UA77456C2 - Inhibitors of factor xa and other serineproteases involved to the coagulation cascade - Google Patents
Inhibitors of factor xa and other serineproteases involved to the coagulation cascade Download PDFInfo
- Publication number
- UA77456C2 UA77456C2 UA20040504094A UA20040504094A UA77456C2 UA 77456 C2 UA77456 C2 UA 77456C2 UA 20040504094 A UA20040504094 A UA 20040504094A UA 20040504094 A UA20040504094 A UA 20040504094A UA 77456 C2 UA77456 C2 UA 77456C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amide
- dicarboxylic acid
- chlorophenyl
- methoxypyrrolidine
- fluoro
- Prior art date
Links
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 title description 28
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 title description 7
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 title description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 title description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 280
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2055
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 452
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 330
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 166
- OAWXZFGKDDFTGS-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN1C(O)=O OAWXZFGKDDFTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 142
- -1 -CM Chemical group 0.000 claims description 138
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 134
- QLEZWYHCXVFRKO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound COC1CC(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 QLEZWYHCXVFRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 91
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 89
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 80
- HHDQVBSXYDRQGD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC1CC(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 HHDQVBSXYDRQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 45
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 44
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- PSEFWMGUIGBSMX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydropyrazole-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC=NN1C(O)=O PSEFWMGUIGBSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 15
- GXFAYZBQUMULJS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(F)CN1C(O)=O GXFAYZBQUMULJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 13
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 11
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 11
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- DTGVTBVHWDTMBC-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4h-pyrazole-1,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CC=NN1C(O)=O DTGVTBVHWDTMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000747 amidyl group Chemical group [H][N-]* 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 7
- BXOAORRUHBLISX-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1,2,4-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 BXOAORRUHBLISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZNNRVGZFHOROJG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CCOC1CC(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 ZNNRVGZFHOROJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QUWVWFPFPVLXIW-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3,4-dihydropyrazole-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OCC1=NN(C(O)=O)C(C(O)=O)C1 QUWVWFPFPVLXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 6
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- JBCFJMYPJJWIRG-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC=N1 JBCFJMYPJJWIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 3-furoic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LXZQZQFUSNSLMQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxopyrazolidine-1,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=O)NN1C(O)=O LXZQZQFUSNSLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XFFOVQLJFXBTJC-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC1CC(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 XFFOVQLJFXBTJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DMFOFFOEZAPORN-UHFFFAOYSA-N 4-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=O)CN1C(O)=O DMFOFFOEZAPORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- IYOXBCOLEAZKBF-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(F)(F)CN1C(O)=O IYOXBCOLEAZKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IPQLKFAHUWJGQR-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound NCC1CC(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 IPQLKFAHUWJGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QMZKFOSMBYTKSY-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OCC1CC(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 QMZKFOSMBYTKSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FIBYOSWAIMZEKR-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-3,4-dihydropyrazole-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound COCC1=NN(C(O)=O)C(C(O)=O)C1 FIBYOSWAIMZEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- MAHBOILFHNJLMT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydropyrrole-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C=CCN1C(O)=O MAHBOILFHNJLMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOZZGZRWAJRTOI-UHFFFAOYSA-N 4-(methanesulfonamido)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC1CC(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 SOZZGZRWAJRTOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFJIWTBLVMNGIM-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound COCC1CC(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 VFJIWTBLVMNGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFHGRSMAIMOMED-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CNC1CC(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 MFHGRSMAIMOMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- REBBFEZJTFPBIX-UHFFFAOYSA-N 4-(methylaminomethyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CNCC1CC(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 REBBFEZJTFPBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLITYUNEECNVNB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(C(F)(F)F)CN1C(O)=O VLITYUNEECNVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTMCNXDSXSHACI-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CN(C)CC1CC(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 RTMCNXDSXSHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BPMKDLRAYMTVSR-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1CC(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 BPMKDLRAYMTVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIOZNSQWNQNLGA-UHFFFAOYSA-N 4-acetylpyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC(=O)C1CC(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 HIOZNSQWNQNLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLJSRCNCQDNSEY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound NC1CC(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 SLJSRCNCQDNSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LBPDNXPDIQWRKX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound COCC1(C(O)=O)CC(OC)CN1C(O)=O LBPDNXPDIQWRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPWSZKGQDXWSGQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylidenepyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=C)CN1C(O)=O ZPWSZKGQDXWSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJHPBOZCFOEIAO-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC(C)OC1CC(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 CJHPBOZCFOEIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJLLOMORJCWXON-UHFFFAOYSA-N 5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1C(O)=O BJLLOMORJCWXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVWWZOKQKXPVIV-UHFFFAOYSA-N methyl pyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCNC1 VVWWZOKQKXPVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDJBQJAZHHLNLK-UHFFFAOYSA-N morpholine-3,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1COCCN1C(O)=O BDJBQJAZHHLNLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IEYMNLYRGAFFMR-UHFFFAOYSA-N piperazine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNCCN1C(O)=O IEYMNLYRGAFFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMCWNPAVVQIDBM-UHFFFAOYSA-N piperidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1C(O)=O SMCWNPAVVQIDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KJPJLXBZWPQGKD-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)carbamoyl]-5-[[2-fluoro-4-(2-methylsulfonylphenyl)phenyl]carbamoyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1NC(=O)C1N(C(=O)NC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC(C(O)=O)C1 KJPJLXBZWPQGKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TVHNYAFDTVZTEL-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-4-methoxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound COC1CN(C(O)=O)C(CO)(C(O)=O)C1 TVHNYAFDTVZTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BWRWNUQAQPAYCK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypyrrolidine Chemical compound COC1CCNC1 BWRWNUQAQPAYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GVZLWFKDTYITCE-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-tetrazol-5-yl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound C1N(C(O)=O)C(C(=O)O)CC1C1=NN=NN1 GVZLWFKDTYITCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- DNSNMEBHXMKCSU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[1-[(4-chlorophenyl)carbamoyl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(2-methylsulfonylphenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=2C(=CC=CC=2)S(C)(=O)=O)=CC=C1NC(=O)C1CC(O)CN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 DNSNMEBHXMKCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 170
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 105
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 80
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 79
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 79
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 58
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 53
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 53
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 53
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 48
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 28
- ZQEBQGAAWMOMAI-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 26
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 25
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1 LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 17
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 description 16
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- QXBWTYBCNFKURT-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfanylphenyl)boronic acid Chemical compound CSC1=CC=CC=C1B(O)O QXBWTYBCNFKURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 10
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 9
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 9
- GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1F GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 8
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 6
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- QOIMFVPPCOSNBG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-fluorophenyl)-n-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(N)C(F)=C1 QOIMFVPPCOSNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 4-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 5
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- LDCWYOJSDDVVGL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(tert-butylsulfamoyl)phenyl]-2-fluorophenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1NC(=O)C1NCCC1 LDCWYOJSDDVVGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 5
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- ORNPJBKOARQITE-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-(5-chloropyridin-2-yl)carbamate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 ORNPJBKOARQITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- VFDDCJGRZZWRTO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1F VFDDCJGRZZWRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HMLVBXCRZNFHRP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(5-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=N1 HMLVBXCRZNFHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,4-dioxo-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)n1c(=O)[nH]c2ccsc2c1=O UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- WXUAQHNMJWJLTG-VKHMYHEASA-N (S)-methylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPGNPTNGIGKRPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-fluorophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O DPGNPTNGIGKRPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NRABMCZSGNWHFX-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(3-methylpyrazol-1-yl)aniline Chemical compound N1=C(C)C=CN1C1=CC=C(N)C(F)=C1 NRABMCZSGNWHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCPMJRMLRFMTDG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-fluoro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(N)C(F)=C1 MCPMJRMLRFMTDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCSZDMUTWBSGAW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(2-methylsulfonylphenyl)aniline Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(N)C(F)=C1 WCSZDMUTWBSGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INMZDDDQLHKGPF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1Cl INMZDDDQLHKGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034609 Ankyrin repeat domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 101000924481 Homo sapiens Ankyrin repeat domain-containing protein 17 Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 2
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- QXYJCZRRLLQGCR-UHFFFAOYSA-N dioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo]=O QXYJCZRRLLQGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000006624 extrinsic pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000006623 intrinsic pathway Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- FJKLFKNDRHCRII-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(2-methylsulfonylphenyl)phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)C1NCCC1 FJKLFKNDRHCRII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGOBEAZBTHBGPF-UHFFFAOYSA-N n-[2-fluoro-4-(2-methylsulfonylphenyl)phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1NC(=O)C1NCCC1 SGOBEAZBTHBGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIMLGYIFDARSKF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-bromo-2-chlorophenyl)carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1Cl JIMLGYIFDARSKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMTQNDYEPQWLND-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-bromo-2-methylphenyl)carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1NC(=O)C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1 UMTQNDYEPQWLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPWZPQYSWFDSAZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[2-chloro-4-(2-methylsulfonylphenyl)phenyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C(=O)NC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(C)(=O)=O)C=C1Cl XPWZPQYSWFDSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXNCJHMFVDYSHG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[2-fluoro-4-(2-methylsulfanylphenyl)phenyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CSC1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1NC(=O)C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1 WXNCJHMFVDYSHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAYSFDWZTCAJQW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[2-fluoro-4-(2-methylsulfonylphenyl)phenyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate N-[2-fluoro-4-(2-methylsulfonylphenyl)phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(CCC1)C(NC1=C(C=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)=O.FC=1C=C(C=CC1NC(=O)C1NCCC1)C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)C BAYSFDWZTCAJQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUZMEQAKAMVTA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[4-[2-(tert-butylsulfamoyl)phenyl]-2-fluorophenyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1NC(=O)C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1 MWUZMEQAKAMVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- VQPIHIGAMRSAAN-WMUFLLRFSA-N (3S)-3-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoyl]amino]-4-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(1S)-1-carboxy-2-phenylethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O VQPIHIGAMRSAAN-WMUFLLRFSA-N 0.000 description 1
- QHFKWIKCUHNXAU-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QHFKWIKCUHNXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrotriazine Chemical compound C1NNNC=C1 FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- PQXKWPLDPFFDJP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyloxirane Chemical compound CC1OC1C PQXKWPLDPFFDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNENEALJPWJWJY-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C(F)=C1 HNENEALJPWJWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUPYBRYQINNRE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1,4-dioxane Chemical compound CC1COCC(C)O1 JZUPYBRYQINNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QYLFVEJDQXSTEL-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(5-methylpyrazol-1-yl)aniline Chemical compound CC1=CC=NN1C1=CC=C(N)C(F)=C1 QYLFVEJDQXSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWRCOINKYLERQL-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-isocyanato-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1F FWRCOINKYLERQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MYGYKUVBSQBOND-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound COC1(C(O)=O)CCCN1C(O)=O MYGYKUVBSQBOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWJSQKNYHPYZRN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)(=O)=O GWJSQKNYHPYZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- FPHNWFFKQCPXPI-UHFFFAOYSA-N 3-chlorooxolane Chemical compound ClC1CCOC1 FPHNWFFKQCPXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DDXKAGIILGJQOZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylsulfonylphenyl)aniline Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 DDXKAGIILGJQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHYYOCUCGCSBU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1N PCHYYOCUCGCSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCINQOYGBLWVGB-UHFFFAOYSA-N 4-cyanopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(C#N)CN1C(O)=O JCINQOYGBLWVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WRZOMWDJOLIVQP-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1N WRZOMWDJOLIVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 101710199744 Anionic trypsin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101710163968 Antistasin Proteins 0.000 description 1
- 241000408923 Appia Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRTXADFODHZFEH-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(CCC1)C(NC1=C(C=C(C=C1)Br)Cl)=O.C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(CCC1)C(NC1=C(C=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)SC)Cl)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(CCC1)C(NC1=C(C=C(C=C1)Br)Cl)=O.C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(CCC1)C(NC1=C(C=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)SC)Cl)=O CRTXADFODHZFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYMGIGWOPVSUSI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(CCC1)C(NC1=CC=C(C=C1)C#N)=O.C(#N)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1NCCC1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(CCC1)C(NC1=CC=C(C=C1)C#N)=O.C(#N)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1NCCC1 WYMGIGWOPVSUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWDFNVCMKMESHU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OBO Chemical compound CC(C)(C)OBO RWDFNVCMKMESHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010008092 Cerebral artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001649081 Dina Species 0.000 description 1
- 101150076104 EAT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000975394 Evechinus chloroticus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N Folic acid Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000237664 Haementeria officinalis Species 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000635799 Homo sapiens Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C=[N+]=[N-] Chemical compound OC(=O)C=[N+]=[N-] BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010063544 Renal embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 102100030852 Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Human genes 0.000 description 1
- 101710151381 Serine protease 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100537665 Trypanosoma cruzi TOR gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034392 Trypsin-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- FIQIEWYXLLEXNR-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)S(=O)(=O)[N+]([O-])=O Chemical compound [O-][N+](=O)S(=O)(=O)[N+]([O-])=O FIQIEWYXLLEXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 125000005214 aminoheteroaryl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000002676 cerebral atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HWEQKSVYKBUIIK-UHFFFAOYSA-N cyclobuta-1,3-diene Chemical compound C1=CC=C1 HWEQKSVYKBUIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004268 dentin Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NOKGYCHGXQQITG-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCNC1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 NOKGYCHGXQQITG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJBMWUGGAYYYPO-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-4-(2-methylsulfonylphenyl)phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C=2C(=CC=CC=2)S(C)(=O)=O)=CC=C1NC(=O)C1CCCN1 XJBMWUGGAYYYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- MFZOSKPPVCIFMT-UHFFFAOYSA-N pinazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(CC#C)C(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 MFZOSKPPVCIFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000009124 positive feedback regulation Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008318 pyrimidones Chemical class 0.000 description 1
- JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CCNC1 JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical group NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 108091006091 regulatory enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- ILBTUQAFJMLVKX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-bromophenyl)carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 ILBTUQAFJMLVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMPFSIHOGPCFT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-cyanophenyl)carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 XSMPFSIHOGPCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNOFAKDOGUZYLH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[2-chloro-4-(2-methylsulfanylphenyl)phenyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CSC1=CC=CC=C1C(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1 UNOFAKDOGUZYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDWISUBYBBLBL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[2-fluoro-4-(2-methylsulfonylphenyl)phenyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C(=O)NC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(C)(=O)=O)C=C1F WKDWISUBYBBLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUXTYEWOOUEDIN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[2-methyl-4-(2-methylsulfanylphenyl)phenyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CSC1=CC=CC=C1C(C=C1C)=CC=C1NC(=O)C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1 OUXTYEWOOUEDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 101150093706 tor gene Proteins 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Description
Опис винаходу
Представлений винахід стосується циклічних амінокислот і похідних проліну, які інгібують дію 2 серинпротеази фактору Ха. Винахід також описує фармацевтично прийнятні солі сполук, фармацевтично прийнятні композиції, що містять сполуки або їх солі, і способи їх використання як терапевтичних агентів при лікуванні або попередженні станів у ссавців, що характеризуються ненормальним тромбозом.
В економічно розвинутих країнах, кардіоваскулярні захворювання складають основну причину смертності.
Зокрема, ненормальна коагуляція і недоречне утоврення тромбів в кровоносних судинах викликає багато 70 гострих кардіоваскулярних станів. В той час як вже давно визнається, що різні протеїни плазми, такі як фібриноген, серинпротеази і клітинні рецептори включені в гемостаз, це ненормальне регулювання з'являється як важливий супутній фактор кардіоваскулярного захворювання.
Тромбін може розглядатись як ключовий або принциповий регуляторний фермент в каскаді коагуляції; він відіграє плюралістичну роль як в позитивній, так і в негативній регуляції нормального гемостазу. Однак, при 712 Деяких патологічних станах, позитивне регулювання позитивного зв'язку підсилюється через каталітичне активування кофакторів необхідних для генерування тромбіну. Такими кофакторами є фактор Ха, серинпротеаза, яка займає центральне положення в каскаді коагуляції. Фактор Х є зимогеном фактору Ха.
Фактор Х може бути активований або внутрішніми, або зовнішніми шляхами системи коагуляції. Ініціювання коагуляції будь-яким шляхом у відповідь на васкулярне пошкодження активує фактор Х у фактор Ха. Фактор Ха і його кофактор, фактор Ма, об'єднуються на фосфоліпідній мембрані з утворенням "протомбіназного" комплексу, який активується протромбіном у тромбін. Тромбін розколюється фібриногеном на фібрин, активує тромбоцити і перетворює фактор ХІЇЇ у ХіІМПа, які є принциповим ферментом включеним в генерування тромбозу, ріст і стабілізацію. Відповідно, місцезнаходження комплексу протромбінази в конвергенції як внутрішнього, так і зовнішнього шляхів коагуляції вказує на те, що інгібування фактору Ха і, відповідно генерування тромбіну, с може бути життєздатним підходом до обмеження прокоагуляційної активності тромбіну. Ге)
Існують докази ролі інгібіторів фактору Ха як антикоагулянтів. Антистазин, сильний інгібітор фактор Ха коагуляції крові з мексиканської п'явки, Наетепієгіа ойісіпаійв, проявляє антитромботичну активність в різних моделях артеріального і венозного тромбозу | арако еї аї., Етбо. У), 1997:5151-5161). Інший протеїнові або поліпептидні інгібітори фактору Ха включають рекомбінантний типовий антикоагулянтний пептид (гТАР), ее, який відомий як прискорювач рекомібнантного активатору плазміногену тканини, що опосередковує лізистромбу юю і попереджає гостру реоклюзію у собак, відповідно вказані інгібітори фактору Ха можуть бути корисні як допоміжні агенти при тромболітичній терапії (МеїЙой еї аї., Ріргіпоїувіз, 1993: 195-202). Крім того, в З електролітичній коронарної артерії собаки, ГТАР продемонстрували зменшення маси тромбу і часу оклюзії у ча відсутності драматичної гемодинаміки або гемостатичних змін, що вказує на первинну роль фактору Ха в процесі 3о артеріального тромбозу | упсй еї аїЇ., ТийготбЬ. Наетозвіазіз, 1995:640-645; ЗспапПег еї аї., Сігсшайоп, 1991: в 1741-1748)Ї1. З боку вен, ГТАР також продемонстрував зменшення осадження фібріну на моделі венозного тромбозу у кролика, при наявності незначного впливу на системні гемостатичні параметри (Ріогамапії еї аї.,
Тиготр. Кез., 1993: 317-324). На додаток до цих відносно високомолекулярних протеїнів, що не придатні як « пероральні антитромботичні агенти, також існують приклади низькомолекулярних інгібіторів фактору Ха. З 50 Зокрема, ЮХ906б5а, низькомолекулярний синтетичний інгібітор фактору Ха, також показує антитромботичну с активність в різних видах моделей експериментального тромбозу у щурів. В артеріовенозному шунтуванні і з» моделях венозного застою, інгібування утворення тромбу досягалось введенням, що мали незначний вплив на
АРТТ, що вказує, що ОХУ90ббБа є ефективним в попередженні тромбозу і відповідно має терапевтичний антитромботичний потенціал |МУопа еї а!., Тиготр. Кезв., 1996: 117-126).
Нещодавно, було встановлено, що інгібування фактору Ха може забезпечувати тривалий антитромботичний і захист. Особливо, декілька досліджень тварин показали, що нетривале інгібування фактору Ха викликає значну -І антитромботичну дію. (І еадіеу, Си. Тор. Мед. Спет., 2001: М.1, 151-159). На кінець, стаття І еадіеу описує спостереження, що інгібування фактору Ха потенціально забезпечує великий терапевтичний проміжок між шк антитромботичною ефективністю і тенденції кровотеч. Відповідно, може існувати інтервал, в якому інгібування сл 20 фактору Ха досягається без конкурентного збільшення у пацієнтів чутливості до кровотеч.
Основні відомі інгібітори фактору Ха описані в двох оглядах (Едтипа3з еї а!., Аппиа!| Керогівз іп Медісіпаї ши Спетівігу, 1996: 51 і Кипііада апа Маданага, Сип. Рпагт. ЮОев., 1996: 531-542). Однак, очевидно, що все ще існує потреба в більш ефективних агентах, що регулюють протеолітичну активність фактору Ха. вв Ці і інші потреби задовольняються представленим винаходом, який стосується сполуки Формули во й є або її фармацевтично прийнятної солі, в якій:
А є арилом або заміщеним арилом або моноциклічним гетероарилом або заміщеним моноциклічним гетероарилом; б5 я Ї вену Ї щи .
в 6 ; (С3-С7)циклоалкілом, (С3-С7)гетероциклом, (С,-С7)циклоалкенілом, ненасиченим (С,.-СУ)гетероциклом, арилом або гетероарилом, будь-який з яких може бути, необов'язково, заміщений галогеном, (С.--Св)алкілом або галоген(С.і-Св)алкілом, (С4-Св), -СМ, галогеналкілом, аміно, алкіламіно, амідино, амідо або сульфонамідо;
С є фенілом або гетероарилом, де феніл або гетероарил є, необов'язково, заміщеним одним або більшою кількістю замісників, що вибирають з арилу, гетероарилу, галогену, гідрокси, -с02, -сов82, -СОМе2В2, алкокси, алкілу, -СМ, галогеналкілу, аміно, алкіламіно, амідино, амідо або сульфонамідо;
Об є Н, галогеном, (С--Св)алкілом, галоген(С.--Св)алкілом, гідрокси(С.і-Св)алкілом, -СНЬО-( С.-Св)алкілом, -СНо-СО(С1-Св)алкілом, -СНоО-МЕ2В? або -«СНо-СОМН(С -Св)алкілом;
М/! є насиченим або ненасиченим, заміщеним або незаміщеним, вуглеводневим ланцюгом або вуглеводнево-гетероатомним ланцюгом, що має від 2 до 6 атомів, де М з'єднує атом азоту в положенні 1 з /5 Втомом вуглецю в положенні 2 з утворенням чотири-восьми членного кільця; в є (С.4-Св)алкокси, (С3-С7)циклоалкілом, (С3-СУ)гетероциклоалкілом, (С,-С7)циклоалкенілом, (С,-С.)гетероциклоалкенілом, арилом, моноциклічним гетероарилом або -МА ЗВУ;
В? і 82 кожен, незалежно, Н або (С.-Св)алкіл; і
ВЗ Її в" кожен, незалежно, Н, (СгСб)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, -ЗОгалкіл або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого 3-7 членного кільця.
Винахід також стосується сполуки формули ІІ: й І ще о «В або її фармацевтично прийнятної солі, де ісе) "-- є зв'язком або відсутній; ю
Х! є СН», СН, О, МН або М;
В'Ої " кожен, незалежно, Н, -ОН, галоген, алкіл, галогеналкіл, -«ЧКЗЕ, -ОК2, -СМ, «СНоОН, -СНо-МеЗВ, т арил, моноциклічний гетероарил, алкіларил, -«СН-О, -СНЬОК?, -СОК?, -СО2В? або -«СОМЕЗВ" або узяті разом ї- зв утворюють -0, «МОМ, «С(С.-Свалкіл)» або «СН, при умові, що коли "--7 є зв'язком, К "" відсутній, і Х! є СН їм або М, і ВО є Н, -ОН, галогеном, алкілом, галогеналкілом, -МАЕЗ8У, -ОВ2, -СМ, -СНоОН, -СНо-МВЗВ", арилом, моноциклічним гетероарилом, алкіларилом, -«СН-О, -СНоОВ?, -СОВ2, -СО282 або -«СОМАЗВУ;
А є арилом і заміщеним арилом або моноциклічним гетероарилом або заміщеним моноциклічним « гетероарилом;
Вежа ланінся Й. зв взалевннь З с й «еВ О-Ябебід антен; "НЕНО--ЯВ У У цакввавкінеке; : з» Ф Ж. ; (С3-С7)циклоалкілом, (С3-СУ)гетероциклом, (С,-С7)циклоалкенілом, ненасиченим (С,-С)гетероциклом, арилом або гетероарилом, будь-який з яких може бути, необов'язково, - заміщений галогеном, (С--Св)алкілом або галоген(С-і-Св)алкілом, (С--Св), -СМ, галогеналкілом, аміно, алкіламіно, амідино, амідо або сульфонамідо; - С є фенілом або гетероарилом, де феніл або гетероарил є, необов'язково, заміщеним одним або більшою їх кількістю замісників, що вибирають з галогену, гідрокси, -сов, -СОВ2, -СОМЕ2В2", алкокси, алкілу, -СМ, галогенапкілу, аміно, алкіламіно, амідино, амідо або сульфонамідо; о б є Н, галогеном, (С.--Св)алкілом, галоген(С.--Св)алкілом, гідрокси(С.--Св)алкілом, -СНЬО-( С.-Св)алкіл, 4»! -СНо-СО(С1-Св)алкіл, -СНо-МВ?В або -«СНо-СОМН(С 1-Св)алкілом або -СНо-СОМН(С 1-Св)алкілом; в є (С.4-Св)алкокси, (С3-С7)циклоалкілом, (С3-СУ)гетероциклоалкілом, (С,-С7)циклоалкенілом, (С,-С,)гетероциклоалкенілом, арилом, моноциклічним гетероарилом або -МВ ЗВУ; 29 Вів кожен, незалежно, Н або (С.4-Св)алкіл; і
ГФ) ВЗ Її В! є, незалежно, Н, (Сі-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, 7 аралкоксикарбоніл, -5О»алкіл або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого 5-7 членного кільця.
Винахід також стосується сполуки формули ЇЇ 60 б5
; Їх 70 т або її фармацевтично прийнятної солі, де "-" є зв'язком або відсутній; 7 є С-Н, С-галоген, С-( Сі-Св)алкіл, С-галоген(С4-Св)алкіл, С-( С--Св)алкокси або М;
Х! є СН», СН, О, МН або М;
В'Ої " кожен, незалежно, Н, -ОН, галоген, алкіл, галогеналкіл, -«ЧКЗЕ, -ОК2, -СМ, «СНоОН, -СНо-МеЗВ, арил, моноциклічний гетероарил, алкіларил, -«СН-О, -СНоОВ, -СОВ2, -СО282 або -СОМЕЗВ" або узяті разом утворюють -0, «МОВ, «С(С4-Свалкіл)» або «СВН, при умові, що коли "---" є зв'язком, ВК! відсутній, і Х! є СН або М, і 29 є Н, -ОН, галогеном, алкілом, галогеналкілом, -МЕЗ89, «ОВ, -СМ, -СНоОН, -СНО-МАВЗВ", арилом,
Моноциклічним гетероарилом, алкіларилом, -«СН-О, -СНоОК?, -СОВ?, -СО282 або -СОМАЗВ;
А є арилом і заміщеним арилом або моноциклічним гетероарилом або заміщеним моноциклічним гетероарилом;
Ва ВН берете; ВИ О н дрюв вані сч щі в. ; (С3-С7)циклоалкілом, (С3-С7)гетероциклом, (С,-С7)циклоалкенілом, ненасиченим о (С,.-СУ)гетероциклом, арилом або гетероарилом, будь-який з яких може бути, необов'язково, заміщений галогеном, (С.і-Св)апкілом або галоген(Сі-Св)алкілом, (С4-Св), -СМ, галогеналкілом, аміно, алкіламіно, амідино, амідо або сульфонамідо; ее,
Об є Н, галогеном, (С.-Св)алкілом, галоген(С--Св)алкілом, гідрокси(С.--Св)алкілом, -СНьО-(С.-Св)алкілом, ю -СнН.-СОо5(С.4-Св)алкілом, -СНо-СОМН» або -СН.-СОМН(С 1-Св)алкілом;
В? і 82 кожен, незалежно, Н або (С.-Св)алкіл; і т
ВЗ її В! є, незалежно, Н, (Сі-Св)алкілом, аралкілом, арилом, моноциклічним гетероарилом, - алкоксикарбонілом, аралкоксикарбонілом, -ЗОоалкілом або зв'язані разом з утворенням насиченого або їч- ненасиченого 5-7 членного кільця; і
В" "З кожен, незалежно, Н, галоген, (С4-Св)алкіл, галоген(С.і-Сев)алкіл, або (Сі-Свалкокси.
Також забезпечуються сполука формули ЇМ « :з» ї ча дяків що сї -і я -І або її фармацевтично прийнятна сіль, де "- є зв'язком або відсутній; о 7 є С-Н, С-галоген, С-(С4-Св)алкіл, С-галоген(С.і-Св)алкіл, С-(С4-Св)алкокси або М; ся 70 Х! є СН», СН, О, МН або М;
Ф ВО в" кожен, незалежно, Н, -ОН, галоген, алкіл, галогеналкіл, -«МЕЗ8, -ОБ2, -СМ, -«СНоОН, -СНо-МАЗВ, арил, моноциклічний гетероарил, алкіларил, -СН-О, -СНоОВ?, -СОВ?, -СО2В2 або -СОМАЗВ" або узяті разом утворюють -0, «МОВ, «С(С4-Свалкіл)» або «СВН, при умові, що коли "---" є зв'язком, ВК! відсутній, і Х! є СН ов або М, і ВО є Н, -ОН, галогеном, алкілом, галогеналкілом, -МАЗЕУ, «ОК, -СМ, -СНоОН, -СНо-МАЗЕ", арилом, о моноциклічним гетероарилом, алкіларилом, -СсСН-О, -СНоОК?, -СОВ2, -СО282? або -«СОМЕЗВУ; є ту 8 ді пот. вовдютінох «НН про дюютніною, в в. ;(С5-СУ)гетероциклом, (С/-С7)циклоалкенілом, ненасиченим (Сі-С7)гетероциклом,
Же. арилом або гетероарилом, будь-який з яких може бути, необов'язково, заміщений галогеном, (С.-Св)алкілом або галоген(С 4-Св)алкілом, (С.4-Св), -СМ, галогеналкілом, аміно, алкіламіно, амідино, амідо або сульфонамідо; о є Н, галогеном, (С.4-Св)алкілом, галоген (С.--Св)алкілом, гідрокси(С.-Св)алкілом, -СНЬО-( С.-Св)алкілом, 65 7 УН»-СОХС.-Св)алкілом, «СНо-СОМН» або -СН.-СОМН(С 41-Св)-алкілом;
В? і 82 кожен, незалежно, Н або (С.4-Се)алкіл; і
ВЗ Її В! є, незалежно, Н, (Сі-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, -5О»алкіл або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого 5-7 членного кільця;
В"? ї ВЗ кожен, незалежно, Н, галоген, (С4-Св)алкіл, або галоген(С.4-Св)алкіл, або (С4-Св)алкокси;
В" Її 875 кожен, незалежно, Н, галоген, алкіл, або галогеналкіл, або МЕЗЕ?, де Е8 і 29 є такими як визначено для ВЗ і 87;
ХІМ є кожен С, абоодинзХ іх є С і інший є М, при умові, що коли один з Х або У є М, К"" або ЕК": відсутній в цьому положенні. 16 Також забезпечується сполука формули У або її фармацевтично прийнятна сіль, де "- є зв'язком або відсутній; 7 є С-Н, С-галоген, С-( Сі-Св)алкіл, С-галоген(С4-Св)алкіл, С-( С--Св)алкокси або М;
Об є Н, галогеном, (С.-Св)алкілом, галоген(С--Св)алкілом, гідрокси(С.--Св)алкілом, -СНьО-(С.-Св)алкілом, -СнН.-сСОо5(С.4-Св)алкілом, -СНо-СОМН» або -СН.-СОМН(С 41-Св)-алкілом;
Х! є СН», СН, О, МН або М;
В'Ої " кожен, незалежно, Н, -ОН, галоген, алкіл, галогеналкіл, -«ЧКЗЕ, -ОК2, -СМ, «СНоОН, -СНо-МеЗВ, сч ов арил, моноциклічний гетероарил, алкіларил, -«СН-О, -СНоОК?, -СОК?, -СО2В2, або -«СОМАЗВ" або узяті разом утворюють -0, «МОВ2, «С(С4-Свалкіл)», або «СЕН, при умові, що коли "---" є зв'язком, В 1! відсутній, і Х" є СН о або М, і КО є Н, -ОН, галогеном, алкілом, галогеналкілом, -МЗ2У, «ОК, -СМ, «СНоОН, -СНо-МАВЗВ", арилом, моноциклічним гетероарилом, алкіларилом, -«СН-О, -СНоОВ, -СОВ2, -СО282 або -СОМАВЗВ"У;
В? є Н або (С.-Св)алкілом; і ікс,
ВЗ ї В! є, незалежно, Н, (Сі-Св)алкілом, аралкілом, арилом, моноциклічним гетероарилом, ю алкоксикарбонілом, аралкоксикарбонілом, -ЗОоалкілом або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого 5-7 членного кільця; М
В"? ї ВЗ кожен, незалежно, Н, галоген, (С4-Св)алкіл, або галоген(С.4-Св)алкіл, або (С4-Св)алкокси; -
В" їв" кожен, незалежно, Н, галоген, алкіл або галогеналкіл, або МЕЗРЗ, де ВЗ і ЕЗ є такими як визначено м для ВЗ ів;
Х і М кожен, незалежно, С або М, при умові, що коли один з Х або У є М, В" або в/о відсутній в цьому положенні.
Хі кожен, незалежно, СН або М; «
Кувідсутній або є приконденсованим гетероциклілом або приконденсованим гетероарилом, при умові, що с / а коли -» Куприсутній, У ес; 279 Її в!" кожен, незалежно, Н, галоген, ціано, (С4-Св)алкоксикарбоніл, амінометил, т-бутил, НоМ5О»-, і МеМ5О»-, (С1-Св)алкокси, МезО»-, МезО-, Мез-, МЕеЗЕЗ або гідрокси. Також забезпечуєтьсясполука формули МІ -і в їх " КА, са 0 Ще Як - " У ; або її фармацевтично прийнятна сіль, де
ГФ) "- є зв'язком або відсутній; 7 7 є С-Н, С-галоген, С-( Сі-Св)алкіл, С-галоген(С4-Св)алкіл, С-( С--Св)алкокси або М;
Об є Н, галогеном, (С--Св)алкілом, галоген(С.--Св)алкілом, гідрокси(С.--Св)алкілом, -СНо-О-(С4-Св)алкілом, во -СнН.-сСОо5(С.4-Св)алкілом, -СНо-СОМН» або -СН.-СОМН(С 41-Св)-алкілом;
О є МН або відсутній;
Х! є СН», СН, О, МН або М;
В'Ої " кожен, незалежно, Н, -ОН, галоген, алкіл, галогеналкіл, -«ЧКЗЕ, -ОК2, -СМ, «СНоОН, -СНо-МеЗВ, арил, моноциклічний гетероарил, алкіларил, -«СН-О, -СНоОК?, -СОК?, -СО2В2? або -«СОМЕЗЕ" або узяті разом б5 утворюють -0, «МОКВ2, -С(С.4-Свалкіл)», або «СЕН, при умові, що коли "---" є зв'язком, В "! відсутній, і Х" є СН або М, і Б'9 є Н, -ОН, галоген, алкіл, галогеналкіл, -МЕЗБУ, -ОК?, -СМ, -СНоОН, -СН.-МЕЗВ", арил,
моноциклічний гетероарил, алкіларил, -СН-О, -СНоОВ, -СОВ, -СО2В2, або -СОМАЗВХ;
В є ОН, -О-(С.-Се)алкілом, (Са-С7)циклоалкілом, (Сз-С7)гетероциклоалкілом, (С.-С7)циклоалкенілом, (С,-С.)гетероциклоалкенілом, арилом, моноциклічним гетероарилом або -МАЗВ, де ВЗ і 7 є, незалежно, Н, (С.-Св)алкілом, аралкілом, арилом, моно циклічним гетероарилом, алкоксикарбонілом, аралкоксикарбоніл, -ЗОгалкілом або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого 5-7 членного кільця;
В? є Н або (С.-Св)алкілом; і
ВЗ її В! є, незалежно, Н, (Сі-Св)алкілом, аралкілом, арилом, моноциклічним гетероарилом, 70 алкоксикарбонілом, аралкоксикарбонілом, -5О»оалкілом або зв'язані разом утворюючи 3-7 членне кільце;
В"? ї ВЗ кожен, незалежно, Н, галоген, (С4-Св)алкіл, або галоген(С.4-Св)алкіл, або (С4-Св)алкокси;
В" Її 875 кожен, незалежно, Н, галоген, алкіл, або галогеналкіл, або МЕЗЕ?, де Е8 і 29 є такими як визначено для ВЗ і 87;
Х і М кожен, незалежно, С або М, при умові, що коли один з Х або У є М, В" або в/о відсутній в цьому положенні.
Також забезпечується сполука формули МІЇ г й чи або її фармацевтично прийнятна сіль, де Га
Об є Н, галогеном, (С.-Св)алкілом, галоген(С--Св)алкілом, гідрокси(С.--Св)алкілом, -СНьО-(С.-Св)алкілом, о -СнНо-СоХС.-Св)алкілом) «СНо-СОМН» або -«СНо-СОМН(С 1-Св)алкілом;
Х! є СН», СН, О, МН або М;
ВО в" кожен, незалежно, Н, -ОН, галоген, алкіл, галогеналкіл, -«МЕЗ8, -ОБ2, -СМ, -«СНоОН, -СНо-МАЗВ, арил, моноциклічний гетероарил, алкіларил, -СН-О, -СНоОВ2, -СОК2, -СО»В2 або -«СОМАЗВ" або узяті разом. утворюють 0, «МОМ, «С(С.-Свалкіл)» або «СВН, при умові, що коли "--- є зв'язком, ЕК"! відсутній, Х" є СН або М, і КО є Н, -ОН, галогеном, алкілом, галогеналкіл ом, -МКЗЕ, -ОК2, -СМ, «СНоОН, -СНо-МЕЗВ", арилом, « моноциклічним гетероарилом, алкіларилом, -СН-О, -СНоОК?, -СОВ2, -СО282 або -«СОМАЗВУ;
В? і В? є кожен, незалежно, Н або (С.-Св)алкілом; і в.
ВЗ ї В! є кожен, незалежно, Н, (Сі-Св)алкілом, аралкілом, арилом, моноциклічним гетероарилом, - алкоксикарбонілом, аралкоксикарбонілом, -5Огалкілом або зв'язані разом утворюючи 3-7 членне кільце;
В"? і ВЗ кожен, незалежно, Н, галоген, (С4-Се)алкіл, або галоген(С.-Св)алкіл, або (С.-Св)алкокси;
В" їв": кожен, незалежно, Н, галоген, алкіл, або галогеналкіл, або МЕРЕ, де РЕЗ і 2? є такими як визначено « для ВЗ і 87;
Х і М кожен, незалежно, С або М, при умові, що коли один з Х або У є М, 2" або в" відсутній в цьому не) с положенні; і :з» Її є, необов'язково, заміщеним 4, 5, б або 7-членним кільцем; де К Х і КУ є Н, галогеном, ш- гідроксиметилом, (С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси, або узяті разом є О:; -І Х!! є СН», О, 8, МН або М(С.4-Св)алкілом, при умові, що коли ВХ і ВУ узяті разом є О-, Х" є СН». їх Також забезпечується сполука формули МІЇ
Фо МА ди
Ф пече й Й їй й ц "ж
ГФ) або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де юю "- є зв'язком або відсутній; 7 є С-Н, С-галоген, С-( Сі-Св)алкіл, С-галоген(С4-Св)алкіл, С-( С--Св)алкокси або М;
Об є Н, галогеном, (С--Св)алкілом, галоген(С.--Св)алкілом, гідрокси(С.і-Св)алкілом, -СНьО-(С.4-Св)алкілом, 60 -СнН.-СОо5(С.4-Св)алкілом, -СНо-СОМН» або -СН.-СОМН(С 1-Св)алкілом;
Х! є СН», СН, О, МН або М;
В'Ої " кожен, незалежно, Н, -ОН, галоген, алкіл, галогеналкіл, -«ЧКЗЕ, -ОК2, -СМ, «СНоОН, -СНо-МеЗВ, арил, моноциклічний гетероарил, алкіларил, -«СН-О, -СНоОК?, -СОК?, -СО2В2? або -«СОМЕЗЕ" або узяті разом 6в5 утворюють -0, «МОВ, «С(С.-Свалкіл)» або «СН, при умові, що коли "--" є зв'язком, В"! відсутній, і Х! є СН або М, і КО є Н, -ОН, галогеном, алкілом, галогеналкілом, -МЗ2У, «ОК, -СМ, «СНоОН, -СНо-МАВЗВ", арилом,
моноциклічним гетероарилом, алкіларилом, -«СН-О, -СНоОВ?, -СОВ2, -СО282 або -«СОМАЗВУ;
В2 і В? є кожен, незалежно, Н або (С.4-Св)алкілом; і
ВЗ ї В! є кожен, незалежно, Н, (Сі-Св)алкілом, аралкілом, арилом, моноциклічним гетероарилом, алкоксикарбонілом, аралкоксикарбонілом, -5Огалкілом або зв'язані разом утворюючи 3-7 членне кільце;
В"? ї ВЗ кожен, незалежно, Н, галоген, (С4-Св)алкіл, або галоген(С.4-Св)алкіл, або (С4-Св)алкокси;
В" Її 875 кожен, незалежно, Н, галоген, алкіл, або галогеналкіл, або МЕЗЕ?, де Е8 і 29 є такими як визначено для ВЗ ів; 70 хіх кожен, незалежно, С або М, при умові, що коли один з Х або У є М, В" або в/о відсутній в цьому положенні; і
У" є СН», СН(С.-Свалкіл), М або М(С.-Свалкіл); і
В" є Н, (Сі-Св)алкілом, гідроксиметилом, СНО-(С4-Св)алкілом або МАВ.
Також забезпечується сполука формули ІХ вк ж Ши нн? де в шк кн , М як о або її фармацевтично прийнятна сіль, де "- є зв'язком або відсутній; 7 є С-Н, С-галоген, С-(С4-Св)алкіл, С-галоген(С.і-Св)алкіл, С-(С4-Св)алкокси або М;
Об є Н, галогеном, (С--Св)алкілом, галоген(С.--Св)алкілом, гідрокси(С.і-Св)алкілом, -СНьО-(С.4-Св)алкілом, і-й -СнН.-СОо5С.4-Св)алкілом, -СНо-СОМН» або -СНо-СОМН(С 1-Св)алкілом; ю
Х! є СН., СН, О, МН або М; «
В'Ої " кожен, незалежно, Н, -ОН, галоген, алкіл, галогеналкіл, -«ЧКЗЕ, -ОК2, -СМ, «СНоОН, -СНо-МеЗВ, арил, моноциклічний гетероарил, алкіларил, -«СН-О, -СН»ОВ?, -«СОВ2, -СО2В2 або -СОМАВЗВ? або узяті разом Ге з5 утворюють -0, «МОВ, «С(С.-Свалкіл)» або «СВ?Н, при умові, що коли "---" є зв'язком, БК"! відсутній ІХ'єЄ СН Вк або М, і КО є Н, -ОН, галогеном, алкілом, галогеналкілом, -МЗ2У, «ОК, -СМ, «СНоОН, -СНо-МАВЗВ", арилом, моноциклічним гетероарилом, алкіларилом, -«СН-О, -СНоОВ?, -СОВ2, -СО282 або -«СОМАЗВУ;
В2 і В? є кожен, незалежно, Н або (С.4-Св)алкілом; і «
ВЗ ї В! є кожен, незалежно, Н, (Сі-Св)алкілом, аралкілом, арилом, моноциклічним гетероарилом, 70 алкоксикарбонілом, аралкоксикарбонілом, -5О»оалкілом або зв'язані разом утворюючи 3-7 членне кільце; 8 с В"? ї ВЗ кожен, незалежно, Н, галоген, (С4-Св)алкіл, або галоген(С.4-Св)алкіл, або (С4-Св)алкокси; :з» В" Її 875 кожен, незалежно, Н, галоген, алкіл, або галогеналкіл, або МЕЗЕ?, де Е8 і 29 є такими як визначено для ВЗ ів;
Х і М кожен, незалежно, С або М, при умові, що коли один з Х або У є М, В" або в/о відсутній в цьому -І положенні; - ха, Уа і 72 кожен, незалежно, СН, СЕ "З або М; і
В" є Н, (Сі-Св)алкілом, гідроксиметилом, СНО-(С4-Св)алкілом або МАВ. ї- Винахід також забезпечує сполуку формули Х
ФО, т чив б
Ге! або її фармацевтично прийнятну сіль, де "- є зв'язком або відсутній; ко 7 є С-Н, С-галоген, С-(С4-Св)алкіл, С-галоген(С.і-Св)алкіл, С-(С4-Св)алкокси або М;
Об є Н, галогеном, (С.-Св)алкілом, галоген(С--Св)алкілом, гідрокси(С.--Св)алкілом, -СНьО-(С.-Св)алкілом, бо -СнН.-СОХС.1-Св)алкілом, -СНо-СОМН» або -СНо-СОМН(С 4-Св)алкілом;
Х! є СН», СН, О, МН або М;
В'Ої " кожен, незалежно, Н, -ОН, галоген, алкіл, галогеналкіл, -«ЧКЗЕ, -ОК2, -СМ, «СНоОН, -СНо-МеЗВ, арил, моноциклічний гетероарил, алкіларил, -«СН-О, -СНоОК?, -СОК?, -СО2В2? або -«СОМЕЗЕ" або узяті разом дв Утворюють -0, «МО, «С(С1-Свалкіл)» або «СВ?Н, при умові, що коли "---" є зв'язком, В ! відсутній, і Х! є СН або М, і 29 є Н, -ОН, галогеном, алкілом, галогеналкілом, -МЕЗ89, «ОВ, -СМ, -СНоОН, -СНО-МАВЗВ", арилом,
моноциклічним гетероарилом, алкіларилом, -СН-О, -СНоОВ?, -СОК?, -СО282 або -«СОМАЗЕ"; В? і В? є кожен, незалежно, Н або (С.-Св)алкілом; і
ВЗ ї В! є кожен, незалежно, Н, (Сі-Св)алкілом, аралкілом, арилом, моноциклічним гетероарилом, алкоксикарбонілом, аралкоксикарбонілом, -5Огалкілом або зв'язані разом утворюючи 3-7 членне кільце;
В"? ї ВЗ кожен, незалежно, Н, галоген, (С4-Св)алкіл, або галоген(С.4-Св)алкіл, або (С4-Св)алкокси;
ВВЕ" кожен, незалежно, Н, галоген, алкіл, або галогеналкіл, або МЕР, де КЗ і 2? є такими як визначено для ВЗ ів;
Х і М кожен, незалежно, С або М, при умові, що коли один з Х або У є М, В" або в/о відсутній в цьому то положенні;
У, 92, уз, і У4 є С або один з 4, 9», з, і Уа є М;
В", РО в, Її 2 кожен, незалежно, Н, галоген, гідрокси, МН, МАВ? МО», ЗН, (С.-Св)алкіл, галоген(С.-С)алкіл, (С41-Св)алканоїл, (С4-Св)алкоксикарбоніл або (С.і-Св)алкокси, де ВЗ їв кожен, незалежно, 75. Н, (С4-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, -5Ооалкіл. або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого 3-7 членного кільця, або В "З і 229, 20 їв, або В?! і 27, разом з вуглецями до яких вони приєднані, утворюють 5, б або 7 членний насичений або ненасичений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, або арил, або гетероарил; при умові, що коли будь-який з .)4, 4», з або 94 є М, ВУ, 220, В! або КЕ? відсутній в цьому положенні.
Винахід також стосується сполуки, яка представляє собою:
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((2,4-дифторфеніл)амід|2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; с
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-|(З-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід)|1-п-толіламід; г)
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-((3-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід)1-К4-метоксифеніл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-бромфеніл)амід|2-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-|(3З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід11-К4-ізопропілфеніл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-|((З-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід|1-феніламід; ісе)
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти ю 2-КЗ-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід11-К4-трифторметилфеніл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-((3-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід)1-(З-метоксифеніл)аміді; «
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти М 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід1-2-((З-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді;
Зо Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; ї-
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-етилфеніл)амід|2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((3,4-дифторфеніл)амід|2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти « 1-КЗ-фтор-4-метилфеніл)амід|2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-15-(2-сульфамоїлфеніл)піридин-2-іл|амід); З с Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти "» 2-КЗ-хлор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід)1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; " Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-|(З-хлор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід)1-К4-хлорфеніл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-15-(2-сульфамоїлфеніл)піридин-2-іл|амід); ш- Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-Ч4-(1Н-тетразол-5-іл)феніл|аміду; -І 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; пи 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти с 20 1-(4-хлорфеніл)амід)|2-((3З-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти м. 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Оксопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід1-2-((3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 99 4-Метиленпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
ГФ) 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Метилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти де 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4,4-Дифторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 60 1-((д4-хлорфеніл)амід|2-((З-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Амінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Гідроксиметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; бо 1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-5-(3-фтор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-3-карбонова кислота; 1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-5-(3-фтор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-3-карбонової кислоти метиловий естер;
Піролідин-1,2,4-трикарбонової Кислоти 4-амід 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Амінометилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Метоксиметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 70 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід) 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Метиламінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Ацетиламінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Метансульфоніламінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 5-Оксопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід1-2-((3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді;
Піперидин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді;
Морфолін-3,4-дикарбонової кислоти 4-((4-хлорфеніл)амід!3-((З-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді;
Піперазин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-(З-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 2,5-Дигідропірол-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; сч
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-(2'-метансульфоніл-З-метилбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (8) 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2'-метансульфоніл-3-метилбіфеніл-4-іл)аміді;
Пірол ідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-(2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амідІ2-((2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; Ге зо Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-15-(2-метансульфонілфеніл)піримідин-2-ілІамід); 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти що) 1-К4-хлорфеніл)амід|2-15-(2-метансульфонілфеніл)піримідин-2-іл|аміду; «г
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц5-(2-метансульфонілфеніл)-3-метилпіридин-2-іл|іаміду; ї- 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ї- 1-К4-хлорфеніл)амід|2-115-(2-метансульфонілфеніл)-3З-метилпіридин-2-іл|аміду;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2'-метансульфоніл-З-трифторметилбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти « 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2'-метансульфоніл-З-трифторметилбіфеніл-4-іл)аміді; з с Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді . 2-Ц5-(2-метансульфонілфеніл)-6-метилпіридин-2-іліаміду; и? 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-115-(2-метансульфонілфеніл)-6-метилпіридин-2-іл|аміду;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід!2-(З-етил-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; -І 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-етил-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; - 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти їх 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((3,5-дифтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід!2-((3,-5-дихлор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 1 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ф 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((3,5-дихлор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2'-метансульфоніл-3,5-диметилбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2'-метансульфоніл-3,5-диметилбіфеніл-4-іл)аміді; (Ф) Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти ка 2-КЗ-хлор-2'-метансульфоніл-5-метилбіфеніл-4-іл)амід11-(4-хлорфеніл)аміді; 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти во 2-КЗ-хлор-2'-метансульфоніл-5-метилбіфеніл-4-іл)амід11-(4-хлорфеніл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-|(2-хлор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід)1-К4-хлорфеніл)аміді; 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-К2-хлор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід)1-К4-хлорфеніл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-(2'-метансульфоніл-2-метилбіфеніл-4-іл)аміді; 65 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2'-метансульфоніл-2-метилбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід!2-К2-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід2-К2-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-(1--4-Хлорфенілкарбамоїл)піролідин-2-карбоніліаміно)-2'-метансульфонілбіфеніл-З-карбонової кислоти метиловий естер; 4-(1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-2-карбонілІаміно)-2'-метансульфонілбіфеніл-3-карбонової кислоти метиловий естер;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 70 2-КЗ-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід11-К4-трифторметилфеніл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-((З-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід|1-м-толіламід;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(З-ацетилфеніл)амід|2-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-|((5-хлор-2-метилфеніл)амід|2-((З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(2-фторфеніл)амід|2-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(З3-хлор-4-фторфеніл)амід|2-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((З-хлорфеніл)амід|2-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-ціанофеніл)амід|2-((З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлор-2-метилфеніл)амід|2-((З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((3,4-дихлорфеніл)амід|2-(З-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-КЗ-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)іамід11-КЗ-трифторметилфеніл)амійді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-диметиламінофеніл)амід|2-((З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; (253піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-((З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; сч
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-К4-ціанофеніл)аміді; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (8) 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді 1-К4-фторфеніл)аміді; Ге зо 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; о 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-|((3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід|1-п-толіламід; «г 4-Оксопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід1-2-((3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; і ї- 4-Фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ї- 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Сполука, яка представляє собою: (КО-Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-((З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; « (5)-Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; з с (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти . 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; и? (2к,45)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти -І 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді
Ш- 1-К4-фторфеніл)аміді; їх (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; о (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді
Ф 1-п-толіламід; (2К)-4-Оксопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; і (2к,45)-4-Фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; або
Ф) її фармацевтично прийнятна сіль. ка Винахід також стосується сполуки, яка представляю собою: (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти бо 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл)амід); (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(2-оксопіперидин-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; 65 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-ЩЧ2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду;
(2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-ЩЧ2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-ЩЧ2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4К)-4-Пропоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; 70 (2кК,4К)-4-Пропоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 75. 2-Ч2-фтор-4-(2-оксоазетидин-1-іл)уфеніл|амід); (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксоазетидин-1-іл)уфеніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіролідин-1-ілуфеніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіролідин-1-ілуфеніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксоазепан-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти сч дво 1-Ко-хлорпіридин-2-іл)амід|2-Ц2-фтор-4-(2-оксоазепан-1-ілуфеніл|амід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (8) 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-14-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; Ге зо (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду; о (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти «г 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-гідроксиметил-5-оксопіролідин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти в. 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(2,3-диметил-5-оксо-2,5-дигідропіразол-1-іл)феніл|аміду; ї- 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(К4-хлорфеніл)амід!|2-К4-піролідин-1-ілфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-К4-піразол-1-ілфеніл)аміді; « (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти з с 1-К4-хлорфеніл)амід|2-К2-фтор-4-піразол-1-ілфеніл)аміді; . (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти и?» 1-К4-хлорфеніл)амід|2-К4-1,2,3)гриазол-1-ілфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-(4-(1,2,3)гриазол-2-ілфеніл)аміді; -І (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-К4-1,2,3)гриазол-1-ілфеніл)аміді;
Ш- (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(4-ацетиламінофеніл)амід11-(4-хлорфеніл)аміді; їх (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(4-(циклопентанкарбоніламіно)феніліаміду; і о 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-К4-піримідин-5-ілфеніл)аміді; або
Ф її фармацевтично прийнятна сіль.
Сполука, яка представляє собою: 1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-5-(2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфенілкарбамоїл|-піролідин-З-карбонова кислота; 1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-5-(2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфенілкарбамоїл|-піролідин-З-карбонової кислоти метиловий естер;
Ф) 1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-5-(2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфенілкарбамоїл|-піролідин-З-карбонової кислоти ка етиловий естер;
Піролідин-1,2,4-трикарбонової Кислоти 4-амід бо 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл)амід); 4-Ціанопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; 4-(1н-Тетразол-5-іл)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; 65 4-Амінометилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду;
4-Метиламінометилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; 4-Диметиламінометилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; 4-Ацетилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду;
Піролідин-1,2,4-трикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-1-(2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|іамід). 4-метиламід; 70 Піролідин-1,2,4-трикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|іі4-диметиламід 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; 4-Трифторметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; 4-Метилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 75. 2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-ілуфеніл|амід); 4-ізопропоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; 4-Фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-(2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; 4,4-Дифторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; 1--4--1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)феніл)піролідин-2-карбонова кислота; 1--4--1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-2-карбонілІіаміно)феніл)піролідин-2-карбонова кислота; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти сч 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід!2-((2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (8) 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(11,2|біпіридиніл-5'-іл)аміді; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-115-(2-оксопіперидин-1-іл)піримідин-2-іліаміду; Ге зо 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-Щ2-(2-оксопіперидин-1-іл)піримідин-5-іліаміду; о 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти «г 1-К4-хлорфеніл)амід|2-115-(2-оксопіперидин-1-іл)піримідин-2-іліаміду; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти в. 1-К4-хлорфеніл)амід|2-2-(2-оксопіперидин-1-іл)піримідин-5-іліаміду; ї- 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|іамід1-К5-фторпіридин-2-іл)аміді; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-фторпіридин-2-іл)амід|2-((2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; « 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти з с 1-К5-фторпіридин-2-іл)амід!2-((2-оксо-3,4,5,6-тетрапдро-2Н-|(1,2біпіридиніл-5'-іл)аміді; . 4-Фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти и?» 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; 4-Фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід!2-((2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; -І 4-Фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-фторпіридин-2-іл)амід|2-((2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; - 4-Фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти їх 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(11,2|біпіридиніл-5'-іл)аміді; 4-Фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти о 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід!2-((2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,2|біпіридиніл-5'-іл)аміді;
Ф 4-Фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-фторпіридин-2-іл)амід|2-((2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2|біпіридиніл-5'-іл)аміді; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти дво 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(2-гідроксиметил-5-оксопіролідин-1-ілуфеніл|амід); 1--4--1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-5-оксопіролідин-2-карбо (Ф, нова кислота; ка 1--4--1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-5-оксопіролідин-2-карбо нова кислота; во 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-4-(4,4-диметил-2,5-діоксоімідазолідин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (1-(4-11-(4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2,5-діоксоіїмідазолідин- 4-іл|оцтова кислота; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 65 1-К4-хлорфеніл)амід|2-1Ч4-(5,5-диметил-2,4-діоксооксазолідин-3-іл)-2-фторфенілі|аміду; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(2,5-діоксопіролідин-1-іл)-2-фторфеніліаміду; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксооксазолідин-3-іл)уфеніл|аміду; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(2,5-діоксооксазолідин-3-іл)-2-фторфеніліаміду; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксоімідазолідин-1-іл)уфеніл|аміду; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 70. 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Ц4-(2,5-діоксоімідазолідин-1-іл)-2-фторфеніл/|амід); 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3-метил-2,5-діоксоімідазолідин-1-іл)уфеніл|аміду; 3-(4-Ц1-(4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніл|Іаміно)-3-фторфеніл)-2-оксоіїмідазолідин-4-кар бонова кислота; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2,4,5-триоксоімідазолідин-1-ілуфеніл|аміду; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-114-(2,5-діоксо-2,5-дигідропірол-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-4-(2-амінометил-5-оксопіролідин-1-іл)-2-фторфенілі|амід)1-(4-хлорфеніл)аміді; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(2-амінометил-5-оксопіролідин-1-іл)-2-фторфеніл|іамід)1-(4-хлорфеніл)аміді; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(4-(2-карбамоїл-5-оксопіролідин-1-іл)-2-фторфенілі|амід) 1-К4-хлорфеніл)аміді; сч 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(4-(2-карбамоїл-5-оксопіролідин-1-іл)-2-фторфенілі|амід) 1-К4-хлорфеніл)аміді; і) 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(4-(2,2-біс-гідроксиметил-5-оксопіролідин-1-іл)-2-фторфенілІамід).- 1-К4-хлорфеніл)аміді; 3-(4-Ц1-(4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніл|аміно)-3-фторфеніл)-2-оксоіїмідазолідин-4-кар Ге зо бонова кислота; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти що) 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(3,3-диметил-2,5-діоксопіролідин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; «г 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3,3,4-триметил-2,5-діоксопіролідин-1-ілуфеніл|аміду; ї- 1--4--1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІаміно)-3-фторфеніл)-5-оксопіролідин-2,2-дика ї- рбонова кислота; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-метил-5-оксопіролідин-1-ілуфеніл|аміду; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти « 40. 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(2-метил-6-оксопіперидин-1-іл)фенілІамід); з с 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти . 1-К4-хлорфеніл)амід|2-ЩЧ2-фтор-4-(3-гідрокси-2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; и? 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-метил-2,6-діоксотетрагідропіримідин-1-іл)феніл|аміду; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти -І 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксотетрагідропіримідин-1-іл)феніл|аміду; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ш- 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; їх 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти бо 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-(4-(2,5-діоксопіперазин-1-іл)-2-фторфеніл)|амід); 1 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ф 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3-гідрокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(6-метил-2-оксо-4--рифторметил-2Н-піридин-1-іл)уфенілі|аміду; (Ф) 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ка 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(2,6-діоксопіперидин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; 1--4--1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)-2-оксопіперидин-3-карбо бр нова кислота; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(5,5-дигідрокси-2,4,6-триоксотетрагідропіримідин-1-іл)-2-фторфеніліаміду; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2,4,6-триоксотетрагідропіримідин-1-ілуфеніл|аміду; 65 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(4-(4,4-диметил-2,б-діоксопіперидин-1-іл)-2-фторфеніліамід);
4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-гідрокси-4-оксоазетидин-1-іл)феніл|аміду; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(ацетилметиламіно)-2-фторфеніліамід1-К4-хлорфеніл)аміді; 4-(4-11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонова кислота; 2-(4-41--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2Н-піразол-3-карбонова кислота; 70 1--4--41--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-1Н-імідазол-2-карбонова кислота; 1-(4--1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-1Н-пірол-2-карбонова кислота; 3-(4-Ц1-(4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)-1Н-пірол-2-карбонова /5 КИСПОТа; 3-(4-Ц1-(4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніл|Іаміно)-3-фторфеніл)фуран-2-карбонова кислота; 3-(4-Ц1-(4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІаміно)-3-фторфеніл)тіофен-2-карбонова кислота; 4-(4-41--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)фуран-3-карбонова кислота; 4-(4-11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)тіофен-3-карбонова кислота; 4,5-Дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти сч 1-К4-хлорфеніл)амід)5-((З-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 3-Оксопіразолідин-1,5-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|5-((З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; і) 3-Оксопіразолідин-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|5-Щ2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; 4,5-Дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|5-(4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|амід); Ге зо 4,5-Дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід|5-Щ2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; о 4,5-Дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти «г 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід|5-114-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; 4,5-Дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти в. 1-К4-хлорфеніл)амід)|5-((2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; ї- 4,5-Дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амідд)5-((2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-бЧл)аміді; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід!2-((3,5'-дифтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; « 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти з с 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((5'-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ; » 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід!2-((3,5'-дифтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((3,5'-дифтор-2"--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; -І 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((5'-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; - 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти їх 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((3,5'-дифтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти о 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід!2-((3,5'-дифтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді;
Ф 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((3,5'-дифтор-2"--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((3,5'-дифтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді, або її фармацевтично прийнятна сіль. (Ф, Винахід також стосується сполуки, яка представляє собою: ка (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-К4-піразол-1-ілфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти бо 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-К2-фтор-4-піразол-1-ілфеніл)аміді; (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-К2-фтор-4-піразол-1-ілфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-К4-піразол-1-ілфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 65 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3-метилпіразол-1-ілуфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-метилпіразол-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(5-метилпіразол-1-іл)уфенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(3,5-диметилпіразол-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(3,5-диметилпіразол-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 70. 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-(4-(3,5-диметилпіразол-1-іл)-2-фторфеніл|амід); (2к,45)-4-Амінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Амінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; (2кК)-4-Гідроксиімінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метилсульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2'--диметилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; сч (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; і) (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти Ге зо 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти що) 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; «г (2к,45)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; ї- (2к,4кК)-4-Фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ї- 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к)-4,4-Дифторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти « 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід!1-К4-фторфеніл)аміді; з с (2к,4кК)-4-Ацетиламінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти . 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; и?» (2к,4кК)-4-Метансульфоніламінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,45)-4-(1нН-Тетразол-5-іл)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти -І 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,45)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ш- 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; їх (2к,4К)-4-Ціанопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді во 0 2-Че-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-ілуфеніл|амід); о (2к,4кК)-4-"1н-Тетразол-5-іл)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ф 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-Трифторметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-К2'-ціано-3-фторбіфеніл-4-іл)аміді; (Ф) (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ка 2-К2-амінометил-3-фторбіфеніл-4-іл)амід|1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-2-11-(4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніл|аміно)-3'-фторбіфеніл-2-карбонової бор Кислоти метиловий естер; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-14-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)фенілІ|аміду; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-К4-диметилкарбамоїл-2-фторфеніл)аміді; 65 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(4-(піролідин-1-карбоніл)феніліамід);
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-Ч4-(піролідин-1-карбоніл)фенілі|амід); (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(4-(2-метилпіролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-(4-(етилметилкарбамоїл)феніліамід); (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-К4-диметилкарбамоїлфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 70 1-К4-хлорфеніл)амід)|2-(4-(2Р-метилпіролідин-1-карбоніл)фенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-14-(23-метилпіролідин-1-карбоніл)фенілі|амід); (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(піролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(4-(піролідин-1-карбоніл)-2-піролідин-1-ілфеніл|аміду; (2к,4к)-4-(1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-2-карбоніл|аміно)-З-піролідин-1-ілбензойної кислоти метиловий естер; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(4-(азетидин-1-карбоніл)феніліаміди1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(піролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-(4-(піролідин-1-карбоніл)феніліамід); сч (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід2-К4-диметилкарбамоїлфеніл)аміді; і) (2к,4кК)-4-(1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-2-карбоніл|іаміно)-3-диметиламінобензойної кислоти метиловий естер; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти Ге зо 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(4-(піролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти що) 1-К4-хлорфеніл)амід!2-К4-диметилкарбамоїлфеніл)аміді; «г (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(4-(піролідин-1-карбоніл)феніліамід); ї- (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ї- 1-К4-хлорфеніл)амід!2-К4-диметилкарбамоїлфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(піролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти « 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(піролідин-1-карбоніл)феніліамід); з с (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти . 1-К4-хлорфеніл)амід!2-К4-диметилкарбамоїл-2-фторфеніл)аміді; и? (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-метил-4-(2-оксопіперидин-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти -І 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-метил-4-(2-оксопіперидин-1-іл)фенілі|аміду;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-К2-фтор-4-хінолін-8-ілфеніл)аміді; - Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти їх 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((3,-5-дифтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді;
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-(2'-метансульфоніл-2-метилбіфеніл-4-іл)аміді; 1 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ф 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2'-метансульфінілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-метил-2'--метилсульфанілбіфеніл-4-іл)аміді; (Ф) (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ка 1-К4-хлорфеніл)амід2-К2-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти во 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2'-метансульфоніл-3-метилбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2'-метансульфоніл-З-трифторметилбіфеніл-4-іл)аміді; 5-Метил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 5-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; 65 З-Гідроксиметил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 5-(З-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді;
4,5-Дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-|((4-хлорфеніл)амід|5-((З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; (Р)-4,5-Дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|5-((З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; 4,5-Дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|5-Щ2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; 4,5-Дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід)5-((З-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-5-(3-фтор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)-4,5-дигідро-1Н-піразол-3-карб 7/0 нової кислоти етиловий естер; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-(2'-метоксибіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-К2'-гідроксибіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-К2-фтор-4-йодфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 75. 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(3-гідрокси-2-оксопіперидин-1-іл)феніл|амід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксотетрагідропіримідин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксоімідазолідин-1-іл)уфеніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксооксазолідин-3-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-1-(4-41--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксопіперидин -3-карбонової кислоти етиловий естер; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді сч дво 2 Че-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід); (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді і) 2-Ц2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; Ге зо (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-К4-морфолін-4-ілфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти що) 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(2-метил-5-оксопіролідин-1-іл)феніл|аміду; «г (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(2-метил-5-оксопіролідин-1-іл)феніл|аміду; ї- (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ї- 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(4-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти « 40. 2-Ч4-(5-хлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІамід/1-(4-хлорфеніл)аміді; з с 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-((4-трет-бутилфеніл)амід11-(4-хлорфеніл)аміді; . 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти и?» 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((З3,5'дифтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(11,2|біпіридиніл-5'-іл)аміді; -І 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; - 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти їх 1-(5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-14-(2,3-диметил-5-оксо-2,5-дигідропіразол-1-іл)фенілі|аміду; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти о 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(2,3-диметил-5-оксо-2,5-дигідропіразол-1-іл)феніл|аміду;
Ф 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-(2-оксо-2Н-(1,3біпіридиніл-6б'-іл)аміді; 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)амід)|2-((2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3 Чбіпіридиніл-б 1-іл)амід!-ТФО сіль; 4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; о 4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ко 1-К4-хлорфеніл)амід)2-К2-оксо-2Н-(/1,3|біпіридиніл-б'-іл)аміді|; або 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 60 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(6-оксо-6Н-піридазин-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(б-метил-5-оксо-5Н-|(1,2, А)триазин-4-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-хлор-5-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліаміди1-К4-хлорфеніл)аміді; 65 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(3-метил-5-оксо-4,5-дигідропіразол-1-іл)феніл|аміду;
(2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(5-хлор-3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліаміди1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(3,5-диметокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліаміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксо-3-пірол-1-іл-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; 70 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксо-3-феніл-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3-метил-2-оксопіролідин-1-ілуфенілі|амід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 75. 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(3-метил-2-оксоімідазолідин-1-ілуфеніл|амід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(3,5-диметил-2-оксоіїмідазолідин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3,5,5-триметил-2-оксоімідазолідин-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3-ізопропіл-5,5-диметил-2-оксоіїмідазолідин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-метил-2-оксоіїмідазолідин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти сч дво 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Щ4-(5,5-диметил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-2-фторфенілі|амід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (8) 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(3,4-диметил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(4-хлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід1-К4-хлорфеніл)аміді; Ге зо (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-метил-2-оксопіролідин-1-іл)фенілі|аміду; о (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді «г 2-Ц2-фтор-4-(3-метил-2-оксоіїмідазолідин-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді ї- 2-Ц4-(3,5-диметил-2-оксоіїмідазолідин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; ї- (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3,5,5-триметил-2-оксоіїмідазолідин-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-ізопропіл-5,5-диметил-2-оксоімідазолідин-1-іл)уфеніл|аміду; « (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід| щ- с 2-Ц2-фтор-4-(5-метил-2-оксо-імідазолідин-1-іл)феніл|аміду; . (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді и?» 2-Ц4-(5,5-диметил-2-оксоіїмідазолідин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4А-(3,4-диметил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід); -І (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(4-хлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліаміди1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді;
Ш- або її фармацевтично прийнятна сіль. ї5» Винахід також стосується сполуки, яка представляє собою: (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти о 1-К4-хлорфеніл)амід|2-ЩЧ2-фтор-4-(2-оксо-2Н-хінолін-1-іл)фенілі|аміду;
Ф (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Щ2-фтор-4-(3-оксо-ЗН-ізохінолін-2-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти дво 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(1-оксо-1Н-ізохінолін-2-ілуфеніл|амід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ф) 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-оксо-5Н-(11,2,)гриазин-4-іл)фенілі|аміду; ка (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-ЩЧ2-фтор-4-(6-оксо-6Н-піримідин-1-іл)феніл|аміду; во 2кК,4Кк)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піразин-1-ілуфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-ЩЧ2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піримідин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 65 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксо-2Н-1П1,3,5)гриазин-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
1-К4-хлорфеніл)амід!2-Кб-метил-2-оксо-2Н-|1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-ЩЧ2-фтор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)фенілі|аміду; (2к,4кК)-5-Азаспіро|2,4гептан-5,6-дикарбонової кислоти 5-К4-хлорфеніл)амід|6-Ч2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 70 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-карбоніл)фенілі|амід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3-метил-ЗН-імідазол-4-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-15-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)піридин-2-ілІаміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3-метил-5-оксо-2,5-дигідропіразол-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-(2-фтор-4-(5-метоксиметил-З-метилпіразол-1-ілуфеніл|амід); (2Р,4Н)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3-метоксиметил-5-метилпіразол-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-етил-3-метилпіразол-1-іл)уфеніл|аміду; сч (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-ізобутил-З-метилпіразол-1-іл)фенілі|амід); і) (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-ізопропілпіразол-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти Ге зо 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(5-етилпіразол-1-ілуфеніл|амід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти що) 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-ізобутилпіразол-1-іл)фенілі|амід); «г (2к,4к)-2-(4-11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2Н-піразол-3-кар бонової кислоти метиловий естер; - (2к,4к)-2-(4-11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2Н-піразол-3-кар ї- бонова кислота; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-метоксиметилпіразол-1-іл)феніл|аміду; (2к,4к)-5-(4-11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)оксазол-4-карбон « ової кислоти етиловий естер; з с (2к,4к)-5-(4-11--4-Хлорфенілкарбамоїіл)-4-гідроксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)оксазол-4-карбон . ової кислоти етиловий естер; и?» (2к,4к)-5-(4-11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)оксазол-4-карбон ова кислота; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти -І 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(4-метоксиметилоксазол-5-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ш- 1-К4-хлорфеніл)амід|2-4-(4-етилоксазол-5-іл)-2-фторфенілі|аміду; їх (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 5о 0 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(4-ізопропілоксазол-5-ілуфеніл|амід); о (2к,4к)-5-(6-11-(4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-піридин-3-іл)уоксазол-4-карбон
Ф ової кислоти етиловий естер; (2к,4к)-5-(6-11-(4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-піридин-3-іл)уоксазол-4-карбон ова кислота; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-115-(4-метоксиметилоксазол-5-іл)піридин-2-іліаміду; (Ф) (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ка 1-К4-хлорфеніл)амід|2-115-(4-етилоксазол-5-іл)піридин-2-іл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти бо 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Щ5-(4-вінілоксазол-5-іл)піридин-2-іл|амід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід2-(5-(4-ізобутилоксазол-5-іл)піридин-2-іліамід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(4-метилізоксазол-З3-іл)фенілі|аміду; 65 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-4-(4-метилізоксазол-З3-іл)уфеніл|аміду;
(2к,4к)-3-(4-11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)ізоксазол-4-карбо нової кислоти метиловий естер; (2к,4к)-3-(4-11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)ізоксазол-4-карбо
Нова кислота; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(4-метоксиметилізоксазол-З3-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-ізопропілізоксазол-З3-іл)феніл|аміду; 70 (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-циклопропілізоксазол-3-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(4-циклопропілізоксазол-3-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 75. 2-Че-метил-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід); (2кК,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-метил-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-метил-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-К4-хлорфеніл)амід|1-12,6-дифтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-К(5-хлорпіридин-2-іл)амід|1-Ч2,6-дифтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти сч дво 2 Ма-хлорфеніл)амід)1-42,6-дифтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілуфеніл|амід); (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (8) 2-К(5-хлорпіридин-2-іл)амід|1-Ч2,6-дифтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((5'-метил-2-оксо-2Н-(1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; Ге зо (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід!2-((5'-метил-2-оксо-2Н-(/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; о (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти «г 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((5'-метил-2-оксо-2Н-(1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти в. 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід!2-((5'-метил-2-оксо-2Н-(/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; ї- (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2'-метил-2-оксо-2Н-(|1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід2-(2'-метил-2-оксо-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; « (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти з с 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2'-метил-2-оксо-2Н-(|1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; . (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти и?» 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід2-(2'-метил-2-оксо-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід2-Ч4-(етилізопропілкарбамоїл)феніліамід); -І (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(4-(етилізопропілкарбамоїл)-2-фторфеніліамід);
Ш- (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді їх 2-(4-(З-етилпіролідин-1-карбоніл)фенілі|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді о 2-(4-(З-етилпіролідин-1-карбоніл)-2-фторфенілі|аміду;
Ф (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(Ц4-(3ЗК-амінопіролідин-1-карбоніл)фенілі|амід) 1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(Ц4-(3К-амінопіролідин-1-карбоніл)-2-фторфеніліамід)..- 1-К4-хлорфеніл)аміді; (2Н,4П)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(Ц4-(35-амінопіролідин-1-карбоніл)фенілі|амід)
Ф) 1-К4-хлорфеніл)аміді; ка (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(35-амінопіролідин-1-карбоніл)-2-фторфенілІ|амід). 1-К4-хлорфеніл)аміді; во (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-Ч4-(Зк-метиламінопіролідин-1-карбоніл)фенілі|амід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3ЗКк-метиламінопіролідин-1-карбоніл.- )феніліамід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 65 1-К4-хлорфеніл)амід!2-Ч4-(35-метиламінопіролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(35-метиламінопіролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-Ц14-(ЗК-етиламінопіролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід2-Ч2-фтор-4-(ЗК-етиламінопіролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-Ц14-(35-етиламінопіролідин-1-карбоніл)фенілі|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 70 2-Ц2-фтор-4-(35-етиламінопіролідин-1-карбоніл. )феніліамід); (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-(Ц4-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(4-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)-2-фтор-феніліамід); (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-(4-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)-2-фторфенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід)2-(4-(пірол-1-карбоніл)фенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(пірол-1-карбоніл)фенілі|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-(4-(пірол-1-карбоніл)фенілі|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(пірол-1-карбоніл)фенілі|аміду; сч (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-фтор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду; і) (2к,4к)-1-(4-11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-6-оксо-1,6-дигід ропіридин-3-карбонова кислота; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти Ге зо 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Це2-фтор-4-(6-гідрокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід); (2к,4к)-1-(4-11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигід о ропіридин-3-карбонова кислота; «г (2к,4к)-1-(4-11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-6-оксо-1,6-дигід ропіридин-2-карбонової кислоти метиловий естер; ї- (2кК,4КО)-(11-(4-41-(4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)феніл)-2,5-діоксоіїмідазолідин ї- -4-іл|оцтова кислота; (2к,4к)-1-(4-11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигід ропіридин-3-карбонової кислоти метиловий естер; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти « 40. 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-З-трифторметил-2Н-піридин-1-ілуфеніл)амід); з с (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти . 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(4-гідрокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; и?» (2к,4к)-1-(4-11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-6-оксо-1,6-дигід ропіридин-2-карбонова кислота; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти -І 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксо-5-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; (2Р,48)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ш- 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(6б-циклопропіл-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліаміду; їх (2к,4к)-1-(4-11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-6-оксо-1,6-дигід ропіридин-3-карбонової кислоти етиловий естер; 1 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ф 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(3,3-диметил-2-оксоазетидин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(7-оксо-7 Н-тієно|(2,3-с|Іпіридин-б-іл)фенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксо-1-азаспіро|4,5|дец-1-ил)фенілі|аміду; (Ф) (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ка 2-(Ц4-(3-бензоїл-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти бо 24-(З-ацетилсульфамоїл-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід/1-(4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксотіазолідин-3-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3-метил-2-оксопіперидин-1-іл)фенілі|аміду; 65 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксо-3-сульфамоїл-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду;
(2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(2,5-діоксо-2,5-дигідропірол-1-ілуфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-аміно-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід)у. 1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксо-3-фенокси-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(2,2-диметил-5-оксопіролідин-1-іл)-2-фторфеніліаміду; 70 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(З-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4к)-1-(4-11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигід ропіридин-3-карбонової кислоти трет-бутиловий естер; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 75. 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Ц4-(2,5-діоксопіролідин-1-ілуфеніл)амід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(4-(3-бензотіазол-2-іл-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІ|амід)-1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-аміно-4,6-диметил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|іамід1-(4-хлорфеніл)аміді; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(З-діетиламінометил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-амінометил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти сч дв 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Щ2-фтор-4-(3-метил-5-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід); (2К,4К)-оцтової кислоти і) 1-(4--1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іловий естер; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти Ге зо 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(14-І(ІЗ3--циклопентанкарбоніламіно)-2-оксо-2Н-піридин-1-іл|-2-фторфеніл)іамід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти що) 2-Ц4-(5-аміно-3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід)1-І(-(4-хлорфеніл)аміді; «г (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід)2-(12-фтор-4-І(2-оксо-3-(піридин-4-ілкарбамоїл)-2Н-піридин-1-ілІфеніл)амід); ї- (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ї- 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(3,5-дихлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліаміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-аміно-5-бром-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід).- 1-((-4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти « 40. 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-4Ц4-(3-ціано-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід); з с (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти . 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(3-ціано-2-оксо-5-феніл-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліаміду; и? (249,41П)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(3З-етил-б6-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліаміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти -І 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(3-ціано-4-диметиламіно-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліаміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ш- 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(4-метил-З-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду; їх (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 5о 0 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(5-нітро-2-оксо-З-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)уфеніл)амід); 1 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ф 2-(4-(5-аміно-6б-оксо-6Н-ІЗ,4біпіридиніл-1-іл)-2-фторфеніліамід1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(5-хлор-3-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід)1-І-(4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-карбамоїл-2-оксо-5-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІіамід1-К4-хлорфеніл)аміді;
Ф) (2кК,4кК)-5-Бром-1-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1, ка 2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти ізобутиловий естер; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти во 2-4-(З-хлор-2-оксо-5-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід)1-((4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(Ц4-(3-бром-5-хлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліІамід)1-І-(4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(5-бром-3-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід)1-((-4-хлорфеніл)аміді; 65 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3З-нітро-2-оксо-5-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду;
(2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-метил-З-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду; (2кК,4К)-5-Хлор-1-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1, 2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти метиловий естер; (2кК,4К)-5-Хлор-1-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1, 2-дигідропіридин-3-карбонова кислота; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(4-(4-бензилокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід1-К4-хлорфеніл)аміді; 70 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(4-аміно-5-фтор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІамід)1-І-(4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(6-метил-3-оксо-ЗН-ізохінолін-2-ілуфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 75. 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(4-метил-5-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-ілуфеніл)амід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(5-ацетиламіно-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІіамід1-(4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(4-аміно-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-Ч2-фтор-4-(6-оксо-6Н-І(3,4біпіридиніл-1-іл)феніл|амід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(Ц4-(4-бром-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід).. 1-(4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти сч дв 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Щ2-фтор-4-(4-оксо-4Н-фурої|З,2-с|піридин-5-іл)феніл|амід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (8) 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(1-оксо-1Н-(2,б|Інафтіридин-2-іл)фенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(5-бром-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід)1-К4-хлорфеніл)аміді; Ге зо (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(4-оксо-4Н-тієно|3,2-с|Іпіридин-5-іл)фенілі|аміду; о (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти «г 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(4-оксо-1,4-дигідроіїмідазо|4,5-с|Іпіридин-5-ілуфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти в. 2-Ц4-(5-хлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліаміди1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; ї- (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(5-фтор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4кК)-1-(4-11-(5-Хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-6-оксо-1, б-дигідропіридин-3-карбонова кислота; « (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід| щ- с 2-Ц2-фтор-4-(б-гідрокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; . (2кК,4кК)-1-(4-11-(5-Хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1, и? 2-дигідропіридин-3-карбонова кислота; (2к,4к)-1-(4-11-(5-Хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-б-оксо-1, б-дигідропіридин-2-карбонової кислоти метиловий естер; -І (2к,4кК)-(11-(4-41-(5-Хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)феніл)-2,5-діоксоїміда золідин-4-іл|оцтова кислота;
Ш- (2кК,4кК)-1-(4-11-(5-Хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1, їх 2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти метиловий естер; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді о 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-3--трифторметил-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду;
Ф (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-гідрокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; (2кК,4кК)-1-(4-11-(5-Хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-6-оксо-1, б-дигідропіридин-2-карбонова кислота; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді
Ф) 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-5-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду; ка (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(6-дциклопропіл-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; во (2кК,4кК)-1-(4-11-(5-Хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-6-оксо-1, б-дигідропіридин-З-карбонової кислоти етиловий естер; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-гідрокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 65 2-Ц4-(3,3-диметил-2-оксоазетидин-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді
2-Ц2-фтор-4-(7-оксо-7 Н-тієно|(2,3-с|Іпіридин-б-іл)фенілі|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-1-азаспіро|(4,5)|дец-1-ил)фенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-бензоїл-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІ|амід). 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-метил-5-оксопіролідин-1-іл)фенілі|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 70. 2-Че-фтор-4-(2-метил-6-оксопіперидин-1-ілуфеніл)амід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-ацетилсульфамоїл-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксотіазолідин-3-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-метил-2-оксопіперидин-1-іл)фенілі|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-3-сульфамоїл-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-4-(2,5-діоксо-2,5-дигідропірол-1-ілуфеніл|амід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-аміно-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід)у. 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-3-фенокси-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; сч (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(2,2-диметил-5-оксопіролідин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; і) (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(З-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду; (2кК,4к)-1-(4-Щ11-(5-хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1, Ге зо 2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти трет-бутиловий естер; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді о г-44-(2,5-діоксопіролідин-1-іл)феніл|аміду; «г (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(4-(3-бензотіазол-2-іл-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІ|амід)-1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; ї- (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ї- 2-Ц4-(3-аміно-4,6-диметил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|іамід1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(З-діетиламінометил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти « 40. 2-Щ4-(З-амінометил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід). 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; з с (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді . 2-Ц2-фтор-4-(3-метил-5-нітро-2-оксо-2-Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; и?» (2кК,4К)-Оцтової кислоти 1-(4--41-(5-хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідропір идин-3-іловий естер; -І (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-(4-І(ІЗ3--циклопентанкарбоніламіно)-2-оксо-2Н-піридин-1-іл|-2-фторфеніл)іамід); - (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти їх 2-Ц4-(5-аміно-3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід1-І-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді о 2-(42-фтор-4-(2-оксо-3-(піридин-4-ілкарбамоїл)-2Н-піридин-1-ілІфеніл)амід);
Ф (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(3,5-дихлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліаміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-аміно-5-бром-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід).. 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді
Ф) 2-Ц4-(3-ціано-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; ка (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(3-ціано-2-оксо-5-феніл-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; во (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(З-етил-6-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліаміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(3-ціано-4-диметиламіно-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2Н,4Р)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 65 2-Ц2-фтор-4-(4-метил-З-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді
2-Ц2-фтор-4-(5-нітро-2-оксо-3-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(4-(5-аміно-6б-оксо-БН-ІЗ,4біпіридиніл-1-іл)-2-фторфеніліамід)..- 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(5-хлор-3-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід)у. 1-К(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(4-(3-карбамоїл-2-оксо-5-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІ|амід).- 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4кК)-5-Бром-1-(4-11-(5-хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніл|аміно)-3-фторфеніл)-2- 70 оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти ізобутиловий естер; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-хлор-2-оксо-5-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід)у. 1-К(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-бром-5-хлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|амід).- 1-І-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(5-бром-3-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід)..- 1-((-5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(З-нітро-2-оксо-5-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Че-фтор-4-(5-метил-З-нітро-2-оксо-2-Н-піридин-1-ілуфеніл|амід); (2к,4К)-5-Хлор-1-(4-11-(5-хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)-2- оксо-1,2-дигідропіридин-З-карбонової кислоти метиловий естер; (2к,4К)-5-Хлор-1-(4-11-(5-хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)-2- оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонова кислота; сч (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(4-(4-бензилокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; і) (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(4-аміно-5-фтор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІіамід1-І-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)амід| «о зо 2-Че-фтор-4-(5-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-ілуфеніл|амід); (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді о 2-Ц2-фтор-4-(б-метил-3-оксо-ЗН-ізохінолін-2-іл)феніл|аміду; «г (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-метил-5-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; ї- (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ї- 2-Ц4-(5-ацетиламіно-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|іамід1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(1-оксо-1Н-ізохінолін-2-ілуфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти « 40. 2-ЧЦ4-(4-аміно-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід)1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; з с (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді . 2-Ц2-фтор-4-(6-оксо-6Н-І(3,4біпіридиніл-1-іл)феніл|амід); и?» (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-оксо-ЗН-ізохінолін-2-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти -І 2-(Ц4-(4-бром-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід). 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді
Ш- 2-Ц2-фтор-4-(4-оксо-АН-фуро!|З,2-с|Іпіридин-5-іл)уфеніл|аміду; їх (2к,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти /1-К5-хлорпіридин-2-іл)ламід| /2-ЩЧ2-фтор-4-(1-оксо-1 5о 0 Н-2,бінафтіридин-2-іл)феніл|амід); 1 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ф 2-Ц4-(5-бром-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід). 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-оксо-4Н-тієно|З,2-с|Іпіридин-5-іл)фенілі|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-оксо-1,4-дигідроімідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)фенілі|аміду;
Ф) 4,5-Дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ка 5-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду;
З-Гідроксиметил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді во 0 З-Че-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід); 5-Метил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 5-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду;
З3-Метоксиметил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 5-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; 65 4,5-Дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 5-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду;
З-Гідроксиметил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 5-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; 5-Метил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 5-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду;
З3-Метоксиметил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 5-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; 4,5-Дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід)| 5-14-(2-метилтіазол-4-іл)фенілі|амід); (2к,4К)-4-Метокси-2-метилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 70. 2-Че-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-ілуфенілІамід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,4Дбіпіридиніл-4-ілметил)амійді; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(2-диметиламінометилімідазол-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц2-хлор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід) 1-К4-хлорфеніл)аміді; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц2-хлор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід) 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2кК,4К)-4-Метилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Че-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід); (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-метиламіноїмідазол-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-ізопропілімідазол-1-іл)феніл|аміду; сч (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(2-етилімідазол-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; і) (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(2-етилімідазол-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти Ге зо 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(2-ізопропілімідазол-1-ілуфеніл|амід); (2к,4К)-2-Етил-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді о 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; «г 4-Метокси-2-метоксиметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; ї- 2-Гідроксиметил-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ї- 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; 11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-2-(2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфенілкарбамоїл|-4-метоксипіролідин-2-іліоцтов ої кислоти метиловий естер; 11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-2-(2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфенілкарбамоїл|-4-метоксипіролідин-2-іліоцтов « 70 а кислота; шщ с 4-Гідроксиметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти . 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; и?» 11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-5-І(І2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфенілкарбамоїл|піролідин-З-іллоцтова кислота; 11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-5-І(2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфенілкарбамоїл|-піролідин-3-ілюцтової
Кислоти метиловий естер; -І (2кК,4К)-4-Етилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду;
Ш- (2к,4кК)-4-Ізопропілпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти їх 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти о 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3-фтор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду;
Ф (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(З-фтор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти дво 2-4-(З-хлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід).- 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ф) 2-Ц4-(3-хлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід1-К4-хлорфеніл)аміді; ка (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(Ц4-(3-бром-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід)1-К4-хлорфеніл)аміді; во (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-бром-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід). 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід2-Ч2-фтор-4-(3-йод-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|амід); (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 65 2-Ц2-фтор-4-(3-йод-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід); (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді
2-Ц4-(З-етил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; і (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(З-етил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід; її фармацевтично прийнятна сіль.
Винахід також стосується сполуки, яка представляє собою: (как) 4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 70. 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2-оксо-2Н-(/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-4Ч4-(3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-ілуфеніл|амід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-ЩЧ2-фтор-4-(2-метилімідазол-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-К4-диметилкарбамоїл-2-фторфеніл)аміді; сч (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-метилпіразол-1-іл)уфеніл|аміду; і) (2кК,4К)-4,5-Дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|5-((З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти Ге зо 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-((2-фтор-4-піразол-1-ілфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти що) 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(піролідин-1-карбоніл)феніліамід); «г (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; ї- (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ї- 1-К4-хлорфеніл)амід|2-(2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|амід); (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти « 40. 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-(4-(3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-ілуфеніл)амід); з с (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти . 1-К4-хлорфеніл)амід|2-ЩЧ2-фтор-4-(2-метилімідазол-1-іл)феніл|аміду; и? (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2-оксо-2Н-(/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти -І 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ш- 1-К4-хлорфеніл)амід!2-К4-диметилкарбамоїл-2-фторфеніл)аміді; їх (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 5о 0 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(5-метилпіразол-1-іл)феніл|амід); 1 5-Метил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти
Ф 1-К4-хлорфеніл)амід|5-((З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (Ф) (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ка 2-Ц2-хлор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|іамід1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти бо 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-(2-метил-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілуфеніл)амід); (2к,4Кк)-4-МеТОКсппіропіїНН-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(б6-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; 65 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду;
(2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-Ч2-фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|амід; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-14-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл. )-2-фторфеніламід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-14-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)феніламід); 70 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(2-метил-5-оксопіролідин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-14-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)фенілІ|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 75. 1-Ка-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-ілуфенілІамід); (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-14-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)-2-фторфенілі|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(2-метил-5-оксопіролідин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-14-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)фенілІ|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти сч 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(14-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)-2-фторфенілі|амід) або її фармацевтично прийнятна сіль. і)
Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І у поєднанні з носієм, розріджувачем або екціпієнтом.
Винахід також стосується а способу попередження або лікування гострого, субгострого і хронічного «о зо тромботичного розладу у ссавця, що включає введення ссавцю, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої з формул 1-Х. о
Винахід також стосується способу інгібування Фактору Ха у ссавця, що включає введення ссавцю, що «г потребує інгібування Фактору Ха, інігібуючої Фактор Ха кількості сполуки будь-якої з формул 1-Х.
Винахід також стосується способу одержання сполуки формули І, що включає: (а) взаємодію амінокислоти ї- формули ІА ї-
Ї з « з реагентом здатним вводити захисну групу Р' на аміногрупу амінокислоти з утворенням захищеної З 70 амінокислоти формули ІВ: с Д
І» Р- у"
ІВ де Р" є захисною групою і М/! є таким як визначено вище; ш- (б) перетворення кислотного замісника в сполуці формули ІВ у галоїд кислоти; -І (в) взаємодію галоїду кислоти з галогенаніліном або галогенаміно-гетероциклом з утворенням сполуки ормули ІС: са 0 42) ж де 42.4 є галогеном і А є таким як визначено вище; (г) конденсування сполуки формули ІС з сполукою Н-В з утворенням сполуки формули ІЮ: о роя в : 6о (д) видалення захисної групи з сполуки ІО і взаємодію одержаного кислотного замісника з С-ізоціанатом з утворенням сполуки винаходу.
Використовуються наступні визначення, якщо не вказано інше: галоген є фтором, хлором, бромом або йодом.
Алкіл, алкокси, алкеніл, алкініл і т.і. означає як нерозгалужені, так і розгалужені групи; але стосовно окремого радикалу, такого як "пропіл", охоплює тільки нерозгалужений радикал, розгалужений ізомер, такий як бо "Ізопропіл", згадується тут окремо.
Термін "алкіл", як тут використовується, стосується нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводню з 1-11 атомами вуглецю і включає, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, і їм подібні. Алкіл також може бути заміщеним одним або більшою кількістю замісників, що вибирають з нижчого алкокси, нижчого тіоалкокси, галогену, нітро, ціано, оксо, тіо, -ОН, -ЗН, -Е, -СЕз, -ОСРЕ», -МО», -СО5Н, -СО05С4-Се алкіл, -МН»о, -МНО.4-Се алкіл, а; ;-СОМАЗВУ, або -М(С4-Свалкіл)».
Переважно алкіл має від 1 до 6 атомів вуглецю (С.4-Свалкіл).
Термін "( Сі-Св)алкіл", як тут використовується, стосується підмножини алкілу, який означає нерозгалужений 70 або розгалужений вуглеводневий радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю і включає, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, і їм подібні. Іноді нижчий алкіл згадується тут як "Сі-Свалкіл."
Термін "(С.4-Св)гідроксиалкіл" або "гідрокси(С.4-Св)алкіл", як тут використовується, означає нерозгалужений або розгалужений спирт, що має від 1 до 6 атомів вуглецю і включає, наприклад, гідроксиметил, гідроксиетил, 75 гідроксипропіл і їм подібні.
Термін "(Со-Св)алкеніл" означає нерозгалужений або розгалужений ненасичений вуглеводневий радикал, що має від 2 до 12 атомів вуглецю і включає, наприклад, етеніл, 2-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, З-метил-3-бутеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, З-гексеніл, З-гептеніл, 1-октеніл, 1-ноненіл, 1-деценіл, 1-ундеценіл, 1-додеценіл, і їм подібні.
Термін "алкілен", як тут використовується, стосується дивалентної групи, є похідною від нерозгалуженого або розгалуженого насиченого вуглеводню, що має від 1 до 10 атомів вуглецю внаслідок видалення двох атомів водню, наприклад метилен, 1,2-етилен, 1,1-етилен, 1,3-пропілен, 2,2-диметилпропілен, і їм подібні. Алкілени цього винаходу можуть бути, необов'язково, заміщені. Алкілен також може бути заміщеним одним або більшою кількістю замісників, що вибирають з нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого тіоалкокси, галогену, нітро, Га
Ціано, оксо, тіо, -ОН, -ЗН, -Е, -СЕз, -ОСЕ»з, -МО», -СО2Н, -СО05С1-Свалкіл, -МН», -МНО.-Свалкіл, т ,-соМме8еУ, о або -М(Сі-Свалкіл)»ь. Переважні алкіленові групи мають від 1 до б атомів вуглецю (С.-Свалкіл). Термін "гетероатом", як тут використовується, представляє кисень, азот або сірку (О, М, або 5). Також як і сульфоксил або сульфоніл (5О або 505), якщо не вказано інше. Зрозуміло, що алкільні ланцюги перериваються (Се) одним або більшою кількістю гетероатомів, що означає, що атом вуглецю ланцюга замінений гетероатом, що має прийнятну валентність. Переважно, алкіл переривається 1-4 гетероатомами і що два сусідні атомами вуглецю не й є обидва замінені. Прикладами таких груп є метоксиметил, З-тіометилпропіл і 2-тіометоксиетоксиметил. Й
Термін "гетеро(С.і-Св)алкіл", як тут використовується, стосується алкілу, що включає один або більшу кількість гетероатомів, таких як кисень, сірка або азот (з валентністю доповненою воднем або киснем) в - вуглецевому ланцюзі або закінчує вуглецевий ланцюг. Термін "вуглеводневий ланцюг", як тут використовується, ї- стосується нерозгалуженого вуглеводню з 2-6 атомами вуглецю. Вуглеводневий ланцюг є, необов'язково, заміщеним одним або більшою кількістю замісників, що вибирають з нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого тіоалкокси, галогену, нітро, ціано, оксо, тіо, -ОН, -ЗН, -Е, -СЕз, -ОСЕ»з, -МО», -СО2Н, -СО5С.-Свалкіл, -МН», « -МНС.-Свалкіл, «й, СОМ або -М(С4-Свалкіл)». т - с Термін "вуглеводнево-гетероатомним ланцюг", як тут використовується, стосується вуглеводневого ланцюга, в де один або більша кількість атомів вуглецю замінена гетероатомом. Вуглеводнево-гетероатомний ланцюг є, -» необов'язково, заміщеним одним або більшою кількістю замісників, що вибирають з нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого тіосалкокси, галогену, нітро, ціано, оксо, тіо, «8, -ОН, -5Н, -Р, -СЕз, -ОСРЕ», -МО», -СОН, т і -бО5С1-Свалкіл, -МНо, -МНС.-Свалкіл, -СОМЕЗВУ або -М(С--Свалкіл)». Термін "гетероалкілен", як тут -І використовується, стосується алкілену, як визначено вище, що включає один або більшу кількість гетероатомів, таких як кисень, сірка або азот (з валентністю доповненою воднем або киснем) в вуглецевому ланцюзі або е закінчує вуглецевий ланцюг. Термін "(С3-С7)циклоалкіл" означає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 4! 20 циклогексил або циклогептил, відповідно. (С3-С7)циклоалкіл може, необов'язково, бути заміщеним одним або більшою кількістю замісників, що вибирають з нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого тіоалкокси, галогену, що нітро, ціано, оксо, тіо, й. «ОН, -5Н, -Е, -СЕз, -ОСЕЗ, -МО», -СО2Н, -СО5С.-Свалкіл, -МН»о, -МНС.-Свалкіл, -СОМе ее, або -М(С.4-Свалкіл)».
Термін "галоген(С.--Св)алкіл", як тут використовується, означає нижчий алкіл, як визначено вище, що несе, (Ф) принаймні, один галоген, наприклад, хлорметил, фторетил або трифторметил і їм подібні. Галогеналкіл може
ГІ також включати перфторалкіл, де всі водні нижчоалкільної групи замінені фторами.
Термін "гетероцикл" означає насичене або ненасичене моно- або поліциклічне (тобто, біциклічне) бор Конденсоване, місточкове або спіробіциклічне гетероциклільне кільце, що містить один або більшу кількість (тобто, 1-4) гетероатомів, що вибирають з М, О і 5. Зрозуміло, що гетероцикл є, необов'язково, заміщеним -ОН, -О(алкіл), ЗН, З(алкіл), аміном, галогеном, кислотою, естером, амідом, амідином, алкілкетоном, альдегідом, нітрилом, фторалкілом, нітро, сульфоном, сульфоксидом або С. валкілом. Моноциклічні гетероциклілічні кільця містять від приблизно З до 12 кільцевих атомів, з від 1 до 5 гетероатомів, що вибирають з М, 0, і 5, і ди Переважно від 3-7 атомів в кільці. Біциклічні гетероцикліли містять від 7 до 17 атомів, переважно 7-12 атомів в кільці. Біциклічні гетероцикліли містять від приблизно 7 до приблизно 17 атомів, переважно від 7 до 12 атомів. Кільця біциклічних гетероциклілів можуть бути конденсованими, спіро або місточковими циклічними системами.
Прикладами гетероциклілів є циклічні етери (оксирани), такі як етиленоксид, тетрагідрофуран, діоксан, і заміщені циклічні етери, де замісники є такими як описано вище для алкільних і циклоалкільних груп. Типовими заміщеними циклічними етерами є пропіленоксид, фенілоксиран (стиролоксид), цис-2-бутеноксид (2,3-диметилоксиран), З-хлортетрагідрофуран, 2,6-диметил-1,4-діоксан і їм подібні. Гетероциклічними групами, що містять азот, є піролідин, піперидин, піперазин, тетрагідротриазин, тетрагідропіразол, і заміщені групи, такі як З-амінопіролідин, 4-метилпіперазин-1-іл, і їм подібні. Типовими сірковмісними гетероциклами є 70 тетрагідротіофен, дигідро-1,3-дитіол-2-іл і гексагідротієпін-4-іл. Іншими зазвичай використовуваними гетероциклами є дигідрооксатіол-4-іл, тетрагідрооксазоліл, тетрагідрооксадіазоліл, тетрагідродіоксазоліл, тетрагідрооксатіазоліл, гексагідротриазиніл, тетрагідрооксазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідропіримідиніл, діоксолініл, октагідробензофураніл, октагідробензімідазоліл і октагідробензотіазоліл.
Для гетероциклів, що містять сірку, також включаються гетероцикли з окисленою сіркою, що містять ЗО або 505 7/5 Групи. Прикладами є сульфоксидні і сульфонові форми тетрагідротіофену. Прикладами ненасичених гетероциклічних груп є піридони, (1Н піридин-2-он), піримідони (1Н піримідин-2-он, 1Н піримідин-4-он), піразони (1Н піразин-2-он), піридазони (1Н піридазин-3-он), дигідропіроли, дигідро- і тетрагідропіридини і їм подібні, також як і будь-які ненасичені гетроциклічні групи спеціально описані тут.
Термін "арил", як тут використовується, стосується ароматичного кільця, яке є незаміщениий або, необов'язково, заміщеним 1-4 замісниками, що вибирають з нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого тіоалкокси, галогену, нітро, ці(ано -ОН, -5Н, -Е, -СЕз, -ОСЕ»з, -МО», о «СОН, -СО5С.-Свалкіл, -МН», -МНО /-Свалкіл, -«СОМАЗЕУ, -, ЗОгалкіл, -«5О2МН» або -М(С.-Свалкіл)». Прикладами є, але не обмежується феніл, 2-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2-метилфеніл, З-метилфеніл, 4-метилфеніл, 2-метоксифеніл, СМ З3-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 2-хлор-3-метилфеніл, 2-хлор-4-метилфеніл, 2-хлор-5--метилфеніл, г)
З-хлор-2-метилфеніл, З-хлор-4-метилфеніл, 4-хлор-2-метилфеніл, 4-хлор-3-метилфеніл, 5-хлор-2-метилфеніл-, 2,3-дихлорфеніл, 2,5-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 2,3-диметилфеніл, З,4-диметилфеніл, тієніл, фураніл, піроліл, піридил, піримідил, імідазоїл, піразиніл, оксазоліл, тіазоліл, нафтил, бензотієніл, бензофураніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл і хіназолініл і їм подібні. со
Термін "(С,.-С7)гетероциклоалкеніл" стосується підмножини неначисених гетероциклів, приклади яких ю приведені вище.
Термін "аралкіл", як тут використовується, стосується алкілу, до якого приєднана арильна група. «
Характерними арилалкільними групами є бензил, фенілетил, гідроксибензил, фторбензил, фторфенілетил і їм М подібні. Арилалкільні групи цього винаходу можуть бути необов'язково заміщені.
Зо Термін "арилен", як тут використовується, стосується дивалентної групи, що є похідною від ароматичного ї- кільця. Ариленові групи також можуть бути заміщені один або більшою кількістю замісників приведених вище для арилу.
Термін "гетероарил" означає ароматичну циклічну або конденсовану поліциклічну систему, що має від 1 до 8 « гетероатомів, які вибирають з М, О і 5. Гетероарильні групи або конденсовані гетероарильні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними 1-3 замісниками, що вибирають з тих, що описані вище для алкілу, алкенілу і З с алкінілу, наприклад, ціанотієніл і формілпіроліл. "» Типовими гетероарильнимигрупами є 2- або З-тієніл, 2- або З-фурил, 2- або З-піроліл, 2-, 4-, або " Б-імідазоліл, 3-, 4-, або Б5-піразоліл, 2-, 4-, або Б5-тіазоліл, 3-, 4-, або 5Б-ізотіазоліл, 2-, 4-, або
Б-оксазоліл, 3-, 4-, або б5-ізоксазоліл, 3- або 5-1,2,4-триазоліл, 4- або 5-1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 2-, 3-, або 4-піридил, 3- або 4-піридазиніл, 3-, 4-, або 5-піразиніл, 2-піразиніл, 2-, 4-, або 5-піримідиніл. - Ароматичними конденсованими гетероарильними групами з 8-20 атомами є, але не обмежується, 1-, 2-, 3-, -І 5-, 6-, 7-, або 8-індолізиніл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, або 7-ізоіндоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, або 7-індоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, або 7-інадазоліл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, або З8-пуриніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, або пи О-хінолізиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, або д8-хіноліїл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, або в8-ізохіноліїл, 1-, 4-, 5.-, с 20 68-, 7-, або 8-фталазиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, або б-нафтіридиніл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, або 8-хіназолініл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, або 8-цинолініл, 2-, 4-, 6-, або 7-птеридиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, або 8-4аН карбазоліл, 0 1-,.2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, або 8-карбзаоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, або О-карболінл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, або 10-фенантридиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, або 9О9-акридиніл, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, або О9-перимідиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, або 10-фенатролініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, або 22 О-феназиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, або 10-фенотіазиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, або
Ф! 10-феноксазиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, або 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, або 10-бензазохінолініл, 2-, 3-, 4-, або тієно|2,3-Б|фураніл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, або 11-7Н-піразино|2,3-с|карбазоліл, 2-, 3-, 5-, о 6-, або 7-2Н-фуро|3,2-5|І-піраніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, або 8-5Н-піридо|2,3-4|-о-оксазиніл, 1-, 3-, або 5-1Н-піразоло|4,3-а|- оксазоліл, 2-, д-, або 5-4Н-імідазої|4,5-4|гіазоліл, 3-, 5Б-, або 60 8-піразино|2,3-4|Іпіридазиніл, 2-, 3-, 5-, або б-імідазо|2,1-БІгіазоліл, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, або 9-фурої|З3,4-с|цинолініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, або 11-4Н-піридо|2,3-с|карбазоліл, 2-, 3-, 6-, або 7-імідазо|1,2-51(11,2,триазиніл, 7-бензо|Б)гієніл, 2-, 4-, 5-, 6-, або 7-бензоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6-, або 7-бензімідазоліл, 2-, 4-, 5-, 6-, або 7-бензотіазоліл, 1-, 2-, 4-, 5-, б-, 7-, 8-, або 9-бензоксапініл, 2-,4-, 5-, 6-, 7-, або 8-бензоксазиніл, 1-,..2-, 3, 5-, 6б-, 7-, 8-, 9-, 10-, або бо /11-1н-піроло|1,2-5І(2Ібензазапініл. Типовими конденсованими гетероарильними групами є, але не обмежується,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, або д8-хінолініл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, або д8-ізохінолініл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, або 7-індоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, або 7-бензо|б|гієніл, 2-, 4-, 5-, 6-, або 7-бензоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6-, або 7-бензімідазоліл, 2-, 4-, 5-, 6-, або 7-бензотіазоліл. Іншими гетероарильними групами є наступні групи, де вказує точку приєднання, і будь-який з яких може бути заміщений як зазначено вище. в В Ж і аа
Ь В й же т А 70 хї А - хи
Термін "моноциклічний гетероарилен", як тут використовується, стосується дивалентної групи, що є похідною від моноциклічного гетероарилу. Арилен також може бути заміщений один або більшою кількістю замісників приведених вище для арилу.
Термін "(С,-С7)циклоалкеніл" означає циклоалкільну групу, що має один або більшу кількість 72 вуглець-вуглецевих подвійних або потрійних зв'язків. Прикладами є циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклобутадієн, циклопентадієн і їм подібні.
Символ"-- означає зв'язок. Якщо асиметричний атом вуглецю має такий зв'язок, стереохімія не витікає.
Символ "-" означає подвійний зв'язок.
М Символ . сууляюе вказує ковалентні точки приєднання.
Тут використовуються наступні абревіатури:
НОАс-Оцтова кислота
ДХМ-Дихлорметан
ТФО-Трифтороцтова кислота Га
ТГФ-Тетрагідрофуран
Ме-Метил і)
ХІАТе-хімічна іонізація при атмосферному тиску
Ес2еЕтил
ЕЮФАсС-Етилацетат (Те) мМмеон-Метанол
ВЕРХ:-високоефективна рідинна хроматографія о
Коли зв'язок до замісника показаний перпендикулярно до зв'язку, що з'єднує 2 атоми в кільці, тоді такий «І замісник може бути приєднаний до будь-якого атому в кільці, при умові, що атом буде приймати замісник без порушення валентності. Коли це зустрічається у декількох атомів замісника, що може приєднуватись до атому -
Кільця, тоді він спочатку атом згаданого замісника, що приєднаний до кільця. -
Коли зв'язок до замісника показаний перпендикулярно до зв'язку, що з'єднує 2 атоми в кільці, тоді такий замісник може бути приєднаний до будь-якого атому в кільці, що є доступним.
Коли зв'язок представлений лінією, такою як "--" це означає, що зв'язок може бути відсутній або « присутній, при умові, що одержана сполука є стабільною і задовольняє валентності.
Термін "пацієнт" означає всіх ссавців, включаючи людей. Прикладами пацієнтів є люди, корови, собаки, с кішки, кози, вівці, свині і кролики. ц "Терапевтично ефективна кількість" є кількістю сполуки представленого винаходу, що при введенні "» пацієнтові покращує симптоми тромботичних розладів, венозного тромбозу, артеріального тромбозу, легеневої емболії, інфаркту міокарда, інфаркту головного мозку, рестенозу, раку, стенокардії, діабету, фібриляції передсердя або серцевої недостатності. Терапевтично ефективну кількість сполуки представленого винаходу -І можна легко визначити спеціалісту в цій галузі шляхом введення пацієнтові деякої кількості сполуки і спостерігання результату. На додаток, спеціаліст в цій галузі знає, як визначити пацієнта, що має тромботичні 7 розлади, венозний тромбоз, артеріальний тромбоз, легеневу емболію, інфаркт міокарда, інфаркт головного «г» мозку, рестеноз, рак, стенокардію, діабет, фібриляцію передсердя або серцеву недостатність.
Термін "фармацевтично прийнятні солі, естери, аміди і проліки", як тут використовується, стосується тих іні карбокисльних солей, амінокислотно-адитивних солей, естерів, амідів і проліків сполук представленого
Ф винаходу, які є, в межах рамок медичного предписания, придатними для використання в контакті тканинами пацієнтів без надмірної токсичності, подразнення, алергічної відповіді і їм подібного, співрозмірною з відношенням користь/ризик, і ефективними для їх плануємого використання, також як цвітеріонні форми, коли 5Б Можливо, сполук винаходу. Термін "солі? стосується відносно нетоксичних, неорганічних і органічних кислотноадтивних солей сполук представленого винаходу. Ці солі можна одержати іп зіш під час фінального
Ф, виділення і очищення сполук або за допомогою окремої взаємодії очищеної сполуки у формі вільної основи з ко придатною органічною або неорганічною кислотою з наступним виділення одержаної таким чином солі.
В деяких ситуаціях, сполуки винаходу можуть існувати в ізомерній формі; наприклад, як таутомери, бо енантіомери або діастереомери. Деякі сполуки можуть проявляти поліморфізм. Всі таутомери, енантіомери і діастереомери включені в визначення сполук винаходу. Зрозуміло, що представлений винахід охоплює будь-які рацемічні, оптично-активні, поліморфні або стереоізомерні форми або суміші сполук винаходу, які проявляють корисні властивості описані тут, і добре відомо в цій галузі, як одержати оптичноактивні форми (наприклад, шляхом розділення рацемічних форм за допомогою кристалізації, за допомогою синтезу з оптичноактивних 65 вихідних сполук, за допомогою хірального синтезу або шляхом хроматографічного розділення використовуючи хіральну стаціонарну фазу) і як визначити активність або цитотоксичність використовуючи стандартні тести описані тут, або використовуючи інші подібні тести, які добре відомі в цій галузі.
Деякі сполуки представленого винаходу можуть існувати в несольватованій формі, також як і у формі сольватів включаючи гідратовану форму. Зазвичай, сольватована форма, включаючи гідратовані форми, є еквівалентною несольватованій формі і призначена для охоплення межами представленого винаходу.
Посилаючись зараз на сполуку формули І, г, й ї
Специфічним значенням для с є Н, Е або метилом. Специфічним значенням для М є Її .
Іншими специфічними значеннями для МУ 07 є -СНО-СНо-СНо, -СН.СНоО-СНо-, -СНо-НС-СН-СН»-, 73 -СНАСНосСВовб- -СсНосСВовЯСсНо-, -СНоСНоСВ'ВЗ- -сСнНосв'вВасНо-, -СНо-С-ВОСНо-, -СНо-СНЬС-В У, -сн.снусСнНосСно «СНУНС-СНУ, -СНосСнНоМе?-, 0 -СНоМеОСНо-, -СНоСНо-МН-СНо-, /-СО-СНЕУЗ-СН»о-, -с0о-сн.СснНе»., -Мм-СсвВУ-сНне-, -МАСВУ-СНо-, -МАСН-СВО-, -О-СНАР-СсНе, -О-СНАУ-СН»-, і -О-СНо-СВО-, де КЗ є -ОН, алкіл, галоген(С--Св)алкілі МЕЗВ", -ОВ?, галоген, -СМ, -СНЬОК?, -СНО-МВЗВ", арил, моноциклічний гетероарил, алкіларил, -«СОМЕЗВУ, -СОК?, галоген(С--Св)алкіл або -СО2В2; ВК? є Н, алкіл, аралкіл, арил або моноциклічний гетероарил; В і ЕЗ кожен, незалежно, галоген; і ЕЕ є -0 або -МОВ2;
Специфічним значенням для А є феніл. Іншим специфічним значенням для А є піридил. Іншими специфічними значеннями для А є наступні, де . вказує точки приєднання до В або МН і галоген, («С1-Св)алкіл і галоген(Ся -Св)алкіл є такими як визначено раніше в розділі визначення: о шок ТКОЯК, з ОЩОЖК ДЯ Кт, о й Іо)
Я.
Специфічним значенням для С є феніл. Іншим специфічним значенням для С є піридил. Іншими специфічними означеннями для С є оорто- і пара-галогенфеніл, орто, пара-дигалогенфеніл, орто, - мета-дигалогенфеніл, пара-(С4-Св)алкоксифеніл, пара-(С4-Св)алкілфеніл, і мета-галоген, й й - пара-(С4-Св)алкілфеніл.
Одним з специфічних значень для В є Ї Де еедкляєи вказує точку приєднання; О є МН або відсутній; і де КЕ" є ОН, -О-(С.4-Св)алкіл або МАВ", де КУ ї ВК" є, незалежно, Н, (С.-Св)алкіл, або зв'язані З 740 разом утворюючи, необов'язково, заміщене насичене або ненасичене 5-7 членне кільце. с Іншим специфічним значенням для В є феніл або феніл, який заміщений в орто положенні формілом,
Із» Н»МБО», Мезо», Мезо, Меб5, (С.-Св)алкоксикарбонілом, ціано, НоМ-СНо-, НМ-(С.-Св)алкіл-СН»-, (С4-Св)алкілоМ-СН»-.
Іншим специфічним значенням для В є піридил або піридил заміщений як описано в попередньому - 45 параграфі.
Іншим специфічним значенням для В є Й не "Де селян Вказує точку приєднання. - зу влене
Сг» Іншим специфічним значенням для В є о, де, : вказує точку приєднання і який є, сло -к /
Ф необов'язково, заміщеним 4, 5, 6 або 7--ленним кільцем. Коли В є І ,АХї КУ можуть бути Н, галоген, 5 (С.-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)карбоксиалкіл, або узяті разом можуть бути О-, Х!! може бути СН», СН-ОН,
СН-СО(С.-Св)алкіл, 0, 5, МН, або М(С.-Св)алкіл, при умові, що коли ЕХ і ВУ узяті разом є О-, Х!! є СН». іФ) Іншим специфічним означенням для В є я Е; або його таутомером, таким як м іо, бо, а
У р. Ж або його таутомером, М" може бути СН, СН(С.-Св)алкіл, С-СНООН, би ве не, ква їх б5 С-СН.О-(С1-Св)алкіл, МН, або М(С.-Св)алкіл. В"? є Н, (С.-Св)алкіл, гідроксиметил, СНО-(С-Св)алкіл, або МАВ".
Іншим специфічним значенням для В є 5--ленний гетероарил, який містить, принаймні, один атом азоту, такий як імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл або ізотіазоліл, будь-який з яких може бути, необов'язково, заміщеним галогеном, (Сип 4-Св)алкілом, гідрокси(С -Св)алкілом, СН»О-(С.4-Св)алкілом або галоген(С-і-Св)алкілом. В також може бути те, ; де зви вказує точку приєднання; 70 ХУ, ха, ії 72 кожен, незалежно, СК: або М, де К: є Н або (С.-Св)алкіл; і вен, (С4-Св)алкіл, гідроксиметил,
СНО-( С.4-Св)алкіл або МАЕЗВУ. се що о (Се) юю «І ча - - с . а -І -І т» с 50 4) ко бо б5
Іншим специфічним значенням для В де леву вказує точку приєднання. Коли В с о (Се) ю « ча м. ші с ;» -І -І щ» с 50 42)
Ф) іме) 60 б5 є 94, о, 48, і 24 може кожен бути С, або один або більше з 4, 3», з, або д4 можуть бути М. ВУ, 29, В?! с (о) (се) ю
Й «І
ЩЕ й жи їч- « - с з -І -І с» с 50 4) (Ф) ко бо 65 -Адо-
і В? кожен, незалежно, Н, галоген, гідрокси, МН», МЕ?! МО», ЗН, (С.-Св)алкіл, (С.--Св)алкокси, галоген(С-Се)алкіл, (С.-Св)алканоїл, (С4-Св)алкоксикарбоніл, або (С.-Св)алкокси, де КЗ ї В кожен, незалежно, Н, (С.4-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, -ЗОзалкіл, або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого З - 7 членного кільця. Альтернативно,
ВЗ то |В, або КЕ і 22, може бути разом з вуглецями до яких вони приєднані утворювати 5, 6, або 7 членний насичений або ненасичений циклоалкіл, або гетероциклоалкіл, або арил, або гетероарил. Коли будь-який з 44, 9», з, або 4 є М, ВУ, 220, В7 або 2", відповідно, відсутній в цьому положенні.
Таким чином, специфічними значеннями для В є "ШИ щі. н е вказує точк пе евувт У У приєднання; і Б 9, 29, їі В?! т?? кожен, незалежно, Н, галоген, гідрокси, МН, МЕ? МоО2, ЗН, (С.-Со)алкіл, (С4-Св)алкокси, галоген(С.-Св)алкіл, (С41-Св)алканоїл, (С4-Св)алкоксикарбоніл, або (С.4-Св)алкокси, сч ов де 23 ї Я кожен, незалежно, Н, (С4-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, -5Ооалкіл, або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого 3-7 членного і) кільця, або К"З ії К20, К20 Її К77, або КК! і Е27, разом з вуглецями до яких вони приєднані, утворюють 5, 6, або 7 членний насичений або ненасичений циклоалкіл, або гетероциклоалкіл, або арил, або гетероарил.
Посилання зараз робитися на сполуку формули ІІ. (Те) й ж і - в ще є зв'язком або відсутній. Специфічним значенням для Х " є СН». Іншими специфічними "ГУ «
В о шж о, с значеннями для Х" є СН, МН і М. Специфічним значенням для К тв" єн, гідрокси, метокси, етокси, ціано, "» трифторметил, фтор, МН», карбоетокси, п вказує точку приєднання. Також, В 79 ії Е/!! можуть бути узяті разом я Мадайнк, насе ше ША Я ДЕ чер
Ш- утворюючи -0 або -МОН. Таким чином, специфічним значенням для щ» 1 4) іме) 60 б5 в! є де хе з ні . зрчях т в ще і | й Ша Є ей те 70 В. ї ї
І; іа де яв т ж
З й : як а ж БІ ши р ж. Ж : - Кі шо я ; ше
З Е Е Е
5. ж я їв я - в Го) для й «
Й я й г з я т Ще я ! їх а ут я и ж ши я зд, с ща М. я ж ! . 5 : ї ,
Їй ! пет - с й Божа з
М к Й х я й
Специфічним значенням для с є Н, Е або метил. - 45 Специфічним значенням для С є феніл. Іншим специфічним значенням для С є піридил. Іншими специфічними означеннями для С є оорто- і пара-галогенфеніл, орто, пара-дигалогенфеніл, орто, -І мета-дигалогенфеніл, пара-(С4-Св)алкоксифеніл, пара-(С4-Св)алкілфеніл, і мета-галоген, їх пара-(С.4-Св)алкілфеніл.
Специфічним значенням для А є феніл. Іншим специфічним значенням для А є піридил. Іншими 4! 20 специфічними значеннями для А є наступні, де . я вказує точки приєднання до В або МН і галоген, 4) (С4-Св)алкіл і галоген(С.-Св)алкіл є такими як визначено раніше в розділі визначення: ока, в, ще : "ун,
Ше ек Ши ай док шо й с й щи й я аИ-й 60 Я. й сви
Одним з специфічних значень для В є І ,де. вказує точку приєднання; С є МН або відсутній; і де КЕ" є ОН, -О-(С.-Св)алкіл або МЕУВ", де КУ і КК" є, незалежно, Н, (Сі-Св)алкіл, або зв'язані 65 разом утворюючи, необов'язково, заміщене насичене або ненасичене 5-7 членне кільце.
Іншим специфічним значенням для В є феніл або феніл, який заміщений в орто положенні формілом,
Н»МБО», Мезо», Мезо, Меб5, (С.-Св)алкоксикарбонілом, ціано, НоМ-СНо-, НМ-(С.-Св)алкіл-СН»-, (С4-Св)алкільМ-СН »-.
Іншим специфічним значенням для В є піридил або піридил заміщений як описано в попередньому параграфі.
Іншим специфічним значенням для В є | т "Де еедюкаси Вказує точку приєднання. я
Іншим специфічним значенням для В є Ко Де сееууляєе Вказує точку приєднання і який є, вт, необов'язково, заміщеним 4, 5, 6 або 7--ленним кільцем. Коли В є - Кі КУ можуть бути Н, галоген,
Її я в х (С.-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)карбоксиалкіл, або узяті разом можуть бути О-. Х!! може бути СН», СН-ОН,
СН-СО(С.-Св)алкіл, 0, 5, МН, або М(С.-Св)алкіл, при умові, що коли ЕХ і ВУ узяті разом є О-, Х!! є СН».
Іншим специфічним значенням для В є де або його таутомером, таким як ке Я
КЕ: В ж або його таутомером, УЖ" може бути СНо, СН(С.-Св)алкіл, С-СНООН, с шо ші інши и о ШИ»
С-СНЬО-( Сі-Св)алкіл, МН, або М(С.-Св)алкіл. ВК"З є Н, (С.-Св)алкіл, гідроксиметил, СНЬО-( Сі-Св)алкіл, або «о
МеВ, ою
Іншим специфічним значенням для В є 5--ленний гетероарил, який містить, принаймні, один атом азоту, такий як імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, «І тіазоліл або ізотіазоліл, будь-який з яких може бути, необов'язково, заміщеним галогеном, (Сип 4-Св)алкілом, м гідрокси(С 1-Св)алкілом,
СснНьО-(С.4-Св)алкілом або галоген(Сі-Св)алкілом. В також може бути З Де ее Вказує -
Й в : « точку приєднання;
ХУ, ха, ії 72 кожен, незалежно, СК: або М, де К: є Н або (С.-Св)алкіл; і вен, (С4-Св)алкіл, гідроксиметил, - с СНоО-(С1-Св)алкіл або МЕЗВУ. хз» Іншим специфічним значенням для В є Й "Де сети вказує точку приєднання. Коли В є «й ДК де - і: -І й . . 19
В 94, 9», уз, Її У може кожен бути С, або один або більше з 4, 9», уз, або у); можуть бути М. КУ, т» в я й со С, 42) Щі "
К20 в! і 2 кожен, незалежно, Н, галоген, гідрокси, МН», МЕ2З821, МО», ЗН, (С.і-Се)алкіл, (С4-Св)алкокси, галоген(С.-Св)алкіл, (С.-Св)алканоїл, (С--Св)алкоксикарбоніл, або (С.-Св)алкюокси, де КЗ ї КР кожен, незалежно, Н, (С.--Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, о -5Ооалкіл, або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого 3-7 членного кільця.
Альтернативно, К19 | 20 р20 | 21, або В?! | 22, може бути разом з вуглецями до яких вони приєднані ю утворювати 5, 6, або 7 членний насичений або ненасичений циклоалкіл, або гетероциклоалкіл, або арил, або гетероарил. Коли будь-який з 4, 9», уз, або 94 є М, ВУ, ВО, в! або 22, відповідно, відсутній в цьому положенні. 60 Таким чином, специфічними значеннями для В є | ; б5 ва з криє, и я-
С те я
Де жену» вказує точку приєднання; і КУ, 29, ії К?!, т? кожен, незалежно, Н, галоген, гідрокси, МН»,
Ме?З221, МО», ЗН, (С4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, галоген(С.і-Св)алкіл, (С4-Св)алканоїл, (Сі-Св)алкоксикарбоніл, або (С.-Св)алкокси, де З і 821 кожен, незалежно, Н, (С4-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, -5О»оалкіл, або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого 3-7 членного кільця, або ВК "З і 220, 220 | В", або ВК і 222, разом з вуглецями до яких вони приєднані, утворюють 75 5, 6, або 7 членний насичений або ненасичений циклоалкіл, або гетероциклоалкіл, або арил, або гетероарил.
Посилання зараз буде робитись на сполуку формули ПІ: п ка с Ге ве я (8) в де є ї зв'язком або відсутній. Специфічним значенням для Х " є СН». Іншими специфічними
Й кі "в'я (Со) іш шк
Е ІФ)
В же, значеннями для Х" є СН, МН і М. Специфічним значенням для К тв" єн, гідрокси, метокси, етокси, ціано, т трифторметил, фтор, МН», карбоетокси, Я Де зер» вказує точку їч- м ар н. в приєднання. Також, Б 79 ії "можуть бути узяті разом утворюючи -0 або -МОН. Таким чином, специфічним значенням для те Є « о З с то ц шо, шт ше Щ що
Й ск СМ зе я, Шо ех За й ія а кож нин й Ім ім іх ті дек й тедвк-т 1 ще -х р шко ра тя - ж ре й й , , г ши з їм їх о п ни и, їв. ЕІ 60 в З б5
, чів, "ЩІ кві я 70 І, о о я оч Й Й І веде не й й я ж
В як я й є М, СН, Ф(С4-Св)алкіл, С(С.-Св)алкокси, або т я | ся те ре ре ре І ї | я Ї , ї й я, що вт що т в св що (Се) шани я І ши «І в ге че й а - ше ши щи у й Чоеттіх їх й - ї й » й - ж на в) с . су з в "Че За
С-галоген. В72 і Е"З кожен, незалежно, Н, галоген, (С4-Св)алкіл, або (С.4-Св)алкокси. Специфічним значенням для -І -І т» с 50 4) (Ф. ко бо б5 г з тому включає феніл, ппіридил, пара-хлорфеніл, дня й з 70 і-ї Й я ко шк З щ " 15 т М оо І тндх в її і, о, - сч 25 я ех я о т зд пара-фторфеніл, пара-бромфеніл, пара-метоксифеніл, пара-толіл, пара-хлорпіридил, орто, пара-дифторфеніл, мета, пара-дифторфеніл, і метафтор, паратоліл.
Специфічним значенням для с є Н, Е або метил. (Се) 30 Специфічним значенням для А є феніл. Іншим специфічним значенням для А є піридил. Іншими ю специфічними значеннями для А є наступні, де сек» вказує точки приєднання до В або МН і галоген, (С4-Св)алкіл і галоген(С.-Св)алкіл є такими як визначено раніше в розділі визначення: З 35 | й ! і ї- те ві - ЯН х х й
ДА ДЯК В шоб, « де к ма не с Одним з специфічних значень для В є с Де земну» вказує точку приєднання; С) є МН або и 1 а ост зе й шк відсутній; і де КЕ" є ОН, -О-(С.-Св)алкіл або МЕУВ", де КУ і КК" є, незалежно, Н, (Сі-Св)алкіл, або зв'язані -1 разом утворюючи, необов'язково, заміщене насичене або ненасичене 5-7 членне кільце.
Іншим специфічним значенням для В є феніл або феніл, який заміщений в орто положенні формілом, -і Н»М5О», МебзоО», Мевбзо, Меб, (С.4-Св)алкоксикарбонілом, ціано, НоМ-СНо-, НМ- С.-Св)алкіл-СН»-, їз (С4-Св)алкільМ-СН »-.
Іншим специфічним значенням для В є піридил або піридил заміщений як описано в попередньому 1 параграфі.
Ф Іншим специфічним значенням для В є шо де чере» Вказує точку приєднання. у
Ге! Іншим специфічним значенням для В є Її ; Де жену» вказує точку приєднання і який є, г ан 60 необов'язково, заміщеним 4, 5, 6 або 7--ленним кільцем. Коли В є ! ,АХї КУ можуть бути Н, галоген, (С.-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)карбоксиалкіл, або узяті разом можуть бути О-. Х!! може бути СН», СН-ОН, 65 СН-СО(С1-Св)алкіл, О, 5, МН, або М(С.4-Св)алкіл, при умові, що коли ЕХ і ВУ узяті разом є О-, Х!! є СН».
Іншим специфічним значенням для В є 88 або його таутомером, такимяк Ж. я . мо зе В кети в ) 70 Колив є ; Й або його таутомером, У" може бути СН», СН(С.-Св)алкіл, С-СН»ОН, С-СНЬО-( й Її на в'я ї5
С.-Св)алкіл, МН, або М(С.-Св)алкіл. КЗ є Н, (С.-Св)алкіл, гідроксиметил, СНЬО-( С.-Св)алкіл, або МАУ".
Іншим специфічним значенням для В є 5--ленний гетероарил, який містить, принаймні, один атом азоту, такий як імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл або ізотіазоліл, будь-який з яких може бути, необов'язково, заміщеним галогеном, (Сип 4-Св)алкілом, гідрокси(С 1-Св)алкілом, СН»О-(С4-Св)алкілом або галоген(Сі-Св)алкілом. В також може бути й Ще ; й М се 7 «й о де І Її вказує точку приєднання;
Ха, ха, і 72 кожен, незалежно, СЕ: або М, де В: є Н або (С.-Св)алкіл; і КЗ є Н, (С4-Св)алкіл, гідроксиметил, : Зр4 «
СсНн2О-(С4-Св)алкіл або МАУ".
Іншим специфічним значенням для В | | ; де Й Ї вказує - війт і. ай дн Її. в с щі задо баня й зда бай точку приєднання. Коли В є "У, 9, уз, і У4 може кожен бути С, або один або більше з .)., «
За їн діа шщ ч МТ ких щ а В здо ай о, з, або 4 можуть бути М. ВУ, 29, К71 Її К?? кожен, незалежно, Н, галоген, гідрокси, МНо, МЕ?З2?Я, МО», 5Н, - 45 (С4-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, галоген(С.4-Св)алкіл, (С4-Св)алканоїл, (С4-Св)алкоксикарбоніл, або (С.і-Св)алкокси, де ВЗ ії її кожен, незалежно, Н, (С4-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, -і аралкоксикарбоніл, -5Ооалкіл, або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого 3-7 членного їз кільця. Альтернативно, В і 229, 229 Її В", або В! і 27, може бути разом з вуглецями до яких вони приєднані ор утворювати 5, 6, або 7 членний насичений або ненасичений циклоалкіл, або гетероциклоалкіл, або арил, або 1 гетероарил. Коли будь-який з .)., 9», дя, або 94 є М, ВУ, 229, В! або В, відповідно, відсутній в цьому положенні.
Ф Таким чином, специфічними значеннями для В є Ї ; оооздрокавной во «а щі й чів, ща не я
Е м б5 де | Її вказує точку приєднання; і БУ, 80, і в?! в? кожен, незалежно, Н,
Я жк -й дінвеї
І. їв Й й зда бай галоген, гідрокси, МНо, МЕ2ЗВ?Я, МО», ЗН, (С1-Св)алкіл, (С41-Св)алкокси, галоген(С.-Св)алкіл, (С4-Св)алканоїл, (С.-Св)алкоксикарбоніл, або (С.-Св)алкокси, де 23 Її 82 кожен, незалежно, Н, (С4-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, -ЗО»оалкіл, або зв'язані разом з утворенням 710 насиченого або ненасиченого З - 7 членного кільця, або В 79 і 820, 820 ЇВ, або В?! і В2?, разом з вуглецями до яких вони приєднані, утворюють 5, б, або 7 членний насичений або ненасичений циклоалкіл, або гетероциклоалкіл, або арил, або гетероарил.
Посилання зараз буде робитись на сполуку формули ІМ: «КЗ що й я в до ; є зв'язком або відсутній. Специфічним значенням для Х! є СН». Іншими специфічними с ше в ї ять. о значеннями для Х" є СН, МН і М. Специфічним значенням для К тв" єн, гідрокси, метокси, етокси, ціано, трифторметил, фтор, МН», карбоетокси, шо Ж-хе , де ЇЇ ше В снето обоз Боран : Я ї
Зо Ме-Я дв-, Ме Я дверні ю я зе вал « вказує точку приєднання. Також, В 79 ії 2! можуть бути узяті разом утворюючи -0 або -МОН. Таким чином, - специфічним значенням для Є ще - 4 ши 406 Не | що й шк шщ с см (М хх т бе я м у Ще ту з шо й я й ї Ж «й ? г І ;
І шли ШИ шк М ШИ же
Бей Я ші а в ші М я з а . -І І. їй І. , В ; І , т» ше 1 ГГ
ФО Ш Ж ; я їм
Ф) ' Н я а ї ж ї з їм 60 ї ї г ж т ' х , б5 щ х з Ї : ї я ! 7 й ї Її ! в й ча в ще и є М, СН, С(С1-Св)алкіл, С(С.--Св)алкокси, або 7 ш-о Їж 2 | Її ! : о же он чи Жак -е Ш ов оч
Її ла з з чут ча
Ж з і , й ш о . І ши т І но шоб». "й чЕ і. ще тої їм « в Ман - с 70 С-галоген. В72 і Е"З кожен, незалежно, Н, галоген, (С4-Св)алкіл, або (С4-Св)алкокси. Специфічним значенням для . а -І -І т» с 50 4) ко бо б5 г щі л тому включає феніл, піридил, п-хлорфеніл, шк! дяк і. -к 76 я ; г я ї з 15 . ж її шк Й ще ще - Ш еОов т / : В , ї - і: Й ши т Що Я.
Ї сч п-фторфеніл, п-бромфеніл, п-метоксифеніл, п-толіл, п-хлорпіридил, орто, п-дифторфеніл, мета, пара-дифторфеніл, і мета фтор, п-метилфеніл. і-й вВ'яє м я Х і М є кожен, незалежно, М, СН, С-галоген, С(С.-Св)алкіл, С-галоген(Сі-Св)алкіл, або ю -
С-гетероциклоалкіл. Б і ВЗ кожен, незалежно, Н, галоген, (С.-Св)алкіл, галоген(С--Св)алкіл або їч- гетероциклоалкіл. Специфічним значеннямдля м я Є ши З с яр, ит А вени . а - Специфічним значенням для с є Н, Е або метил. їх Одним з специфічних значень для В є і ; де й Ї тк І Ящ | бе щі ДВІк 1 и рес о: сів рда: вне зе СІ й
Фо я зе вал вказує точку приєднання; СО є МН або відсутній; і де Б" є ОН, -О-(С4-Св)алкіл або МАВ", дек" і В". є, незалежно, Н, (С.4-Св)алкіл, або зв'язані разом утворюючи, необов'язково, заміщене насичене або ненасичене о 5-7 членне кільце.
Іншим специфічним значенням для В є феніл або феніл, який заміщений в орто положенні формілом, іме) Н»МЗО», МезоОо», МебБоО, Меб5, (С.-Св)алкоксикарбонілом, ціано, НоМ-СНо-, НМ-(С.4-Св)алкіл-СН»-, (С4-Св)алкільМ-СН »-. 60 Іншим специфічним значенням для В є піридил або піридил заміщений як описано в попередньому параграфі.
Іншим специфічним значенням для В є сли о де й Ї вказує точку 65 чо, ши й зда бай -БО0-
приєднання.
Іншим специфічним значенням для В є Її ; де Й Ї вказує точку я зе вал приєднання і який є, необов'язково, заміщеним 4, 5, 6 або 7--ленним кільцем. Коли В є Її ;,АХІ ВУ можуть г ан бути Н, галоген, (С.4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)карбоксиалкіл, або узяті разом можуть бути О-. Х"! може бути СН», СН-ОН, СН-СОХ(С.-Св)алкіл, О, 5, МН, або М(С.-Св)алкіл, при умові, що коли КХ і КУ узяті разом є о-, хх!" є СН».
Іншим специфічним означенням для В є що в або його таутомером, таким як г де Ж О Коли В є 7070080 або його таутомером, У! може бути СН,
Як ббюаевьо Ж та сч
СН(С.-С)алкіл, С-СНООН, С-СНЬО-(С.1-Св)алкіл, МН, або М(С.-Св)алкіл. "8 є Н, (С.-Св)алкіл, гідроксиметил, о
СН.О-( С.-Св)алкіл, або МАЗА".
Іншим специфічним значенням для В є 5--ленний гетероарил, який містить, принаймні, один атом азоту, такий як імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл або ізотіазоліл, будь-який з яких може бути, необов'язково, заміщеним галогеном, (Си 4-Св)алкілом, і-й гідрокси(С -Св)алкілом, СН»О-(С.4-Св)алкілом або галоген(С-і-Св)алкілом. В також може бути ; де ю
Й Ї вказує точку приєднання; м зе СІ я ї- я зе вал ха, Уа, і 72 кожен, незалежно, СВУ або М, де Б: є Н або (С4-Св)алкіл; і КУ є Н, (С.4-Св)алкіл, гідроксиметил, «
СНоО-(С1-Св)алкіл або МЕЗВУ. - 70 Іншим специфічним значенням для В є Її а ; де Й Ї вказує точку и?» ї здо вавья ціка у й я зе вал -1 75 приєднання. Коли В є Й Ї й у 4, 9, .з, і У4 може кожен бути С, або один або більше з 4, 9», з, - АХ, їх я зде Аедд сло ?О або 9; можуть бути М. КУ, КО, ВК! | К?? кожен, незалежно, Н, галоген, гідрокси, МН», МА??? МО», ЗН,
Ф (С.-Со)алкіл, (С4-Св)алкокси, галоген(С.-Св)алкіл, (С41-Св)алканоїл, (С4-Св)алкоксикарбоніл, або (С.4-Св)алкокси, де ВЗ ї В? кожен, незалежно, Н, (С4-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, -5Ооалкіл, або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого 3-7 членного вв Кільця. Альтернативно, "Зі, 20 в, або КЕ?! і 22, може бути разом з вуглецями до яких вони приєднані утворювати 5, 6, або 7 членний насичений або ненасичений циклоалкіл, або гетероциклоалкіл, або арил, або (Ф) гетероарил. Коли будь-який з .).4, 9», д3:або 94 є М, ВУ, 829, В! або 22", відповідно, відсутній в цьому положенні. ко Таким чином, специфічними значеннями для В є ши шк 6о дае пив, дій їх їй ї б5
Е.. а чай і Ї ях зіва вний «А, хо 70 де | Її вказує точку приєднання; і БК 79, 29, і 2, 2 кожен, незалежно, Н, й зда бай 75 галоген, гідрокси, МНо, МА?ЗВ?Я, МО», ЗН, (Сі-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, галоген(С.і-Св)алкіл, (С--Св)алканоїл, (С.-Св)алкоксикарбоніл, або (С--Св)алкокси, де ВЗ і В? кожен, незалежно, Н, (С.4-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, -ЗО»оалкіл, або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого 3-7 членного кільця, або БУ і 29 298, або В! і 227, разом з вуглецями до ор Яких вони приєднані, утворюють 5, б, або 7 членний насичений або ненасичений циклоалкіл, або гетероциклоалкіл, або арил, або гетероарил. Посилання зараз буде робитись на сполуку формули М: я ше щей Ей й с 7 і г о я (Се)
Ку з Може ІС в щ є зв'язком або відсутній. Специфічним значенням для «
Гай щ | ді. ше. Зенттт С Я Я а з, - с й . що І: і Жов -І я й Е
Х! є СН». Іншими специфічними значеннями для Х Її є СН, МН і М. Специфічним значенням для К ів" єн, і гідрокси, метокси, етокси, ціано, трифторметил, фтор, МН», карбоетокси, й ;л де - Е. Її й і з; ня ; НЕ сл 50 ; пе» Що ох
Й Її вказує точку приєднання. Також, В 79 і 2! можуть бути узяті разом утворюючи -0 й зда бай
Ге! або -МОН. Таким чином, специфічним значенням для дл Є
І
5) бо г ши б5 ше оз що Кк в | 7 є М, СН, С(С.-Св)алкіл, С(С.-Св)алкокси, або С-галоген, Б"? ії КЗ кожен, незалежно, Н, галоген, (С4-Св)алкіл, або (С--Св)алкокси. Специфічним значенням для З і тому включає феніл, СМ одіж, Щ: о піридин, п-хлорфеніл, п-фторфеніл, п-бромфеніл, п-метоксифеніл, п-толіл, п-хлорпіридил, орто, п-дифторфеніл, Ге зо мета, пара-дифторфеніл, і мета фтор, п-метилфеніл.
В шо у Х і М є кожен, незалежно, М, СН, С-галоген, С(С.4-Св)алкіл, С-галоген(С--Св)алкіл, або що)
Ш
С-гетероциклоалкіл. БК і ВЗ кожен, незалежно, Н, галоген, (С.-Св)алкіл, галоген(С--Св)алкіл або Їж гетероциклоалкіл. Специфічним значенням для о Є
Я
Чежтуую в) вс " " й з з и? в
Кн: ей ве й о -к т. ! пря ля Ба, 1 20 Й вденв, ша щи ші
Специфічним значенням для с є Н, Е або метил. с в я, відсутній або є приконденсованим гетероциклілом або приконденсованим чан де ву я щі гетероарилом, при умові, що коли шк «« присутній, Мі ЄСХІ У! є т , , | Ї , кожен незалежно М, СН, С-галоген, С-галоген, С-(С4-Св)алкіл, С-галоген(Сі-Св)алкіл, С-(С4-Св)алкокси, 60 с-оНн, с-505Ме, С-505МН», С-5ОМе, С-5Ме, С-СО5(С.4-Св)алкіл, С-СМ, або С-СНОМН». Специфічним значенням для А, о, таким чином є г ї де ее ва
Щ ФА й су ій за шій де 8) й воровоще; в" ск , зво? Ше а іга ий ; і я в 9
Посилання зараз буде робитись на сполуку формули МІ. тя й їй ж я А кош
Ши, І! ше я Ге) в їв є зв'язком або відсутній. Специфічним значенням для Х " є СН». Іншими специфічними а. ау ж ла, Ге) в ї я ей юю значеннями для Х" є СН, МН і М. Специфічним значенням для К тв" єн, гідрокси, метокси, етокси, ціано, « трифторметил, фтор, МН», карбоетокси, ще- ; де
З вія, у ; й я -я де пивоєт м й Ї вказує точку приєднання. Також, Кі Кк можуть бути узяті разом утворюючи -0
ГІЇ щ щ | - або -МОН. Таким чином, специфічним значенням для ве Є с
Її. . п ву ший ще в бо з ї» нини нини нн не су жену ув Ж ка а - м я з їх 60 ! я я мч. т . в б5 -Б4-
в ня у є М, СН, С(С.-Св)алкіл, С(С.-Св)алкокси, або
Ку дян ї «ві я ш я ї з
І , я ' ше и Ме ви но шк я - ше і Бк. шо
Її, -. нин ВО, 5 Ге) г. зо С-галоген. В72 і Е"З кожен, незалежно, Н, галоген, (С4-Св)алкіл, або (С.4-Св)алкокси. Специфічним значенням для ця л тому включає феніл, піридил, п-хлорфеніл, о с: кинь | Й ї- ц в щи Я Б зн в н ши я ше я ж о а | і о! ще І. щік ; жифви-В. -І я, ще ех 8 . ще бі че га б ї» т : , ї - ши шин я о г. о) в я, п-фторфеніл, п-бромфеніл, п-метоксифеніл, п-толіл, п-хлорпіридил, орто, п-дифторфеніл, мета, во пара-дифторфеніл, і мета фтор, п-метилфеніл. в яєє що ся; Є Х і М є кожен, незалежно, М, СН, С-галоген, С(С4-Св)алкіл, С-галоген(С41-Св)алкіл, або щі Й Же и 65 С-гетероциклоалкіл. Б і ВЗ кожен, незалежно, Н, галоген, (С.-Св)алкіл, галоген(С--Св)алкіл або гетероциклоалкіл. Специфічним значеннямдля у о Є ре шо ен сла чи
Специфічним значенням для с є Н, Е або метил. в у 0 є МН або відсутній. К'/ є ОН, -О-(С.-Св)алкіл, (Сз-С)циклоалкіл,
Ї
(С4-С,)гетероциклоалкіл, (С/-С7)циклоалкеніл, (С/-С7)гетероциклоалкеніл, арил, моноциклічним гетероарил або -МАЗЕ, де ВЗ і 27 є, незалежно, Н, (С4-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, Ге! аралкоксикарбоніл, -5Ооалкіл, або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого 5-7 членного о кільця.
Таким чином, специфічними значеннями для Є
Ї
Е Ши Ши Шо як щі (Се)
Щ в "ж ШИ и у -
Є Її Ї я І ж. скан с ря в КІ да зднитя « с Посилання зараз буде робитись на сполуку формули МІ. й як ,» с за її Щї в ї» -яе Хе нн пен І в що о в ве» є зв'язком або відсутній. Специфічним значенням для Х " є СН». Іншими специфічними с дн - "ЯЩ й і НИ значеннями для Х" є СН, МН і М. Специфічним значенням для К тв" єн, гідрокси, метокси, етокси, ціано,
Ф) трифторметил, фтор, МН», карбоетокси, ше м-ж де Ї м : А ша В шееж. 5 у вомаев : я ЇЇ
Мені «Де: МЕОСК нн й би 6о ї й й зда бай вказує точку приєднання. Також, К 79 ії 2"! можуть бути узяті разом утворюючи -0 або -МОН. Таким чином, б5 -58в-
специфічним значенням для Є щі ' як й ке я шле вик -
Й сс ШІ: Шо -ооо ль Яд шок в
Км й м і дк ї 7 і ше й сщена , ї Я р шк зе й шо а ц Ї ш ї й І н У я Е
І 7 но чо шої ов сш а па зи ес чер "й і: чн с о ї в . ї ї в. ще (Се) ю чів « дик | о | Й М
Гра а я - й х " ж й я й - з | . я х "Е со -ї й з й їх 5 ва Ск - ж ї г т . міх їх шк ї я я «КЕ З жі 5 сл 50 4) (Ф) ко бо б5
В я «й є М, СН, С(С.4-Св)алкіл, С(С.-Св)алкокси, або 2 дня ї «че
Н 5 в Е. - їв Ж і й ї; ї я й ; ч щ " як і Коня І вифях в я я ї, шк о. сч я ех я о т зд
С-галоген. В72 і Е"З кожен, незалежно, Н, галоген, (С4-Св)алкіл, або (С.4-Св)алкокси. Специфічним значенням для те л тому включає феніл, піридил, п-хлорфеніл, п-фторфеніл,
Й с ою для я як м і Що я ж ї - я че й ! . є І , « шк ш іно й н- . : з уч ит їі, й "ше
Е й. у а й в и: ш ШЕ: шк ще щи КЕ дя ще. й - Її ї « т- Ж я ж й ї. І » «С сло т о п-бромфеніл, п-метоксифеніл, п-толіл, п-хлорпіридил, орто, п-дифторфеніл, мета, пара-дифторфеніл, і мета
І) фтор, п-метилфеніл.
В т. т о Х і М є кожен, незалежно, М, СН, С-галоген, С(С.-Св)алкіл, С-галоген(Сі-Св)алкіл, або 29 ее Дн
Ф) в я,
С-гетероциклоалкіл. БК" їі ВЗ кожен, незалежно, Н, галоген, (С.-Св)алкіл, галоген(С--Св)алкіл або де гетероциклоалкіл. Специфічним значенням для жо жо Є 6о
Е ШІ б5 о дня оббіе, ення ен
Специфічним значенням для с є Н, Е або метил.
В сполуках формули МІ, ! , Є, необов'язково, заміщеним 4, 5, 6 або 7--ленним кільцем, де КХ і КУ є яв
Н, галоген, гідроксиметил, (С.4-Се)алкіл, (С.4-Св)алкокси, або де КХ і КУ є Н, галоген, (С4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)карбоксиалкіл, або узяті разом є О-. Х!! є СН», СН-ОН, СН-СО(С.-Сев)алкіл, О, 5, МН, або М(С.4-Сев)алкіл, при умові, що коли ЕХ і БУ узяті разом є О-, Х!! є СН». Таким чином, специфічними значеннями для го 1 й і й сі, /, ; в вв мч з Її. ІЕНпдннік на роучвяь
Будь-яке з специфічних значень для Ї , може бути, необов'язково, заміщеним одним, двома або (се) трьома замісниками, що вибирають з групи, яка містить галоген, (С --Св)алкіл, галоген(С--Св)алкіл. або їч- гідроксиметил.
Посилання зараз буде робитись на сполуку формули МІ. -
ТТ, ч ще "Ж дн си що 4 ї - "а - 15 в я є зв'язком або відсутній. Специфічним значенням для Х " є СН». Іншими специфічними - 4! 20 значеннями дляХ" єсСнН,МНіМ. Специфічним значенням для К тв" єн, гідрокси, метокси, етокси, ціано, трифторметил, фтор, МН», карбоетокси, ши м-ж , де й
Ф рифтор фтор 2. кар І -- сн
Нбоооздвозввйня (Ф) вказує точку приєднання. Також, В 79 | ВЕ"! можуть бути узяті разом утворюючи -0 або -МОН. Таким чином, іме) 60 б5 специфічним значенням для Є вия і - я в І хо ж Ь. їж Кк х в 70 я зу о шк з 8 І: 5 8 й ї я «й ; е І І ї Е Ж й в й Е я Щі , р з ЕЗ ї я 5 , ай Що ї нав-, о х ж І й х зо кута в Ко ї - і. кї мя й Іс) в ня ий є М, СН, Ф(С.-Св)алкіл, С(С.-Св)алкокси, «КЕ
КЕ, м. дян ї «ві ; я м ше 8 ч ке ли й я А ще ке 7 ж зак я т їх
Бей З ї м, б їз - ше і Бк. й Кр г. 5 ЇВ ж Я ж я тм с що ід ід Шк. й ча я її | С Е ій бо або С-гапоген. В"? і Е"З кожен, незалежно, Н, галоген, (С.4-Св)алкіл, або (С4-Св)алкокси. Специфічним значенням б5 для г л тому включає феніл, піридил, п-хлорфеніл,
Е дян їй «і я ш я ї з
І , я ' шо М Ме ви но шк я
Й | їй й Ї я ЩІ и
У ще че я Яке щей ве коня її, я о " Й " 5 о г. п-фторфеніл, п-бромфеніл, п-метоксифеніл, п-толіл, п-хлорпіридил, орто, п-дифторфеніл, мета, пара-дифторфеніл, і мета фтор, п-метилфеніл. іс) в'я є ще ж я Хі М є кожен, незалежно, М, СН, С-галоген, С(С.-Св)апкіл, С-галоген(С.--Св)алкіл, або « рія
Й Р
Я її що ї-
С-гетероциклоалкіл. Б і ВЗ кожен, незалежно, Н, галоген, (С.-Св)алкіл, галоген(С--Св)алкіл або гетероциклоалкіл. Специфічним значенням для с я ши Є ч ю в яЕ, - "з аз п ще: у-ще 15 яр ж - де - шила и ;
Її В сполуках формули МІ, й може існувати в таутомерній формі як й в Во. Крім о їн Щ Щи Ух й Коші і ший й св х того, В 8 У" є СН, СВ" або М. КУ є Н, (С.-Св)алкіл, гідроксиметил, СН»О-(С.-Св)алкіл або МАК", де КЗ і че с
ГІ ів і В! кожен, незалежно, Н, (С.-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, бо аралкоксикарбоніл, -5О»алкіл, або зв'язані разом з утворенням насиченого або 94 ненасиченого 3-7 членного кільця. Таким чином, специфічними значеннями для що:
Косий бо Специфічним значенням для с є Н, Е або метил. Посилання зараз буде робитись на сполуку формули ІХ.
ї Б днк ран сі , в в ж в Ве є зв'язком або відсутній. Специфічним значенням для Х " є СН». Іншими специфічними 70 дво й 800 значеннями для Х Її є СН, МН їі М. Специфічним значенням для К ів" єн, гідрокси, метокси, етокси, ціано, трифторметил, фтор, МН», карбоетокси, ши ш---ркюр , Де Я рифтор фтор 2 р д е я ре
Ввсуннй-«КЖ БЕ но ї Я ді я зе вал 2о Вказує точку приєднання. Також, 279 їв"! можуть бути узяті разом утворюючи -0 або -МОН. Таким чином, специфічним значенням для о. Є ще їх
Я я с «ва й в о
Е ' я а . ж ї ; |се)
Ше й кре і Ма Й жк 7 ж й що є чІ й ж в , в й - , м тт. як я і - с ши ши : ч ; р т» г Е й ще Її с 50 4) іме) бо б5
В я «й є М, СН, С(С.4-Св)алкіл, С(С.-Св)алкокси, або дня й з 5 І в я ш ї я і й ї; ї я й ; ч щ " як і Коня І вифях в я я
Її, о. . сч
В ех я о т зд
С-галоген. В72 і Е"З кожен, незалежно, Н, галоген, (С4-Св)алкіл, або (С.4-Св)алкокси. Специфічним значенням для те л тому включає феніл, піридил, п-хлорфеніл, п-фторфеніл, й же для в як ч р Що я ж . ш я у . ! . | м ! , « шк ш іно й н- ч : р ши Ше ит їі, й "ше
Е й. у а й в и: ш ШЕ: шк ще щи КЕ дя ще. й -і 5 ж й "шо « й т- Ж я ж й ї. І » «С сло т о п-бромфеніл, п-метоксифеніл, п-толіл, п-хлорпіридил, орто, п-дифторфеніл, мета, пара-дифторфеніл, і мета
І) фтор, п-метилфеніл. вВ' те Й ж ож Хо і М є кожен, незалежно, М, СН, С-галоген, С(С.4-Св)алкіл, С-галоген(С4-Св)алкіл, або
Е ШІ
(Ф) С-гетероциклоалкіл. БК і ВЗ кожен, незалежно, Н, галоген, (С.-Св)алкіл, галоген(С.-Св)алкіл або
ГІ гетероциклоалкіл. Специфічним значенням для /- що що Є 6о од шт і: | Ж б5 в. ж ж -- їй й ай я ь й з Ж;
Ї руеви лаб"
Злнййк, 00 йоеі, я я
Ван , Ха, Ме, і 72 кожен, незалежно, СН, СЕЗ або М; і КЗ є Н, (С4-Св)алкіл, гідроксиметил,
Я и оікічнй Щі «ще
СН.О-(С.-Св)алкіл, або МАЗВ", де КЗ ї ВК" кожен, незалежно, Н, (С4-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічним 19 гетероарил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, -«5О»оалкіл, або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого 3-7 членного кільця. Таким чином, специфічним значенням для Важ є імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, і ізотіазоліл, будь-який з яких може бути, необов'язково, заміщеним галогеном, (С п 4-Св)алкілом, гідрокси(С.4-Св)алкілом,
СсН2О-(С.4-Св)алкілом або галоген(С.-Св)алкілом.
Іншими значеннями для барон є
Мих сч інт «й о
Вей ме ЖИ ли
Зо й Я ан. Ша
ТУ о неї с
Специфічним значенням для с є Н, Е або метил. -
Посилання зараз буде робитись на сполуку формули Х. ат щі - . а і-й "» нн
ІЗ х в я є зв'язком або відсутній. Специфічним значенням для Х " є СНо. Іншими специфічними -і "Я ж -І ше як їх нш сл 5ор значеннями для Х Її є СН, МН їі М. Специфічним значенням для К ів" єн, гідрокси, метокси, етокси, ціано, трифторметил, фтор, МН», карбоетокси, ; де ці ЇЇ -к
Ввсуннй-«КЖ БЕ но ї Я ді я зе вал
Ге! вказує точку приєднання. Також, В 79 ії 2! можуть бути узяті разом утворюючи -0 або -МОН. Таким чином, іме) бо б5 специфічним значенням для Є и Ши
В. зе т ж У й в Ь. їз Ка Х й дк 70 я зу о шк з й ї що й й її 5 й шо - зе дя я ча . і В я й в й Е я Щі , я й я Е І а с 7 о їх Ох їх Ф з0 | , і х в я я ю в я у є М, СН, С(С.-Св)алкіл, С(С.-Св)алкокси, або в й що чів. їх. о - ше ши ши що «
Е б с. шк шк не лев жи у як у, не с Ко - . й і. я а ч ї ї в а Я тк г є Ж як . а х . ї Її ше а о є я ший я у цу ж й ї дн й І, В ж - її, г Шк "ше
Ще. а . сег с де ва й и се тя т о шй (Ф; С-галоген. В? і В "З кожен, незалежно, Н, галоген, (С4-Св)алкіл, або (С.4-Св)алкокси. Специфічним значенням для ко бо б5 тк л тому включає феніл, піридил, п-хлорфеніл, п-фторфеніл, пев І як І
КЕ, її У, ї я , 7170 і Ки ї н. т де й ов В, в
Є - ІЗ . В . в , пуд МБ ії кр - з зд я 1 » ї - я ни и т п-бромфеніл, п-метоксифеніл, п-толіл, п-хлорпіридил, орто, п-дифторфеніл, мета, пара-дифторфеніл, і мета фтор, п-метилфеніл. (о)
В т. т я» Х Її М є кожен, незалежно, М, СН, С-галоген, С(С.-Св)алкіл, С-галоген(С.-Св)алкіл, або й Яр 0000, ї-о
С-гетероциклоалкіл. БК і ВЗ кожен, незалежно, Н, галоген, (С.-Св)алкіл, галоген(С.--Св)алкіл або М гетероциклоалкіл. Специфічним значенням для /- що що Є «т і зи й и - 7 і а й зв и І ї- ц шк / с шк збій - -І в і ; У, до, я, і 4 є кожен С, або один з 44, 9», 9, і 4 є М. "У, КО, і? кожен, я - ско зе обід с 50
Ф незалежно, Н, галоген, гідрокси, МНо, МАВ? МО», ЗН, (С4-Се)алкіл, (С4-Св)алкокси, галоген(С.-Се)залкіл, (С.-С)алканоїл, (С.4-Св)алкоксикарбоніл або (Сі-Св)алкокси, де КЗ ї ЕК?" кожен, незалежно, Н, (С4-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, -5О»алкіл, або зв'язані разом в З утворенням насиченого або ненасиченого 3-7 членного кільця, або ВК "З ії К20, 29 ї КЕ, або Б і 222, разом з о вуглецями до яких вони приєднані, утворюють 5, 6, або 7 членний насичений або ненасичений циклоалкіл, або гетероциклоалкіл, або арил, або гетероарил. Також, коли будь-який з 4, 9», .з, або У; є М, КУ, 820, К?! або ко 222, відповідно, відсутній в цьому положенні. Таким чином, специфічними значеннями для ві Є 60 - й ш
С ке здо оба б5 во ау, за сне а Бінім, т
Кк І (ефе ноне ся й я т шт в г що ше шо о що й и и иа й ї
Гу ся
Її Х
Специфічним значенням для с є Н, Е або метил.
Одержання сполук винаходу
Способи і нові проміжні сполуки для одержання сполук формули | забезпечуються наступними втіленнями винаходу і ілюструються наступними методиками, в яких значення генеричних радикалів є такими як приведено вище, якщо не вказано інше. Деякі сполуки формули І корисні як проміжні сполуки для одержання інших сполук формули І.
Також слід відзначити, що сполуки формули | можна одержати використовуючи захисні групи. Також слід відзначити, що прийнятне використання і вибір захисних груп добре відоме спеціалісту в цій галузі, і не обмежується специфічними прикладами приведеними нижче. Також зрозуміло, що такі групи не тільки захищають реакційноздатні місця, але також збільшують розчинність або іншим чином змінюють фізичні с властивості. Добрі загальні посилання на одержання захисних груп і їх видалення приведено в "Захисні групи в о органічному синтезі" під редакцією Т.В.Гріна і П.Г.Вутса. Ряд загальних реакцій, таких як окислення і відновлення та інші не показані детально, але можуть бути виконані за способами зрозумілими для спеціаліста в цій галузі. Загальні трансформації добре описані в "Всебічні органічні перетворення" під редакцією Річарда
Ларока, і (серії "Збірник способів органічного синтезу" що публікується Уміеу-Іпіегзсіепсе)|. Загалом, (Се) вихідні матеріали одержують з комерційних джерел, якщо не вказано інше.
Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що сполуки винаходу, що мають один або більшу кількість й хіральних центрів можуть існувати в і бути виділені як оптичноактивні і рацемічні форми. Деякі сполуки можуть Й проявляти поліморфізм. Зрозуміло, що представлений винахід охоплює будь-які рацемічні, оптично-активні, поліморфні або стереоізомерні форми або суміші сполук винаходу, які проявляють корисні властивості описані - тут, і добре відомо в цій галузі, як одержати оптичноактивні форми (наприклад, шляхом розділення рацемічних ї- форм за допомогою кристалізації, за допомогою синтезу з оптичноактивних вихідних сполук, за допомогою хірального синтезу або шляхом хроматографічного розділення використовуючи хіральну стаціонарну фазу) і як визначити активність або цитотоксичність використовуючи стандартні тести описані тут, або використовуючи інші « подібні тести, які добре відомі в цій галузі.
Спеціалісту в цій галузі повинно також бути зрозуміло, що наступні схеми зображають синтез деяких сполук - с винаходу. Зрозуміло, однак, що сполуки винаходу інші ніж ті, що були описані спеціально можуть бути одержані а використовуючи стратегії показані на схемах. "» Один з способів одержання сполук винаходу описується на Схемі 1. Шлях є корисним для широкого переліку вихідних матеріалів з різними М/" групами, при умові використання прийнятної захисної групи, якщо необхідно.
Схема також використовує як рацемічні суміші, так і енантіомерно чисті сполуки. Спосіб включає взаємодію - амінокислоти, що має формулу А з реагентом здатним утворювати захисну групу на аміногрупі амінокислоти з -І утворенням сполуки Формули А-1. На Схемі 1, Р" є захисною групою і М/! є такою ж самою як визначено вище.
Сполука формули А-1 надалі перетворюється у галоїд кислоти. Альтернативно карбокисльна група кислоти о може бути активована за допомогою ряду конденсувальних реагентів, але не обмежується, такими як ВОР, с 20 НАТО, ЕЕРО або СОЇ. Галоїд кислоти потім реагує з галогенаніліном або галогенаміногетероциклом з утворенням галоїду, що має Формулу О, де У є галогеном і А є таким як визначено вище. Сполуку Формули Ю м. потім піддають конденсуванню з сполукою, що має В, одержуючи сполуку формули Е. Захисну групу потім видаляють з сполуки Е і одержана сполука взаємодіє з ізоціанатом, що має С, з утворенням сполуки формули І.
На кінець, стосовно Схеми 1 і наступних схем, слід відзначити, що сполуки винаходу, де б має будь-яке з 22 приведених значень інше ніж Н можуть бути легко одержані за методиками доступними для спеціаліста в цій
ГФ) галузі. Наприклад, сполуки, де б є алкілом, можуть бути одержані шляхом алкілування І або шляхом алкілування відповідного естеру А, В 0, або Е. ке ЗК де у
Схема 2 забезпечує більш детальний підхід до одержання сполук винаходу. Синтез розпочинають з захисту амінокислоти А ди-трет-бутилдикарбонатом в тетрагідрофурані з 2М Маон як основа. Одержану ВОС-захищену амінокислоту В-1 перетворюють хлорид кислоти використовуючи оксалілхлорид, з додаванням піридину для попередження зняття захисту. Хлорид кислоти або кислоту потім негайно вводять у взаємодію з вибраним броманіліном або бромаміногетероциклом. Одержаний бромід потім зазвичай піддають конденсуванню Сузукі з борною кислотою, хоча можуть бути використані інші умови конденсування для одержання 0-1. Сполуку 0-1 потім піддають зняттю захисту використовуючи 3395 трифтороцтову кислоту в дихлорметані і піддають реакції з ізоціанатом в присутності амінооснови, такої як триетиламін в тетрагідрофурані або подібна. Ця методика корисна для одержання сполук, що містять біарильні А-В групи; тобто, коли і А, і В є арилами. еще ваш я щ нас за й є гі з г. жк ЕІ -Ве Ше я й ше Ше - шин К
Іншій спосіб одержання сполук винаходу зображений на Схемі 3. Методика приведена на Схемі З корисна для синтезу широкого переліку А-В груп. Хімічно вона подібна Схемі 1, але друга стадія (тобто, перетворення В у др) вводить різні заміщені аніліни або аміногетероцикли. Шляхом підбору прийнятно заміщеної анілінової або аміногетероарильної групи, може бути введений широкий перелік В груп. Наприклад, 7 є ціаногрупою, відповідні імідазольні і імідазолінові сполуки може бути одержані використовуючи методики відомі спеціалісту в цій галузі. Коли 7 є метиловим естером або подібне, відповіді аміди і кетони може бути синтезовані за допомогою ряду методик доступних для спеціаліста в цій галузі. Наприклад, амід одержують шляхом гідролізу естеру с гідроксидом літію, обробляють одержану карбонову кислоту типовим для хімії пептидів реагентом, таким як г)
НАТИ, з наступним введенням бажаного аміну. , ше! М й І зо п ми і; я - Я з ю
Гостя у т» :
Я й . й ї-
Сполуки винаходу також можна одержати як показано на Схемі 4. Таким чином, суміш Е (де 7 є галоїдом і М є аміно або о нітрогрупою), В (де В є азотвмісним кільцем, аміном або оамідом), КзРО,, Си! і транс-діаміноциклогексану нагрівають в діоксані із зворотнім холодильником одержуючи сполуку 5. У випадку коли У є нітрогрупою, замісник відновлюють до аміногрупи КамМі і ЕН в атмосфері водню. Прийнятний анілін о, « дю ЕЕБО, триетиламін і карбонову кислоту Н кип'ятять із зворотнім холодильником в хлороформі з утворенням .. з
На кінець, розчин сполуки У, ТФО і ДХМ перемішують при кімнатній температурі протягом 1 г і потім с концентрують при пониженому тиску. Одержане масло розчиняють в ТГФ і охолоджують до 09 після чого м с, - яр ;» додають триетиламін і прийнятний ізоціанат одержуючи сполуку винаходу К. ае ев -І ї» Кинвоків М ши бе я м МЕ вк Янв ше щ Шен Ів о і
І щ 42) Схема 5 забезпечує підхід до сполук винаходу, де Х" в ; о «а в ї . Ж НІ ще « х я бо Ь; , (9 ; їх їх в і Е х Ш Ї ія 65 (стосовно, Формул ІІ-Х), є М і "--- є зв'язком. Таким чином, анілін М перетворюють у акриламід М додаючи акрилоїлхлорид і основу, таку як насичений бікарбонат натрію, в розчиннику, такому як етилацетат при кімнатній температурі. Альтернативно, анілін можна перетворити у М додаючи акрилову кислоту і додаючи конденсувальний реагент, такий як дициклогексилкарбодіїмід (0Сс),
О-(7-Азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТО) або ЕЕБО. Акриламід М додають до надлишку три метил сил ілдіазометану в розчиннику, такому як етилацетат або дихлорметан.
Одержаний дигідропіразол О можна потім обробити ізоціанатом, в присутності основи, такої як піридин або триетиламін, в розчиннику, такому як дихлорметан, одержуючи сполуку Р. о Ши с Шини НН о 20 Альтернативний підхід до молекул, де Х! в | ; (стосовно, вк її я сч їх См о ї : ї 4 й а ; є 30 | І їй ї т Е : к ї о «
Формул 1-Х), є М і "---" є зв'язком забезпечуються Схемою 5.2. Методика одержання сполук О-Т є подібною до м тієї, що описана на Схемі 5.1. Сполуку Т можна перетворити у сполуку винаходу за допомогою конденсування 35 Сузукі з борною кислотою, хоча можуть бути використані ніші умови конденсування відомі спеціалісту в цій ї- галузі Ця методика особливо корисні для сполук, що містять біарильну А-В групу. В ситуаціях, коли трет-бутилсульфонамід присутній в В, який зустрічається в деяких особливо переважних сполуках, сульфонамід можна одержати шляхом перемішування з трифтороцтовою кислотою протягом 16Г. «
ОтЯ» - ши ше с 50 не Щ я
ФО Іншій підхід до одержання сполук винаходу, де Х І в, | ; й ще о ШИ ю Се ї : ї 4 й а ; є 60 Б Й ро ч се я й о
І ї т к ї . , бо (стосовно, Формул 11-Х), є М і"-" є зв'язком забезпечується Схемою 5.3. Методика розпочинається з утворення акриламіду О як описано на Схемі 5.1. Діазоацетат, такий як етилдіазоацетат, потім змішують з акриламідом О одержуючи прийнятно заміщений дигідропіразол М. Аналогічно описаному на Схемі 5.1 залишається перетворити М у МУ. Відновлення естерного замісника в МУ здійснюють використовуючи відновлюючий агент, такий як супергідрид, одержуючи гідроксилвмісну сполуку винаходу Х. 70 Ша Пткуву 5 стен
Альтернативно, сполуки винаходу, де Х! в | ; (стосовно, й г ' і а з як! й ві ав в й Шо че шк - : я 4 і. а є с
Ме щі Шо ще Й де іх щ - й в й ; В . , (Се) Формул 1-Х), є М і "--" є зв'язком забезпечується Схемою 5.4. В ній, акриловий естер У реагує з ю діазосполукою з утворенням дигідропіразолу 7. Додавання хлорформіату дає сполуки формули АА. Видалення захисної естер групи здійснюється за допомогою кислоти, такої як ТФО або хлорид водню, що дає сполуку « формули ВВ. Додавання аніліну з реагентом конденсування, таким як ЕЕБО) і основи дає сполуки формули СС. М
Зняття захисту з карбамату використовуючи Ра/С і водень дає сполуки формули ОО які можуть потім реагувати з
Зо Ізоціанатами даючи сполуки винаходу ЕЕ. ї- 0 НИ воотий не) и? яса. бо ей, ПНЯ ПО
Інші способи одержання сполук винаходу або варіації представлених вище Схем забезпечуються розділом 1 Приклади.
Ф Не всі сполуки винаходу, що попадають під даний клас, можуть бути сумісні з деякими описаними умовами реакцій. Такі обмеження очевидні для спеціаліста в органічній хімії і потім повинні бути використані інші альтернативні способи.
Деякі сполуки формули І здатні в подальшому утворювати фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні і/або основно-адитивні солі. Всі ці форми попадають в межі границь представленого винаходу. Таким чином,
ГФ) фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули І включають солі, що є похідними нетоксичних 7 неорганічних кислот, таких як хлорводнева, азотна, фосфорна, сірчана, бромводнева, йодводнева, фторводнева, фосфориста і їм подібні, також як і солі, що є похідними нетоксичних органічних кислот, таких як во аліфатичні моно- і дикарбонові кислоти, феніл-заміщені алканові кислоти, гідроксиалканові кислоти, алкандіонові кислоти, ароматичні кислоти, аліфатичні і ароматичні сульфонові кислоти і т.і.. Такі солі, таким чином включають сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, нітрат, фосфат, моногідрофосфат, дигідрофосфат, метафосфат, пірофосфат, ацетат, трифторацетат, пропіонат, каприлат, ізобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, ря динітробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенілацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат і їм подібні. Також розглядаються солі амінокислот, такі як аргінат і їм подібні і глюконат,
галактуронат |дивіться, наприклад, Вегде 5. М. еї аї.,, "Рпагтасецііса! Зав, Чоцгпа! ої РІагтасеціїса
Зсіепсе, 1977; 66: 1-19).
Кислотно-адитивну сіль згаданої основної сполуки одержують за допомогою контактування вільної основи сполуки з достатньою кількістю бажаної кислоти з утворенням солі загальним чином.
Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі одержують з металів або амінів, таких як лужні або лужноземельні метали або органічні аміни. Прикладами металів, що використовуються як катіони є натрій, калій, магній, кальцій і їм подібні. Прикладами придатних амінів є М,М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, дициклогексиламін, етилендіамін, М-метилглюкамін і прокаїн дивіться, наприклад, Вегде 5. М., /о Зирга., 1977).
Основно-адитивні солі згаданих кислотних сполук одержують за допомогою контактування вільної кислоти сполуки з достатньою кількістю бажаної основи з утворенням солі загальним чином.
Прикладами фармацевтично прийнятних нетоксичних естерів сполук цього винаходу є Сі-С 5 алкілові естери, де алкільна група є нерозгалуженою або розгалуженою. Прийнятними естерами також є С 5-С7 /5 Чиклоалкілові естери, також як арилалкілові естери, такі як, але не обмежується, бензил. С 4-С; алкілові естери є переважними. Естери сполук представленого винаходу можна одержати згідно з загальновідомими способами.
Прикладами фармацевтично прийнятних нетоксичних амідів сполук цього винаходу є аміди, що є похідними від аміаку, первинних С.4-Се алкіламінів і вторинних С.4-Се діалкіламінів, де алкільні групи є нерозгалуженими або розгалуженими. У випадку вторинних амінів, амін може також бути у формі 5- або б--ленного гетероциклу,
ЩО містить один атом азоту. Аміди, що є похідними від аміаку, С--Сз алкіл первинних амінів і С4-Со діалкіл вторинних амінів є переважними. Аміди сполук винаходу можна одержати згідно з загальновідомими способами.
Деякі сполуки представленого винаходу можуть існувати в несольватованих формах, також як і у вигляді сольватованих форм, включаючи гідратовані форми. Загалом, сольватовані форми, включають гідратовані форми, є еквівалентними несольватованим формам і призначені для включення в межі представленого сч ов винаходу.
Деякі сполуки представленого винаходу несуть один або більшу кількість хіральних центрів і кожен центр і) може існувати в К(О) або 5(І) конфігурації. Представлений винахід включає всі енантіомерні і епімерні форми, також як їх прийнятні суміші.
Сполуки формули | можна сформувати як фармацевтичні композиції і вводити ссавцям, таким як люди в Ге зо різних формах пристосованих до вибраного шляху введення, тобто, перорально або парентерально, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, місцево або підшкірно. о
Таким чином, представлені сполуки можна вводити систематично, наприклад, перорально, в комбінації з «ф фармацевтично прийнятним розчинником, таким як інертний розріджувач або засвоюваний їстівний носій. Вони можуть бути включені в тверді або м'які желатинові капсули, можуть бути спресовані в таблетки або можуть бути - з5 Включені безпосередньо в їжу пацієнта. Для перорального терапевтичного введення, активна сполука може бути (р. об'єднана з одним або більшою кількістю екціпієнтів і використовуватись у формі внутрішніх таблеток, букальних таблеток, пігулок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, пластинок і їм подібного. Такі композиції і рецептури повинні містити, принаймні, 0,196 активної сполуки. Відсоток в композиціях і рецептурах сполук винаходу може, безперечно, змінюватись і може зазвичай становити від приблизно 2 до приблизно 6095 ваги « одиничної дозованої форми. Кількість активної сполуки в таких терапевтично корисних композиціях є такою, що Ше) с буде одержуватись ефективний рівень дозування.
Таблетки, пігулки, драже, капсули і їм подібні також можуть містити наступні компоненти: зв'язувальні ;» агенти, такі як трагакантова камедь, акація, кукурудзяний крохмаль або желатин; екціпієнти, такі як гідрофосфат кальцію; дезінтегруючі агенти, такі як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, алгінова
Кислота і їм подібні; змащувальні агенти, такі як стеарат магнію; і підсолоджувач, такий як цукроза, -І фруктоза, лактоза або аспартам або ароматизатори, такі як м'ята перцева, олія зимолюбка або аромат вишні.
Коли одиничною дозованою формою є капсула, вона може містити, на додаток до матеріалів приведених вище
Ш- типів, рідкий носій, такий як рослинна олія або поліетиленгліколь. Різні інші матеріали можуть бути присутні їх як покриття або тверді речовини, що іншим чином змінюють фізичну форму одиничної дозованої форми.
Наприклад, таблетки, пігулки або капсули можуть мати покриття з желатину, воску, шелаку або цукру і їм о подібні. Сироп або еліксир може містити активну сполуку, цукрозу або фруктозу як підсолоджувач, метил і
Ф пропілпарабени як консерванти, барвник і ароматизатор, такий як вишня або апельсин. Звичайно, будь-який матеріал, що використовується при одержанні будь-якої одиничної дозованої форми повинен бути фармацевтично прийнятним і, по суті, не токсичним у використовуваних кількостях. На додаток, активна сполука
Може бути включена в рецептури або пристрої з тривалим вивільненням.
Активну сполуку також можна вводити внутрішньовенно або внутрішньочеревинно за допомогою вливання
Ф) або ін'єкції Розчини активної сполуки або її солей можна одержати у воді, необов'язково змішавши з ка нетоксичною поверхнево-активною речовиною. Дисперсії також можна одержати в гліцерині, рідких поліетиленгліколях, триацетині і їх сумішах і в оліях. При звичайних умовах зберігання і використання, ці бо рецептури містять консервант для попередження росту мікроорганізмів.
Фармацевтичні дозовані форми придатні для ін'єктування або вливання можуть включати стерильні водні розчини або дисперсії або стерильні порошки, що містять активний інгредієнт адаптований для самостійного одержання стерильних розчинів або дисперсій, що ін'єктуються або вливаються, необов'язково інкапсульованих в ліпосоми. У всіх випадках, одержана дозована форма повинна бути стерильною, рідкою і стабільною за умов 65 Виготовлення і зберігання. Рідкий носій або розчинник може бути розчинником або рідким дисперсійним середовищем, наприклад, водою, етанолом, поліолом (наприклад, гліцерином, пропіленгілколем, рідкими поліетиленгілколями і їм подібні), рослинними оліями, нетоксичними естерами гліцерину і їх придатними сумішами. Належна текучість може бути підтримана, наприклад, за допомогою утворення ліпосомів, одержання необхідного розчину часточок у випадку дисперсій або шляхом використання поверхнево-активних речовин.
Попередження дії мікроорганізмів може бути досягнуто за допомогою різних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти, тімерозалу і їм подібних. В більшості випадків, переважним буде включення ізотонічних агентів, наприклад, цукрів, буферів або хлориду натрію. Пролонгування абсорбції композицій, що ін'єктгуються, може бути досягнуто шляхом використання в композиціях агентів, що затримують абсорбцію, наприклад, моностеарат алюмінію і желатин. 70 Стерильні розчини для ін'єкцій одержують шляхом включення активної сполуки в необхідній кількості в прийнятному розчиннику з різними іншими інгредієнтами приведеними вище, як необхідно, з наступною фільтраційною стерилізацією. У випадку стерильних порошків для одержання стерильних розчинів для ін'єкцій, переважними способами одержання є вакуумне висушування і висушування виморожуванням, яке дає порошок активного інгредієнту плюс будь-які додаткові бажані інгредієнти присутні в попередніх стерильнофільтрованих /5 рОЗЧчИНАаХ.
Для місцевого введення, представлені сполуки можуть бути використані в чистій формі, тобто, коли вони є рідкими. Однак, зазвичай бажано наносити їх на шкіру як композиції або рецептури, в комбінації з дерматологічно прийнятним носієм, який може бути твердим або рідким.
Корисними твердими носіями є добре подрібнені тверді речовини, такі як тальк, глина, мікрокристалічна 2о целюлоза, силікагель, оксид алюмінію і їм подібні. Корисними рідкими носіями є вода, спирти або гліколі або водно-спиртові/гліколеві суміші, в яких присутні сполуки може бути розчинені або дисперговані в ефективній кількості, необов'язково, з допоміжними нетоксичними поверхнево-активними речовинами. Для оптимізування властивостей при подальшому використанні можуть бути додані ад'юванти, такі як ароматизатори і додаткові протимікробні агенти. Одержані рідкі композиції можуть бути використані з гігроскопічними підкладинками, для сч
Використання в просочених бандажах і інших матеріалах для перев'язки, або розпилені на уражену площину використовуючи помпові або аерозольні розпилювачи. і)
Загусники, такі як синтетичні полімери, жирні кислоти, солі і естери жирних кислот, жирні спирти, модифіковані целюлози або модифіковані мінеральні матеріали, також можуть бути використані з рідкими носіями для утворення паст, гелів, мазей, мил і їм подібних для намазування, для нанесення безпосередньо на «о зо шкіру особи, що її використовує.
Приклади корисних дерматологічних композицій, які можуть бути використані для вивільнення сполук юю
Формули | на шкіру відомі з літератури; наприклад, дивіться дасдцеї еї аі. (патент США Мо4,608,3921, Сегіа « (патент США Мо4,992,4781, тій еї а. (патент США Мо4,559,157) і ММогі2тап (патент США Мо4,820,5081.
Корисні дози сполук формули | можна визначити порівнюючи їх іп міго активність і іп мімо активність в ї- зв тваринних моделях. Способи екстраполяції ефективних дозувань у мишей і інших тварин на людей відомі з ї- літератури; наприклад, (дивіться патент США Мо4,938,949).
Зазвичай, концентрація сполуки) Формули ! в рідкій композиції, такій як лосьйон, буде приблизно 0,1-25ваг.9о, переважно приблизно 0,5-10ваг.9о. Концентрація в напівтвердій або твердій композиції, такій як гель або порошок буде приблизно 0,1-5ваг.95, переважно приблизно 0,5-2,5ваг.95. «
Кількість сполуки, або активної солі, або її похідного, необхідна для використання при лікуванні буде з с змінюватись не тільки з залежності від вибраної солі, але також в залежності від шляху введення, природи . стану, що лікується, і віку, і стану пацієнта і буде в кінці кінців дискретним призначенню лікаря. и?» Сполуки представленого винаходу можуть бути введенні пацієнтові в інтервалі від приблизно 0,1 до приблизно 2,000мг на день. Для нормально дорослої людини, що має вагу тіла приблизно 70 кілограмів, переважною є доза в інтервалі від приблизно 0,01 до приблизно 10мг на кілограм ваги тіла на день. Однак, -І окрема доза, що використовується може змінюватись. Наприклад, дозування може залежати від ряду факторів, що включають потреби пацієнта, складність стану, що лікується, і фармакологічна активність сполуки, що
Ш- використовується. Визначення оптимальних доз для окремого пацієнту є добре відомим спеціалісту в цій галузі. їх Ідеально, активний інгредієнт слід вводити до досягнення піку концентрації в плазмі активної сполуки від приблизно 0,5 до приблизно 75ММ, переважно, від приблизно 1 до 5БОММ, найбільш переважно, від приблизно 1 0,1 до приблизно 5ММ. Це можна досягти, наприклад, за допомогою внутрішньовенної ін'єкції 0,05-595 розчину
Ф активного інгредієнту, необов'язково, в саліні, або за допомогою перорального введення як болюсу, що містить приблизно 10-50Омг активного інгредієнту. Бажані рівні в крові можна підтримувати за допомогою багаторазового перорального введення, або тривалого вливання для забезпечення приблизно 0,01-5,Омг/кг/г або за допомогою ов періодичних вливань, що містять приблизно 0,4-15мг/кг активного інгредієнту(ів).
Бажану дозу зручно представити у вигляді одиничної дози або як розподілені дози для введення через (Ф) прийнятні інтервали часу, наприклад, як дві, три, чотири або більше піддоз на день. Піддози в свою чергу ка можуть бути в подальшому розділені, наприклад, на ряд дискретно розділених призначень; такі як багаторазові інгаляції з розпилювача або шляхом використання крапель для очей. во Наступні приклади ілюструють різні втілення представленого винаходу. Спеціалісту в цій галузі очевидні багато варіацій, що знаходяться в межах сутності представленого винаходу і рамок формули винаходу.
Біологічні дослідження
Сполуки винаходу демонструють інгібуючу активність по відношенню до фактору Ха в стандартних дослідження, що зазвичай використовуються спеціалістом в цій галузі. 65 А. Визначення ІСво Фактору Ха
Здатність сполук діяти як інгібітори каталітичної активності фактору Ха людини встановлювали шляхом визначення концентрації речовини, що досліджується, на 5090 інгібувати (ІС 5о) здатність фактору Ха людини розщеплювати хромогенний субстрат 52765 (М-СВ2-0-Ага-І-О1у-І -Аго-п-нітроанілід-2НСІ, ОіаРпагта). ІСво визначали при ЗпМ і ЗОпМ концентраціях фактору Ха людини (Епгуте Кезеагсі! І арогайгіев). Ці концентрації одержували шляхом розведення 21,087МІМ готового розчину фактору Ха в прийнятній кількості буферу, що містить ЛОММ НЕРЕЗ, 15О0ММ Масі, 0,195 ВЗА, рН7,4 (буфер НВ5А). Відповідно, мкл досліджуваної сполуки в
ДМСО (2965) додавали до розчину фактор Ха/буфер і інкубували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
ІСво визначають шляхом контролювання збільшення абсорбції при З9Онм екцицитації, 4бОнм емісії, з 455нм відсіканням, на флуорометричному планшетному зчитувачи. Результати ІСв5о при ЗпМ і ЗОпМ концентраціях 7/0 ферменту приведені в Таблиці 1. й й и 5 ІМ п п о п я а во а а и ве Я т Її і ее ас я наве Я КВ вазу є КОМ, т ТЕКИ ІНВ Кто ув ух ля ВК а І : 7 х. їй Нр а нин
Ки іш в . ; . ше ан ж нти нн пан ни нини нн и с иа в т Са Е Кс ШИЯ їй НДУ ЛИ у Пн о. дже АТ ЖКтдтиче ТЕ котик ПОЛК М ГЯ ї К (8) ще Мом ем А кіна я НЕ їх Ж 5 ее Ел ик ай олія вв і И ї | : і і ра нн КЕ кит ЄЕОКН ТУТ МО он ЕПИ я ПЛ : нівттстрннт яю ин в ши . се; нин не Кенани ен Не її у Е: з ШНМ ор р о що те її Фет ис пиВНти у ти КЕ моз ЗИМИ й; ТТ КУДИЛЯ ВІЛ лк ї | ї « и ее ки пен М І а Е Е Е
ШЕ НН ОО Дн ше / - ге ан ее ОН НН и с ши ване і о ше в о пеня Кк ЕК ки, її Е і й шо ан нею ен о нин: НН 60 хан ни в о ана ; й Її, пн а не ше: ШО їх і. тре До. р КТ ге гуд нн в ст ДЕ тт і ї г 65 ї пеов ан і ві ре ООН вне в : й ї і прути потен пт ня Не : Е і ен о в и : з
Те ни ше ен нн НН а а НИ ші. ви а а М ИН " й няння шля уми А Ап ик М Ми нки ТІЙ ці Ж З ше ня Я; ! і
ШТОК ванни вин пе СВТ КО ні зни Птн Ко ший ій ї Ей
Бе не ие НН в Я МШНН ї пднттянти ння дити скттннттяни ст тенет ит й ши : тен ев кВЮ ювх ОО | ї Ї
ШЕННЯ Е У в нн а НН, Ї ся мое Ц ВН : ов ше ав о и в - ши ни ; зо ШЕЕВІН шен а тера зт ПК кетєттан з йлунтрті нтутнянсянсьтя я. що ня а ! їй ше Шан ни и й и о НЯ по унняю я же ї- и ши Б шо ножни ен ! і : -
Яни по в Ти ТОНЕ Во я сть І ВЕК В КД же сен Нв на шви ВВЕНЖА Ок рдйттлохитт й ія нн и и нн о Щ б їх ж ви а в в ВЕ ПЕВ Пав мії яе Б? воеН я г КИ -5. І БАЛИТТНСВ Фт Й Мееот ет Дилий тот ТОР ДИВ к тк цент вті беж те Енн ні й о НК акне ВИ ше й : : 25 (Ф, іме) 60 бо
ПЛОДУ ; : Ї пн ке в В В вони
Й дян в т В Ту ЕН Ук п ню ов отри й ї І; ; а Во у и в я НВ Кн и ОЙ т Я Ех х ПУТ ИКИТ ве ї в т
І до пошити, Дн я НН НЯ дентин ях рт ллх вшити Зодщиутадтяя и Е шен кв ж БО В я СЯ ше нн ша ше ен г ! ї ше ши м п, п еротику ее тр» ! - : го ПДревтяннк і . ми и нн нн в и в ра в Ко нн п о шИЖеІ що п ВЕЖ шт й ОО» це її м т ЗВИК пл Ва іній ї ї «нов и а ми ШИН ши ша С) о
І шини і БО С ОН КО | ! ю
Е |нян, кол ія г ї Та У я Є 2 «т з Дюна ня м нн и сл п
В. | нкренент Кене ніж ся ТР оленя кто оте ї І т "7" Дан : : !
Ф дня ПЕ ЖЕ НІК жу ЖЕ Мет ЄКЕОТЬ. то ЗИМИ Ж НОВА СУ ЗШЕ лету у ТИЖеЧМ ІСП МИЕЖЛЯ ЕЙОЯЮ зу беж ЛИН ЯЛІ МИНА вечйєт ОБЖ.
Ф) іме) бо б5 і екрент во Кткн ри его ше нин ї и шо 7
Мав й ий Їй ою НЕННЯ я НН СЕ пил нан од я ОО ОН я ї КЕ
ПОН» і і но нор нн
Шан явно ши в НАННЯ її / ї ша ес ВИН ее . вини и а Я ще 5 5. шо ! ї шо І "ШЕбеа во | . ! босве вним о і ЗивЕеІ З ни ов А : І ен ж Ї Її ; сч по полян тя ї п її
Тоанттеунтттте дп птн яти РЕМ, : БОМ зо ШЕННЯ нн ша КН Он ен Нв у НВ я СВУ н ; в Я пе ке з нн НН, ча п вн З НН НИ ! -
В кет ков ве НО ЕК повені НК Ер Я ни леЖюЕМК я. пеня ке ви о ЕС В ВО о м о с див в а и о ек по о а о | , а яБВАЛЕХХ Е « шик с сне Бка ВАНН ї 70 пови ОК нання Пе ВК УК Я вл и сн зання тво жв тяж. вт жА У З с Ї пШНЯи дЕов я М Антнчиж Я башти вт в нки Як ж п и а Не МЕ я ШЕ и ве не І ! : -і о каш и на А вовни НН а ОБ й
І й нш М дю й я Щі ЯКУ й пане Інвест по ЛОЖЕ « ї ШЛЕ У ВЕ ЦІ
М свідо жав ява нак Ше Що й дич соня межи зняти стій овал лине свуіе ЯБЛУКАХ пптишоєьв х хе шо но (Ф) ко бо б5
НЯ Що ж Й ШК й я пес: пл грон юні вк отв І плит Є шо Ко о : КИЙ нене НН й 5 ! 10 Бан а. і ш її ши ВВ а в а А | и а ни дн в 5 Ї го Шан: ШИ З НИ с ЖЕ я Я НН нки кН и он м, пес лнн
Пе я ин вно но ; і
І шим на я і ШО о В в НЯ я І ; (Се)
С шик МЕТ ення Ма дл: ях Хеаіния ШУМ су зх Умк. зби няню ВОЯО Ж МК КАЛЮИ тва ї й " ПЮЕТ лико йнакнке ТЕ й и ше ши « ви а нн ен а и в пише з рон ня прин нич я - родили ЗМ от ше - Ба не ть в я | ії
Ву й Й и т- й пошавя сн ок НИ и НК ї КРИТ: о 0 сно к ср у 4
Ф) іме) 60 бо
70 перо ек 4 у ї з ШЕ ве о НИ - І ї не А НН й. о іє ПОБИЕНННЯ й в а ЕН ше о й во зн вз ІО НН те; зо Шрек в и ; З р ни А НА Нм ан йо ва ше а БАМИ АНЯ Ї - УЕЛЬС зе Шен ее не ек НН Ї і ; зх - жд ее зи ож Не, | ; Ї хз» вит / ше я ши век и в в зер ев КЕ пере оте вісн . ! ї - Гек не Ї ї . їз ТИН я ши зов ж ін-т яоосжк РДА НХ виють сен Я ява Ж с 50
Ф
(Ф) о бо б5
Шо ! | і
Е шо кох -е пд вчи - Шн; пкт; ПАЛИВ Е пса " : : я ШИН НН о ОО, ,омт нн - Шо ЩІЩЕ й паносЕРки 1 | Ї ШИ ї ке ле ши ї шия я о ве я Ї ни ї не 5 ю ла зе ння ен і : І тя: 3 лях 5 т нн ч зо й ехлвн е Оинен НН АИЦІ її й ї не з ання Ї те жену: ст ТРЕКИ Пд Се т ТИША сит Ей ЗМ --влдивтних тя Ме жо сдттв
Її сло 42) (Ф, іме) бо 65 ен в Б ев РАНИ нн вв
Й м о ван и : і го ПЕВ НАШ нн и МОН р, ши ші Баки ри ї шої 7 ! шо и п ! . і) : ШК й шана І БО ї шо 5 Ї ї ше ою ян о вив о я нн шо З з Ше нн а ве и М нн їч- пн в ен що ше ч 70 їй о роя ПИ ни и тт - шт не у дришотя ї н- пн в нн ОН М МОВ ЗИ . жк -І г» с 50 42)
Ф) їх) бо б5 пис нн о а Б ; ї ее ше е и кск н, я І ! кю певен | - Ї
ШЕ ан иа дн М и ІНН о ї няння ДЕ Волю ЕТ Ян пий зе шо пе ши ІДЕ ве ий МИ і; ї асчнн ання Ї по ен в я ни І | і . з ад Дн шини Я НН НИ ИН
ЕП вн ев в ие ше
ПОД днина ванн НА Ніна НИ От «ми тютюн нШ її сч а ее и и МИ НК ВУ і: й Ей пи нн нн м
ПЕЧЕ пе пн де пИВНХ п греки ія п Ж й ї І у пан іній Йой Те 395 Монте нт», шйн т -- і тв хз яки - Кен ши и Кн НН ИН
ЧК» с 50 4) (Ф, ко 60 б5
ЕЕ ТИ ПЕВ ото Втр ит ши фан и ння ! : ці 70 й рот нуя ши і й : ша ОН ее и но в В ЗО : й і денне тн ши ен нн я а в ВИНА п ПОН рон нен й її ее и вн о ЦИХ й ї ! сч 2 Ши, Її | о ен ни ве НН ! й зо ВОНО ОП ці ю а а ак З і МНН ча з Ши и и | ! : "- шо з НН - пе пен аНом пи ши 75 ЕЕ дн Зоре о он г Но : -І
ЧК» с 20
Ф
(Ф) т 60 бо ення ун нні ше - ши ММ ; и ідилія ек ши ї едомдрутетя ов пре венвттворит Ан. й : | Щ І ся м о ов зви ин ше кпддидот Щ й ' ; що они ни нн мн ен ! ч я п йти ! ї : Ш -І -І
Її ся 0 42)
Ф) іме) 60 65
70 : ши й Перм цттеАОЧІЯИ З . : вана Зм ее ШИ " дн й о шо : ' : Ф шо о ен ше ч з» ПИВНІ нн нини нин ОЇ ї- зо КО не и НН нн ше З с дн шен нн в ен о : й -І -І г» с 50
Ф
Ф) юю бо б5 и ШИ
Діна я ї т р 5 І ШЕ 2 ДЕ: у , | ; о я ши ши шк шили зо Пивен н нин рио кни у | ю з Жан и еВ ШЕ З З у по "- 70 ще ве ви не перенесе і т шо рено пеятжнко не с ши ши ше є ши шш ї з» рес: свя Мр с дід Ея ІТРіиканинкни сб тт Ен мя Ж МА ПМ оплату пебімоаян Же Ж, Же спятнкюх гар бїж оо тет твасн й -І -І т» с 20
Ф оо о т 60 65 го Дін шо и 1 2» Еш Бк НН ниж о, о зо Пре ни е ян в н НННННННН | ю
В ни НН ПИЩНН ! щі зх фани нини І НН НН те й кв як КМ НН НИ . « з» Ш М я Ш й й й й М М М М 45 -І -І
Її с 20
Ф
Ф) то 60 бо тю Шви шо ! . ї и С Ви МИТ ей КИТ, пи т ОПН . ше нн в аа ! реве я : ши с
У ДЛЕВ ЕТ пеекв і в вЕя тк св пОННЬ денні ее ія убетт н Я Тв ВВ то ее; я НН в вив ї шле й ів)
Баня оса и ИН и ко - 3о Приведені вище біологічні тести вказують на те, що сполуки представленого винаходу є сильними - інгібіторами Фактору Ха. Відповідно, сполуки представленого винаходу є корисними в фармацевтичних рецептурах для попередження і лікування тромботичних розладів. Такими розладами є венозний тромбоз, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт, артеріальна емболія, коронарний і церебральний артеріальний тромбоз, « церебральна емболія, ниркова емболія, легенева емболія, перший або рецидивний інфаркт міокарда, нестабільна стенокардії, інфаркт головного мозку, інсульт і атеросклероз. З с Для полегшення наступного розуміння представленого винаходу, приведені наступні необмежуючі приклади "» таких сполук, що інгібують фактор Ха. Наступні приклади, звичайно, не повинні розглядатись як такі, що " специфічно обмежують представлений винахід, варіації відомі на сьогодні або розроблені в наступному, які будуть знаходитись в межах знань спеціаліста в цій галузі і розглядаються як такі, що попадають в межі границь представленого винаходу, як тут описано. Переважні синтетичні шляхи для одержання проміжних - сполук включених в синтез, також як і одержання антитромботичних сполук представленого винаходу приведені -І далі.
Приклад 1 ве (КО-Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді с 50 І В ій є ж
Стадія 1: (К)-2-(4-Бром-2-фторфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти 9Н-флуорен-9-ілметиловий
ГФ) естер 7 Етос-О-Рго (1,2г, 3,5бммоль) суспендували в 1Омл сухого дихлорметану (ДХМ), охолоджували на бані з льодом, і потім додавали повільно тіонілхлорид (0,78мл, 10,7ммоль). Після завершення додавання, баню з во льодом видаляли і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрували до суха. Масло розчиняли в 20мл сухого ДХМ в атмосфері Аг, і додавали 4-бром-2-фторанілін (0,81г, 4,3ммоль), після чого сухий піридин (0,87мл, 10,7ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім концентрували. Залишок розчиняли в ї00мл Е(ОАс, промивали використовуючи 1М НСЇ (З3х5Омл), розсіл (2х5Омл), сушили Ма5О,, фільтрували і концентрували одержуючи вказаний в заголовку продукт як клейке б5 масло. (1,8г, 9995) ХІАТ (АР'ж): 509,2, 511,2 (МН).
Стадія 2: (К)-Піролідин-2-карбонової кислоти (2'-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)амід
(Кк)-2-(4-Бром-2-фторфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти 9Н-флуорен-9-ілметиловий естер (1,78г, 3,49ммоль), 2-(М-трет-бутил)фенілсульфонамідборну кислоту (1,35г, 5,24ммоль) і тетрабутиламоній бромід (бОмг, О0,17ммоль) об'єднували в 40мл толуолу. Потім додавали 3З,5мл водного 2М розчину карбонату натрію, після чого тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (200мг, 0,17ммоль). Одержаний розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом ночі і охолоджували до кімнатної температури, розділяли між ЕЮАс (250мл) і водою (150мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (2х100мл), розсолом, сушили Ма5О,, фільтрували і концентрували. Очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент 1090
ЕЮАс в гексанах, потім ЕЮОАс, і потім до МЕОН/МН.АОН/ЕЮдАс (5:1:94) одержуючи вказану в заголовку сполуку як 7/0 масло. (1,03г, 7095) ХІАТ (АРК): 420,3 (МАН).
Стадія З: (К-Піролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 2-К2-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)амід)|1-(4-хлорфеніл)амід) (К)-Піролідин-2-карбонової кислоти (2'-трет-бутилсульфамоїл-З-фторбіфеніл-4-іл)дамід (0,25г, О,бммоль) і 4-хлорфенілізоціанат (9Омг, О,бммоль) об'єднували в 1їОмл ДХМ і перемішували при кімнатній температурі 75 протягом однієї години. Розчин концентрували. Залишок очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 5095 ЕТАс в гексанах одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу піну. (0,225г, 6690) ХІАТ (АР-): 571,3, 573,3 (м-Н).
Стадія А: (К)-Піролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді (К)-Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-К2-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)аміді 1-К4-хлорфеніл)амід| (0,22г, 0,3в8ммоль) перемішували в 2Омл трифтороцтової кислоти при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрували, потім очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 5095 ЕАс в гексанах, потім 75956 ЕАс в гексанах. Чисті фракції об'єднували і концентрували, потім розчиняли в ацетонітрил/вода і ліофілізували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. с (0,15г, 7690) ХІАТ (АР-): 515,2, 517,2 (м-Н). о
Приклад 2
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-((З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді
Й «
Стадія 1: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер рі -пролін (10г, 86,Оммоль) розчиняли в 120мл ТГФ:Н.О (2:1), і додавали 87мл 2М розчину МаоН, після чого /їч-
ВосоО (24,6г, 113ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. ТГФ видаляли у вакуумі. Водну суміш, що залишилась, підкислювали до рН З водною лимонною кислотою, двічі екстрагували
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали водою, розсолом, сушили Ма5О,, фільтрували і концентрували « одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (18,7г, кількісно) ХІАТ (АР-): 214,1 (м-Н).
Стадія 02: 2-(2і--трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти З с трет-бутиловий естер "» Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (1,6г, 7,4ммоль) розчиняли в 40мл сухого " діетилового етеру під Аг. Розчин охолоджували на бані з льодом, додавали сухий піридин (Змл, 37,2мМмоль), після чого по краплям додавали оксалілхлорид (1,бмл, 18,бммоль). Негайно утворювався осад. Реакцію
Інтенсивно перемішували при 02С протягом однієї години, потім при кімнатній температурі протягом однієї
Ше години. Додавали 5О0мл діетилового етеру і суміш фільтрували, відфільтровану тверду речовину промивали -І діетиловим етером. Фільтрати об'єднували і концентрували одержуючи майже-біле масло. Масло розчиняли в 4Омл сухого ДХМ під Аг, оохолоджували до 09Сб і додавали Змл піридину, після чого ве 4'-аміно-3'-фторбіфеніл-2-сульфонової кислоти трет-бутиламід (2г, б6,2ммоль). Реакцію залишали нагріватись до с 20 кімнатної температури, перемішували протягом З годин, потім концентрували, концентрат розчиняли в 250мл
ЕЮАс, промивали 1095 лимонною кислотою (2х1О0Омл), водою (Зх1О0Омл), розсолом (100мл), сушили Мазо,, в фільтрували і концентрували. Концентрат очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 3095 до 5096 Ес в гексанах. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (1,4г, 4290) ХІАТ (АР-): 518,2 (м-Н).
Стадія 3: Піролідин-2-карбонової кислоти (2'--трет-бутилсульфамоїл-3-фтор-біфеніл-4-іл)амід (Ф) 2-(2'-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий г естер (1,3г, 2,5ммоль) розчиняли в 40мл ДХМ, охолоджували на бані з льодом, додавали 10мл трифтороцтової кислоти, перемішували при 02С протягом ЗО хвилин, потім при кімнатній температурі протягом однієї години. во Концентрували розчин, розчиняли в Е(ОАс (150мл), промивали насиченим МансСо» (2х10Омл), водою (100мл), розсолом (100мл), сушили Ма5О,, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (1г, 9195) ХІАТ (АР-): 418,2 (м-н).
Стадія А: Піролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 2-К2-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)амід)|1-(4-хлорфеніл)амід) 65 Піролідин-2-карбонової кислоти (2'-трет-бутилсульфамоїл-3З-фторбіфеніл-4-іл)амід (0,3г, 0,72ммоль) розчиняли в 1Омл сухого ТГФ під Аг, додавали 4-хлорфенілізоціанат (0,11г, 0,72ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. Концентрували розчин одержуючи вказану в заголовку сполуку. (0,42г, кількісно) ХІАТ (АР-): 571,2, 573,2 (м-Н).
Стадія 5: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 85 2-МКЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-К2-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)амід|1-К4-хлорфеніл)амід| (0,4г, 0О,7ммоль) перемішували в 10мл трифтороцтової кислоти при кімнатній температурі протягом ночі, концентрували розчин, потім очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 5095 до 7595 ЕАс в гексанах. Об'єднували і концентрували 70 чисті фракції, розчиняли в ацетонітрил/вода і ліофілізували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білий пухкий порошок. (0,26г, 7290) ХІАТ (АР-): 515,1, 517,2 (м-Н).
Приклад З
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((5-хлорпіридин-2-іл)амід1-2-((3-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді ї -
Стадія 1: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер
ОіІ-пролін (10г, 86,Оммоль) розчиняли в 120мл ТГФ:НоО (2:71), додавали 87мл 2М розчину Маон, після чого
ВосоО (24,6г, 113ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли ТГФ у вакуумі, підкислювали воду до рН З лимонною кислотою, двічі екстрагували Е(ОАс, промивали органічний розчин водою, розсолом, сушили Ма5зО,, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (18,7г, кількісно) ХІАТ (АР-): 214,1 (м-Н). с
Стадія 02: 2-(2і--трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти Ге) трет-бутиловий естер
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (1,6г, 7,4ммоль) розчиняли в 40мл сухого діетилового етеру під Аг, охолоджували на бані з льодом, додавали сухий піридин (Змл, 37,2ммоль), після чого по краплям додавали оксалілхлорид (1,бмл, 18,бммоль). Негайно утворювався осад. Реакцію інтенсивно ее, перемішували при 09С протягом однієї години, потім при кімнатній температурі протягом однієї години. ю
Додавали БбОмл діетилового етеру, відфільтровану тверду речовину промивали діетиловим етером.
Концентрували фільтрати до майже-білого масла. Розчиняли масло в 40мл сухого ДХМ під Аг, охолоджували до т 02С, додавали Змл піридину після чого 4"-аміно-3'і-фторбіфеніл-2-сульфонової кислоти трет-бутиламід (2г, їч- б,2ммоль). Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури, перемішували протягом З годин, потім м концентрували. Розчиняли в 250мл ЕЮАс, промивали 1096 лимонною кислотою (2 х1О0Омл), водою (Зх1ООмл), розсолом (100мл), сушили МазО), фільтрували і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 3095 до 5095 Ес в гексанах. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (1,4г, 4295) ХІАТ (АР-): 518,2 (м-Н). «
Стадія 3: Піролідин-2-карбонової кислоти (2'--трет-бутилсульфамоїл-3-фтор-біфеніл-4-іл)амід -о с 2-(2'-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (1,3г, 2,5ммоль) розчиняли в 40мл ДХМ, охолоджували на бані з льодом, додавали 10мл трифтороцтової :з» кислоти, перемішували при 09С протягом ЗО хвилин, потім при кімнатній температурі протягом однієї години.
Концентрували розчин, розчиняли в Е(ОАс (150мл), промивали насиченим МансСо» (2х10Омл), водою (100мл), розсолом (100мл), сушили Мао5О,, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу -і тверду речовину. (1г, 9195) ХІАТ (АР-): 418,2 (м-н).
Стадія За: (5-Хлорпіридин-2-іл)/карбамінової кислоти 4-нітрофеніловий естер 2-Аміно-5-хлорпіридин (1,05г, -і . я. 8,2ммоль) суспендували в 15мл сухого ДХМ під Аг, додавали сухий піридин (0,6бмл, 8,2ммоль), охолоджували
Її до 02С і додавали 4-нітрофенолхлорформіат. Швидко утворювався білий осад. Перемішували при кімнатній сл 50 температурі протягом 1 години, відфільтровували тверду речовину, промивали водою і потім ДХМ. Одержували білу тверду речовину, яка відповідала вказаній в заголовку сполуці. (2,1г, 8895) "Н-ЯМР (06-ДМСО) ії; Стадія А: Піролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 2-К2-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)амід|1-(5-хлорпіридин-2-іл)амід)
Піролідин-2-карбонової кислоти (2'-трет-бутилсульфамоїл-З3-фторбіфеніл-4-іл)їамід (245мг, 0,8Зммоль) і го (5-Хлорпіридин-2-іл)-карбамінової кислоти 4-нітрофеніловий естер (0,35г, О0,8Зммоль) об'єднували в 1Омл сухого
ГФ! ДМФА під Аг, додавали діїзопропілетиламін (0,15мл, О,8Зммоль) і нагрівали при 809С протягом 2 годин.
Охолоджували розчин, переносили в ЕЮАс (200мл), промивали нас. КСО» (Зх150мл), нас. МансСоО» (Зх150мл), о розсолом, сушили Мазо), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як світло-рожеву тверду речовину. (0,45г, 9495) ХІАТ (АР-): 572,3, 574,3 (м-Н). 60 Стадія 5: Піролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід2-КЗ-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-К2-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)амід|1-(5-хлорпіридин-2-іл)амід) (0,45г, О,78мМмоль) перемішували в 1Омл трифтороцтової кислоти при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакція протікала бо повільно. Нагрівали при 802 протягом ЗО хвилин. Охолоджували розчин, концентрували, розчиняли в 40мл толуолу і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 7595 ЕЮАсС в гексанах.
Об'єднували і концентрували чисті фракції, розчиняли в ацетонітрил/вода і ліофілізували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білий пухкий порошок. (0,277г, 6890) ХІАТ (АР-): 516,1, 518,1 (м-Н).
Приклад 4
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((2,4-дифторфеніл)амід|2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід) вію 70 що.
Стадія 1: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер
ОІ-пролін (10г, 86,9ммоль) розчиняли в 120мл ТГФ:Н.О (2:1), додавали в7мл 2М розчину Маон, після чого
ВосоО (24,6г, 113ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли ТГФ у вакуумі, підкислювали воду до рНЗ лимонною кислотою, двічі екстрагували ЕІЮАс, промивали органічний розчин водою, розсолом, сушили Ма5зО,, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (18,7г, кількісно) ХІАТ (АР-): 214,1 (м-Н).
Стадія 02: 2-(2і--трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (1,6г, 7,4ммоль) розчиняли в 40мл сухого діетилового етеру під Аг, охолоджували на бані з льодом, додавали сухий піридин (Змл, 37,2ммоль) після чого по краплям додавали оксалілхлорид (1,бмл, 18,бммоль). Негайно утворювався осад. Реакцію інтенсивно перемішували при 09С протягом однієї години, потім при кімнатній температурі протягом однієї години.
Додавали 5Омл діетилового етеру, відфільтровану тверду речовину промивали діетиловим етером. су Концентрували фільтрати до майже-білого масла. Розчиняли масло в 40мл сухого ДХМ під Аг, охолоджували до 02С, додавали Змл піридину, після чого 4'-аміно-3'-фторбіфеніл-2-сульфонової кислоти трет-бутиламід (2г, о б,2ммоль). Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури, перемішували протягом З годин, потім концентрували. Розчиняли в 250мл ЕЮАс, промивали 1096 лимонною кислотою (2 х1О0Омл), водою (Зх1ОО0мл), розсолом (100мл), сушили МазО), фільтрували і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем «о використовуючи як елюент 3095 до 5095 ЕЮАс в гексанах. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи ою вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (1,4г, 4295) ХІАТ (АР-): 518,2 (м-Н).
Стадія 3: Піролідин-2-карбонової кислоти (2'--трет-бутилсульфамоїл-3-фтор-біфеніл-4-іл)амід «І 2-(2'-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий М естер (1,3г, 2,5ммоль) розчиняли в 40мл ДХМ, охолоджували на бані з льодом, додавали 10мл трифтороцтової кислоти, перемішували при 02С протягом 30 хвилин потім при кімнатній температурі протягом однієї години. і -
Концентрували розчин, розчиняли в Е(ОАс (150мл), промивали насиченим МансСо» (2х10Омл), водою (100мл), розсолом (100мл), сушили МазоО), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (1г, 9195) ХІАТ (АР-): 418,2 (м-н). «
Стадія 4: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(2,4-дифторфеніл)аміді - 70 2-КЗ-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді с До розчину піролідин-2-карбонової кислоти (2'і-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)аміду з» (0,12ммоль/мл, 0,Зммоль) в 2,бмл ТГФ додавали 2,4-дифторфенілізоціанат. Реакцію збовтували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім додавали 5Омг тризамінової смоли (24ммоль/г) і збовтували протягом 1 години. Відфільтровували смолу, промивали ТГФ. ТГФ видували потоком азоту. Додавали 2мл трифтороцтової кислоти і реакцію збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. і Трифтороцтову кислоту видували потоком азоту. Розчиняли в 2мл ЕЮдАс і переносили на колонку з силікагелем. -І Елюювали сполуку 6095 ЕКОАс в сгексанах. Об'єднували і концентрували чисті фракції, розчиняли в 1» ацетонітрил/вода і ліофілізували до білого пухкого порошку. (0,13г, 8490) ХІАТ (АР-): 517,2 (м-Н).
Приклад 5 1 20 Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-|(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід|1-п-толіламід - 42) бо
ГФ) "ка | | | Й Й
Стадія 1: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер де ОІ-пролін (10г, 86,9ммоль) розчиняли в 120мл ТГФ:Н.О (2:1), додавали в7мл 2М розчину Маон, після чого
ВосоО (24,6г, 113ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли ТГФ у вакуумі, 60 підкислювали воду до рН З лимонною кислотою, двічі екстрагували ЕЮАс, промивали органічний розчин водою, розсолом, сушили Ма5зО,, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (18,7г, кількісно) ХІАТ (АР-): 214,1 (м-Н).
Стадія 02: 2-(2і--трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер бо Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (1,6г, 7,4ммоль) розчиняли в 40мл сухого діетилового етеру під Аг, охолоджували на бані з льодом, додавали сухий піридин (Змл, 37,2ммоль), після чого по краплям додавали оксалілхлорид (1,бмл, 18,бммоль). Негайно утворювався осад. Реакцію інтенсивно перемішували при 09С протягом однієї години, потім при кімнатній температурі протягом однієї години. Додавали 5Омл діетилового етеру, відфільтровану тверду речовину промивали діетиловим етером.
Концентрували фільтрати до майже-білого масла. Розчиняли масло в 40мл сухого ДХМ під Аг, охолоджували до 02С, додавали Змл піридину, після чого 4'-аміно-3'-фторбіфеніл-2-сульфонової кислоти трет-бутиламід (2г, б,2ммоль). Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури, перемішували протягом З годин, потім концентрували. Розчиняли в 250мл ЕЮАс, промивали 1095 лимонною кислотою (2х10Омл), водою (Зх100мл), 70 розсолом (100мл), сушили МаоБзО), фільтрували і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 3090 до 50956 Е(ОАс в гексанах. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (1,4г, 4295) ХІАТ (АР-): 518,2 (м-Н).
Стадія 3: Піролідин-2-карбонової кислоти (2'--трет-бутилсульфамоїл-3-фтор-біфеніл-4-іл)амід 2-(2'-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий 75 естер (1,3г, 2,5ммоль) розчиняли в 40мл ДХМ, охолоджували на бані з льодом, додавали 1Омл трифтороцтової кислоти, перемішували при 09С протягом ЗО хвилин, потім при кімнатній температурі протягом однієї години.
Концентрували розчин, розчиняли в Е(ОАс (150мл), промивали насиченим МансСо» (2х10Омл), водою (100мл), розсолом (100мл), сушили МазоО), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (1г, 9195) ХІАТ (АР-): 418,2 (м-н).
Стадія 4: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-|((3-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід)1-п-толіламід
До розчину піролідин-2-карбонової кислоти (2'-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)амід (0,12ммоль/мл, 0,24ммоль) в 2мл ТГФ додавали п-толілізоціанат. Реакцію збовтували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім додавали 5Омг тризамінової смоли (2,4ммоль/г) і збовтували протягом 1 години. Відфільтровували смолу, промивали ТГФ. ТГФ видували потоком азоту, додавали 2мл трифтороцтової с 29 кислоти і реакцію збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Трифтороцтову кислоту видували ге) потоком азоту. Переносили на колонку з силікагелем і використовуючи для елюювання автоматизовану ІЗСО систему з градієнтом 40-10095 Е(ОАс в гексанах протягом 40 хвилин. Об'єднували і концентрували чисті фракції, розчиняли в ацетонітрил/вода і ліофілізували до білого пухкого порошку. (0,084г, 73905) ХІАТ (АР-): 495,1 (м-Н).
Приклад 6 і-й
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-((3-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід)1-К4-метоксифеніл)аміді юю д до й з5 ї-
Цю сполуку одержували використовуючи методики приведені в Прикладі 5 замінюючи п-метоксифенілізоціанатом п-толілізоціанат на стадії 4. (0,089г, 7290) ХІАТ (АР-): 511,1 (м-Н).
Приклад 7 «
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-бромфеніл)амід|2-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід) ав ші в
Ше Цю сполуку одержували використовуючи методики приведені в Прикладі 5 замінюючи -І 4-бромфенілізоціанатом п-толілізоціанат на стадії 4. (0,097г, 72905) ХІАТ (АР-): 559,0, 561,0 (м-Н).
Приклад 8 т Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-|((З-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід|1-феніламід
Фо г ї. «ЩЕ
Цю сполуку одержували використовуючи методики приведені в Прикладі 5 замінюючи фенілізоціанатом (ФІ п-толілізоціанат на стадії 4. (0,084г, 7390) ХІАТ (АР-): 481,1 (м-н)
Приклад 9 о Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-І(3,4-дифторфеніл)амідІ|2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід) є 60 соб Й му 65 Цю сполуку одержували використовуючи методики приведені в Прикладі 5 замінюючи
3,4-дифторфенілізоціанатом п-толілізоціанат на стадії 4. (0,079г, 6390) ХІАТ (АР-): 517,0 (м-Н).
Приклад 10
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-КЗ-фтор-4-метилфеніл)аміді 85 2-МКЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід - Ж 70 че Й
Цю сполуку одержували використовуючи методики приведені в Прикладі 5 замінюючи
З-фтор-4-метилфенілізоціанатом п-толілізоціанат на стадії 4. (0,083г, 6790) ХІАТ (АР-): 513,0 (м-Н).
Приклад 11
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід|-2-(КЗ-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді - В ше: ВИШ ко
Стадія 1: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер с
ОІ-пролін (10г, 86,бммоль) розчиняли в 120мл ТГФ:Н.О (2:1), додавали 8/мл 2М розчину Маон після чого г)
ВосоО (24,6г, 113ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли ТГФ у вакуумі, підкислювали воду до рНЗ лимонною кислотою, двічі екстрагували ЕІЮАс, промивали органічний розчин водою, розсолом, сушили Ма5зО,, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (18,7г, кількісно) ХІАТ (АР-): 214,1 (м-Н). і-й
Стадія 2: 2-(4-Бром-2-фторфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер ю
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (3,8г, 18ммоль) розчиняли в 150мл сухого діетилового етеру під Аг, охолоджували на бані з льодом, додавали сухий піридин (8,бмл, 10бммоль) після чого в по краплям додавали оксалілхлорид (4,бмл, 5Зммоль). Негайно утворювався осад. Реакцію інтенсивно - перемішували при 02С протягом однієї години, потім при кімнатній температурі протягом однієї години. Потім
Зо додавали 1ООмл діетилового етеру. Тверді речовини відфільтровували і промивали діетиловим етером. -
Фільтрати концентрували до майже-білого масла. Масло розчиняли в 5О0мл сухого ДХМ під Аг, охолоджували до
ОС, і додавали бмл піридину, після чого 4-бром-2-фторанілін (3,4г, 17,7ммоль). Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури, перемішували протягом З годин потім концентрували. Концентрат розчиняли в 250мл « 20 ЕЮАс, промивали 1095 НСІ (Зх1О0Омл), розсолом (100мл), сушили Мао), фільтрували і концентрували. - с Залишок очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 2095 до 40956 ЕЮдАс в гексанах одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (3,2г, 4790) ХІАТ (АР-): 385,1,387,1 (м-н). :з» Стадія 3: 2-(3-Фтор-2'і-метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 2-(4-Бром-2-фторфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (2г, 4,8ммоль), -І 2-(метилтіо)бензолборну кислоту (0,98г, 5,8ммоль) і тетрабутиламоній бромід (78мг, 0,24ммоль) об'єднували в
ЗОмл толуолу, додавали 5мл 2М водного розчину Ма»СОз, після чого тетракістрифенілфосфінпаладію (0) і (0,28г, 0,24ммоль). Реакцію кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4 годин, охолоджували, ї5» концентрували, розчиняли в Е(Ас (250мл), промивали водою (З х20Омл), розсолом (200мл), сушили Мазо»,, Фільтрували і концентрували в присутності 4г великозернистого силікагелю. Залишок очищали за допомогою іні колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент 20956 ЕЮАс в гексанах одержуючи вказану в 4) заголовку сполуку як жовту піну. (1,84г, 8895) ХІАТ (АР-): 429,2 (м-Н).
Стадія 4: 2-(3-Фтор-2'і-метансул ьфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 2-(3-Фтор-2'і-метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер о (0,57г, 1,32ммоль) розчиняли в їОмл Еф(ОАс, і до одержаної суміші однією порцією додавали м-хлорпероксибензойну кислоту (1,5г, 5,3ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З ко годин, потім розводили 1О00мл ЕфАс, промивали нас. МансСОз (Зх10Омл), розсолом, сушили Мазо»,, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі 60 використовуючи як елюент 3395 до 5095 ЕЮАс в гексанах одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту піну. (0,48г, 7596) ХІАТ (АР-): 461,2 (м-Н).
Стадія 5: Піролідин-2-карбонової кислоти (3-фтор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід 2-(3-Фтор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,45г, О0,9Зммоль) розчиняли в 15мл ДХМ і 15мл трифтороцтової кислоти і одержану суміш перемішували при 65 кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш концентрували і залишок розчиняли в 100мл Е(ОАс, промивали нас. Масі, сушили М950,), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як масло.
(0,27г, 8095) ХІАТ (АР-): 361,1 (м-Н).
Стадія 6: Піролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді
Піролідин-2-карбонової кислоти (3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)дамід (0,27г, О,75ммоль) і (5-Хлорпіридин-2-іл)-карбамінової кислоти 4-нітрофеніловий естер (0,22г, 0,0,75ммоль; дивіться Приклад 3, стадія За) об'єднували в їОмл ДМФА і нагрівали при 802С протягом 4 годин, потім охолоджували. Потім додавали 200мл води і утворювався осад. Тверду речовину відфільтровували, промивали водою, розчиняли в
ЕЮАс, сушили МазО,, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії 70 на силікагелі використовуючи як елюент 7095 ЕЮАс в гексанах одержуючи вказану в заголовку сполуку. (22Омг, 5790) ХІАТ (АР-): 515,1, 517,1 (м-Н).
Приклад 12
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-(З-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід)
Боже а вотя
Стадія 1: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер
ОІ-пролін (10г, 86,9ммоль) розчиняли в 120мл ТГФ:Н 20 (2:1), і до одержаної суміші додавали вВ/мл 2М розчину Маон, після чого Вос2оО (24,6г, 113ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. ТГФ видаляли у вакуумі, і воду, що залишилась, підкислювали до рНЗ3 лимонною кислотою, потім двічі екстрагували Е(Ас. Об'єднані органічні шари промивали водою, розсолом, сушили Маоа5зоО,, фільтрували і с
Концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (18,7г, кількісно) ХІАТ (АР-): 214 (м-Ну. о
Стадія 2: 2-(4-Бром-2-фторфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (3,8г, 18ммоль) розчиняли в 150мл сухого діетилового етеру під Аг, і одержаний розчин охолоджували на бані з льодом, і в цей час додавали сухий (се) піридин (8,бмл, 10бммоль), після чого по краплям додавали оксалілхлорид (4,бмл, 5Зммоль). Негайно утворювався осад. Реакцію інтенсивно перемішували при 029С протягом однієї години, потім при кімнатній о температурі протягом однієї години. Потім додавали 100мл діетилового етеру і тверду речовину видаляли за «І допомогою фільтрування, промивали діетиловим етером. Концентрували фільтрати до майже-білого масла. м
Розчиняли масло в 5Омл сухого ДХМ під Аг, охолоджували до 0 9С, додавали бмл піридину після чого 4-бром-2-фторанілін (3,4г, 17,7ммоль). Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури, перемішували її протягом З годин потім концентрували. Розчиняли в 250мл ЕЮАс, промивали 1095 НСІ (З х1О00мл), розсолом (100мл), сушили Мо5О,, фільтрували і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 2095 до 4095 ЕОАс в гексанах. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в « заголовку сполуку як білу тверду речовину. (3,2г, 47905) ХІАТ (АР-): 385,1, 387,1 (м-Н) .
Стадія 3: 2-(3-Фтор-2'і-метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий но) с естер "» 2-(4-Бром-2-фторфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (2г, 4,8ммоль), " 2-(метилтіо)бензолборну кислоту (0,98г, 5,8ммоль) і тетрабутиламоній бромід (78мг, 0,24ммоль) об'єднували в
ЗОмл толуолу, додавали мл 2М водного розчину Ма»СОз після чого тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (0,28г, 0,24ммоль). Нагрівали реакцію із зворотнім холодильником протягом 4 годин, охолоджували, це. концентровали, розчиняли в Е(ОАс (250мл), промивали водою (З3х200мл), розсолом (200мл), сушили Мазо у, -І фільтрували, і концентрували в присутності 4г великозернистого силікагелю. Переносили силікагель на колонку з силікагелем, використовуючи як елюент 2095 ЕОАс в гексанах. Об'єднували і концентрували чисті фракції т одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту піну. (1,84г, 8895) ХІАТ (АР-): 429,2 (м-н). с 50 Стадія 4: 2-(3-Фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер с 2-(3-Фтор-2'і-метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин 1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (12г, 2,6ммоль) розчиняли в ЗОмл ЕАс, однією порцією додавали м-хлорпероксибензойну кислоту (3,2г, 11ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Для того щоб погасити пероксид до 59 розчину, що швидко перемішується, додавали 1095 водний розчин (5Омл) Ма 252О53. Через 30 хвилин розчин
ГФ) розводили 100мл ЕЮАс, розділяли шари, промивали органічні розчини нас. МанСО з ЕЮАс (3 ЕЮДАс 10Омл), т розсолом, сушили МазО,, фільтрували і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 5095 ЕОАс в гексанах. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку во сполуку як жовту піну. (1,01г, 7895) ХІАТ (АР-): 461,1 (м-Н) .
Стадія 5: Піролідин-2-карбонової кислоти (3-фтор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід 2-(3-Фтор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (г, 2ммоль) розчиняли в 20мл ДХМ і 1Омл трифтороцтової кислоти і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Концентрували розчин, розчиняли в 1Т0Омл СНСЇ з, повторювали СНСІз концентрування З 65 рази одержуючи вказану в заголовку сполуку як масло, (кількісний вихід) ХІАТ (АР-): 361,1 (м-Н).
Стадія 6: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді
2-(З-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід)
Піролідин-2-карбонової кислоти (З-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід (0,23г, О,б4ммоль) розчиняли в 10мл ТГФ, додавали діїзопропілетиламін (0,3Змл, 1,9ммоль), після чого 4-хлорфенілізоціанат (97мг, О,б4ммоль).
Перемішували реакцію при кімнатній температурі протягом 1 години потім концентрували. Очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 70956 ЕОАс в гексанах. Чисті фракції об'єднували і концентрували, розчиняли в ацетонітрил/вода і ліофілізували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білий порошок. (0,23Гг, 7096) ХІАТ (АР-): 514,1, 516,1 (м-Н).
Приклад 13 70 Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-Ч5-(2-сульфамоїлфеніл)піридин-2-іліамід) їх
Стадія 1: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер
ОІ-пролін (10г, 86,бммоль) розчиняли в 120мл ТГФ:Н.О (2:1), додавали 8/мл 2М розчину Маон після чого
ВосоО (24,6г, 113ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли ТГФ у вакуумі, підкислювали воду до рНЗ лимонною кислотою, двічі екстрагували ЕІЮАс, промивали органічний розчин водою, розсолом, сушили Мо950;, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (18,7г, кількісно) ХІАТ (АР-): 214,1 (м-Н).
Стадія 2: 2-(5-Бром-піридин-2-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (1,97г, 9,2ммоль) розчиняли в 150мл сухого діетилового етеру під Аг, охолоджували на бані з льодом, додавали сухий піридин (3,7мл, 45,8ммоль) після чого с по краплям додавали оксалілхлорид (2мл, 22,9ммоль). Негайно утворювався осад. Реакцію інтенсивно г) перемішували при 09 протягом 2 годин, потім при кімнатній температурі протягом однієї години. Додавали 100мл діетилового етеру, відфільтровану тверду речовину, промивали її діетиловим етером. Концентрували фільтрати до майже-білого масла. Розчиняли масло в 100мл сухого ДХМ під Аг, охолоджували до 02С, додавали
Змл піридину після чого 2-аміно-5-бромпіридин (1,32г, 7,бммоль). Реакцію залишали нагріватись до кімнатної іш температури, перемішували протягом З годин потім концентрували. Розчиняли в 250мл ЕЮАс, промивали 1090 юю
НОСІ (З3Хх100мл), розсолом (100мл), сушили Ма5О),, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту клейку тверду речовину. (2,74г, 9795) ХІАТ (АР-): 368,0, 370,0 (м-н). З
Стадія 3:00 2-І5-(2-трет-бутилсульфамоїлфеніл)піридин-2-ілкарбамоїл|-піролідин-1-карбонової кислоти - з трет-бутиловий естер М 2-(5-Бром-піридин-2-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,92г, 2,48ммоль), 2-(М-трет-бутил)фенілсульфонамідборну кислоту (0,64г, 2,48ммоль) і тетрабутиламоній бромід (4Омг, 0,12ммоль) об'єднували в 1Омл толуолу, додавали 2мл водного 2М розчину карбонату натрію після чого додавали тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (144мг, О0,12ммоль). Кип'ятили розчин протягом 4 годин, охолоджували до « 20 кімнатної температури, розділяли між ЕЮАс (15О0мл) і водою (100мл), промивали органічний розчин водою -о с (Зх10Омл), розсолом, сушили МазоО), фільтрували і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем . використовуючи як елюент 4095 до 50956 Е(Ас в гексанах. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи "» вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (0,92г, 7495) ХІАТ (АР-): 501,1 (м-Н).
Стадія 4: Піролідин-2-карбонової кислоти |5-(2-трет-бутилсульфамоїлфеніл)піридин-2-ілІіамід 2-І5-(2-трет-бутилсульфамоїлфеніл)піридин-2-ілкарбамоїл|піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий -І естер (0,92г, 1,83ммоль) розчиняли в ЗОмл ДХМ, додавали 1Омл трифтороцтової кислоти і перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. Концентрували розчин, розчиняли в СНСЇ з і реконцентрували. 7 Повторювали крнцентрування двічі одержуючи вказану в заголовку сполуку як масло, (кількісний вихід) ХІАТ т. (АР-): 401,1 (м-н) сл 50 Стадія 5: Піролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 2-(Ц5-(2-трет-бутилсульфамоїлфеніл)піридин-2-іліамід1-К4-хлорфеніл)аміді 4) Піролідин-2-карбонової кислоти |5-(2-трет-бутилсульфамоїлфеніл)піридин-2-іліамід (0,44г, 0,59ммоль) розчиняли в 1Омл ТГФ, додавали діїзопропілетиламін (0,41мл, 2,4ммоль) після чого 4-хлорфенілізоціанат (9Імг, 0,59ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розводили реакцію 5Омл ЕЮАс, промивали 10956 лимонною кислотою (Зх5Омл), водою (2х50мл), розсолом, сушили МазоО,, фільтрували і
ГФ! концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (0,28г, 8595) ХІАТ (АР'к): 556,2,558,2 (м-н).
Стадія 6: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді о 2-Ц5-(2-сульфамоїлфеніл)піридин-2-іліамід)
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(5-(2-трет-бутилсульфамоїлфеніл)піридин-2-іліамід) 60 0 1-((4-хлорфеніл)амід) (0,28г, О,бммоль) перемішували в 10мл трифтороцтової кислоти при кімнатній температурі протягом 20 годин. Розчин концентрували і очищали на колонці з силікагелем використовуючи автоматизовану систему з градієнтом 40-10095 Е(ОАс в гексанах протягом 40 хвилин. Об'єднували і концентрували чисті фракції, розчиняли в ацетонітрил/вода і ліофілізували одержуючи вказану в заголовку сполуку як світло-жовтий порошок. (0,156г, 6290) ХІАТ (АРК): 500,0, 501,9 (МЕН). бо Приклад 14
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-КЗ-хлор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід)1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді ; го
Стадія 1: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 70 ОІ-пролін (10г, 86,бммоль) розчиняли в 120мл ТГФ:Н.О (2:1), додавали 8/мл 2М розчину Маон після чого
ВосоО (24,6г, 113ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли ТГФ у вакуумі, підкислювали воду до рНЗ лимонною кислотою, двічі екстрагували ЕІЮАс, промивали органічний розчин водою, розсолом, сушили Ма5зО,, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (18,7г, кількісно) ХІАТ (АР-): 214,1 (м-Н).
Стадія 2: 2-(4-Бром-2-хлорфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (2,2г, 1Оммоль) розчиняли в 150мл сухого діетилового етеру під Аг, охолоджували на бані з льодом, додавали сухий піридин (2,8мл, Зіммоль) після чого по краплям додавали оксалілхлорид (1,5мл, 17ммоль). Негайно утворювався осад. Реакцію інтенсивно перемішували при 02С протягом 1 години, потім при кімнатній температурі протягом двох годин. Додавали 100мл діетилового етеру, відфільтровану тверду речовину промивали діетиловим етером. Концентрували фільтрати до майже-білого масла. Розчиняли масло в 100мл сухого ДХМ під Аг, охолоджували до 02С, додавали Змл піридину після чого 2-хлор-4-броманілін (1,8г, 8,5ммоль). Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом вікенду. Концентрували реакцію, розчиняли в 250мл ЕЮАс, промивали 1095 лимонною кислотою (З3Зх1О0Омл), водою, (2х100мл), розсолом (10О0мл) сушили МазоО), фільтрували і концентрували. с
Очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент автоматизовану систему з градієнтом 0-6090 Ге)
ЕЮАс в гексанах. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту тверду речовину. (2,7г, 7990) ХІАТ (АР-): 401,0, 403,0, 405,0 (м-н).
Стадія 3: 2-(3-Хлор-2'і-метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий со естер 2-(4-Бром-2-хлорфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий оестер (г, 2,бммоль), М 2-(метилтіо)бензолборну кислоту (0,5г, Зммоль) і тетрабутиламоній бромід (4Омг, 0,12ммоль) об'єднували в 1О0мл толуолу, додавали 2мл 2М водного розчину Ма»СО»з після чого тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (0,14г, З
О,12ммоль). Нагрівали реакцію із зворотнім холодильником протягом 5 годин, охолоджували, розчиняли в ЕЮОАс /|ча (15Омл), промивали водою (Зх5Омл), розсолом (5Омл), сушили Ма5зО,, фільтрували, і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем, використовуючи для елюювання автоматизовану систему з градієнтом 0-5096 ЕЮАс в - гексанах протягом 40 хвилин. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу піну. (1,01г, 9195) ХІАТ (АР-): 445,1, 4471 (м-Н).
Стадія 4: 2-(3-Хлор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий « 0 естер з с 2-(3-Хлор-2'і-метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (г, 2ммоль) розчиняли в 20мл Е(ЮАс, однією порцією додавали м-хлорпероксибензойну кислоту (2,6г, 8,9ммоль) і :з» перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Для того щоб погасити пероксид до реакції, що швидко перемішується, додавали 1095 водний розчин (ЗОмл) Ма252О3. Через 20 хвилин розчин розводили 100мл
ЕЮАс, розділяли шари, промивали органічні розчини нас. Мансо з (Зх1О0Омл), розсолом, сушили Ма5зо,, -І фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як прозоре масло. (1г, 10095) ХІАТ (АР-): 477,1, 479,1 (м-н). 7 Стадія 5: Піролідин-2-карбонової кислоти (3З-хлор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід «г» 2-(3-Хлор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (г, 2ммоль) розчиняли в 20мл ДХМ і 20мл трифтороцтової кислоти і перемішували при кімнатній температурі і-й протягом 2 годин. Концентрували розчин, розчиняли в 100мл СНСЇ»з, повторювали СНСЇІз концентрування 4 рази 4) одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту піну, (кількісний вихід) ХІАТ (АР): 379,1, 381,1 (МН) 7.
Стадія 6: Піролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 2-КЗ-хлор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід)1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді
Піролідин-2-карбонової кислоти (З-хлор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-іл)яамідї (011г, О,29мМмоль) і (5-Хлорпіридин-2-іл)-карбамінової кислоти 4-нітрофеніловий естер (0,085г, 0,29ммоль; дивіться Приклад 3, о стадія За) об'єднували в Змл ДМФА і нагрівали при 502С протягом 2 годин, розчиняли в 100мл ЕЮАс, промивали ко нас. МансСоз (Зх5Омл), розсолом, сушили МазоО), фільтрували і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем використовуючи для елюювання автоматизовану систему з градієнтом 0-10090 ЕЮАс в гексанах 60 протягом 40 хвилин. Об'єднували і концентрували чисті фракції, розчиняли в ацетонітрил/вода і ліофілізували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білий порошок. (110мг, 7190) ХІАТ (АР ж): 533,0, 535,0 (МАН) 7.
Приклад 15
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-|(З-хлор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід)1-К4-хлорфеніл)аміді б5
С й яву
Стадія 1: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер
ОІ-пролін (10г, 86,бммоль) розчиняли в 120мл ТГФ:Н.О (2:1), додавали 8/мл 2М розчину Маон після чого 70. ВосоО (24,6г, 113ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли ТГФ у вакуумі, підкислювали воду до рНЗ лимонною кислотою, двічі екстрагували ЕІЮАс, промивали органічний розчин водою, розсолом, сушили Ма5зО,, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (18,7г, кількісно) ХІАТ (АР-): 214,1 (м-Н).
Стадія 2: 2-(4-Бром-2-хлорфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (2,2г, 1Оммоль) розчиняли в 150мл сухого діетилового етеру під Аг, охолоджували на бані з льодом, додавали сухий піридин (2,8мл, Зіммоль) після чого по краплям додавали оксалілхлорид (1,5мл, 17ммоль). Негайно утворювався осад. Реакцію інтенсивно перемішували при 02С протягом 1 години, потім при кімнатній температурі протягом двох годин. Додавали 100мл діетилового етеру, відфільтровану тверду речовину промивали діетиловим етером. Концентрували фільтрати до майже-білого масла. Розчиняли масло в 100мл сухого ДХМ під Аг, охолоджували до 02С, додавали Змл піридину після чого 2-хлор-4-броманілін (1,8г, 8,5ммоль). Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом вікенду. Концентрували реакцію, розчиняли в 250мл ЕЮАс, промивали 1095 лимонною кислотою (З3х1О0Омл), водою, (2х100мл), розсолом (10О0мл) сушили МазоО), фільтрували і концентрували.
Очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент автоматизовану систему з градієнтом 0-6090 с
ЕЮДс в гексанах. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту (3 тверду речовину. (2,7г, 7990) ХІАТ (АР-): 401,0, 403,0, 405,0 (м-н).
Стадія 3: 2-(3-Хлор-2'і-метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 2-(4-Бром-2-хлорфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (1г, 2,5ммоль), ї-о 2-(метилтіо)бензолборну кислоту (0,5г, Зммоль) і тетрабутиламоній бромід (40мг, 0,12ммоль) об'єднували в мл КУ толуолу, додавали 2мл 2М водного розчину Ма»СО»з після чого тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (0,14г,
О,12ммоль). Нагрівали реакцію із зворотнім холодильником протягом 5 годин, охолоджували, розчиняли в ЕЮАс З (15Омл), промивали водою (Зх5Омл), розсолом (5Омл), сушили МазО,, фільтрували, і концентрували. Очищали /їч на колонці з силікагелем використовуючи для елюювання автоматизовану систему з градієнтом 0-50956 Е(ОАс в М гексанах протягом 40 хвилин. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу піну. (1,01г, 9195) ХІАТ (АР-): 445,1, 4471 (м-Н).
Стадія 4: 2-(3-Хлор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер « 20 2-(3-Хлор-2'-метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (1г, 73 с 2ммоль) розчиняли в 20мл Е(ЮАс, однією порцією додавали м-хлорпероксибензойну кислоту (2,6г, 8,9ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Для того щоб погасити пероксид до реакції, що з швидко перемішується, додавали 1095 водний розчин (ЗОмл) Ма»з2Оз. Через 20 хвилин розчин розводили 100мл
ЕЮАс, розділяли шари, промивали органічні розчини нас. Мансо з (Зх10Омл), розсолом, сушили Мазо,, Ффільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як прозоре масло. (1г, 100965) ХІАТ (АР): -І 477,1, 479,1 (м-н).
Стадія 5: Піролідин-2-карбонової кислоти (3З-хлор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід 7 2-(3-Хлор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (г, «г» 2ммоль) розчиняли в 20мл ДХМ і 20мл трифтороцтової кислоти і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Концентрували розчин, розчиняли в 100мл СНО з, повторювали СНСЇІЇз концентрування 4 рази і-й одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту піну, (кількісний вихід) ХІАТ (АР 'к): 379,1, 381,1 (МАН) 7. 4) Стадія 6: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-КЗ-хлор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді 1-К4-хлорфеніл)аміді
Піролідин-2-карбонової кислоти (З3-хлор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід (0,16г, 0,42ммоль) розчиняли в
Ббмл ТГФ, додавали дііїзопропілетиламін (0,22мл, 1,3ммоль) після чого 4-хлорфенілізоціанат (б5мг, 0,42мМмоль).
Перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Реакцію концентрували і очищали використовуючи о автоматизовану систему з градієнтом 0-10095 ЕФТОАс в гексанах протягом 40 хвилин. Об'єднували і іме) концентрували чисті фракції, розчиняли в ацетонітрил/вода і ліофілізували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білий порошок. (0,175г, 7895) ХІАТ (АР к): 532,0, 534,0(м-Н) 7. бо Приклад 16
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((5-хлорпіридин-2-іл)амід)|-2-15-(2-сульфамоїлфеніл)піридин-2-іліамід) б5 іі. Й
Стадія 1: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер
ОіІ-пролін (10г, 86,9ммоль) розчиняли в 120мл ТГФ:НгО (2:11), додавали 87мл 2М розчину Маон після чого
ВосоО (24,6г, 113ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли ТГФ у вакуумі, підкислювали воду до рНЗ лимонною кислотою, двічі екстрагували ЕІЮАс, промивали органічний розчин водою, розсолом, сушили Ма5зО,, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (18,7г, кількісно) ХІАТ (АР-): 214,1 (м-Н).
Стадія 2: 2-(5-Бромпіридин-2-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (1,97г, 9,2ммоль) розчиняли в 150мл сухого 70 діетилового етеру під Аг, охолоджували на бані з льодом, додавали сухий піридин (З3,7мл, 45,8ммоль) після чого по краплям додавали оксалілхлорид (2мл, 22,9ммоль). Негайно утворювався осад. Реакцію інтенсивно перемішували при 09 протягом 2 годин, потім при кімнатній температурі протягом однієї години. Додавали 100мл діетилового етеру, відфільтровану тверду речовину промивали діетиловим етером. Концентрували фільтрати до майже-білого масла. Розчиняли масло в 100мл сухого ДХМ під Аг, охолоджували до 02С, додавали 75 Змл піридину після чого 2-аміно-5-бромпіридину (1,32г, 7,бммоль). Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури, перемішували протягом З годин потім концентрували. Розчиняли в 250мл ЕЮАс, промивали 1090
НОСІ (З3Хх100мл), розсолом (100мл), сушили Ма5О),, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту клейку тверду речовину. (2,74г, 9795) ХІАТ (АР-): 368,0, 370,0 (м-н).
Стадія 3: 0 2-І5-(2-трет-бутилсульфамоїлфеніл)піридин-2-ілкарбамоїл|піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 2-(5-Бромпіридин-2-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,92г, 2,48ммоль), 2-(М-трет-бутил)фенілсульфонамідборну кислоту (0,64г, 2,48ммоль) і тетрабутиламоній бромід (4Омг, 0,12ммоль) об'єднували в 1Омл толуолу, додавали 2мл водного 2М розчину карбонату натрію після чого додавали тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (144мг, О0,12ммоль). Кип'ятили розчин протягом 4 годин, охолоджували до с кімнатної температури, розділяли між ЕЮАс (150мл) і водою (100мл), промивали органічний розчин водою о (Зх10Омл), розсолом, сушили МазоО), фільтрували і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 4095 до 50956 Е(Ас в гексанах. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (0,92г, 7495) ХІАТ (АР-): 501,1 (м-Н).
Стадія 4: Піролідин-2-карбонової кислоти |5-(2-трет-бутилсульфамоїлфеніл)піридин-2-іліамід і 2-І5-(2-трет-бутилсульфамоїлфеніл)піридин-2-ілкарбамоїл|піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий М естер (0,92г, 1,83ммоль) розчиняли в ЗОмл ДХМ, додавали 1О0мл трифтороцтової кислоти і перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. Концентрували розчин, розчиняли в СНСЇ з і реконцентрували. ч
Повторювали концентрування двічі одержуючи вказану в заголовку сполуку як масло, (кількісний вихід) ХІАТ - (АР-): 4011 (м-н) шо І їм
Стадія 5: Піролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 2-(5-(2-трет-бутилсульфамоїлфеніл)піридин-2-іліамід1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді
Піролідин-2-карбонової кислоти 1І|5-(2-трет-бутилсульфамоїлфеніл)піридин-2-іліамід (0,17г, 0,25ммоль) і (5-Хлорпіридин-2-іл)-карбамінової кислоти 4-нітрофеніловий естер (0,074г, 0,25ммоль; дивіться Приклад 3, « 20 стадія За) об'єднували в Змл ДМФА, додавали діїзопропілетиламін (0,18мл, тммоль) і нагрівали при 502 ш-в с протягом 2 годин. Розчиняли в 100мл ЕАс, промивали нас. Мансо »з (Зх5Омл), розсолом, сушили Мао», . фільтрували і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем використовуючи дя елюювання автоматизовану и? систему з градієнтом 30-10095 Е(ОАс в гексанах протягом 40 хвилин. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (9Омг, 6495) ХІАТ (АР-): 555,2, 557,2 (м-н).
Приклад 17 -І (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді - 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді : хе г". т чі. що 42) в
Стадія 1: (2К,4К)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер
Цис-4-гідрокси-О-пролін (1,1г, 8,4ммоль) розчиняли в 18мл ТГФ/Н.О (2:1), додавали 2М водний розчин Маон (6,Змл, 1Зммоль), після чого ВосоО. Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом вікенду. Розчин
ГФ! переносили в 150мл ЕАс, промивали 1095 НСІ (Зх100мл), сушили органічні розчини МозО,, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу піну. (1,5г, 7795) ХІАТ (АР-): 230,1 (м-н). о Стадія 2: (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 60 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (1,5г, б,бммоль) розчиняли в 20мл ДМФА, додавали імідазол о /(1,1г, 1бммоль), диметиламінопіридин (8Омг, 0О,ббммоль) «1 трет-бутилдиметилсилілхлорид (1,08г, 7,їммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розчиняли в 150мл Е(ОАс, промивали 1095 лимонною кислотою (Зх10Омл), водою (2х100мл), розсолом, сушили
Мао), фільтрували і концентрували. Розчиняли в 5О0мл СНСЇ з і реконцентрували одержуючи вказану в б5 заголовку сполуку як прозоре масло. (1,54г, 6990) ХІАТ (АР-): 344,2 (м-Н).
Стадія З: (2к,4кК)-2-(4-Бром-2-фторфенілкарбамоїл)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (2к,4кК)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (1,54г, 4,5ммоль) розчиняли в 5Омл діетилового етеру в атмосфері Аг, охолоджували на бані з льодом, додавали сухий піридин (1,4мл, 17,8ммоль), після чого по краплям додавали оксалілхлорид (0,58мл, б,/ммоль). Реакцію перемішували протягом 02С протягом 1 години, потім при кімнатній температурі протягом 1 години. Розводили реакцію 5Омл діетилового етеру, відфільтровували тверду речовину і концентрували фільтрати. Розчиняли 70 фільтрат ЗОмл сухого ДХМ в атмосфері Аг, охолоджували на бані з льодом, додавали мл сухого піридину після чого 4-бром-2-фторанілін (0,85г, 4,5ммоль). Перемішували реакцію при кімнатній температурі протягом 20 годин.
Концентрували розчин, розчиняли в ЕЮАс (150мл), промивали 10956 лимонною кислотою (З х1О00мл), водою (2х10Омл), розсолом, сушили МазоО), фільтрували і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент автоматизовану систему з градієнтом 0-6096 ЕЮАс в гексанах протягом 40 хвилин. 75 Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку як прозоре масло. (0,96г, 4290) ХІАТ (АР-): 515,1, 5171 (м-Н)
Стадія А: (2к,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'--метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбо нової кислоти трет-бутиловий естер 20 (2к,4кК)-2-(4-Бром-2-фторфенілкарбамоїл)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,95г, 1,84ммоль), 2-(метилтіо)бензолборну кислоту (0,37г, 2,2ммоль) і тетрабутиламоній бромід (ЗОмг, О0,09ммоль) об'єднували в 15мл толуолу, додавали 2мл 2М водного розчину МагСО»з після чого тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (0,11г, О,09ммоль). Нагрівали реакцію із зворотнім холодильником протягом 5 годин, охолоджували, розчиняли в Е(ЮАс (100мл), промивали водою (Зх5Омл), розсолом (5бмл), сушили се 25 Мазо,, фільтрували і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем використовуючи для елюювання о автоматизовану систему з градієнтом 0-60956 ЕЮАс в гексанах протягом 40 хвилин. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку як світло-жовту піну. (0,77г, 7490) ХІАТ (АР-): 559,3 (м-н).
Стадія 5: (2к,4к)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'-м-етансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карб со 30 онової кислоти трет-бутиловий естер ю (2к,4кК)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-ка рбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,84г, 1,35ммоль) розчиняли в 20мл Е(ОАс, додавали однією порцією « м-хлорпероксибензойну кислоту (1,6г, 5,4ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. ча
Для того щоб погасити пероксид до реакційної суміші, що швидко перемішується, додавали 1095 водний розчин
Зо (БОмл) Ма»5З2Оз. Через 20 хвилин розчин розводили 100мл ЕОАс, розділяли шари, промивали органічні розчини - нас. МансСо» (Зх10Омл), водою (2х10Омл), розсолом, сушили Ма5О,), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як світло-коричневу піну. (0,8г, 100965) ХІАТ (АР-): 591,3 (м-Н).
Стадія 6: (2К,4К)-4-Гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти (3-фтор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід « (2к,4кК)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-ка З7З рбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,8г, 1,3бммоль) розчиняли в ЗОмл ДХМ, додавали 1Омл с трифтороцтової кислоти і перемішували реакцію при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Розчин "з концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як бурштинове масло. (10095 вихід неочищеного) ХІАТ (АР-): (м-Н).
Стадія 7: (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ' год й й й -1 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти (3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід (0,51г, - і 1,35ммоль) розчиняли в 20Омл ТГФ, додавали дізопропілетиламін (0,94мл, 5,4ммоль) після чого 4-хлорфенілізоціанат (0,21г, 1,35ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію е о розчиняли в 100мл Е(ОАс, промивали 1095 лимонною кислотою (З х5Омл), водою (2х50мл), розсолом, сушили о МазоО,, фільтрували і концентрували. Очищали використовуючи автоматизовану систему з градієнтом 50-10090
Ф ЕЮАс в гексанах протягом 40 хвилин. Сполуку елюювали до кінця прогону. Змінювали градієнт до 0-1596 МОН в ЕЮдАс протягом 40 хвилин. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (0,54г, 75965) ХІАТ (АР к): 530,1, 532,1 (м-н).
Приклад 18
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ф) 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(1-метил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)фенілі|амід) ко, о т, ще ВЕ
Стадія 1: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер
ОІ-пролін (10г, 86,бммоль) розчиняли в 120мл ТГФ:Н.О (2:1), додавали 8/мл 2М розчину Маон після чого 65 ВосоО (24,6г, 113ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли ТГФ у вакуумі, підкислювали воду до рНЗ лимонною кислотою, двічі екстрагували ЕІЮАс, промивали органічний розчин водою,
розсолом, сушили Ма5зО,, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (18,7г, кількісно) ХІАТ (АР-): 214,1 (м-Н).
Стадія 2: 2-(4-Ціанофенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (2,1г, 9 ммоль) розчиняли в 100мл сухого діетилового етеру в атмосфері аргону, додавали сухий піридин (3,Змл, 32,5ммоль), охолоджували до 02С, потім по краплям додавали оксалілхлорид (1,4мл, 16,3ммоль). Негайно після додавання оксалілхлориду утворювався осад і тому реакція потребує інтенсивного перемішування. Перемішували при 02С протягом однієї години, потім при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали сухий діетиловий етер (100мл) і тверду речовину 70 відфільтровували, промивали діетиловим етером. Фільтрати концентрували, потім розчиняли в сухому ДХМ під аргоном, охолоджували до 09С, додавали мл сухого піридину, потім однією порцією додавали 4-аміно-бензонітрил (0,96г, 8,ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, концентрували, розчиняли в етилацетаті (250мл), промивали 1095 лимонною кислотою (З3хХ1ООмл), водою, розсолом, сушили Ма5О,), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу піну. 79. (2,Аг, 9395) ХІАТ (АР-): 314,1 (м-Н).
Стадія З: Піролідин-2-карбонової кислоти (4-ціанофеніл)амід 2-(4-Ціанофенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (Зг, вммоль) розчиняли в 9Омл 1:2 суміші трифтороцтової кислоти і дихлорметану. Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години потім концентровалм одержуючи вказану в заголовку сполуку як бурштинове масло, яке використовували на наступній стадії як є. ХІАТ (АР-): 2141 (м-Н).
Стадія 4: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-К4-ціанофеніл)аміді
Піролідин-2-карбонової кислоти (4-ціанофеніл)амід (0,9г, 4ммоль) розчиняли в 25мл тетрагідрофурану, додавали діїзопропілетиламін (З3,5мл, 2О0ммоль), після чого додавали 4-хлорфенілізоціанат (0,61г, 4ммоль).
Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години потім концентрували розчин. Розчиняли с 22 в 100мл етилацетату, промивали 10956 лимонною кислотою (2х100мл), водою, розсолом, сушили Мазо,, Ге) фільтрували і концентрували. Перекристалізували з етилацетату і гексанів одержуючи вказану в заголовку сполуку як білий порошок. (1,1г, 7595) ХІАТ (АР-): 3671, 369,1 (м-Н).
Стадія 5: Піролідин-1,2-дикарбонової Кислоти с 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(1-метил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)фенілі|амід)
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти /1-((4-хлорфеніл)амід| 2-М(4-ціанофеніл)амід| (0,2г, 0О,Баммоль) М розчиняли в 2мл сухого метанолу під аргоном, охолоджували на бані з льодом, барботували НСІ(г) протягом 10 « хвилин, видаляли аргон і НСІ і запаювали колбу. Перемішували при 09С протягом 20 хвилин, потім при кімнатній температурі протягом 4 годин. Розчин концентрували у вакуумі до жовтої піни. Піну розчиняли в 4мл і - сухого метанолу під аргоном, додавали М-метилетилендіамін (0,048мл, О0,54ммоль) і перемішували при кімнатній їч- температурі протягом ночі. Розчин концентрували у вакуумі потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ.
Об'єднували і ліофілізували чисті фракції одержуючи ТФО сіль вказаної в заголовку сполуки як білий пухкий порошок. (0,2г, 69905) ХІАТ (АР-): 424,1, 426,1 (м-Н).
Приклад 19 «
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-(2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді з : ни й щі щі -І Стадія 1: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 0 -пролін (10г, 86,О0ммоль) розчиняли в 120мл ТГФ:Н2О (2:1), додавали 87мл 2М розчину Масон після чого ВосоО (24,6бг, 113ммоль). Перемішували при
Ш- кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли ТГФ у вакуумі, підкислювали воду до рНЗ лимонною кислотою, їх двічі екстрагували ЕАс, промивали органічний розчин водою, розсолом, сушили Мо5зО,), фільтрували і 5р Концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (18,7г, кількісно) ХІАТ (АР-):
Мн 2141 (м-н).
ФО Стадія 2: 2--4-Бромфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (5г, 2Зммоль) розчиняли в 25Омл сухого діетилового етеру під Аг, охолоджували на бані з льодом, додавали сухий піридин (11,З3мл, 139ммоль) після чого по краплям додавали оксалілхлорид (б,їмл, б9Уммоль). Негайно утворювався осад. Реакцію інтенсивно перемішували при 09С протягом однієї години, потім при кімнатній температурі протягом однієї години.
ІФ) Додавали 1ООмл діетилового етеру, відфільтровану тверду речовину промивали діетиловим етером. ко Концентрували фільтрати до майже-білого масла. Розчиняли (3,66бг, 15ммоль) масло в 40мл сухого ДХМ під Аг, охолоджували до 02С, додавали 4,бмл піридину після чого 4-броманілін (2,7г, 15ммоль). Реакцію залишали 60 нагріватись до кімнатної температури, перемішували протягом З годин потім концентрували. Розчиняли в 100мл
ЕЮАс, промивали 1М НС (2х10Омл), розсолом (100мл), сушили Мазо), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (4,56г, 8095) ХІАТ (АР-): 369,0, 370,0 (м-н)
Стадія 3: 2-(2'і-Метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 2-(4-Бромфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (2,57г, 6,9ммоль), бо 2-(метилтіо)бензолборну кислоту (1,4г, 8,Зммоль) і тетрабутиламоній бромід (11Омг, 0,ЗЗммоль) об'єднували в
ЗОмл толуолу, додавали б мл 2М водного розчину Ма»СО»з після чого тетракістрифенілфосфінпаладію (0)
(0,40г, О,З4ммоль). Кип'ятили реакцію протягом ночі, охолоджували, концентрували, розчиняли в ЕЮАс (25Омл), промивали водою (З3х200Омл), розсолом (200мл), сушили Ма5О), фільтрували і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 2095 до 40956 ЕЮАс в гексанах. Об'єднували і концентрували
Чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку. (1,75г, 6095) ХІАТ (АР-): 411,1 (м-н)
Стадія 4: 2-(2'-Метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 2-(2-Метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (1,0Ог, 2,А4ммоль) розчиняли в 1Омл ацетонітрилу, додавали однією порцією оксон (2,98г, 4, вммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 тижня і потім концентрували. Розчиняли в 100мл Ес і 100мл нас. Мансо з, 70 розділяли шари, промивали органічні розчини розсолом, сушили МазоО,, фільтрували і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 2095 до 40956 ЕЮАс в гексанах. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку. (0,80г, 7590) ХІАТ (АР-): 443,1 (м-Н)
Стадія 5: Піролідин-2-карбонової кислоти (2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід 2-(2-Метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий сестер (0,6г, 75 1,їммоль) розчиняли в 25мл ДХМ і бБмл трифтороцтової кислоти і перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години і концентрували. Розчиняли в ї00мл ЕЮАс і 100мл нас. Мансо »з, розділяли шари, промивали органічні розчини розсолом, сушили Ма5О), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як масло (кількісний вихід) ХІАТ (АР-): 343,1 (м-Н)
Стадія 6: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)аміді 2-(2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді
Піролідин-2-карбонової кислоти (2'-метансульфонілбіфеніл-4-ілламід (0,61г, 1,9ммоль) розчиняли в 20Омл
ТГФ, додавали діїзопропілетиламін (0,92мл, 5,3ммоль), після чого 4-хлорфенілізоціанат (27Омг, 1,7ммоль).
Перемішували реакцію при кімнатній температурі протягом однієї години потім концентрували. Кристалізували з
ЕЮОАс в гексанах і фільтрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білий порошок. (0,71г, 8090) ХІАТ (АР-): 496,1, 498,1 (м-Н). с
Приклад 20 Го)
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід) 2-(2'-метансульфоніл-3-метилбіфеніл-4-іл)аміді в ою
Стадія 1: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер «І
ОіІ-пролін (10г, 86,Оммоль) розчиняли в 120мл ТГФ:НОО (2:1), додавали 87мл 2М розчину Маон після чого
ВосоО (24,6г, 113ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли ТГФ у вакуумі, -
Зз5 Ппідкислювали воду до рНЗ лимонною кислотою, двічі екстрагували ЕЮАс, промивали органічний розчин водою, ї- розсолом, сушили Ма5зО,, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (18,7г, кількісно) ХІАТ (АР-): 214,1 (м-Н).
Стадія 2: 2-(4-Бром-2-метилфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер «
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (2г, 9,Зммоль) розчиняли в 100мл сухого 70 Ддіетилового етеру під Аг, охолоджували на бані з льодом, додавали сухий піридин (4,5мл, 55ммоль) після чого - с по краплям додавали оксалілхлорид (2,4мл, 27ммоль). Негайно утворювався осад. Реакцію інтенсивно ц перемішували при 09С протягом однієї години, потім при кімнатній температурі протягом однієї години. ,» Додавали 1ООмл діетилового етеру, відфільтровану тверду речовину промивали діетиловим етером.
Концентрували фільтрати до майже-білого масла. Розчиняли (0,95г, 4, О0ммоль) масло в 40мл сухого ДХМ під Аг, охолоджували до 02С, додавали 1,3мл піридину після чого 4-бром-2-метиланілін (0,75г, 4,О0ммоль). Реакцію - залишали нагріватись до кімнатної температури, перемішували протягом ночі потім концентрували. Розчиняли в -1 100мл ЕЮАс, промивали 1М НСЇ (Зх5Омл), розсолом (100мл), сушили Мо95О,), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (1,09г, 7095) ХІАТ (АР-): 381,0, 383,0 (м-н) т- Стадія 3: 2-(3-Метил-2'і--метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий сло 20 о естер 2-(4-Бром-2-метилфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (1,07г, 2,7мМмоль), щи 2-(метилтіо)бензолборну кислоту (0,56г, З,Зммоль) і тетрабутиламоній бромід (322мг, О0,1Зммоль) об'єднували в 2О0мл толуолу, додавали 2,8мл 2М водного розчину Ма»СО»з після чого тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (0,161г, О0,1Зммоль). Кип'ятили реакцію протягом 4 годин, охолоджували, концентрували, розчиняли в ЕЮАс 22 (250мл), промивали водою (З3х20Омл), розсолом (200мл), сушили МазоО,, фільтрували, і концентрували.
ГФ) Очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 2095 ЕТОАс в гексанах. Об'єднували і 7 концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку. (0,59г, 5095) ХІАТ (АР-): 425,1 (м-Н).
Стадія 4: 2-(2'-Метансульфоніл-3З-метилбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 60 2-(3-Метил-2'--метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,57г, 1,3ммоль) розчиняли в їОмл ЕЇАс, додавали однією порцією м-хлорпероксибензойну кислоту (1,76Гг, б,їммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакція не завершувалась.
Концентрували і розчиняли в 1Омл ацетонітрилу і однією порцією додавали оксон (1,5г, 2,4ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і потім концентрували. Розчиняли в 100мл Е(ОАс і 100мл бо нас. МанНсСоО»з, розділяли шари, промивали органічні розчини розсолом, сушили Мазо /, фільтрували і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 2095 до 4095 Е(ОАс в гексанах.
Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку. (0,44г, 7290) ХІАТ (АР-): 457,1 (м-НУ.
Стадія 5: Піролідин-2-карбонової кислоти (2'-метансульфоніл-З-метилбіфеніл-4-іл)амід 2-(2-Метансульфоніл-3-метилбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,4г, О,87ммоль) розчиняли в 15мл ДХМ і 5мл трифтороцтової кислоти і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і концентрували. Розчиняли в їТ00мл Ес і 100мл нас. МансСо», розділяли шари, промивали органічні розчини розсолом, сушили МазО), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку 70 сполуку як масло (0,29г, 9395) ХІАТ (АР-): 357,1 (м-Н).
Стадія 6: Піролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2'-метансульфоніл-3-метилбіфеніл-4-іл)аміді
Піролідин-2-карбонової кислоти (2'-метансульфоніл-3-метилбіфеніл-4-іл)амід (0,29г, О0,вОммоль) розчиняли в 1О0мл ТГФ, додавали діїзопропілетиламін (0,42мл, 2,4ммоль), після чого 4-хлорфенілізоціанат (124мг, 75 0,8О0ммоль). Перемішували реакцію при кімнатній температурі протягом однієї години потім концентрували.
Очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 2095 до 40956 ЕЮАс в гексанах. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку. (0,32г, 7895) ХІАТ (АР-): 510,1, 512,1 (м-Н).
Приклад 21 (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-КЗ-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді я-- о
Стадія 1: (2К,4К)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер
Цис-4-гідрокси-О-пролін (1,1г, 8, 4ммоль) розчиняли в 18мл ТГФ/Н-О (2:1), додавали 2М водний розчин Маон (6б,3мл, 1Зммоль), після чого ВосоО. Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом вікенду. Розчин і-й переносили в 150мл Е(Ас, промивали 1095 НСІ (Зх100мл), сушили органічні розчини М9504, фільтрувалиі о концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу піну. (1,5г, 7795) ХІАТ (АР-): 230,1 (м-н).
Стадія 2: (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий З естер ч- (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (1,5г, б,бммоль) розчиняли в 2мл ДМФА, додавали імідазол (11, 1бммоль), диметиламінопіридин (вОмг, О,ббммоль) і - трет-бутилдиметилсилілхлорид (1,08г, 7,їммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розчиняли в 150мл Е(ОАс, промивали 1095 лимонною кислотою (Зх10Омл), водою (2х100мл), розсолом, сушили
Мао), фільтрували, і концентрували. Розчиняли в 50мл СНСЇ з і реконцентрували одержуючи вказану в « 70 Заголовку сполуку як прозоре масло. (1,54г, 6995) ХІАТ (АР-): 344 2 (м-н) -о с Стадія 3: (2К,4К)-2-(4-бром-2-фторфенілкарбамоїп)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер з (2к,4к)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1,2-дидикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (1,54г, 4, 5ммоль) розчиняли в 5О0мл діетилового етеру в атмосфері Аг, охолоджували на бані з льодом, додавали сухий піридин (1,4мл, 17, 8ммоль), після чого по краплям додавали оксалілхлорид (0,58мл, 6,7ммоль). Реакцію -І перемішували при 09С протягом 1 години, потім при кімнатній температурі протягом 1 години. Розводили реакцію 5Омл діетилового етеру, відфільтровували тверду речовину і концентрували фільтрати. Розчиняли - фільтрат в ЗОмл сухого ДХМ в атмосфері Аг, охолоджували на бані з льодом, додавали мл сухого піридину їз після чого 4-бром-2-фторанілін (0,85г, 4,5ммоль). Перемішували реакцію при кімнатній температурі протягом 20 5р годин. Концентрували розчин, розчиняли в Е(Ас (150мл), промивали 1095 лимонною кислотою (З х100мл), і-й водою (2х100мл), розсолом, сушили Ма5О,), фільтрували і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем 4) використовуючи як елюент автоматизовану систему з градієнтом 0-6096 ЕЮАс в гексанах протягом 40 хвилин.
Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку як прозоре масло. (0,96г, 4290) ХІАТ (АР-): 515,1, 5171 (м-Н)
Стадія А: о (2к,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'--метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбо нової кислоти трет-бутиловий естер їмо) (2к,4кК)-2-(4-Бром-2-фторфенілкарбамоїл)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,95г, 1,84ммоль), 2-(метилтіо)бензолборну кислоту (0,37г, 2,2ммоль) і тетрабутиламоній бо бромід (ЗОмг, О0,09ммоль) об'єднували в 15мл толуолу, додавали 2мл 2М водного розчину Ма»2СОз після чого тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (0,11г, О,09ммоль). Нагрівали реакцію із зворотнім холодильником протягом 5 годин, охолоджували, розчиняли в ЕЮАс (100мл), промивали водою (З х5Омл), розсолом (5Омл), сушили
МазоО,, фільтрували і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем використовуючи для елюювання автоматизовану систему з градієнтом 0-60956 ЕЮАс в гексанах протягом 40 хвилин. Об'єднували і концентрували бо чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку як світло-жовту піну. (0,77г, 7495) ХІАТ (АР-): 559,3 (м-Н).
Стадія 5: (2к,4к)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбо нової кислоти трет-бутиловий естер (2к,4кК)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-ка рбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,84г, 1,35ммоль) розчиняли в 20мл Е(ОАс, додавали однією порцією м-хлорпероксибензойну кислоту (1,6г, 5,4ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Для того щоб погасити пероксид до реакційної суміші, що швидко перемішується, додавали 1095 водний розчин (5Омл) Ма»з2Оз. Через 20 хвилин розчин розводили 100мл ЕІЮАс, розділяли шари, промивали органічні розчини /о нас. МансСоО» (Зх100мл), водою (2х100мл), розсолом, сушили МозО,, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як світло-коричневу піну. (0,8г, 100965) ХІАТ (АР-): 591,3 (м-Н).
Стадія 6: (2К,4К)-4-гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти (3З-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід (2к,4кК)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-ка рбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,8г, 1,3бммоль) розчиняли в ЗОмл ДХМ, додавали 1Омл 75 трифтороцтової кислоти і перемішували реакцію при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Розчин концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як бурштинове масло. (10095 вихід неочищений) ХІАТ (АР-): 4341 (м-Н)
Стадія 7. (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти (3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід (0,51г, 1,35ммоль) розчиняли в 20Омл ТГФ, додавали дізолропілетиламін (0,94мл, 5,4Мммоль) після чого 4-хлорфенілізоціанат (0,21г, 1,35ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію розчиняли в 100мл Е(ОАс, промивали 1095 лимонною кислотою (З х5Омл), водою (2х50мл), розсолом, сушили
Мао, фільтрували і концентрували. Очищали використовуючи автоматизовану систему з градієнтом 50-10095. ПМ
БЮД в гексанах протягом 40 хвилин. Сполуку елюювали до кінця прогону. Змінювали градієнт до 0-1596 МеОоНн о в ЕЮдАс протягом 40 хвилин. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (0,54г, 7595) ХІАТ (АР-ж): 530,1, 532,1 (МАН).
Стадія 8: (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді ікс, (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ю 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)яамід! (0,070г, 0,1Зммоль) розчиняли в 1,5бмл сухого ацетонітрилу в атмосфері аргону. Додавали свіжо-одержаний АдоО (45мг, 0,19ммоль) після чого - метилйийодид (Умл, 0,14ммоль). Реакцію перемішували протягом 2 годин і ВЕРХ не показало протікання реакції. ч-
Додавали по 10 еквівалентів АдоО і метилиодиду. Через 2 години реакція завершувалась, що проказала ВЕРХ.
Зо Тверду речовину фільтрували крізь Целіт, промивали етилацетатом. Фільтрати концентрували, потім очищали за - допомогою препаративної ВЕРХ. Чисті фракції об'єднували і ліофілізували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (28мг, 4095) ХІАТ (АР-): 544,0, 546,1 (м-Н).
Приклад 22 « (2К)-4-оксопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти З с т0 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді й та - що - Стадія 1: (2К,4К)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер їз Цис-4-гідрокси-О-пролін (15г, 114ммоль) розчиняли в 150мл ТГФ/Н 20 (2:11), додавали 2М водний розчин
Маон (86 цмл, 172ммоль), після чого ВосоО (27г, 12бммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі о протягом ночі. Розчин підкислювали 1095 лимонною кислотою потім екстрагували ЕЮАс (2х250мл), промивали
Ф водою, розсолом, сушили органічні розчини Мое5О), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (16г, 6195) ХІАТ (АР-): 230,1 (м-Н).
Стадія 2: (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (16бг, б9Ууммоль) розчиняли в
Ф) 10О0мл ДМФА, додавали імідазол ((12г, 17З3ммоль), диметиламінопіридин (0,85г, б, Оммоль) (Ф«4 ко трет-бутилдиметилсилілхлорид (12,5г, 8Зммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розчиняли в З5О0мл Е(ОАс, промивали 1095 лимонною кислотою (З3х20Омл), водою (2х200мл), розсолом, сушили 60 Мазо,, фільтрували, і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (20г, 8490) ХІАТ (АР-): 3442 (м-Н).
Стадія 3: (2К,4К)-2-(4-бром-2-фторфенілкарбамоїл)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (2к,4к)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1,2-дидикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер бо (4,45г, 12,9ммоль) розчиняли в 5Омл сухого СНСІ з в атмосфері Аг, додавали 4-бром-2-фторанілін (2,45г, 12,9ммоль), ЕЕБО (3,8г, 15ммоль) і триетиламін (2,бмл, 19,Зммоль). Реакцію кип'ятили протягом б годин,
охолоджували і концентрували. Розчиняли в ЕЮАс (250мл), промивали 1095 НСІ (2 х20О0мл), 01М Ммаон (2х200О0мл), водою, розсолом, сушили Ма5О), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (5,5г, 8290) ХІАТ (АР-): 515,1,517,1 (м-н).
Стадія А: (2к,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'--метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбо нової кислоти трет-бутиловий естер (2к,4кК)-2-(4-Бром-2-фторфенілкарбамоїл)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (5,7г, 1Оммоль), 2-(метилтіо)бензолборну кислоту (2,1г, 12,б6ммоль) і тетрабутиламоній 70 бромід (0,17г, О0,52ммоль) об'єднували в 5О0мл толуолу, додавали 1Омл 2М водного розчину Ма»СО»з після чого тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (0,61г, О,52ммоль). Нагрівали реакцію із зворотнім холодильником протягом 4 годин, охолоджували, розчиняли в ЕЮАс (250мл), промивали водою (200мл), розсолом, сушили Мозо0о у, фільтрували, і концентрували в присутності 15г великозернистого силікагелю. Суспендували силікагель в рухомій фазі і переносили на колонку з силікагелем, використовуючи як елюент 2595 ЕАс в гексанах. 12 Об'єднували і концентрували фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку. (4,1г, 7090) ХІАТ (АР-): 559,3 (м-н).
Стадія 5: (2к,4к)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбо нової кислоти трет-бутиловий естер (2к,4кК)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-ка рбонової кислоти трет-бутиловий естер (4,1г, 7,Хммоль) розчиняли в 20мл ЕАс, однією порцією додавали м-хлорпероксибензойну кислоту (7,2г, 29ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Для того щоб погасити пероксид до реакційної суміші, що швидко перемішується, додавали 1095 водний розчин (БОмл) Ма»З2Оз. Через 20 хвилин розчин розводили 100мл ЕОАс, розділяли шари, промивали органічні розчини ЄМ нас. Мансо» (3Х100мл), водою (2х100мл), розсолом, сушили Ма5О,, фільтрували і концентрували одержуючи о вказану в заголовку сполуку. (4,3г, 9995) ХІАТ (АР-): 591,3 (м-Н).
Стадія 6: (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді (2к,4кК)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-ка ее, рбонової кислоти трет-бутиловий естер (325г, 5,бммоль) розчиняли в БбБОмл ДХМ, додавали 25мл ю трифтороцтової кислоти і перемішували реакцію при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Розчин концентрували. Одержане масло розчиняли в 7бмл ТГФ, додавали триетиламін (3,8мл, 5,4ммоль) після чого З 4-хлорфенілізоціанат (0,84г, 5,5ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію ча концентрували і очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент чистий етилацетат спочатку починаючи з 595 МеОН в етилацетаті. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку в сполуку. (2,5г, 8590) ХІАТ (АР-): 530,1, 532,1 (м-Н)
Стадія 7. (2кК)-4-оксопіролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді « (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти -о 70 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді (0,78г, 1,5ммоль) розчиняли в 1Омл сухого с ДХМ в атмосфері аргону, додавали 0,5г целіту, 0,5г 4А подрібнених молекулярних сит, і хлорхромат піридинію :з» (0,47г, 2,2ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин, реакція шла повільно. Додавали 1г хлорхромат піридинію і перемішували при кт протягом ночі. ВЕРХ не змінилась. Додавали 4Омл 1:1 суміші гексани:Е(2О. Фільтрували крізь фільтрувальну воронку з силікагелем. Промивали ДХМ. Сполука не -1 395 елюювалась. Промивали ДХМ: Меон (90:10). Концентрували фільтрати. Підозрілий хлорхромат піридинію також елюювали оцінюючи за темним кольором. - І Розчиняли в ДХМ, промивали нас. МанСО»з, сушили ДХМ МазоО,, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Очищали на колонці з силікагелем використовуючи автоматизовану ІЗСО систему з градієнтом 50-100956 ЕЮАс в їх доро ! : і й гексанах протягом 30 хвилин, потім 10095 Е(Ас протягом 10 хвилин. Об'єднували і концентрували чисті фракції, (9) 50 розчиняли в ацетонітрилі і ліофілізували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (0,12г, 1590)
Ф Приклад 23 (2к,45)-4-Фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді жі . о 0 60 й
Стадія 1: (2К,4К)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер
Цис-4-гідрокси-ЮО-пролін (15г, 114ммоль) розчиняли в 150мл ТГФ/Н 20 (2:1), додавали 2М водний розчин
Маон (8бмл, 172ммоль), після чого Вос2О (27г, 12бммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин підкислювали 1095 лимонною кислотою потім екстрагували ЕЮАс (2х250мл), промивали б5 Водою, розсолом, сушили органічні розчини МазоО;, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (16г, 6195) ХІАТ (АР-): 230,1 (м-Н).
Стадія 2: (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (16бг, б9Ууммоль) розчиняли в 10О0мл ДМФА, додавали імідазол ((12г, 17З3ммоль), диметиламінопіридин (0,85г, б, Оммоль) (Ф«4 трет-бутилдиметилсилілхлорид (12,5г, 8Зммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розчиняли в З5О0мл Е(ОАс, промивали 1095 лимонною кислотою (З3х20Омл), водою (2х200мл), розсолом, сушили
МазоО,, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (20г, 8496) ХІАТ (АР-): 344,2 (м-н).
Стадія 3: (2К,4кК)-2-(4-бром-2-фторфенілкарбамоїл)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1-карбонової 70 кислоти трет-бутиловий естер (2к,4к)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1,2-дидикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (4,45г, 12,9ммоль) розчиняли в Б5Омл сухого СНСІЇ з в атмосфері Аг, додавали 4-бром-2-фторанілін (2,45г, 12,9ммоль), ЕЕБО (3,8г, 15ммоль) і триетиламін (2,бмл, 19,Зммоль). Реакцію кип'ятили протягом б годин, охолоджували і концентрували. Розчиняли в ЕЮАс (250мл), промивали 1095 НСІ (2 х20О0мл), 01М Ммаон 75 (2х200мл), водою, розсолом, сушили МаЗО), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (5,5г, 8290) ХІАТ (АР-): 515,1, 517,1 (м-Н)
Стадія А: (2к,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(-3-фтор-2'--метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карб онової кислоти трет-бутиловий естер 20 (2к,4кК)-2-(4-Бром-2-фторфенілкарбамоїл)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (5,7г, 1Оммоль), 2-(метилтіо)бензолборну кислоту (2,1г, 12,б6ммоль) і тетрабутиламоній бромід (0,17г, О0,52ммоль) об'єднували в 5О0мл толуолу, додавали 1їОмл 2М водного розчину Ма»СО» після чого тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (0,61г, О,52ммоль). Нагрівали реакцію із зворотнім холодильником протягом 4 годин, охолоджували, розчиняли в ЕЮАс (250мл), промивали водою (200мл), розсолом, сушили Ма5О,, М 25 фільтрували, і концентрували в присутності 15г великозернистого силікагелю. Суспендували силікагель в о рухомій фазі і переносили на колонку з силікагелем, використовуючи як елюент 2595 ЕАс в гексанах.
Об'єднували і концентрували фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку. (4,1г, 7090) ХІАТ (АР-): 559,3 (м-н).
Стадія 5: ке, 30 (2к,4к)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбо ю нової кислоти трет-бутиловий естер (2к,4кК)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-ка З рбонової кислоти трет-бутиловий естер (4,1г, 7,ммоль) розчиняли в 20мл Е(Ас, додавали однією порцією ча м-хлорпероксибензойну кислоту (7,2г, 29ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Для 39 того щоб погасити пероксид до реакційної суміші, що швидко перемішується, додавали 1095 водний розчин - (5Омл) Ма»з2Оз. Через 20 хвилин розчин розводили 100мл ЕІЮАс, розділяли шари, промивали органічні розчини нас. МансСо» (Зх10Омл), водою (2х10Омл), розсолом, сушили Ма5О,), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (4,3г, 9995) ХІАТ (АР-): 591,3 (м-Н). « 20 Стадія 6: (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової Кислоти з 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді с (2к,4кК)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-ка :з» рбонової кислоти трет-бутиловий естер (325г, 5,бммоль) розчиняли в БбБОмл ДХМ, додавали 25мл трифтороцтової кислоти і перемішували реакцію при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Розчин концентрували. Одержане масло розчиняли в 7бмл ТГФ, додавали триетиламін (3,8мл, 5,4ммоль) після чого -1 4-хпорфенілізоціанат (0,84г, 5,5ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію концентрували і очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент чистий етилацетат спочатку -і починали з 595 МеонН в етилацетаті. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку їх сполуку. (2,5г, 8590) ХІАТ (АР-): 530,1, 532,1 (м-Н)
Стадія 7. (2кК,45)-4-Фторпіролідин-1,2-дикарбонової Кислоти о 1-К4-хлорфеніл)амід!-2-(КЗ-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді
Ф (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід| (0,1г, 0О19ммоль) в Змл сухого ДХМ додавали до розчину ІБіс(2-метоксиетил)аміно|сірки трифториду (З8Мл, 0,21ммоль) в Змл сухого ДХМ при -782С в Під аргоном. Перемішували при -782С протягом 30 хвилин потім залишали нагріватись до кімнатної температури.
Перемішували протягом однієї години потім концентрували реакцію. Очищали за допомогою препаративної іФ) ВЕРХ, об'єднували і ліофілізували фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку. (0,020г, 2095) ХІАТ (АР-): іме) 532,1,534,1 (м-н).
Приклад 24 60 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід)1-п-толіламід я, д 65 й
Стадія 1: (2К,4К)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер
Цис-4-гідрокси-О-пролін (15г, 114ммоль) розчиняли в 150мл ТГФ/Н 20 (2:11), додавали 2М водний розчин
Маон (8бмл, 172ммоль), після чого Вос2О (27г, 12бммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин підкислювали 1095 лимонною кислотою потім екстрагували ЕЮАс (2х250мл), промивали водою, розсолом, сушили органічні розчини Мое5О), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (16г, 6195) ХІАТ (АР-): 230,1 (м-Н).
Стадія 2: (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 70 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (16бг, б9Ууммоль) розчиняли в 10О0мл ДМФА, додавали імідазол ((12г, 17З3ммоль), диметиламінопіридин (0,85г, б, Оммоль) (Ф«4 трет-бутилдиметилсилілхлорид (12,5г, 8Зммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розчиняли в З5О0мл Е(ОАс, промивали 1095 лимонною кислотою (З3х20Омл), водою (2х200мл), розсолом, сушили
МазоО,, фільтрували, і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (20г, 84905) ХІАТ (АР-): 344,2 (м-НУ.
Стадія 3: (2К,4кК)-2-(4-бром-2-фторфенілкарбамоїл)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (2к,4к)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1,2-дидикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (4,45г, 12,9ммоль) розчиняли в Б5Омл сухого СНСІЇ з в атмосфері Аг, додавали 4-бром-2-фторанілін (2,45г, 12,9ммоль), ЕЕБО (3,8г, 15ммоль) і триетиламін (2,бмл, 19,Зммоль). Реакцію кип'ятили протягом б годин, охолоджували і концентрували. Розчиняли в ЕЮАс (250мл), промивали 1095 НСІ (2 х20О0мл), 01М Ммаон (2х200О0мл), водою, розсолом, сушили Мао), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (5,5г, 8290) ХІАТ (АР-): 515,1, 517,1 (м-Н) ря Стадія А: сч (2к,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'--метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбо (о) нової кислоти трет-бутиловий естер (2к,4кК)-2-(4-Бром-2-фторфенілкарбамоїл)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (5,7г, 1Оммоль), 2-(метилтіо)бензолборну кислоту (2,1г, 12,б6ммоль) і тетрабутиламоній со бромід (0,17г, О0,52ммоль) об'єднували в 5О0мл толуолу, додавали 1їОмл 2М водного розчину Ма»СО» після чого тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (0,61г, О,52ммоль). Нагрівали реакцію із зворотнім холодильником протягом ІФ) 4 годин, охолоджували, розчиняли в ЕЮАс (250мл), промивали водою (200мл), розсолом, сушили Мозо0о у, « фільтрували і концентрували в присутності 15г великозернистого силікагелю. Суспендували силікагель в рухомій фазі і переносили на колонку з силікагелем, використовуючи як елюент 2595 ЕЮАс в гексанах. Об'єднували і - з5 Концентрували фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку. (4,1г, 70905) ХІАТ (АР-): 559,3 (м-Н). їм-
Стадія 5: (2к,4к)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбо нової кислоти трет-бутиловий естер (2к,4кК)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-ка « 20 рбонової кислоти трет-бутиловий естер (4,1г, 7,ммоль) розчиняли в 20мл Е(Ас, додавали однією порцією - с м-хлорпероксибензойну кислоту (7,2г, 29ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Для того щоб погасити пероксид до реакційної суміші, що швидко перемішується, додавали 1095 водний розчин :з» (5Омл) Ма»з2Оз. Через 20 хвилин розчин розводили 100мл ЕІЮАс, розділяли шари, промивали органічні розчини нас. МансСо» (Зх10Омл), водою (2х10Омл), розсолом, сушили Ма5О,), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (4,3г, 9995) ХІАТ (АР-): 591,3 (м-Н). -І Стадія 6: (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід)1-п-толіламід 7 (2к,4кК)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-ка «г» рбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,35г, 0,59ммоль) розчиняли в 1Омл ДХМ, додавали 5бмл трифтороцтової кислоти і перемішували реакцію при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчин і-й концентрували. Одержане масло розчиняли в 20мл ТГФ, додавали триетиламін (0,41мл, Зммоль) після чого
ФО п-толілізоціанат (0,079г, 0,59ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію концентрували і очищали на колонці з силікагелем використовуючи для елюювання автоматизовану ІЗСО систему з градієнтом 0-1095 Меон в етилацетаті протягом 40 хвилин. Концентрували фракції, потім розчиняли в ацетонітрил/вода і ліофілізували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (0,17г, 5695) ХІАТ (АР-): 510,1 (м-Н).
Приклад 25
ІФ) (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти іме) 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід)1-К4-фторфеніл)аміді "йо
Стадія 1: (2К,4К)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 65 Цис-4-гідрокси-О-пролін (15г, 114ммоль) розчиняли в 150мл ТГФ/Н 20 (2:11), додавали 2М водний розчин
Маон (8бмл, 172ммоль), після чого Вос2О (27г, 12бммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин підкислювали 1095 лимонною кислотою потім екстрагували ЕЮАс (2х250мл), промивали водою, розсолом, сушили органічні розчини Мо5О);, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (16г, 6195) ХІАТ (АР-): 230,1 (м-Н).
Стадія 2: (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (16бг, б9Ууммоль) розчиняли в 10О0мл ДМФА, додавали імідазол ((12г, 17З3ммоль), диметиламінопіридин (0,85г, б, Оммоль) (Ф«4 трет-бутилдиметилсилілхлорид (12,5г, 8Зммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, 70 розчиняли в З5Омл Е(ФАс, промивали 1095 лимонною кислотою (З3х200Омл), водою (2х200мл), розсолом, сушили
МазоО,, фільтрували, і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (20г, 84905) ХІАТ (АР-): 344,2 (м-н).
Стадія 3: (2К,4кК)-2-(4-бром-2-фторфенілкарбамоїл)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (2к,4к)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1,2-дидикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (4,45г, 12,9ммоль) розчиняли в Б5Омл сухого СНСІЇ 3 в атмосфері Аг, додавали 4-бром-2-фторанілін (2,45г, 12,9ммоль), ЕЕБО (3,8г, 15ммоль) і триетиламін (2,бмл, 19,Зммоль). Реакцію кип'ятили протягом б годин, охолоджували і концентрували. Розчиняли в ЕЮАс (250мл), промивали 1095 НСІ (2 х20О0мл), 01М Ммаон (2х200Омл), водою, розсолом, сушили Мао), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку 720 сполуку. (5,5г, 8290) ХІАТ (АР-): 515,1, 517,1 (м-Н)
Стадія А: (2к,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'--метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбо нової кислоти трет-бутиловий естер ря (2к,4кК)-2-(4-Бром-2-фторфенілкарбамоїл)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1-карбонової кислоти см трет-бутиловий естер (5,7г, 1Оммоль), 2-(метилтіо)бензолборну кислоту (2,1г, 12,б6ммоль) і тетрабутиламоній (о) бромід (0,17г, О0,52ммоль) об'єднували в 5О0мл толуолу, додавали 1їОмл 2М водного розчину Ма»СО» після чого тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (0,61г, О,52ммоль). Нагрівали реакцію із зворотнім холодильником протягом 4 годин, охолоджували, розчиняли в ЕЮАс (250мл), промивали водою (200мл), розсолом, сушили Мо5о у, с 30 фільтрували і концентрували в присутності 15г великозернистого силікагелю. Суспендували силікагель в рухомій фазі і переносили на колонку з силікагелем, використовуючи як елюент 2595 ЕЮАс в гексанах. Об'єднували і ІФ) концентрували фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку. (4,1г, 7095) ХІАТ (АР-): 559,3 (м-Н). «
Стадія 5: (2к,4к)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбо в. 35 нової кислоти трет-бутиловий естер чн (2к,4кК)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-ка рбонової кислоти трет-бутиловий естер (4,1г, 7,ммоль) розчиняли в 20мл Е(Ас, додавали однією порцією м-хлорпероксибензойну кислоту (7,2г, 29ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Для того щоб погасити пероксид до реакційної суміші, що швидко перемішується, додавали 1095 водний розчин « (5Омл) Ма»з2Оз. Через 20 хвилин розчин розводили 100мл Е(ОАс, розділяли шари, промивали органічні розчини пу с нас. МансСо» (Зх10Омл), водою (2х10Омл), розсолом, сушили Ма5О,), фільтрували і концентрували одержуючи ц вказану в заголовку сполуку. (4,3г, 9995) ХІАТ (АР-): 591,3 (м-Н). и"? Стадія 6: (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід)1-К4-фторфеніл)аміді (2к,4кК)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-ка -І рбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,35г, 0,59ммоль) розчиняли в 1Омл ДХМ, додавали 5бмл трифтороцтової кислоти і перемішували реакцію при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчин 7 концентрували. Одержане масло розчиняли в 20мл ТГФ, додавали триетиламін (0,41мл, Зммоль) після чого «г» 4-фторфенілізоціанат (0,081г, О,59ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію Концентрували і очищали на колонці з силікагелем використовуючи для елюювання автоматизовану ІЗСО і-й систему з градієнтом 80-10095 етилацетат в гексанах протягом 20 хвилин потім чистий етилацетат протягом 20 4»! хвилин. Концентрували фракції, потім розчиняли в ацетонітрил/вода і ліофілізували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (0,175г, 5790) ХІАТ (АР-): 514,1(м-Н)
Приклад 26 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді о 2-І(З-фтор-2 -метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді юю й в о. ть Я щ
Стадія 1: (2К,4К)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 65 Цис-4-гідрокси-О-пролін (15г, 114ммоль) розчиняли в 150мл ТГФ/Н 20 (2:11), додавали 2М водний розчин
Маон (8бмл, 172ммоль), після чого Вос2О (27г, 12бммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин підкислювали 1095 лимонною кислотою потім екстрагували ЕЮАс (2х250мл), промивали водою, розсолом, сушили органічні розчини Мо5О);, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (16г, 6195) ХІАТ (АР-): 230,1 (м-Н).
Стадія 2: (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (16бг, б9Ууммоль) розчиняли в 10О0мл ДМФА, додавали імідазол (12г, 17Зммоль), диметиламінопіридин (0,85г, б,Оммоль), ( трет-бутилдиметилсилілхлорид (12,5г, 8Зммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, 70 розчиняли в З5Омл Е(ФАс, промивали 1095 лимонною кислотою (З3х200Омл), водою (2х200мл), розсолом, сушили
МазоО,, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (20г, 8496) ХІАТ (АР-): 344,2 (м-н).
Стадія 3: (2К,4кК)-2-(4-бром-2-фторфенілкарбамоїл)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (2к,4к)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1,2-дидикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 712 (445г, 12,9ммоль) розчиняли в 5Омл сухого СНСІ з в атмосфері Аг, додавали 4-бром-2-фторанілін (2,45г, 12,9ммоль), ЕЕБО (3,8г, 15ммоль) і триетиламін (2,бмл, 19,Зммоль). Реакцію кип'ятили протягом б годин, охолоджували і концентрували. Розчиняли в ЕЮАс (250мл), промивали 1095 НСІ (2 х20О0мл), 01М Ммаон (2х200О0мл), водою, розсолом, сушили Мао), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (5,5г, 8290) ХІАТ (АР-): 515,1, 517,1 (м-Н)
Стадія А: (2к,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'--метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбо нової кислоти трет-бутиловий естер (2к,4кК)-2-(4-Бром-2-фторфенілкарбамоїл)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (5,7г, 1Оммоль), 2-(метилтіо)бензолборну кислоту (2,1г, 12,б6ммоль) і тетрабутиламоній с бромід (0,17г, О0,52ммоль) об'єднували в 5О0мл толуолу, додавали 1їОмл 2М водного розчину Ма»СО» після чого Ге) тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (0,61г, О,52ммоль). Нагрівали реакцію із зворотнім холодильником протягом 4 годин, охолоджували, розчиняли в ЕЮАс (250мл), промивали водою (200мл), розсолом, сушили Мозо0о у, фільтрували, і концентрували в присутності 15г великозернистого силікагелю. Суспендували силікагель в рухомій фазі і переносили на колонку з силікагелем, використовуючи як елюент 2595 ЕАс в гексанах. шо
Об'єднували і концентрували фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку. (4,1г, 7095) ХІАТ (АР-): 559,3 МУ (м-н).
Стадія 5: ч (2к,4к)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1 - -карбонової кислоти трет-бутиловий естер м (2к,4кК)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-ка рбонової кислоти трет-бутиловий естер (4,1г, 7,ммоль) розчиняли в 20мл Е(Ас, додавали однією порцією м-хлорпероксибензойну кислоту (7,2г, 29ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Для того щоб погасити пероксид до реакційної суміші, що швидко перемішується, додавали 1095 водний розчин « 20 (5Омл) Ма»з2Оз. Через 20 хвилин розчин розводили 100мл ЕІЮАс, розділяли шари, промивали органічні розчини з с нас. МансСо» (Зх10Омл), водою (2х10Омл), розсолом, сушили Ма5О,), фільтрували і концентрували одержуючи . вказану в заголовку сполуку. (4,3г, 9995) ХІАТ (АР-): 591,3 (м-Н). и? Стадія 6: (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді (2к,4кК)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоіл)піролідин-1-ка -І рбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,35г, О0,59ммоль) розчиняли в 1О0мл ДХМ, додавали 5мл трифтороцтову кислоту і перемішували реакцію при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчин концентрували. Одержане - масло розчиняли в 1і5мл ДМФА, додавали триетиламін (04їмл, Зммоль) після чого їх (5-Хлорпіридин-2-іл)-карбамінової кислоти 4-нітрофеніловий естер (0,17г, 0,0,59ммоль; дивіться Приклад 3, 5ор стадія За). Перемішували при 502С протягом 2 годин. Реакцію охолоджували, розчиняли в 100мл етилацетату, і-й промивали нас. МансСо» (Зх5Омл), 1095 лимонною кислотою (2х50мл), розсолом, сушили МазО,, фільтрували і 4) концентрували. Очищали на колонці з силікагелем використовуючи для елюювання автоматизовану ІЗСО систему з градієнтом 0-1095 Меон в етилацетаті протягом 40 хвилин. Концентрували фракції, потім розчиняли в ацетонітрил/вода і ліофілізували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (0,20г, 6490) ХІАТ (АР-): 531,1, 533,0 (Мм-Н). о Приклад 27
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти іме) 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2'-метансульфоніл-З-трифторметилбіфеніл-4-іл)амід) 60 ж В де 65 ч
Стадія 1: Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер
ОІ-пролін (10г, 86,бммоль) розчиняли в 120мл ТГФ:Н.О (2:1), додавали 8/мл 2М розчину Маон після чого
ВосоО (24,6г, 113ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли ТГФ у вакуумі, підкислювали воду до рНЗ лимонною кислотою, двічі екстрагували ЕІЮАс, промивали органічний розчин водою,
Возсолом, сушили Мазо)) фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину. (18,7г, кількісно) ХІАТ (АР-): 214,1 (м-Н).
Стадія 2: 2--(4-Бром-2-трифторметилфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (4г, 18,6ммоль) розчиняли в 200мл сухого діетилового етеру під Аг, охолоджували на бані з льодом, додавали сухий піридин (Умл, 111ммоль) після чого по 70 кКраплям додавали оксалілхлорид (4,8мл, 54ммоль). Негайно утворювався осад. Реакцію інтенсивно перемішували при 09С протягом однієї години, потім при кімнатній температурі протягом однієї години.
Додавали 1ООмл діетилового етеру, відфільтровану тверду речовину промивали діетиловим етером.
Концентрували фільтрати до майже-білого масла. Розчиняли (2г, 8,5ммоль) масло в 40мл сухого ДХМ під Аг, охолоджували до 09С, додавали 2,8мл піридину після чого 4-бром-2-трифторметиланілін (2,05г, 8,бммоль). 75 Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури, перемішували протягом ночі потім концентрували.
Розчиняли в ї00мл Е(Ас, промивали 1М НСЇ (З х5Омл), розсолом (100мл), сушили Мо9зО,, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (1,98г, 53905) ХІАТ (АР-): 435,0, 437,0 (м-Н).
Стадія 3: 2-(2'-Метилсульфаніл-З-трифторметилбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-ї -карбонової кислоти трет-бутиловий естер 2-(4-Бром-2-трифторметилфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (1,92г, 4, 4ммоль), 2-(метилтіо)бензолборну кислоту (0,88г, 5,2ммоль) і тетрабутиламоній бромід (7Омг, 0,22ммоль) об'єднували в 4Омл толуолу, додавали 44мл 2М водного розчину Ма»СОз після чого тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (0,253г, 0,22ммоль). Кип'ятили реакцію протягом 4 годин, охолоджували, концентрували, розчиняли в ЕЮАс (250мл), промивали водою (З х200мл), розсолом (200мл), сушили Мазо,, с фільтрували і концентрували. Очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 2095 ЕОАс в Го) гексанах. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку. (1,8г, 8590) ХІАТ (АР-): 479,1 (м-Н).
Стадія 4: 2-(2'Метансульфоніл-З-трифторметилбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-ї -карбонової кислоти трет-бутиловий естер ї-оі 2-(2-Метилсульфаніл-3-трифторметилбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий юю естер (1,8г, З,7ммоль) розчиняли в 20мл ацетонітрилу і однією порцією додавали оксон (4,6г, 6б,8ммоль) і перемішували при кімнатній температурі 4 дні і потім концентрували. Розчиняли в 100мл ЕЮАс і 100мл нас. т
МансСоО»з, розділяли шари, промивали органічні розчини розсолом, сушили МазоО 4, фільтрували і |ч-ч концентрували. Очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 20956 ЕМЮОАс в гексанах.
Зо Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку. (1,05г, 5595) ХІАТ (АР-): - 511,1 (м-н).
Стадія 5: Піролідин-2-карбонової кислоти (2'-метансульфоніл-З-трифторметилбіфеніл-4-іл)амід 2-(2'-Метансульфоніл-З-трифторметилбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий « 20 естер (0,97г, 1,9ммоль) розчиняли в їОмл ДХМ і 5мл трифтороцтової кислоти і перемішували при кімнатній з температурі протягом ночі і концентрували. Розчиняли в 100мл ЕЮдАс і 100мл нас. Мансо з, розділяли шари, с промивали органічні розчини розсолом, сушили Ма5О), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в з заголовку сполуку як масло (0,78г, 10095) ХІАТ (АР-): 411,0 (м-Н)
Стадія 6: Піролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2'-метансульфоніл-З-трифторметилбіфеніл-4-іл)амід) -1 Піролідин-2-карбонової кислоти (2'-метансульфоніл-З-трифторметилбіфеніл-4-іл)дуамід (0,4г, 0,97ммоль) розчиняли в 1Омл ТГФ, додавали діїзопропілетиламін (0,5мл, 2,9ммоль), після чого 4-хлорфенілізоціанат (148мг, і 0,9бммоль). Перемішували реакцію при кімнатній температурі протягом однієї години потім концентрували. їх Очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 2095 до 50956 ЕЮАс в гексанах. Об'єднували і 5р Концентрували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку. (0,48г, 88905) ХІАТ (АР-): 564,0, 566,0 (м-Н). о Загальна методика одержання Прикладів з 28 і так далі:
Ф Стадія 1
Ф) іме) 60 б5 то ВЕ ее ня
Стадія 2 м Вч с щи (о)
І І яки іно порничек - 3о ТЕО нее - . ПОЛУ и?
Синтез 2 (Стадія 1): Як показано в Напрямку 1, суміш 1 (де структура УА7 є як забезпечується Схемою), В ш- (де В є азототом в гетероарилі або гетероциклоалкілі, ациклічний алкіл первинним або вторинним аміном, або -І ациклічним первинним або вторинним амідом), КзРО,), Си, і транс-діаміноциклогексан нагрівали в діоксані із зворотнім холодильником одержуючи сполуку 2, де точка приєднання МА до В є азотом гетероарилу або о гетероциклоалкілу, або азотом ациклічного первинного або вторинного алкіламіну, або азотом ациклічного с 20 первинного або вторинного аміду. У випадку, де У є нітрогрупою , замісник відновлюють до аміногрупи ВБамі і
ЕЮН в атмосфері азоту. м. Альтернативно, як показано в Напрямку 2, Си, КСО» і 8-гідроксихінолін в ДМСО може бути використання для проведення реакції конденсування.
Синтез 4 (Стадія 2): Прийнятний анілін (2-МАВ), М-етоксикарбоніл-2-етокси-1,2-дигідрохінолін (ЕЕБО), 29 триетиламін і карбонову кислоту (3) нагрівають із зворотнім холодильником в хлороформі з утворенням 4.
ГФ) Синтез 5: Розчин сполуки 4, ТФО і ДХМ перемішують при кімнатній температурі протягом г і потім концентрують при пониженому тиску. Одержане масло розчиняють в ТГФ і охолоджують до 09 після чого о додають триетиламін і прийнятний ізоціанат з утворенням сполуки 5.
Приклад 28 60 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|амід) б5 ад іх
Стадія 1: (2К,4К)-4-Гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти метиловий естер. 70 Цис-4-Гідрокси-О-пролін (15г, 115ммоль) суспендували в 150мл безводного метанолу в атмосфері аргону, потім охолоджували до 02С і потім барботували НОСІ протягом 15 хвилин. Розчин поступово ставав гомогенним.
Аргон і НСІЇІ видаляли і розчин кип'ятили протягом 4г. Розчин охолоджували і потім концентрували при пониженому тиску. Неочищений матеріал розчиняли в 100мл метанолу і додавали діетиловий етер до утворення осаду. Осад відфільтровували, промивали діетиловим етером і сушили у вакуумі протягом ночі до виділення 1 75 (20г, 9595) як білої твердої речовини. МС: ХІАТ (АР 'к): 146 (М)"7.
Стадія 2: (2К,4К)-4-Гідрокси-1-тритилпіролідин-2-карбонової кислоти метиловий естер (2).
До розчину 1 (10г, 55ммоль) в безводному СНСІз (100мл) додавали триетиламін (19мл, 138ммоль) і трифенілметилхлорид (14,5г, 52ммоль). Суміш перемішували при кт проятгом З д, потім концентрували і розчиняли в Е(Ас. Розчин промивали послідовно 1096 вод. лимонною кислотою, водою і розсолом і потім висушували над Мо5зО, і концентрували при пониженому тиску до виділення 2 (20г, 100905) як жовтої твердої речовини.
Стадія 3: (2К,4К)-4-Метокси-1-тритилпіролідин-2-карбонової кислоти метиловий естер (3).
До розчину 2 (5,71г, 14,7ммоль) в безводному ДМФА (20мл) і безводному ТГФ (20мл) додавали Меї (3,67мл, 58,9ммоль). Розчин охолоджували до 02С на бані з льодом і однією порцією додавали Ман (0,766г, 19,2ммоль). Ге
Суміш перемішували при кт протягом 26бг і потім додавали Е(ЮАс і промивали послідовно водою і розсолом. (5)
Органічний шар сушили над Мо5О, і концентрували при пониженому тиску. Очищали неочищений матеріал за допомогою флеш хроматографії одержуючи З (4,67г, 7995) як білу тверду речовину.
Стадія 4: (2К,4К)-4-Метоксипіролідин-2-карбонової кислоти метиловий естер (4). До колби, що містить З (4,677, 11,бммоль) додавали розчин СНоСіІ» (27мл), води (0,3мл) і ТФО (ЗОмл, 38, Уммоль). Розчин «(о перемішували при кт протягом Зг і потім концентрували при пониженому тиску до виділення забрудненого 4. МС: ю
ХІАТ (АР Кк): 160,1 (М)".
Стадія 5: (2К,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер - (5). чн
До розчину 4 (1,85г, 11,ббммоль) в СНЬСІ» (20мл) додавали триетиламін (6б,4Омл, 46,5ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (5,08г, 23,3ммоль) і диметиламінопіридин (0,142г, 1,1бммоль). Суміш перемішували /їч- при кт протягом 22г і потім концентрували при пониженому тиску і розчиняли в ЕЮАс. Розчин промивали послідовно 1095 вод. лимонною кислотою і розсолом і потім сушили над МаозО, і концентрували при пониженому тиску. Неочищений матеріал очищали за допомогою флеш хроматографії до виділення 5 (2,54г, 8495 після двох « стадій) як жовту тверду речовину. МС: ХІАТ (АР жк): 260,1 (М)".
Стадія 6: (2К,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (6). З с До розчину 5 (2,54г, 9,8Оммоль) в ацетонітрилі (2О0мл) додавали воду (2Омл) і ГІОН.НЬоО (1,64г, 39,2ммоль).
Із» Суміш перемішували при кт протягом 28г і потім видаляли ацетонітрил при пониженому тиску. ЕЮ6Ас додавали до залишку, що потім промивали 1М НСІ. Водний шар екстрагували ще ЕАс і об'єднані органічні шари промивали розсолом і сушили над Ма5О,). Розчин концентрували при пониженому тиску до виділення 6 (2,16Гг, - 15 9090) як білої твердої речовини. МС: ХІАТ (АР-): 244,1 (М)7
Стадія 7: 1 -4-Аміно-3-фторфеніл)піперидин-2-он (7). -І 2-Фтор-4-йоданілін (10,0г, 42,2ммоль) об'єднували з 5-валеролактамом (6,27г, 63, Зммоль), Си! (0,804г, ї» 4,22ммоль) і КзРО, (22,4г, 105ммоль). Додавали 1,4-діоксан (бОмл) після чого транс-1,2-діаміноциклогексан (1,0їмл, 8,444ммоль). Суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 22г і потім охолоджували і с 50 розводили ЕОАс. Суміш фільтрували крізь шар силікагелю, використовуючи як елюент ЕАс і фільтрат
Ф концентрували при пониженому тиску. Очищали неочищений продукт за допомогою флеш хроматографії одержуючи 7 (3,40г, 39905) як коричневу тверду речовину. МС: ХІАТ (АРК): 209,1 (М) 7.
Стадія 8: (2к,4кК)-2-(2-Фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфенілкарбамоїл|-4-метоксипіролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (8).
До розчину 6 (0,250г, 1,02ммоль) в СНСІз (1Омл) додавали 7 (0,212г, 1,02ммоль), ЕЕБО (0,302г, 1,22ммоль)
ГФ) і триетиламін (0,21Змл, 1,53ммоль). Розчин перемішували при кип'ятінні протягом 19г і потім охолоджували до г) кт і додавали Е(ОАс. Розчин промивали послідовно 1095 вод. лимонною кислотою, 1М Маон, водою і розсолом, і потім сушили над МазоО), і концентрували при пониженому тиску. Неочищений матеріал очищали за допомогою во флеш хроматографії до виділення 8 (0,329г, 74965) як жовто-коричневу піну. МС: ХІАТ (АРЮ: 436,1 (М) 7, (АР-): 434,1 (М).
Стадія 9: (2К,4К)-4-Метоксипіролідин-2-карбонової кислоти (2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніліамід (9).
До розчину 8 (0,329г, 0,761ммоль) в безводному СНоСІ» (мл) додавали ТФО (5мл). Розчин перемішували при кт протягом О,5г і потім концентрували при пониженому тиску до виділення 9 (0,255г, 10090) як бБ Жовто-коричневе масло.
Стадія 10: (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової Кислоти
1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-ілуфеніл|амід)у (10).
До розчину 9 (0,128г, 0,380ммоль) в безводному ТГФ (бмл) при 02С додавали триетиламін (0,265мл, 1,90ммоль) і 4-хлорфенілізоціанат (0,058г, О0,380ммоль). Розчин перемішували при кт протягом 3,5г і потім Концентрували при пониженому тиску. Неочищений матеріал очищали за допомогою флеш хроматографії, після чого фільтруванням крізь скляний фільтр і концентрували при пониженому тиску. ЕЮОАс, що залишився, азеотропували з СНСІз. Одержану тверду речовину ліофілізували з ацетонітрил/вода до виділення 10 (0,186г, 10095) як білої твердої речовини. МС: ХІАТ (АР): 489,1 (М) "7, (АР-): 487,1 (М); СНМ розраховано для
СО4НовСІ Р. МаОд: 96 С 50,75; 9о Н 4,58; 95 М 9,07. Знайдено: 95 С 50,62; 75 Н 4,19; 95 М 9,02.
Приклад 29 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|амід)
Ге й ЖЩ з. й і : ні я бе З і з ї й
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР): 457,1 (М).
Приклад 30 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|амід)
Й кое о
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР'Ю: 475,1 (М)7. ю
Приклад 31 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід)| Ж 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)фенілі|амід) М
СХ « й | ші с Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР'к): 476,1 (М).
Приклад 32 ; т (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)фенілі|амід) пот -І я в Си то й
Ф Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР 'к): 490,1 (М).
Приклад 33 (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 0 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)фенілі|амід) в
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АРК): 504,1 (М).
Приклад 34 65 (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|амід)
й о ; в , о
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АРК): 503,1 (М). 70 Приклад 35 (2к,4К)-4-Пропоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|амід)
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АРК): 517,2 (М).
Приклад 36 (2к,4К)-4-Пропоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|амід) і КО, о ще (Се)
А ю
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АРК): 518,2 (М).
Приклад 37 в (2к,4К)-4-Ціанопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід)| ча 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)фенілі|амід)
З - а. ШИН « "« й з - й ;» Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР 'к): 484,2 (М).
Приклад 38 (2к,4кК)-4-Фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти -І 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|амід) їз Ки й чу
Ф О
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР'Ю: 4771 (М)7.
Приклад 39 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ф, 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксоазетидин-1-іл)феніл|амід) бо Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР 'к): 461,1 (М).
Приклад 40 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксоазетидин-1-іл)феніл|амід)
КУ щ. і н. 5 я ай. в щі
С
70 я
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АРК: 462,1 (М)7. приклад 41 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіролідин-1-іл)феніл|амід) вен «вн й « че Той ох
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР'Ю: 475,2 (М)7.
Приклад 42 (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіролідин-1-іл)уфеніл|амід) с а: МИ о
С Ф
В ю
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР'к): 476,2 (М).
Приклад 43 в (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти - 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксоазепан-1-іл)феніл|амід) м «ШИ : їз 70 її в с Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АРК): 503,2 (М). :з» Приклад 44 (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 15 2-Ц2-фтор-4-(2-оксоазепан-1-іл)феніл|амід) -і ші и ЦЕ ї» сх с 4
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР'Ю: 504,2 (М)7. що Приклад 45 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-14-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід)
Ше-О, х о 60 ш
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР 'к): 468,2 (М).
Приклад 46 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід) б5 ваша
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР 'к): 467,2 (М).
Приклад 47 (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілуфеніл|амід) оч
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР 'к): 499,2 (М).
Приклад 48 (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-ЩЧ2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід) сч "В : о 3о у ю й,
А чІ
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР'Ю: 500,2 (М)7. їч-
Приклад 49 (2К,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(К4-хлорфеніл)амід| ї- 2-Ц2-фтор-4-(2-гідроксиметил-5-оксопіролідин-1-ілуфеніл|амід) ше 7 | р не - п й ня й
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР'к): 505,2 (М).
Приклад 50 ш- (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді -І 2-Ц4-(2,3-диметил-5-оксо-2,5-дигідропіразол-1-ілуфеніл|амід) ть «ех
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР'Ю: 470,2 (М)7.
ГФ) Приклад 51 кю 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(2-гідроксиметилпіролідин-1-ілуфеніл|амід) 60 б5
ЕІ й й м Щі зі г ; кн 70 Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. ХІАТ (АР'к): 459,2 (МАН).
Приклад 52 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід2-К4-піролідин-1-ілфеніл)амід) й що ще кро чо!
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. ХІАТ (АРК): 429,1 (М).
Приклад 53 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід)| 2-К4-піразол-1-ілфеніл)амід)
Що і . й, с м ою
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. ХІАТ (АР-к): 426,1 (М)7.
Приклад 54 «І (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-К2-фтор-4-піразол-1-ілфеніл)амід) - й й « т, Як -о с Са а Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. ХІАТ (АР к): 444,1 (М)7. ,» Приклад 55 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-((4-І1,2,А|триазол-1-ілфеніл)аміді їз че шо що Ше СН я. З
Ф Б
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. ХІАТ (АРК): 427,1 (М).
Приклад 56
Ге! (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-К4-1,2,3)гриазол-2-ілфеніл)аміді де ще во що "Й. Яанйх а» б5 си
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. ХІАТ (АР-к): 427,1 (М)7.
Приклад 57 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-К4-11,2,3)гриазол-1-ілфеніл)аміді ща,
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. ХІАТ (АР-к): 427,1 (М)7.
Приклад 58 (2К,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-((4-ацетиламінофеніл)амід|1-К4-хлорфеніл)аміді ет 7
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. ХІАТ (АР'-к): 417,1 (М)7.
Приклад 59 с (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти Ге) 1-К4-хлорфеніл)амід)|2-(4-(циклопентанкарбоніламіно)фенілі|амід) й у ще їх (Се)
Зо Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. ХІАТ (АР-к): 471,2 (М)7. -
Приклад 60 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-К4-піримідин-5-ілфеніл)аміді їі, г « й ЕЕ й ай й і " г Ще з їх Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. ХІАТ (АР-к): 484,2 (М)7. -| Приклад 61 1» (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)аміді 2-К4-піразол-1-ілфеніл)аміді т 00 КО жи В щі
Ф) кю Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. ХІАТ (АР-к): 440,2 (М)7.
Приклад 62 (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 60 2-К2-фтор-4-піразол-1-ілфеніл)аміді б5
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. ХІАТ (АР'-к): 458,1 (М)7.
Приклад 63 (2к,4кК)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід|2-К2-фтор-4-піразол-1-ілфеніламіді вій -
С
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. ХІАТ (АРК): 472,1 (М).
Приклад 64 (2к,4кК)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-|((4-хлорфеніл)амід|2-1(4-піразол-1-ілфеніл)аміді
НЯ й (Се)
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. ХІАТ (АР 'к): 454,2 (М). ю
Приклад 65 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти в 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3-метилпіразол-1-іл)феніл|амід) - їЯ-е - й и ж ев юю М з з» Стадія 1: 2-Фтор-4-(3-метилпіразол-1-іл)феніламін (1) 2-Фтор-4-йоданілін (3,0г, 12,бммоль), З-метилпіразол (1,22мл, 15,18ммоль), Св»СО» (8,66г, 26,58ммоль) і
Си! (0,072г, 0,379ммоль) поміщали в колбу під азот. Колбу вакуумували і промивали азотом (5 разів). Додавали 1,4-діоксан (15мл) після чого транс-1,2-діаміноциклогексан (152мкл, 1,26бммоль). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом Збг. Суміш охолоджували і фільтрували. Розчинники видаляли. Залишок - очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент градієнт ЕЮАс в гексанах ї» (0 до 3095). Це очищення давало 1 як блідо-коричневу тверду речовину (0,917г, 3890). МС: ХІАТ (АР'к): 192,0 (М) 7.
В цьому ж самому очищенні, одержували 2-фтор-4-(5-метилпіразол-1-іл)феніламін (2) як блідо-коричневу 1 тверду речовину (0,265г, 1190). МС: ХІАТ (АР 'к): 192,0 (М) 7.
Ф Стадія 2: (2к,4кК)-2-(2-Фтор-4-(3-метилпіразол-1-іл)уфенілкарбамоїл|-4-метоксипіролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (3) (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (0,350г, 1,427ммоль), анілін 1 (0,273г, 1,427ммоль) і ЕЕБО (0,529г, 2,140ммоль) розчиняли в СНО» (ЗОмл). Додавали ЕБМ (0О,бмл, 4,281ммоль) і реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 18г. Суміш залишали охолоджуватись і (Ф) розводили СНСІ» (100мл) і промивали 595 НСІ, 0,5М Маон, водою і розсолом (40мл кожного), органічний екстракт
ГІ сушили над Мо95О,, фільтрували і розчинник видаляли одержуючи блідо-жовту-коричневу піну. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без очищення. МС: ХІАТ (АР'к): 419,2 (М), (АР-): 417,2 (М). во Стадія 3: (2К,4К)-4-Метоксипіролідин-2-карбонової кислоти (2-фтор-4-(З-метилпіразол-1-іл)феніліамід (4)
Вос-амін З (-0,6г, 1,427ммоль) розчиняли в 2595 ТФО в дихлорметані. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2г. Розчинники видаляли і залишок сушили у вакуумі одержуючи 4 як жовто-коричневе масло (-0,450Гг).
Стадія 4: (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 65 2-Ц2-фтор-4-(3-метилпіразол-1-іл)феніл|амід) (5)
Розчин аміну 4 (-0,450г, 1,427ммоль) в дихлорметані (Збмл) охолоджували до 09С. Додавали триетиламін
(1,5мл, 10,7ммоль) і суміш перемішували протягом 15хв. Потім додавали 4-хлорфенілізоціанат (0,24г, 1,569ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18г. Суміш розводили СНСЇ»з (10Омл) і промивали 595 НСІ, водою, розсолом (40мл кожного). Органічні екстракти сушили над МозО,, фільтрували і
ДВозчинники видаляли. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент градієнт Е(Ас в гексанах (0 до 6595) одержуючи 5 як вілу тверду речовину (0,56г, 8395 після З стадій).
МС: ХІАТ (АР'Ю: 472,2 (М), (АР-): 470,2 (М). елементний аналіз розраховано для С253НозСІЕМ»5Оз: С, 58,54; Н, 4,91; М, 14,84. Знайдено: С, 58,35; Н,4,59; М, 14,49.
Приклад 66 70 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-метилпіразол-1-іл)уфеніл|амід) ак | ЧА
Мак чи що й не Ї шо
Сполуку одержували як показано в Прикладі 65. ХІАТ (АРК): 458,2 (М).
Приклад 67 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-метилпіразол-1-іл)уфеніл|амід) що, що сч ши: Щи
СТ о
Зо се ій
Сполуку одержували як показано в Прикладі 65. ХІАТ (АРК): 472,2 (М). «І
Приклад 68 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти - 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ц4-(5-метилпіразол-1-іл)феніл|амід) - й "5 з ан й « ще о но с С » й
Сполуку одержували як показано в Прикладі 65. ХІАТ (АР-к): 454,3 (М).
Приклад 69 ш- (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді -І 2-(4-(3,5-диметилпіразол-1-ілуфеніл|амід) сл 50 ЩІ К- ші "Як нь ШИ як т ех в «і ї
І) б, й і; | ,
Сполуку одержували як показано в Прикладі 65. ХІАТ (АР'к): 454,2 (М). риклад
Ф) п 70
ГІ (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(3,5-диметилпіразол-1-іл)уфеніл|амід) 60 Шк оч 65 а
Сполуку одержували як показано в Прикладі 65. ХІАТ (АР 'к): 468,2 (М).
Приклад 71 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-КА-хлорфеніл)амід|2-Ц4-(3,5-диметилпіразол-1-іл)-2-фторфеніліамід) но тя ве я р. нти 7
С
Сполуку одержували як показано в Прикладі 65. ХІАТ (АР к): 486,2 (М)7.
Приклад 72 1--4-Аміно-3-фторфеніл)-1Н-піридин-2-он
Згідно з Напрямком 2 одержання УАВ як показано і Загальній методиці для Одержання Прикладів 28-60, 2-Фтор-4-йоданілін (10,0г, 42,2ммоль) об'єднували з 1Н-піридин-2-оном (1,0г, 4,22ммоль), Си! (0,120г, 0,63Зммоль), К»СО»з (0,641г, 4,6б4ммоль) і 8-гідроксихіноліном (0,092г, 0,63З3ммоль) в ДМСО (Змл). Суміш дегазували потоком аргону і потім нагрівали із зворотнім холодильником протягом 20г і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали 1095 вод. МНАОН і ЕТАс, і суміш фільтрували крізь шар целіту і ЄМ знебарвлювали вугіллям, використовуючи як елюент Е(Ас. Фільтрат концентрували при пониженому тиску. о
Очищали неочищений продукт за допомогою рхст одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,53г, 6295) як жовту тверду речовину. МС: ХІАТ (АР к): 205,1 (М)7.
Приклад 73 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-|((4-трет-бутилфеніл)амід11-(4-хлорфеніл)амід| |се) 7 шо К ее о й
С М.
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР 'к): 414,2 (М).
Приклад 74 « дю (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти з с 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((З,5'дифтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді ц КА ть Стадія 1: М-трет-бутил-4-фторбензолсульфонамід 1 20 В ДХМ розчин (5Омл) трет-бутиламіну (5,9мл, 56,5ммоль) і триетиламіну (7,1бмл, 51,3ммоль) при 092С
Ф повільно додавали ДХМ розчин (20мл) 4-фторбензолсульфонілхлориду (10г, 51,З3ммоль), і реакцію перемішували при кт протягом 19г. Реакцію концентрували і одержану тверду речовину перекристалізували з етер/гексани одержуючи продукт (9,5г, 8090) як білі кристали. МС: ХІАТ (АР ж): 230,1 (М).
Стадія 2: М-трет-бутил-4-фторбензолсульфонамід-3-борна кислота
Бутиллітію (2,2М, 4,ЗмМл, 9,51ммоль) додавали по краплям до (0) 90 розчину
Ф) М-трет-бутил-4-фторбензолсульфонаміду (1,0г, 4,32ммоль), і розчин перемішували протягом 15хв. при 02сС і ко потім при кт протягом 1,5г. Додавали триізопропілборат (1,19мл, 5,18ммоль) і розчин перемішували при кт 2,5г. Суміш охолоджували до 02С, повільно додавали 1095 вод. НСІ і реакцію перемішували протягом 1,5г. 60 Реакцію потім екстрагували ЕЮАс три рази і органічні розчини об'єднували і концентрували. Одержане масло розчиняли в етері і екстрагували 1М Маон три рази, і екстракти об'єднували і підкислювали при 02С 6М НС.
Розчин екстрагували етером три рази і органічні розчини об'єднували і сушили над МоаЗСу Фільтрування і концентрування органічних розчинів давало продукт як масло, яке тверділо при додаванні гексанів і концентруванні при пониженому тиску. (0,641г, 5495) ХІАТ (АР-): 274,1 (М) 65 Стадія 3: (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(2-фтор-4-йодфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер.
4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (0,673Гг, 1,94ммоль), 2-фтор-4-йоданілін (0,46бг, 1,94ммоль), ЕЕБО (0,575г, 2,32ммоль) і триетиламін (0,408мл, 2,91ммоль) кип'ятили в СНО» (1Омл) протягом 22г. Розчин концентрували і одержане масло розділяли між ЕФАс і водою. Органічний шар промивали розсолом і сушили над М950О0,. Продукт очищали за допомогою рхст одержуючи продукт як прозоре масло (1,0г, 90965). МС: ХІАТ (АР-): 563,2 (М).
Стадія А: (2к,4кК)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(2'-трет-бутилсульфамоїл-3,5'-дифторбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролід ин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер. 70 Суміш 4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(2-фтор-4-йод-фенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (0,56г, 0,99 Моль), РЯЦРРНз)ІА (0,11г, О,Тммоль),
М-трет-бутил-4-фторбензолсульфонамід-3-борної кислоти (0,33г, 1,19ммоль), тетрабутиламоній броміду (0,016Гг,
О,О5ммоль), карбонату натрію (0,210г, 1,9в8ммоль), води (2,Омл) і толуолу (1Омл) дегазували потоком аргону і потім кип'ятили протягом 21,5г. Суміш залишали охолоджуватись до кт, концентрували і розділяли між водою і 75 ЕЮАс. Органічний шар промивали розсолом, сушили над Мо5О, і концентрували. Одержане масло очищали за допомогою рхст до виділення продукту як масло (0,119г, 1895). МС: ХІАТ (АР-): 666,4 (М).
Стадія 5: (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 2-К2-трет-бутилсульфамоїл-3,5'-дифторбіфеніл-4-іл)амід)|1-(4-хлорфеніл)амід)
Розчин 4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(2'і-трет-бутилсульфамоїл-3,5'-дифторбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-1-кар бонової кислоти трет-бутиловий естер (0,228г, 0,342ммоль) і трифтороцтової кислоти (1,5мл) в СНСЇІ»з (1,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1г. Розчин концентрували, додавали гексани і потім розчин знову концентрували. Одержане масло розчиняли в ТГФ і охолоджували до 09. Додавали триетиламін (0,190мл, 1,3бммоль) після чого 4-хлорфенілізоціанат (0,052г, 0,342ммоль) і розчин перемішували при кт Ге протягом 5,5г. Розчин концентрували і масло очищали за допомогою рхст до виділення продукту як твердої о речовини (0,078г, 3890). МС: ХІАТ (АР-): 605,2 (М).
Стадія 6: (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К3,5'дифтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді 4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти іс), 2-(2'-трет-бутилсульфамоїл-3,5'-дифторбіфеніл-4-ілламід!1-(4-хлорфеніл)амід| (0,078г, 0,128ммоль) розчиняли ю в ТФО (Змл) і перемішували при кт протягом 1г. Реакцію концентрували і розчиняли в Месм і воді і очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою з виділенням продукту як білої твердої речовини (0,05г, 7790) після « ліофілізації. МС: ХІАТ (АРК): 551,1 (М). че
Приклад 75 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти - 1-(4-хлорфеніл)амід|2-((2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-11,2біпіридиніл-5 -іл)аміді меш, « з» СА ка 395 Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АРК): 472,2 (М). їв. Приклад 75ба -І Альтернативна методика т» 7. вв пак - щи ний нт ч «БІКВіВи Е г ! в Е ШИ ще : я ' я | в
ГФ! Синтез 2:
Розчин 1, де У є нітрогрупою обробляють галоген-алкоїлхлоридом в присутності основи і кип'ятять толуол з о утворенням проміжного галоген-аміду, що потім циклізують в присутності трет-бутоксиду калію в ТГФ одержуючи циклічний лактам В. 60 Синтез 3:
Розчин 2, де У є нітрогрупою, відновлюють гідруванням на КамМі з утворенням 3, де У є аміногрупою.
Синтез 5 і 6:
Проміжні сполуки 5 і 6 одержували як описано в Прикладі 28.
Приклад 76 65 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді
Стадія 1: 5-Нітро-3,4,5,6-тетрагідро-(1,2|біпіридиніл-2-он то Дивіться Приклад 75а. 2-Аміно-5-нітропіридин (2,0г, 14,Зммоль), 5-бромпентаноїлхлорид (2,86г, 14,3мМмоль), триетиламін (2,39г, 17,2ммоль), каталітичну кількість ОМАР кип'ятили в толуолі (7Омл) 22г. Реакцію залишали охолоджуватись до кт, концентрували і одержане масло розділяли між ЕЮОАс і водою. Органічний шар. Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР 'к): 484,3 (М).
Приклад 79 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2-оксо-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді я й сч
Стадія 1. 6'-Аміно-(1,3біпіридиніл-2-он о 2-Аміно-5-йодпіридин (5,0г, 22,7ммоль) об'єднували з 1Н-піридин-2-оном (2,59г, 27,27ммоль), Си! (0,65г,
З,4Тммоль), КоСОз (3,45г, 24,бммоль) і 8-гідроксихіноліном (0,49г, З4Оммоль) в ДМСО (20мл). Суміш дегазували потоком аргону і потім нагрівали із зворотнім холодильником протягом 18г і потім охолоджували до кт. Додавали 1095 вод. МНАОН і ЕЮОАс і суміш фільтрували крізь шар целіту і знебарвлювали вугіллям, |се) використовуючи як елюент ЕЇОАс. Фільтрат концентрували при пониженому тиску. Очищали неочищений ю продукт за допомогою рхст одержуючи А (0,40г, 1095) як жовту тверду речовину. МС: ХІАТ (АР жк): 188,1 (М) 7.
Стадія 2: (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової Кислоти « 1-К4-хлорфеніл)амід)2-1(2-оксо-2Н-(1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді М
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР'Ю: 468,3 (М)7.
Приклад 80 - (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-М(2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді ке Мой я о с ве: я ка "» й. п ще в я -І Сполуку одержували як показано в Прикладах 28 і 75а. Одержання 5-хлорпіридин-2-ілового замісника можна - знайти в Прикладі 26. Очищення здійснювали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою. МС: ХІАТ (АР Кк): 473,2 (М).
Її Приклад 81 сл 50 4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-((2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді 42) ще. во й
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР 'к): 486,3 (М).
Приклад 82 (2кК,4К)-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2-оксо-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді б5 то Сполуку одержували як показано в Прикладах 28 і 79. МС: ХІАТ (АР жк): 482,3 (М) 7.
Приклад 83 (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(6б-оксо-6Н-піридазин-1-іл)уфеніл|амід)
Ше ту
Стадія 1:2-(4-Аміно-3-фторфеніл)-2Н-піридазин-3-он. 2-Фтор-4-йоданілін (0,5г, 2,10ммоль) об'єднували з 2Н-піридазин-3-оном (0,243г, 2,53ммоль), Си! (0,О6г, 0О,315ммоль), К»СОз (0,32г, 2,31ммоль) і 8-гідроксихіноліном (0,046г, 0,315ммоль) в ДМСО (Змл). Суміш сч дегазували потоком аргону і потім нагрівали із зворотнім холодильником протягом 23г і потім охолоджували до кт. Додавали 1095 вод. МНАОН і ЕЮОАс і суміш фільтрували крізь шар целіту і знебарвлювали вугіллям, і9) використовуючи як елюент ЕТОАс. Фільтрат концентрували при пониженому тиску. Очищали неочищений продукт за допомогою рхст одержуючи А (0,16г, 3795) як жовту тверду речовину. МС: ХІАТ (АР'к): 206,1 (М) 7.
Стадія 2: (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової Кислоти (се) 1-(4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(6-оксо-6Н-піридазин-1-іл)феніл|амід) ою
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР 'к): 486,1 (М).
Приклад 84 « (2к,45)-4-Амінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді їч- 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді ва а Х - ж 5 «
СА щ т ; » Стадія 1: (2К4К)-толуол-4-сульфонової кислоти 1--4-хлорфенілкарбамоїл)-5-(3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-З-іловий естер (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді -І 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді (дивіться приклад 17, 0,41г, О0,77ммоль) розчиняли в бмл сухого
ДХМ, додавали ЕБМ (0,21мл, 1,54ммоль), ОМАР (1Омг, 0,д8ммоль) і Т8СІ (0,16г, О,85ммоль). Перемішували при 7 кімнатній температурі протягом ночі. Розчин розчиняли в ї00мл ЕЮАс, промивали 1095 лимонною кислотою г» (Зх5Омл), нас. МансСоО» (Зх5Омл), розсолом (100мл), сушили МазО,, фільтрували і концентрували одержуючи с 250 вказану в заголовку сполуку. (0,54г, 9790) МС: ХІАТ (АР-): 6841 (М).
Стадія 2: (2к,45)-4-Азидопіролідин-1,2-дикарбонової Кислоти 4» 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді. (2К4К)-толуол-4-сульфонової кислоти 1--4-хлорфенілкарбамоїл)-5-(3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-3-іловий естер (0,2г, 22 0,29ммоль) розчиняли в 4мл сухого ДМФА під Аг, додавали азид натрію (0,38мг, 0,58ммоль) і перемішували при о 602С протягом 6 годин. Реакцію охолоджували, переносили в 100мл ЕЮАс, промивали водою, нас. Мансо з) розсолом, сушили Ма5О5), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку. (0,155г, 9590) о МС: ХІАТ (АР 'Ю): 557,0 (М).
Стадія З: (2к,45)-4-Амінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 60 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді. (2к,45)-4-Азидопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід) (0,145г, 0,2бммоль) збовтували з нікелем Ренея (300 мг) в 1бмл тетрагідрофурану під тиском водню протягом З днів. Реакцію фільтрували і концентрували. Очищали за допомогою ВЕРХ і ліофілізували чисті фракції одержуючи вказану в заголовку сполуку. (105мг, 7690) МС: ХІАТ 65 (АР); 52941 (МУ.
Приклад 85 (2к,4кК)-4-Амінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді ня ши.
М з ж Й ю А
Сполуку одержували як показано в Прикладі 85 замінюючи (2К,45)-толуол-4-сульфонової кислоти 1--4-хлорфенілкарбамоїл)-5-(3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-З-іловим естером 7/5. (2К4К)-толуол-4-сульфонової кислоти 1--4-хлорфенілкарбамоїл)-5-(3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-З-іловий естер. МС: ХІАТ (АР'Ю: 531,1 (М)7.
Приклад 86 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-((З-фтор-2-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід яке їж в Е я Шо о
Сполуку одержували як показано в Прикладі 17, замінюючи 2-(М-трет-бутил)ренілсульфонамідборною кислотою 2-(метилтіо)бензолборну кислоту. МС: ХІАТ (АР Кк): 533,0 (М). ї-о
Приклад 87 ІС о) (2кК)-4-Гідроксиімінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти « 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді «ОН; й ї-
Ів с м. м. т с я ч» Сполуку одержували як показано в Прикладі 22. МС: ХІАТ (АР'Ю: 545,0 (М)7. " Приклад 88 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-(З-фтор-2'--метилсульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід)
Ши ше "й
Ф чрр
ЩЕ
Сполуку одержували як показано в Прикладі 86. МС: ХІАТ (АР'Ю: 547,2 (М)7.
Приклад 89 о (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К2-диметилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)аміді бо ни і, С. 65 , й
Сполуку одержували як показано в Прикладі 86. МС: ХІАТ (АР 'к): 561,2 (М).
Приклад 90 (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді пи .
Т- КЕ вА- й Що їмо:
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28, замінюючи З-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іламіном 1-(4-аміно-3-фторфеніл)піперидин-2-он. МС: ХІАТ (АР жк): 547,1 (М)".
Приклад 91 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді 7 Газа т о
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28, замінюючи 4'-аміно-3'-фторбіфеніл-2-сульфонової кислоти трет-бутиламідом 1 -(4-аміно-З-фторфеніл)-піперидин-2-он. МС: ХІАТ (АР Кк): 549,0 (М).
Приклад 92 (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (се) 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-(З-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід) ою 4 ж її. - й. В; в жі, ка й
Сполуку одержували як показано в Прикладі 90, замінюючи (2К,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутилови естером (2Б,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1 -трет-бутиловий естер. З с МС: ХІАТ (АР -к): 561.1 (М). з» Приклад 93 (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді же й. ом в" Б 4; ще
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28, замінюючи (2К,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловим естером (2К,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий 59 естер, МС: ХІАТ (АРК): 560.2 (МУ.
ГФ) Приклад 94 7 (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді 60 б5 й 70 Сполуку одержували як показано в Прикладі 91, замінюючи (2К,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловим естером (2К,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер. МС: ХІАТ (АР к): 561,1 (М).
Приклад 95 (2к,45)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 75. 1-К4-хлорфеніл)амід|2-((3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді
М ші р дея я бл
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28, замінюючи (2К,45)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової см кислоти 1-трет-бутиловим естером (2К,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий (о) естер. МС: ХІАТ (АРК): 546,0 (М).
Приклад 96 (2к,4кК)-4-Фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти Ге зо 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді й г є ій наши з в т м а. м.
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28, замінюючи (2К,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловим естером (2К,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер « . . жк 20 МС: ХІАТ (АР ж): 534,0 (М). -о с Приклад 97 (2к)-4,4-Дифторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ; в» 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді я шк ШИ 2» й с 50
Ф Сполуку одержували як показано в Прикладі 28, замінюючи (2К)-4-дифторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловим естером (2К,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер. МС:
ХІАТ (АР 'к): 552,0 (М)".
Приклад 98 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ф) 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід)1-К4-фторфеніл)аміді бо ше ще Я і Й й; в бо Сполуку одержували як показано в Прикладі 28, замінюючи 4-фторфенілізоціанатом 4-хлорфенілізоціанат.
МС: ХІАТ (АРК): 530,2 (М).
Приклад 99 (2к,4кК)-4-Ацетиламінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-МКЗ-фтор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді як. я ; 70 щі Шо
Сполуку одержували як показано в Прикладі 84. МС: ХІАТ (АРК): 573,2 (М).
Приклад 100 (2к,4кК)-4-Метансульфоніламінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді
Сполуку одержували як показано в Прикладі 84. МС: ХІАТ (АР 'к): 609,2 (М).
Приклад 101 о (2к,45)-4-(1нН-Тетразол-5-іл)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|амід)
НН, - 7 й с М о в щИ ї- чі. ї-
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР'Ю: 527,2 (М)7.
Приклад 102 « (2к,45)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-Д2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніліІамід) З с се ЯЩИ й с як рі й -І се 1» Сполуку одержували як показано в Прикладі 28, замінюючи (2К,45)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловим естером (2К,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий о естер. МС: ХІАТ (АР к): 489,2 (М).
Ф Приклад 103 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-метилімідазол-1-іл)феніл|амід)
ГФ) і. Б ша є й 1 я р ке во Я
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28, замінюючи 2-Фтор-4-(2-метилімідазол-1-іл)феніламіном 1-(4-аміно-3-фторфеніл)піперидин-2-он. МС: ХІАТ (АР жк): 472,2 (М)".
Приклад 104 бо (2к,4К)-4-Ціанопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|амід) ; 70 в
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28 замінюючи (2К,4К)-4-ціанопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловим естером (2К,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер. МС: ХІАТ (АР к): 454,2 (М).
Приклад 105 (2к,4кК)-4-"1н-Тетразол-5-іл)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|амід) в ох - нич - Шк
Ка й с
Сполуку одержували як показано в Прикладі 104. МС: ХІАТ (АР-): 525,3 (М). о
Приклад 106 (2к,4кК)-4-Трифторметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-ілуфеніл|амід) с 7 - Вл й ю зв Б ї-
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28, (2К,4К)-4-трифторметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловим естером (2К,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер. МС: « . жк 20 ХІАТ (АРК): 527,2 (М). -о с Приклад 107 (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ; в» 2-К2-ціано-3-фторбіфеніл-4-іл)аміді ши. й ї» ще по а
Ф Сполуку одержували як показано в Прикладі 1, замінюючи 2-ціанобензолборною кислотою 2-(метилтіо)бензолборну кислоту. МС: ХІАТ (АРК): 493,3 (М).
Приклад 108 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-К2-амінометил-3-фторбіфеніл-4-іл)амід)|1-(4-хлорфеніл)амід) бо ко чі ЛИ й 65 Сполуку одержували як показано в Прикладі 107. МС: ХІАТ (АР 'к): 497,3 (М)".
Приклад 109
(2к,4кК)-2-11-(4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніл|аміно)-3'-фторбіфеніл-2-карбонової кислоти метиловий естер
І р ся ЩО. бе Ме
М я
Сполуку одержували як показано в Прикладі 107. МС: ХІАТ (АР 'к): 526,2 (М)".
Загальна методика для Прикладу 110
Шик кине
ДЛ тех т чих МА я ша сч
Синтез 3: Карбонову кислоту (1), анілін або амін (2), ЕЕБО і триетиламін нагрівали із зворотнім о холодильником в хлороформі одержуючи 3.
Синтез 4: Розчин сполуки 3, ТФО і ДХМ перемішували при кімнатній температурі протягом г і потім концентрували при пониженому тиску. Одержане масло розчиняли в ТГФ і охолоджували до 09 після чого додавали триетиламін або М,М-діїзопропілетиламін (ОІЕА) і прийнятний ізоціанат одержуючи сполуку 4. (Се)
Синтез 5: До розчину сполуки 4 в ТГФ додавали триметилсиланолат калію і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі одержуючи 5. о
Синтез 7: До розчину сполуки 5 в ДМФА додавали М,М-діззопропілетиламін, РУВОР, і МНО.їб.о і перемішували «Ж при кімнатній температурі протягом ночі одержуючи 7.
Приклад 110 т (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти че 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(4-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)фенілі|амід) ов ї ек ЩО «в, - с Кі са: г» й
Стадія 1: (2К,4К)-4-Гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти метиловий естер (1) Цис-4-Гідрокси-О-пролін - І (15г, 115ммоль) суспендували в 150мл безводного метанолу в атмосфері аргону, потім охолоджували до 09С і - барботували протягом 15 хвилин НСІ. Розчин поступово ставав гомогенним. Аргон і НСІ видаляли і розчин кип'ятили протягом 4г. Розчин охолоджували і потім концентрували при пониженому тиску. Неочищений т» матеріал розчиняли в 100мл метанолу і додавали діетиловий етер до утворення осаду. Осад відфільтровували, сл 50 промивали діетиловим етером і сушили у вакуумі протягом ночі одержуючи 1 (20г, 9595) як білу тверду речовину.
МС: ХІАТ (АР.к): 146 (М). 4» Стадія 2: (2К,4К)-4-Гідрокси-1-тритил-піролідин-2-карбонової кислоти метиловий естер (2)
До розчину 1 (10г, 5бммоль) в безводному СНСІз (100мл) додавали триетиламін (19мл, 1З38ммоль) і трифенілметилхлорид (14,5г, 52ммоль). Суміш перемішували при кт протягом Зд до концентрування і розчиняли 2о в ЕОАс. Розчин промивали послідовно 1095 вод. лимонною кислотою, водою і розсолом і потім сушили над о Мао, і концентрували при пониженому тиску одержуючи 2 (20г, 100965) як жовту тверду речовину.
Стадія 3: (2К,4К)-4-Метокси-1-тритил-піролідин-2-карбонової кислоти метиловий естер (3) ю До розчину 2 (5,71г, 14,7ммоль) в безводному ДМФА (20мл) і безводному ТГФ (20мл) додавали Меї (3,67мл, 58,9ммоль). Розчин охолоджували до 02С на бані з льодом і однією порцією додавали Ман (0,766г, 19,2ммоль). 60 Суміш перемішували при кт протягом 26г і потім додавали ЕЮАс і промивали послідовно водою і розсолом.
Органічний шар сушили над Мо5О, і концентрували при пониженому тиску. Очищали неочищений матеріал за допомогою флеш хроматографії одержуючи З (4,67г, 7995) як білу тверду речовину.
Стадія 4: (2К,4К)-4-Метоксипіролідин-2-карбонової кислоти метиловий естер (4)
До колби, що містить З (4,67г, 11,6бммоль) додавали розчин СНоСі» (27мл), воду (0,3мл) і ТФО (З,Омл, бо 38,9ммоль). Розчин перемішували при кт протягом Зг і потім концентрували при пониженому тиску до виділення забрудненого 4. МС: ХІАТ (АР к): 160,1 (М)7.
Стадія 5: (2К,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер (5)
До розчину 4 (1,85г, 11,ббммоль) в СНЬСІ» (20мл) додавали триетиламін (6б,4Омл, 46,5ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (5,08г, 23,3ммоль) і диметиламінопіридин (0,142г, 1,1бммоль). Суміш перемішували при кт протягом 22г і потім концентрували при пониженому тиску і розчиняли в ЕЮАс. Розчин промивали послідовно 1095 вод. лимонною кислотою і розсолом і потім сушили над МаозО, і концентрували при пониженому тиску. Неочищений матеріал очищали за допомогою флеш хроматографії до виділення 5 (2,54г, 8495 після двох 70. стадій) як жовту тверду речовину. МС: ХІАТ (АР'к): 260,1 (М)".
Стадія 6: (2К,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (6)
До розчину 5 (2,54г, 9,8Оммоль) в ацетонітрилі (2О0мл) додавали воду (2Омл) і ГІОН.НЬоО (1,64г, 39,2ммоль).
Суміш перемішували при кт протягом 28г і потім видаляли ацетонітрил при пониженому тиску. ЕЮ6Ас додавали до залишку, що потім промивали 1М НСІ. Водний шар екстрагували ще ЕАс і об'єднані органічні шари 75 промивали розсолом і сушили над Ма5ЗО,). Розчин концентрували при пониженому тиску до виділення 6 (2,16Гг, 9090) як білу тверду речовину. МС: ХІАТ (АР-): 244,1 (М).
Стадія т. (2к,4кК)-4-Метокси-2-(4-метоксикарбонілфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (7)
До розчину 6 (8,11г, 33, Оммоль) в СНСІз (200мл) додавали 4-амінобензойної кислоти метиловий естер (5,00г, 33,Оммоль), ЕЕБО (9,81г, 39,бммоль) і триєтиламін (6б,9мл, 49,бммоль). Розчин перемішували при кип'ятінні протягом 19г і потім охолоджували до кт і додавали Е(ЮАс. Розчин промивали послідовно 1М НОСІ, 0,1М маон, водою і розсолом, і потім сушили над Мо5О), і концентрували при пониженому тиску одержуючи 7 (12,50г, 10090).
МС: ХІАТ (АР -к): 379,3 (МУ (АР-): 377,3 (М).
Стадія 8: (2К,4К)-4-((4-Метоксипіролідин-2-карбоніл)аміно|бензойної кислоти метиловий естер (8) с
До розчину 7 (12,5г, 33,0ммоль) в безводному СНоСІ» (7Омл) додавали ТФО (20мл). Розчин перемішували (9 при кт протягом ночі і концентрували при пониженому тиску одержуючи 8 (9,19г, 100965).
Стадія 9: (2К,4К)-4-11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)бензойної кислоти метиловий естер (9)
До розчину 8 (9,19г, 33,О0ммоль) в безводному ТГФ (200мл) при 02С додавали М,М-діїзопропілетиламін (ОІЕА) о (28,/7мл, 16б5ммоль) і 4-хлорфенілізоціанат (5,07г, З33,О0ммоль). Розчин перемішували при кт протягом ночі і юю концентрували при пониженому тиску. Неочищений матеріал очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 1095 до 5095 ЕЮАс в гексанах. Об'єднували і концентрували чисті фракції. ЕЮАс, що залишився, З азеотропували з ацетонітрилом і ліофілізували з ацетонітрил/вода одержуючи 9 (13,37г, 9490) як тверду - речовину. МС: ХІАТ (АР жк): 432,1 (М)7, (АР-): 430,1 (М). м
Стадія 10: (2К,4Кк)-4-11--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)бензойна кислота (10)
До розчину 9 (3,0г, 6,94ммоль) в ТГФ (50Омл) додавали триметилсиланолат калію (3,85г, 27,3ммоль). Розчин перемішували при кт протягом 48г і потім концентрували при пониженому тиску і додавали Е(Ас. Розчин промивали послідовно 1М НСЇ і розсолом, і потім сушили над М950, і концентрували при пониженому тиску « 0 одержуючи 10 (2,9г, 100905). МС: ХІАТ (АР к): 418,1 (М), (АР-): 416,1 (М). ш-в с Стадія 11: (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(4-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)фенілІ|амід) (11) :з» До розчину 10 (025г, 0,589ммоль) в ДМФА (Змл) додавали М,М-діїззопропілетиламін (ОІЕА) (О4мл, 2,32ммоль), РУВОР (0,34г, 0,653ммоль) і З-піролін (0,09мл, 1,19ммоль). Розчин перемішували при кт протягом 19г ї додавали ЕЮАс. Розчин промивали послідовно 1М НС, насиченим МанНсСоОз, водою і розсолом, і потім -І сушили над М950О0, і концентрували при пониженому тиску. Неочищений матеріал очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 2095 Е(Ас в гексанах рухаючись до 190 МеОН в ЕЮАс. Об'єднували і - концентрували чисті фракції. ЕКОАс, що залишився, азеотропували з ацетонітрилом і ліофілізували з ї» ацетонітрил/вода одержуючи 1-1 (0,116г, 4195) як тверду речовину. МС: ХІАТ (АР к): 469,2 (М) 7, (АР-): 468,1 (М). сл 50 Загальна методика для прикладу 111 щи
Ф ще у ення я Кк, є о з ж 5
ГІ Ж й ой, лий в и ШО,
Синтез 2: Карбонову кислоту (1) перетворювали у хлорид кислоти (2) обробляючи оксалілхлорид і ДМФА (каталітична кількість ) в дихлорметані.
Синтез 3: До хлориду кислоти (2) в дихлорметані потім додавали МНО.О» і триетиламін в дихлорметані. бо Альтернативно, МНОЇСо може бути сконденсований безпосередньо з карбоновою кислотою з додаванням
РУВОР ії М,М-діїізопропілетиламіну в ДМФА. Відновлення нітрогрупи до відповідного аніліну легко здійснити з використанням перехідного металу, такого як паладій на вугіллі або нікель Ренея і водень одержуючи 3.
Синтез 5: Карбонову кислоту (4), анілін (3), ЕЕБО і триетиламін нагрівали із зворотнім холодильником в хлороформі одержуючи 5.
Синтез 6: Розчин сполуки 5, ТФО і ДХМ перемішували при кімнатній температурі протягом г і потім концентрували при пониженому тиску. Одержане масло розчиняли в ТГФ і охолоджували до 09 після чого додавали триетиламін або М,М-діїзопропілетиламін (ОІЕА) і прийнятний ізоціанат одержуючи сполуку 6.
Приклад 111 70 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-К4-диметилкарбамоїл-2-фторфеніл)аміді й
Стадія 1: (2К,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (1)
Цис-4-гідрокси-ЮО-пролін (15г, 114ммоль) розчиняли в 150мл ТГФ/Н 20 (2:1), додавали 2М водний розчин
Маон (8бмл, 172ммоль), після чого Вос2О (27г, 12бммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин підкислювали 1095 лимонною кислотою потім екстрагували ЕЮАс (2х250мл), промивали водою, розсолом, сушили органічні розчини Мо5О,, фільтрували і концентрували одержуючи 1 (16г, 6195) ХІАТ СМ (АР-): 2301 (м-Н). о
Стадія 2: (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (2) (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (16бг, б9Ууммоль) розчиняли в 10О0мл ДМФА, додавали імідазол ((12г, 17З3ммоль), диметиламінопіридин (0,85г, б, Оммоль) (Ф«4 ісе) трет-бутилдиметилсилілхлорид (12,5г, 8Зммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, ю розчиняли в З5О0мл Е(ОАс, промивали 1095 лимонною кислотою (З3х20Омл), водою (2х200мл), розсолом, сушили
Мазо,, фільтрували, і концентрували одержуючи 2 (20г, 8495) ХІАТ (АР-): 344,2 (м-н) З
Стадія 3: З-Фтор-4-нітробензоїлхлорид (3) ї-
До розчину З-фтор-4-нітробензойної кислоти (4,0г, 21,бммоль) в безводному СНоСіІ» (200мл) при 02С | ! | ! ! і - повільно додавали оксалілхлорид (2,45мл, 28,0ммоль) і краплю ДМФА. Розчин перемішували і залишали нагріватись до кт протягом ночі і концентрували при пониженому тиску одержуючи З (4,39г, 100905).
Стадія 4: 3-Фтор-М,М-диметил-4-нітробензамід (4)
До розчину З (1,50г, 7,3бммоль) в СНоСІ» (ЗОмл) при 09С по краплям додавали триетиламін (1,5мл, « 20 10, 9ммоль) і диметиламін 4090 у воді (0,8Змл, 7,3бммоль). Розчин перемішували і залишали нагріватись до кт ш-в протягом ночі і концентрували при пониженому тиску і додавали ЕОАс. Розчин промивали послідовно с насиченим МансСоз, водою і розсолом, і потім сушили над М950О, і концентрували при пониженому тиску ;» одержуючи забруднений 4 (0,78г, 5095). МС: ХІАТ (АРК): 213,1 (М), (АР-): 212,1 (М).
Стадія 5: 4-Аміно-3-фтор-М,М-диметилбензамід (5)
До апарату Парра додавали 4 (0,78г, 3,67ммоль), нікель Ренея (1,2г) і ТГФ (5Омл). Колбу закривали в -І атмосфері водню і збовтували при тиску при кімнатній температурі протягом 15г. Колбу розкривали і тверді речовини відфільтровували, промивали ТГФ. Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи і забруднений 5 (0,66бг, 10090). МС: ХІАТ (АРК): 183,1 (М), (АР-): 181,0 (М). «г» Стадія 6: (2Б,АК)-4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(4-диметилкарбамоїл-2-фторфенілкарбамоїл)піролідин-1-карбонов і-й ої кислоти трет-бутиловий естер (6)
ФО До розчину 2 (1,25г, З3,61ммоль) в СНСІз (25мл) додавали 5 (0,66бг, З3,61ммоль), ЕЕБО (1,07г, 4,32ммоль) і триетиламін (0,74мл, 5,3З3ммоль). Розчин перемішували при кип'ятінні протягом 19г і потім охолоджували докт і додавали ЕЮАс. Розчин промивали послідовно 1М НС, 0,1М Маон, водою, і розсолом, і потім сушили над
МазоО, і концентрували при пониженому тиску. Неочищений матеріал очищали на колонці з силікагелем використовуючи як елюент 2095 до 50956 Е(ОАс в гексанах. Об'єднували і концентрували чисті фракції одержуючи о 6 (0,33г, 1895). МС: ХІАТ (АР ж): 510,3 (М) 7, (АР-): 508,4 (М). іме) Стадія 7: (2К,4К)-4-Гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти (4-диметилкарбамоїл-2-фторфеніл)амід (7)
До розчину 6 (0,33г, 0,647ммоль) в безводному СНоСІіІ» (1О0мл) додавали ТФО (2мл). Розчин перемішували 60 при кт протягом 4г і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 7 (0,19г, 100905).
Стадія 8: (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Кі4-диметилкарбамоїл-2-фторфеніл)аміді (8)
До розчину 7 (0,19г, 0,64З3ммоль) в безводному ТГФ (10мл) при 02С додавали М,М-діїзопропілетиламін (ОІЕА) (0,5бмл, 3,21ммоль) і 4-хлорфенілізоціанат (0,099г, 0,64З3ммоль). Розчин перемішували при кт протягом ночі і 65 концентрували при пониженому тиску. Кристалізували з ЕЮАс в гексанах і фільтрували одержуючи 8 (0,12г, 4390) як тверду речовину. МС: ХІАТ (АР жк): 449,2 (М), (АР-): 4471 (М).
Приклад 112 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(4-(піролідин-1-карбоніл)фенілІ|амід) "о ШИ
Бей се
Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. МС: ХІАТ (АР 'к): 457,1 (М), (АР-): 455,1 (М).
Приклад 113
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)аміді 2-Ч4-(піролідин-1-карбоніл)фенілі|амід)
З щі
Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. МС: ХІАТ (АР'к): 441,1 (М), (АР-): 439,1 (М).
Приклад 114 с (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти г) 1-К4-хлорфеніл)амід!2-14-(2-метилпіролідин-1-карбоніл)фенілі|амід) ад й ши и ИН
Ка я їй ї-
Зо Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. МС: ХІАТ (АР 'к): 471,2 (М), (АР-): 469,2 (М). -
Приклад 115 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-(4-(«етилметилкарбамоїл)фенілі|амід) «
М
-І т
Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. МС: ХІАТ (АР 'к): 445,2 (М), (АР-): 443,1 (М). це. ПРИКЛАД 116 їх (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти сл 50 1-К4-хлорфеніл)амід!2-К4-диметилкарбамоїлфеніл)аміді а и г Ме йо Й юю Є
Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. МС: ХІАТ (АР'к): 431,1 (М), (АР-): 429,1 (М). во Приклад 117 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч4-(2кК-метилпіролідин-1-карбоніл)фенілі|амід) б5
Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. МС: ХІАТ (АР 'к): 471,2 (М), (АР-): 469,2 (М). 70 Приклад 118 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-Ч4-(25-метилпіролідин-1-карбоніл)фенілі|амід) її їж» їй о: й КЗ
Е й
Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. МС: ХІАТ (АР'Ю: 471,2 (М), (АР-): 469,2 (М).
Приклад 119 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(піролідин-1-карбоніл)фенілі|амід) с щ в с: ВШ ЧИ о
А іа, ою
Ей «І
Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. МС: ХІАТ (АРК: 475,2 (М), м (АР-): 473,1 (М).
Приклад 120 ї- (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(4-(піролідин-1-карбоніл)-2-піролідин-1-ілфеніл|амід)
Шу - Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. МС: ХІАТ (АР'к): 526,2 (М), (АР-): 524,3 (М).
Приклад 121
Її (2к,4к)-4-(1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-2-карбоніл|аміно)-З-піролідин-1-іл-бензойної сл 50 Кислоти метиловий естер 4) на 7 ние; й сів: є. юю Еч во Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. МС: ХІАТ (АР 'к): 487,2 (М), (АР-): 485,2 (М).
Приклад 122 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(4-(азетидин-1-карбоніл)фенілІіамід1-К4-хлорфеніл)аміді б5 я Вс вва збі ї
Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. МС: ХІАТ (АР 'к): 443,2 (М), (АР-): 441,1 (М). 70 Приклад 123 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(піролідин-1-карбоніл)фенілі|амід)
Й
Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. Одержання 5-хлорпіридин-2-ілового замісника можна знайти в Прикладі 26. МС: ХІАТ (АР Кк): 476,2 (М), (АР-): 474,2 (М).
Приклад 124 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді сч 2-4-(піролідин-1-карбоніл)феніл|амід) о » їй «
Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. Одержання 5-хлорпіридин-2-ілового замісника можна знайти в Прикладі 26. МС: ХІАТ(АР к): 458,2 (М), (АР-): 456,2 (М). -
Приклад 125 - (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід2-К4-диметилкарбамоїлфеніл)аміді в в і шо
Ес ї » М
Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. Одержання 5-хлорпіридин-2-ілового замісника можна -і знайти в Прикладі 26. МС: ХІАТ (АР Кк): 432,1 (М), (АР-): 430,1 (М). - Приклад 126 (2к,4кК)-4-(1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-2-карбоніл|іаміно)-3-диметиламінобензойної ї кислоти метиловий естер
Ф) й
Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. МС: ХІАТ (АР к): 461,2 (М), (АР-): 459,1 (М). во Приклад 127 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(4-(піролідин-1-карбоніл)фенілі|амід) б5
С
Сполуку одержували як показано в Прикладі 110 і/або 00О-2. МС: ХІАТ (АР к): 471,2 (М), (АР-): 469,2 (М). 70 Приклад 128 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-К4-диметилкарбамоїлфеніл)аміді янв, ч Ме:
Сполуку одержували як показано в Прикладі 110 і/або 111. МС: ХІАТ (АР'к): 445,2 (М), (АР-): 443,2 (М).
Приклад 129 (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(4-(піролідин-1-карбоніл)фенілі|амід) с
Меса,
Се «ІВ. шк о . Я о
С й Ф ї ю
Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. МС: ХІАТ (АР 'к): 485,3 (М), (АР-): 483,3 (М). «
Приклад 130 їч- (2кК,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(4-диметилкарбамоїлфеніл)аміді - ой сш -В с ші с іє ;» Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. МС: ХІАТ (АР 'к): 459,2 (М), (АР-): 457,2 (М).
Приклад 131 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти -І 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(піролідин-1-карбоніл)фенілі|амід) 1» | ї. 5 Гей І й щи » о
Сполуку одержували як показано в Прикладі 110 і/або 111. МС: ХІАТ (АРК): 489,3 (М), (АР-): 487,2 (М).
Приклад 132 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти
Ф, 1-К4-хлорфеніл)амід!2-К4-диметилкарбамоїл-2-фторфеніл)аміді бо Сполуку одержували як показано в Прикладі 110 і/або 111. МС: ХІАТ (АР'к): 463,2 (М) (АР-): 461,2 (М).
Приклад 133 (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(піролідин-1-карбоніл)феніл)амід) че що г
Са Й
М
Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. МС: ХІАТ (АР 'к): 503,3 (М), (АР-): 501,3 (М).
Приклад 134 (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 75. 1-К4-хлорфеніл)амід|2-(4-диметилкарбамоїл-2-фторфеніл)амід сао
Як. що
Сполуку одержували як показано в Прикладі 111. МС: ХІАТ (АР'к): 477,3 (М), (АР-): 475,2 (М).
Приклад 135 с (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти Ге) 1-(4-хлорфеніл)амід|2-Ц2-метил-4-(2-оксопіперидин-1-ілуфеніл)амід) зо Ж. І Шй й що
Ж ю і. чІ
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР к): 485,3 (М), (АР-): 483,3 (М).
Приклад 136 ї- (2к,4К)-4-Етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-метил-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|амід) в. цій с с. Ме ак « а КО ? ;з й
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР к): 499,2 (М), (АР-): 497,2 (М). - Приклад 137 -І Піролідин-1 2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)аміді 2-К2-фтор-4-хінолін-8-іл-феніл)аміді
Ві
Сполуку одержували як показано в Прикладі 19. МС: ХІАТ (АР к): 489,1 (М), (АР-): 488,1 (М). (Ф; Приклад 138 р
ГІ Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-І(3,-5-дифтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді 65 й
Не.
Сполуку одержували як показано в Прикладі 19. МС: ХІАТ (АРК): 534,1 (М), (АР-): 532,0 (М).
Приклад 139
Піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід!2-(2'-метансульфоніл-2-метилбіфеніл-4-іл)аміді ори, а то Ма
Сполуку одержували як показано в Прикладі 19. МС: ХІАТ (АР 'к): 512,1 (М), (АР-): 510,1 (М).
Приклад 140 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 75...1-Ка4-хлорфеніл)амідІ2-(2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді
Кеш ї, і Б Щи
Сполуку одержували як показано в Прикладі 17. МС: ХІАТ (АР'к): 514,0 (М), (АР-): 512,0 (М). сч 25 Приклад 141 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти о 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді зо м ше ши - с юю
Сполуку одержували як показано в Прикладі 17. МС: ХІАТ (АР Кк): 498,2 (М), (АР-): 496,2 (М). м 35 Приклад 142 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-((З-метил-2'і-метилсульфанілбіфеніл-4-іл)аміді с щі. я "7 | їх со 45 щ - Сполуку одержували як показано в Прикладі 17. МС: ХІАТ (АР 'к): 496,1 (М), (АР-): 494,1 (М).
Приклад 143 - (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді їз 2-К2-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді о 20 на с и й
ЕЙ о с 7 Сполуку одержували як показано в Прикладі 17. МС: ХІАТ (АРК): 532,0 (М), (АР-): 530,0 (М).
Приклад 144 во (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід!2-(2'-метансульфоніл-3-метилбіфеніл-4-іл)аміді б5 ва
Сполуку одержували як показано в Прикладі 17. МС: ХІАТ (АРК): 528,1 (М), (АР-): 526,1 (М). 70 Приклад 145 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(2'-метансульфоніл-З-трифторметилбіфеніл-4-іл)амід)
Сполуку одержували як показано в Прикладі 17. МС: ХІАТ (АР 'к): 582,1 (М), (АР-): 580,1 (М).
Приклад 146 (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід) 2-(2'-метоксибіфеніл-4-іл)амід) й НІ ще сем
Її
Ф їй ою
Стадія 1: 2-Метокси-4"-нітробіфеніл (146ба) 1-Бром-4-нітробензол (1,00г, 4,95ммоль), 2-метоксифенілборну кислоту (1,13г, 7,4Зммоль), КзРО, (1,58г, чЕ 7,4З3ммоль) і безводний ДМФА (бмл) об'єднували в колбі і дегазували аргоном. До суміші додавали м тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (0,858г, 0,74Зммоль), яку знову дегазували аргоном. Суміш нагрівали при 11092 протягом Зг і охолоджували, розводили Е(ОАс, і фільтрували крізь шар силікагелю. Розчин промивали ї- послідовно водою і розсолом і потім сушили над Ма5ЗО,). Розчин концентрували при пониженому тиску і очищали за допомогою флеш хроматографії одержуючи 146-а (1,05г, 9395) як жовту тверду речовину. МС: ХІАТ (АР): 230,1 (М)". «
Стадія 2: 2'-Метоксибіфеніл-4-іламін (146-6)
До апарата Парра додавали 146-а (1,05г, 4,58ммоль), нікель Ренея (0,66бг), і 4-1 суміш ТГФ:Меон (5О0мл). о) с Колбу закривали в атмосфері водню і збовтували при тиску при кт протягом 18г. Колбу розкривали і тверді "» речовини відфільтровували, промивали ТГФ. Фільтрат концентрували при пониженому тиску до виділення " невідомої кількості 146-6 як жовто-коричневе масло, що використовували без подальшого очищення. МС: ХІАТ (АР'ю): 200,0 (М) 7.
Вказану в заголовку сполуку (146) одержували з 1466 як показано в Прикладах 26 28. МС: ХІАТ (АР к): 466,1
МОм -І Приклад 147 їз (2к,4кК)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід| 2-К2-гідроксибіфеніл-4-іл)аміді зо - В лк
ОО
ФО вч вк Е щоб" ще (Ф) В колбі розчиняли 14ба (0,100г, 0,215ммоль) в безводному ДХМ (5мл). При 02С, по краплям додавали ка трибромідбору (0,20Змл, 2,15ммоль). Розчин перемішували при кт протягом 25Бхв. і концентрували при пониженому тиску. Неочищений матеріал очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі після чого бо ліофілізували з ацетонітрил/вода одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,039г, 4095) як білу тверду речовину.
МС: ХІАТ (АР кю): 452,1 (М).
Приклад 148 (2к,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід)| 2-К2-фтор-4-йод-феніл)аміді б5 не чо о 70 Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР'Ю: 518,0 (М)7.
Приклад 149 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-ЩЧ2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід) ;
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР'Ю: 485,2 (М)".
Приклад 150 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-ЩЧ2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід) с ма ге й Ге) ; о | | | й «
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28 і Приклад З, стадія За. МС: ХІАТ (АР к): 486,2 (М).
Приклад 151 ї- (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти їч- 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3-Гідрокси-2-оксопіперидин-1-ілуфеніл|амід) м й п й з т
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР'к): 505,3 (М).
Приклад 152 -| (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти - 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксотетрагідропіримідин-1-іл)феніл|амід) те 50 ві ей чи і-й док й шо т С 22 Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АРК: 490,3 (М)7.
Ге! Приклад 153 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти де 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(2-оксоіїмідазолідин-1-ілуфеніл|амід) во «у с б ш
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР'Ю: 476,2 (М)7.
Приклад 154 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-КА-хлорфеніл)амід|2-Ц2-фтор-4-(2-оксооксазолідин-3-ілуфеніл|амід) 70 Е
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АРК): 477,2 (М).
Приклад 155 (2к,4кК)-1-(2-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксопіперидин-
З-карбонової кислоти етиловий естер
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР'Ю: 561,3 (М)7. с
Приклад 156 о (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-ілуфеніл|амід) зо Я ль с. ою 8. М її т
Зо Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АРК): 515,2 (М). ї-
Приклад 157 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпирідин-2-іл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|амід) « зо ЩА в н- яз ЕЕ
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28 і Приклад 23, стадія За. МС: ХІАТ (АР 'к): 516,2 (М) 7.
Ше Приклад 158 «г» (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-Ка4-хлорфеніл)амід|2-14-(3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|амід) е
С о ай ко Стадія 1: 3-Метил-1-(4-нітрофеніл)-1Н-піридин-2-он (158-а) 1-Йод-4-нітробензол (1,61г, 6б,45ммоль) об'єднували з З-метил-2-піридоном (0,845г, 7,74ммоль), Си 6бо (0,246г, 129ммоль) і КаРО, (2,74г, 12,9ммоль). Додавали 1,4-діоксан (бмл) після чого транс-1,2-діаміноциклогексан (0,194мл, 1,61ммоль). Суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 19г |і охолоджували і розводили Е(ОАс. Суміш фільтрували крізь шар силікагелю, використовуючи як елюент ЕЮАсС, і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Очищали неочищений продукт за допомогою флеш хроматографії одержуючи 158-а (0,528г, 36905) як коричневу тверду речовину. МС: ХІАТ (АР'ж): 231,1 (М)". 65 Стадія 2:1-(4-Амінофеніл)-3-метил-1Н-піридин-2-он (158-6)
До колби додавали 158а (0,523г, 2,27ммоль), льодяну оцтову кислоту (7,бмл), конц. НСІ (3,вмл, 45,4ммоль),
і губчасте олово (0,539г, 4,54ммоль). Суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 9Охв. і охолоджували і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в Е(ЮАс і промивали вод. 1М Ммаон до основного рН. Водний шар двічі екстрагували Е(Ас і об'єднані органічні розчини промивали розсолом і бушили над Мазо,. Після витримування у вакуумі, 158-6 (0,407г, 8995) одержували як жовто-коричневу тверду речовину, що використовували без подальшого очищення. МС: ХІАТ (АР'к): 201,1 (М).
Вказану в заголовку сполуку (159) одержували з 158-6 як показано в Прикладі 28. МС:ХІАТ(АР к):481,3(М) 7.
Приклад 159 (2кК,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 70... 2-Ц4-(З-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-ілуфеніл|амід)
ОО
Сполуку одержували як показано в Прикладі 158 і Приклад 3, стадія За. МС: ХІАТ (АР 'к): 482,3 (М).
Приклад 160 (2к,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід| 2-К4-морфолін-4-ілфеніл)амід) як шо! с й с
Стадія 1: 4-(4-Нітрофеніл)морфолін (160-а) 1-Фтор-4-нітробензол (3,00мл, 28,Зммоль) об'єднували в колбі з безводним 2-пропанолом (28мл), «( триетиламіном (4,34мл, З311ммоль) і морфоліном (2,47мл, 28,3ммоль). Суміш кип'ятили протягом З,5г і додавали ю морфолін (2,47мл, 28,3ммоль) і кип'ятили протягом 20г. Суміш потім охолоджували і концентрували при пониженому тиску. Очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі одержуючи 160-а (6,09г, 98905) як «І тверду речовину 9595 чистоти. МС: ХІАТ (АР-): 207,1 (М). ч-
Вказану в заголовку сполуку (160) одержували з 160-а як показано в Прикладі 147 і Прикладі 28. МС: ХІАТ (ДРУ; 4593 (М). -
Приклад 161 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-14-(2-метил-5-оксо-піролідин-1-іл)феніл|амід) « " що я. б В о)
Е
-І
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28 і 147. МС: ХІАТ (АР к): 471,3 (М) 7. - Приклад 162 їх (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти сл 5о 0 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід)2-4Ц4-(2-метил-5-оксо-піролідин-1-ілуфеніл)амід) о в
ГІ Сполуку одержували як показано в Прикладі 3, стадія За, і Прикладі 161. МС: ХІАТ (АР к): 472,2 (М).
Приклад 163 во (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід) б5
В
ЕЕ ій
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР 'к): 499,2 (М). 70 Приклад 164 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-Ч2-фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід)
Шк та ря г
С вес і щХ « ле що
Сполуку одержували як показано в Прикладі 28 і Приклад 3, стадія За. МС: ХІАТ (АР-к): 500,2 (М) 7.
Загальна методика для прикладів 165-173
А вн ст нен см ше ШИ ге) що а щі
Синтез 2: Суміш 1 (де 7 є галоїдом), В (де В є азотом в кільці), К»СОз, Си! і 8-гідроксихінолін нагрівали в й
ДМСО при 1302С одержуючи сполуку 2. Й
Синтез 4: Прийнятний анілін (2), ЕЕБО, триетиламін і карбонову кислоту (3) нагрівали із зворотнім м холодильником в хлороформі одержуючи 4.
Синтез 5: Розчин сполуки 4, ТФО і ДХМ перемішували при кімнатній температурі протягом г і потім - концентрували при пониженому тиску. Одержане масло розчиняли в ТГФ і охолоджували до 02 після чого додавали триєетиламін і прийнятний ізоціанат одержуючи сполуку 5.
Приклад 166 « (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-ілуфеніл|амід) т ви - С - їх ьч Стадія 1:1-(4-Аміно-3-фторфеніл)-5-метил-1Н-піридин-2-он (166-а) 2-Фтор-4-йоданілін (0,905г, 42,2ммоль) об'єднували з 5-метил-1Н-піридин-2-оном (0,500г, 4,58ммоль), і-й 8-гідроксихіноліном (0,083г, О0,57Зммоль), Си! (0,109г, 0,0,57З3ммоль) і КоСО» (0,580г, 4,20ммоль) в ДМСО (Змл). 4) Суміш дегазували потоком аргону і потім нагрівали із зворотнім холодильником протягом 1бг і потім охолоджували до кт. Додавали 1095 вод. МНАОН і Е(ЮАс, і суміш фільтрували крізь шар целіту і знебарвлювали вугіллям, використовуючи як елюент ЕОАс. Фільтрат концентрували при пониженому тиску. Очищали неочищений продукт за допомогою флеш хроматографії на силікагелі одержуючи 166-а (0,673г, 8190) як білу о тверду речовину. МС: ХІАТ (АР к): 219,1 (М)7.
Вказану в заголовку сполуку (166) одержували з 166-а як показано в Прикладі 28. МС: ХІАТ (АР жк): 499,2 (М). де Приклад 167 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 60 0 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-Ч2-фтор-4-(5-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід) б5 ва й о Ше
Сполуку одержували як показано в Прикладі 166 і Прикладі 3, стадія За. МС: ХІАТ (АР'к): 500,2 (М).
Приклад 168 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(4-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід) «Мей: в Щі І
КЛ її
Сполуку одержували як показано в Прикладі 166. МС: ХІАТ (АРК: 515,2 (М).
Приклад 169 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід|2-Ч2-фтор-4-(4-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|амід) с тв я а о яр. -
З ісе) че ю ! . «
Сполуку одержували як показано в Прикладі 167. МС: ХІАТ (АРК): 516,2 (М).
Приклад 170 ї- (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти їч- 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід) юю " З с і. ;» в
Сполуку одержували як показано в Прикладі 166. МС: ХІАТ (АР 'к): 499,2 (М)".
Приклад 171 -і (2К,4К)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді - 2-Ц2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-ілуфеніл|амід) ну , що
Й
22 Сполуку одержували як показано в Прикладі 166. МС: ХІАТ (АР'Ю: 500,2 (М).
Ге! Приклад 172 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти де 1-К4-хлорфеніл)амід|2-Ч2-фтор-4-(6-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід) не ше ж ї тонн ве вия
Сполуку одержували як показано в Прикладі 166. МС: ХІАТ (АРК): 499,2 (М).
Приклад 173 (2к,4кК)-4-Метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 85 2-ЦА-(5-хлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІамід1-(4-хлорфеніл)амід) оф
Сполуку одержували як показано в Прикладі 166. МС: ХІАТ (АРК): 519,1 (М). /5 Загальна методика одержання прикладів 174-180
Напрямок 1
Кепрямий чан, ; й Й
ЛВ павижнях : й
Синтез 2 ікс,
Анілін 1 перетворювали у акриламід 2 додаючи акрилоїлхлорид і основу, таку як насичений бікарбонат ю натрію, в розчиннику, такому як етилацетат при кімнатній температурі. Альтернативно, анілін можна перетворити у 2 додаючи акрилову кислоту і додаючи реагент конденсування, такий як дициклогексилкарбодіїмід (ОСС), «
О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТ) або ЕЕБО. ч-
Синтез3і4 3о До акриламіду 2 додавали надлишок триметилсилілдіазометану в розчиннику, такому як етилацетат або - дихлорметан. Одержаний дигідропіразол З потім обробляли ізоціанатом, в присутності основи, такої як піридин або триетиламін, в розчиннику, такому як дихлорметан, одержуючи сполуку 4.
Напрямок 2 «
БЕН 2 с и ши ше ше и ШО велятйнийня Бе бе М єжк пеки ії вд Ка: іа. - с ши Щи с й т т Синтез 5-8
Хімія одержання сполук 5-8 є подібною тій, що описана в Напрямку 1.
Синтез 9
Сполуку 8 перетворювали у 9 використовуючи конденсування Сузукі борною кислотою, хоча інші умови
ГФ) конденсування, що відомі спеціалісту в цій галузі, також можуть бути використані. Цей напрямок є особливо 7 корисним для сполук, що містять біарил А-В групу. В ситуації, коли трет-бутилсульфонамід присутній в В, які зустрічаються в деяких особливо переважних сполуках, сульфонамід одержували перемішуванням з во трифтороцтовою кислотою протягом 16Гг.
Напрямок З б5
Синтез 10 /5 Синтез розпочинають з утворення акриламіду 10 як описано для Напрямку 1.
Синтез 11
Етил діазоацетат змішували з акриламідом 10 одержуючи прийнятно заміщений дигідропіразол 11.
Синтез 12 і 13
Аналогічно хімії, що описана в Напрямку 1, перетворювали 11 у 12. Відновлення естерного замісника в 12 проводили використовуючи відновлюючий агент, такий як супергідрид одержуючи спирт 13.
Напрямок 4
Альтернативно сполуки одержували згідно з схемою 24. Акриловий естер (14) реагував з діазосполукою з утворенням дигідропіразолу (15). Додавання хлорформіату давало сполуку формули (16). Зняття захисту з естеру використовуючи кислоту, таку як ТФО або хлорид водню давало сполуки формули (17). Додавання сч аніліну з агентом конденсування, такого як ЕЕБО і основи давало сполуки формули (18). Зняття захисту з карбамату використовуючи Ра/С і водень давало сполуки формули (19), які потім реагували з ізоціанатами о даючи сполуки формули (20) ; С І и Ще г шо ш ще з
Іст т « р, ш ' що
І» ?
Приклад 174 5-Метил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти -І 1-К4-хлорфеніл)амід)5-((З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді
В чі ня: т» «мідь и « й б НН ше Ша
Ф , КІ й ен
Стадія 1: М-(2'-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)-2-метилакриламід До 4-Аміно-3'-фторбіфеніл-2-сульфонової кислоти трет-бутиламіду (5,000г, 15,51ммоль) при кімнатній температурі в етилацетаті (бХбмл) додавали насичений водний бікарбонат натрію 5Омл і потім 2-метилакрилоїлхлорид
ГФ) (1,25еквів.). Перемішували протягом 2 годин потім додавали ще їмл хлориду кислоти. Через 2 години аналіз 7 аліквоти ЯМР показав присутність продукту. Продукт рухається з вихідним матеріалом. Екстрагували в етилацетат, промивали розсолом, сушили Мо5зО, і потім концентрували у вакуумі. Збирали деякий во кристалічний продукт з етилацетат гексан, 0,48г. Пропускання через колонку маткової рідини давало продукт.
Об'єднували з попередньою кристалічною фракцією одержуючи
М-(2'-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)-2-метилакриламід (4,520г). ХІАТ (АР'Ю: 391 (МАН) 7.
Стадія 2: З-Метил-3,4-дигідро-2Н-піразол-3-карбонової кислоти (2'-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)амід 65 До /М-(2'-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)-2-метилакриламіду (0,525г) в етилацетаті (З3,Бмл) додавали 2М триметилсилілдіазометан (3,5мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
ЯМР показала завершення реакції. Випарювали і потім розчиняли в ацетонітрилі (2Омл) і обробляли вод. НЕ (Імл). Перемішували протягом 1г, додавали нас. Мансо з (5мл), екстрагували в Е(ЮАс (25мл). Промивали розсолом, сушили МазО,, випарювали у вакуумі з метиленхлориду одержуючи білу піну продукту: /З-Метил-3,4-дигідро-2Н-піразол-З-карбонової кислоти (2і-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)амід (0,592г).ХІАТ (АРК): 433 (МАН) 7.
Стадія З: 5-Метил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової Кислоти 5-(2'-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)амід11-(4-хлорфеніл)аміді
До розчину З-метил-3,4-дигідро-2Н-піразол-3-карбонової кислоти 70. (2-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)аміду (0,416г) в метиленхлориді (4мл) додавали піридин (мл) і 4-хлорфенілізоціанат (1,25г). Перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали ще 4-хлорфенілізоціанат (0,200г) і піридин (0,2мл). Перемішували протягом 48 годин. Пропускали крізь колонку з силікагелем використовуючи як оелюент 010-100 Е(ОАс ов гексані протягом 25хв. Одержували: 5-метил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 75. 5-М(2-трет-бутилсульфамоїл-З3-фторбіфеніл-4-іл)амід)1-(4-хлор-феніл)аміді!; 0,365г.
Стадія А: 5-Метил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової Кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід)5-((З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді
До 5-метил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової Кислоти 5-К2-трет-бутилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)аміду)1-К4-хлорфеніл)аміду| (0,300г) додавали трифтороцтову кислоту (10,0г). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і потім випарювали ТФО. Розчиняли в гарячому метанолі і додавали воду до мутного білого розчину. Ліофілізували одержуючи 5-метил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 5-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід) 0,256г. ХІАТ (АР 'к): 530 (МАН).
Приклад 175 Ге!
З-Гідроксиметил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді о 5-КЗ-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді ву ча
Стадія 1: М-(3-Фтор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-іллакриламід
Зо До 3-Фтор-2і-метансульфонілбіфеніл-4-іламіну (8,510г) в етилацетаті (400мл) додавали нас. Мансо»з ї- (100мл) і потім акрилоїлхлорид (1,3еквів.). Перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Промивали Е(ЮАс екстракт розсолом, сушили над Моа5О, і випарювали у вакуумі. Розтирали з етером і потім фільтрували одержуючи М-(3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)акриламід (9,670г, 9490). «
Стадія 2: 5-(3-Фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)-4,5-дигідро-1Н-піразол-З-карбонової кислоти етиловий естер З с До М-(3-Фтор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-іл)уакриламіду (4,47г) в етилацетаті (150мл) додавали етил "» діазоацетат (1,беквів.) і суміш нагрівали при 602 протягом 24 годин. Випарювали і потім пропускали крізь " колонку: елюант 10-100 ЕЮАс в гексані. Збирали 5-(3З-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)-4,5-дигідро-1Н-піразол-3-карбонової кислоти етиловий естер (1,675). - Стадія З: -І 1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-5-(3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)-4,5-дигідро-1Н-піразол-3-карбоно вої кислоти етиловий естер ть До розчину 5-(3-Фтор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)-4,5-дигідро-1Н-піразол-З-карбонової кислоти с 20 етилового естеру (1,520г) в метиленхлориді (12мл) додавали піридин (4еквів.) і 4-хлорфенілізоціанат (1,25еквів.). Перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Випарювали і реєстрували неочищений що 1нН: 80156х134 КМ1-одержуючи очікуваний продукт і відносно чистий. Очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елюант 10-10096 ЕЮАсС в гексані протягом 25 хв. Збирали 1--4-хлорфенілкарбамоїл)-5-(3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)-4,5-дигідро-1 25 Н-піразол-3-карбонової кислоти етиловий естер (1,480Гг).
ГФ) Стадія 4: З-Гідроксиметил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді юю 5-(З-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід)
До розчину 1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-5-(3-фтор-2'-метан-есульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)-4,5-дигідро-1Н-піразол-3-карбон 60 ової кислоти етилового естеру (0,228г) в ТГФ (Змл) при 02С додавали 1М розчин супергідриду в ТГФ (1,17мл).
Перемішували протягом ЗОхв. і потім гасили нас. МН СІ. Екстрагували в ЕЮАс і промивали розсолом.
Випарювали у вакуумі. Неочищений 1Н вказує на утворення продукту. Колонка-елюант 0-5956 метанолу в етилацетаті. Одержували З-Гідроксиметил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової Кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід|5-(З-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід| після ліофілізації з Месм/н о: 0,230г; МС бо (ХІАТ)нме: 545
Приклад 176
І 4,5-Дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід)| 5-((З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді вд ще "7 тк 70 як
Цю сполуку одержували використовуючи методики приведені в Прикладі 175 замінюючи акрилоїлхлорид 2-метилакрилоїлхлоридом на стадії 1. ХІАТ (АР-): 514 (м-н).
Приклад 177 (Бк) 4,5-Дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 19 1-К4-хлорфеніл)амід)5-((З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді о чор і, Б у б заяв дня 0.
ЩЕ се
Цю сполуку одержували використовуючи методики приведені в Прикладі 176 і енантіомери розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ Колонка: Спгіаї Рак АЮ 250х4,бмм; 254нм, рухома фаза: Гексан (20); Етанол (20); і9)
Метанол (60) Одержуючи: (К) енантіомер (Ф 11,038хв ХІАТ (АР-): 514 (м-Н) і (5) енантіомер (0 36,084хв ХІАТ (АР-): 514 (м-Н).
Приклад 178 іс), 4,5-Дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ю 5-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|амід) жк т а -
Цю сполуку одержували використовуючи методики приведені в Прикладі 175 замінюючи акрилоїлхлорид /-- с 2-метилакрилоїлхлоридом на стадії 1 і 1--4-Аміно-3-фторфеніл)піперидин-2-оном "з 4-Аміно-3'-фторбіфеніл-2-сульфонової кислоти трет-бутиламід. ХІАТ (АР-): 456 (м-Н). " приклад 179 4,5-Дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід)|5-((З-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід) м ль
Ф Цю сполуку одержували використовуючи методики приведені в Прикладі 176 замінюючи акрилоїлхлорид 2-метилакрилоїлхлоридом на стадії 1 і З-фтор-2--метансульфонілбіфеніл-4-іламіном 4'-аміно-3'-фторбіфеніл-2-сульфонової кислоти трет-бутиламід. ХІАТ (АР-): 513 (м-Н).
Приклад 180 о 1--4-Хлорфенілкарбамоїл)-5-(3-фтор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)-4,5-дигідро-1Н-піразол-3-карб онової кислоти етиловий естер дк ж Я нет 65 ще
Цю сполуку одержували використовуючи методики приведені в Прикладі 175 де стадію 4 виключали. ХІАТ
(АР-): 585 (м-Н).
Приклад 181
Рецептури
Сполуки представленого винаходу можна вводити окремо або в комбінації з одним або більшою кількістю терапевтичних агентів. Включаючи, наприклад, антикоагулянти, антитромботичний агент або інгібітори тромбування, які включають нестероїдні протизапальні агенти, такі як аспірин, ібупрофен, напроксен натрію, індометацин, піроксика і тиклопідин; інгібітори тромбіну, такі як аргатробан, ефегатран, іногатран, інгібітори фактору Ма, тромболітичні і фібринолітичні агенти, такі як активатори плазімногену, урокінази 70 або стрептокінази тканини; антагоністи СР ІІр-ІПа і анатгоністи Р2У 12.
Сполуки, таким чином, добре формуються у рецептури для зручного введення ссавцям для попередження і лікування таких розладів.
Наступні Приклади також ілюструють типові рецептури, що забезпечуються винаходом.
Рецептура 1
Інгредієнт Кількість сполука формул І-М 0,5-800мг бензоат натрію Бмг ізотонічний салін 1000Омл , , , , , с. ,
Згадані вище інгредієнти змішували і розчиняли в саліні для ІМ введення людині, що страждає, наприклад, на артеріальний тромбоз.
Рецептура 2
Інгредієнт Кількість с 29 сполука формул І-М 0,5-800мг Ге) мікрокристалічна целюлоза АбОмг стеаринова кислота Бмг діоксид кремнію 1Омг «о зо цукор, кондитерський Бомг ю
Інгредієнти змішували до однорідності і пресували в таблетки, що добре придатні для перорального введення людині для попередження, наприклад, інфаркту головного мозку. З
Рецептура З -
Зо Інгредієнт Кількість в. сполука формул І-І 0,5-800мг крохмаль, висушений 250мг стеарат магнію 1Омг «
Інгредієнти об'єднували і змелювали одержуючи матеріал придатний для наповнення твердих желатинових о, с капсул, що вводяться людям, що страждають, наприклад, венозним тромбозом. ч Рецептура 4 а
Інгредієнт Кількість ваг. ж/(заг. вага) сполука формул І-І 1-50 -| поліетиленгліколь. 1000 32-75 -І поліетиленгліколь. 4000 16-25 т» Інгредієнти об'єднували розплавленням і потім виливали в формочки з вмістом 2,5г.
В той час як втілення винаходу ілюструються і описуються, вони не призначені для того щоб ці втілення і-й проілюструвати і описати у всіх можливих формах винаходу. Скоріше, слова використані в описі є словами опису о ніж словами обмеження, і зрозуміло, що різні зміни можуть бути зроблені без відходу від духу і рамок винаходу.
Claims (1)
- Формула винаходу іФ) 1. Сполука формули І: о ше: ей я 60 ЩО по яд До І хво, дк що її в5 ення я ' Щ або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій:А є арилом або заміщеним арилом, або моноциклічним гетероарилом, або заміщеним моноциклічним гетероарилом; В єї й алкілом, й циклоалкілом, й алкілом, Я ! (Са-С/)циклоалкілом, (Сз-С7)гетероциклом, 70 КИ но КАДІиХ (С,-С7У)циклоалкенілом, ненасиченим (С.-С7)гетероциклом, арилом або гетероарилом, будь-який з них може бути, необов'язково, заміщений галогеном, (С 4-Св)алкілом або галоген(С-і-Св)алкілом, О-(С4-Св), -СМ, галогеналкілом, аміно, алкіламіно, амідино, амідо або сульфонамідо; С є фенілом або гетероарилом, де феніл або гетероарил є, необов'язково, заміщеним одним або більшою 12 кількістю замісників, що вибирають з арилу, гетероарилу, галогену, гідрокси, -сов2, -бов2, -СОМе?В2, алкокси, алкілу, -СМ, галогеналкілу, аміно, алкіламіно, амідино, амідо або сульфонамідо; Об є Н, галогеном, (С.-Св)алкілом, галоген(С.--Св)алкілом, гідроксі(С-і-Св)алкілом, -СНьО-(С.4-Св)алкілом, -СНо-СО(С1-Св)алкілом, -СНоО-МЕ2В? або -«СНо-СОМН(С -Св)алкілом; МУ! є насиченим або ненасиченим, заміщеним або незаміщеним вуглеводневим ланцюгом або вуглеводнево-гетероатомним ланцюгом, що має від 2 до 6 атомів, де МИ з'єднує атом азоту в положенні 1 з атомом вуглецю в положенні 2 з утворенням чотири-восьмичленного кільця; в є (С4-Св)алкокси, (С3-С7)циклоалкілом, (С3-С7)гетероциклоалкілом, (С.-С7)циклоалкенілом, (С,-С,)гетероциклоалкенілом, арилом, моноциклічним гетероарилом або -МАЗВ; Ге! Вів кожен, незалежно, Н або (С.4-Св)алкіл; і о ВЗ ї В" кожен, незалежно, Н, (С4і-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, -ЗОоалкіл або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого З - 7-членного кільця.2. Сполука формули ІМ: і-й Зо й Іс) Б І « зо сишейеею М ЯК й и с: їх 7 де - с Й кчх з» пеня або її фармацевтично прийнятна сіль, де "- є зв'язком або відсутній; 7 є С-Н, С-галоген, С-(С4-Св)алкіл, С-галоген(С.і-Св)алкіл, С-(С4-Св)алкокси або М; їм Х! є СН», СН, МН або М; -і ВО в" кожен, незалежно, Н, -ОН, галоген, алкіл, галогеналкіл, -«МЕЗ8, -ОБ2, -СМ, -«СНоОН, -СНо-МАЗВ, їз арил, моноциклічний гетероарил, алкіларил, -СН-О, -СНоОВ?, -СОВ?, -СО282 або -СОМАЗВ" або узяті разом утворюють 0, «МОВ, «С(С.-Свалкіл)» або СЕН, при умові, що коли "--" є зв'язком, К 1 відсутній, і Х" є СН і-й або М, і КО є Н, -ОН, галогеном, алкілом, галогеналкілом, -МЗ2У, «ОК, -СМ, «СНоОН, -СНо-МАВЗВ", арилом, 42) моноциклічним гетероарилом, алкіларилом, -СН-О, -СНоОВ?, -СОВ?, -СО282? або -СОМАЗВУ; В єї 3 алкілом, 3 циклоалкілом, 7 (Ф) ро алкілом, Б у (С3-С7)циклоалкілом, (С3-С7)гетероциклоалкілом, й 60 | інн ЩО нот Й (С4-С7)циклоалкенілом, (СА-С7)гетероциклоалкенілом, арилом або гетероарилом, будь-який з них може бути, необов'язково, заміщений, де Б / є (С.і-Св)алкокси, (Са-С7)циклоалкілом, (Сз-С7)гетероциклоалкілом, (С,-С.)циклоалкенілом, (С4-С7)гетероциклоалкенілом, арилом, моноциклічним гетероарилом або -МеЕЗВ7; Об є Н, галогеном, (С--Св)алкілом, галоген(С.--Св)алкілом, гідроксі(С-і-Св)алкілом, -СНЬО-( С.-Св)алкілом, 65 -СН.-СО5(С1-Св)алкілом, -«СНо-СОМН» або -СНО-СОМН(С 4-Св)-алкілом; В? і 82 кожен, незалежно, Н або (С.-Св)алкіл; іВЗ Її В! є, незалежно, Н, (Сі-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, -ЗОоалкіл або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого 5 - 7-членного кільця; В"? ї ВЗ кожен, незалежно, Н, галоген, (С--Св)алкіл, або галоген(С.4-Св)алкіл або (С.4-Св)алкокси; В Її 875 кожен, незалежно, Н, галоген, алкіл, або галогеналкіл або МЕЗЕ-, де ВЕ і 2? є такими, як визначено для ВЗ ів; Хіх є кожен С, абоодинзХ іх є С і інший є М, при умові, що коли один з Х або У є М, 2" або В"? відсутній в цьому положенні.З. Сполука за пунктом 2, деВ є шк "ЯК вказує точку приєднання, С) є МН або відсутній; і де ЕК" є ОН, -0-(С4-Св) або МЕУВ", де КУ ї КЕ" є, незалежно, Н, (С4-Св)алкілом або є зв'язаними разом, 19 утворюючи, необов'язково, заміщене насичене або ненасичене 5 - 7-членне кільце; м'ямтйкчх ; де "Ж вказує точку приєднання, або В є фенілом або піридилом, необов'язково, заміщеним « щи т; формілом, НаМ5О», МезО», МезоО, Меб, (С.4-Св)алкоксикарбонілом, ціано, амінометилом, метокси або гідрокси; ля «де "ЯН вказує точку приєднання, і який є, необов'язково, заміщеним 4-, 5-, 6- або с ПИ ЧИ сЯ 3.00 о 7--ленним кільцем, де КХ і КУ є Н, галоген, (С.4-Св)алкіл, (С4--Св)алкокси або (С.4-Св)карбоксіалкіл, або узяті Ге зо разом можуть бути О:; Х!! є СН», СН-ОН, СН-СО(С.-Сев)алкіл, 0, 5, МН або М(С.4-Св)алкіл, при умові, що коли ВХ : : - ж . що) і КУ узяті разом є О:-, Х" є СН»; що МрЯ. або його таутомером, де Ж! є СН», СН(С.-Св)алкіл або М, і ВВ є Н, (С.-Св)алкіл, гідроксиметил, Ж у м з5 МВВ м. СНоО-(С4-Св)алкіл, СОМ? - або СНОВОВ?., « Б--ленний гетероарил, який містить, принаймні, один атом азоту, такий як імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл або ізотіазоліл, будь-який о) с з них може бути, необов'язково, заміщеним галогеном, (С 4-Св)алкілом, гідроксі(С.4-Св)алкілом, "» СсНн2О-(С4-Св)алкілом або " галоген(С 1-Св)алкілом, або є ИЙ ЩІ де ЯК вказує точку приєднання; Х 2, Уг ї 72 кожен, незалежно, СВ? або М, де КЕ: є Н або Пуми М - й їз (С.-Св)алкілом; і КУ є Н, (С4-Св)алкіл, гідроксиметил, СН»О-(С-Св)алкіл або МАВ"; сі те «де "ЯН вказує точку приєднання; .)., 42, з і 4 може кожен бути С, або будь-який з 44, й ще Що (Ф; 9», з або 44 можуть бути М; КУ, 29, ВК?! і К?2 кожен, незалежно, Н, галоген, гідрокси, МН, МЕА?ЗВ?, МО», 8Н, ГІ (С.-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, галоген(С.і-Св)алкіл, (С4-Св)алканоїл, (С4-Св)алкоксикарбоніл або (С.-Св)алкокси, де ВЗ ії її кожен, незалежно, Н, (С4-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, бо аралкоксикарбоніл, -5О»оалкіл, або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого З - 7-ч-ленного кільця, або К"З 20, 220! або КВ?! і К22, можуть разом з вуглецями, до яких вони приєднані, утворювати 5-, 6-, або 7--ленний насичений або ненасичений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, або арил, або гетероарил, за умови, що коли будь-який з 4, 4», .з або 94 є М, ВУ, 220, В! або 27, відповідно, відсутній в цьому положенні.4. Сполука за п.1, яка являє собою: 65 піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід| 2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід| 2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-|((5-хлорпіридин-2-іл)амід| 2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((2,4-дифторфеніл)амід|-2-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-((3-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід) 1-п-толіламід; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-((3-фтор-2'і-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід)| 1-К4-метоксифеніл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-бромфеніл)амід)| 2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-|(З-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід| 1-К4-ізопропілфеніл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(3-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід)| 1-феніламід; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-КЗ-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді7/0. 1-Ка-трифторметилфеніл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-((3-фтор-2'і-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід)| 1-КЗ-метоксифеніл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)аміді| 2-КЗ-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-етилфеніл)амід| 2-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((3,4-дифторфеніл)аміді| 2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1 -КЗ-фтор-4-метилфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід)| 2-Ц5-(2-сульфамоїлфеніл)піридин-2-ілІамід); піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-КЗ-хлор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; піролідин-1,2-дидикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід| 2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-І|(З-хлор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід| 1-К4-хлорфеніл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((5-хлорпіридин-2-іл)амід| 2-15-(2-сульфамоїлфеніл)піридин-2-іл|амід); сч піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)аміді 2-14-(1Н-тетразол-5-іл)фенілі|амід); 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді і) 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; Ге зо 4-оксопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; о 4-метиленпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді «г 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-метилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ї- 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; ї- 4,4-дифторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-амінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; « 4-гідроксиметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід)| шщ- с 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; . 1--4-хлорфенілкарбамоїл)-5-(3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-З-карбонова кислота; и?» 1--4-хлорфенілкарбамоїл)-5-(--3-фтор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)піролідин-3-карбонової кислоти метиловий естер; піролідин-1,2,4-трикарбонової кислоти 4-амід 1-К4-хлорфеніл)аміді -І 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-амінометилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді Ш- 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; їх 4-метоксиметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; о 4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді Ф 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-метиламінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-ацетиламінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; Ф) 4-метансульфоніламінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ка 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 5-оксопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді во 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; піперидин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід)| 2-((З-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; морфолін-3,4-дикарбонової кислоти 4-(4-хлорфеніл)амід1|3-((3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; піперазин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід)| 2-(З-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 2,5-дигідропірол-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід)| 2-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; 65 піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)аміді 2-(2'-метансульфоніл-З-метилбіфеніл-4-іл)аміді; 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді2-(2'-метансульфоніл-З-метилбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)аміді 2-((-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)аміді 2-(2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)аміді 2-Ц15-(2-метансульфонілфеніл)піримідин-2-іл|іамід); 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц15-(2-метансульфонілфеніл)піримідин-2-іл|аміду; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлррфеніл)аміді 2-Ц5-(2-метансульфонілфеніл)-3-метилпіридин-2-іл|іаміду; 70 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц5-(2-метансульфонілфеніл)-3-метилпіридин-2-іл|іаміду; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(2'-метансульфоніл-З-трифторметилбіфеніл-4-іл)аміді; 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(2'-метансульфоніл-З-трифторметилбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц5-(2-метансульфонілфеніл)-6-метилпіридин-2-іліаміду; 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц5-(2-метансульфонілфеніл)-6-метилпіридин-2-іліаміду; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)аміді| 2-КЗ-етил-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-етил-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-ІК3,5-дифтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; сч піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід) 2-(3,5-дихлор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді і) 2-ІК3,5-дихлор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К2'-метансульфоніл-3,5-диметилбіфеніл-4-іл)аміді; Ге зо 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К2'-метансульфоніл-3,5-диметилбіфеніл-4-іл)аміді; о піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-КЗ-хлор-2'-метансульфоніл-5-метилбіфеніл-4-іл)аміді «г 1-К4-хлорфеніл)аміді; 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-КЗ-хлор-2'-метансульфоніл-5-метилбіфеніл-4-іл)аміді ї- 1-К4-хлорфеніл)аміді; ї- піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-((2-хлор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід| 1-К4-хлорфеніл)аміді; 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-К2-хлор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді 1-К4-хлорфеніл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід) 2-(-2'-метансульфоніл-2-метилбіфеніл-4-іл)аміді; « 4-гідроксипіролідин-1-,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід)| шщ- с 2-(2'-метансульфоніл-2-метилбіфеніл-4-іл)аміді;. піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)аміді| 2-К2-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; и?» 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К2-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-(1-(4-хлорфенілкарбамоїл)піролідин-2-карбонілІаміно)-2'-метансульфонілбіфеніл-З-карбонової кислоти -І метиловий естер; 4-(1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-2-карбонілІаміно)-2'-метансульфонілбіфеніл-3-карбонової ш- кислоти метиловий естер; їх піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-КЗ-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді 5о 0 1-Ка-трифторметилфеніл)аміді; о піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-|(З-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)амід)| 1-м-толіламід; Ф піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((З-ацетилфеніл)амід)| 2-((З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((5-хлор-2-метилфеніл)амід) 2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((2-фторфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-|((З-хлор-4-фторфеніл)аміді 2-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((З-хлорфеніл)аміді| 2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; Ф) піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-ціанофеніл)амід) 2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; ка піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлор-2-метилфеніл)амід) 2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-І(3,4-дихлорфеніл)амід) 2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; во піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-КЗ-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді 1-КЗ-трифторметилфеніл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-диметиламінофеніл)амід 2-КЗ-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; (25)-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід)| 2-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; 65 піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)аміді 2-К4-ціанофеніл)аміді; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді 1-К4-фторфеніл)аміді; 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(3-фтор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-іл)амід| 1-п-толіламід; 4-оксопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді 70 і 4-фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-І-(З-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; або її фармацевтично прийнятна сіль.5. Сполука за п. 1, яка являє собою: (К)-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)аміді| 2-КЗ-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; (5)-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1-,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,45)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді 1-К4-фторфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді сч 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді і) 1-п-толіламід; (2кК)-4-оксопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді і Ге зо (2к,45)-4-фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; о або її фармацевтично прийнятна сіль. «г6. Сполука за п. 1, яка являє собою: (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ї- 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)фенілі|амід); ї- (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; « (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід| щ- с 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; . (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді и?» 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді45. 2-Че-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-ілуфеніл|амід); -І (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; Ш- (2к,4кК)-4-пропоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді їх 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-пропоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді о 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; Ф (2к,4кК)-4-фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді дво 2-Че-фтор-4-(2-оксоазетидин-1-іл)уфеніл|амід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді Ф) 2-Ц2-фтор-4-(2-оксоазетидин-1-іл)уфеніл|аміду; ка (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіролідин-1-ілуфеніл|аміду; во (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіролідин-1-ілуфеніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксоазепан-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 65 2-Ц2-фтор-4-(2-оксоазепан-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді2-Ц4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-гідроксиметил-5-оксопіролідин-1-ілуфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді70. 2-Ч14-(2,3-диметил-5-оксо-2,5-дигідропіразол-1-ілуфеніл|амід); 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-ілуфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід| 2-К4-піролідин-1-ілфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід| 2-К4-піразол-1-ілфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К2-фтор-4-піразол-1-ілфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К4-(1,2,4)триазол-1-ілфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Щ(4-(11,2,3)гриазол-2-ілфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К4-(11,2,3)гриазол-1-ілфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-((4-ацетиламінофеніл)аміді 1-(4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді сч 2-(4-(циклопентанкарбоніламіно)феніліамід) і 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)аміді 2-К4-піримідин-5-ілфеніл)аміді; і) або її фармацевтично прийнятна сіль.7. Сполука за п. 1, яка являє собою: 1--4-хлорфенілкарбамоїл)-5-(2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфенілкарбамоїл|-піролідин-З-карбонова кислота; Ге зо 1--4-хлорфенілкарбамоїл)-5-(2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфенілкарбамоїл|-піролідин-З-карбонової кислоти метиловий естер; юю 1--4-хлорфенілкарбамоїл)-5-(2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфенілкарбамоїл|-піролідин-З-карбонової кислоти «г етиловий естер; піролідин-1,2,4-трикарбонової кислоти 4-амід 1-К4-хлорфеніл)аміді ї- 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; ї- 4-ціанопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц-2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; 4-(1нН-тетразол-5-іл)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; « 4-амінометилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід)| щ- с 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-піперидин-1-іл)феніл|аміду; . 4-метиламінометилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді и?» 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; 4-диметиламінометилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді45. 2-Че-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-ілуфеніл|амід); -І 4-ацетилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; Ш- піролідин-1,2,4-трикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді їх 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|іамід) 4-метиламід; піролідин-1,2,4-трикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 4-диметиламід о 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; Ф 4-трифторметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; 4-метилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді вв 2-Че-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-ілуфеніл|амід); 4-ізопропоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді Ф) 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; ка 4-фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-1-(2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; во 4,4-дифторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; 1-(4--1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніл|іаміно)феніл)піролідин-2-карбонова кислота; 1-(4--1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-2-карбоніл|іаміно)феніл)піролідин-2-карбонова кислота; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 65 2-І(2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді2-І(2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,2|біпіридиніл-5'-іл)аміді; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц5-(2-оксопіперидин-1-іл)піримідин-2-іл|аміду; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-(2-оксопіперидин-1-іл)піримідин-5-іл|аміду; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц5-(2-оксопіперидин-1-іл)піримідин-2-іл|аміду; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді70. 2-Ч2-(2-оксопіперидин-1-іл)піримідин-5-іл|амід); 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)фенілі|амід) 1-К5-фторпіридин-2-іл)аміді; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-фторпіридин-2-іл)аміді 2-І(2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-фторпіридин-2-іл)аміді 2-І(2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,2|біпіридиніл-5'-іл)аміді; 4-фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-І-(2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-6б'-іл)аміді; 4-фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-І(2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; 4-фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-фторпіридин-2-іл)аміді 2-І(2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; 4-фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-І-(2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-5'-іл)аміді; сч 4-фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-І(2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,2|біпіридиніл-5'-іл)аміді; і) 4-фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-фторпіридин-2-іл)аміді 2-І(2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,2|біпіридиніл-5'-іл)аміді; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід| «о зо 2-Че-фтор-4-(2-гідроксиметил-5-оксопіролідин-1-ілуфеніл|амід); 1-(4--1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-5-оксопіролідин-2-карбон о ова кислота; «Е 1-(4--1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-5-оксопіролідин-2-карбон ова кислота; - 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ї- 2-Ц4-(4,4-диметил-2,5-діоксоіїмідазолідин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (1-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2,5-діоксоімідазолідин- 4-іл|оцтова кислота; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді «40. 2-ЧЩ4-(5,5-диметил-2,4-діоксооксазолідин-З-іл)-2-фторфеніл|амід); з с 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1 -КА-хлорфеніл)аміді . 2-Ц4-(2,5-діоксопіролідин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; и?» 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксооксазолідин-3-іл)феніл|аміду; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді -І 2-Ц4-(2,5-діоксооксазолідин-3-іл)-2-фторфенілі|аміду; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді Ш- 2-Ц2-фтор-4-(2-оксоімідазолідин-1-іл)феніл|аміду; їх 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді во 2-14-(2,5-діоксоїмідазолідин-1-іл)-2-фторфеніліамід); о 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді Ф 2-Ц2-фтор-4-(3-метил-2,5-діоксоіїмідазолідин-1-іл)феніл|аміду; 3-(4-Ц1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксоімідазолідин-4-кар бонова кислота; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2,4,5-триоксоіїмідазолідин-1-іл)феніл|аміду; Ф) 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ка 2-Ц4-(2,5-діоксо-2,5-дигідропірол-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти // 2-Ц4-(2-амінометил-5-оксопіролідин-1-іл)-2-фторфеніл|амід бо 1-Ка-хлорфеніл)аміді; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти // 2-Ц4-(2-амінометил-5-оксопіролідин-1-іл)-2-фторфеніл|амід 1-К4-хлорфеніл)аміді; 4-метоксипіролідин)1,2-дикарбонової кислоти 2-(Ц4-(2-карбамоїл-5-оксопіролідин-1-іл)-2-фторфеніл|амід 1-К4-хлорфеніл)аміді; 65 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(Ц4-(2-карбамоїл-5-оксопіролідин-1-іл)-2-фторфеніл|амід 1-К4-хлорфеніл)аміді;4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(4-(2,2-біс-гідроксиметил-5-оксопіролідин-1-іл)-2-фторфенілІіамід 1-К4-хлорфеніл)аміді; 3-(4-Ц1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксоімідазолідин-4-кар бонова кислота; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(3,3-диметил-2,5-діоксопіролідин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3,3,4-триметил-2,5-діоксопіролідин-1-іл)феніл|аміду; 70 1-(4--1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-5-оксопіролідин-2,2-дика рбонова кислота; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-метил-5-оксопіролідин-1-іл)фенілі|аміду; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді75. 2-Ч2-фтор-4-(2-метил-6-оксопіперидин-1-ілуфеніл)амід); 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-гідрокси-2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(5-метил-2,6-діоксотетрагідропіримідин-1-іл)фенілі|аміду; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксотетрагідропіримідин-1-іл)феніл|аміду; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді сч дво 2-4-(2,5-діоксо-піперазин-1-іл)-2-фторфеніл)|амід); 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді і) 2-Ц2-фтор-4-(3-гідрокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; Ге зо 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(б-метил-2-оксо-4--трифторметил-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; о 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді «г 2-Ц4-(2,6-діоксопіперидин-1-іл)-2-фторфенілі|амід)у; 1-(4--1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксопіперидин-3-карбо ї- З5 Нова кислота; ча 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(5,5-дигідрокси-2,4, б-триоксотетрагідропіримідин-1-іл)-2-фторфеніліаміду; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2,4,6-триоксотетрагідропіримідин-1-іл)феніл|аміду; « 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід)| шщ- с 2-Ц4-(4,4-диметил-2,6-діоксопіперидин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; . 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді и?» 2-Ц2-фтор-4-(2-гідрокси-4-оксоазетидин-1-іл)феніл|аміду; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(ацетилметиламіно)-2-фторфеніліаміді 1-Ка-хлорфеніл)аміді; -І 4-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІаміно)-3-фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонова кислота; Ш- 2-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)-2Н-піразол-3-карбонова ї5» кислота; 1-(4--41-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-1Н-імідазол-2-карбонова о кислота; Ф 1-(4--1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-1Н-пірол-2-карбонова кислота; 3-(4-Ц1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-1Н-пірол-2-карбонова 5Б КИСПОТА; 3-(4-Ц1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)фуран-2-карбонова (Ф, кислота; ка 3-(4-Ц1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)тіофен-2-карбонова кислота; во 4-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніл|іаміно)-3-фторфеніл)фуран-3-карбонова кислота; 4-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)тіофен-3-карбонова кислота; 4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 65 5-І(З-фтор-2'і-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; З-оксопіразолідин-1,5-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)аміді 5-КЗ-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;З-оксопіразолідин-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 5-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; 4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1 -(4-хлорфеніл)аміді 5-14-(2-оксопіперидин-1-іл)фенілі|амід); 4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 5-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; 4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 5-(Ц4-(2-оксопіперидин-1-іл)фенілі|амід); 4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 70 5-(2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-6б'-іл)аміді; 4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 5-(2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-6б'-іл)аміді; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-І(3,5'-дифтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К5'-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-І(3,5'-дифтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-І(3,5'-дифтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К5'-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-І(3,5'-дифтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; сч 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-І(3,5'-дифтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; і) 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-І(3,5'-дифтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід| «о зо 2-І(3,5'і-дифтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді, або її фармацевтично прийнятна сіль.8. Сполука за п. 1, яка являє собою: що) (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)аміді 2-К4-піразол-1-ілфеніл)аміді; «г (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К2-фтор-4-піразол-1-ілфеніл)аміді; ї- (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ї- 2-К2-фтор-4-піразол-1-ілфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід)| 2-К4-піразол-1-ілфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3З-метилпіразол-1-іл)феніл|аміду; « (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід)| щ- с 2-(2-фтор-4-(5-метилпіразол-1-іл)уфеніл|аміду; . (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді и?» 2-Ц4-(5-метилпіразол-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(3,5-диметилпіразол-1-іл)феніл|амід); -І (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(3,5-диметилпіразол-1-іл)феніл|аміду; Ш- (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді їх 2-Ц4-(3,5-диметилпіразол-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2кК,45)-4-амінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді о 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; Ф (2кК,4кК)-4-амінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; (289)-4-гідроксіїмінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді Ф) 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; ка (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2і--метилсульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; во (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К2-диметилсульфамоїл-3-фторбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 65 2-КЗ-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,45)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-фторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 70 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к)-44-дифторпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді 1-К4-фторфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-ацетиламінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4К)-4-метансульфоніламінопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-фтор-2'--метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,45)-4-(1н-тетразол-5-іл)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді до 2-Че-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|амід); (2к,45)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл)аміду; (2к,4кК)-4-ціанопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; сч (2к,4К)-4-(1нН-тетразол-5-іл)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; і) (2к,4К)-4-трифторметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1 -КА-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід! «о зо 2-К2-ціано-3-фторбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-К2-амінометил-3-фторбіфеніл-4-іл)аміді о 1-К4-хлорфеніл)аміді; «г (2к,4кК)-2-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніл|іаміно)-3'-фторбіфеніл-2-карбонової кислоти метиловий естер; - (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ї- 2-(Ц4-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Кі4-диметилкарбамоїл-2-фторфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді « 2-(4-(піролідин-1-карбоніл)феніліамід); з с піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(піролідин-1-карбоніл)фенілІ|аміду; . (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді и?» 2-(4-(2-метилпіролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(4-(етилметилкарбамоїл)феніліамід); -І (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К4-диметилкарбамоїлфеніл)аміді; Ш- (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді їх 2-(4-(-2к-метилпіролідин-1-карбоніл)фенілІ|аміду; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді о 2-(4-(28-метилпіролідин-1-карбоніл)фенілі|амід); Ф (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(піролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(4-(піролідин-1-карбоніл)-2-піролідин-1-ілфеніл|аміду; (2к,4к)-4-(1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-2-карбоніл|аміно)-З-піролідин-1-ілбензойної (Ф, кислоти метиловий естер; ка (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(4-(азетидин-1-карбоніл)фенілі|амід) 1-К4-хлорфеніл)аміді; во (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(піролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-(4-(піролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 65 2-К4-диметилкарбамоїлфеніл)аміді; (2к,4к)-4-(1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-2-карбоніл|аміно)-3-диметиламінобензойної кислоти метиловий естер; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(4-(піролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К4-диметилкарбамоїлфеніл)аміді; (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(4-(піролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 70 2-К4-диметилкарбамоїлфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(2-фтор-4-(піролідин-1-карбоніл)фенілі|аміду; (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(піролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Кі4-диметилкарбамоїл-2-фторфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-метил-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Це-метил-4-(2-оксопіперидин-1-ілуфеніл)амід); піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)аміді| 2-К2-фтор-4-хінолін-8-ілфеніл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)аміді 2-(3,5-дифтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)аміді 2-(2'-метансульфоніл-2-метилбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді сч 2-(2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді і) 2-(2'-метансульфінілбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-КЗ-метил-2'--метилсульфанілбіфеніл-4-іл)аміді; Ге зо (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К2-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; о (2Р,4Р)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді «г 2-(2'-метансульфоніл-З-метилбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дидикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ї- 2-(2'-метансульфоніл-З-трифторметилбіфеніл-4-іл)аміді; ї- 5-метил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 5-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; З-гідроксиметил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 5-(З-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; « 4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід)| щ- с 5-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; . (К)-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді и?» 5-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; 4,5-дигідропіразол-1,-5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 5-Це-фтор-4-(2-оксо-піперидин-1-ілуфеніл|амід); -І 4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 5-(З-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-іл)аміді; Ш- 1--4-хлорфенілкарбамоїл)-5-(3-фтор-2'-метансульфонілбіфеніл-4-ілкарбамоїл)-4,5-дигідро-1Н-піразол-3-карбо їх нової кислоти етиловий естер; (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)аміді 2-((2'-метоксибіфеніл-4-іл)аміді; о (2к,4кК)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід| 2-(2'-гідроксибіфеніл-4-іл)аміді; Ф (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід)| 2-К2-фтор-4-йодфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-гідрокси-2-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксотетрагідропіримідин-1-іл)феніл|аміду; Ф) (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ка 2-Ц2-фтор-4-(2-оксоімідазолідин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді во 2Че-фтор-4-(2-оксооксазолідин-З-іл)феніл|амід); (2к,4к)-1-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксопіперидин- З-карбонової кислоти етиловий естер; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; 65 (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід 2-Ц2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду;(2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)аміді 2-К4-морфолін-4-ілфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(2-метил-5-оксопіролідин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(2-метил-5-оксопіролідин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді70. 2-Че-фтор-4-(4-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-ілуфеніл|амід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(5-хлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід). 1-К4-хлорфеніл)аміді; 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-((4-трет-бутилфеніл)амід)| 1-К4-хлорфеніл)аміді; 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-І(3,5і-дифтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-І(2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,2|біпіридиніл-5'-іл)аміді; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-І(2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(2,3-диметил-5-оксо-2,5-дигідропіразол-1-іл)уфеніл|аміду; 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді сч дво 2-4-(2,3-диметил-5-оксо-2,5-дигідропіразол-1-іл)феніл|амід); 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(4-хлорфеніл)амід)| 2-(2-оксо-2Н-(1,3біпіридиніл-6б'-іл)аміді; і) 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-М(2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)ламід|- ТФО сіль; 4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід! «о зо 2-І(2-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; 4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід) 2-І-(2-оксо-2Н-(1,3біпіридиніл-6б'-іл)аміді; о 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді «г 2-Ц2-фтор-4-(6-оксо-6Н-піридазин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ї- 2-Ц2-фтор-4-(б-метил-5-оксо-5Н-|1 2 4)|гриазин-4-іл)феніл|аміду; ї- (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-хлор-5-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|іамід). 1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(3-метил-5-оксо-4,5-дигідропіразол-1-ілуфеніл|аміду; « (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти з с 2-Ц4-(5-хлор-3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|іамід). 1-К4-хлорфеніл)аміді; . (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді и?» 2-Ц4-(3,5-диметокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді45. 2-Че-фтор-4-(5-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-ілуфеніл|амід); -І (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-3-пірол-1-іл-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду; Ш- (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді їх 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-3-феніл-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді о 2-Ц2-фтор-4-(3-метил-2-оксопіролідин-1-іл)фенілі|аміду; Ф (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-метил-2-оксоіїмідазолідин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді дво 2-44-(3,5-диметил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-2-фторфеніл/|амід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді Ф) 2-Ц2-фтор-4-(3,5,5-триметил-2-оксоіїмідазолідин-1-іл)феніл|аміду; ка (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-ізопропіл-5,5-диметил-2-оксоімідазолідин-1-іл)уфеніл|аміду; во (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(5-метил-2-оксоіїмідазолідин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(5,5-диметил-2-оксоіїмідазолідин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 65 2-Ц4-(3,4-диметил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліаміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти2-Ц4-(4-хлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|іамід). К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-метил-2-оксопіролідин-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(--3-метил-2-оксоіїмідазолідин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(3,5-диметил-2-оксоіїмідазолідин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2Р,4Р)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді70. 2-Че-фтор-4-(3,5,5-триметил-2-оксоімідазолідин-1-ілуфеніл|амід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-ізопропіл-5,5-диметил-2-оксоімідазолідин-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(5-метил-2-оксоіїмідазолідин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(5,5-диметил-2-оксоіїмідазолідин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(3,4-диметил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліаміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-4-(4-хлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|амід). 1-((5-хлорпіридин-2-іл)аміді; або її фармацевтично прийнятна сіль.9. Сполука за п. 1, яка являє собою: (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-хінолін-1-іл)феніл|аміду; сч (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-оксо-ЗН-ізохінолін-2-ілуфеніл|аміду; і) (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(1-оксо-1Н-ізохінолін-2-ілуфеніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід! «о зо 2-Че-фтор-4-(5-оксо-5Н-11,2,4|гтриазин-4-іл)уфеніл|амід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді о 2-Ц2-фтор-4-(6б-оксо-6Н-піримідин-1-іл)феніл|аміду; «г (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піразин-1-іл)феніл|аміду; ї- (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ї- 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піримідин-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-|(1,3,5|)гриазин-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді « 2-Кб-метил-2-оксо-2Н-|1,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; з с (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді . 2-Ц2-фтор-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)феніл|аміду; и?» (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)уфеніл|аміду; (2к,4кК)-5-азаспіро|(2,4гептан-5,6-дикарбонової кислоти 5-К4-хлорфеніл)аміді -І 6-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1 -КА-хлорфеніл)аміді Ш- 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-карбоніл)фенілі|амід); їх (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді во 0 2-Ч2-фтор-4-(3-метил-ЗН-імідазол-4-іл)феніл|амід); о (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді Ф 2-Ц2-фтор-4-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1 -КА-хлорфеніламід) 2-(5-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)піридин-2-ілІаміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-метил-5-оксо-2,5-дигідропіразол-1-іл)уфеніл|аміду; Ф) (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ка 2-Ц2-фтор-4-(5-метоксиметил-З-метилпіразол-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді во 2Че-фтор-4-(3-метоксиметил-5-метилпіразол-1-ілуфеніл|амід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(5-етил-3-метилпіразол-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(5-ізобутил-З-метилпіразол-1-іл)фенілі|амід); 65 (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(5-ізопропілпіразол-1-іл)феніл|аміду;(2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(5-етилпіразол-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(5-ізобутилпіразол-1-іл)феніл|амід); (2к,4к)-2-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІаміно)-3-фторфеніл)-2Н-піразол-3-кар бонової кислоти метиловий естер; (2к,4к)-2-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІаміно)-3-фторфеніл)-2Н-піразол-3-кар бонова кислота; 70 (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(5-метоксиметилпіразол-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4к)-5-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)оксазол-4-карбон ової кислоти етиловий естер; (2к,4к)-5-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-гідроксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)оксазол-4-карбон ової кислоти етиловий естер; (2к,4к)-5-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)оксазол-4-карбон ова кислота; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-метоксиметилоксазол-5-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(4-етилоксазол-5-іл)-2-фторфеніліаміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-ізопропілоксазол-5-іл)феніл|аміду; (2к,4к)-5-(6-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-піридин-3-іл)оксазол-4-карбон сч ової кислоти етиловий естер; (2к,4к)-5-(6-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-піридин-3-іл)оксазол-4-карбон і) ова кислота; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц5-(4-метоксиметилоксазол-5-іл)піридин-2-іл|аміду; Ге зо (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц5-(4-етилоксазол-5-іл)піридин-2-іліаміду; о (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді «г 2-Ц5-(4-вінілоксазол-5-іл)піридин-2-іл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ї- 2-(5-(4-ізобутилоксазол-5-іл)піридин-2-іл|амід); ї- (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-метилізоксазол-3-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(4-метилізоксазол-3-іл)феніл|аміду; « (2к,4к)-3-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)ізоксазол-4-карбо з с нової кислоти метиловий естер; . (2к,4к)-3-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)ізоксазол-4-карбо и? нова кислота; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(4-метоксиметилізоксазол-3-ілуфеніл|амід); -І (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-ізопропілізоксазол-З3-іл)феніл|аміду; Ш- (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді їх 2-Ц2-фтор-4-(4-циклопропілізоксазол-3-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді о 2-Ц4-(4-циклопропілізоксазол-3-іл)феніл|аміду; Ф (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-метил-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді дво 2-Це-метил-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід); (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді Ф) 2-Ц2-метил-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; ка (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-К4-хлорфеніл)аміді 1-12,6-дифтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; во (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-((5-хлорпіридин-2-іл)аміді 1-12,6-дифтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-К4-хлорфеніл)аміді 1-12,6-дифтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-((5-хлорпіридин-2-іл)аміді 65 1-12,6-дифтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді2-К5'-метил-2-оксо-2Н-І11,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-К5'-метил-2-оксо-2Н-І11,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К5'-метил-2-оксо-2Н-І11,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-К5'-метил-2-оксо-2Н-І11,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 70 2-К2-метил-2-оксо-2Н-І11,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1 -Ко-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-К2-метил-2-оксо-2Н-І11,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К2-метил-2-оксо-2Н-І11,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1 -Ко-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-К2-метил-2-оксо-2Н-І11,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(4-(етилізопропілкарбамоїл)феніліамід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(4-(етилізопропілкарбамоїл)-2-фторфеніліамід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(4-(З-етилпіролідин-1-карбоніл)фенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(4-(З-етилпіролідин-1-карбоніл)-2-фторфенілі|аміду; сч (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(Ц4-(3ЗК-амінопіролідин-1-карбоніл)фенілі|амід) 1-К4-хлорфеніл)аміді; і) (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(Ц4-(3К-амінопіролідин-1-карбоніл)-2-фторфеніліамід)..- 1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(Ц4-(35-амінопіролідин-1-карбоніл)фенілі|амід) Ге зо 1-Ка-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти що) 2-(Ц4-(35-амінопіролідин-1-карбоніл)-2-фторфенілІамід) 1 -К4-хлорфеніл)аміді; «г (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(ЗкК-метил амінопіролідин-1-карбоніл)феніліамід); ї- (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ї- 2-Ц2-фтор-4-(ЗКк-метиламінопіролідин-1-карбоніл)фенілі|амід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(35-метиламінопіролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1 -КА-хлорфеніл)аміді « 2-Ц2-фтор-4-(35-метиламінопіролідин-1-карбоніл)фенілі|амід); з с (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді . 2-(4-(ЗкК-етиламінопіролідин-1-карбоніл)феніліамід); и?» (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(ЗК-етиламінопіролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді -І 2-(Ц4-(35-етиламінопіролідин-1-карбоніл)фенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді Ш- 2-Ц2-фтор-4-(35-етиламінопіролідин-1-карбоніл)фенілі|аміду; їх (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-(Ц4-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)феніл|аміду; о (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді Ф 2-(4-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)-2-фторфенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-(4-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)-2-фторфенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(4-(пірол-1-карбоніл)фенілі|аміду; Ф) (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ка 2-Ц2-фтор-4-(пірол-1-карбоніл)фенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді во 2-(4-(пірол-1-карбоніл)фенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(пірол-1-карбоніл)фенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(5-фтор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; 65 (2к,4к)-1-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)-6-оксо-1,6-дигід ропіридин-3-карбонова кислота;(2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(б-гідрокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4к)-1-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигід ропіридин-3-карбонова кислота; (2к,4к)-1-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)-6-оксо-1,6-дигід ропіридин-2-карбонової кислоти метиловий естер; (2кК,4К)-(11-(4-41-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)феніл)-2,5-діоксоімідазолідин -4-іл|оцтова кислота; 70 (2к,4к)-1-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигід ропіридин-3-карбонової кислоти метиловий естер; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-3--трифторметил-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді75. 2-Ч2-фтор-4-(4-гідрокси-2-оксо-2Н-піридин-1-ілуфеніл|амід); (2к,4к)-1-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)-6-оксо-1,6-дигід ропіридин-2-карбонова кислота; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-5-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(6-дциклопропіл-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2к,4к)-1-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)-6-оксо-1,6-дигід ропіридин-3-карбонової кислоти етиловий естер; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді сч дво 2-4-(3,3-диметил-2-оксоазетидин-1-ілуфеніл|амід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді і) 2-Ц2-фтор-4-(7-оксо-7 Н-тієно|-2,3-с|Іпіридин-б-іл)фенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-1-азаспіро|(4,5)|дец-1-ил)фенілі|аміду; Ге зо (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(Ц4-(3-бензоїл-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІ|амід). 1-К4-хлорфеніл)аміді; о (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти «г 2-Ц4-(3-ацетилсульфамоїл-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|іамід).. 1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дидикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ї- 2-Ц2-фтор-4-(2-оксотіазолідин-3-іл)феніл|аміду; ї- (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-метил-2-оксопіперидин-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-3-сульфамоїл-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; « (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід)| щ- с 2-Ц4-(2,5-діоксо-2,5-дигідропірол-1-іл)феніл|аміду; . (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти и?» 2-Ц4-(3-аміно-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід)у. 1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді45. 2-Че-фтор-4-(2-оксо-3-фенокси-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід); -І (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(2,2-диметил-5-оксопіролідин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; Ш- (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді їх 2-Ц2-фтор-4-(З-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4к)-1-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигід о ропіридин-3-карбонової кислоти трет-бутиловий естер; Ф (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(2,5-діоксопіролідин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(4-(3-бензотіазол-2-іл-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІ|амід). 1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти Ф) 2-Ц4-(3-аміно-4,6-диметил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|аміду. 1-К4-хлорфеніл)аміді; ка (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(З-діетиламінометил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; во (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-амінометил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід). 1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-метил-5-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2К,4К)-оцтової кислоти 65 1-(4--1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іловий естер;(2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(4-І(ІЗ3--циклопентанкарбоніламіно)-2-оксо-2Н-піридин-1-іл|-2-фторфеніл)іамід); (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(5-аміно-3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|аміду. 1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1-,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(42-фтор-4-(2-оксо-3-(піридин-4-ілкарбамоїл)-2Н-піридин-1-ілІфеніл)амід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(3,5-дихлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліаміду; 70 (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-аміно-5-бром-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід).- 1-((-4-хлорфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(3-ціано-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді75. 2-Ч4-(3-ціано-2-оксо-5-феніл-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл)|амід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(З-етил-6-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліаміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(3-ціано-4-диметиламіно-2-оксо-2-Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-метил-З-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(5-нітро-2-оксо-3-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти сч 2-(4-(5-аміно-6б-оксо-6Н-ІЗ,4біпіридиніл-1-іл)-2-фторфеніліамід)..- 1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (8) 2-Ц4-(5-хлор-3-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід). 1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(Ц4-(3-карбамоїл-2-оксо-5-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІамід).- 1-К4-хлорфеніл)аміді; Ге зо (2к,4к)-5-бром-1-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1, 2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти ізобутиловий естер; о (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти «г 2-Ц4-(3-хлор-2-оксо-5-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|аміду. 1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонова кислота в. 2-(Ц4-(3-бром-5-хлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІамід)..- 1-К4-хлорфеніл)аміді; ї- (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(5-бром-3-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід)..- 1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(З-нітро-2-оксо-5-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; « (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-45 - с -метил-З-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду; . (2кК,4К)-5-хлор-1-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1, и? 2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти метиловий естер; (2кК,4К)-5-хлор-1-(4-11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1, 2-дигідропіридин-3-карбонова кислота; -І (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(4-(4-бензилокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІ|амід).. 1-К4-хлор-феніл)аміді; - (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти їх 2-(4-(4-аміно-5-фтор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід).- 1-К-4-хлорфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді о 2-Ц2-фтор-4-(б-метил-3-оксо-ЗН-ізохінолін-2-іл)феніл|аміду; Ф (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-метил-5-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти дво 2-44-(5-ацетиламіно-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|амід).- 1-(4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти Ф) 2-Ц4-(4-аміно-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|аміду. 1-К-4-хлорфеніл)аміді; ка (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(6-оксо-6Н-І(3,4біпіридиніл-1-іл)феніл|амід); во (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(Ц4-(4-бром-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід).. 1-(4-хлорфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-оксо-АН-фуро!|З,2-с|Іпіридин-5-іл)уфеніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 65 2-Ц2-фтор-4-(1-оксо-1Н-І(2,6)нафтиридин-2-іл)фенілі|аміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти2-(Ц4-(5-бром-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід).. 1-(4-хлорфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-оксо-4Н-тієно|З,2-с|Іпіридин-5-іл)фенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-оксо-1,4-дигідроімідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)фенілі|аміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дидикарбонової кислоти 2-Ц4-(5-хлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід).- 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді70. 2-Че-фтор-4-(5-фтор-2-оксо-2Н-піридин-1-ілуфеніл|амід); (2кК,4к)-1-(4-Щ11-(5-хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-6-оксо-1, б-дигідропіридин-3-карбонова кислота; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(б-гідрокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; (2кК,4к)-1-(4-Щ11-(5-хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1, 2-дигідропіридин-3-карбонова кислота; (2кК,4к)-1-(4-Щ11-(5-хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-6-оксо-1, б-дигідропіридин-2-карбонової кислоти метиловий естер; (2к,4кКО)-11-(4-41-(5-хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)феніл)-2,5-діоксоіїміда золідин-4-іл|оцтова кислота; (2кК,4к)-1-(4-Щ11-(5-хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1, 2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти метиловий естер; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-3--трифторметил-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду; сч (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-гідрокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; і) (2кК,4к)-1-(4-Щ11-(5-хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-6-оксо-1, б-дигідропіридин-2-карбонова кислота; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)амід| «о зо 2-Че-фтор-4-(2-оксо-5-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді о 2-Ц4-(6-дциклопропіл-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; «г (2кК,4к)-1-(4-Щ11-(5-хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-6-оксо-1, б-дигідропіридин-3-карбонової кислоти етиловий естер; в. (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді ї- 2-Ц2-фтор-4-(3-гідрокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(3,3-диметил-2-оксоазетидин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді «40. 2-Че-фтор-4-(7-оксо-7Н-тієно|2,3-с|Іпіридин-б-ілуфеніл)амід); з с (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді . 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-1-азаспіро|(4,5)|дец-1-ил)фенілі|аміду; и? (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-бензоїл-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІ|амід). 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді -І 2-Ц2-фтор-4-(2-метил-5-оксопіролідин-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді Ш- 2-Ц2-фтор-4-(2-метил-6б-оксопіперидин-1-іл)фенілі|аміду; їх (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти боро 2-14-(3-ацетилсульфамоїл-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід). 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; о (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді Ф 2-Ц2-фтор-4-(2-оксотіазолідин-3-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-метил-2-оксопіперидин-1-іл)фенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-3-сульфамоїл-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; Ф) (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді ка 2-Ц4-(2,5-діоксо-2,5-дигідропірол-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти бо 2-4-(З-аміно-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІамід). 1-45 -хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-3-фенокси-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дидикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(2,2-диметил-5-оксопіролідин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; 65 (2Р,4Р)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(З-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду;(2кК,4кК)-1-(4-11-(5-хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1,2 -дигідропіридин-3-карбонової кислоти трет-бутиловий естер; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(2,5-діоксопіролідин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(4-(3-бензотіазол-2-іл-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІ|амід)-1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-аміно-4,6-диметил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|аміду. 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; 70 (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-65 -хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(З-діетиламінометил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-амінометил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід).- 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді75. 2-Ч2-фтор-4-(3-метил-5-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід); (2К,4К)-оцтової кислоти 1-(4--41-(5-хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідропір идин-3-іловий естер; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-(4-І(ІЗ3--циклопентанкарбоніламіно)-2-оксо-2Н-піридин-1-іл|-2-фторфеніл)іамід); (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(5-аміно-3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід)у. 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-(42-фтор-4-(2-оксо-3-(піридин-4-ілкарбамоїл)-2Н-піридин-1-ілІфеніл)амід); сч (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,-2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(3,5-дихлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліаміду; і) (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-аміно-5-бром-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід).. 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)амід| «о зо 2-414-(З-ціано-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл/|амід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді о 2-Ц4-(3-ціано-2-оксо-5-феніл-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; «г (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дидикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(З-етил-6-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліаміду; ї- (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді ї- 2-Ц4-(3-ціано-4-диметиламіно-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1 -Ко-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-метил-З-нітро-2-оксо-2-Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дидикарбонової кислоти 1 -Ко-хлорпіридин-2-іл)аміді «40. 2-Че-фтор-4-(5-нітро-2-оксо-З-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід); з с (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти . 2-(4-(5-аміно-6б-оксо-БН-ІЗ,4біпіридиніл-1-іл)-2-фторфеніліамід)..- 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; и? (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(5-хлор-3-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід)у. 1-К(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти -І 2-(4-(3-карбамоїл-2-оксо-5-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІ|амід).- 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4к)-5-бром-1-(4-Щ11-(5-хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбонілІіаміно)-3-фторфеніл)-2- - оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти ізобутиловий естер; їх (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти во 0 2-14-(З-хлор-2-оксо-5-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід). 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; 1 (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,-2-дикарбонової кислоти Ф 2-Ц4-(3-бром-5-хлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід) 1 -К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(Ц4-(5-бром-3-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід). 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(З-нітро-2-оксо-5-трифторметил-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; Ф) (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді ка 2-Ц2-фтор-4-(5-метил-З-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-5-хлор-1-(4-11-(5-хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2- во оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти метиловий естер; (2кК,4К)-5-хлор-1-(4-11-(5-хлорпіридин-2-ілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2-карбоніліаміно)-3-фторфеніл)-2- оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонова кислота; (2к,4КК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(4-(4-бензилокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілІамід). 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; 65 (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(4-аміно-5-фтор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|іамід).. 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді;(2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(5-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)уфеніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(б-метил-3-оксо-ЗН-ізохінолін-2-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-метил-5-нітро-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(5-ацетиламіно-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід)у. 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; 70 (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(1-оксо-1Н-ізохінолін-2-ілуфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(4-аміно-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід)у. 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(6-оксо-6Н-І(3,4біпіридиніл-1-іл)феніл|амід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-оксо-ЗН-ізохінолін-2-ілуфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-(Ц4-(4-бром-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід). 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-оксо-АН-фуро!|З,2-с|Іпіридин-5-іл)уфеніл|аміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дидикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(1-оксо-1Н-І(2,6)нафтиридин-2-іл)фенілі|аміду; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти сч 2-Ц4-(5-бром-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід). 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді і) 2-Ц2-фтор-4-(4-оксо-4Н-тієно|З,2-с|Іпіридин-5-іл)фенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(4-оксо-1,4-дигідроімідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)фенілі|аміду; Ге зо 4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 5-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; о З-гідроксиметил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді «г 5-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; 5-метил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ї- 5-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; ї- З-метоксиметил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 5-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; 4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 5-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; « З-гідроксиметил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К5-хлорпіридин-2-іл)амід| щ- с 5-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; . 5-метил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді и?» 5-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; З-метоксиметил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 5-Це-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілуфеніл|амід); -І 4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-((4-хлорфеніл)амід)| 5-14-(2-метилтіазол-4-іл)феніл|амід); (2к,4кК)-4-метокси-2-метилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді Ш- 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; їх (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-І(/3,4,5,6-тетрагідро-2Н-1/1,4Дбіпіридиніл-4-ілметил)аміді; о (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді Ф 2-Ц4-(2-диметиламінометилімідазол-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц2-хлор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід) 1-К4-хлорфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц2-хлор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід) 1-К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; Ф) (2к,4К)-4-метилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ка 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1 -КА-хлорфеніл)аміді во 2Че-фтор-4-(2-метиламіноімідазол-1-ілуфеніл|амід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-(2-фтор-4-(2-ізопропілімідазол-1-ілуфеніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(2-етилімідазол-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; 65 (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц4-(2-етилімідазол-1-іл)-2-фторфенілі|аміду;(2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-ізопропілімідазол-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4кК)-2-етил-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; 4-метокси-2-метоксиметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; 2-гідроксиметил-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; 70 11--(4-хлорфенілкарбамоїл)-2-(2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфенілкарбамоїл|-4-метоксипіролідин-2-ілюцтово ї кислоти метиловий естер; 11--(4-хлорфенілкарбамоїл)-2-(2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфенілкарбамоїл|-4-метоксипіролідин-2-ілюцтова кислота; 4-гідроксиметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді75. 2-Ч2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-ілуфеніл|амід); 11-(4-хлорфенілкарбамоїл)-5-(2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфенілкарбамоїл|-піролідин-З-іллоцтова кислота; 11--(4-хлорфенілкарбамоїл)-5-(2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)уфенілкарбамоїл|-піролідин-3-іліоцтової кислоти метиловий естер; (2кК,4кК)-4-етилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Че-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід); (2к,4кК)-4-ізопропілпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(З-фтор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; сч (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(З-фтор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; і) (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-хлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл|амід) 1 -К5-хлорпіридин-2-іл)аміді; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти Ге зо 2-44-(З-хлор-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніл)|амід).. 1-(4-хлорфеніл)аміді; (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти що) 2-(Ц4-(3-бром-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід).. 1-(4-хлорфеніл)аміді; «г (2к,4кК)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц4-(3-бром-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід). 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді; ї- (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ї- 2-Ц2-фтор-4-(3-йод-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-йод-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді «40. 2-Ч4-(З-етил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфеніліамід) і з с (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді . 2-Ц4-(З-етил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-2-фторфенілі|аміду; и?» або її фармацевтично прийнятна сіль.10. Сполука за п. 1, яка являє собою: (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді -І 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді Ш- 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; їх (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді во 0 2-Че-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілуфенілІамід); о (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді Ф 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К2-оксо-2Н-І11,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|аміду; Ф) (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ка 2-Ц4-(3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді во 2Че-фтор-4-(2-метилімідазол-1-ілуфеніл|амід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Кі4-диметилкарбамоїл-2-фторфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(5-метилпіразол-1-іл)феніл|аміду; 65 (2кК,4К)-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 5-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді;(2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К2-фтор-4-піразол-1-ілфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(піролідин-1-карбоніл)феніліамід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; 70 (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц4-(3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді75. 2-Ч2-фтор-4-(2-метилімідазол-1-іл)феніл|амід); (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-К2-оксо-2Н-І11,3біпіридиніл-б'-іл)аміді; (2кК,4К)-4-етоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Кі4-диметилкарбамоїл-2-фторфеніл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(5-метилпіразол-1-іл)феніл|аміду; 5-метил-4,5-дигідропіразол-1,5-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді сч 5-(З-фтор-2'-сульфамоїлбіфеніл-4-іл)аміді; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді і) 2-Ц2-фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; Ге зо (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 2-Ц2-хлор-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|амід) 1-К4-хлорфеніл)аміді; о (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді «г 2-Ц2-метил-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді ї- 2-Ц2-фтор-4-(б6-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; ї- (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(3-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді 2-Ц2-фтор-4-(5-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; « (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)амід)| щ- с 2-Ц2-фтор-4-(5-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; . (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-(5-хлорпіридин-2-іл)аміді и?» 2-Ц2-фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілі|амід; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(4-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)-2-фторфенілі|аміду; -І (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(Ц4-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)феніл|аміду; Ш- (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді їх 2-(Ц4-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)феніл|аміду; (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді о 2-Ц2-фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл|аміду; Ф (2к,4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-К4-хлорфеніл)аміді 2-(4-(2,5-дигідропірол-1-карбоніл)-2-фторфенілі|аміду; або її фармацевтично прийнятна сіль.11. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій: А є арилом або заміщеним арилом або моноциклічним гетероарилом або заміщеним моноциклічним 65 гетероарилом;В є в й алкілом, А я циклоалкілом, Отй алкілом, ЖЕ ! (С3-С7)циклоалкілом, (Са-С7)циклоалкілом,790. (С4-С)гетероциклоалкілом, (Су/-С7)циклоалкенілом, (С/-С)гетероциклоалкенілом, арилом або гетероарилом, будь-який з них може бути, необов'язково, заміщений; С є фенілом або гетероарилом, де феніл або гетероарил є, необов'язково, заміщеним одним або більшою кількістю замісників, що вибирають з галогену, гідрокси, -сов, -СОВ2, -СОМЕ2В2", алкокси, алкілу, -СМ, галогеналкілу, аміно, алкіламіно, амідино, амідо або сульфонамідо; Об є Н, галогеном, (С.-Св)алкілом, галоген(С.--Св)алкілом, гідроксі(С-і-Св)алкілом, -СНьО-(С.4-Св)алкілом, -Сно-сСОоХС.1-Св)алкілом, -СНо-СОМР» або -СНо-СОМН(С 1-Св)алкілом; М/! є насиченим або ненасиченим, заміщеним або незаміщеним вуглеводневим ланцюгом або вуглеводнево-гетероатомним ланцюгом, що має від 2 до 6 атомів, де М з'єднує атом азоту в положенні 1 з 8томом вуглецю в положенні 2 з утворенням чотири-восьмичленного кільця; в є (С.4-Св)алкокси, (С3-С7)циклоалкілом, (С3-СУ)гетероциклоалкілом, (С,-С7)циклоалкенілом, (С,-С.)гетероциклоалкенілом, арилом, моноциклічним гетероарилом або -МАЗВ; В? і 82 кожен, незалежно, Н або (С.-Св)алкіл; і ВЗ ї В" кожен, незалежно, Н, (С4і-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, с аралкоксикарбоніл, -ЗОоалкіл або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого З - 7-членного г) кільця; в суміші з носієм, розріджувачем або наповнювачем.12. Спосіб попередження або лікування гострого, субгострого і хронічного тромботичного розладу у ссавця що включає введення ссавцю, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 1. ісе)13. Спосіб згідно з пунктом 12, де гострим, субгострим і хронічним тромботичним розладом є венозний ю тромбоз, артеріальний тромбоз, легенева емболія, інфаркт міокарда, інфаркт головного мозку, рестеноз, рак, стенокардія, діабет, фібриляція передсердя або серцева недостатність. «14. Спосіб інгібування фактора Ха у ссавця, що включає введення ссавцю, що потребує інгібування фактора М Ха, ефективної для інгібування фактора Ха кількості сполуки згідно з пунктом 1. Зо 15. Спосіб одержання сполуки формули І: ї- ий ях я в Х ва х ю ШЕ. ков, но ч ОО кл я ни рен й або її фармацевтично прийнятної солі, в якій: А є арилом або заміщеним арилом або моноциклічним гетероарилом або заміщеним моноциклічним -і гетероарилом; В є пи алкілом, НЕйе циклоалкілом, щ» Ф й алкілом, Б у (С5-С7)циклоалкілом, (Са-С7)гетероциклоалкілом, ря Оу Й (С4-С7)циклоалкенілом, (СА-С7)гетероциклоалкенілом, арилом або гетероарилом, будь-який з них може бути, ГФ) необов'язково, заміщений галогеном, (С 4-Св)алкілом або галоген(С-і-Св)алкілом, (С.--Св)алкокси, -СМ, 7 галогеналкілом, аміно, алкіламіно, амідино, амідо або сульфонамідо; С є фенілом або гетероарилом, де феніл або гетероарил є, необов'язково, заміщеним одним або більшою во кількістю замісників, що вибирають з галогену, гідрокси, -сСО2в2, -СсСОВ2, -СОМК2В?", алкокси, алкілу, -СМ, галогеналкілу, аміно, алкіламіно, амідино, амідо або сульфонамідо; Об є Н, галогеном, (С.-Св)алкілом, галоген(С.--Св)алкілом, гідроксі(С-і-Св)алкілом, -СНьО-(С.4-Св)алкілом, -СНо-СО(С1-Св)алкілом, -СНоО-МЕ2В? або -«СНо-СОМН(С -Св)алкілом; МУ! є насиченим або ненасиченим, заміщеним або незаміщеним вуглеводневим ланцюгом або 65 вуглеводнево-гетероатомним ланцюгом, що має від 2 до б атомів, де МИ з'єднує атом азоту в положенні 1 з атомом вуглецю в положенні 2 з утворенням чотири-восьмичленного кільця;в" є (С.4-Св)алкокси, (С3-С7)циклоалкілом, (С3-СУ)гетероциклоалкілом, (С,-С7)циклоалкенілом, (С,-С.)гетероциклоалкенілом, арилом, моноциклічним гетероарилом або -МеЗВ; Вів кожен, незалежно, Н або (С.4-Св)алкіл; і 2 ВЗ ї В" кожен, незалежно, Н, (С4і-Св)алкіл, аралкіл, арил, моноциклічний гетероарил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, -ЗОоалкіл, або зв'язані разом з утворенням насиченого або ненасиченого 3-7-ч-ленного кільця; що включає: (а) взаємодію амінокислоти формули ІА то Іщссклий я пе з реагентом, здатним вводити захисну групу Р' на аміногрупу амінокислоти, з утворенням захищеної амінокислоти формули ІВ: жд "з ЦЕ У М с де Р" є захисною групою і М/! є таким, як визначено вище; о (б) перетворення кислотного замісника в сполуці формули ІВ у галоїд кислоти; (в) взаємодію галоїду кислоти з галогенаніліном або галогенаміногетероциклом з утворенням сполуки формули ІС: дев: ви де 2.4 є галогеном і А є таким як, визначено вище; - (г) конденсування сполуки формули ІС з сполукою Н-В з утворенням сполуки формули ІЮ: СЖМЛтниє х, « АС А - с са Ще ч вся п ;» пл (д) видалення захисної групи з сполуки ІО і взаємодію одержаного кислотного замісника з С-ізоціанатом з 15 утворенням сполуки винаходу.Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних -і мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. щ»1 4)іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33416801P | 2001-11-29 | 2001-11-29 | |
| PCT/IB2002/004757 WO2003045912A1 (en) | 2001-11-29 | 2002-11-14 | Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77456C2 true UA77456C2 (en) | 2006-12-15 |
Family
ID=35976927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040504094A UA77456C2 (en) | 2001-11-29 | 2002-11-14 | Inhibitors of factor xa and other serineproteases involved to the coagulation cascade |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA77456C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200404085B (uk) |
-
2002
- 2002-11-14 UA UA20040504094A patent/UA77456C2/uk unknown
-
2004
- 2004-05-25 ZA ZA200404085A patent/ZA200404085B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200404085B (en) | 2005-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60209944T2 (de) | Inhibitoren des faktors xa und anderen serinproteinasen, die an der koagulationskaskade beteiligt sind | |
| JP6915003B2 (ja) | ヒト血漿カリクレイン阻害剤 | |
| DE69830403T2 (de) | Inhibitoren des faktors xa mit einer neutralen gruppe mit p1-spezifität | |
| KR102215172B1 (ko) | 이미다조피라진아민 페닐 유도체 및 그의 용도 | |
| DE69729583T2 (de) | N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-on derivative als faktor xa inhibitoren | |
| AU2021201924B2 (en) | Human plasma kallikrein inhibitors | |
| CZ225699A3 (cs) | Dusíkaté heteroaromatické sloučeniny jako inhibitory faktoru Xa | |
| SK61399A3 (en) | HETEROCYCLE DERIVATIVES WHICH INHIBIT FACTOR Xa | |
| DE602004003952T2 (de) | Substituierte tetrahydrobenzothienopyrimidinamine verbindungen geeignet zur behandlung von hyper-proliferative disorders | |
| NO20001636L (no) | Sufonylderivater | |
| HU228195B1 (hu) | Pirazolo-piridin gyûrût tartalmazó laktámok és származékaik, valamint az ezeket tartalmazó Xa faktor gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények | |
| UA77456C2 (en) | Inhibitors of factor xa and other serineproteases involved to the coagulation cascade | |
| US6544982B1 (en) | Thrombin receptor antagonists | |
| CA3089970A1 (en) | Therapeutic compounds and compositions | |
| EA045243B1 (ru) | Антагонисты рецептора меланокортина 2 подтипа (mc2r) и пути их применения | |
| CA2397798C (en) | Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission | |
| BR112018005843B1 (pt) | Compostos inibidores de calicreína de plasma humano | |
| MXPA00000505A (en) | Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa | |
| LT4673B (lt) | Azoto heteroaromatiniai junginiai kaip faktoriaus xa inhibitoriai |