UA76256C2 - Composition containing acid-unstable physiologically active compound and process for its preparation - Google Patents
Composition containing acid-unstable physiologically active compound and process for its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- UA76256C2 UA76256C2 UA20040604883A UA20040604883A UA76256C2 UA 76256 C2 UA76256 C2 UA 76256C2 UA 20040604883 A UA20040604883 A UA 20040604883A UA 20040604883 A UA20040604883 A UA 20040604883A UA 76256 C2 UA76256 C2 UA 76256C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- coating
- composition
- drug
- water
- enteric
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 90
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 98
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 93
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 52
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 51
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- -1 aminoalkyl methacrylate Chemical compound 0.000 claims description 18
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 12
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 claims description 12
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 9
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 5
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 5
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 5
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 5
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 13
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 18
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 18
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 17
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 17
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 17
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 16
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 14
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 244000017106 Bixa orellana Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012665 annatto Nutrition 0.000 description 2
- 239000010362 annatto Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004106 carminic acid Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical class COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N Octadecyl fumarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C/C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 235000014548 Rubus moluccanus Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- VEHZBMGMMPZMRJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-(diethylamino)acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC(O)=O VEHZBMGMMPZMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical group CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- DGQLVPJVXFOQEV-NGOCYOHBSA-N carminic acid Chemical compound OC1=C2C(=O)C=3C(C)=C(C(O)=O)C(O)=CC=3C(=O)C2=C(O)C(O)=C1[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DGQLVPJVXFOQEV-NGOCYOHBSA-N 0.000 description 1
- 229940114118 carminic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229940080423 cochineal Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B lithium magnesium sodium silicate Chemical compound [Li+].[Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується композиції препарату уповільненого вивільнення, і більш конкретно, стосується 2 композиції препарату, який безперервно вивільняє інгібітор секреції кислоти в шлунку у вигляді нестійкого в кислому середовищі активного інгредієнта і який дуже добре підходить для біологічного застосування, а також способу одержання цієї композиції.
Сполука на основі бензімідазола, використовувана як фізіологічно активна сполука, або її сіль з лужним металом, її сіль з лужноземельнь!м металом або інша фізіологічно прийнятна сіль, є терапевтичним лікарським 70 засобом стосовно пептичної виразки, що має сильну інгібіторну дією на те, що відомо як протонна помпа, і яка дуже добре пригнічує кислотність у шлунку. Добре відомо, що приклади таких терапевтичних лікарських засобів у даний час включають омепразол, лансопразол, рабепразол і пантопразол.
Дія вищезгаданих сполук є безперервною і більш сильною, ніж дія антагоністів гістамінових Н о рецепторів, і ці лікарські засоби на даний час приймають тільки один раз на день. Однак існують попередні клінічні 72 показання про те, що якщо ці лікарські засоби приймають вранці, може бути складно пригнітити секрецію кислоти в шлунку під час сну.
Відповідно, передбачено, що терапевтична ефективність була б поліпшена наданням терапевтичному засобові, що містить вищезгадану сполуку на основі бензімідазолу, бажаної властивості тривалого вивільнення, і тим самим збереження ефективної концентрації даного лікарського засобу в крові.
Проте, важко підтримувати вивільнення в достатній мірі, для того, щоб зберегти концентрацію в крові за допомогою композиції препарату, у якій вищезгадана фізіологічно активна сполука (або композиція препарату, що містить таку фізіологічно активну сполуку) покрита полімером, розчинним лише у кишечнику. А також у композиції препарату, в якій вищезгадана фізіологічно активна сполука (або композиція препарату, що містить таку фізіологічно активну сполуку) покрита полімером, нерозчинним тільки у воді, елюювання фізіологічно с активної сполуки є настільки повільним, що існує можливість того, що ця активна сполука буде розкладатися в Ге) шлунковій кислоті. Крім того, якщо кількість покриваючого нерозчинного у воді полімеру підвищують для того, щоб пригнітити його розкладання в шлунковій кислоті, елюювання активної сполуки уповільнюється до такого рівня, що не спостерігається достатньої терапевтичної активності.
Було зроблено припущення, що сполука на основі бензімідазолу (фізіологічно активна сполука) може ее, вивільнятися поступово, якщо матриця утворена вищим спиртом або складним ефіром жирної кислоти (див. ою патентний документ 1), але все ж можливо, що фізіологічно активна сполука буде розкладатися шлунковою кислотою. Також було зроблено припущення, що композиція препарату з тривалим вивільненням може бути с отримана шляхом створення плівки, що знижує елюювання, з внутрішньої сторони ентеросолюбільного покриття Ге) ентерального препарату, що містить омепразол (див. патентний документ 2).
Зо Однак, емпірично відомо, що нанесення додаткового покриття на оболонку препарату, уже покритого - плівкою, що знижує елюювання, може призводити до пошкодження цієї плівки, впливаючи, таким чином, на її функцію, а також змінюючи характеристики елюювання фізіологічно активної сполуки з препарату, так що значна увага повинна бути приділена на стадії покриття (процесу), на якій наносять плівку, що уповільнює елюювання. «
В способі обробки, заснованому на цій технології (див. патентний документ 3), після того, як плівку, що З 740 уповільнює єлюювання, нанесено, необхідно додатково нанести на цю плівку ентеросолюбільне покриття, таким с чином, розчини для нанесення цієї плівки і цього покриття повинні готуватися окремо, що створює проблеми, з» ускладнюючи виробництво.
Даний винахід задуманий у світлі вирішення цих проблем, і його конкретним об'єктом є одержання композиції препарату, яка робить можливим просте виробництво композиції препарату уповільненого вивільнення нестійкої по відношенню до кислоти сполуки на основі бензімідазолу, яка має бажане уповільнене вивільнення, при якому і підтримується її ефективна концентрація в крові протягом тривалого періоду часу, і тим самим поліпшується
Ге»! терапевтична ефективність, і яка залишається стабільною під час тривалого збереження, і розробка способу виробництва цієї композиції. о Патентний документ 1: УУО 00/074654 сл 20 Патентний документ 2: МО 99/32091
Патентний документ З: МО 98/32091 с У результаті наполегливих досліджень, що мали своєю метою вирішення зазначених вище проблем, автори прийшли до створення даного винаходу після виявлення того, що ентеросолюбільне покриття, яке має функцію регуляції елюювання, може бути отримане шляхом використання покриття, яке складається із суміші 29 ентеросолюбільного полімеру і нерозчинного у воді полімеру.
ГФ) А саме, зазначений вище об'єкт досягається шляхом одержання композиції, яка включає (1) ядро, що містить юю кислотонестабільну фізіологічно активну сполуку і (2) покриття, що покриває ядро, причому покриття складається з щонайменше одного шару і містить нерозчинний у воді полімер та ентеросолюбільний полімер.
Покриття вищевказаної композиції препарату включає щонайменше один шар і поєднує функцію регуляції 60 елюювання с ентеросолюбільною функцією, а також сприяє більш високій продуктивності.
В одному з кращих аспектів даного винаходу композиція препарату відрізняється тим, що нерозчинний у воді полімер міститься в кількості від 20 до 8Омас.бо від загальної ваги нерозчинного у воді полімеру і ентеросолюбільного полімеру, що містяться в покритті.
В одному з кращих аспектів цього винаходу композиція препарату відрізняється тим, що дане покриття бо додатково містить пластифікатор.
В одному з кращих аспектів даного винаходу композиція препарату відрізняється тим, що ядро додатково містить лужну речовину.
В одному з кращих аспектів даного винаходу композиція препарату відрізняється тим, що нерозчинний у воді полімер вибирають із групи, що складається з етилцелюлози, аміноалкілметакрилатного сополімеру і шелаку.
В одному з кращих аспектів дійсного винаходу композиція препарату відрізняється тим, що ентеросолюбільний полімер вибирають із групи, що складається Кк! ацетосукцинату гідроксипропілметилцелюлози, фталату гідроксипропілметилцелюлози, сополімера метакрилової кислоти-метилметакрилату і сополімера метакрилової кислоти-етилакрилату. 70 В одному з кращих аспектів даного винаходу композиція препарату відрізняється тим, що пластифікатор вибирають із групи, що складається з триетилцитрату, цетилового спирту, складного ефіру гліцерину і жирних кислот, пропіленгликолю, поліетиленгліколю, гідрованої касторової олії, гідрованої рапсової олії і силіконової олії.
В одному з кращих аспектів цього винаходу композиція препарату відрізняється тим, що лужну речовину вибирають із групи, що складається з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, карбонату натрію і карбонату калію.
В одному з кращих аспектів дійсного винаходу композиція препарату відрізняється тим, що фізіологічно активною сполукою є сполука на основі бензімідазолу або його фізіологічно прийнятна сіль.
В одному з кращих аспектів дійсного винаходу композиція препарату відрізняється тим, що сполукою на основі бензімідазолу є рабепразол, а його фізіологічно прийнятною сіллю є натрієва сіль.
Вищевказаний об'єкт також досягається за допомогою способу одержання композиції препарату, який включає напилювання розчину, що містить суміш нерозчинного у воді полімеру і ентеросолюбільного полімеру, на ядро, яке містить кислотонестабільну фізіологічно активну сполуку, для того, щоб утворилася оболонка, яка покриває ядро.
В одному з кращих аспектів даного винаходу спосіб відрізняється тим, що нерозчинний у воді полімер сч об Міститься в кількості від 20 до 8Оваг.7о від загальної ваги нерозчинного у воді полімеру і ентеросолюбільного о полімеру, що містяться в покритті.
В одному з кращих аспектів даного винаходу спосіб відрізняється тим, що покриття додатково містить пластифікатор.
В одному з кращих аспектів даного винаходу спосіб відрізняється тим, що ядро додатково містить лужну «о зо речовину.
В одному з кращих аспектів даного винаходу спосіб відрізняється тим, що нерозчинний у воді полімер о вибирають із групи, що складається з етилцелюлози, аміноалкілметакрилатного сополімера і шелаку. с
В одному з кращих аспектів даного винаходу спосіб відрізняється тим, що ентеросолюбільний полімер вибирають із групи, що складається з ацетосукцинату гідроксипропілметилцелюлози, фталату ісе) гідроксипропілметилцелюлози, сополімера метакрилової кислоти-метилметакрилату і сополімера метакрилової ї- кислоти-етилакрилату.
В одному з кращих аспектів даного винаходу спосіб відрізняється тим, що пластифікатор вибирають із групи, що складається з триетилцитрату, цетилового спирту, складного ефіру гліцерину і жирної кислоти, пропіленгликолю, поліетиленгліколю, гідрованої касторової олії, гідрованої рапсової олії і силіконової олії. «
В одному з кращих аспектів даного винаходу спосіб відрізняється тим, що лужну речовину вибирають із в с групи, що складається з гідроксиду натрію, гидроксиду калію, карбонату натрію і карбонату калію.
В одному з кращих аспектів даного винаходу спосіб відрізняється тим, що фізіологічно активною сполукою є ;» сполука на основі бензімідазолу або його фізіологічно прийнятною сіллю.
В одному з кращих аспектів дійсного винаходу спосіб відрізняється тим, що сполукою на основі бензімідазолу є рабепразол, а його фізіологічно прийнятною сіллю є натрієва сіль. -І Термін "кислотонестабільний", використовуваний в цьому винаході, означає хімічно нестабільний у шлунковій кислоті і/або у водному розчині з кислим рн, і що відбувається розкладання.
Ме, Термін "ядро", використовуваний в цьому винаході, стосується речовини ядра, що містить тільки ко фізіологічно активну сполуку, або також містить різні добавки для препарату, звичайно використовувані в даній області техніки, і стосується речовини у вигляді таблетки, гранули, мікрогранули і тому подібного. о Крім того, термін "композиція препарату, використовуваний у цьому винаході, означає композицію
Ф препарату, що складається з ядра з покриттям, або композицію препарату, у якій вищевказане ядро покривають проміжною оболонкою, на яку потім наносять покриття.
Фіг.1 являє собою графік, що показує характеристики розчинення композиції препарату за винаходом.
Фіг.2 являє собою графік, що показує характеристики розчинення іншої композиції препарату за винаходом.
Фіг.З являє собою графік, що показує характеристики розчинення ще однієї композиції препарату за (Ф, винаходом. ка Фіг.А4 являє собою графік, що показує характеристики розчинення композиції препарату за винаходом, коли кількість покриття була по суті постійною (19,3-0,7мГг); і во Фіг.5 являє собою графік, що показує стабільність композиції препарату за винаходом в кислому розчині.
Тепер будуть докладно описані кращі варіанти здійснення даного винаходу.
Цей винахід стосується композиції препарату, яка складається з ядра, що містить кислотонестабільну фізіологічно активну сполуку, і оболонки, що покриває це ядро, причому вищевказана сполука є нестабільною в кислотах, а оболонка включає суміш нерозчинного у воді полімеру і ентеросолюбільного полімеру. 65 Композиція препарату за винаходом є переважно твердою композицією препарату і може бути виготовлена в будь-якій формі, що зазвичай вводиться людині перорально, такій як таблетка, гранула, мікрогранула, капсула,
тощо.
Не існує особливих обмежень по відношенню до кислотонестабільної фізіологічно активної речовини, що міститься в ядрі, яка використовується в даному винаході, але приклади такої сполуки включають інгібітори секреції шлункової кислоти та антибіотики і т.ін. Вищевказані інгібітори секреції шлункової кислоти включають, наприклад, сполуку на основі бензімідазолу і її фізіологічно прийнятну сіль, тоді як вищезгадані антибіотики включають пеніцилінові антибіотики та макролідні антибіотики і т.ін.
Конкретні приклади вищезгаданих бензімідазольних сполук включають рабепразол, омепразол, пантопразол і лансопразол. Приклади їх фізіологічно прийнятних солей включають солі лужних металів і солі лужноземельних /о металів. Конкретні приклади солей лужних металів включають натрієву сіль і калієву сіль, а солі лужноземельних металів включають сіль магнію, тощо. Нижче наведено приклади структурних формул сполук, придатних для використання в даному винаході. с щі 6) (Се) ів) с (Се) і - - . и? -і (о) іме) 1 4) іме) 60 б5
Шк фДетния ся са: ще по з я й рай і Пп в. з і У х ше і л- й г І; Я я Й и . --й Ж тан х ву
Я ря ох ай. г к ей 70 іст й "ще й Щи як ре лай ї з й ж ал
НУ | ХХ ричні Др он: а: ж
З. н дій к КЕ ТЕЖ
Б шт с тва За х че щ й й тей во "К г Ще СЕ: ж т з Н. Я пит щі 6) (Се)
Коса осли, ша й ІС о) тя. г пан. гий М дно ї т ва с ложі іакри й - Ж.
Б: е Кун Б т. й причи як У - п ря З в й Кс, Я ЕС де В | ля 4
Но ой н-я і м че Ай 20 й о - . : и? іт з | ди КМ соні йон К. в! й пе , : ї ях ; й; ; ; о | Б кни ик я вої
ГФ) Сполука на основі бензімідазола, використовувана в цьому винаході, може бути отримана відомим способом. кю Наприклад, вона може бути отримана одним із способів, описаних у японських опублікованих патентних заявках 5Б52-62275, 554-141783 і НІ-6270.
Для даного винаходу особливо переважно, коли сполуками на основі бензімідазолу є рабепразол, а його 60 фізіологічно прийнятною сіллю є натрієва сіль.
Конкретним прикладом вищезгаданих пеніцилінових антибіотиків є бензилпеніцилін, а конкретні приклади вищезгаданих макролідних антибіотиків включають еритроміцин та кларитроміцин.
Композиція, що утворює ядро, використовувана в даному винаході (далі згадувана як "композиція ядра") переважно є композицією, що містить кислотонестабільну фізіологічно активну сполуку, таку як, сполука на 62 основі бензімідазолу, і містить будь-які інші добавки для виготовлення препарату. Немає конкретних обмежень стосовно добавок для виготовлення препарату, але приклади таких добавок включають ексціпієнт, стабілізатор, дезінтегрант, зв'язувальну речовину, речовину, яка поліпшує ковзання |і т.ін.
Вищезгадані сполуки на основі бензімідазолу, як відомо, є надзвичайно нестійкими в кислому середовищі, і
В композиціях ядра та/або композиціях препарату, в яких домішані звичайні добавки, ці сполуки є надзвичайно нестабільними при збереженні в умовах підвищеної температури і вологості, що викликає розкладання. Під час цього розкладання має місце не тільки підвищення вмісту домішок, але також спостерігалося, що композиції ядра і/або композиція препарату, що містять сполуку на основі бензімідазолу, піддаються особливо вираженій зміні кольору. 70 Переважно в ядро як стабілізатор додають лужну речовину. Конкретні приклади такої лужної речовини включають гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію, тощо. Ці речовини можна використовувати окремо або в комбінації з двох або більше видів.
Пропорція, у якій змішують сполуку на основі бензімідазолу і лужну речовину, складає, переважно, 0,001-2ваг.частин і, більш переважно, 0,005-їваг частин, і ще більш переважно, 0,01-0,5ваг-частин лужної /5 речовини на 1 вагову частину сполуки на основі бензімідазолу.
Вищевказаний спосіб стабілізації сполуки на основі бензімідазолу за допомогою лужної речовини, використовуваний у даному винаході, має значний сприятливий ефект у тому, що він не тільки підвищує стабільність самої сполуки на основі бензімідазолу, але також обмежує зміни кольору.
Для одержання ядра, що містить сполуку на основі бензімідазолу, використовувану в даному винаході, можна 2о застосовувати будь-який ексціпієнт із звичайно використовуваних, такий як лактоза або манніт. Немає особливих обмежень стосовно зв'язувальної речовини, використовуваної у даному винаході але кращою є гідроксипропілцелюлоза, а як дезінтегрант кращим є кросповідон.
Відомо, що кросповідон, зазвичай використовуваний як дезінтегрант, може бути розпилений для зниження дезінтегрувальної і змочувальної здатності, звичайно пов'язаних з дезінтегрантом. Кросповіон, що був сч розпилений і/або просіяний до частинок малого розміру, використовують в даному винаході як стабілізатор сполуки на основі бензімідазолу, і його можна додавати в кількості, більшій ніж та, в якій його зазвичай (8) додають як дезінтегрант (не більш 1095). Середній розмір частинок цього розпиленого та/або просіяного кросповідону (згадуваного далі як "тонкодисперсний кросповідон") переважно складає від декількох мікронів до 5ОМмкм. Ге зо Тому, якщо використовують кросповідон або тонкодисперсний кросповидон із середнім розміром частинок від декількох мікронів до 50 мікронів у композиції ядра або композиції препарату згідно з винаходом, він буде о приводити, разом з вищевказаною лужною речовиною, до покращеної стабілізації сполуки на основі с бензімідазолу. Зрозуміло, що тонкодисперсний кросповідон і звичайний кросповідон можна використовувати разом. ісе)
Пропорція, у якій змішують кросповідон і сполуку на основі бензімідазолу в даному винаході, переважно ї- складає від 0,1 до 1Оваг.ч., більш переважно від 0,2 до 8вагч., ще більш переважно від 0,5 до 5вагч. кросповідону на 1ваг.ч. сполуки на основі бензімідазолу.
Потрібно відзначити, що кросповідон часто містить мізерну кількість пероксиду як домішку, хоча вона варіюється в залежності від виробника і серії. Оскільки, сполука на основі бензімідазолу має властивість « легко окислятися, під час додавання кросповідону можна додавати антиоксидант. Конкретні приклади в с антиоксидантів включають сульфіт натрію, піросульфіт натрію, вітамін Е, ронгаліт, тіогліцерин, тіосульфат натрію, сіль аскорбінової кислоти, ацетилцистеїн, тощо, але антиоксидант не обмежується перерахованими ;» вище сполуками.
Ядро відповідно до винаходу може бути виготовлено будь-яким звичайно застосовуваним методом.
Наприклад, кросповідон, гідроксид натрію та/або гідроксид калію або тому подібне змішують як стабілізатор із -І сполукою на основі бензімідазолу, додають наповнювач і зв'язувальну речовину і здійснюють вологу або суху грануляцію. Якщо необхідно, можна додати кросповідон (використовуваний як дезінтегрант) або змащувальну
Ме. речовину і здійснити формування пресуванням для одержання таблеток. Зрозуміло, що спосіб одержання
ГІ композиції ядра, використовуваний у даному винаході, не обмежується вищевказаним способом.
Конкретні приклади вищевказаної змащувальної речовини включають стеарат магнію, стеарилфумарат о натрію, стеарат кальцію і стеаринову кислоту, а також гідровані масла та інші жири. Кращими є стеарилфумарат
Ф натрію, стеарат кальцію і стеаринова кислота, і особливо придатним є стеарилфумарат натрію.
Не існує особливих обмежень щодо кількісного співвідношення, в якому стеарилфумарат натрію або іншу змащувальну речовину додають відповідно до винаходу, але ця кількість, переважно, складає від 0,01 до 20905, більш переважно, від 0,05 до 1595, і ще більш переважно, від 0,1 до 1095, по відношенню до непокритого ядра, що містить сполуку на основі бензімідазолу або її сіль з лужним металом.
Ф) Вищевказана змащувальна речовина переважно має середній розмір частинок у межах від 0,5 до 5Омкм, і ка більш переважно, від 1 до 50мкм.
Тепер буде описана оболонка, що покриває вищевказане ядро. Оболонка згідно з даним винаходом є во ентеросолюбільним покриттям, яке містить нерозчинний у воді полімер і ентеросолюбільний полімер. Оскільки ентеросолюбільний полімер загалом виявляє кислотність, він переважно не вступає в безпосередню взаємодію із сполукою на основі бензімідазолу, яка є кислотонестабільною.
Приймаючи це до уваги, бажано створювати інертне проміжне покриття між ядром, що містить сполуку на основі бензімідазолу, і вищезгаданим ентеросолюбільним покриттям для одержання композиції згідно з даним 65 Винаходом.
Термін "Інертне", що використаний вище, означає таке, що не має побічної дії на стабільність сполуки на основі бензімідазолу.
Не існує конкретних обмежень стосовно проміжного інертного покриття, яке може бути покриттям, що містить водорозчинний полімер, розчинну у воді або здатну до диспергування у воді речовину або нерозчинну у воді речовину, або може бути покриттям, яке містить два або більше видів цих речовин. Конкретні приклади речовин, що утворюють проміжне покриття, включають гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, аміноалкілметакрилатний співполімер Е, лактозу, манніт, крохмаль, кристалічну целюлозу, етилцелюлозу, вінілацетат, тощо.
Як описано в японській опублікованій патентній заявці Н1-29062, коли створюється проміжне покриття, яке 7/0 Містить нерозчинну у воді речовину, мікрочастинки, що є нерозчинними у воді, можна також змішувати з проміжним покриттям.
Покриття відповідно до винаходу відрізняється тим, що воно складається з, принаймні, одного шару і містить суміш водонерозчинного полімеру і ентеросолюбільного полімеру. Покриття згідно з винаходом може також складатися з двох або декількох шарів з різними співвідношеннями в суміші нерозчинного у воді полімеру 5! ентеросолюбільного полімеру, або може складатися з градаційного покриття, в якому відношення в суміші між нерозчинним у воді полімером і ентеросолюбільньїм полімером варіюється.
Бажане уповільнене вивільнення може бути забезпечене відповідно до даного винаходу шляхом належного вибору видів водонерозчинного полімеру і ентеросолюбільного полімеру, співвідношення в суміші цих полімерів та інших таких змінюваних параметрів. Забезпечення цієї властивості уповільненого вивільнення робить
Можливим регуляцію швидкості розчинення фізіологічно активної сполуки, що є активним інгредієнтом.
Не існує конкретних обмежень стосовно водонерозчинного полімеру, що використовується в даному винаході, оскільки він по суті не розчинний у воді і має властивість розчинюватись або рівномірного диспергуватись в метанолі, етанолі, пропанолі, ізопропанолі, ацетоні або іншому подібному органічному розчиннику, але конкретні приклади водонерозчинного полімеру включають етилцелюлозу, (с г аміноалкілметакрилатний сополімер, шелак, тощо. їх можна використовувати в цьому винаході окремо або можна змішувати два види або більше. і)
Не існує конкретних обмежень щодо ентеросолюбільного. полімеру, використовуваного в даному винаході, але конкретні приклади ентеросолюбільного полімеру включають фталат гідроксипропілметилцелюлози (товарні найменування НР-55 і НР-6О, що випускаються ЗПпіп-ЕЇїви Спетіса! Іпаизігіев), співполімер метакрилової Ге
Зо Кислоти-метилметакрилату (товарні найменування ЕЕпцагадії 1100, Ецагаді 1100-55 і Ецагаді 5100, що випускаються Коепт РНагта), співполімер метакрилової кислоти-етилакрилату (товарне найменування Ецагадії о
Г300-55, що випускається Коепйт РНагта) і гідроксипропілацетосукцинат (Асоаї, що випускається Зпіп-Е(ви с
Спетіса! Іпдивігев). Ці полімери можна використовувати окремо або в суміші двох видів або більше. З них переважніше використовувати співполімер метакрилової кислоти-метилметакрилату (товарні найменування ісе)
Ечпагадії 1100 або Епцагадії 1000-55, відомі також як співполімер метакрилової кислоти І!), Ецагадії 5100 ї- (відомий також як співполімер метакрилової кислоти 5, що випускається Коепт РІагта) або їх суміші.
У кращому аспекті даного винаходу співвідношення в суміші між водонерозчинним полімером і ентеросолюбільним полімером може бути відповідним чином вибране з інтервалу, у якому можна регулювати розчинення активного інгредієнта, і воно може варіюватися в залежності від фізіологічно активної сполуки, « типу тривалого вивільнення, швидкості вивільнення і тому подібного. з с Зокрема, щоб підтримати ефективну концентрацію сполуки на основі бензімідазолу в крові протягом . тривалого часу, нерозчинний у воді полімер слід додавати переважно в кількості від 15 до 85масов, більш ит переважно, від 20 до 8Омасоб, і ще більш переважно, від 25 до 75масобю, по відношенню до загальної ваги нерозчинного у воді полімеру і ентеросолюбільного полімеру в композиції, що утворює покриття. Буде складно
Підтримувати ефективну концентрацію в крові протягом тривалого періоду, якщо вміст нерозчинного у воді -І полімеру складає менше, ніж 20масорв.
У покриття, що містить суміш вищевказаних полімерів, можна додавати різні добавки і використовувати для ме) покриття ядер відповідно до винаходу. Приклади таких добавок включають пластифікатор, барвник і
ГІ змащувальну речовину.
Конкретні приклади пластифікатора, використовуваного в цьому винаході, включають триетилцитрат, о цетиловий спирт, складний ефір гліцерину і жирної кислоти, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гідровану
Ф касторову олію, гідровану рапсову олію, силіконове масло, тощо.
Конкретні приклади барвника, використовуваного відповідно до винаходу, включають харчовий барвник, лаковий барвник, карамель, каротин, аннато (природний барвник, одержаний з дерева аннато), кошеніль, оксид ов Заліза, діоксид титану, тощо, а також непрозорий барвник, основними компонентами якого є лаковий барвник і сироп. Більш конкретні приклади включають харчовий алюмінієвий лаковий барвник, такий як харчовий червоний
Ф) Мо2 і Мо3, жовтий Мо4 і Мо5, зелений МоЗ, синій Мої і Мо2, фіолетовий Мо1 і кармін (алюмінієва сіль кармінової ка кислоти), перлова есенція (основним компонентом якої є гуанін), тощо.
Конкретні приклади змащувальної речовини, використовуваної відповідно до винаходу, включають стеарат во магнію, тальк, синтетичний силікат магнію і мікрочастинки двооксиду кремнію.
Кількості, у яких вносять ці добавки, якщо їх додають, не мають значення в даному винаході, за умови, що вони знаходяться у звичайних межах, використовуваних в області фармацевтичної технології.
Що стосується способу, за допомогою якого на ядра відповідно до винаходу наносять покриття, яке містить водонерозчинний полімер і ентеросолюбільний полімер, розчин для одержання ентеросолюбільного покриття, 65 що забезпечує уповільнене вивільнення, одержаний розчиненням або диспергуванням водонерозчинного полімеру і ентеросолюбільного полімеру, може бути нанесений за допомогою дражувального резервуара,
шляхом нанесення покриття в псевдозрідженому шарі, шляхом нанесення покриття з перемішуванням у псевдозрідженому шарі, тощо. При цьому ядра, або ядра, на які було нанесено інертне покриття, перемішують або псевдозріджують і в цей шар розпорошують розчин для ентеросолюбільного покриття, що забезпечує уповільнене вивільнення, який одержують розчиненням або суспендуванням нерозчинного у воді полімеру та ентеросолюбільного полімеру в розчиннику, потім розчинник видаляють сушінням гарячим повітрям, яке нагнітають, з утворенням щонайменше одного шару покриття на зовнішньому шарі ядра.
Можна використовувати розчин, в якому співвідношення водонерозчинного полімеру і ентеросолюбільного полімеру в суміші уже було доведено до певного значення, або розчин водонерозчинного полімеру і розчин 7/0 ентеросолюбільного полімеру можуть бути приготовлені окремо, а градаційне покриття, утворене варіюванням співвідношення в суміші двох розчинів з часом наносити за допомогою насоса або тому подібного. Можливо також нашарувати багато шарів покриття з однаковим або різним співвідношенням у суміші нерозчинного у воді полімеру і ентеросолюбільного полімеру.
Не існує конкретних обмежень по розчиннику, використовуваному для вищевказаного розчину для покриття, /5 за умови, що нерозчинний у воді полімер і ентеросолюбільний полімер може як розчинятися, так і суспендуватися в ньому, але приклади розчинника включають спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол, 2-метоксиетанол, 2-етоксиетанол; вуглеводні, такі як гексан, циклогексан, петролейний ефір, петролейний бензин, лігроїн, бензол, толуол, ксилол, кетони, такі як ацетон, метилетилкетон; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, етилендихлорид, 2о трихлоретилен, 1,1,1-трихлоретан; складні ефіри, такі як метиловий ефір оцтової кислоти, етиловий ефір оцтової кислоти, бутиловий ефір оцтової кислоти; і прості ефіри, такі як ізопропіловий ефір, діоксан. Ці розчинники повинні вибиратись відповідно до видів нерозчинного у воді полімеру і ентеросолюбільного полімеру, що використовуються, і якщо необхідно, можна змішати два або більше їх видів.
З цих речовин спирт є більш придатним розчинником, і етанол є ще більш кращим розчинником. сч
Як зазначено вище, за винаходом складається з ядра з нанесеним покриттям, яке містить нерозчинний у воді полімер і ентеросолюбільний полімер, але на цю композицію препарату може бути додатково нанесене і) вологозахисне покриття. Термін "вологозахисне покриття", що використаний тут, означає покриття, що захищає від проникнення водяної пари, і в плані функції, включає покриття, у якому саме покриття захищає від проникнення водяної пари, і покриття, яким водяна пара поглинається, так що вона не може проникнути Ге зо усередину.
Це вологозахисне покриття має функцію поліпшення стабільності шляхом запобігання проникнення вологи до о сполуки на основі бензімідазолу, і запобігання ламкості та деформації композиції ядра, які відбуваються при с набуханні в процесі поглинання вологи тонкодисперсним розпиленим кросповідоном.
Вологозахисне покриття може бути або водорозчинним або нерозчинним у воді, і приклади такого ісе)
Зв Вологозахисного покриття включають покриття, утворені полівінілацетатдіетиламіноацетатом, НА ЗапкКуо (суміш ї- фумарової кислоти, стеаринової кислоти, гідроксипропілметилцелюлози і полівінілацетальдіетиламіноацетату), полівініловим спиртом і тому подібним, покриття, одержувані шляхом змішування одного або декількох видів целюлози, таких як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза та інші похідні целюлози, і/або цукрові покриття, основним компонентом яких є цукроза, і цукрові покриття, основним компонентом яких є « 70 мальтитол, хоча вологозахисне покриття не обмежується перерахованими вище. з с Даний винахід тепер буде описано більш конкретно за допомогою прикладів, але цей винахід не обмежується ніяким чином лише цими прикладами. з Приклад 1 б4кг манніту, 2,25кг кросповідону і 0,2кг гідроксипропіллелюлози додавали до 1,5кг натрієвої солі рабепразола і перемішували, суміш додавали до 0,ї1кг гідроксиду натрію, розчиненого в 3,75кг етанолу і -І гранулювали. Отримані в такий спосіб гранули сушили протягом 12 годин при 502С і потім просіювали через 1,5мм сито, після чого додавали 0,бкг кросповідону і 0,15кг стеарилфумарату натрію (виготовленого Репугезі) і б перемішували, суміш таблетували на роторному пресувальному апараті. Отримані в такий спосіб таблетки ка важили, кожна, 150мг. Зкг таблеток вносили в покривальний резервуар і наносили проміжне покриття наступного сл 50 складу в кількості 5,7мг на таблетку.
Ф Гідроксипропілцелюлоза 500г
Стеарат магнію 125г
Етанол 10000г й й й
Потім, 200г таблеток з нанесеним проміжним покриттям покривали ентеросолюбільним покриттям для (Ф) уповільненого вивільнення наступного складу, в кількості 9У,8мг за допомогою машини з резервуаром для з нанесення покриття.
Ецагадчі 100 дог 60 Етилцелюлоза дог
Тальк 7,Бг
Діоксид титану -4,5г
Цетиловий спирт 8г
Етанол 1250г б5
Приклад 2
На 200г таблеток, покритих проміжним покриттям, отриманим у прикладі 71, напилювали розчин ентеросолюбільного покриття для уповільненого вивільнення в кількості 14,2мг за допомогою машини з резервуаром для нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикладі 1.
Приклад З
На 200г таблеток, покритих проміжним покриттям, отриманим у прикладі 71, напилювали розчин ентеросолюбільного покриття для уповільненого вивільнення в кількості 18,7мг за допомогою машини з резервуаром для нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикладі 1. 70 Приклад 4
На 200г таблеток, покритих проміжним покриттям, отриманим у прикладі 71, напилювали розчин ентеросолюбільного покриття для тривалого вивільнення в кількості 31,5мг за допомогою машини з резервуаром для нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикладі 1.
Приклад 5
На 200г таблеток, покритих проміжним покриттям, отриманим у прикладі 1, напилювали наступний розчин ентеросолюбільного покриття для уповільненого вивільнення в кількості 8,5мг за допомогою машини з резервуаром для нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикладі 1.
Ецагадчі 100 бог
Зтилцеллюлоза /-20г
Тальк 7,Бг
Диоксид титана -4,5г
Цетиловьй спирт 8г
Зтанол 1250г с
Приклад 6 о
На 200г таблеток, покритих проміжним покриттям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин того ж ентеросолюбільного покриття для уповільненого вивільнення, що й у прикладі 5, у кількості 13,7мг за допомогою машини з резервуаром для нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикладі 1. с
Приклад 7
На 200г таблеток, покритих проміжним покриттям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин того ж ІФ) ентеросолюбільного покриття для уповільненого вивільнення, що й у прикладі 5, у кількості 19,2мг за допомогою сч машини з резервуаром для нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикладі 1.
Приклад 8 (се)
На 200г таблеток, покритих проміжним покриттям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин того ж м ентеросолюбільного покриття для уповільненого вивільнення, що й у прикладі 5 у кількості 25,1мг за допомогою машини з резервуаром для нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикладі 1.
Приклад 9
На 200г таблеток, покритих проміжним покриттям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин того ж « 20 ентеросолюбільного покриття для уповільненого вивільнення, що й у прикладі 5 у кількості 31,1мг за допомогою з машини з резервуаром для нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикладі 1. с Приклад 10 :з» На 200г таблеток, покритих проміжним покриттям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин наступного ентеросолюбільного покриття для уповільненого вивільнення в кількості 4,бмг за допомогою машини з 15 резервуаром для нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикладі 1.
Ше Ецагадчі 100 20г (є) Етилцелюлоза бог т тальк 7,Бг
Діоксид титану -4,5г 1 50 Цетиловий спирт 8г
Ф Етанол 1250г
Приклад 11
На 200г таблеток, покритих проміжним покриттям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин того ж 29 ентеросолюбільного покриття для уповільненого вивільнення, що й у прикладі 10, у кількості 9,4мг за допомогою
ГФ) машини з резервуаром для нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикладі 1. о Приклад 12
На 200г таблеток, покритих проміжним покриттям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин того ж 60 ентеросолюбільного покриття для уповільненого вивільнення, що й у прикладі 10, у кількості 14,вмг за допомогою машини з резервуаром для нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикладі 1.
Приклад 13
На 200г таблеток, покритих проміжним покриттям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин того ж ентеросолюбільного покриття для уповільненого вивільнення, що й у прикладі 10, у кількості 20,О0мг за бо допомогою машини з резервуаром для нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикладі 1.
Приклад 14
На 200г таблеток, покритих проміжним покриттям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин того ж ентеросолюбільного покриття для уповільненого вивільнення, що й у прикладі 10, у кількості 27,7мг за
Допомогою машини з резервуаром для нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикладі 1.
Контроль 1
На 200г таблеток, покритих проміжним покриттям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин наступного ентеросолюбільного покриття для уповільненого вивільнення в кількості 20,0мг за допомогою машини з резервуаром для нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикладі 1.
Ецагадчі 100 8ог
Тальк 7,Бг
Диоксид титана -4,5г
Цетиловни спирт 8г
Зтанол 1250г
Таблетки (композиції препарату), отримані в прикладах з 1 по 14 і в контролі 1, оцінювали такими способами.
Спосіб оцінки 1
Таблетки, отримані в прикладах 1,3 З по 7 і з 9 по 14 і в контролі 1, піддавали тестові розчинення методом з лопатевою мішалкою в 1000мл 0,1М водного розчину Ма»2СО»з (температура розчину: 3722), що був 720 доведений до рН 11. Розчинення оцінювали шляхом виміру поглинання рабепразолу в зразку розчину
УФ-методом. Ці результати представлені на Фіг. з 1 по 4.
На Фіг. з 1 по З можна побачити, що розчинення відбувалося швидко в контрольному зразку 1, характерні таблетки якого покриті оболонкою з Ецагадії І 100 (ентеросолюбільний полімер), що не містить нерозчинного у сч воді полімера. З іншого боку було виявлено, що рабепразол, що є фізіологічно активною сполукою, поступово елюював у різних прикладах. о
У прикладах 1, З і 4, показаних на Фіг.1, композиції покрить є однаковими, але кількості покриттів є різними, тому швидкість розчинення змінюється в залежності від кількості покриття, причому розчинення сповільнюється, коли кількість покриття збільшується, і було підтверджено, що швидкість розчинення можна с зр регулювати шляхом зміни кількості покриття оболонки. Схожі результати були також отримані для Фіг.2 і 3.
Фіг.4 є графіком, що показує розчинення композицій препаратів, виготовлених у прикладах 3, 7 і 13,| ів) контрольного зразка 1, коли кількість покриття оболонки згідно з винаходом складала 19,340,7 мг. сч
Як зрозуміло з Фіг.4, коли кількість покриття є суттєво однаковою, то чим вища частка, в якій міститься водонерозчинний полімер, відносно загальної ваги водонерозчинного полімеру і ентеросолюбільного полімерув 8 покритті, тим більше знижується швидкість розчинення, що доводить те, що швидкість розчинення можна М регулювати шляхом зміни пропорцій у суміші двох полімерів.
Спосіб оцінки 2
Стабільність таблеток, отриманих у прикладах і контролі, у розчині кислоти оцінювали, як описано нижче.
Існують два шляхи оцінки розчинення в кислих умовах: збільшення ваги, стійкого до кислоти і стійкості в « 70 кислому середовищі. При оцінці збільшення ваги, стійкого до кислоти, таблетку спочатку зважують і залишають -о с на 2 години в розчині для іспиту (температура розчину 372) із рН 1,0 ії потім знову зважують для виміру збільшення ваги. :з» При оцінці стійкості до кислоти таблетку залишали на 2 години в розчині для випробування (температура розчину 3722) з рН 1,0, потім визначали кількість рабепразолу (активного інгредієнту) і розраховували
Відсоток того, що залишився, по відношенню до його вмісту в таблетці перед зануренням у розчин для -І випробування.
Фіг.5 показує результати підвищення ваги, стійкої до кислоти, і стійкість до кислоти в різних прикладах.
Ме, Покриття, використане в контролі 1, було звичайним ентеросолюбільньїм покриттям, і порівняння результатів ко для цього покриття з результатами для різних прикладів виявило, що рабепразол був стабільний у кислих 5р умовах для всіх прикладів, і покриття, використані в різних прикладах, мали функцію ентеросолюбільного о покриття.
Ф Як описано вище, за допомогою композиції препарату за винаходом, на яку наносять покриття, утворене сумішшю водонерозчинного полімеру і ентеросолюбільного полімеру, і способу одержання цієї суміші, можна регулювати уповільнене вивільнення активного інгредієнта за допомогою цього покриття, нанесеного простим в способом. Так, надання активному інгредієнтові бажаних властивостей уповільненого вивільнення приводить до поліпшення терапевтичної ефективності, при якій ефективна концентрація в крові в організмі зберігається (Ф, протягом тривалого періоду часу. іме)
Claims (14)
1. Композиція препарату, яка включає: (1) ядро, що містить кислотонестабільну фізіологічно активну сполуку на основі бензімідазолу або її фізіологічно прийнятну сіль; і 65 (2) покриття, що покриває ядро, причому покриття містить щонайменше один шар і містить водонерозчинний полімер, вибраний з групи: етилцелюлоза, співполімер аміноалкілметакрилату і шелаку, і ентеросолюбільний полімер, вибраний Кк! групи: ацетатосукцинат гідроксипропілметилцелюлози, фталат гідроксипропілметицелюлози, співполімер метакрилової кислоти -- метилметакрилату і співполімер метакрилової кислоти - етилакрилату.
2. Композиція препарату за п. 1, яка містить водонерозчинний полімер у кількості від 20 до 80 мас.бо від загальної маси водонерозчинного полімеру і ентеросолюбільного полімеру, що містить покриття.
3. Композиція препарату за п. 1, у якій покриття додатково містить пластифікатор.
4. Композиція препарату за п. 1, у якій ядро додатково містить лужну речовину.
5. Композиція препарату за п. З, у якій пластифікатор вибраний із групи: триетилцитратат, цетиловий /о бпирт, естер гліцерину і жирної кислоти, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гідрована касторова олія, гідрована рапсова олія, силіконове масло.
6. Композиція препарату за п. 4, у якій лужна речовина вибрана із групи: гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію.
7. Композиція препарату за п.1, у якій сполукою на основі бензімідазолу є рабепразол, а його фізіологічно прийнятною сіллю є натрієва сіль.
8. Спосіб одержання композиції препарату, який включає напилювання розчину, що містить суміш водонерозчинного полімеру, вибраного з групи: етилцелюлоза, співполімер аміноалкілметакрилату і шелаку і ентеросолюбільного полімеру, вибраного з групи: ацетосукцинат гідроксипропілметицелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, співполімер метакрилової кислоти - метилметакрилату і співполімер 2о Мметакрилової кислоти - етилакрилату на ядро, яке містить кислотонестабільну фізіологічно активну сполуку на основі бензімідазолу або її фізіологічно прийнятну сіль, таким чином, щоб сформувати покриття, яке покриває ядро.
9. Спосіб за п. 8, який містить водонерозчинний полімер в кількості від 20 до 80 мас.9о від загальної маси водонерозчинного полімеру і ентеросолюбільного полімеру, що містить покриття. сч
10. Спосіб за п. 8, у якому покриття додатково містить пластифікатор.
11. Спосіб за п. 8, у якому ядро додатково містить лужну речовину. і)
12. Спосіб за п. 10, у якому пластифікатор вибирають із групи: триетилцитрат, цетиловий спирт, естер гліцерину і жирної кислоти, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гідрована касторова олія, гідрована рапсова олія, силіконове масло. Ге зо
13. Спосіб за п. 11, у якому лужну речовину вибирають із групи: гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію. о
14. Спосіб за п. 8, у якому сполукою на основі бензімідазолу є рабепразол, а його фізіологічно прийнятною с сіллю є натрієва сіль. (Се) і -
- . и? -і (о) іме) 1 4) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001356018 | 2001-11-21 | ||
| PCT/JP2002/012132 WO2003043661A1 (fr) | 2001-11-21 | 2002-11-20 | Compositions de preparation contenant des composes actifs au plan physiologiques et instables aux acides et leur procede de production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76256C2 true UA76256C2 (en) | 2006-07-17 |
Family
ID=19167613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040604883A UA76256C2 (en) | 2001-11-21 | 2002-11-20 | Composition containing acid-unstable physiologically active compound and process for its preparation |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1454634A4 (uk) |
| JP (1) | JP4540092B2 (uk) |
| KR (1) | KR20050044545A (uk) |
| CN (2) | CN101982199A (uk) |
| AP (1) | AP1919A (uk) |
| AU (1) | AU2002366029B2 (uk) |
| BR (1) | BR0214372A (uk) |
| CA (1) | CA2466726C (uk) |
| CO (1) | CO5580800A2 (uk) |
| CR (1) | CR7351A (uk) |
| EC (1) | ECSP045110A (uk) |
| HU (1) | HUP0402323A3 (uk) |
| IL (2) | IL161983A0 (uk) |
| IS (1) | IS7266A (uk) |
| MA (1) | MA26346A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04004775A (uk) |
| NO (1) | NO20042563L (uk) |
| NZ (1) | NZ532907A (uk) |
| RO (1) | RO122395B1 (uk) |
| RU (1) | RU2311906C2 (uk) |
| SI (1) | SI21447A (uk) |
| TW (1) | TWI302461B (uk) |
| UA (1) | UA76256C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003043661A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200403551B (uk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| JPWO2005092336A1 (ja) * | 2004-03-26 | 2008-02-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 溶出制御製剤とその製造方法 |
| US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| CA2584957C (en) | 2004-10-21 | 2015-08-25 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| US8481565B2 (en) | 2004-12-27 | 2013-07-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| US20080213381A1 (en) * | 2005-03-14 | 2008-09-04 | Pharmaceutical Industries Limited | Oral Drug Delivery System |
| WO2006111853A2 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Aurobindo Pharma Limited | Stable solid dosage forms of acid labile drug |
| US9161918B2 (en) * | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| WO2008062320A2 (en) | 2006-10-06 | 2008-05-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Extended release formulations of a proton pump inhibitor |
| CN101878041A (zh) * | 2007-11-27 | 2010-11-03 | 大原药品工业株式会社 | 颗粒制剂的制造方法 |
| CN101822671A (zh) * | 2009-03-06 | 2010-09-08 | 信谊药厂 | 雷贝拉唑组合物及其制备方法 |
| SG10201407965XA (en) | 2009-12-02 | 2015-02-27 | Aptalis Pharma Ltd | Fexofenadine microcapsules and compositions containing them |
| NZ605562A (en) * | 2010-07-09 | 2013-11-29 | Teijin Pharma Ltd | Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use |
| JP2018184360A (ja) * | 2017-04-25 | 2018-11-22 | ニプロ株式会社 | 経口投与用の腸溶性徐放性製剤 |
| KR102227486B1 (ko) * | 2017-06-30 | 2021-03-12 | 롯데정밀화학 주식회사 | 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2336218C3 (de) * | 1973-07-17 | 1985-11-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Orale Arzneiform |
| JPS5944311A (ja) * | 1982-09-07 | 1984-03-12 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 徐放性顆粒およびその製造法 |
| DE69020758T2 (de) * | 1989-03-10 | 1995-12-07 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Die Wirkstoffabgabe steuerndes Überzugsmaterial für lang wirksame Formulierungen. |
| EP0447168A3 (en) * | 1990-03-16 | 1993-01-07 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Long acting granular pharmaceutical composition |
| JPH0826977A (ja) * | 1994-07-19 | 1996-01-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 溶出制御型経口製剤 |
| JPH09323926A (ja) * | 1996-03-15 | 1997-12-16 | Nikken Chem Co Ltd | バルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤 |
| ES2137862B1 (es) * | 1997-07-31 | 2000-09-16 | Intexim S A | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
| CA2298823C (en) * | 1998-04-20 | 2011-06-07 | Eisai Co., Ltd. | Stabilized composition comprising a benzimidazole type compound |
| EP1121103B1 (en) * | 1998-05-18 | 2006-12-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Orally disintegrable tablets comprising a benzimidazole |
| JP2001055322A (ja) * | 1999-08-18 | 2001-02-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | パルス放出型製剤 |
| CA2387746C (en) * | 1999-10-20 | 2010-06-29 | Koji Ukai | Methods for stabilizing benzimidazole-based compounds |
| US6627223B2 (en) * | 2000-02-11 | 2003-09-30 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed pulsatile drug delivery systems |
-
2002
- 2002-11-20 RU RU2004118495/15A patent/RU2311906C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-20 HU HU0402323A patent/HUP0402323A3/hu unknown
- 2002-11-20 EP EP02803548A patent/EP1454634A4/en not_active Withdrawn
- 2002-11-20 SI SI200220036A patent/SI21447A/sl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-20 CN CN2010105157913A patent/CN101982199A/zh active Pending
- 2002-11-20 AU AU2002366029A patent/AU2002366029B2/en not_active Ceased
- 2002-11-20 AP APAP/P/2004/003045A patent/AP1919A/en active
- 2002-11-20 RO ROA200400455A patent/RO122395B1/ro unknown
- 2002-11-20 CN CNA02823233XA patent/CN1589156A/zh active Pending
- 2002-11-20 CA CA2466726A patent/CA2466726C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-20 WO PCT/JP2002/012132 patent/WO2003043661A1/ja active Application Filing
- 2002-11-20 JP JP2003545339A patent/JP4540092B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-20 UA UA20040604883A patent/UA76256C2/uk unknown
- 2002-11-20 NZ NZ532907A patent/NZ532907A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-20 MX MXPA04004775A patent/MXPA04004775A/es active IP Right Grant
- 2002-11-20 KR KR1020047007672A patent/KR20050044545A/ko active Search and Examination
- 2002-11-20 BR BR0214372-0A patent/BR0214372A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-20 IL IL16198302A patent/IL161983A0/xx unknown
- 2002-11-21 TW TW091133989A patent/TWI302461B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-10 ZA ZA200403551A patent/ZA200403551B/en unknown
- 2004-05-13 IL IL161983A patent/IL161983A/en active IP Right Review Request
- 2004-05-14 IS IS7266A patent/IS7266A/is unknown
- 2004-05-17 EC EC2004005110A patent/ECSP045110A/es unknown
- 2004-05-18 CO CO04045751A patent/CO5580800A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-05-18 MA MA27683A patent/MA26346A1/fr unknown
- 2004-05-20 CR CR7351A patent/CR7351A/es unknown
- 2004-06-18 NO NO20042563A patent/NO20042563L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2003043661A1 (ja) | 2005-03-10 |
| IL161983A0 (en) | 2005-11-20 |
| HUP0402323A3 (en) | 2008-04-28 |
| ECSP045110A (es) | 2004-08-27 |
| CO5580800A2 (es) | 2005-11-30 |
| BR0214372A (pt) | 2004-10-26 |
| MA26346A1 (fr) | 2004-10-01 |
| CA2466726C (en) | 2011-02-22 |
| AP1919A (en) | 2008-11-13 |
| ZA200403551B (en) | 2005-07-07 |
| EP1454634A1 (en) | 2004-09-08 |
| RU2004118495A (ru) | 2005-03-20 |
| KR20050044545A (ko) | 2005-05-12 |
| IS7266A (is) | 2004-05-14 |
| RU2311906C2 (ru) | 2007-12-10 |
| AU2002366029A1 (en) | 2003-06-10 |
| SI21447A (sl) | 2004-10-31 |
| AP2004003045A0 (en) | 2004-06-30 |
| CA2466726A1 (en) | 2003-05-30 |
| EP1454634A4 (en) | 2007-05-30 |
| NZ532907A (en) | 2007-05-31 |
| NO20042563L (no) | 2004-06-18 |
| TW200300353A (en) | 2003-06-01 |
| CN101982199A (zh) | 2011-03-02 |
| JP4540092B2 (ja) | 2010-09-08 |
| WO2003043661A1 (fr) | 2003-05-30 |
| MXPA04004775A (es) | 2005-02-17 |
| RO122395B1 (ro) | 2009-05-29 |
| AU2002366029B2 (en) | 2008-01-31 |
| TWI302461B (en) | 2008-11-01 |
| HUP0402323A2 (hu) | 2005-02-28 |
| IL161983A (en) | 2009-11-18 |
| CN1589156A (zh) | 2005-03-02 |
| CR7351A (es) | 2005-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69832621T2 (de) | Neue pharmazeutische formulierungen mit kontrollierter freigabe von wirkstoffen | |
| KR910004579B1 (ko) | 오메프라졸 경구 제형의 제조 방법 | |
| US6066339A (en) | Oral morphine multiparticulate formulation | |
| KR100794078B1 (ko) | 용출 제어 제제 및 그의 제조 방법 | |
| CA2109697C (en) | Oral-administration forms of a medicament containing pantoprazole | |
| KR910002641B1 (ko) | 산불안정화합물의 내복용 제제 | |
| EP1213015B1 (en) | Oral pharmaceutical composition with delayed release of proton pump inhibitors | |
| UA76256C2 (en) | Composition containing acid-unstable physiologically active compound and process for its preparation | |
| CA2724533C (en) | Stabilized atypical antipsychotic formulation | |
| BG64967B1 (bg) | Метод за получаване на орален фармацевтичен препарат, включващ съединение с противоязвена активност | |
| CA2342209A1 (en) | Omeprazole formulation | |
| RU2259828C2 (ru) | Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола | |
| KR20010040502A (ko) | 위보호성 오메프라졸 마이크로그래뉼, 이것의 제조방법 및약학적 제제 | |
| EP0378137A2 (de) | Neue Arzneiform | |
| WO2005027876A1 (en) | Pharmaceutical compositions of benzimidazole and processes for their preparation | |
| RU2605388C2 (ru) | Пероральный твердый препарат комбинированного противотуберкулезного лекарственного средства и способ его получения | |
| US20050163846A1 (en) | Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same | |
| CA2517289A1 (en) | Stable pharmaceutical composition of rabeprazole and processes for their preparation | |
| CA2558783C (en) | Oral morphine multiparticulate formulation | |
| CA2392353A1 (en) | Stable acid labile benzimidazole pharmaceutical compositions |