічно готували з використанням імплантатів для -І постійної реєстрації електроенцефалограми (ЕЕГ) і реєстрації електроміограми (ЕМГ). ЕЕГ імплантати являли собою гвинтоподібні стрижні з нержавіючої сталі (2 в лобовій частині (ї- 3,9 АР від брегми, -2,О0мл) і З в їх потиличній частині (-6,4 АР, -5,5мл). Два проводи з нержавіючої сталі з тефлоновим покриттям вміщували під -і трапецієподібним м'язом в задній частині шиї для реєстрації ЕМГ. Перед введенням щурам всі виводи були о 50 припаяні до мініатюрного з'єднуючого пристрою (Місгоїеси, Вооїйу"уп, РА) і стерилізовані за допомогою газоподібного окислу етилену. Блок, що імплантується, приєднували до черепа за допомогою комбінованого
І) зчеплення датчиків ЕЕГ, яке являло собою ціаноакрилат, що накладається між герметично запаяним пристроєм, який з'єднує імпланти, і черепом, і зубним акрил (адгезив). Після хірургічного втручання протягом 3-5 днів вводили антибіотик (гентаміцин). Для відновлення після операції відводили, щонайменше, З тижні.
Умови для проведення досліджень. Щурів розміщували окремо в клітки-мікроіїзолятори МаЇІдепе, забезпечені
Ге) комутатором, що має контактне кільце з низьким крутним моментом (ВіеМйа Епадіпеегіпу, Ігміпе, С А) і спеціально зробленою полікарбонатною вертикальною трубою з фільтром вгорі. Клітки являли собою ізольовані іме) вентильовані відділення з нержавіючої сталі для ведення реєстрації сну-неспання. Забезпечували необмежений доступ до їжі і води, а температура навколишнього середовища становила 244-122. Протягом всього періоду 60 випробування підтримували 24-годинний цикл світло-темрява (світло/темрява 12-12) за допомогою 4-ваттних флуоресцентних ламп, розташованих приблизно в 5см від верху кожної клітки. Сила світла становила 30-ЗБлюкс в центрі кожної клітки. Тварин не турбували протягом 3 днів як до, так і після лікування.
Автоматичний збір даних. Стадії сну і неспання визначали за допомогою ЗСОКЕ, мікрокомп'ютерної системи фізіологічного моніторингу і моніторингу сну-неспання. Характерні особливості пристрою ЗСОКЕ м, випробування бо на гризунах і застосовність для доклінічної оцінки лікарських засобів були широко описані в літературі |(Мап -БО0-
Сеїдег, еї аЇ.,, 1991; Еддаг, ек аїЇ., 1991, 1997; Зеїдеї, ег аі, 1995, включені повністю в дану заявку як посилання). У даному дослідженні система відстежувала посилені показники (Х 10000) ЕЕГ (смуга пропущення 1-30Гц, швидкість перетворення в цифрову форму 100ГЦ), і інтегровані дані ЕМГ (смуга пропущення 10-100ГцЦ, інтегрування середньоквадратичних значень). Стани активації класифікували в оперативному режимі як МКЕМ сон, КЕМ сон, неспання або тета-домінуюче неспання кожні 10 секунд, використовуючи алгоритми періоду ЕЕГ і виділення амплітуди і категорій учасників. Індивідуально отримані матриці ЕЕГ-стану активації і ЕМГ критерії диференціювали КЕМ сон від тета-домінуючого неспання (МУеївнН, еї аї!., 1985, включений в дану заявку повністю як посилання). Якість даних підтверджували додатково ретельною перевіркою в оперативному режимі сигналів 7/0 БЕ ї ЕМГ. Якість необроблених даних і показники сну-неспання далі досліджували при поєднанні графічних і статистичних визначень даних, а також шляхом візуального спостереження необроблених хвильових ЕЕГ і дистрибуції інтегрованих ЕМГ значень.
Введення лікарського засобу і планування експерименту. Сполуку 1-9, суспендовану в стерильному 0,2590 розчині метилцелюлози (рН-6,2; Оріопп Со., Каіата?оо, МІ), або тільки метилцелюлозний носій вводили шляхом 7/5 Внутрішньочеревної ін'єкції при дозі Тмл/кг. Розмір вибірки (п) становив 13 тварин на групу обробки.
Спектральний аналіз ЕЕГ. Кожні 10-секундні відрізки сигналу ЕЕГ перетворювали в цифрові дані (100Гц) протягом 24 годин і неспання оцінювали, як описано раніше в (Еддаг апа беїде! (1996), включеному в дану заявку повністю як посилання).
Аналіз даних і статистика. Основним показником, що реєструється, були хвилини неспання на годину. Групи обробки порівнювали з використанням аналізу АМОМА з повторними вимірюваннями, який застосовували після обробки. При наявності істотного основного ефекту, для визначення різниці між групами, обробленими активною сполукою і контрольними групами, що отримували носій, застосовували критерій Даннета (Юиппе) (а-0,05), якщо не вказано інше.
Результати. Фіг.1 показує міру неспання у щурів, оброблених на час нуль або 1О0Омг/кг (в/ч) сполуки 1-9 сч ов (суцільна лінія), або метилцелюлозним носієм (штрихова лінія). Сполука 1-9 забезпечувала значно більший період неспання, ніж у оброблених носієм тварин, який тривав приблизно до ПО хвилин після введення засобу. о);
Приклад 94: Демонстрація активності сполуки ІІ-23 по стимулюванню неспання.
Використали методику, на основі опису (Еддаг апа Зеїде!, доигпа! ої РІаптасооду апа Ехрегітепіа)!
ТНнегареціїсв, 283: 757-769, 1997, включеного в дану заявку повністю як посилання|. Ге зо Хірургічна підготовка тварин. Дорослих самців щурів УМівіаг (275-320г, від Спапез Кімег Іарогаюгіев,
Мтіпдіоп, МА) анестезували (нембутал, 45мг/кг, в/ч) і хірургічно готували з використанням імплантатів для о постійної реєстрації ЕЕГ і реєстрації ЕМГ. ЕЕГ імплантати були виконані з комерційно доступних компонентів М (Ріазіїсв Опе, КоапоКе, МА). ЕЕГ знімали за допомогою гвинтоподібних електродів з нержавіючої сталі (2 в лобовій частині (ї- З, О0мм АР від брегми -2,0мм МІ) і 2 в потиличній (-4,0мм АР -2,0мм МІ)3). Два проводи з в.
Зз5 нержавіючої сталі з терлоновим покриттям вміщували під трапецієподібним м'язом в задній частині шиї для ча реєстрації ЕМГ. Все виводи вставляли в базу з'єднуючого пристрою, і базу, гвинтові електроди і проводи закріпляли на черепі шляхом нанесення зубного акрилового адгезиву. Після хірургічного втручання вводили антибіотик і крем на основі антибіотика наносили на краї рани для профілактики інфекції. Реєстрацію спостережень здійснювали через, щонайменше, тиждень після операції. Тварин спостерігали (випробовували) « протягом приблизно 6-8 тижнів і потім умертвляли. ш
Гані Умови для проведення досліджень. Після хірургічної підготовки щурів розміщували окремо в ізольовані контейнери. Щонайменше, за 24 години до початку експерименту їх вміщували в контейнери МаЇдепе (З1х31хЗ1см) )» з верхом з сплетеного дроту, і доступ в контейнер був закритий аж до закінчення реєстрації спостережень, за винятком моментів введення доз. Контейнери вміщували на стійку з двома полицями, по 4 на полицю.
Забезпечували необмежений доступ до їжі і води, а температура навколишнього середовища становила 212С, з - І вологістю 5595. Для захисту від звуків навколишнього середовища забезпечували фоновий шум (б8дб всередині контейнерів). Флуоресцентне верхнє освітлення в кімнаті встановлювали на 24-годинний цикл світло-темрява ї (світло включали в 7 годин ранку і вимикали в 7 годин вечора). Рівень світла всередині контейнерів становив -І 38 і 25 люкс для верхньої і нижньої полиць, відповідно.
Збір даних. Сигнали ЕЕГ і ЕМГ передавалися по кабелю в комутатор (Ріазісв Опе), а потім на о пре-підсилювачі (модель 1700, М Зувіетв, Сагізрого, МА). Сигнали ЕЕГ і ЕМГ посилювали (10ОК і 1К, відповідно) 4) і смугу пропущення фільтрували між 0,3 і 500Гц для ЕЕГ і між 10 і 500Гуц для ЕМГ. Ці сигнали перетворювали в цифрові дані при 128 вибірках в секунду з використанням програми дослідження сну ІСЕГ ОЗ ІМ. Орр, ). Техав;
Орр, РПузіоїоду апа Вепаміог 63:67-74, 1998; Ітегі, Мапсіа, апа Орр, Мейгозсіепсе 92:745-749, 1999, включені повністю в дану заявку як посилання), яку використали разом з програмою І абміем/ 5.1 і пристроєм для збору даних (РСІ-МЮ-16Е-4; Маїййопаї! Іпвігитепів, А!йзвііп, ТХ). У день введення доз вели записи даних з 11 ранку до 6 о вечора. ко Оцінка сну/неспання. Стадії сну і неспання визначали з використанням програми ІСЕ О5. Ця програма виводить ЕЕГ і ЕМГ дані блоками по бсек. разом з ЕЕГ-ЕЕТ. Стан пробудження оцінювали як неспання (УУАК), 60 швидкий рух очей (КЕМ), або повільне похитування, або не-КЕМ сон (МКЕМ), відповідно до візуального аналізу частоти і амплітудних характеристик ЕЕГ і ЕМГ активності |Орр апа Кгоедег, Атегісап доигпа! ої Рпузіоіоду 266:688-95, 1994; Мап Сеїдег, еї аЇ., 1991; Едодаг, еї аї., 1991, 1997; Зеїдеї, еї аі., 1995, включені в дану заявку повністю як посилання). По суті, активність неспання складається з відносно низькоамплітудної ЕЕГ активності з відносно низькою інтенсивністю в низькочастотних діапазонах від 0,5 до бГц, що супроводжується 65 від помірного до високого рівня ЕМГ активністю. У конкретному стані неспання ("тета-неспання") інтенсивність
ЕЕГ може бути відповідно сфокусована в діапазоні 6-9ГЦ (тета), але завжди присутня значна ЕМГ активність.
МКЕМ сон характеризується відносно високоамплітудною активністю ЕЕГ з відносно більш високою інтенсивністю в низькочастотних діапазонах від 0,5 до бГц, що супроводжується незначною або нульовою ЕМГ активністю. КЕМ сон характеризується помірною і постійною амплітудою ЕЕГ, сфокусованою в ділянці тета (діапазон 6-9Гц), аналогічній тета неспання, але без ЕМГ активності.
Введення лікарського засобу і планування експерименту. Сполуки оцінювали на групах з 4 або 8 щурів, яких випробовували в 2 етапи з проміжком, щонайменше, 2 дні. Для початкових досліджень використали перехресний план, так щоб щури отримували або носій, або сполуку, що випробовується, протягом кожного етапу. Тварин розподіляли псевдо-рандомізованим чином, щоб вони не отримували один і той же лікарський засіб двічі. Сполуку 7/0 23 суспендували в стерильному 0,2595 розчині метилцелюлози (рН-6,2; Оріопп Со., Каіата?оо, МІ), доза становила ЗОмг/мл. Випробування проводили на 8 щурах, яких випробовували в 2 етапи з проміжком 5 днів (загалом, 7 щурів отримували сполуку 1І-23, а 6 - метилцелюлозний носій). Дозування здійснювали опівдні, поки щури переважно спали. Кожного щура виймали з його контейнера, ін'єктгували внутрішньочеревинно при дозі 3,ЗЗмл/кг і повертали назад. Дозування займало приблизно 8 хвилин.
Аналіз даних і статистика. Основним показником, що реєструється, були хвилини неспання на годину.
Основний показник для визначення активності в цих експериментах включав загальний інтегрований час неспання для перших З годин після введення дози в порівнянні з групою, що отримувала носій. Так, у групи, що отримувала носій, типово в середньому час неспання становив 2095 протягом періоду спостереження, або всього 0,2"180-36бхв. Для показників часу неспання у тварин, що отримували лікарський засіб і носій, застосовували непарний 2-іайей і-критерій (Зіаїміеєм 5.0, ЗАЗ Іпзійше, Іпс., Сагу, МС), і сполуки з р«0,05 визначали як істотно стимулюючі неспання. Активність неспання також оцінювали протягом подальших півгодинних періодів відразу після введення доз, і індивідуальні і-критерії застосовували до кожної часової точки для визначення тривалості істотної дії по стимулюванню неспання.
Результати. Фіг.2 показує міру неспання у щурів, оброблених опівдні або 1ООмг/кг (в/ч) сполуки 1І-23 сч ов (заштриховані трикутники), або метилцелюлозним носієм (незаштриховані кола). Кожна точка являє собою середній процент часу неспання для наступної півгодини. Процедура введення доз забезпечувала тимчасовий іо) (720хв.) період підвищеного неспання в обох оброблених групах в порівнянні з переддозовою базовою лінією активності. Сполука ІІ-23 забезпечувала значно більший період неспання, ніж у оброблених носієм тварин (р«е0,05).
Хоча даний винахід був описаний досить детально, фахівцям повинно бути зрозуміло, що можливі різні зміни Ге зо | модифікації варіантів і переважних варіантів втілення даного винаходу, і що такі зміни ії модифікації можуть бути здійснені без відступу від суті даного винаходу. Передбачається, що прикладена формула винаходу охоплює о всі еквівалентні варіанти, які не виходять за рамки даного винаходу. М
Посилання. Наступні посилання, в тій мірі, в якій вони забезпечують розкриття методик або інших подробиць в доповнення до тих, які розкриваються в даній заявці, спеціально включені в дану заявку у всій їх повноті як ї-
Зв посилання: ї- 1. Тошгеї, еї аїЇ, Мешпигозсіепсе І ецеге, 189:43-46, 1995, 2. Мап Сеїдег, К.М. еї аІ., ЗІвеер 14:48-55, 1991. 3. Едодаг, О.М., 9. Рнаптасої. Ехр. ТНег. 282:420-429, 1997. 4. Еддаг апа Зеїаеї!, 9. Рнаптасої. Ехр. ТНнег., 283:757-69, 1997. « 5. Неппапі еї аі., Рвуспорпагптасоїіоду, 103:28-32, 1991. шв с 6. іп еї аі!., Вгаіп Кезеагсй, 591:319-326, 1992. 7. Орр апа Кпедег, Атегісап доигпаї! ої Рпузіоїоду 266:К688-95, 1994 )» 8. РапскКегі еї аї, Зівер, 19(8):626-631, 1996. 9. Зеїдеї, МУ.Р., еї а), 9. Рнаптасої. Ехр. ТНег. 275:263-273, 1995. 10. Знеп еї а!., Зівер 18(10): 817-826, 1995, -І 11. УУеІзН, О.К, ега!., Рпузіо! Вепам. 35:533-538, 1985. -І

Claims (43)

  1. Формула винаходу -І о 1. Сполука формули (М): Ф (од но (9 АН В Й в : (Ф) Аа Ед їх) де;
  2. Аг. і Аго, Кожний незалежно, вибраний з Се-С:рарилу або гетероарилу; 60 де кожний з Аг. або Аго може бути незалежно необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з: а) Н, Себ-Сірдарилу, гетероарилу, ЕЕ, СІ, В, І, -СМ, -СЕз, -МО», -ОН, -ОК;, -О(СНо)рМКо Ко, -ОФ-ОК;, -ОС(5О)МКоК:о, -О(СНО)рОК в, -СНьОК»з, -МКоеКчо, -МКаз(-0)2К», -МкКаСТ(-ОК; або -МКаб(-5)К»; Б) -СНьЬоОКу4; 65 с) -МКаС(О)МКаекчо, -МКаС(-5)МКокКчо, -СбоКч», -ФЩОК.3з, -ФЩО)МКокм.о, -б(-5)МКеоМ-о, -СНАМОК.», -СнНАМК», -«(СНо)рМКомо, -«(СНо)рМНА.я, -СНАММК2Кчзод, -С(АМКа)МКадКав, -МКаС(-МН)Кад, -МКаС(-МН)МЕвАКав,
  3. : . або но , Ї ще Ї й рах зя І Ї Нв а) -5(О)уК, (Сна)ра(ОуК», -«СН»(ОУК» і е) Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу або Со-Свалкінілу, де: 1) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є незаміщеною; або 2) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група незалежно заміщена 1-3 групами, незалежно вибраними з Се-Сіоарилу, гетероарилу, Р, СІ, Вг, І, -СЕз, -СМ, -МО», -ОН, -ОК7, -«СНоОКа, -МКоКчо, «О(СНо)р-ОН, -5(СНо)р-ОН, -ХИСНорОК; ХИСНо)рМКоКо, 0 -Х/СНо)рс(О)МКеКо, 0 ХСН) 5ІМкКоКо, 0 Ху(СНо)рОС(О)МК Ко, -ХИСНО)рСО» в, -Х(СНо)рЗ(О)уК, ХИСНо)рМКаС(О)МКоКо, «С(-О)К 3, -СО2К2, -ОФ(О)К7, -Ф(О)МКеК: о, -О0Ф(5О)МК 122, О-тетрагідропіранілу, -б(-5)МКоК'чо, -СНАММК 22, -СНАМОК.», -СнНАМК;, -СНАММНСН(МАМНІМН»о, -МКаСО»Кіо, -МКаС(хО)МмКоК:о, МКасС(-5)МКоКіо, -МНеО(-МН)МН», -МКасС(хОК», -МКаб(-)К7, -«МКаз(-О)2К7, -(О)уК7, З(-О0)2МК12Кігд, Р(ІОХОК»)», ОК і С5-С7 моносахариду, де кожна гідроксильна група моносахариду незалежно є або незаміщеною, або заміщена Н, С.--Слалкілом, С4-Слалкокси або О-С(-О)К»; Хі являє собою -О-, -5-, -М(Ка)-; У являє собою Со-С;алкілен або 0-СО-; СО) являє собою С.-Сзалкілен; Код являє собою Н, С.і-Свалкіл, арил або гетероарил; Кад являє собою Н, С.і-Свалкіл, арил або гетероарил; с 29 К7 являє собою С.-Свалкіл Се-Сірарил або гетероарил; ге) Ка, Рвд і Квв, кожний незалежно, являє собою Н, С.-С;алкіл або Се-Сірарил; Ко і К/о незалежно вибрані з Н, С.-Слалкілу і Сб-С-рарилу; або Ко і К/о разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 3-7-ч-ленне гетероциклічне кільце; К/4 являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; шо Ку» і К/од, кожний незалежно, являє собою Н, С.-Свалкіл, циклоалкіл, Се-С-рарил і гетероарил; або К.» і Кі2д ав разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 5-7-членне гетероциклічне кільце; Кіз являє собою Н, Со 4-Свалкіл, циклоалкіл, Се-С-рарил, гетероарил, -С(-О)К7, -С(-О)МКоК:іо або - -Ф(-5)МКеМ о; - р має значення 1, 2, З або 4; Зо 4 має значення 0, 1 або 2; за умови, що коли .) являє собою Со-С;алкілен, 4 дорівнює 0 або 2; - Ї має значення 2, З або 4; у має значення 0, 1 або 2; і її стереоїзомерні форми, суміші стереоїзомерних форм або фармацевтично прийнятні форми солей і « складних ефірів. З 70 2. Сполука за п. 1, де Аг. і Аго, кожний незалежно, являють собою феніл або тієніл.
  4. с 3. Сполука за п. 1, де Аг/ і Аго, кожний, являють собою феніл. 1» 4. Сполука за пп. 1, 2 або 3, де д-1.
  5. 5. Сполука за п. 1, де Код являє собою Н або С.-Свалкіл.
  6. 6. Сполука за п. 5, де Кдд являє собою феніл, тієніл або піридил. -1 15
  7. 7. Сполука за п. 6, де Клд являє собою феніл.
  8. 8. Сполука за п. 5, де Клд являє собою Н, незаміщений С.-Свалкіл або заміщений С.-Свалкіл. -І
  9. 9. Сполука за п. 8, де К.д являє собою Н, С /-Свалкіл або С.і-Свалкіл, заміщений ОК, де К являє собою Н - або С.-Свалкіл.
  10. 10. Сполука за п. 1, де /) являє собою Со-або Сз-алкілен. (ав) 20
  11. 11. Сполука за п. 1, де 4 дорівнює 1 і.) являє собою О-СО з утворенням сполуки формули (МІ): Ф о Го; (М. Аг ЇЇ
    Ап. вд а Ф) а ГІ
  12. 12. Сполука за п. 11, де Аг. і Аго, кожний незалежно, являють собою феніл або тієніл.
  13. 13. Сполука за п. 12, де Аг. і Аго, кожний, являють собою феніл. во
  14. 14. Сполука за п. 11, де С) являє собою С.- або Со-алкілен.
  15. 15. Сполука за п. 11, де Код являє собою Н або С.-Свалкіл.
  16. 16. Сполука за п. 15, де Кдд являє собою Н, незаміщений С.-Свалкіл або заміщений С.-Свалкіл.
  17. 17. Сполука за п. 16, де К.д являє собою Н, С.-Свалкіл або Сі-Свалкіл, заміщений ОК, де К являє собою Н або С.-Свалкіл. бе
  18. 18. Сполука за п. 11, де Аг і Аг», кожний незалежно, являє собою феніл або тієніл, і 0) являє собою С1-Сь алкілен.
  19. 19. Сполука за п. 18, де Аг; і Аго, кожний, являє собою феніл.
  20. 20. Сполука за п. 19, де Код являє собою Н, а Кдд являє собою Н, С.-Свалкіл або С.-Свалкіл, заміщений ОК, де ЕК являє собою Н або С.-Свалкіл.
  21. 21. Сполука за п. 11, вибрана відповідно до Таблиці 2А: Таблиця 2А а о (МІ) Ап ЇЇ й то Аз. Код - не) ром 15 вав їв го (ву сніснаснон сч о
  22. 22. Сполука формули (МІ): . ; (МІ Оишш х. й о о у - де - Х являє собою зв'язок, -«СН 2СН»о-, -О-, -(ОуУ, -«М(Ка)-, -СНІМ(Кав)-, -СНАСН-, СНо-СНАСН-, (0), -С(Кв)-М-, М-С(Вв)-, -С(-0)-М(Ав)- або -М(Вв)-С(-0)-; кільця А і В, разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, кожне незалежно вибране з: « а) б--ленного ароматичного карбоциклічного кільця, в якому від 1 до З атомів вуглецю можуть бути заміщені гетероатомами, вибраними з кисню, азоту і сірки; і -ш с Б) 5-членного ароматичного карбоциклічного кільця, в якому або: ї) один атом вуглецю замінений атомом кисню, азоту або сірки; і» ї) два атоми вуглецю замінені атомом сірки і атомом азоту, атомом кисню і атомом азоту або двома атомами азоту; або ії) три атоми вуглецю замінені трьома атомами азоту, одним атомом кисню і двома атомами азоту, або одним -І атомом сірки і двома атомами азоту; - де кільце А і кільце В кожне незалежно може бути заміщене 1-3 замісниками, вибраними з: а) Н, Се-Сірарилу, гетероарилу, Р, СІ, Ві, І, -СМ, -СЕРз, -МО», -ОН, -ОК7, -Ф(СНо)рМКокКіо, "ОС(ОК», -І -ОФ(-О)МКоК.о, -О(СНО)рОК в, -СНьОК»з, -МКоеМ'чо, -МКаз(-0)2К», -МкКаСТ(-ОК; або -МКас(-5)К»; о Б) -СН2ОК.у; с) -МКаС(О)МКекчо, -«МАКвсб(-5)ІМКеКІо, -СО2К12, -С(5О)К13, -С(О)МКекто, -С(С5)МКеКіо, «СНАМОК. 2, 4; -Сн-мМА?7, «СНо)рімКойчо, «СНо)ріМНК4, -«СНАММА2 Код, «С(-МКа)МКвааКав; "«МКаС(-МН)Кад, «МК С(-МНІМКвАКев,
    : . або щи ; по Ї ня г. й І рах Шо ром о іме) Рв во а) -(О)уК7, (СНа)р(Оу в, «"СНоВ(ОукК»; Ї е) Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу або Со-Свалкінілу, де: 1) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є незаміщеною; або 2) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група незалежно заміщена 1-3 групами, незалежно вибраними з Св-Сірарилу, гетероарилу, Р, СІ, Вг, І, -«СЕз, -СМ, -МО», «ОН, «ОК, -«СН2ОВ», -МКеРчо, «Ф(СНо)р-ОН, -(СН2)р-ОН, в; ч(ЄНорОВІ, ХО НОріМКово, 0 ХИСНорС(ОМКеКо, ХСН ро(евІМКево, 0 Х(СНорОС(З ОМА Ко, -ХИСНо)рСОоВв, «Хі (СНо)вв(ОуА, Хі (СНо)оМАаС(О)МВоВ чо, «С(2О)Р3, «СОоВІ2, «ОФ(хОВ, «С( ОМВО, -Б4-
    -О0Ф(5О)МК 122, О-тетрагідропіранілу, -б(-5)МКоК'чо, -СНАММК 22, -СНАМОК.», -СнНАМК;, -СНАММНСН(МАМНІМНо, -МКаСО»К;, -МКаС(О)МКоК:іо, МКасС(-5)МКоКіо, -МНОС(-МНІМН»о, -МКаС(-О)К», -МКаб(-)К7, -«МКаз(-О)2К7, -(О)уК7, З(-О0)2МК12Кігд, Р(ІОХОК»)», ОК і С5-С7 моносахариду, де кожна Ггідроксильна група моносахариду незалежно є або незаміщеною, або заміщена Н, Сі-Слалкілом, Сі-Слалкокси або -0-С(хОК»; У являє собою Со-С;алкілен або 0-СО-; СО) являє собою С.-Сзалкілен; Код являє собою Н, С.4-Свалкіл, арил або гетероарил; 76 Кад являє собою Н, С.і-Свалкіл, арил або гетероарил; К7 являє собою С.-Свалкіл Се-Сірарил або гетероарил; Ка, Рвд і Квв, кожний незалежно, являє собою Н, С.-С;алкіл або Се-Сірарил; Ко і К:/о незалежно вибрані з Н, С.і-Слалкілу і Све-Сіоарилу; або Ко і К/о разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 3-7-ч-ленне гетероциклічне кільце; К/4 являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; Ку» і К/од, кожний незалежно, являє собою Н, С.-Свалкіл, циклоалкіл, Се-С-рарил і гетероарил; або К.» і Кі2д разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 5-7-членне гетероциклічне кільце; Кіз являє собою Н, Со 4-Свалкіл, циклоалкіл, Се-С-рарил, гетероарил, -С(-О)К7, -С(-О)МКоК:іо або -Ф(-5)ІМКеМ о; Хі являє собою -О-, -5-, -М(Ка)-; р має значення від 1 до 4; 4 має значення 0, 1 або 2; Ї має значення 2, З або 4; у має значення 0, 1 або 2; с і її стереоїзомерні форми, суміші стереоїзомерних форм або фармацевтично прийнятні форми солей і складних ефірів. о
  23. 23. Сполука за п. 22, де кільця А і В, кожне незалежно, являють собою бензо або тієно.
  24. 24. Сполука за п. 23, де кільця А і В, кожне, являє собою бензо.
  25. 25. Сполука за п. 22, де 4-1. Ге)
  26. 26. Сполука за п. 22, де ) являє собою Со- або Сзалкілен.
  27. 27. Сполука за п. 22, де Код являє собою Н або С.-Свалкіл. -
  28. 28. Сполука за п. 22, де Кдд являє собою феніл, тієніл або піридил. че
  29. 29. Сполука за п. 28, де Кдд являє собою феніл.
  30. 30. Сполука за п. 22, де кільця А і В, кожне, являє собою бензо; 4 дорівнює 1; ) являє собою С о- або - Сз-алкілен; Код являє собою Н або С.-Свалкіл; і Клд являє собою феніл. ч-
  31. 31. Сполука за п. 22, де кільця А і В являють собою бензо; Х являє собою зв'язок або -О- і 4 дорівнює 1.
  32. 32. Сполука за п. 22 формули (МІІ-1): Го Го (М-1). Ї « и в -Рн З с ще І» Шк й -І
  33. 33. Сполука за п. 22, де 4 дорівнює 1; і ) являє собою О0-СО- з утворенням сполуки формули (МІП): -1 о б. б. (МІП). 7" хх ї дз : ни ОД
  34. 34. Сполука за п. 33, де кільця А і В являють собою бензо; і Х являє собою зв'язок або -О-.
  35. 35. Сполука за п. 33, де С) являє собою С.- або Со-алкілен. Ф;
  36. 36. Сполука за п. 33, де А і В являють собою бензо; Х являє собою зв'язок; К од являє собою Н; ОО являє собою ко С.- або Со-алкілен; Клдд являє собою Н, ОК або С.-Свалкіл, необов'язково заміщений ОК або заміщеним фенілом, де К являє собою Н або С.-Свалкіл. во
  37. 37. Сполука за п. 33, вибрана відповідно до Таблиці 28: Таблиця 28 б5
    . . (МІ)
    о а. а. І ма
    Кк. дз : г) Й й жіктвіх ва як Мис Боно еко еявюк Н Сн
  38. 38. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1, 11, 22 або 33 для отримання лікарського засобу для лікування сонливості, втоми, хвороби Паркінсона, церебральної ішемії, удару, апное під час сну, розладів с ов харчування, лікування розладу дефіциту уваги з гіперактивністю, порушень пізнавальної здатності або слабості; а також для стимуляції неспання, стимуляції апетиту або прибавки у вазі. і)
  39. 39. Застосування сполуки за п. 38, в якому лікарський засіб вводять для лікування депресії, шизофренії або синдрому хронічної втоми.
  40. 40. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за пп. 1, 11, 22 або 33 в суміші з одним або декількома («о зр Фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
  41. 41. Спосіб лікування захворювань або розладів у суб'єкта, потребуючого такого лікування, що включає о введення вказаному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1, 11, 22 або 33. ч-
  42. 42. Спосіб за п. 41, де сполуку вводять для лікування сонливості, втоми, хвороби Паркінсона, церебральної ішемії, удару, апное під час сну, розладів харчування, лікування розладу дефіциту уваги з гіперактивністю, - З5 порушень пізнавальної здатності або слабості; а також для стимуляції неспання, стимуляції апетиту або ч- прибавки у вазі.
  43. 43. Спосіб за п. 42, де сполуки вводять для лікування депресії, шизофренії і синдрому хронічної втоми. - і» -і -і -і («в) 4) іме) 60 б5 -58в-
UA20040504017A 2001-10-26 2002-10-25 Substituted thioacetamides UA77706C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/014,645 US6670358B2 (en) 2000-05-16 2001-10-26 Substituted thioacetamides
PCT/US2002/034188 WO2003037853A1 (en) 2001-10-26 2002-10-25 Substituted thioacetamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77706C2 true UA77706C2 (en) 2007-01-15

Family

ID=21766773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040504017A UA77706C2 (en) 2001-10-26 2002-10-25 Substituted thioacetamides

Country Status (23)

Country Link
US (4) US6670358B2 (uk)
EP (1) EP1438288B1 (uk)
JP (1) JP4351533B2 (uk)
KR (1) KR100965640B1 (uk)
CN (1) CN1575279A (uk)
AR (1) AR037019A1 (uk)
AT (1) ATE430129T1 (uk)
AU (1) AU2002349923B2 (uk)
BR (1) BR0213540A (uk)
CA (1) CA2462206A1 (uk)
DE (1) DE60232166D1 (uk)
EA (1) EA007781B1 (uk)
ES (1) ES2324024T3 (uk)
HK (1) HK1065784A1 (uk)
HU (1) HUP0500831A3 (uk)
IL (2) IL161015A0 (uk)
MX (1) MXPA04003796A (uk)
NO (1) NO329584B1 (uk)
NZ (1) NZ532386A (uk)
PL (1) PL373900A1 (uk)
UA (1) UA77706C2 (uk)
WO (1) WO2003037853A1 (uk)
ZA (1) ZA200403097B (uk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6492396B2 (en) * 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US20080058424A1 (en) * 2002-05-23 2008-03-06 Cephalon, Inc. Novel pharmaceutical formulations of modafinil
US7297346B2 (en) * 2001-05-25 2007-11-20 Cephalon Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US7229644B2 (en) * 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US20040116532A1 (en) * 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
IL153098A0 (en) * 2002-11-26 2003-06-24 Chemagis Ltd Pharmaceutical compositions containing modafinil
FR2849029B1 (fr) 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
MXPA05008088A (es) * 2003-02-24 2005-09-21 Mallinckrodt Inc Proceso mejorado para preparar benzhidril tioacetamida.
JP2006520400A (ja) * 2003-03-07 2006-09-07 アボット・ラボラトリーズ 縮合三および四環式ピラゾールキナーゼ阻害剤
US7320986B2 (en) * 2003-03-07 2008-01-22 Abbott Labortories Fused tri and tetra-cyclic pyrazole kinase inhibitors
US7119214B2 (en) 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
US7314875B2 (en) * 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
US7297817B2 (en) 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
EP1586560A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
EP1589016A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-26 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
EP1589001A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-26 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
CA2632722A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-21 Mallinckrodt Inc. Processes for the preparation of modafinil and analogs thereof
BRPI0714173A2 (pt) * 2006-07-12 2012-12-25 Elan Pharma Int Ltd composiÇço nanoparticulada estÁvel,mÉtodos para preparar a composiÇço, para prevenir e/ou tratar estados de doenÇas, sintomas, sÍndromes e condiÇÕes do sistema nervoso central, para melhorar ou manter a biodisponibilidade de modafinil, e para tratar distérbio com base neurolàgica, composiÇço farmacÊutica, e forma de dosagem
HUE037616T2 (hu) 2010-12-08 2018-09-28 Codexis Inc Biokatalizátorok és eljárások armodafinil szintéziséhez
US9156854B2 (en) * 2011-04-18 2015-10-13 Immunogen, Inc. Maytansinoid derivatives with sulfoxide linker
US9862679B2 (en) 2013-03-08 2018-01-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Office Of Technology Transfer, National Institutes Of Health Potent and selective inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof
US9459194B2 (en) 2013-03-14 2016-10-04 Cardio Metrix Apparatuses, processes, and systems for measuring particle size distribution and concentration
HUE035104T2 (en) 2014-08-13 2018-05-02 Red Bull Gmbh Heterocyclic compounds with activity memory stimulating activity
WO2016023997A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Red Bull Gmbh Heterocyclic compounds with working memory enhancing activity
US11365195B2 (en) 2017-11-13 2022-06-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Atypical inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof
EP3553053A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Red Bull GmbH (s)-enantiomeric form of a heterocyclic compound having motivation improving and/or reference memory enhancing activity
EP3792252A1 (en) 2019-09-13 2021-03-17 Red Bull GmbH Thiazole and diphenyl substituted sulfoxides for use in improving cognition functions and against addictions to substances.
EP3929184A1 (en) 2020-06-23 2021-12-29 Red Bull GmbH ((((3-halophenyl)(phenyl)methyl)sulfinyl)methyl)thiophene compounds and diastereomeric forms thereof for use in improving cognitive functions

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE286742C (uk)
GB1520812A (en) 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
GB1584462A (en) * 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE3100387A1 (de) 1981-01-09 1982-09-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte diphenylether, diese enthaltende herbizide und ihre anwendung als herbizide
FR2528041A1 (fr) 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2593809B1 (fr) 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US4964893A (en) 1986-04-17 1990-10-23 Monsanto Company Benzhydryl compounds as herbicide antidotes
US4957537A (en) 1987-03-24 1990-09-18 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd Method for regulating plant growth
US4980372A (en) 1987-05-11 1990-12-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives
ATE110712T1 (de) 1987-06-04 1994-09-15 Ono Pharmaceutical Co Benzoylaminophenoxybuttersäure-derivate.
US5204358A (en) 1987-11-25 1993-04-20 Merck Frosst Canada, Inc. Hetaryl styryl quinolines as leukotriene inhibitors
ES2036926B1 (es) 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
WO1993006096A1 (en) * 1991-09-13 1993-04-01 Sankyo Company, Limited Tricyclic heterocyclic compound
DE4317651A1 (de) 1993-05-27 1994-12-01 Hoechst Ag Substituierte Bernsteinsäureimide
FR2707637B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-06 Lafon Labor Nouveaux dérivés d'acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2708201B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments.
US5605914A (en) 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
US5463063A (en) 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5571825A (en) 1995-03-31 1996-11-05 Warner-Lambert Company Method of selectively inhibiting prostaglandin G/H synthase-2
US5699182A (en) 1995-05-25 1997-12-16 Xytronyx, Inc. Light fatigue resistant photochromic formulations
PT848004E (pt) 1995-07-31 2003-07-31 Shionogi & Co Derivados pirrolidina tendo actividade inibidora da fosfolipase a2
WO1997032854A1 (fr) 1996-03-04 1997-09-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 2-sulfinylnicotinamide, intermediaire de ces derives, procede pour produire ces derives et composition medicinale contenant ces derives comme ingredient actif
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1998055153A1 (en) 1997-06-04 1998-12-10 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
FR2771004B1 (fr) 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
US6492396B2 (en) * 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
WO2001087930A2 (en) 2000-05-18 2001-11-22 Bayer Aktiengesellschaft Human galanin receptor-like g protein coupled receptor
CN100344616C (zh) 2001-06-12 2007-10-24 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢失调的化合物
US7119214B2 (en) 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE430129T1 (de) 2009-05-15
NO329584B1 (no) 2010-11-15
AU2002349923B2 (en) 2008-09-11
PL373900A1 (en) 2005-09-19
NZ532386A (en) 2007-12-21
US20020183334A1 (en) 2002-12-05
ZA200403097B (en) 2005-05-31
US20050192313A1 (en) 2005-09-01
BR0213540A (pt) 2004-10-19
JP4351533B2 (ja) 2009-10-28
WO2003037853A1 (en) 2003-05-08
EP1438288A1 (en) 2004-07-21
IL161015A0 (en) 2004-08-31
EP1438288B1 (en) 2009-04-29
US20040116445A1 (en) 2004-06-17
MXPA04003796A (es) 2004-07-30
US20080027228A1 (en) 2008-01-31
KR100965640B1 (ko) 2010-06-23
US6919367B2 (en) 2005-07-19
EA200400586A1 (ru) 2004-10-28
US6670358B2 (en) 2003-12-30
HK1065784A1 (en) 2005-03-04
NO20041689L (no) 2004-04-23
EA007781B1 (ru) 2007-02-27
HUP0500831A3 (en) 2011-08-29
HUP0500831A2 (hu) 2005-12-28
DE60232166D1 (de) 2009-06-10
US7268132B2 (en) 2007-09-11
IL161015A (en) 2010-05-31
CN1575279A (zh) 2005-02-02
AR037019A1 (es) 2004-10-20
ES2324024T3 (es) 2009-07-29
KR20040058238A (ko) 2004-07-03
JP2005507938A (ja) 2005-03-24
CA2462206A1 (en) 2003-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77706C2 (en) Substituted thioacetamides
EP1292573B1 (en) Substituted thioacetamides
AU2001263165A1 (en) Substituted thioacetamides
AU2001263165A2 (en) Substituted thioacetamides
AU2002349923A1 (en) Substituted thioacetamides
JP2002500663A (ja) 新規な経口用で活性な鉄（ｉｉｉ）キレート化剤
AU2020303575A1 (en) Compounds, compositions, and methods for protein degradation
JPWO2018066427A1 (ja) Ｔｒｈアナログ及びアルンド酸を組み合わせてなる組成物、並びにアルンド酸の薬学的に許容される塩
UA74577C2 (en) Substituted thioacetamides, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of diseases
CN116410160B (zh) 一种牛蒡子苷元衍生物及其制备方法与应用
CN107903245B (zh) 一种化合物及其在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用
ZA200209278B (en) Substituted thioacetamides.