RU2264823C2 - Способ и пептиды для лечения эректильной дисфункции, способ и фармацевтическая композиция с использованием указанных пептидов - Google Patents
Способ и пептиды для лечения эректильной дисфункции, способ и фармацевтическая композиция с использованием указанных пептидов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2264823C2 RU2264823C2 RU2002115662/15A RU2002115662A RU2264823C2 RU 2264823 C2 RU2264823 C2 RU 2264823C2 RU 2002115662/15 A RU2002115662/15 A RU 2002115662/15A RU 2002115662 A RU2002115662 A RU 2002115662A RU 2264823 C2 RU2264823 C2 RU 2264823C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mrp
- peptide
- methyltryptophan
- peptides
- gab
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
Abstract
Изобретение относится к области медицинской фармакологии и может быть использовано для лечения эректильной дисфункции. Сущностью изобретения являются малые пептиды, которые могут быть охарактеризованы формулой: X-A-B-C-Y-NH2, в которой Х - α-аминоизобутирил, транексамил (т.е. 4-(аминометил)цикло-гексанкарбонил), изонипекотинил, γ-аминобутирил, водород или имидазолилацетил, А - D-2-метилтриптофан, D-β-(2-нафтил)аланин или D-триптофан, В - D-2-метилтриптофан, D-β-(2-нафтил)аланин, D-триптофан или отсутствует, С - D-2-метилтриптофан, фенилаланин или отсутствует, Y - лизин или аргинин, где D означает декстроизомер, или фармацевтически приемлемую соль пептида, вызывающие эрекцию полового члена. Также предложены фармацевтическая композиция, содержащая данные пептиды, и способы лечения эректильных дисфункций. Техническим результатом является получение средства для лечения эректильных дисфункций. 4 н. и 8 з.п. ф-лы.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к медицинской фармакологии и касается пептидов, которые могут вводиться с целью лечения эректильной дисфункции.
Уровень техники
Этиология эректильной дисфункции (ED) или импотенции является сложной и ее, как правило, делят на первичную или более распространенную вторичную дисфункцию.
Основной причиной ED является сосудистое нарушение, но другие распространенные причины включают гормональные нарушения, употребление наркотиков и неврологические нарушения.
Средства лечения ED могут быть разделены на центральные или периферические инициаторы, центральные или периферические кондиционирующие агенты и другие средства. В качестве подробного обзора по данной теме с обсуждением роли нейротрансмиттеров и нейропептидов см. статью A.Argiolas и M.R.Melis, Progress in Neurobiology, 47:235-255 (1995). В плане классификации способов лечения см. статью J.P.W. Heaton и соавт., Int. J. Impotence Research, 9:115-121 (1997).
Среди нейропептидов, обладающих центральным действием при индукции эрекции полового члена, наиболее известными являются пептиды ACTH/MSH и окситоцин. Однако данные пептиды с центральной активностью не имеют специфического действия и не могут быть использованы вследствие серьезных побочных эффектов.
Известно, что непептидильные продукты используют для лечения ED. Среди них алпростадил (PGE1) применяют местно, а апоморфин и сильденафил вводят подъязычно или перорально. Все известные агенты имеют серьезные недостатки, такие как свойства вызывать рвоту (апоморфин) и сердечно-сосудистые побочные эффекты (сильденафил).
Пептиды для лечения эректильной дисфункции уже известны и описаны в патенте СА-А-2158425 (Competitive Tech Inc.), публикации заявки РСТ WO 94/22460 A (University Patents Inc.), патенте US-A 5214030 (Stief Georg) и статье Wessels H. и соавт. "Синтетический меланотропный пептид инициирует эрекции у мужчин с психогенными эректильными дисфункциями - перекрестное исследование двойным слепым методом с контролем плацебо" (Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men with Psychogenic Erectile Dycfunctions: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study"), Journal of Urology, US, Baltimore, MD, т.160, август 1998, стр.389-393, ХР 002922952 ISSN: 0022-5347.
Заявка WO 97/22620 A (Deghenghi R.) включает пептиды общей формулы A-D-X-D-Mrp-B (при А=H, Aib, GAB, X=Mrp, В=C-Lys-NH2 при В=Phe, Mrp). Отличием от общей формулы данной заявки является стереохимическая структура С-концевого Mrp в группе Mrp-Lys-NH2.
В патентах US-A-5955421 (Deghenghi R.) и US-A-5932548 (Deghenghi R.), относящихся к предшествующему уровню техники, описаны пептид GAB-D-2-Mrp-D-2-Mrp-D-2-Mrp-Lys-NH2 и его терапевтическое применение.
Очевидно, что требуется способ лечения, который является настолько специфическим, насколько это возможно, вызывает минимум побочных эффектов и является простым в применении.
Сущность изобретения
Данное изобретение касается неожиданного обнаружения того факта, что маленькие пептиды, которые не принадлежат ни к какому из ранее известных классов пептидов, влияющих на эрекции полового члена, могут вызывать эрекции полового члена у самцов животных при инъекции в паравентрикулярное ядро гипоталамуса или при системном (внутривенном или подкожном) введении таким животным.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
В данном описании используют следующие сокращения: D - декстроэнантиомер, Aib - α-аминоизобутирил, ТХМ - транексамил (т.е. 4-(аминометил)циклогексанкарбонил), INIP - изонипекотинил, GAB - γ-аминобутирил, IMA - имидазолилацетил, Mrp - 2-метил-Trp, β-Nal - β(2-нафтил)аланин, Trp - триптофан, Phe - фенилаланин, Lys - лизин, Arg - аргинин, Н - водород, NH2 - концевой амид.
Пептиды, которые используют в данном изобретении, включают пептиды общей формулы:
X-A-B-C-Y-NH2, в которой
Х - Aib, ТХМ, INIP, GAB, Н или IMA,
А - D-Mrp, D-βNal или D-Trp,
В - D-Mrp, D-βNal или D-Trp или отсутствует,
С - D-Mrp, Phe или отсутствует,
Y - Lys или Arg, где
nil указывает на отсутствие В и/или С.
Предпочтительные пептиды, соответствующие данному изобретению, включают в себя:
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Arg-NH2 и
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2.
Если это желательно, могут быть использованы любые фармацевтически приемлемые соли пептидов, соответствующих данному изобретению. Данные соли должны включать в себя без ограничения перечисленным соли, полученные при добавлении органических или неорганических кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, ацетат, сукцинат, аскорбат, тартрат, глюконат, бензоат, малат, фумарат, стеарат и памоат.
Вышеупомянутые пептиды могут быть приемлемым образом получены согласно принятым способам химии пептидов путем твердофазного синтеза с использованием Fmoc-аминокислот (Fmoc - флуоренилметоксикарбонил), как описано в монографии Atherton и Sheppard "Твердофазный синтез пептидов" ("Solid Phase Peptide Synthesis") (IRL Press, Oxford University Press, 1989) или в монографии J. Jones "Химический синтез пептидов" (Chemical Synthesis of Peptides") (Clarendon Press, Oxford, 1994).
Твердофазный синтез начинают с С-конца пептида. Подходящий исходный материал может быть приготовлен, например, путем присоединения требующейся защищенной α-аминокислоты к хлорметилированной смоле, гидроксиметилированной смоле, бензгидриламинной смоле (ВНА) или пара-метилбензгидриламинной смоле (п-Ме-ВНА). В качестве примера доступной хлорметилированной смолой является BIOBEADSSM SX 1, производимая фирмой BioRad Laboratories, Richmond, California. Получение гидроксиметилированной смолы описано в работе Bodansky и соавт., Chem. Ind. (London) 38:15997 (1966). Смола ВНА описана Pietta и Marshall, Chem. Comm., 650 (1970) и выпускается в промышленном масштабе фирмой Peninsula Laboratories Inc., Belmont, California.
После начального присоединения защитную группу α-аминокислоты можно удалить с помощью различных кислотных реагентов, содержащих трифторуксусную кислоту (ТФУ) или соляную кислоту (HCI), растворенную в органических растворителях, при комнатной температуре. После удаления защитной группы α-аминокислоты оставшиеся защищенные аминокислоты могут быть постадийно присоединены в желаемом порядке. Конденсация каждой защищенной аминокислоты может быть, как правило, проведена в приблизительно трехкратном избытке с использованием подходящего агента, активирующего карбоксильную группу, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC) или диизопропилкарбодиимид (DIC), растворенного, например, в метиленхлориде (CH2Cl2), диметилформамиде (ДМФА) или их смесях. После завершения образования желаемой аминокислотной последовательности желательный пептид можно отщепить от смолы-носителя посредством воздействия такого реагента, как фторид водорода (HF), который отщепляет не только пептид от смолы, но также защитные группы боковых цепей. При использовании хлорметилированной смолы или гидроксиметилированной смолы обработка HF приводит к образованию пептида с концевой кислотой в свободной форме. При использовании смолы ВНА или р-Ме-ВНА обработка HF приводит непосредственно к образованию пептида с концевым амидом в свободной форме.
Вышеописанные пептиды могут быть введены системно, подъязычно, защечно, перорально, интраназально, внутрилегочно или внутриглазно в дозах, находящихся между 0,02 и 2 мг/кг массы тела, в соответствующим образом приготовленной форме с фармацевтически приемлемыми наполнителями, или в виде водных растворов, или в виде твердых порошков в тонкоизмельченной форме. Другие лекарственные формы, хотя они специально не перечислены, известны компетентным специалистам в данной области и входят в объем данного изобретения.
Лекарственные препараты для лечения эректильной дисфункции или вызывающие эрекцию у самцов животных, в том числе человека, могут содержать пептид, соответствующий данному изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль или комбинации пептидов, соответствующих данному изобретению, или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в смеси с носителем, наполнителем, доставляющим средством, разбавителем, матриксом или покрытием для задержанного выхода. Примеры данных носителей, наполнителей, доставляющих средств и разбавителей можно найти в Справочнике по фармацевтическим наукам Ремингтона, 18 изд., под ред. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры представлены исключительно в качестве иллюстрации предпочтительных вариантов осуществления данного изобретения и не предназначены для ограничения объема притязаний и сущности изобретения, что должно быть хорошо понятно компетентным специалистам в данной области.
Следующие примеры иллюстрируют активность четырех пептидов, которые являются репрезентативными в ряде предпочтительных вариантов осуществления изобретения:
(1) GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Lys-NH2,
(2) GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2,
(3) GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Arg-NH2 и
(4) GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2.
Перед получением препарата для соответствующего биологического теста синтезированные пептиды очищают до степени чистоты >95% с помощью колоночной хроматографии.
Методики исследования:
Метод, описанный в статье M.R. Melis и соавт., European Journal of Pharmacology, 328:115-123 (1997), существенно адаптирован следующим образом:
Животные:
Во всех экспериментах используют самцов крыс Sprague Dawley (массой 200-220 г) (Charles River, Como, Italy). Животных помещают в клетки группами по 4-6 особей при 24°С, влажности 60% освещении от 07.00 до 19.00 час без ограничений в воде и стандартном лабораторном корме. Эксперименты проводят между 09.00 и 13.00 час.
Фармацевтические соединения:
[d(СН2)5Tyr(Me)2Orn8] вазотоцин и ω-контоксин-GVIA приобретают в фирме Peninsula Eur. Ltd. (St. Helen, Merseyside, UK), метиловый сложный эфир NG-нитро-1-аргинина и дизолципин (МК-801) - в фирме Sigma (S. Louis, МО, USA), цис-флупентиксол-HCl - в фирме RBI (Natick, MA, USA) и морфин-HCl - в фирме SALARS (Como, Italy).
Микроинъекции в латеральные желудочки (i.c.v.) и в паравентрикулярное ядро гипоталамуса (PVN):
Направляющие канюли из нержавеющей стали (размер 22, 0,71 мм), предназначенные для унилатерального введения в PVN, стереотаксическим способом имплантируют (David Kopf Instruments, USA) при анестезии с помощью хлоралгидрата за два дня до начала экспериментов (координаты: 0,2 мм впереди брегмы, 0,4 мм сбоку относительно средней линии и 2,00 мм вентрально относительно твердой мозговой оболочки). Каждую крысу используют только один раз. Для i.c.v. и PVN инъекций используют канюли одного размера.
В случае i.c.v. инъекций все субстанции вводят в объеме 10 мкл физиологического раствора в течение 1 мин через внутреннюю канюлю (размер 28), которая выступает на 1 мм ниже конца направляющей канюли и соединена полиэтиленовой трубкой с Гамильтоновским шприцем объемом 10 мкл, который приводится в действие с помощью микрометрического винта. Контрольные животные получают 10 мкл физиологического раствора. После инъекции конец канюли оставляют в области инъекции в течение 30 сек, что обеспечивает распространение введенного раствора.
В случае PVN инъекций все субстанции вводят в объеме 0,3 мкл физиологического раствора в течение 2 мин через внутреннюю канюлю, которая выступает на 5,3 мм ниже конца направляющей канюли и соединена полиэтиленовой трубкой с Гамильтоновским шприцем объемом 10 мкл, который приводится в действие с помощью микроинфузионного насоса Stoelting. Контрольные животные получают 0,3 мкл физиологического раствора в PVN. После микроинъекции конец канюли оставляют в области инъекции в течение 30 сек, что обеспечивает распространение введенного раствора.
Исследования поведения:
После получения кривых зависимости от дозы каждый пептид или физиологический раствор вводят в виде микроинъекции в течение 2 мин в PVN крыс, которым имплантированы постоянные направляющие канюли. Физиологический раствор, ω-конотоксин, морфин, [d(СН2)5Tyr(Me)2Orn8] вазотоцин, L-NAME МК 801 или цис-флупентиксол инъецируют в течение 2 мин за 10 или 15 мин до физиологического раствора в PVN крыс, которым имплантированы постоянные направляющие канюли. L-NAME инъецируют i.c.v. в течение 1 мин за 10 или 15 мин до физиологического раствора или тест-пептида.
Вскоре после введения животных помещают по одному в плексигласовые клетки (30×30×30 см) и проводят наблюдение в течение 60 мин, в этот период времени наблюдатель, который не осведомлен о введениях, в целях устранения субъективных оценок, подсчитывает эпизоды эрекций полового члена.
Гистологические данные:
В конце экспериментов животных умерщвляют путем декапитации, головной мозг немедленно удаляют и сохраняют в 2% формальдегиде в течение 10-12 дней. Для локализации области инъекции поперечные срезы головного мозга толщиной 50 мкм, полученные с помощью замораживающего микротома, окрашивают нейтральным красным и исследуют в фазово-контрастном микроскопе. Область инъекции локализуют, следуя по ходу внутренней канюли в серии срезов головного мозга. В статистическую оценку результатов включают только тех животных, у которых обнаруживают правильно расположенный конец внутренней канюли при введении i.c.v. или в PVN.
Статистическая обработка:
Статистическую оценку результатов проводят путем одностороннего анализа вариаций (ANOVA) для повторяющихся измерений, с последующим многоранжевым тестом Duncan для сравнения различий между множеством групп, t-критерий Стьюдента используют для сравнения различий между двумя группами, р<0,025 считают значимым.
Пример 1
Эффект инъекции данных пептидов в PVN на спонтанные эрекции полового члена
Показано, что все четыре исследуемых пептида, введенных в PVN, способны повышать дозозависимым образом число эпизодов спонтанной эрекции полового члена у самцов крыс. Минимальная эффективная доза, которая повышает ответ у более чем 70% использованных животных, составляет 20-50 нг. Максимальный эффект, который индуцирует ответ у более чем 90% животных, обнаруживают при дозе 2-5 мкг. После введения активной дозы ответ начинается через 5-8 мин и продолжается в течение 50-60 мин. Каждый эпизод эрекции полового члена продолжается 0,5-2 мин и связан с чисткой гениталий, или она следует после эпизода. Вышеуказанные дозы также повышают число эпизодов спонтанной зевоты, хотя данный эффект не отмечают как связанный с эрекцией полового члена, и не обнаруживают ясной зависимости от дозы.
Пример 2
Эффект [d(СН2)5Tyr(Me)2Orn8]-вазотоцина на индуцированную данными пептидами эрекцию полового члена
[d(СН2)5Tyr(Me)2Orn8]-вазотоцина, антагонист рецептора окситоцина (в дозе 0,1, 0,5 и 1 мкг), введенный i.c.v. за 10 мин до данных пептидов, снижает дозозависимым образом увеличение числа эпизодов эрекции полового члена, индуцированных введением 2 мкг данных пептидов в PNV. Напротив, антагонист рецептора окситоцина (в дозе 0,1, 0,5 и 1 мкг) неэффективен при введении в PVN за 10 мин до данных пептидов.
Пример 3
Эффект L-NAME на индуцированную данными пептидами эрекцию полового члена
L-NAME, ингибитор NO-синтазы (в дозе 10-20 мкг), инъецированный в PVN за 10 мин до данных пептидов, снижает дозозависимым образом эрекции полового члена, индуцированные введением 2 мкг тест-пептидов в PNV. Аналогичное предупреждение эффекта наблюдают при i.c.v. введении L-NAME в дозах 75 и 150 мкг за 10 мин до инъекции 2 мкг тест-пептидов в PVN.
Пример 4
Эффект ω-конотоксина-GVIA на индуцированную тест-пептидом эрекцию полового члена
Блокатор канала Са2+ N-типа ω-конотоксин-GVIA (в дозе 2 и 5 мкг), инъецированный в PVN за 10 мин до инъекции 2 мкг тест-пептидов в PVN, снижает эрекцию полового члена.
Пример 5
Эффект морфина на индуцированную тест-пептидами эрекцию полового члена
Опиат морфин (в дозе 1,5 и 10 мкг), инъецированный в PVN за 15 мин до тест-пептидов, снижает дозозависимым образом эрекции полового члена, индуцированные введением тест-пептидов в дозе 2 мкг в PNV.
Пример 6
Эффект МК-801 или цис-флупентиксола на индуцированную тест-пептидами эрекцию полового члена
Антагонист рецептора NMDA-возбуждающих аминокислот МК-801 (в дозе 1 мкг) или антагонист допаминового рецептора цис-флупентиксол (в дозе 10 мкг), введенные в PVN за 15 мин до тест-пептидов, не модифицируют эрекцию полового члена.
Пример 7
Системное введение
Эрекцию полового члена наблюдают у всех животных, которым данные пептиды инъецируют (в дозе 50 мкг/50 мкл) подкожно или в яремную вену.
Claims (12)
1. Способ вызывания эрекции полового члена у самца животного, отличающийся тем, что указанному животному вводят пептид, имеющий формулу
X-A-B-C-Y-NH2,
в которой Х - α-аминоизобутирил, транексамил (т.е. 4-(аминометил)цикло-гексанкарбонил), изонипекотинил, γ-аминобутирил, водород или имидазолилацетил,
А - D-2-метилтриптофан, D-β-(2-нафтил)аланин или D-триптофан,
В - D-2-метилтриптофан, D-β-(2-нафтил)аланин, D-триптофан или отсутствует,
С - D-2-метилтриптофан, фенилаланин или отсутствует,
Y - лизин или аргинин,
где D означает декстроизомер,
или фармацевтически приемлемую соль пептида в количестве, эффективном для того, чтобы вызывать указанную эрекцию.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что пептид вводят интраназально, внутрилегочно или внутриглазно.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что пептид вводят защечно, подъязычно или перорально.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве пептида используют
GAB-D-Mrp-D-βNa1-Phe-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-βNa1-Phe-Arg-NH2;
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2
или их фармацевтически приемлемые соли.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что пептид вводят в дозе, находящейся между 0,2 и 2 мг/кг массы тела животного.
6. Способ лечения эректильной дисфункции у самца животного, отличающийся тем, что указанному животному вводят пептид, имеющий формулу
X-A-B-C-Y-NH2,
в которой Х - α-аминоизобутирил, транексамил (т.е. 4-(аминометил)цикло-гексанкарбонил), изонипекотинил, γ-аминобутирил, водород или имидазолилацетил,
А - D-2-метилтриптофан, D-β-(2-нафтил)аланин или D-триптофан,
В - D-2-метилтриптофан, D-β-(2-нафтил)аланин, D-триптофан или отсутствует,
С - D-2-метилтриптофан, фенилаланин или отсутствует,
Y - лизин или аргинин,
где D означает декстроизомер,
или фармацевтически приемлемую соль пептида в количестве, эффективном для того, чтобы вызывать эрекцию.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что пептид вводят интраназально, внутрилегочно или внутриглазно.
8. Способ по п.6, отличающийся тем, что пептид вводят защечно, подъязычно или перорально.
9. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве пептида используют
GAB-D-Mrp-D-βNa1-Phe-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-βNa1-Phe-Arg-NH2;
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2
или их фармацевтически приемлемые соли.
10. Способ по п.6, отличающийся тем, что пептид вводят в дозе, находящейся между 0,2 и 2 мг/кг массы тела животного.
11. Пептид, имеющий формулу
X-A-B-C-Y-NH2,
в которой Х - γ-аминобутирил,
А - D-2-метилтриптофан,
В - С - Y означает В-β-(2-нафтил)аланин - фенилаланин - аргинин или D-2-метилтриптофан - лизин, при этом С отсутствует, где D означает декстроизомер,
или его фармацевтически приемлемые соли.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая стимулирующей активностью в отношении эректильной функции и содержащая эффективное количество пептида или его фармацевтически приемлемой соли, охарактеризованных в п.11, и фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/437,147 | 1999-11-10 | ||
US09/437147 | 1999-11-10 | ||
US09/437,147 US6211156B1 (en) | 1999-11-10 | 1999-11-10 | Peptides for treatment of erectile dysfunction |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002115662A RU2002115662A (ru) | 2004-01-27 |
RU2264823C2 true RU2264823C2 (ru) | 2005-11-27 |
Family
ID=23735278
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002115662/15A RU2264823C2 (ru) | 1999-11-10 | 2000-11-04 | Способ и пептиды для лечения эректильной дисфункции, способ и фармацевтическая композиция с использованием указанных пептидов |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6211156B1 (ru) |
EP (1) | EP1246836A2 (ru) |
JP (1) | JP2003513930A (ru) |
KR (1) | KR20020058003A (ru) |
CN (1) | CN1255426C (ru) |
AR (1) | AR026434A1 (ru) |
AU (1) | AU776994B2 (ru) |
BG (1) | BG106735A (ru) |
BR (1) | BR0015446A (ru) |
CA (1) | CA2390854A1 (ru) |
CZ (1) | CZ20021539A3 (ru) |
HK (1) | HK1050205A1 (ru) |
HU (1) | HUP0203181A3 (ru) |
IL (1) | IL149200A0 (ru) |
MX (1) | MXPA02004118A (ru) |
NO (1) | NO20022101D0 (ru) |
NZ (1) | NZ519062A (ru) |
PL (1) | PL354613A1 (ru) |
RU (1) | RU2264823C2 (ru) |
SK (1) | SK6222002A3 (ru) |
UA (1) | UA74170C2 (ru) |
WO (1) | WO2001034171A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200203069B (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010140926A1 (ru) | 2009-06-04 | 2010-12-09 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Био Пептид" | Стимулятор половой, сексуальной и репродуктивной функции |
US9409947B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-08-09 | “Ivix” Ltd. | Method for producing a recombinant peptide and resultant peptide |
US10836794B2 (en) | 2016-10-24 | 2020-11-17 | “Ivix” Ltd. | Group of peptides for treating female sexual dysfunction |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10344848A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituierte l-(Carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepin-N-essigsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enhaltende Arzneimittel |
CN101302246B (zh) * | 2007-05-09 | 2011-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 黑色素皮质激素受体七肽类激动剂及其制备方法和用途 |
WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3913954A1 (de) * | 1989-04-27 | 1990-10-31 | Stief Georg | Arzneimittel zur behandlung erektiler dysfunktionen |
US5872100A (en) * | 1990-05-11 | 1999-02-16 | Deghenghi; Romano | Peptides containing D-2-Alkyl-Tryptophan |
JP3204510B2 (ja) * | 1993-04-05 | 2001-09-04 | コンペティティブ テクノロジーズ,インク. | 勃起不全の診断および治療 |
CN1121413C (zh) * | 1994-09-27 | 2003-09-17 | R·德根格希 | 含d-2-烷基色氨酸的能促进生长激素释放的多肽化合物 |
CA2158425C (en) * | 1995-09-15 | 2003-01-28 | Mac E. Hadley | Diagnostic and treatment of erectile dysfunction |
IT1277113B1 (it) * | 1995-12-20 | 1997-11-04 | Romano Deghenghi | Composti oligopeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della crescita |
US5807985A (en) * | 1996-06-11 | 1998-09-15 | Deghenghi; Romano | Oligopeptide compounds containing D-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone |
US5932548A (en) * | 1998-06-03 | 1999-08-03 | Deghenghi; Romano | Lysine containing peptides for treatment of heart disease |
US6124263A (en) * | 1998-11-16 | 2000-09-26 | Asta Medica Ag | Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists |
-
1999
- 1999-11-10 US US09/437,147 patent/US6211156B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-11 UA UA2002064655A patent/UA74170C2/ru unknown
- 2000-11-04 BR BR0015446-6A patent/BR0015446A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-04 SK SK622-2002A patent/SK6222002A3/sk unknown
- 2000-11-04 HU HU0203181A patent/HUP0203181A3/hu unknown
- 2000-11-04 WO PCT/EP2000/010879 patent/WO2001034171A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-11-04 CN CNB008155410A patent/CN1255426C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-04 JP JP2001536168A patent/JP2003513930A/ja active Pending
- 2000-11-04 RU RU2002115662/15A patent/RU2264823C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-04 CA CA002390854A patent/CA2390854A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-04 AU AU12786/01A patent/AU776994B2/en not_active Ceased
- 2000-11-04 MX MXPA02004118A patent/MXPA02004118A/es unknown
- 2000-11-04 PL PL00354613A patent/PL354613A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-04 CZ CZ20021539A patent/CZ20021539A3/cs unknown
- 2000-11-04 NZ NZ519062A patent/NZ519062A/xx unknown
- 2000-11-04 EP EP00974507A patent/EP1246836A2/en not_active Withdrawn
- 2000-11-04 IL IL14920000A patent/IL149200A0/xx unknown
- 2000-11-04 KR KR1020027005980A patent/KR20020058003A/ko active IP Right Grant
- 2000-11-10 AR ARP000105948A patent/AR026434A1/es unknown
-
2002
- 2002-04-18 ZA ZA200203069A patent/ZA200203069B/xx unknown
- 2002-05-02 NO NO20022101A patent/NO20022101D0/no unknown
- 2002-05-22 BG BG106735A patent/BG106735A/bg unknown
-
2003
- 2003-03-11 HK HK03101739.1A patent/HK1050205A1/zh unknown
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010140926A1 (ru) | 2009-06-04 | 2010-12-09 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Био Пептид" | Стимулятор половой, сексуальной и репродуктивной функции |
US8883741B2 (en) | 2009-06-04 | 2014-11-11 | Bio Peptid Company Limited | Stimulator of genital, sexual and reproductive function |
US9409947B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-08-09 | “Ivix” Ltd. | Method for producing a recombinant peptide and resultant peptide |
US10836794B2 (en) | 2016-10-24 | 2020-11-17 | “Ivix” Ltd. | Group of peptides for treating female sexual dysfunction |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0203181A2 (hu) | 2003-02-28 |
KR20020058003A (ko) | 2002-07-12 |
HUP0203181A3 (en) | 2003-11-28 |
BG106735A (bg) | 2003-02-28 |
CN1390230A (zh) | 2003-01-08 |
NO20022101L (no) | 2002-05-02 |
EP1246836A2 (en) | 2002-10-09 |
ZA200203069B (en) | 2002-11-27 |
CZ20021539A3 (cs) | 2003-08-13 |
WO2001034171A3 (en) | 2001-12-13 |
CA2390854A1 (en) | 2001-05-17 |
PL354613A1 (en) | 2004-02-09 |
MXPA02004118A (es) | 2003-02-12 |
NO20022101D0 (no) | 2002-05-02 |
WO2001034171A2 (en) | 2001-05-17 |
CN1255426C (zh) | 2006-05-10 |
NZ519062A (en) | 2003-10-31 |
US6211156B1 (en) | 2001-04-03 |
RU2002115662A (ru) | 2004-01-27 |
JP2003513930A (ja) | 2003-04-15 |
BR0015446A (pt) | 2002-07-09 |
AU776994B2 (en) | 2004-09-30 |
AU1278601A (en) | 2001-06-06 |
IL149200A0 (en) | 2002-11-10 |
HK1050205A1 (zh) | 2003-06-13 |
SK6222002A3 (en) | 2004-03-02 |
AR026434A1 (es) | 2003-02-12 |
UA74170C2 (ru) | 2005-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6245738B1 (en) | Cytokine restraining agents | |
FI92326B (fi) | LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina | |
Okada et al. | Intracerebroventricular administration of the growth hormone-releasing peptide KP-102 increases food intake in free-feeding rats | |
US4742156A (en) | Peptide antagonists of neurokinin B and opthalmic solutions containing them | |
AU681372B2 (en) | New peptides | |
CN102821775A (zh) | 生长激素促分泌素受体配体的药物组合物 | |
Rivier et al. | Gonadotropin-releasing hormone antagonists: novel members of the azaline B family | |
WO2007139921A2 (en) | N-oxides of kappa opioid receptor peptides | |
RU2240133C2 (ru) | Способ снижения или ингибирования пролиферации онкогенных клеток и используемое в нем соединение (варианты) | |
RU2264823C2 (ru) | Способ и пептиды для лечения эректильной дисфункции, способ и фармацевтическая композиция с использованием указанных пептидов | |
US7220725B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising an analgesic peptide and method for treating pain | |
US4665157A (en) | Peptide antagonists of neurokinin B | |
SK39997A3 (en) | Polypeptide compounds, pharmaceutical composition containing same and their use | |
US20200247848A1 (en) | Novel alpha conotoxin peptides | |
ITMI951670A1 (it) | Peptidi ciclici analoghi della somatostatina ad attivita' inibitrice dell'ormone della crescita | |
EP1794182B1 (en) | Compounds that modulate trh actions and inhibit the trh-degrading enzyme | |
AU678329C (en) | Cytokine restraining agents | |
WO2014075137A1 (en) | Peptides incorporating amino-substituted lactams for treatment of retinopathy | |
Tian | Structure-activity study of GnRH analogs having conformational constraints |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 33-2005 FOR TAG: (57) |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20061105 |