UA74170C2 - Спосіб лікування порушень ерекції (варіанти), пептид для цього та фармацевтична композиція - Google Patents
Спосіб лікування порушень ерекції (варіанти), пептид для цього та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA74170C2 UA74170C2 UA2002064655A UA200264655A UA74170C2 UA 74170 C2 UA74170 C2 UA 74170C2 UA 2002064655 A UA2002064655 A UA 2002064655A UA 200264655 A UA200264655 A UA 200264655A UA 74170 C2 UA74170 C2 UA 74170C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- peptide
- mgr
- differs
- мгр
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title claims description 9
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 4-(aminomethyl)cyclohexanecarbonyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004475 Arginine Chemical group 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical group OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical group NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 abstract description 15
- 210000002963 paraventricular hypothalamic nucleus Anatomy 0.000 abstract description 3
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 abstract description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 4
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N cis-flupenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N 0.000 description 3
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101800000112 Acidic peptide Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OXDZADMCOWPSOC-UHFFFAOYSA-N Argiprestocin Chemical compound N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 OXDZADMCOWPSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122828 Oxytocin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 206010049118 Spontaneous penile erection Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800003024 Vasotocin Proteins 0.000 description 1
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується малих пептидів, які викликають ерекцію у самців тварин при введенні шляхом ін'єкції у паравентрикулярне ядро гіпоталамуса або при системному введенні (внутрішньовенно або підшкірно) таким тваринам.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується пептидів, які можуть бути введені для лікування від порушень ерекції у самців 2 тварин
Етіологія порушення ерекції (ЕЮ) або імпотенції є складною | зазвичай поділяється на первинну або, частіше, вторинну дисфункцію
Головна причина ЕЮ пов'язана з судинами, проте до інших причин, які часто трапляються, належать гормональні порушення, вживання ліків та неврологічні порушення 70 Способи лікування від ЕО можуть бути класифіковані як центральні або периферійні ініціатори, центральні або периферійні поліпшувачі та інші Всеохоплюючу картину предмета з обговоренням ролі нейротрансмітерів та нейропептидів представлено в роботі А Агдіоїаз апа М К Меїв, Ргодгезз іп Меийгобіоіоду, 47, 235-255 (1995)
Класифікацію способів лікування представлено в роботі ) Р МУ Неайгп еї аї, Іпі у Ітроїепсе Кезеагсй 9, 115-121 (1997). 12 Серед нейропептидів, які мають центральну дію І викликають ерекцію статевого члена, найбільш відомими є
АСТН/М5Н пептиди та окситоцин Однак ці пептиди, що мають центральну дію, не є специфічними І не можуть застосовуватися у терапії через значні побічні ефекти
Відомо про застосування непептидних продуктів для лікування від ЕО Серед них альпростадил (РОЕ 4) наносять за місцем, а апоморфін та силденафіл вводять під'язиково або перорально Жоден з нових агентів не 20 позбавлений значних недоліків, таких, як блювотна дія (апоморфін) та серцево-судинні побічні ефекти (силденафіл).
На даний час відомо про пептиди для лікування від порушень ерекції, які описано у СА-А-2 158 425 (СотрейШіме Тесп. Іпс.) МУО 94/22460А (Опімегейу Раїепів Іпс.), О5-А 5,214,030 (5йег Сеого) та УУеззеїв Н. ег аї, "БЗупіпейс теїіапоїгоріс рерііде іпійіагев егесіопв іп теп ом/йй рзусподепіс егесіШе аівгпсіопегв: с 29 доцбріе-біїпа, ріасеро сопігоМПей сгозвзомег вішау", уоцгпа! ої МОгоіоду, 05, Вайтоге, МО, мої. 160, А!йдиві Ге) 1998, стор. 389-393, ХР 002922952 ІЗЗМ: 0022-5347.
У заявці УМО 97/22620 А (Юедопепопі Кк.) описано пептиди загальної формули А-0О-Х-О-Мгр-В (з А-Н, АЇїб, САВ, хХаАМгр, В8-С-Гу5-МН» з В-РНе, Мгр). Від загальної формули дана заявка відрізняється стереохімією С-кінцевого
Мгр У групі Мгр-І ув-МНа. о 30 У заявках ОБ-А-5,955,421 (ОЮОеопепопі К.) та О5Б-А-5,932,548 (ЮОеопепопі К.), які є релевантними заявками - існуючого, рівня техніки, повідомлялося про пептид ЗСАВ-0О-2-Мгр-0О-2-Мгр-0-2-Мгр-Гуг-МН» та його терапевтичне застосування. --
Зрозуміло, що існує потреба в якнайточнішому способі лікування, який викликає мінімум побічних ефектів і «І є легким у застосуванні.
Зо Даний винахід стосується несподіваного виявлення того, що малі пептиди, які не належать до жодного з нині - відомих класів пептидів, що впливають на ерекцію статевого члена, можуть викликати ерекцію статевого члена у самців тварин при ін'єкції у паравентрикулярне ядро гіпоталамуса або при систематичному введенні таким тваринам (внутрішньовенно або підшкірно). «
У цьому описі застосовано такі скорочення Ю є декстроенантюмером, Аір є о-аміноїзобутирилом, ТХМ є З 10 транексамілом (тобто, 4-(амінометил) циклогексанкарбонілом), ІМІР є ізоніпекотинілом, ЗАВ є Г-амінобутирилом, с ІМА є імщазолілацетилом, Мгр є 2-метил-Ггр, В-Ма! є р-(2-нафтил)аланіном, Тгр є триптофаном, Рпе є "з фенілаланіном, ГІ уз є лізином, Ага є аргініном, Н є воднем, і МН» є кінцевим амідом.
До пептидів, які застосовують у даному винаході, належать пептиди, які мають загальну формулу
Х-А-В-С-Х-МН» 45 де ї Х є АБ, ТХМ, ІМІР, САВ, Н або ІМА, ьч А є О-Мгр, О-рМаї або О-Ттр, - В є О-Мгр, О-ВМаї, О-Тгр або є відсутнім, 50 С є О-Мгр, РНе або є відсутнім, -і У є Гуз або Ага, о Де піЇ означає, що В та/або С є відсутнім
До оптимальних пептидів даного винаходу належать
САВ-О-Мгр-О- з МаІ-Рпе-Гувг-МН»,
САВ-О-Мгр-О-Мгр-О-Мгр-Гув-МН », (Ф) САВ-О-Мгр-О- р МаІ-Рпе-Агд-МН», та ка САВ-О-Мір-О-Мгр-Гув-МН 5.
У разі необхідності застосовують будь-які фармацевтично прийнятні солі пептидів даного винаходу. До таких 60 солей, крім інших, належать органічні або неорганічні адитивні солі, такі як, наприклад, гідрохлориди, гідроброміди, фосфати, сульфати, ацетати, сукцинати, аскорбати, тартрати, глюконати, бензоати, малати, фумарати, стеарати та памоати.
Вищезгадані пептиди легко одержують згідно з традиційними способами пептидної хімії шляхом твердофазного синтезу, застосовуючи Етос-амінокислоти (Етос є флуоренілметоксикарбонілом), як описано в 65 роботі Аїпегірп апа ЗПперрага "Боїїй Ріпазе Реріїде Зупіпевів" (ІК! Ргезз аї Охіога Опімегейу Ргезз, 1989) або в роботі .). допез "Тре Спетіса! Зупіпезіз ої Реріідевз" (Сіагепдоп Ргезз, Охіога, 1994).
Твердофазний синтез починається з С-кінця пептиду. Придатний для цього вихідний матеріал одержують, наприклад, шляхом приєднання потрібної захищеної альфа-амінокислоти до хлорметильованої смоли, гідроксиметильованої смоли, бензгідриламінної смоли (ВНА) або до пара-метилбензгідриламінної смоли (р-Ме-ВНА). Наприклад, доступною хлорметильованою смолою є ВІОВЕАЮОБЯ 5Х І від ВіоКай І арогаюгіев,
Кісптопа, Саїйогпіа. Одержання гідроксиметилової смоли описано в роботі ВодапзекКу еї а!., Спет. Іпа. (І опдоп) 38,15997 (1966). ВНА-смолу описано в роботі Ріекба апа МаггпаїІ, Спет. Сотт., 650 (1970), і вона постачається на ринок від Репіпзціа І арогаюгіез Іпс., ВеІтопі, СаїЇйогпіа.
Після початкового зв'язування захисну групу альфа-амінокислоти видаляють за допомогою різних кислотних /о реагентів, до яких належать трифтороцтова кислота (ТРА) або соляна кислота (НС), розчинені в органічних розчинниках при кімнатній температурі. Після видалення захисної групи альфа-амінокислоти решту захищених амінокислот етап за етапом з'єднують у потрібному порядку Кожну захищену амінокислоту, як правило, піддають реакції приблизно у триразовій надлишковій кількості, застосовуючи придатну карбоксильну активуючу групу, таку як дициклогексилкарбоднмід (ОСС) або дизопропілкарбодимід (БІС), розчинений, наприклад, у /5 Мметиленхлориді (СН2С12), диметилформамщі (ОМЕ) або їх сумішах По завершенні потрібної амінокислотної послідовності потрібний пептид відщеплюють від смоли-носія шляхом обробки таким реагентом, як фтористий водень (НЕ), який відщеплює не тільки пептид від смоли, але й захисні групи бокових ланцюгів У разі застосування хлорметильованої смоли або пдроксиметильованої смоли обробка НЕ веде до утворення кінцевого кислотного пептиду у вільній формі Уразі застосування ВНА або р-Ме-ВНА-смоли обробка НЕ безпосередньо веде до утворення кінцевого амідного пептиду у вільній формі
Вищезгадані пептиди вводять систематично підязиковим, букальним, пероральним, інтраназальним, внутрішньолегеневим або внутрішньоочним шляхом у дозах від 0,02 до 2мг/кг маси тіла, відповідним чином рецептовані з фармацевтично прийнятними наповнювачами або у формі водних розчинів чи твердих порошків у мікронізованій формі Інші лікарські форми, хоча спеціально й не перелічені, спеціалістам відомі і охоплюються сч обсягом даного винаходу
Медикаменти, корисні для лікування порушення ерекції або для викликання ерекції у самців тварин, і) включаючи людину, можуть включати пептид даного винаходу або його фармацевтично прийнятну сіль, чи комбінації пептидів даного винаходу або їх фармацевтично прийнятних солей, необов'язково у суміші з носієм, наповнювачем, розріджувачем, матриксом або покриттям уповільненого вивільнення Приклади таких носив, о наповнювачів та розріджувачів можна знайти в Кетіпдіопе Рпагтасеціїса! Зсіепсев, 1810 еййоп, А В Сеппаго,
ЕЯ, Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавіоп, РА, 1990 -
ПРИКЛАДИ «-
Представлені нижче приклади лише пояснюють оптимальні варіанти втілення даного винаходу і, як легко можуть зрозуміти спеціалісти в даній галузі, не обмежують обсягу винаходу М
Нижчеподані приклади пояснюють активність чотирьох пептидів, які представляють деякі оптимальні - варіанти втілення винаходу (1) САВ-О-Мгр-О-рМа!-РНе-Ї уг-МН»о (2) САВ-О-Мгр-О-Мгр-О-Мгр-Гуз-МН»о « (3) САВ-О-Мгр-ОАМа!І-Рпе-Агд-МН» (4) САВ-О-Мгр-О-Мір-Г уз-МНо - с Перед рецептуванням для відповідного біологічного випробування синтезовані пептиди очищували до а чистоти 29595 шляхом колонкової хроматографії "» Процедури випробування
Процедуру, описану в роботі М Кк Меїїв еї а), Ейгореап доцгпа! ої РІапгтасоіоду 328,115-123 (1997), застосовували по суті таким чином - І Тварини
У всіх експериментах використовували самців щура Спрага-Доулі (200-220г) (Спагпез Кімег, Сото, Італія) те Тварин розподіляли по клітках групами по 4-6 особин при 242С, вологості 60905, освітленні з 07:00 по 19:00год - з необмеженою кількістю води та стандартного лабораторного раціону Експерименти здійснювали з 09:00 по -1 50 13:00год
Фармацевтичні сполуки м) ІЇ(СНо)втугМе)?ОгпУ|вазотоцин та оо-конотоксин-СМІА закуповували у Репіпеша Еиг (а (51 Неїеп,
Мегвеувзіде, Сполучене Королівство), МУ-нитро-1-арпнінметиловий естер та дизолципін (МК-801) від Зідта (З
Їоців, МО, США), цис-флупентиксол-НСЇІ від КВІ (МаїйскК, МА, США) та морфін-НСЇІ від ЗАГАКЗ (Сото, Італія) 29 Мікроін'єкцм у бокові шлуночки (і.с.ум.) та у паравентрикулярне ядро гіпоталамуса (РУМ)
ГФ) Напрямні катетери з нержавіючої сталі (номер 22, 0,71мм) однобічно спрямовані на РУМ, стереотаксично імплантували (ЮОамійд Корі Іпвігитепів, США) під хлоралгідратною анестезією за два дні до експериментів о (координати 0,2мм до тім'я, 0,4 убік від середньої лінії і на 2,0мм нижче твердої мозкової оболонки). Кожного щура використовували лише раз Той самий напрямний катетер застосовували для і.с.М. та РУМ ін'єкцій 60 При і.с.м. ін'єкціях усі речовини вводили в об'ємі їОмкл сольового розчину протягом 1 хвилини через внутрішній катетер (номер 28), який проходив на їмм нижче кінця напрямного катетера і з'єднувався поліетиленовою трубкою з 1Омкл шприцом Гамільтона, який приводиться в дію мікрометричним гвинтом
Контрольним тваринам вводили 1Омкл сольового розчину Після ін'єкції кінець катетера залишали у місці ін'єкції на 30 секунд для поширення введеного розчину. бо При РММ ін'єкціях усі речовини вводили в об'ємі О,Змкл сольового розчину протягом 2 хвилин через внутрішній катетер, який проходив на 5,3мм нижче кінця напрямного катетера і з'єднувався поліетиленовою трубкою з 10мкл шприцом Гамільтона, який приводиться в дію мікроїнфузійним насосом Штелтінга Контрольним тваринам вводили 0,З3мкл сольового розчину у РУМ.
Після мікроінєкци кінець катетера залишали у місці ін'єкції на ЗО секунд для поширення введеного розчину
Поведінкові дослідження
При побудові кривих дози кожен пептид або сольовий розчин вводили шляхом мікроін'єкцп протягом 2-хвилинного періоду у РММ щурів з постійними напрямними катетерами Сольовий розчин, о-конотоксин, морфін, (Ч(«СНо)5ТугМе)2-Ог-вазотоцин, І-МАМЕмк 801 або цис-флупентиксол вводили шляхом ін'єкції 70 протягом 2-хвилиного періоду за 10 або 15 хвилин до сольового розчину у РУМ щурів з введеними постійними напрямними катетерами І-МАМЕ вводили шляхом ін'єкції і.с.м. протягом 1-хвилинного періоду за 10 або 15 хвилин до сольового розчину або випробуваного пептиду
Невдовзі після введення тварин поміщували по одній до плексигласових кліток (ЗОХхЗ3ОхЗОсм) І спостерігали 60 хвилин, протягом яких особа, що для уникнення суб'єктивності не знала про введення препаратів, 75 підраховувала випадки ерекції статевого члена
Гістологія
Наприкінці експериментів тварин декапітували, мозок відразу після цього виймали І зберігали у 295 водному розчині формальдегіду протягом 10-12 днів Для визначення місця ін'єкції 50-мкм поперечні зрізи мозку, препаровані за допомогою заморожувального мікротома, забарвлювали нейтральним червоним | вивчали під фазоконтрастним мікроскопом Місце ін'єкції визначали, стежачи за внутрішнім катетером, проведеним крізь кілька зрізів мозку Статистичній оцінці піддавали результати лише тих тварин, у яких кінець внутрішнього катетера розташовувався точно і.с.ум. або у РУМ
Статистика:
Статистичну оцінку результатів здійснювали шляхом одностороннього варіаційного аналізу (АМОМА) для Ге повторних вимірювань з наступними випробуваннями розмаху вибірки за Дунканом для порівняння розбіжностей о між різними групами. Для порівняння розбіжностей між групами застосовували Ї-тест Ст'юдента. Суттєвим вважали Р « 0,025.
Приклад 1
Вплив на спонтанну ерекцію статевого члена ін'єкції розчинних пептидів у РУМ ав)
Усі чотири випробувані пептиди, які вводили шляхом ін'єкції у РУМ, виявляли залежну від дози здатність до збільшення кількості випадків спонтанної ерекції статевого члена у самців щурів. Мінімальна ефективна доза - становила від 20 до 50 нг і посилювала реакцію у більш ніж 7095 підданих експериментові тварин. Максимальна че ефективна доза становила від 2 до 5мкг і викликала реакцію у більш ніж 9095 тварин. Після активної дози реакція починала виявлятися через 5-8 хвилин після введення і тривала 50-60 хвилин. Кожна ерекція статевого т члена тривала 0,5-2 хвилин з одночасним або наступним випещуванням геніталій. Вищезгадані дози також їч- збільшували кількість випадків спонтанного позіхання, хоча цей вплив не був таким помітним, як вплив на ерекцію статевого члена, і явної залежності від дози не виявлялося.
Приклад 2 «
Вплив (4(СНо)в Ту Ме)2-Опт?)-вазотоцину на викликання ерекції статевого члена розчинними пептидами
ІЇ(СНо)5тукМе)-ОгпЗ|-вазотоцин, антагоніст окситоцинового рецептора, (0,1, 0,5 та 1мкл), який вводили о) с шляхом і.е.м. ін'єкції за 10 хвилин до розчинних пептидів, знижував залежно від дози збільшення кількості "» випадків ерекції статевого члена, викликаної введенням 2мкг розчинного пептиду в РУМ Однак при введенні у " РММ за 10 хвилин до розчинних пептидів антагоніст окситоцинового рецептора (0,1, 0,5 та мкл) був неефективним
Приклад З - Вплив І-МАМЕ на ерекцію статевого члена, викликану розчинними пептидами їх І-МАМЕ, інгібітор МО синтази, (10-20мкг), який вводили у РУМ за 10 хвилин до розчинних пептидів, знижував залежно від дози ерекцію статевого члена, викликану введенням 2мкг випробуваних пептидів у РУМ Подібне - перешкоджання спостерігали при введенні Ї-МАМЕ шляхом і.с.м. ін'єкції у дозах від 75 до 150г за 10 хвилин до -І 20 введення 2мкг випробуваних пептидів у РУМ
Приклад 4 с Вплив о-конотоксин-СМІА на викликану випробуваним пептидом ерекцію статевого члена
Блокатор Са?" каналів М-типу, о-конотоксин-СМІА (2 та 5мкг), який вводили шляхом ін'єкції у РУМ за 10 хвилин до введення 2мкг випробуваних пептидів у РУМ, знижував ерекцію статевого члена 99 Приклад 5
ГФ) Вплив морфіну на викликану випробуваним пептидом ерекцію статевого члена т Снодійний засіб морфін (1,5 та 1Омкг), який вводили шляхом ін'єкції у РУМ за 15 хвилин до випробуваних пептидів, знижував залежно від дози ерекцію статевого члена, викликану введенням 2мкг випробуваних пептидів
У РУМ. 60 Приклад 6
Вплив МК-801 або цис-флупентиксолу на викликану випробуваними пептидами ерекцію статевого члена
Збудник ММОА антагоніст амінокислотного рецепторамк 801 (1мкг) або антагоніст допамінового рецептора цис-флупентиксол (1Омкг), введені у РММ за 15 хвилин до випробуваних пептидів, не змінювали ерекцію статевого члена. бо Приклад 7 Системне введення
Ерекцію статевого члена спостерігали у всіх тварин, яким вводили розчинні пептиди (5Омкг/5Омкл), підшкірно або у яремну вену.
Claims (12)
1. Спосіб викликання ерекції у самців тварин, який включає введення вищезгаданій тварині пептиду, який має формулу Х-А-8-С-Х-МН», де 70 х є А-аміноізобутирилом, транексамілом (тобто, 4-(амінометил)циклогексанкарбонілом), ізоніпекотинілом, 7 -амінобутирилом, воднем або імідазолілацетилом, А є О-2-метилтриптофаном, 0-в8-(2-нафтил)аланіном або О-триптофаном, В є О-2-метилтриптофаном, О-в-(2-нафтил)аланіном, О-триптофаном або відсутнє, С є 0-2-метилтриптофаном, фенілаланіном або відсутнє, т У є лізином або аргініном, де О означає декстроізомер, або фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі пептиду у кількості, ефективній для викликання вищезгаданої ерекції.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що пептид вводять інтраназально, внутрішньолегенево або внутрішньоочно.
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що пептид вводять букально, підязиково або перорально.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що пептид являє собою ЗАВ-ЮО-Мгр-О- в Ма!І-Рпе-І ув-МН», САВ-О-Мгр-О-Мгр-О-Мгр-Гуз-МН о, ЗАВ-О-Мгр-0О-в / МаІ-Рпе-Аг3-МНо, /ЗАВ-О-Мгр-О-Мгр-Їуз-МНо або (їх фармацевтично прийнятні солі. с
5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що пептид вводять у дозі від 0,2 до 2 мг/кг маси тіла тварини.
6. Спосіб лікування порушення ерекції у самців тварин, який включає введення вищезгаданій тварині і) пептиду, який має формулу Х-А-В-С-У-МН», де х є їх -аміноїзобутирилом, транексамілом (тобто, 4-(амінометил)циклогексанкарбонілом), ізоніпекотинілом, 7 -амінобутирилом, воднем або імідазолілацетилом, о зо А є 0-2-метилтриптофаном, О-в-(2-нафтил)аланіном або ЮО-триптофаном, В є О-2-метилтриптофаном, О--(2-нафтил)аланіном, О-триптофаном або відсутнє, т С є 0-2-метилтриптофаном, фенілаланіном або відсутнє, - У є лізином або аргініном, де О означає декстроізомер, або фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі пептиду у кількості, ефективній для викликання ч вищезгаданої ерекції. -
7. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що пептид вводять інтраназально, внутрішньолегенево або внутрішньоочно.
8. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що пептид вводять букально, підязиково або перорально. «
9. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що пептид являє собою СЗАВ-О-Мгр-О- в МаІ-Рпе-І уз-МН», АВ-О-Мгр-О-Мгр-О-Мгр-Гугз-МН о, ЗАВ-О-Мгр-0О-в 0 МаІ-Рпе-Ага-МНо, зЗАВ-О-Мгр-О-Мгр-Їув-МНо або (їх т с фармацевтично прийнятні солі. "з
10. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що пептид вводять у дозі від 0,2 до 2 мг/кг маси тіла тварини. "
11. Пептид, який має формулу САВ-ЮО-Мгр-О- є МаІ-Рпе-Агао-МНо або САВ-О-Мгр-О-Мгр-Гувз-МНо та його фармацевтично прийнятні солі.
12. Фармацевтична композиція, що містить активну сполуку та фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як активну сполуку вона містить пептид за п. 11 у ефективній кількості. щ» -3з Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 11, 15.11.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і -І 20 науки України. (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/437,147 US6211156B1 (en) | 1999-11-10 | 1999-11-10 | Peptides for treatment of erectile dysfunction |
| PCT/EP2000/010879 WO2001034171A2 (en) | 1999-11-10 | 2000-11-04 | Peptides for treatment of erectile dysfunction |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74170C2 true UA74170C2 (uk) | 2005-11-15 |
Family
ID=23735278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002064655A UA74170C2 (uk) | 1999-11-10 | 2000-04-11 | Спосіб лікування порушень ерекції (варіанти), пептид для цього та фармацевтична композиція |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6211156B1 (uk) |
| EP (1) | EP1246836A2 (uk) |
| JP (1) | JP2003513930A (uk) |
| KR (1) | KR20020058003A (uk) |
| CN (1) | CN1255426C (uk) |
| AR (1) | AR026434A1 (uk) |
| AU (1) | AU776994B2 (uk) |
| BG (1) | BG106735A (uk) |
| BR (1) | BR0015446A (uk) |
| CA (1) | CA2390854A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20021539A3 (uk) |
| HK (1) | HK1050205A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0203181A3 (uk) |
| IL (1) | IL149200A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA02004118A (uk) |
| NO (1) | NO20022101D0 (uk) |
| NZ (1) | NZ519062A (uk) |
| PL (1) | PL354613A1 (uk) |
| RU (1) | RU2264823C2 (uk) |
| SK (1) | SK6222002A3 (uk) |
| UA (1) | UA74170C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001034171A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200203069B (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10344848A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituierte l-(Carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepin-N-essigsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enhaltende Arzneimittel |
| CN101302246B (zh) * | 2007-05-09 | 2011-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 黑色素皮质激素受体七肽类激动剂及其制备方法和用途 |
| RU2404793C1 (ru) | 2009-06-04 | 2010-11-27 | Общество с ограниченной ответственностью Био Пептид | Стимулятор половой, сексуальной и репродуктивной функции |
| RU2507212C3 (ru) | 2012-03-28 | 2022-05-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" | Способ получения рекомбинантного пептида и полученный пептид |
| WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| RU2626002C1 (ru) | 2016-10-24 | 2017-07-21 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" | Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3913954A1 (de) * | 1989-04-27 | 1990-10-31 | Stief Georg | Arzneimittel zur behandlung erektiler dysfunktionen |
| US5872100A (en) * | 1990-05-11 | 1999-02-16 | Deghenghi; Romano | Peptides containing D-2-Alkyl-Tryptophan |
| WO1994022460A1 (en) * | 1993-04-05 | 1994-10-13 | University Patents, Inc. | Diagnosis and treatment of erectile dysfunction |
| AU700066B2 (en) * | 1994-09-27 | 1998-12-17 | Romano Deghenghi | Polypeptide compounds containing D-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone |
| CA2158425C (en) * | 1995-09-15 | 2003-01-28 | Mac E. Hadley | Diagnostic and treatment of erectile dysfunction |
| IT1277113B1 (it) * | 1995-12-20 | 1997-11-04 | Romano Deghenghi | Composti oligopeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della crescita |
| US5807985A (en) * | 1996-06-11 | 1998-09-15 | Deghenghi; Romano | Oligopeptide compounds containing D-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone |
| US6124263A (en) * | 1998-11-16 | 2000-09-26 | Asta Medica Ag | Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists |
| US5932548A (en) * | 1998-06-03 | 1999-08-03 | Deghenghi; Romano | Lysine containing peptides for treatment of heart disease |
-
1999
- 1999-11-10 US US09/437,147 patent/US6211156B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-11 UA UA2002064655A patent/UA74170C2/uk unknown
- 2000-11-04 BR BR0015446-6A patent/BR0015446A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-04 IL IL14920000A patent/IL149200A0/xx unknown
- 2000-11-04 MX MXPA02004118A patent/MXPA02004118A/es unknown
- 2000-11-04 HU HU0203181A patent/HUP0203181A3/hu unknown
- 2000-11-04 KR KR1020027005980A patent/KR20020058003A/ko active IP Right Grant
- 2000-11-04 AU AU12786/01A patent/AU776994B2/en not_active Ceased
- 2000-11-04 SK SK622-2002A patent/SK6222002A3/sk unknown
- 2000-11-04 CZ CZ20021539A patent/CZ20021539A3/cs unknown
- 2000-11-04 EP EP00974507A patent/EP1246836A2/en not_active Withdrawn
- 2000-11-04 NZ NZ519062A patent/NZ519062A/xx unknown
- 2000-11-04 CA CA002390854A patent/CA2390854A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-04 CN CNB008155410A patent/CN1255426C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-04 JP JP2001536168A patent/JP2003513930A/ja active Pending
- 2000-11-04 WO PCT/EP2000/010879 patent/WO2001034171A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-11-04 PL PL00354613A patent/PL354613A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-04 RU RU2002115662/15A patent/RU2264823C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-10 AR ARP000105948A patent/AR026434A1/es unknown
-
2002
- 2002-04-18 ZA ZA200203069A patent/ZA200203069B/xx unknown
- 2002-05-02 NO NO20022101A patent/NO20022101D0/no unknown
- 2002-05-22 BG BG106735A patent/BG106735A/bg unknown
-
2003
- 2003-03-11 HK HK03101739.1A patent/HK1050205A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2002115662A (ru) | 2004-01-27 |
| HK1050205A1 (zh) | 2003-06-13 |
| WO2001034171A2 (en) | 2001-05-17 |
| RU2264823C2 (ru) | 2005-11-27 |
| BR0015446A (pt) | 2002-07-09 |
| NZ519062A (en) | 2003-10-31 |
| IL149200A0 (en) | 2002-11-10 |
| JP2003513930A (ja) | 2003-04-15 |
| ZA200203069B (en) | 2002-11-27 |
| PL354613A1 (en) | 2004-02-09 |
| NO20022101L (no) | 2002-05-02 |
| HUP0203181A2 (hu) | 2003-02-28 |
| MXPA02004118A (es) | 2003-02-12 |
| NO20022101D0 (no) | 2002-05-02 |
| AU1278601A (en) | 2001-06-06 |
| CA2390854A1 (en) | 2001-05-17 |
| WO2001034171A3 (en) | 2001-12-13 |
| EP1246836A2 (en) | 2002-10-09 |
| SK6222002A3 (en) | 2004-03-02 |
| AU776994B2 (en) | 2004-09-30 |
| CN1390230A (zh) | 2003-01-08 |
| AR026434A1 (es) | 2003-02-12 |
| CN1255426C (zh) | 2006-05-10 |
| BG106735A (bg) | 2003-02-28 |
| CZ20021539A3 (cs) | 2003-08-13 |
| HUP0203181A3 (en) | 2003-11-28 |
| US6211156B1 (en) | 2001-04-03 |
| KR20020058003A (ko) | 2002-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2355700C2 (ru) | Новые пептиды как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита с | |
| US10550150B2 (en) | Short-chain peptides as Kappa (κ) opioid receptors (KOR) agonist | |
| McElroy et al. | Highly potent and selective heptapeptide antagonists of the neurokinin NK-2 receptor | |
| US11154587B2 (en) | Use of peptides to stimulate the immune system | |
| UA54459C2 (uk) | Аналоги гептапептиду окситоцину, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція, спосіб її отримання, спосіб запобігання передчасним пологам | |
| Wang et al. | Structure-based optimization of multifunctional agonists for opioid and neuropeptide FF receptors with potent nontolerance forming analgesic activities | |
| CA2550085A1 (en) | Small peptides for the treatment of alzheimer's disease and other beta-amyloid protein fibrillogenesis disorders | |
| UA74170C2 (uk) | Спосіб лікування порушень ерекції (варіанти), пептид для цього та фармацевтична композиція | |
| Bissette et al. | Modification of pentobarbital-induced sedation by natural and synthetic peptides | |
| US10919939B2 (en) | Mu opioid receptor agonist analogs of the endomorphins | |
| Castensson et al. | Studies on the inhibition of oxotremorine induced tremor by a melanocyte-stimulating hormone release-inhibiting factor, thyrotropin releasing hormone and related peptides | |
| US20160108090A1 (en) | Dynorphin a analogs with bradykinin receptors specificity for modulation of neuropathic pain | |
| Fekete et al. | Naltrexone-insensitive facilitation and naltrexone-sensitive inhibition of passive avoidance behavior of the ACTH-(4–9) analog (ORG 2766) are located in two different parts of the molecule | |
| Watanabe et al. | Effect of inhibitors of protein synthesis on the FSH-releasing action of hypothalamic extracts in vitro | |
| EP0219258A2 (en) | Peptide antagonists of Neurokinin B and opthalmic solutions containing them | |
| Deviche et al. | Opioid κ-receptor agonists suppress sexual behaviors in male rough-skinned newts (Taricha granulosa) | |
| Kwon et al. | The differential effects of emotional or physical stress on pain behaviors or on c-Fos immunoreactivity in paraventricular nucleus or arcuate nucleus | |
| ITMI951670A1 (it) | Peptidi ciclici analoghi della somatostatina ad attivita' inibitrice dell'ormone della crescita | |
| JP5536037B2 (ja) | 自己免疫疾患の治療における、ｐａｔノナペプチドの使用 | |
| EP0016136A1 (en) | Inhibition by peptides of tolerance to and dependence on morphine | |
| RU2004128444A (ru) | Способы и композиции для лечения желудочно-кишечной токсичности, вызванной цитодеструктивной терапией | |
| IIJIMA et al. | Characteristic of antinociceptive effect of a tetrapeptide, Asn-Ala-Gly-Ala (NAGA) | |
| BINDING-SITE | 128 GABA RECEPTOR ANTAGONISTS | |
| ITMI941954A1 (it) | "composti polipeptidici contenenti d-2-metiltriptofano aventi attivita'sull'aumento del camp intracellulare" |