UA73731C2 - v-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DYPHENYL UREA AS RAF-KINASE INHIBITOR - Google Patents
v-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DYPHENYL UREA AS RAF-KINASE INHIBITOR Download PDFInfo
- Publication number
- UA73731C2 UA73731C2 UA2001075426A UA2001075426A UA73731C2 UA 73731 C2 UA73731 C2 UA 73731C2 UA 2001075426 A UA2001075426 A UA 2001075426A UA 2001075426 A UA2001075426 A UA 2001075426A UA 73731 C2 UA73731 C2 UA 73731C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- substituted
- phenyl
- acid
- halogen
- group
- Prior art date
Links
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 437
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 title claims description 219
- 229940123690 Raf kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 102000051624 phosphatidylethanolamine binding protein Human genes 0.000 title 1
- 108700021017 phosphatidylethanolamine binding protein Proteins 0.000 title 1
- -1 aryl ureas Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 394
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 140
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 131
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 122
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 113
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 110
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 110
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 98
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 76
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 48
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 35
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 9
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 7
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 23
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 11
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 11
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 6
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims 5
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims 5
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims 5
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 claims 5
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims 5
- RIUDVVSYVXYAOP-UHFFFAOYSA-N (3-tert-butylphenyl)urea Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(NC(N)=O)=C1 RIUDVVSYVXYAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ZOQDVAHCMDZLSL-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(Br)C(C(F)(F)F)=C1 ZOQDVAHCMDZLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims 4
- LJSGLEVVMDHAGH-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 LJSGLEVVMDHAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BXBLUKHRPWBUJU-UHFFFAOYSA-N (5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1NC(N)=O BXBLUKHRPWBUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KGXSGWWPDAUETG-UHFFFAOYSA-N [2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1NC(N)=O KGXSGWWPDAUETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 abstract description 178
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 299
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 144
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 114
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 113
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 101
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 71
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- ZIKOFLSRJZCPKF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenoxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ZIKOFLSRJZCPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HFGAWCJZEUMPIY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CN=C1C(N)=O HFGAWCJZEUMPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 31
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 28
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- YMQVJIXUIXHEGG-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-1-methoxy-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N=C=O YMQVJIXUIXHEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 21
- FYBNFLRGZHGUDY-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 FYBNFLRGZHGUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- RZUIGBFTFRSOCV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N=C=O)=CC=C1Br RZUIGBFTFRSOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000905957 Channa melasoma Species 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 15
- RKUSRLUGUVDNKP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N RKUSRLUGUVDNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 14
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 14
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 13
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKZCBWFYNQIVRG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanato-5-methoxy-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(C(F)(F)F)C=C1N=C=O OKZCBWFYNQIVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004999 nitroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N=C=O)=CC=C1Cl NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RMCHRSGYGNEWJY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 RMCHRSGYGNEWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YGNISOAUPSJDJE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C(C(F)(F)F)=C1 YGNISOAUPSJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 11
- BILJMVTZCRRVSV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(C(F)(F)F)C=C1N BILJMVTZCRRVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- NTQCONSUJVLCLR-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenoxy)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)NC2=O)C2=C1 NTQCONSUJVLCLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- XIHHOUUTBZSYJH-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 XIHHOUUTBZSYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- LLPBSWDPJYOIRK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-aminophenoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C(N)C=C1 LLPBSWDPJYOIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VXQFTFYXKZDKJL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenoxy)-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)NC2)C2=C1 VXQFTFYXKZDKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IRWXEFXORSDYQA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IRWXEFXORSDYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;3-chloropyridine;4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1.ClC1=CC=CN=C1.ClC1=CC=CC=N1 FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- LKVYVXGEQAAQLI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenoxy)-2-methylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C2C(=O)N(C)C(=O)C2=CC=C1OC1=CC=C(N)C=C1 LKVYVXGEQAAQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LSHKMTKVZIFWDU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-(2,5-dimethyl-1h-pyrrol-3-yl)aniline Chemical compound N1C(C)=CC(C=2C(=CC(=CC=2)C(C)(C)C)N)=C1C LSHKMTKVZIFWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- VTENWIPSWAMPKI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 VTENWIPSWAMPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- GYNAVKULVOETAD-UHFFFAOYSA-N n-phenoxyaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1NOC1=CC=CC=C1 GYNAVKULVOETAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- GQDMKXWXQJKEAD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenoxy)-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GQDMKXWXQJKEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTRFUJHTLUJITO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxynaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C=C(N)C(OC)=CC2=C1 XTRFUJHTLUJITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPKTVUKEPNBABS-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(N)=C1 DPKTVUKEPNBABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKLDTUNRTKHWKP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminophenoxy)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC(OC=2C=C(N)C=CC=2)=C1 NKLDTUNRTKHWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UWFQBNUDTOONHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenoxy)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC(OC=2C=CC(N)=CC=2)=C1 UWFQBNUDTOONHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYZQSCWSPFLAFM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chlorophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 ZYZQSCWSPFLAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIYSZMYKSGLGCS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenoxy)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)NC2=O)C2=C1 SIYSZMYKSGLGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHXFINXXELODNV-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 NHXFINXXELODNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUVOHSYGGRKNPQ-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(Cl)C=CN=C1C(N)=O Chemical compound CCC1=C(Cl)C=CN=C1C(N)=O CUVOHSYGGRKNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- DLQBSTSAXPLSIP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-nitrophenyl)sulfanylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DLQBSTSAXPLSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHPIQIWWKDEWGO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(4-nitrophenoxy)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UHPIQIWWKDEWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INBYYMGULYXPNC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinolin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C=C(N)C(OC)=NC2=C1 INBYYMGULYXPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFFUEVDMVNIOHA-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=CC(S)=C1 KFFUEVDMVNIOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTBQQRFTCVDODF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(O)=O)C(OC)=CC2=C1 RTBQQRFTCVDODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C(S)C=C1 WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBFYESDCPWWCHN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1O DBFYESDCPWWCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- UGAHDGXZZCHDDB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-5-(4-nitrophenoxy)benzoate Chemical compound C1=C(OC)C(C(=O)OC)=CC(OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 UGAHDGXZZCHDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPLSAOVNAXJHHI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C=C(OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1 MPLSAOVNAXJHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVKCGPPLJDEBSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-4-hydroxyphenyl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound OC1=CC=C(NC(=O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1 QVKCGPPLJDEBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- CYTOTVJOUQEGER-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butyl-2-nitrophenyl)-2,5-dimethylpyrrole Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1[N+]([O-])=O CYTOTVJOUQEGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOTJWQQPCRFAOW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-aminopyridin-4-yl)oxyphenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC=NC=C1N GOTJWQQPCRFAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRNKOSFNVJZHKM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-nitropyridin-4-yl)oxyphenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC=NC=C1[N+]([O-])=O NRNKOSFNVJZHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDCWOZJBRPTSBM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(4-nitrophenoxy)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C2C(=O)N(C)C(=O)C2=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GDCWOZJBRPTSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGHMAQBZWONQLH-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylpiperazine Chemical compound C1NCCNC1C1=CC=CC=N1 UGHMAQBZWONQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCPVWRXXEKBUQF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenoxy)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC(N)=CC=2)=C1 MCPVWRXXEKBUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPRWCWGBYMQISR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenoxy)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 HPRWCWGBYMQISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYDQTASEULDNRL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 PYDQTASEULDNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 2
- WMZNGTSLFSJHMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 WMZNGTSLFSJHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXTJXBPEGJNGKV-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-nitroaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 YXTJXBPEGJNGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLNNRNIJRFYGFB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 NLNNRNIJRFYGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLTLFDQLMFMTRQ-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1N DLTLFDQLMFMTRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=N1 DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000034348 GTPases Human genes 0.000 description 2
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- JCAOSRXYQRCNNW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-nitrophenoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 JCAOSRXYQRCNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFEPCPHKICBCJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-isocyanatobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 CFEPCPHKICBCJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N sulfuryl difluoride Chemical compound FS(F)(=O)=O OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHTLDFWBUPYUDR-DUXPYHPUSA-N (2e)-3-(2,4-dichlorophenyl)-n-hydroxyacrylamide Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1Cl LHTLDFWBUPYUDR-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 1,3-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=C1 WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XCRZAUANPRGEST-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-isocyanatobenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 XCRZAUANPRGEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SURCGQGDUADKBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylamino)-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(NCCO)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 SURCGQGDUADKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZAKSEMIIIZYEM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1NCCNC1 NZAKSEMIIIZYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQQDHGSGMFBDZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(4-nitrophenoxy)benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 TXQQDHGSGMFBDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUXRPBLXFQHMCT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenoxy)-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC(N)=CC=2)=C1 BUXRPBLXFQHMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHVPTERSBUMMHK-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(N)=CC2=C1 ZHVPTERSBUMMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZNVRBZCVESEZET-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yloxy)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(CNC2)C2=C1 ZNVRBZCVESEZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMVMCVSHNRKGHX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-2-chlorophenoxy)-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C(=CC(N)=CC=2)Cl)=C1 VMVMCVSHNRKGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHOARBKHCZLFJI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-chlorophenoxy)-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(Cl)C(N)=CC=2)=C1 YHOARBKHCZLFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLPRHFLWIYEAGT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenoxy)aniline Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C(N)C=C1 YLPRHFLWIYEAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRUSKWRPOCHSGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1Br KRUSKWRPOCHSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJQLQTVZSPAUGT-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 HJQLQTVZSPAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNGOGOOPUYKMC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1N QGNGOGOOPUYKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWRVRCAFWBBXTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1C(O)=O MWRVRCAFWBBXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBSNUSBTYTUZJW-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-isocyanato-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1N=C=O WBSNUSBTYTUZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPFUNNRGVJGULD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenoxy)-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)NC2)C2=C1 PPFUNNRGVJGULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOFRXDMCQRTGII-UHFFFAOYSA-N 619-08-9 Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl BOFRXDMCQRTGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- DSMCYFUXJWKLFZ-UHFFFAOYSA-N CCC(OC)CNC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound CCC(OC)CNC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DSMCYFUXJWKLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 1
- 241000667653 Duta Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000034286 G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000680386 Meonis Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKRZKMFTZCFYGB-UHFFFAOYSA-N N-phenylhydroxylamine Chemical class ONC1=CC=CC=C1 CKRZKMFTZCFYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 101150019023 Snn gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- MUSNYDHEKOYHIP-UHFFFAOYSA-N [4-(1,3-dioxoisoindol-5-yl)oxyphenyl]urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)NC2=O)C2=C1 MUSNYDHEKOYHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKWCEIHIMUBEPL-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C(=C2C(N(C(C2=CC1)=O)C)=O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(=C2C(N(C(C2=CC1)=O)C)=O)OC1=CC=CC=C1 HKWCEIHIMUBEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000006172 aromatic nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cobalt Chemical compound [Co].OC(O)=O ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910000001 cobalt(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 101150070966 eta gene Proteins 0.000 description 1
- MWSMNBYIEBRXAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 MWSMNBYIEBRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007871 hydride transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940018564 m-phenylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- YVVBECLPRBAATK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)OC)=CC2=C1 YVVBECLPRBAATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJSHOHQQHACLE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxypyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC(O)=C1 KJJSHOHQQHACLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- VRLPFKWKOHFJAB-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1h-pyrrol-2-amine Chemical class C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CN1 VRLPFKWKOHFJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEXDMFVPDVVSQJ-UHFFFAOYSA-N trifluoro(trifluoromethylsulfonyl)methane Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)C(F)(F)F AEXDMFVPDVVSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N tris(dimethylamino)sulfanium Chemical compound CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000009540 villous adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/50—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід є частковим продовженням заявки Мо09/257266, зареєстрованої 25 лютого 1999 року, а також 2 заявки Моб0О/115877, зареєстрованої 13 січня 1999 року.
Цей винахід стосується використання групи сполук-похідних арилсечовини при лікуванні хвороб, що опосередковуються гаї-кіназою, а також фармацевтичних композицій для використання за такої терапії. р21795 онкоген є головним чинником появи й розвитку твердих типів раку людини й знаходиться в мутованому стані в З09о усіх типів раку людини |Воїоп еї а). Апп., Кер. Мей. Спет. 1994, 29, 165-74; Во5. Сапсег Кезв. 1989, 49, 4682-9|, У своїй звичайній, немутованій формі, газ-білок є ключовим елементом каскаду передачі сигналу, спрямованим рецепторами факторів росту в майже всіх тканинах |(Амгисй еї аІ. Тгепаз Віоспет. Зсі. 1994, 79, 279-83|. З точки зору біохімії газ є гуаніннуклеотид-зв'язуючим білком, де цикл між ГТФ-зв'язаною активною та ГДФ-зв'язаною неактивною формами чітко контролюється газ ендогенною ГТФазною активністю, а також іншими регуляторними білками. У газ-мутантів клітин раку ендогенна ГТФазна активність є зниженою й, 9 таким чином, білок передає конститутивні сигнали росту до нижчепідлеглих ефекторів, таких як фермент гаї-кіназа. Це призводить до ракоподібного росту клітин, які є цими мутантами ІМадпизоп еї а). Зетіп. Сапсег
Віої, 1994, 5, 247-53). Було показано, що інгібування впливу активного /азх інгібуванням сигнального шляху гаї-кінази за введення дезактивуючих антитіл до гаї-кінази або спільною експресією домінант-негативної гаї-кінази або домінант-негативної МЕК - субстрату гаї-кінази приводить до обернення трансформованих клітин до клітин з фенотипом нормального росту |див.: ЮОацт еї аї. Тгепаз Віоспет. Зсі. 1994, 79, 474-80; Егідтап еї а. 9. Віої Снет. 1994, 269, 30105-8). Коїсп із співавторами |Маїйшге 1991, 349, 426-28)| показали, що інгібування експресії гаї антизмістовою РНК блокує проліферацію клітин, що несуть онкогени, дія яких опосередковується мембраною клітини. Подібним чином, інгібування гаї-кінази (антизмістовими олігодезоксинуклеотидами) корелювалось іп міїго й іп мімо з інгібуванням росту багатьох типів пухлин людини |Мопіа еї а/!., Маї. Мед. 1996, 2, с 668-755). Го)
У цьому винаході запропоновано сполуки, які є інгібіторами ферменту гаї-кінази. Оскільки фермент є нижчепідлеглим ефектором р21195, інгібітори є корисними як фармацевтичні композиції для використання в клініці або ветеринарії, де показано інгібування шляху гаї-кінази, наприклад, для лікування пухлин і/або «- 20 ракоподібного росту клітин, що опосередковується гаї-кіназою. Зокрема, сполуки є корисними для лікування твердих типів раку людини або тварин, наприклад, раку в мишей, оскільки розвиток цих типів раку залежить від.ї (О каскаду передачі сигналу від газ-білка й, таким чином, є чутливим до порушення цього каскаду, тобто М інгібування гаї-кінази. Отже, сполуки винаходу є корисними при лікуванні різних типів раку, включаючи тверді типи раку, такі як, наприклад, карциноми (наприклад, легень, підшлункової залози, щитовидної залози, сечового Ге) міхура або товстої кишки), мієлоїдні розлади (наприклад, мієлоїдна лейкемія) або аденоми (наприклад, аденома М ворсинок товстої кишки).
У Цьому винаході, таким чином, запропоновано сполуки, описані загалом як арилсечовини, включаючи арильні й гетероарильні аналоги, які інгібують шлях гаї-кінази. У винаході також запропоновано спосіб лікування хвороб, що опосередковуються гаї людини або ссавців. Таким чином, винахід стосується сполук, які « 20 інгібують фермент гаї-кіназу, а також сполук, композицій та способів лікування ракоподібного росту клітин, що -о опосередкується гаї-кіназою, за яких уводять сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль. с А-О-В (І) :з» У формулі І О - це -МН-С(0)-МН-,
А - це заміщена складова, що включає до 40 атомів вуглецю формули: (МА, де Її -- це 5 або б-членна циклічна структура, з'єднана безпосередньо з 0, Ї7 містить заміщену циклічну складову, що має -І щонайменше 5 членів, М -- зв'язуюча група, що має щонайменше один атом, 4 -- це число від 1 до 3; і кожна о циклічна структура І і І" містить 0--4 членів групи, що складається з азоту, кисню й сірки, і
В -- це заміщена або незаміщена до трициклічного арилу або гетероарилу складова, що включає до 30 - І атомів вуглецю, з щонайменше однією б--ленною циклічною структурою, з'єднаною безпосередньо з О, що сю 50 містить 0-4 членів групи, що складається з азоту, кисню й сірки, де Ї " заміщений щонайменше одним замісником, вибраним з групи, що складається з -3О2Ку, -СКО)КХх і -«ССМКуК,, -з Ку - це водень або вуглецьвмісна складова, що включає до 24 атомів вуглецю, яка містить за бажанням гетероатоми, вибрані з М, З і О, і за бажанням галозаміщена аж до пергало,
К,- це водень або вуглецьвмісна складова, що включає до 30 атомів вуглецю, яка містить за бажанням гетероатоми, вибрані з М, З і О, і за бажанням заміщена на галоген, гідрокси та вуглецьвмісні замісники, що о включають до 24 атомів вуглецю, які за бажанням містять гетероатоми, вибрані з М, 5 і 0, і за бажанням заміщені на галоген; де Рх-- В, або МВАВЬ, де Ва і Вь є а) незалежно водень, 60 вуглецьвмісна складова, що включає до З0 атомів вуглецю, яка містить за бажанням гетероатоми, вибрані з
М, 5 і 0, і за бажанням заміщена на галоген, гідрокси й вуглецьвмісні замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які за бажанням містять гетероатоми, вибрані з М, З і О, і за бажанням заміщені на галоген, або -О5І(КОз, де КІТ -- це водень або вуглецьвмісна складова, що включає до 24 атомів вуглецю, яка містить за бажанням гетероатоми, вибрані з М, З і О, і за бажанням заміщена на галоген, гідрокси й вуглецьвмісні 65 замісники до 24 атомів вуглецю, які за бажанням містять гетероатоми, вибрані з М, 5 і 0, і за бажанням заміщені на галоген, або б) КА і КБ разом утворюють 5--7--ленну гетероциклічну структуру з 1-3 гетероатомів, вибраних зМ, 5 іо, або заміщену 5--7--ленну гетероциклічну структуру з 1-3 гетероатомами, вибраними з М, З і О, заміщену на галоген, гідрокси або вуглецьвмісні замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які за бажанням містять Гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і за бажанням, заміщена на галоген; або в) один з Ка або КК. -- це -Ф(0)-, Сі-С5ь двовалентна алкіленова група або заміщена Сі-Сь двовалентна алкіленова група, з'єднана зі складовою | з утворенням циклічної структури з щонайменше 5 членів, де замісники заміщеної С--С5 двовалентної алкіленової групи вибрані з групи, що складається з галогену, гідрокси, і вуглецьвмісних замісників, що включають до 24 атомів вуглецю, які за бажанням містять /о Гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і за бажанням заміщені на галоген; де В заміщений, І заміщений або І" додатково заміщений, а замісники вибрані з групи, що складається з галогену, аж до пергало, і МУ, де п дорівнює 0-3; де кожний УУ незалежно вибраний з групи, що складається з -СМ, -СО 287, -С(О)МЕ В", -С(03-К57, -МО», -о8 7, -887, -МА "В, -МА"С(ФООВ 7, -МА"С(ОВ 7, -О-Аг і вуглецьвмісних складових, що включають до 24 атомів 75 вуглецю, які містять за бажанням гетероатоми, вибрані з М, З і О, і за бажанням заміщені на один або кілька замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з -СМ, -СО 287, -С(О)В7, -С(О)МА В", -ОВ 7, -587, -МА7В 7, -МО», -«МВ"С(ОВ 7, -МА"С(ФООВ і галоген на кожний гало; з кожним В" незалежно вибраним з Н або вуглецьвмісної складової, що включає до 24 атомів вуглецю, яка містить за бажанням гетероатоми, вибрані з М,
З і О, і за бажанням заміщеної на галоген, 7 де - -о-, -8-, -(87., «СН, «Ф(ОУ, «СН(ОН)-, «СНо)тО-, «СНо)тв-, «СНо)кіщцВ7)-, «О(СНо)т СНХА., -сх8., -5-(СНа)т і -ЖВ ХсСНа)дт-, де т дорівнює 1--3, а Х2 --- це галоген; і
Аг -- це 5- або б--ленна ароматична структура, що містить 0--2 членів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню й сірки, яка за бажанням заміщені на галоген аж до пергало, і, за бажанням, заміщена на 751, де с п1 дорівнює 0--3, а кожний 7 незалежно вибраний з групи, що складається з -СМ, -СО В, -СОВ, (5) -С(О)МВ-В 7, -МО», -ОВ 7, - ЗЕ" -МА "В, -МА "С(ФООВ 7, -МА "С(ОВ і вуглецьвмісної складової, що включає до 24 атомів вуглецю, яка містить за бажанням гетероатоми, вибрані з М, 5 і 0, і, за бажанням, заміщеної на один або кілька замісників, вибраних з групи, що складається з -СМ, -СО2В 7, -СОВ", -С(О)МА В, -ОВ 7, -887, -МО», -МА 787, -МЕ/С(ОВ 7 і -МА "С(ООВ 7, де В" такий, як визначено вище. -
У формулі І придатними гетарильними групами є, крім іншого, 5-12 атомів вуглецю ароматичні кільця або «се кільцеві системи, що містять 1--3 кілець, щонайменше одне з котрих є ароматичним, у якому один або кілька, наприклад, 1--4 атомів вуглецю в одному або кількох з кілець можуть бути заміщені на атоми кисню, азоту або - сірки. Кожне кільце типово містить 3-7 атомів. Наприклад, В може являти собою 2- або 3З-фурил, 2- або со
З-тієніл, 2- або 4-триазиніл, 1-, 2- або З-піроліл, 1-, 2-, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл,
Зо 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5Б-тіазоліл, 3-, 4- або б5Б-ізотіазоліл, 2-, 3- або - 4-піридил, 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл, 1,2,3-триазол-1-, -4- або -5-іл, 1,2,4-триазол-1-, -3- або -5-іл, 1- або 5Б-тетразоліл, 1,2,3-оксадіазол-4- або -5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3- або -5-іл, 1,3,4-тіадіазол-2- або -5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3- або -5-іл, 1,3,4-тіадіазол-2- або-5-іл, 1,3,4-тіадіазол-3- або-5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4- « або-5-іл, 2-, 3-, 4-, 5-або 6-2Н-тіопіраніл, 2-, 3- або 4-4Н-тіопіраніл, 3- або 4-піридазиніл, піразиніл, 2-, З 70 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотієніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, с 1-, 2-, 4- або 5-бензімідазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензопіразоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, "з 3-, 4-, 5- 6- або 7-бензізоксазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензізотіазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бенз-1,3-оксадіазоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або д8-хінолініл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ізохінолініл, 1-, 2-, 3-, 4- або О9-карбазоліл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл або 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл, або додатково за бажанням заміщений феніл, 2- або і З-тієніл, 1,3,4-тіадіазоліл, З-пірил, З-піразоліл, 2-тіазоліл або 5-тіазоліл тощо. Наприклад, В може являти о собою 4-метилфеніл, Б-метил-2-тієніл, 4-метил-2-тієніл, 1-метил-З-пірил, 1-метил-З-піразоліл,
Б-метил-2-тіазоліл або 5-метил-1,2,4-тіадіазол-2-іл. ї До придатних алкільних груп і алкільних частин груп, наприклад, алкокси тощо, належать метил, етил, (4) 50 пропіл, бутил тощо, включаючи всі ізомери з прямим ланцюгом і розгалуженим, такі як ізопропіл, ізобутил, щк етор-бутил, трет-бутил тощо.
До придатних арильних груп, які не містять гетероатоми, належать, наприклад, феніл і 1- і 2-нафтил.
Термін "циклоалкіл", як використано в цьому винаході, стосується циклічних структур з або без алкільних замісників, наприклад, "С, циклоалкіл" включає метил, заміщені циклопропільні групи, а також циклобутильні 99 групи. Термін "циклоалкіл", як використано в цьому винаході, також включає насичені гетероциклічні групи.
ГФ) До придатних галогенових груп належать ЕК, СІ, Вг і/або | від одного до на кожне можливе заміщення (тобто т усі атоми Н групи заміщені на атом галогену), де алкільна група заміщена на галоген, змішані заміщення різних атомів галогену також є можливими у межах даної складової.
Винахід також стосується безпосередньо сполук формули І. 60 Цей винахід також стосується фармацевтично прийнятних солей формули І. Придатні фармацевтично прийнятні солі є добре відомими фахівцям у галузі й до них належать основні солі неорганічних і органічних кислот, таких як соляна кислота, бромводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, метансульфонова кислота, трифторметансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, 1-нафталінсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, бо яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, молочна кислота, щавлева кислота, бурштинова кислота,
фумарова кислота, малеїнова кислота, бензойна кислота, саліцилова кислота, фенілоцтова кислота та манделінова кислота. Крім того, до фармацевтично прийнятних солей належать кислі солі неорганічних основ, таких як солі, що містять лужні катіони (наприклад, Гі", Ма" або К"), лужно-земельні катіони (наприклад, Мд?",
Са» або Ва?"), катіон амонію, а також кислі солі органічних основ, включаючи аліфатичний та ароматичний заміщений амоній, а також катіони четвертинного амонію -- ті, що утворюються внаслідок протонування або пералкілування триетиламіну, М,М-діетиламіну, М,М-дициклогексиламіну, лізину, піридину, М,М-диметиламінопіридин (ОМАР), 1,4 -диазабіцикло|2.2.2)октан (ПАВСО), 1,5-діазабіцикло(4.3.Ф|нон-5-ен (ОВМ) і 1,8-діазабіцикло|5.4.0ундек-7-ен (ОВИ).
Кілька сполук формули | мають асиметричні атоми вуглецю й можуть існувати в рацемічній та оптично активній формах. Способи очищення енантіомерних і діастереомерних сумішей добре відомі фахівцям у галузі.
Цей винахід стосується будь-якої виділеної рацемічної або оптично активної форми сполук, описаних у формулі
Ї, які мають гаг-інгібуючу активність.
Загальні способи одержання. Сполуки формули | можуть бути одержані використанням відомих хімічних 75 реакцій та процедур, деякі зі сполук з вихідних матеріалів, які є комерційно доступними. Загальні способи одержання наведені нижче для допомоги фахівцю в галузі в синтезі цих сполук, де більш детальні приклади наведені в експериментальній частині нижче.
Заміщені аніліни можуть бути одержані, використовуючи стандартні способи |Магсп. Адмапседй Огдапіс
Спетівігу, За Ба. Одопйп о ММПеу: Мем МЖогк (1985). ГагоскК. Сотргепепзіме Огдапіс Тгапеїогтайопв, МСН Рибіївпеге: Мем Могк (1989)). Як показано на схемі І ариламіни зазвичай синтезуються відновленням нітроарилів, використовуючи металевий каталізатор, такий як Мі, Ра або Рі, і Н.-або гідридпереносний агент, такий як формат, циклогексадієн або боргідрид (Куїападег. Нудгодепайоп Меїпод», Асадетіс Ргезв: І опдоп, ОК (1985)). Нітроарили можуть також бути безпосередньо відновлені, використовуючи сильне гідридне джерело, таке як ГІАІН, І|Зеудеп-Реппе. Кедисіопз Бу АІштіпо-апа Вогонуагіаз іп Огдапіс Зупіпевзів; МСН РибіїзНега: Мем С
МХогк (1991)), або використовуючи О-валентний метал, такий як Ре, Зп або Са часто в кислому середовищі. Існує (5) багато способів синтезу нітроарилів (Магсп. Адмапсей Огдапіс Спетівзігу, Зга Ед.; дойп УМпеу: Мем Могк (1985).
І агоск. Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапеіогтайопе; МСН Рибіївпегв: Мем Хогк (1989). н.) каталізатор (напр.мі, Ре, Р )й зо / я 1 со
АЩОех --8 і сю ЖАН, к-
М Мо рай і. (напр.Ев, бп. Са) ї-
Схема І Відновлення нітроарилів до арил амінів.
Нітроарил зазвичай синтезують електрофільним ароматичним нітруванням, використовуючи НМО з або « альтернативне джерело МО. Нітроарили можуть бути піддані подальшій обробці перед відновленням. Таким чином, нітроарили, заміщені З - НО. . ,» ДАНО отнннннн ттн - АМО, -1 потенційно віддеплюваними групами (наприклад, Е, СІ, Вг тощо), можуть бути піддані реакціям заміщення за обробки нуклеофілами, такими як тіолат (наведено як приклад на схемі Ії) або феноксид. Нітроарили можуть о також бути піддані реакції зв'язування типу Шітап (Схема 11). -І
Ом АН кч еЕ о оснава и ОМ.
Жуля в
СМ о У вн Е:-Аг пий 2 й
ГФ для бий; основа 3 60
Схема ІІ Деякі нуклеофільні ароматичні заміщення з використанням нітроарилів.
Нітроарили можуть також бути піддані перехресним реакціям зв'язування, опосередкованим перехідним металом. Наприклад, нітроарильні електрофіли, такі як нітроарильні броміди, іодиди або трифлати, можуть бути піддані перехресним реакціям зв'язування, що опосередковані паладієм, з арильними нуклеофілами, такими як в5 арилборні кислоти (реакції Зи2ИиКкі, що наведені нижче), арилтіни (реакції бе) або арилцинки (реакція
Медізіпї) з одержанням біарилу (5).
Оз. є з АТОМ) о. г
Яд ан ах. для РО) дл-- 4 5
Як нітроарили, так і аніліни можуть бути перетворені на відповідні хлорид аренсульфонілу (7) за дії то хлорсульфоновою кислотою. Реакція сульфонілхлориду з джерелом фториду, таким як КЕ потім дозволяє одержати сульфонілфторид (8). Реакція сульфонілфториду 8 з триметилсилілтрифторметаном за присутності джерела фториду, такого як три(диметиламіно)сульфонійдифтортриметилсиліконат (ТАБЕ), приводить до утворення відповідного трифторметилсульфону (9). Як альтернатива, сульфоніл хлорид 7 може бути відновлений до арентіолу (10), наприклад, цинковою амальгамою. Реакція тіолу 10 з СНСІР2 за присутності т основи дає дифторметил меркаптам (11), який може бути окиснений до сульфону (12) будь-якими з багатьох з окисників, включаючи СЮз-оцтовий ангідрид |Зедома еї а). 2А. Ога. Кпіт. 1970, б, (568). 502
СІЗО р бля ------ т. п-е 7 кр ча є
Е
Кк а сода с в вже 5н о "й ка --- р лий 10 «- (мезо меті» сне, со
Мазі основа ча со н зе 509СРа ЗСНЕ: м - і рі --й (0 - с . ,» Осн -- 12 -І (95) Схема ІІ Деякі способи синтезу фторованого арилсульфону. - Як показано на схемі ІМ, утворення несиметричної сечовини може включати реакцію арилізоціанату (14) з ариламіном (13). Гетероарилізоціанат може бути синтезований з гетероариламіну реакцією з фосгеном або (95) 50 еквівалентом фосгену, таким як трихлорметилхлорформат (дифосген), бі(трихлорметил)карбонат (трифосген), з або М, М'-карбонілдіїмідазол (СО). Ізоціанат може також бути одержаний з похідної гетероциклічної карбонової кислоти, такої як естер, кислотний галід або ангідрид перестановкою типу Сипійв. Таким чином, реакція кислотної похідної 16 з джерелом азиду з наступною перестановкою дозволяє одержати ізоціанат. Відповідна карбонова кислота (17) може також бути піддана перестановці типу Сигіив, використовуючи дифенілфосфорилазид (ОРРА) або подібний реактив.
Ф) іме) 60 б5
Аг-МНа 13
І сос,, -Ай о
АП-МСО, сн Ай 70 14 нн ч/ М ресх 15 о о рів А
АТХ ди тон 16 17
Схема ІМ Деякі способи утворення несиметричної сечовини.
Зрештою, сечовини можуть бути надалі піддані обробці, використовуючи способи, відомі фахівцям у галузі.
Винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять сполуки Формули І, і фізіологічно прийнятний с 29 носій. о
Сполуки можуть бути введені орально, місцево, парентерально, інгаляцією або спреєм або ректально у дозованих одиницях. Термін "уведення ін'єкцією" включає внутрішньовеннні, внутрішньом'язові, підшкірні та парентеральні ін'єкції, а також використання способів інфузії. Одна або кілька сполук можуть бути присутні разом з одним або кількома нетоксичних фармацевтично прийнятних носіїв і, за бажанням, іншими активними -- 30 інгредієнтами. со
Композиції, призначені для орального використання, можуть бути одержані в будь-який придатний спосіб, відомий в галузі для одержання фармацевтичної композиції. Такі композиції можуть містити один або кілька ї- агентів, вибраних з групи, що складається з розчинників, підсолоджувачів, смакових речовин, барвників і со консервантів для того, щоби створити смачні композиції. Таблетки містять активний інгредієнт разом з 32 нетоксичними фармацевтично прийнятними наповнювачами, які є придатними для виробництва таблеток. Ці - наповнювачі можуть бути, наприклад, інертними розчинниками, такими як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючими та дезінтегруючими агентами, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; і зв'язуючими агентами, як наприклад, стеарат магнію, стеаринова « кислота або тальк. Таблетки можуть бути невкритими або вони можуть бути вкриті у відомі способи для 40 уповільнення дезінтеграції та адсорбції в кишково-шлунковому тракті й, таким чином, для забезпечення тривалої З с дії. Наприклад, може бути використаний матеріал, такий як моностеарат гліцерину або дистеарат гліцерину. Ці "» сполуки можуть також бути одержані в твердій формі зі швидким вивільненням. " Композиції для орального використання можуть також бути присутні як тверді желатинові капсули, де активний інгредієнт змішують з інертним твердим розчинником, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом 45 кальцію або каоліном; або як м'які желатинові капсули, де активній інгредієнт змішують з водою або олійним ш- середовищем, наприклад, арахісовою олією, рідким парафіном або оливковою олією. 2) Водні суспензії містять активні матеріали разом з наповнювачами, придатними для одержання водних суспензій. Так, наповнювачами є суспендуючі агенти, наприклад, натрійкарбоксиметилцелюлоза, - метилцелюлоза, гідроксипропіл метилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь і оо 20 аравійська камедь; диспергуючі або зволожуючі агенти можуть бути фосфатидами, такими, що зустрічаються в природі, наприклад, лецитин, або продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад, стеарат -6ь поліоксіегилену, або продукти конденсації етиленоксиду з довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з частковими естерами, одержаними з жирних кислот і гекситолу, такі як моноолеат поліоксіетиленсорбітолу, або продукти конденсації етиленоксиду з частковими естерами, одержаними з жирних кислот і ангідридів гекситолу, наприклад, моноолеат
ГФ) поліетиленсорбітану. Водні суспензії можуть також містити один або кілька консервантів, наприклад, етил, або н-пропіл п-гідроксибензоат, один або кілька барвників, одну або кілька смакових речовин, і один або кілька о підсолоджувачів, таких як цукроза або сахарин.
Дисперсійні порошки та гранули, придатні для одержання водної суспензії додаванням води, дають змогу 60 одержати активний інгредієнт разом з диспергуючим або зволожуючим агентом, суспендуючим агентом і одним або кількома консервантами. Придатні диспергуючі або зволожуючі агенти, а також суспендуючі агенти наведено вже як приклад вище. Додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджувачі, смакові речовини та барвники, можуть також бути присутні.
Сполуки можуть також бути у формі неводних рідких композицій, наприклад, олійних суспензій, які можуть бо бути складені суспендуванням активних інгредієнтів у рослинній олії, наприклад, арахісовій олії, оливковій олії або кунжутній олії, або в мінеральній олії, такій як рідкий парафін. Олійні суспензії можуть містити загущувач, наприклад, бджолиний воск, твердий парафін або цетиловий спирт. Для створення смачних оральних композицій можуть бути додані підсолоджувачі, такі як ті, що наведені вище, а також смакові речовини. Ці
Композиції можуть бути захищені додаванням антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота.
Фармацевтичні композиції винаходу можуть також бути у формі емульсій типу олія-у-воді. Олійна фаза може бути в рослинній олії, наприклад, оливковій олії або арахісовій олії, або мінеральній олії, наприклад, рідкому парафіні або їх суміші. До придатних емульгаторів належать камеді, що зустрічаються в природі, наприклад, аравійська камедь або трагакантова камедь, фосфатиди, що зустрічаються в природі, наприклад, 7/0 соя, лецитин, а також естери або часткові естери, одержані з жирних кислот, ангідриди гекситолу, наприклад, моноолеат сорбітану, продукти конденсації вищезгаданих часткових естерів з етиленоксидом, наприклад, моноолеат поліоксіетиленсорбітану. Емульсії можуть також містити підсолоджувачі й смакові речовини.
Сиропи та еліксири можуть бути складені з підсолоджувачі в, наприклад, гліцерину, пропіленгліколю, сорбітолу або цукрози. Такі композиції можуть також містити заспокійливий компонент, консервант, а також /5 смакові речовини та барвники.
Сполуки можуть також бути введені у формі супозиторіїв для ректального введення ліків. Ці композиції можуть бути одержані змішуванням ліків з придатним неподразнюючим наповнювачем, який є твердим за звичайних температур, але рідким за ректальної температури й, таким чином, танутиме в прямій кишці з вивільненням ліків. До таких матеріалів належать кокосова олія та поліетиленгліколі.
Для всіх режимів використання, описаних в цьому винаході для сполук формули І, добова оральна доза становитиме від 0,01 до 2О0Омг/кг загальної маси тіла. Добова доза для введення ін'єкцією, включаючи внутрішньовенні, внутрішньом'язові, підшкірні та парентеральні ін'єкції а також використання способів інфузії, переважно має бути від 0,01 до 200мг/кг загальної маси тіла. Краще, якщо добова ректальна доза становитиме від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Краще, якщо добова доза для місцевого застосування сч об становитиме від 0,1 до 20Омг і підлягає введенню 1--4 рази на добу. Краще, якщо добова доза для інгаляцій становитиме від 0,01 до 1Омг/кг загальної маси тіла. (8)
Фахівцем у галузі буде визнано, що певний спосіб уведення залежатиме від багатьох факторів, усі з яких ретельно розглядаються за терапевтичного введення. Фахівцем у галузі також буде визнано, що специфічний рівень дози даного пацієнта залежить від багатьох факторів, включаючи специфічну активність сполуки, що -" де зо УвВодять, віку, маси тіла, здоров'я, статі, дієти, часу й шляху введення, швидкості екскреції тощо. Також фахівцем у галузі буде визнано, що оптимальний курс лікування, тобто режим лікування й добова кількість доз о сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі протягом певної кількості днів, може бути встановлена М фахівцем у галузі, використовуючи загальноприйняті тести.
Зрозуміло, однак, що специфічний рівень дози для будь-якого певного пацієнта залежатиме від багатьох ме) факторів, включаючи активність певної застосованої сполуки, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, ї- статі, дієти, часу уведення, шляху введення, а також швидкості екскреції, комбінації ліків та важкості стану, що має бути підданим терапії.
Повний опис усіх застосувань, патентів і публікацій, цитованих вище й нижче, включений сюди шляхом посилання, включаючи попередню заявку Мо 60/115877, зареєстровану 13 січня 1999 року, а також не попередню «
Заявку Мо 09/257266, зареєстровану 25 лютого 1999 року. шщ с Сполуки може бути одержані з відомих сполук (або з вихідних матеріалів, які, у свою чергу, можуть бути . одержані з відомих сполук), наприклад, загальними способами одержання, показані нижче. Активність даної и?» сполуки інгібувати гаї-кіназу може бути оцінена звичайними способами, наприклад, згідно з процедурами, описаними нижче. Наступні приклади наведені лише з метою ілюстрації й не мають на меті обмежити винахід у будь-який спосіб. -І Приклади.
Усі реакції виконували у висушених полум'ям або у духовій шафі посудинах за позитивного тиску сухого о аргону або сухого азоту, і перемішували магнітно, якщо тільки не вказано іншого способу. Чутливі рідини та -І розчини переносили через шприц або канюлю й вводили в реакційні посудини через гумові перегородки. Якщо бр тільки не вказано іншого, термін "концентрування за зниженого тиску" стосується використання роторного о випаровувача Виспі при приблизно 15 мм ртутного стовпчика. Якщо тільки не вказано іншим чином, термін "за як високого вакууму" стосується вакууму 0,4--1,0мм ртутного стовпчика.
Усі температури наведено без похибки в градусах Цельсію (С). Якщо тільки не вказано іншого, усі частини й відсотки наведено за масою.
Комерційні реактиви Й розчинники використовували без подальшого очищення.
М-циклогексил-М-(метилполістирол)карбодіїмід придбали в СаїЇріоспет-Момаріоспет Согр. З-трет-Бутиланілін, іФ) Б-трет-бутил-2-метоксіанілін, 4-бром-3-(трифторметил)анілін, 4-хлор-З-трифторметил)уанілін ко 2-метокси-5-(трифторметил)анілін, 4-трет-бутил-2-нітроанілін, З-аміно-2-нафтол, етил 4-ізоціанатобензоат,
М-ацетил-4-хлор-2-метокси-5-«(трифторметил)анілін і 4-хлор-3--трифторметил)феніл ізоціанат придбали й бо використовували без подальшого очищення. Синтез З-аміно-2-метоксихіноліну (Е. Сно еї аі. МО 98/00402; А.
Согаї еї аІ., ЕР 542609; ІВІО Віоогд. Мед. Спет.. 3, 1995, 1291, 4-(3-карбамоїлфенокси)-1-нітробензол |К. ІКамжма
Уакидаки 7аззпі 79, 7959, 760; Спет. Абрвіг. 53, 1959, 1276160), ізоціанат З-трет-бутилфенілу |О. Копг еї аї.,
РЕ 2436108) і ізоціанат 2-метокси-5-«(трифторметил)фенілу |К. ІпиКаї еї аі., УР 42025067; ІВІО Кодуо Кадаки 7аззпі 70, 1967, 4911) вже були описані. 65 Тонкошарову хроматографію (ТШХ) виконували, використовуючи бОА Е-254 250мкм пластини силікагелю
УМУпаїтапФ), нашарованого на скло. Візуалізацію пластин здійснювали в один або кілька з наступних способів: (а)
ультрафіолетове опромінення, (б) піддання дії парів йоду, (в) занурення пластинки в 1095 розчин фосфомолібденової кислоти в етанолі з наступним нагріванням, (г) занурення пластинки в розчин сульфату церію з наступним нагріванням, та/або (д) занурення пластинки в кислотний етаноловий розчин 2,4-динітрофенілгідразину з наступним нагріванням. Колонкову хроматографію (флеш-хроматографію) виконували, використовуючи силікагель 230--400 ЕМ Зсіепсеф)
Точки плавлення (т.пл.) визначали, використовуючи апарат для визначення точки плавлення ТПпотав-Ноомег або автоматичний апарат для визначення точки плавлення Мейег ЕРбб, без визначення похибки. Інфрачервоні спектри з перетворенням Фур'є одержували, використовуючи спектрофотометр Майвзоп 4020 Саїаху Зепіезв. 70 Протонний (Н) ядерно-магнітний резонанс (ЯМР) спектр визначали спектрометром Сепега! ЕІесііс ЗН-Отеда 300 (ЗОО0МГЦц) з або Ме45і (5 0,00), або остаточним протонованим розчинником (СНСІз 5 7,26; Меон 5 3,30;
ДМСО 5 2,49) як стандарт. Вуглецевий (73) ЯМР-спектр визначали спектрометром Сепега! ЕІесігіс ЗН-Отеда
З00 (75МГц) з розчинником (СОСІ»з 6 77,0; МеОО-а»; 5 49,0; ДМСОСО-аь 5 39,5) як стандарт. Мас-спектр з низькою роздільною здатністю (М5) і мас-спектр з високою роздільною здатністю (НКМ5) одержували як електронний (ЕЇ) 75 мас-спектр або як мас-спектр з швидким атомним бомбардуванням (ЕАВ). Електронний мас-спектр (ЕІ-М5) одержували на мас-спектрометрі Немек РасКага 5989А, оснащеним Маситеїгісв ЮОезогріоп Спетіса! Іопігайоп
Ргоре для введення зразка. Іонне джерело підтримували за 25020. Електронну іонізацію виконували з енергією електрону 7б0еВ і резонансним струмом З0ОмкА. Мас-спектр з рідким цезієм як вторинним іоном (РАВ-М5), вдосконалену версію швидкого атомного бомбардування, одержували, використовуючи спектрометр Кгайв Сопсері 1-Н. Мас-спектр за умов хімічної іонізації (СІ-М5) одержували, використовуючи НеулЛей Раскага
М3-Епдіпе (5989А) з метаном або амонієм як реактивним газом (1--2,5 х 1077 Торр). На зонд з десорбційною хімічною іонізацією (ОСІ) з прямим уведенням (Масситеїгісв, Іпс.) подавали струм 0--1,5А за 10с і підтримували при 10А, доки не щезали всі сліди зразка (71--2хв). Спектри сканували від 50--800а. о. м. за 2с на сканування.
НРІ С-електророзпилювальні мас-спектри (НРІС ЕБ-М5) одержували, використовуючи Неміей-Раскага 1100 с 29 НРІС, оснащений четвертинним насосом, детектором зміни довжини хвилі, С-18 колонкою, а також Ге) мас-спектрометр Ріппідап І СО) з іонною пасткою та з електророзпилювальною іонізацією. Спектри сканували від 120--800а. о. м., використовуючи різний іонний час згідно з кількістю іонів у джерелі. Газова хроматографія -- іон-селективний мас-спектр (ССАІ5) одержували на газовому хроматографі Неміей РасКага 5890, оснащеному
НР-1 метилсиліконовою колонкою (0,33ММ покриття; 25 м Х 0,2 мм) і детекторі відбору по масі Неулеїї РасКага --
БОТІ (енергія іонізації 70 еВ). Елементний аналіз проводили Кобегізоп Місгоїї І арз, Мадізоп М. со
Усі сполуки виявили ЯМР-спектр, /КМ5 і або елементний аналіз, або НАКМ5 згідно з наведеними структурами. - со
Список абревіатур і акронімів: 3 Асон оцтова кислота в. апп безводний ат атмосфера(ри) вос трет-бутоксикарбоніл «
СО 1,1 -карбонілдіїмідазол
Сопс концентрований З с а день(ні) ; » дес розкладання
РМАС М,М-диметилацетамід оОМРИ 1,3-диметил-3,4,5,6б-тетрагідро-2(1 - Н)- -1 45 піримідинон
ОМЕ АсСН-диметилформамід (95) дмосо Диметилсульфоксид -І ОРРА Азид дифенілфосфорилу
ЕОСІ 1--"З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід (95) 50 ЕОАс Етилацетат шк ЕеЕОНн Етанол (10095)
І) діетиловий етер
ЕМ триетиламін п Година (ни) нов 1. -гідроксибензотриазол
Ф, М-СРВА З-хлорпероксибензойна кислота ко меон метанол реї. еіпег петролейний етер (діапазон кипіння 300-602) бо іетр. температура
ТНЕ тетрагідрофуран
ТЕА Трифтор АСОН те Трифторметансульфоніл 65 А. Загальні способи синтезу заміщених анілінів
А1. Загальний спосіб утворення ариламінів через утворення етеру з наступним омиленням естером,
перестановкою Сигіз та депротекцією карбаматом. Синтез 2-аміно-З-метоксинафталіну.
ОО
СОжме
ОМе
Етап 1. Метил З-метокси-2-нафтоат.
Суспензію метил З-гідрокси-2-нафтоату (10,1г, 50, ммоль) і КаСОз (7,96г, 57,бммоль) в ОМЕ (200мл) перемішували за кімнатної температури протягом 15хв., потім обробляли йодметаном (3,4Змл, 55,1ммоль).
Суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, потім обробляли водою (200мл). Суміш, що /5 утворилася, екстрагували ЕАс (2 х 200мл). Змішані органічні шари промивали насиченим розчином Масі (100мл), висушували (М950,), концентрували за зниженого тиску (приблизно 0,4мм ртутного стовпчика протягом ночі) для одержання метил З-метокси-2-нафтоату як жовтої олії (10,30г): "Н-ЯМР (ДМСО-йдв) 5 2,70 (в, ЗН), 2,85 (в, ЗН), 7,38 (арр ї, У-8,09ГцЦ, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 7,53 (арр ї, У-8,09ГцЦ, 1Н), 7,84 (й, 28,09 Гц, 1 Н), 7,90 (в, 1Н), 8,21 (в, 1Н). й їв сон с 29 ОМе о
Етап 2. З3-Метокси-2-нафтоєва кислота.
Розчин метил З-метокси-2-нафтоату (6,28г, 29,1О0ммоль) і води (їОмл) в МеонН (1О0Омл) за кімнатної температури обробляли розчином 1М Маон (33,4мл, 33 4ммоль). Суміш нагрівали за температури дефлегмації (7 протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури й закислювали 1095 розчином лимонної кислоти. со
Розчин, що утворився, екстрагували ЕЮАс (2 х 100мл). Змішані органічні шари промивали насиченим розчином масі, висушували (МазО),) і концентрували за зниженого тиску. Залишок розтирали з гексаном, потім промивали в. кілька разів гексаном для одержання З-метокси-2-нафтоєвої кислоти як білої твердої речовини (5,40г, со 9295); "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 3,88 (в, ЗН), 7,34-7,41 (т, 2Н), 7,49-7,54 (т, 1Н), 7,83 (а, 7-8,09ГЦ, 1Н), 7,91
Зо (9, 9-8,09ГЦ, 1Н), 8,19 (в, 1Н), 12,83 (Бргв, 1Н). т о « СХ 7 я ко
Із» ОоМе
Етап 3. 2-(М-(Карбобензилокси)аміно-3-метоксинафталін. - 45 Розчин З-метокси-2-нафтоєвої кислоти (3,36г, 16,б6ммоль) і ЕЇЗМ (2,59мл, 18,б6ммоль) в безводному толуолі (7Омл) перемішували за кімнатної температури протягом 15 хв, потім обробляли розчином ОРРА (5,12г, о 18,бммоль) в толуолі (1Омл) через піпетку. Суміш, що утворилася, нагрівали за 802 протягом 2 годин. Після -1 охолоджування суміші до кімнатної температури додавали бензиловий спирт (2,0бмл, 20ммоль) через шприц.
Суміш потім нагрівали до 802С протягом ночі. Суміш, що утворилася, охолоджували до кімнатної температури, 50 . У й й о, (95) гасили 1095 розчином лимонної кислоти й екстрагували ЕЮАс (2 х 100мл). Змішані органічні шари промивали щ насиченим розчином Масі, висушували (Мао5О)) і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією (1496 ЕЮАс/8690 гексан) для одержання 2-(М-(карбобензилокси)аміно-3-метоксинафталіну як блідо-жовтої олії (5,1г, 10095); "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 3,89 вв (8, ЗН), 5,17 (8, 2Н), 7,27-7,44 (т, 8Н), 7,72-7,75 (т, 2Н), 8,20 (5, 1Н), 8,76 (в, 1Н). юс А п. 60 Мн,
ОомМе
Етап 4. 2-Аміно-З-метоксинафталін.
Суспензію 2-(М-(карбобензилокси)аміно-3-метоксинафталіну (5,0г, 16,3ммоль) і 1095 Ра/С (0,5г) в ЕЮАс бо (7Омл) підтримували за атмосфери Нг (балон) за кімнатної температури протягом ночі. Суміш, що утворилася,
фільтрували через Сеїйе?З і концентрували за зниженого тиску для одержання 2-аміно-3-метоксинафталіну як блідо-рожевого порошку (2,40г, 85965): ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 5 3,86 (в, ЗН), 6,86 (в, 2Н), 7,04-7,16 (т, 2Н), 7,43 (а, 7-8,0Гц, 1Н), 7,56 (а, 9-8,0Гц, 1Н); ЕІ-М5 т/2 173 (М).
А2. Синтез о-карбаміланілінів через утворення карбамілпіридину з наступним нуклеофільним з'єднанням з ариламіном. Синтез 4-(2-М-Метилкарбаміл-4-піридилокси)аніліну в) сі б оре»
М
Етап та. Синтез 4-хлор-М-метил-2-піридинкарбоксаміду через реакцію Мепівсі.
Застереження: Ця реакція є дуже небезпечною, потенційно вибухонебезпечною реакцією. До перемішуваного 75 розчину 4-хлорпіридину (10,0г) в М-метилформаміді (250мл) за кімнатної температури додавали концентровану
НьзЗоО, (3,55мл) для одержання екзотермічних умов. До цієї суміші додавали НО» (3095 за масою у НО 17мл) з наступним додаванням Резо, х 7Н2О (0,56г) для одержання інших екзотермічних умов. Суміш, що утворилася, перемішували в темряві за кімнатної температури протягом 1 години, потім нагрівали повільно протягом 4 годин до 459С. Коли утворення бульбашок зупинялось, реакційну суміш нагрівали за 60 С протягом 16 годин.
Мутно-коричневий розчин, що утворився, розводили НоО (700мл) з наступним додаванням 1095 розчину МаонН (25О0мл). Суміш, що утворилася, екстрагували ЕІЮАс (З х 500 мл). Органічні фази промивали окремо насиченим розчином МасСі (З х 150 мл), потім їх змішували, висушували (Мао5О)) і фільтрували через пластинку з силікагелю з допомогою Е(Ас. Коричневу олію, що утворилася, очищали колонковою хроматографією (градієнт від 5090 ЕЮАс/5095 гексан до 8095 Е(ОАс/20905 гексан). Жовту олію, що утворилася, кристалізували за 02 с протягом 72 годин для одержання 4-хлор-М-метил-2-піридинкарбоксаміду (0,61г, 5,395): ТІ С (5095 ЕЮАс/5095 о гексан) БК; 0,50; "Н ЯМР (СОСІз) 5 3,04 (а, 7-5,1Ггц, ЗН), 7,43 (да, 9-54, 2,4Гц, 1Н), 7,96 (рг в, 1Н), 8,21 (в, 1Н), 8,44 (а, 20-5,1Гц, 1Н); СІ-М5 т/з: 171 (МНН). о «- зо | Зи то с -М Неї М
Етап 16. Синтез 4-хлорпіридин-2-карбонілхлоридної НСЇІ солі через піколінову кислоту. со
Безводний ОМЕ (б,0мл) повільно додавали до 5ОСІ» (180мл) між 40 і 502С. Розчин перемішували в м температурному діапазоні протягом 10 хвилин, потім піколінову кислоту (60,0г, 487ммоль) додавали частинами протягом ЗОхв. Розчин, що утворився, нагрівали за 72 С (енергійне утворення 50 25) протягом 16 годин для одержання жовтого твердого осаду. Суміш, що утворилася, охолоджували до кімнатної температури, розводили толуолом (500мл) і концентрували до 200мл. Додавання толуолу/процес концентрування повторювали двічі. « 20 Майже сухий залишок, що утворився, фільтрували, а тверду фазу промивали толуолом (2 х бОмл) і висушували з за високого вакууму протягом 4 годин з одержанням 4-хлорпіридин-2-карбонілхлоридної НСІ солі як с жовто-помаранчевої твердої речовини (92,0г, 89965). 2» о а й ре -І М но!
Мн Етап 2. Синтез метил 4-хлорпіридин-2-карбоксилатної НС солі. -І Безводний ОМЕ (10,Омл) повільно додавали до 5ОСІ2300 мл) за 40-486С. Розчин перемішували за цього о 50 температурного діапазону протягом 10 хвилин, потім додавали піколінову кислоту (100 г, 812 ммоль) протягом
ЗО хв. Розчин, що утворився, нагрівали за 722С (енергійне утворення 505) протягом 16 годин для одержання - жовтої твердої речовини. Суміш, що утворилася, охолоджували до кімнатної температури, розводили толуолом (500 мл) і концентрували до 200 мл. Додавання толуолу/процес концентрування повторювали двічі. Майже сухий залишок, що утворився, фільтрували й тверду фазу промивали толуолом (50 мл) і висушували за високого вакууму протягом 4 годин з одержанням 4-хлорпіридин-2-карбонілхлоридної НС солі як сіро-білої твердої о речовини (27,2 г, 1695). Цей матеріал тимчасово залишали.
Червоний фільтрат додавали до Меон (20Омл) за такої швидкості, за якої внутрішня температура становила їмо) нижче 559С. Вміст перемішували за кімнатної температури протягом 45 хвилин, охолоджували до 52С і додавали по краплинах ЕЇ2и (200мл). Тверді речовини, що утворилися, фільтрували, промивали ЕГО (200мл) і 60 висушували за зниженого тиску за 3523 для одержання метил 4-хлорпіридин-2-карбоксилатної НОСІ солі як білої твердої речовини (110г, 6590): т.пл. 108-11290; ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 6 3,88 (з, ЗН); 7,82 (аа, 9-55, 2,2Гц, 1Н); 8,08 (а, 7-2,2Гц, 1Н); 8,68 (а, 9-5,5Гц, 1Н); 10,68 (Бг 5, 1Н); НРІ С Е5-М5 т/з: 172 (МАН) 7). б5 о щ | й: МнНМе й о
Етап За. Синтез 4-хлор-М-метил-піридинкарбоксаміду з метил 4-хлорпіридин-2-карбоксилату.
Суспензію метил 4-хлорпіридин-2-карбоксилат НОЇ солі (89,0г, 428ммоль) в Меон (75мл) за 02 обробляли 2,0М розчином метиламіну в ТНЕ (Тл) за такої швидкості, за якої внутрішня температура становила нижче 5960. 170 Суміш, що утворилася, зберігали за 32 протягом 5 годин, потім концентрували за зниженого тиску. Тверді речовини, що утворилися суспендували в ЕІЮАс (Тл) і фільтрували. Фільтрат промивали насиченим розчином
МасСі (500мл) висушували (Ма»5О)) і концентрували за зниженого тиску з одержанням 4-хлор-М-метил-2-піридинкарбоксаміду як блідо-жовтих кристалів (71,2г, 97905); т. пл. 41-43 90; ТН-ЯМР (ДМСО-а,) 5 2,81 (в, ЗН), 7,74 (да, 7-51, 2,2Гц, 71Н), 8,00 (а, 7-22, 1Н), 8,61 (а, У-51Гц, 1Н), 8,85 (Ббг й 9, 1Н); СІ-М5 т/2 171 (МН). о рр
М
Етап 36. Синтез 4-хлор-М-метил-2-піридинкарбоксаміду з 4-хлорпіридин-2-карбонілхлориду. 4-Хлорпіридин-2-карбонілхлоридну НОСІЇ сіль (7,0 г, 32,95 ммоль) додавали частинами до суміші 2,0 М розчину метиламіну в ТНЕ (100 мл) і Меон (20 мл) за 02С. Суміш, що утворилася, зберігали за 392С протягом 4 годин, сч потім концентрували за зниженого тиску. Майже сухі тверді речовини, що утворилися, суспендували в ЕЮАс (100 мл) і фільтрували. Фільтрат промивали насиченим розчином Масі (2 х 100 мл), висушували (Ма»зса) і о) концентрували за зниженого тиску для одержання 4-хлор-М-метил-2-піридинкарбоксаміду як жовтої кристалічної твердої речовини (4,95г, 88965): т. пл. 37--4090,
Ге) «- й ГГ ннме о
М а т но со
Етап 4. Синтез 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну. ї-
Розчин 4-амінофенолу (9,60г, 88,0ммоль) в безводному ЮОМЕ (150мл) обробляли трет-бутоксидом калію (10,29г, 91,7ммоль) і червоно-коричневу суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Вміст обробляли 4-хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамідом (15,0г, 87,9ммоль) і КСО» (6,50г, 47, О0ммоль) і потім « нагрівали за 802С протягом 8 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури й розділяли між ЕЮАс (500мл) і насиченим розчином Масі (500мл). Водну фаза піддавали зворотньому екстрагуванню Е(Ас (300 мл). - с Змішані органічні шари промивали насиченим розчином Мас! (4 х 1000 мл), висушували (Ма»зО)у) і в концентрували за зниженого тиску. Тверді речовини, що утворилися висушували за зниженого тиску за 3590 ни протягом З годин з одержанням 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну як світло-коричневої твердої речовини (17,9г, 8495): "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 2,77 (а, 7-4,8Гц, ЗН), 5,17 (рг 8, 2Н), 6,64, 6,86 (АА'ВВ' дчапеї у-8,4Ггуц, 4Н), 7,06 (аа, 9-5,5, 2,5ГЦ, 1), 7,33 (й, 9-2,5ГЦ, 1 Н), 8,44 (й, ,7-5,5Гц, 1 Н), 8,73 (бг їх 9, 1 Н); НРІ С Е5-М5 т/» 244 (МН) 7). (95) АЗ. Загальний спосіб синтезу анілінів нуклеофільним ароматичним додаванням з наступним відновленням -1 нітроарену. Синтез 5-(4-Амінофенокси)ізоіндолін-1,3-діону. о 50 - МН но о
Етап 1. Синтез 5-гідроксиізоіндолін-1,3-діону. (Ф) До суміші карбонату амонію (5,28г, 54,9ммоль) в концентрованому АсОН (25мл) повільно додавали ка 4-гідроксифталеву кислоту (5,0г, 27,45ммоль). Суміш, що утворилася, нагрівали за 1202 протягом 45хв, потім прозору, яскраво-жовту суміш нагрівали за 1602 протягом 2 годин. Суміш, що утворилася, підтримували за бо 1609С і концентрували до приблизно 15мл, потім охолоджували до кімнатної температури й підводили рН 10 1 розчином Маон. Цю суміш охолоджували до 02С і повільно закислювали до рН 5, використовуючи 1М розчин
НОЇ. Осад, що утворився, збирали фільтруванням і висушували за зниженого тиску для одержання 5-гідроксіїзоіндолін-1,3-діону як блідого жовтого порошку як продукту (3,24г, 7296): "НН ЯМР (ДМСО-вйв) 5 7,00-7,03 (т, 2Н), 7,56 (а, 9У-9,3Н2, 1Н). б5 ув
О.М 2 о
МН о
Етап 2. Синтез 5-(4-нітрофенокси)ізоіндолін-1,3-діону.
До суспензії що перемішували, Ман (1,1г, 44,Оммоль)»ж в ЮОМЕ (4О0мл) за 09Сб додавали розчин 5-гідроксіїзоіндолін-1,3-діону (3,2г, 19,бммоль) в ОМЕ (40мл) по краплинах. Яскравій жовто-зеленій суміші давали вистигнути до кімнатної температури й перемішували протягом 1 години, потім додавали 1-фтор-4-нітробензол (2,67г, 18,7ммоль) через шприц 3-4 частинами. Суміш, що утворилася, нагрівали за 709 протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури, розводили повільно водою (15Омл) й екстрагували
ЕЮАс (2 х 100мл). Змішані органічні шари висушували (Ма5О)) і концентрували за зниженого тиску для одержання 5-(4-нітрофенокси)ізоіндолін-1,3-діону як жовтої твердої речовини (3,3г, 6290); ТІ С (3096 ЕЮАс/7090 гексан) Б; 0,28; "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 7,32 (4, 9У-12Гц, 2Н), 7,52-7,57 (гл, 2Н), 7,89(а4, 7-7,8 Гц, 1Н), 8,29 (а, 9-9Гц, 2Н), 11,43 (Бг 5, 1 Н); СІ-М5 т/з: 285 (МАН), 10090). (о; ня о чи о сч 29 Етап 3. Синтез 5-(4-амінофенокси)ізоіндолін-1,3-діону. Ге)
Розчин 5-(4-нітрофенокси)ізоіндолін-1,3-діону (0,6г, 2,11ммоль) в концентрованому АсОН (12мл) і води (Омл) перемішували під струменем аргону, додаючи повільно залізний порошок (0,59г, 55,9ммоль). Цю суміш перемішували за кімнатної температури протягом 72 годин, потім розводили водою (25мл) й екстрагували ЕЮАс (З х 5Омл). Змішані органічні шари висушували (Мао5О)) і концентрували за зниженого тиску для одержання - 5-(4-амінофенокси)ізоіндолін-1,3-діону як коричнюватої твердої речовини (0,4 г, 75965): ТС (50956 ЕЮАс/5090 со гексан) К; 0,27; "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 5,14 (Бг в, 2Н), 6,62 (а, 9У-8,7Ггц, 2Н), 6,84 (а, 9-8,7Гц, 2Н), 7,03 (а, М
У2,1Гц, 1), 7,23 (да, 1Н), 7,75 (а, 20-8,4Гц, 1Н), 11,02 (5, 1Н); НРІ С Е5-М5 т/2 255 (МАН), 10090).
А4. Загальний спосіб синтезу піроліланілінів. Синтез 5-трет-бутил-2-(2,5-диметилпіроліл)аніліну. Ше м. «
Мо, - чишь я ;»
Етап 1. Синтез 1-(4-трет-бутил-2-нітрофеніл)-2,5-диметилпіролу.
До переміщуваного розчину 2-нітро-4-трет-бутиланіліну (0,5г, 2,57ммоль) в циклогексані (1Омл) додавали це. Асон (0,1мл) і ацетонілацетон (0,299г, 2,63ммоль) через шприц. Реакційну суміш нагрівали за 12022 протягом оз 72 годин з азеотропним видаленням летких речовин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили СНоСі» (1Омл) і послідовно промивали 1М розчином НСІ (15мл), 1М розчином Маон (15мл) і 7 насиченим розчином Мас! (15мл) висушували (Мо5О)) і концентрували за зниженого тиску. оз 20 Помаранчево-коричневу тверду речовину, що утворилася, очищали колонковою хроматографією (бог 5ІО 5; х градієнт від бо ЕТОАс/9495 гексан до 2590 ЕТОАс/7590 гексан) для одержання 7" 1-(4-трет/77-бутил-2-нітрофеніл)-2,5-диметилпіролу як помаранчевого-жовтої твердої речовини (0,34г, 49965): ТІ С (1596 ЕАс/8596 гексан) КК, 0,67; "Н ЯМР (СОСІв) 5 1,34 (в, 9Н), 1,89 (в, 6Н), 5,84 (в, 2Н), 7,19-7,24 (т, вв 1Н), 7,62 (да, 1Н), 7,88 (й, 9-2,4Гу, 1Н); СІ-МЗ т/2 273 (МН) 5096).
Ф) іме) 60 МН»
М
Ж
Етап 2. Синтез 5-трет-бутил-2-(2,5-диметилпіроліл)аніліну. бо Суспензію 1-(4-трет-бутил-2-нітрофеніл)-2,5-диметилпіролу (0,341г, 1,25ммоль), 10906Ра/С (0,056г) і ЕЮАс
(5Омл) за атмосфери Н»е (балон) перемішували протягом 72 годин, потім фільтрували через пластинку Сеїйе 9,
Фільтрат концентрували за зниженого тиску для одержання 5-трет-бутил-2-(2,5-диметилпіроліл)аніліну як жовтуватої твердої речовини (0,30г, 99965): ТІ С (10956 ЕАс/9095 гексан) Ех 0,43; "Н ЯМР (СОСІ») 5 1,28 (в, 9Н), 1,87-1,91 (т, 8Н), 5,85 (Бг 5, 2Н), 6,73-6,96 (т, ЗН), 7,28 (Бг 5, 1 Н).
АБ. Загальний спосіб синтезу анілінів з анілінів нуклеофільним ароматичним заміщенням. Синтез НС солі 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-2-метиланіліну.
Ге) о 70 ув ОО МНнМе зм ном на
Ма
Розчин 4-аміно-З-метилфенолу (5,45г, 44,25ммоль) в сухому диметилацетаміді (7бмл) обробляли трет-бутоксидом калію (10,86г, 96,77ммоль) і чорну суміш перемішували за кімнатної температури, доки колба досягла кімнатної температури. Вміст потім обробляли 4-хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамідом (Спосіб А2, Етап 36; 7,52г, 44,2ммоль) і нагрівали за 1102 протягом 8 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури й розводили водою (75бмл). Органічний шар екстрагували Е(ЮАс (5 х 100 мл). Змішані органічні шари промивали 2о насиченим розчином Масі (200мл), висушували (Мао5зО),) і концентрували за зниженого тиску. Остаточну чорну олію обробляли ЕТО (5Омл) і піддавали ультразвукові. Розчин потім обробляли НСІ (1М в ЕГО; 10Омл) і перемішували за кімнатної температури протягом 5хв. Темно-рожеву тверду речовину, що утворилася, (7,04г, 24,1ммоль) видаляли фільтруванням з розчину й зберігали за анаеробних умов за 02С перед використанням: /Н
ЯМР (ДМСО-йдв) 5 2,41 (в, ЗН), 2,78 (0, 9-4,4Гц, ЗН), 4,93 (рг в, 2Н), 7,19 (да, 9-8,5, 2,6ГЦ, 1Н), 723 ДЦ Є (аа, 0-5,5, 2,6Гц, 71), 7,26 (а, 9-2,6Гц, 1), 7,55 (а, 9-2,6Гц, 1Н), 7,64 (а, О-88ГцЦ, МН), 8,55 (а, о -5,9ГЦ, 1Н), 8,99 (а, У-4,8Гц, 1Н).
Аб. Загальний спосіб синтезу анілінів з гідроксіанілінів з допомогою М-захисту, нуклеофільного ароматичного заміщення й депротекції. Синтез 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-2-хлораніліну «- о он с ве й сі о 3о Етап 1: Синтез З-хлор-4-(2,2,2-трифторацетиламіно)фенолу. в
Залізо (3,24г, 58,00ммоль) додавали до перемішуваного ТЕА (200мл). До цієї суспензії додавали 2-хлор-4-нітрофенол (10,0г, 58,Оммоль) і трифтороцтовий ангідрид (2О0мл). Цю сіру суспензію перемішували за кімнатної температури протягом б діб. Залізо фільтрували з розчину й решту матеріалу концентрували за « зниженого тиску. Сіру тверду речовину, що утворилася, розчиняли у воді (2О0мл). До жовтого розчину, що З утворився, додавали насичений розчин МансСоО» (5Омл). Видаляли тверду речовину, яку осаджували з розчину. с Фільтрат повільно гасили розчином бікарбонату натрію, доки продукт візуально розділяли з розчину (визначали, "з використовуючи маленьку робочу посудину). Злегка мутний жовтий розчин екстрагували ЕЮАс (3 х 125мл). " Змішані органічні шари промивали насиченим розчином Масі (125мл), висушували (М95954) і концентрували за зниженого тиску. "Н ЯМР (ДМСО-йдв) показав 1:1 відношення вихідного матеріалу нітрофенолу й бажаного -1 395 продукту З-хлор-4-(2,2,2-трифторацетиламіно)фенолу. Сирий матеріал переносили до наступного етапу без подальшого очищення. (95) -1 о со 50 ї зр» с
Етап 2: Синтез 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-2-хлорфеніл (222-трифтор)ацетаміду. о Розчин сирого З-хлор-4-(2,2,2-трифторацетиламіно)фенол (5,62г, 23,4бммоль) в сухому диметилацетаміді (5БОмл) обробляли трет-бутоксидом калію (5,16г, 45,98ммоль) і коричневато-ч-орну суміш перемішували за іме) кімнатної температури, доки колба не охолоджувалась до кімнатної температури. Суміш, що утворилася, обробляли 4-хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамідом (Спосіб А2, Етап 36; 1,99г, 11,7ммоль) і нагрівали за 1002С бо за атмосфери аргону протягом 4 діб. Чорну реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й потім вливали у холодну воду (10Омл). Суміш екстрагували ЕЮАс (З х 75мл) і змішані органічні шари концентрували за зниженого тиску. Остаточну коричневу олію очищали колонковою хроматографією (градієнт від 20905
ЕЮАс/петролейний етер до 4090 ЕЮАс/петролейний етер) для одержання 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-2-хлорфеніл-(222-трифтор)ацетаміду як жовтої твердої речовини (8,59Г, 65 23,ОмМмоль).
о о / фе (ро ннме
М
Нам со
Етап 3. Синтез 4-(2-(«М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-2-хлораніліну.
Розчин сирого / 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-2-хлорфенілу (222-трифтор)ацетаміду (8,59Г, 23,0ммоль) в сухому 4-діоксані (2О0мл) обробляли 1М розчином МасОнН (20О0мл). Цей коричневий розчин 70 перемішували протягом 8 годин. До цього розчину додавали ЕОАс (40Омл). Зелений органічний шар екстрагували ЕЮАс (З х 4Омл) і розчинник концентрували для одержання 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-2-хлораніліну як зеленої олії що твердла з часом (2,86Гг, 10,3О0ммоль): "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 2,77 (0, 4-4,8Гц, ЗН), 5,51 (з, 2Н), 6,60 (ад, 9-85, 2,6Гц, 1Н), 6,76 (49,
У-2,6Гц, 71Н), 7,03 (а, 9-8,5Гц, 1), 7,07 (аа, 9-5,5, 2,6Гц, 1), 7,27 (а, 20-2,6Гц, 1), 8,46 (а, 9-5,5Гц, 75 1Н), 8,75(дюта,В, 1Н).
А7. Загальний спосіб депротекції ацильованого аніліну. Синтез 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)аніліну.
СЕЗ
С
Мне
ОМе
Суспензію З-хлор-6-(М-ацетил)-4-«трифторметил)анізолу (4,00г, 14,95ммоль) в б6М розчині НСІ (24мл) СМ нагрівали за температури дефлегмації протягом 1 години. Розчин, що утворився, охолоджували до кімнатної Ге) температури, під час чого він злегка тверднув. Суміш, що утворилася, розводили водою (20Омл), потім обробляли комбінацією твердого Маон і насиченого розчину МансСоОз, доки розчин не ставав основним. Органічний шар екстрагували СНоСІЬ (З х 50 мл). Змішані органічні шари висушували (Ма95О)) і концентрували за зниженого тиску для одержання 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)аніліну як коричневої олії (3,20г, 14,2ммоль); "ЛН ЯМРО 7 (ДМСО-йе) 5 3,84 (в, ЗН), 5,30 (в, 2Н), 7,01 (в, 2Н). со
АВ. Загальний спосіб синтезу в-алкокси-о-карбоксифеніл анілінів. Синтез 4-(3-(М-метилкарбамоїл)-4-метоксифенокси)аніліну. - о со ів)
Ду ме й
О2іч ОМе
Етап 1. 4-(3-Метоксикарбоніл-4-метоксифенокси)-1-нітробензол:
До розчину 4-(3-карбокси-4-гідроксифенокси)-1-нітробензолу (одержаного з 2,5-дигідроксибензойної кислоти в) с чином, аналогічним тому, що описаний в Способі А13, Етапі 1,12ммоль) в ацетоні (5Омл) додавали К»СОз (5г) "» і диметилсульфат (3,5мл). Суміш, що утворилася, нагрівали за температури дефлегмації протягом ночі, потім " охолоджували до кімнатної температури й фільтрували через пластинку Сеїйе?. Розчин, що утворився, концентрували за зниженого тиску, адсорбували на 505 й очищали колонковою хроматографією (5095
ЕЮДс/БОЗЬ гексані) для одержання 4-(3-метоксикарбоніл-4-метоксифенокси)-1-нітробензолу як жовтого порошку і (Зг): т. пл. 115--1185С. (95)
Щ о о - Су он - бом ОоМе
Етап 2. 4-(3-Карбокси-4-метоксифенокси)-1-нітробензол:
Суміш 4-(3-метоксикарбоніл-4-метоксифенокси)-1-нітробензолу (1,27), КОН (0,33г) і води (бмл) в Меон (45мл) перемішували за кімнатної температури протягом ночі, а потім нагрівали за температури протягом 4 (Ф. годин. Суміш, що утворилася, охолоджували до кімнатної температури й концентрували за зниженого тиску. ко Залишок розчиняли у воді (5Омл) й водну суміш закисляли 1М розчином НС. Суміш, що утворилася, екстрагували ЕЮАс (5Омл). Органічний шар висушували (Мо5О)) й концентрували за зниженого тиску для во одержання 4-(3-карбокси-4-метоксифенокси)-1-нітробензолу (1,04Гг). о (в;
ДЕ чнМе б ОМ ОМе
Етап 3. 4-(3-(М-Метилкарбамоїл)-4-метоксифенокси)-1-нітробензол:
До розчину 4-(3-карбокси-4-метоксифенокси)-1 -нітробензолу (0,50г, 1,75ммоль) в СНоСі» (12мл) частинами додавали ЗОСІ» (0,64мл, 8,77ммоль). Розчин, що утворився, нагрівали за температури дефлегмування протягом 18 годин, охолоджували до кімнатної температури й концентрували за зниженого тиску. Жовті тверді речовини, що утворилися, розчиняли в СН 25Сі» (Змл), потім розчин, що утворився, додавали частинами до розчину метиламіну (2,0 М в ТНЕ, З,5мл, 7,02ммоль) (ЗАСТЕРЕЖЕННЯ: утворення газу) й перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин. Суміш, що утворилася, обробляли 1М розчином Маон, потім екстрагували
СНоСІ» (25мл). 70 Органічний шар висушували (Ма»5О);) й концентрували за зниженого тиску для одержання 4-(3-(М-метилкарбамоїл)-4-метоксифенокси)-1-нітробензолу як жовтої твердої речовини (0,50г, 95905). о) од ов нм ОМе
Етап 4. 4-(3-"М-Метилкарбамоїл)-4-метоксифенокси)анілін:
Суспензію 4-(3-("М-метилкарбамоїл)-4-метоксифенокси)-1-нітробензолу (0,78г, 2,6О0ммоль) і 1095 Ра/С (0,20Гг) в ЕЮН (55мл) перемішували за 1 атмосфери Н» (балон) протягом 2,5 діб, потім фільтрували через пластинку
Сеїйе?, Розчин, що утворився, концентрували за зниженого тиску з одержанням 4-(3-(М-метилкарбамоїл)-4-метоксифенокси)аніліну як сіро-білої твердої речовини (0,68г, 96965): ТІ С (0,195
ЕБМ/99,995 ЕАВв) К, 0,36.
А. Загальні спосіб одержання в-алкілфталімідвмісних анілінів. Синтез8 С 259 5-(4-амінофенокси)-2-метилізоіндолін-1,3З-діону. Ге) о о
Дон» - о о со
Етап 1. Синтез 5-(4-нітрофенокси)-2-метилізоіндолін-1,3-діону: -
Суспензію 5-(4-нітрофенокси)ізоіндолін-1,3-діону (АЗ Етап 2; 1,0г, З3,52ммоль) і Ман (0,13г, 5,27ммоль) в. «У
ОМЕ (15мл) перемішували за кімнатної температури протягом 1 години, потім обробляли метиліодидом (0,Змл,
Зо 4,57ммоль). Суміш, що утворилася, перемішували за кімнатної температури протягом ночі, потім охолоджували - до 02С і обробляли водою (1Омл). Тверді речовини, що утворилися, збирали й висушували за зниженого тиску для одержання 5-(4-нітрофенокси)-2-метилізоіндолін-1,3-діону як яскравої жовтої твердої речовини (0,87г, 8396): ТІ С (3590 ЕоАс/6590 гексан) К, 0,61. « - с о совок нм в; -і Етап 2. Синтез 5-(4-Амінофенокси)-2-метилізоіндолін-1,3-діону:
Суспензію нітрофенокси-2-метилізоіндолін-1,3-діону (0,87г, 2,78ммоль) і 1095 Ра/С (010) в меон о перемішували за 1 атмосфери Н» (балон) протягом ночі. Суміш, що утворилася, фільтрували через пластинку -І Сеїйе? | концентрували за зниженого тиску. Жовті тверді речовини, що утворилися, розчиняли в ЕЮАс (Змл) і Ффільтрували через ЗО» (6095 Е(ОАс/4095 гексан) з одержанням 5-(4-амінофенокси)-2-метилізоіндолін-1,3-діону
Мн як жовтої твердої речовини (0,67г, 8690): ТІ С (40956 ЕюАс/б6О9о гексан) К, 0,27. - й А10. Загальний спосіб синтезу о-карбамоїлариланілінів через реакцію попередників 5-алкоксикарбоніларилу з амінів. Синтез 4-(2-(М-(2-морфолін-4-ілетил)карбамої!л)піридилокси) аніліну. сі чЗх
Торо ке те 60 Етап 1. Синтез 4-Хлор-2-(М-(2-морфолін-4-ілетил)карбамоїл)піридину.
До розчину метил 4-хлорпіридин-2-карбоксилатної НСІ солі (Спосіб А2, Етап 2; 1,01г, 4,6бммоль) в ТНЕ (20мл) додавали 4-(2-аміноетил)морфолін (2,55мл, 19,4ммоль) по краплинах і розчин, що утворився, нагрівали за температури дефлегмації протягом 20 годин, охолоджували до кімнатної температури й обробляли водою (БОмл). Суміш, що утворилася, екстрагували ЕТОАс (5бОмл). Органічний шар висушували (Мо5О у) і 65 концентрували за зниженого тиску з одержанням 4-хлор-2-(М-(2-морфолін-4-ілетил)карбамоїл)піридину як жовтої олії (1,25г, 9596): ТІ С (1096 МеОн/909о Е(ОАс) К, 0,50.
о о зу го
М м -М ч- ни
Етап 2. Синтез 4-(2-(М-(2-морфолін-4-ілетил)карбамоїл)піридилокси) аніліну.
Розчин 4-амінофенолу (0,49г, 4,52ммоль) і трет-бутоксиду калію (0,53г, 4,75моль) в ОМЕ (8мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин, потім послідовно обробляли 70 4-хлор-2-(М-(2-морфолін-4-ілетил)карбамоїл)піридином (1,22г, 4,52ммоль) і КСО» (0,31г, 2,2бммоль). Суміш, що утворилася, нагрівали за 752 протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури й розділяли між ЕЮАс (25мл) і насиченим розчином Масі (25мл). Водний шар знову екстрагували ЕЮАс (25мл). Змішані органічні шари промивали насиченим розчином Масі (З х 25мл) і концентрували за зниженого тиску. Коричневі тверді речовини, що утворилися, очищали колонковою хроматографією (58г; градієнт від 10095 ЕЮАс до 25965 МеоОн/7596 ЕЮАВв) з 75 одержанням 4-(2-(М-(2-морфолін-4-ілетил)карбамоїл)піридилокси)аніліну (1,0г, бб5Ув): ТС (1095 Меон/возо
ЕЮОАс) К, 0,32.
А11. Загальний спосіб відновлення нітроаренів до ариламінів. Синтез 4-(3З-карбоксифенокси)аніліну. о шов д.
Нам
Суспензію 4-(3З-карбоксифенокси)-1 -нітробензолу (5,38г, 20,7ммоль) і 1095 Ра/С (0,50г) в меон (120мл) сч ре перемішували за атмосфери Н»о (балон) протягом 2 діб. Суміш, що утворилася, фільтрували через пластинку
Сеїйе?, потім концентрували за зниженого тиску з одержанням 4-(3-карбоксифенокси)аніліну як коричневої (8) твердої речовини (2,26г, 48905): ТІ С (1096 МеОон/9095 СНЬСІ») К, 0,44 (смугастий).
А12. Загальний спосіб синтезу ізоіндолінонвмісних анілінів. Синтез 4-(1-Оксоізоіндолін-5-ілокси)аніліну. но - 7 ІФ; со о - со
Етап 1. Синтез 5-гідроксізоіндолін-1-ону.
Зо До розчину 5-гідроксифталіміду (19,8г, 121ммоль) в АсОН (500мл) повільно додавали частинами цинковий - пил (47,6бг, 729ммоль), потім суміш нагрівали за температури дефлегмації протягом 40 хвилин, фільтрували гарячим і концентрували за зниженого тиску. Реакцію повторювали таким самим чином і змішаний олійний залишок очищали колонковою хроматографією (1,їкг ЗіОо; градієнт від бОбо ЕАс/4095 гексан до 2590 «
Меон/ибою ЕЮЗАс) для одержання 5-гідроксіззоіїндолін-1-ону (3,77): ТС (10095 ЕЮАс) К ; 0,17; НРІС -о 79 ЕЗ-МЗт/2150(МАН) 7. с н о шов;
ОМ о -І
Етап 2. Синтез 4-(1-ізоіндолінон-5-ілокси)-1-нітробензолу. о До суспензії Ман (0,39г, 16б,1ммоль) в ЮОМЕ за 09Сб додавали частинами 5-гідроксіїізоіндолін-1-он (2,0Ог, -І 13,4ммоль). Суспензію, що утворилася, нагрівали до кімнатної температури й перемішували протягом 45 хвилин, потім додавали 4-фтор-1-нітробензол і потім суміш нагрівали за 702С протягом З годин. Суміш охолоджували до мні 02 ії обробляли водою по краплинах, доки не утворювався преципітат. Тверді речовини, що утворилися, - збирали для одержання 4-(1-ізоіндолінон-5-ілокси)-1 -нітробензолу як темної жовтої твердої речовини (3,23Гг, 8996): ТІ С (10096 Е(ОАсС) К, 0,35. 7 / ви мн
Ге) о
Етап 3. Синтез 4-(1-оксоізоіндолін-5-ілокси)аніліну. 60 Суспензію 4-(1-ізоїндолінон-5-ілокси)-1 -нітробензолу (2,12г, 7,8ммоль) і 1095 Ра/С (0,20г) в ЕЮН (5Омл) перемішували за атмосфери Н»е (балон) протягом 4 годин, потім фільтрували через пластинку СеШе?. Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням 4-(1-оксоізоіндолін-5-ілокси)аніліну як темно-жовтої твердої речовини: ТІ С (10095 Е(Ас) КГО,15.
А13. Загальний спосіб синтезу о-карбамоїланілінів Через ЕОСІ-опосередковане утворення аміду з наступним бо відновленням нітроарену. Синтез 4-(3-М-метилкарбамоїлфенокси)аніліну.
о 0
ОЕЇ ом
Етап 1. Синтез 4-(З-етоксикарбонілфенокси)-1-нітробензолу.
Суміш 4-фтор-1-нітробензолу (16 мл, 150ммоль), етил З-гідроксибензоату 25г, 150ммоль) і КоСОз (41г,
ЗООммоль) в ОМЕ (125мл) нагрівали за температури дефлегмації протягом ночі, охолоджували до кімнатної то температури й обробляли водою (250мл). Суміш, що утворилася, екстрагували ЕЮАс (3 х 150Омл). Змішані органічні фази послідовно промивали водою (З х 100мл) і насиченим розчином Масі (2 х 100мл), висушували (Ма»зЗО)) і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією (1095 ЕЮАс/9090 гексан) з одержанням 4-(3-етоксикарбонілфенокси)-1-нітробензолу як олії (З8Г). о ошеж. ом
Етап 2. Синтез 4-(3-карбоксифенокси)-1-нітробензолу.
До енергійно перемішуваної суміші 4-(З-етоксикарбонілфенокси)-1-нітробензолу (5,14г, 17,9ммоль) в 31 розчині ТНЕ/вода (75мл) додавали розчин ГіОН-НоО (1,50г, 35,8ммоль) у воді (Збмл). Суміш, що утворилася, нагрівали за 502 протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували за зниженого тиску й доводили рН до 2 1М розчином НС. Яскраво-жовті тверді речовини, що утворилися, видаляли Ге фільтруванням і промивали гексаном для одержання 4-(3-карбоксифенокси)-1-нітробензолу (4,40г, 95905). о в) о
ЇУ МнМме - о со ча
Етап 3. Синтез 4-(3-"«М-метилкарбамоїл)фенокси)-1 -нітробензолу.
Суміш 4-(3-карбоксифенокси)-1-нітробензолу (3,72г, 144ммоль), ЕЮОСІ х НС (3,63г, 18,бммоль), і.
М-метилморфоліну (1,бмл, 14,5ммоль) та метиламіну (2,0 М в ТНЕ; вмл, 1бммоль) в СНгСІ» (45мл) перемішували р. за кімнатної температури протягом З діб, потім концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли в ЕЮАс (5Омл) і суміш, що утворилася, екстрагували 1М розчином НСІ (5Омл). Водний шар піддавали зворотньому екстрагуванню ЕТОАс (2 Х 5Омл). Змішані органічні фази промивали насиченим розчином Масі (5Омл), « висушували (Ма»ЗО») і концентрували за зниженого тиску для одержання 4-(3-(М-метилкарбамоїл)фенокси-нітробензолу як олії (1,89Г). шщ с- о . » о
Нам -І сю Етап 4. Синтез 4-(3-(М-метилкарбамоїл)фенокси)аніліну.
Суспензію 4-(3-"М-метилкарбамоїл)фенокси)-1 -нітробензолу (1,89г, 6,95ммоль) і 5956 Ра/С (0,24г) в ЕЮАс -і (2О0мл) перемішували за атмосфери Но (балон) протягом ночі. Суміш, що утворилася, фільтрували через со 50 пластинку Сеїе? і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією (596
Меон/обою СНоСІ»). Олія, що утворилася, твердла у вакуумі протягом ночі для одержання -З 4-(3-("«М-метилкарбамоїл)фенокси)аніліну як жовтої твердої речовини (0,95г, 56905).
А14. Загальний спосіб синтезу о-карбамоїланілінів Через ЕОСІ-опосередковане утворення аміду з наступним відновленням нітроаренів. Синтез 4-3-(5-метилкарбамоїл)піридилокси)аніліну. о о а: іме) ся бом М бо Етап 1. Синтез 4-(3-(5-метоксикарбоніл)піридилокси)-1-нітробензолу.
До суспензії Ман (0,63г, 26б,1ммоль) в ЮОМЕ (20мл) додавали розчин метил 5-гідроксинікотинату (2,Ог, 13,1ммоль) в ОМЕ (10Омл). Суміш, що утворилася, додавали до розчину 4-фторнітробензолу (1,4мл, 13,1ммоль) в
ОМЕ (1Омл) і суміш, що утворилася, нагрівали за 702 протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури й ве обробляли МеонН (Б5мл) з наступним додаванням води (5Омл). Суміш, що утворилася, екстрагували ЕЮАс (10Омл). Органічну фазу концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією
(3095 ЕоАс/7095 гексан) з одержанням 4-(3-(5-метоксикарбоніл)піридилокси)-1 -нітробензолу (0,6Ог). о
Шопен с
НІ М
Етап 2. Синтез 4-(3-(5-метоксикарбоніл)піридилокси)аніліну.
Суспензію 4-(3-(5-метоксикарбоніл)піридилокси)-1-нітробензолу (0,60г, 2,20ммоль) і 1095 Ра/С в Меон/ЕЮАс 70 перемішували за атмосфери Но (балон) протягом 72 годин. Суміш, що утворилася, фільтрували й фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією (градієнт від 1095 ЕЮАс/9090 гексан до Зоо ЕЮАс/7090 гексан до 5ОТо ЕЮАс/5090 гексан) Кк) одержанням 4-(3-(5-метоксикарбоніл)піридилокси)аніліну (0,28г, 60965): "Н ЯМР (СОСІз) 5 3,92 (в, ЗН), 6,71 (4, 2Н), 6,89 (9, 2Н), 7,73, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,87 (а, 1Н).
А15. Синтез аніліну через електрофільне нітрування з наступним відновленням. Синтез 4-(3-Метилсульфамоїлфенокси)аніліну.
Ве що "МНМе
Етап 1. Синтез М-метил-3-бромбензолсульфонаміду.
До розчину хлориду З-бромбензолсульфонілу (2,5г, 11,2ммоль) в ТНЕ (15мл) за 02С додавали метиламін (2,0
М в ТНЕ; 2вмл, 5бммоль). Розчин, що утворився, нагрівали до кімнатної температури й перемішували за с кімнатної температури протягом ночі. Суміш, що утворилася, розділяли між ЕЮАс (25мл) і 1М розчином НСІ Ге) (25мл). Водну фазу піддавали зворотньому екстрагуванню ЕЮАс (2 х 25мл). Змішані органічні фази послідовно промивали водою (2 х 25мл) і насиченим розчином Масі (25мл), висушували (Ма5О)) і концентрували за зниженого тиску для одержання М-метил-З-бромбензолсульфонаміду як білої твердої речовини (2,8г, 99905). о, Ме - са) 8
МНМе о ча
Етап 2. Синтез 4-(3-(М-метилсульфамоїл)фенілокси)бензолу. со
До суспензії фенолу (1,9г, 20ммоль), КоСО» (6б,0г, 4б0ммоль) і Си! (4г, 20ммоль) в ОМЕ (25мл) додавали їх»
М-метил-3-бромбензолсульфонамід (2,5г, їОммоль) і суміш, що утворилася, перемішували за температури дефлегмації протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури й розділяли між Е(Ас (5Омл) і 1М розчином
НОСІ (5бмл). Водний шар піддавали зворотньому екстрагуванню ЕТАс (2 х Б5Омл). Змішані органічні фази « послідовно промивали водою (2 х 5Омл) і насиченим розчином Мас! (5Омл), висушували (МозО)) і концентрували за зниженого тиску. Остаточну олію очищали колонковою хроматографією (3095 ЕЮАс/7090 - с гексан) для одержання 4-(3-(М-метилсульфамоїл)фенілокси)бензолу (0,30Г). . "» о, ре, в) 5. "яНМа - Ом о Етап 3. Синтез 4-(3--А-метилсульфамоїл)фенілокси)-1-нітробензолу. -і До розчину 4-(3-(М-метилсульфамоїл)фенілокси)бензолу (0,30г, 1,14ммоль) в ТРА (бмл) за -109С додавали частинами Мамо» (0,097г, 1,14ммоль) протягом 5хв. Розчин, що утворився, перемішували за -109С протягом 1
Мн годин, потім нагрівали до кімнатної температури й концентрували за зниженого тиску. Залишок розділяли між - ЕЮОАс (1Омл) і води (1Омл). Органічну фазу послідовно промивали водою (1Омл) і насиченим розчином Масі (1Омл), висушували (Ма5О,) і концентрували за зниженого тиску /- для одержання 4-(3-(М-метилсульфамоїл)фенілокси)-1 -нітробензолу (0,20г). Цей матеріал переносили до наступного етапу без подальшого очищення.
ГФ! 0,0 о с ій дати нм 60
Етап 4. Синтез 4-(3-«М-метилсульфамоїл)фенілокси)аніліну.
Суспензію 4-(3-"М-метилсульфамоїл)фенілокси)-1-нітробензолу (0,30г) і 10956 Ра/С (0,030г) в ЕЮАс (20мл) перемішували за атмосфери Н»о (балон) протягом ночі. Суміш, що утворилася, фільтрували через пластинку 65 Сеїйе?З, Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією (3096
ЕЮАс/7095 гексан) для одержання 4-(3-("М-метилсульфамоїл)фенілокси)аніліну (0,070ОГ).
А16. Модифікація о-кетонів. Синтез 4-(4-(1-(М-метокси)іміноетил)феноксіанілінової НСІ солі -0 о не! і та С о
До суспензії 4--4-ацетилфенокси)анілінової НСІ солі (одержаній у спосіб, аналогічний Способу А13, етап 4; 70 1,0г, 3,869ммоль) в суміші ЕТОН (1Омл) і піридину (1,0мл) додавали О-метилгідроксиламінову НОСІ сіль (0,65г, 7,78ммоль, 2,0 еквів.). Розчин, що утворився, нагрівали за температури дефлегмації протягом ЗО хвилин, охолоджували до кімнатної температури й концентрували за зниженого тиску. Тверді речовини, що утворилися, розтирали у воді (1Омл) і промивали водою для одержання 4-(4-(1-(М-метокси)іміноетил) феноксіанілінової НСІ солі як жовтої твердої речовини (0,85г): ТІ С (5095 ЕОАс/5095 петролейний етер) Р; 0,78; "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 3,90 (з, ЗН), 5,70 (5, ЗН); НРІ С-М5 т/2 257 (МН) 7).
А17. Синтез М-( в-силілоксіалкіл)амідів. Синтез 4-(4-(2-(М-(1-триізопропілсилілокси)етилкарбамо!л)піридилоксіаніліну. 9) у-
Етап 1. 4-Хлор-М-(2-триізопропілсилілокси)етилпіридин-2-карбоксаміду с
До розчину 4-хлор-М-(2-гідроксіетил)піридин-2-карбоксаміду (одержаним у спосіб, аналогічний Способу А2, о
Етап 36; 1,5г, 7, 4ммоль) в безводному ЮМЕ (7мл) додавали триізопропілсилілхлорид (1,59г, 8,2ммоль, 1,1 еквів.) та імідазол (1,12г, 16б4ммоль, 2,2 еквів.). Жовтий розчин, що утворився, перемішували протягом З годин за кімнатної температури, потім концентрували за зниженого тиску. Залишок розділяли між водою (1Омл) і
ЕЮАс (10мл). Водний шар екстрагували Е(Ас (3 х 10мл). Змішані органічні фази висушували (МоЗО)) і 0-7 концентрували за зниженого тиску з одержанням 4-хлор-2-(М-(2-триізопропілсилілокси)етил)піридинкарбоксаміду со як помаранчевої олії (2,32г, 8895). Цей матеріал використовували в наступному етапі без подальшого очищення. ча (в. у- со шив одея ви; :
М щ нм с
Етап 2. 4-(4--2-(М-(2-триізопропілсилілокси) етилкарбамоїл) піридилоксіанілін. «
До розчину 4-гідроксіаніліну (0,70г, б,0ммоль) в безводному ЮОМЕ (8мл) додавали трет-бутоксид калію - с (0,67г, 6б,Оммоль, 1,0 еквів.) однією частиною, викликаючи екзотермічні умов. Коли цю суміш охолоджували до а кімнатної температури, розчин 4-хлор-2-(М-(2-триізопропілсилілокси)етил)піридинкарбоксаміду (2,32г, бммоль, 1 "» еквів.) в ЮОМЕ (4мл) додавали з наступним додаванням КСО» (0,42г, З Оммоль, 0,50 еквів.). Суміш, що утворилася, нагрівали за 802 протягом ночі. Потім додавали додаткову частину трет-бутоксиду калію (0,34г,
Зммоль, 0,5 еквів.) і суміш перемішували за 802С ще 4 години. Суміш охолоджували до 02С в льодяній/водній - бані, потім повільно додавали краплинами воду (приблизно мл). Органічний шар екстрагували ЕЮАс (З х 10мл). о Змішані органічні шари промивали насиченим розчином Масі (20мл), висушували (Мо5зО,) і концентрували за зниженого тиску. Коричневий олійних залишок очищали колонковою хроматографією (5102; 30956 ЕАс/ 7090 - петролейний етер) з одержанням 4-(4-(2-(М-(2-триізопропілсилілокси)етилкарбамоїл)піридилоксіаніліну як о 20 прозорої коричневої олії (0,99г, 38905).
А18. Синтез 2-піридинкарбоксилатних естерів Через окиснення 2-метилпіридинів. Синтез "6 4-(5-(2-метоксикарбоніл)піридилокси)аніліну.
Сай о бом М де Етап 1. 4-(5--2-Метил)піридилокси)-1-нітробензол.
Суміш 5-гідрокси-2-метилпіридину (10,0г, 91,бммоль), 1-фтор-4-нітробензолу (9,вмл, 91,бммоль, 1,0 еквів.), 60 КоСО,» (25г, 183ммоль, 2,0 еквів.) в ОМЕ (100Омл) нагрівали за температури дефлегмації протягом ночі. Суміш, що утворилася, охолоджували до кімнатної температури, обробляли водою (200мл) й екстрагували ЕЮАс (З х 100мл). Змішані органічні шари послідовно промивали водою (2 х 100мл) і насиченим розчином Масі (1ООмл), висушували (МаЗС,) і концентрували за зниженого тиску для одержання 4-(5-(2-метил)піридилокси)-1-нітробензолу як коричневої твердої речовини (12,3Гг). б5
Фе - 5 ОМме
ОМ М
9 (в
Етап 2. Синтез 4-(5-(2-метоксикарбоніл)піридилокси)-1-нітробензолу.
Суміш 4-(5-(2-метил)піридилокси)-1 -нітробензолу (1,70г, 7,39ммоль) і діоксиду селену (2,50г, 22,2ммоль, 3,0 еквів.) в піридині (2Омл) нагрівали за температури дефлегмації протягом 5 годин, потім охолоджували до 70 кімнатної температури. Суспензію, що утворилася, фільтрували, потім концентрували за зниженого тиску.
Залишок розчиняли в Меон (100Омл). Розчин обробляли концентрованим розчином НСЇІ (7мл), потім нагрівали за температури дефлегмації протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури й концентрували за зниженого тиску. Залишок розділяли між Е(Ас (50мл) і 1М розчином Маон (5Омл). Водний шар екстрагували
ЕЮОАс (2 х 5Омл). Змішані органічні шари послідовно промивали водою (2 х 5Омл) і насиченим розчином Масі 72 (Бомл), висушували (Мо50)) і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією (5ІСЬ; 50956 ЕАс/5096 гексан) з одержанням 4-(5-(2-метоксикарбоніл)піридилокси)-1 -нітробензол (0,70ОГг). ше ся 2 тк ми ОМе о
Етап 3. Синтез 4-(5-(2-метоксикарбоніл)піридилокси)аніліну.
Суспензію 4-(5-(2-метоксикарбоніл)піридилокси)-1-нітробензолу (0,50г) і 1095 Ра/С (0,050г) в суміші ЕЮАс СІ (20мл) і МеонН (5мл) поміщали за атмосфери Н»о (балон) протягом ночі. Суміш, що утворилася, фільтрували о через пластинку Сеїйеф і фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією (5О»; 7090 ЕЮАс/З309о гексан) для одержання 4-(5-(2-метоксикарбоніл)піридилокси)аніліну (0,40ОГг).
А19. Синтез 5-сульфонілфеніланілінів. Синтез 4--(4-метилсульфонілфенілокси)аніліну. -- со /ФІ Фі -Ме -
Огіч «В оо о
Етап 1. 4--4-Метилсульфонілфенокси)-1 -нітробензол. -
До розчину 4-(4-метилтіофенокси)-1-нітробензолу (2,0г, 7,7ммоль) в СН2СІ2 (75мл) за 0еС повільно додавали м-СРВА (57-8690, 4,0г) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 5 годин. Реакційну суміш обробляли 1М розчином Маон (25мл). Органічний шар послідовно промивали 1М розчином Маон (25мл), « водою (25мл) і насиченим розчином Масі (25мл), висушували (Ма5О)) й концентрували за зниженого тиску для З т0 одержання 4-(4-метилсульфонілфенокси)-1-нітробензолу як твердої речовини (2,1г). с Етап 2. 4--4-Метилсульфонілфенокси)-1-анілін. "з 4-(4-Метилсульфонілфенокси)-1-нітробензол відновлювали до аніліну 1М в спосіб, аналогічний тому, що описаний в Способі А18, етапі 3.
Б. Синтез попередників сечовини - 45 Б1. Загальний спосіб синтезу ізоціанатів з анілінів, використовуючи ВІ синтез 4-бром-3-(трифторметил)фенілізоціанату. с СЕЗ -і ВГ о 50 а МнгНеї
Етап 1. Синтез 4-бром-3-«(трифторметил)анілінової НСЇІ солі. оо До розчину 4-бром-3-«трифторметил)аніліну (64г, 267ммоль) 1М ЕІ2О (500мл) додавали розчин НСІ (1 М 1М о ЕББО; ЗбОмл) по краплинам і суміш, що утворилася, перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин.
Рожево-білий осад, що утворився, видаляли фільтруванням і промивали Еї 50 (5бмл) з одержанням ю 4-бром-3-(трифторметил)анілінової НСЇ солі (7Зг, 9890). бо СЕ; чо б5 НИ й
Етап 2. Синтез 4-бром-3-«(трифторметил)феніл ізоціанату.
Суспензію 4-бром-3-(трифторметил)анілінової НСІ солі (36,8г, 13З3ммоль) в толуолі (278мл) обробляли трихлорметилхлорформатом по краплинам і суміш, що утворилася, нагрівали за температури протягом 18 годин.
Суміш, що утворилася, концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли толуолом (500мл), потім
Концентрували за зниженого тиску. Залишок обробляли СН2СІ2 (500мл), потім концентрували за зниженого тиску. Протокол обробка/концентрування СН2СІ2 повторювали й жовту олію, що утворилася, зберігали за -202С протягом 16 годин з одержанням 4-бром-3-(трифторметил)фенілізоціанату як жовтувато-коричневої твердої речовини (35,1г, 8696); 5С-М т/:2 265 (Му).
В. Способи утворення сечовини 70 Ва. Загальний спосіб синтезу сечовини реакцією ізоціанатуз аніліном. Синтез
М-(4-хлор-3--'трифторметил)феніл)-М-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл) сечовини
СЕ, о певне
Д м
ММ нн
Розчин 4-хлор-3-«-трифторметил)фенілізоціанату (14,60г, 65,90ммоль) в СНгСІ» (Зб5мл) додавали по 20 краплинах до суспензії 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну (Спосіб А2, Етап 4; 16,0г, 65,77ммоль) в
СН2СІ2 (Зб5мл) за 020. Суміш, що утворилася, перемішували за кімнатної температури протягом 22 годин. Жовті тверді речовини, що утворилися, видаляли фільтруванням, потім промивали СН Сі» (2 х ЗОмл) і висушували за зниженого тиску (приблизно 1мм ртутного стовпчика) Кк! одержанням
М-(4-хлор-3--'трифторметил)феніл)-М'-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл) сечовини як сіро-білої с 25 твердої речовини (28,5г, 9390); т. пл. 207-20990; ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 5 2,77 (а, 9-48 Гц, ЗН), 7,16 (т, ЗН), Ге) 7,37 (а, ю-2,5ГЦ, 1), 7,62 (т, 4Н), 8,11 (а, 9-2,5 Гц, тн), 8,49 (а, 9-5,5ГцЦ, 1Н), 8,77 (рг а, 1Н), 8,99 (в, 1Н), 9,21 (8, 1Н); НРІ С Е5-М5 т/: 465 (МАН) 7). в16. Загальний спосіб синтезу сечовини реакцією ізоціанату з аніліном. Синтез
М-(4-бром-3-«(трифторметил)феніл)-М'-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл) сечовини. - 30 со
СР ЕФ ща
ВГ. о бен ени й б
Розчин 4-бром-3-(трифторметил)фенілізоціанату (Спосіб Б1, Етап 2; 8,0г, З0О0,1ммоль) в СНоСіІ» (8Омл) додавали по краплинах до розчину 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну (Спосіб А2, Етап 4; 7,Ог, « 28,8ммоль) в СН2СІ2 (40мл) за 02С. Суміш, що утворилася, перемішували за кімнатної температури протягом 16 40 годин. Жовті тверді речовини, що утворилися, видаляли фільтруванням, потім промивали СН »Сі2 (2 х БОмл) і но) с висушували за зниженого тиску (приблизно мм ртутного стовпчика) за 409Сб з одержанням з» М-(4-бром-3-(трифторметил)феніл)-М'-(4--2-(Н-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини як блідо-жовтої твердої речовини (13,2г, 9090): т. пл. 203-205; ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 5 2,77 (а, 2-4,8Гц, ЗН), 7,16 (т, ЗН), 7 37 (4, 9-2,5ГЦ, 1), 7,58 (т, ЗН), 7,77 (а, У-8,8Гц, 1Н)1 8,11 (а, 9-2,5 Гу, 1Нн), 8,49 (а, 0-5 5ГЦ.-1Н), 8,77 -І (Ьга, 1н), 8,99 (в, 1Н), 9,21 (8, 1Н); НРІ С Е5-М5 т/з: 509 (МАН).
Вв. Загальний спосіб синтезу сечовини реакцією ізоціанату з аніліном. Синтез і М-(4-Хлор-3-«-«трифторметил)феніл)-М-(2-метил-4-(2-"М-метилкарбамоїл)(4-піридилокси))феніл)сечовини. - СЕЗ о о ші о во - мк ан нн Ме 5 Розчин 2-метил-4-(2-(М-метилкарбамоїл)(4-піридилокси))аніліну (Спосіб АБ; 0,11г, О0,45ммоль) в СНьЬСІ» (мл) (Ф. обробляли ЕБМ (0,1бмл) і 4-хлор-3--трифторметил)фенілізоціанатом (0,10г, О0,45ммоль). Коричневий розчин, що ко утворився, перемішували за кімнатної температури протягом 6 діб, потім обробляли водою (мл). Водний шар піддавали зворотньому екстрагуванню Е(ОАс (3 х Ббмл). Змішані органічні шари висушували (Мо5О)) і во /Концентрували за зниженого тиску для одержання
М-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл)-М'-(2-метил-4-(2-("Н-метилкарбамоїл)(4-піридилокси))феніл) сечовини як коричневої олії (0,11г, 0,22ммоль): ІН ЯМ (ДМСОав) 5 2,27 (в, ЗН), 2,77 (а, ю-4,8Гц, ЗН), 7,03 (аа, о-8,5, 2,6Гц, 1), 7,11 (а, 9У-2,9ГЦ, 1), 7,15 (аа, 9-5,5, 2,6, Гц, 7Н), 7,38 (а, 9-2,6ГЦ, 7Н), 7,62 (арр а,
У-2,6Гц, 2Н), 7,84 (а, 9-8,8ГЦ, 1Н), 8,12 (85, 1Н), 8,17 (в, 1Н); 8,50 (а, 9-5,5ГЦц, 1), 8,78 (а, 9У-5,2, МН), 65 9,52 (в, 1Н); НРІ С Е5-М5 т/: 479 (МАН).
ВІг. Загальний спосіб синтезу сечовини реакцією ізоціанату з аніліном. Синтез
М-(4-хлор-3-«-трифторметил)феніл)-М-(4-амінофеніл) сечовини.
СЕЗ сі М
МДУ м М іх ШИ хо)
До розчину 4-хлор-3--трифторметил)фенілізоціанату (2,27г, 10, Зммоль) в СНьЬСІ2 (З08мл) додавали то М-фенілендіамін (3,32г, З0,/ммоль) однією частиною. Суміш, що утворилася, перемішували за кімнатної температури протягом 1 години, обробляли СН2СІ2 (100мл) і концентрували за зниженого тиску. Рожеві тверді речовини, що утворилися, розчиняли в суміші Е(ОАс (110мл) і МеонН (15мл), і прозорий розчин промивали 0,05 М розчином НСІ. Органічний шар концентрували за зниженого тиску з одержанням забрудненої
М-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл)-М'-(4-амінофеніл) сечовини (3,3г): ТІ С (100956 ЕЮАс) ЕК, 0,72. т Від. Загальний спосіб синтезу сечовини реакцією ізоціанату з аніліном. Синтез
М-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл)-М-(4-етоксикарбонілфеніл) сечовини.
Ез о с
Х Ов
М М нн
До о орозчину етил 4-ізоціанатобензоату /(3,14г, 16, 4ммоль) в СсСнНьсІЬ (ЗОмл) додавали су ов 4-хлор-З-«трифторметил)анілін (3,21г, 16,4ммоль) і розчин перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суспензію, що утворилася, розводили СН2СІ2 (5бмл) і фільтрували з одержанням і)
М-(4-хлор-3--'трифторметил)феніл)-М'-(4-етоксикарбонілфеніл) сечовини як білої твердої речовини (5,93г, 97905):
ТІ.С (4095 ЕЮоАс/6О09о гексан) К, 0,44.
Ве. Загальний спосіб синтезу сечовини реакцією ізоціанату з аніліном. Синтез «- зо ЛЦа-хлор-3-«трифторметил)феніл)-М-(З-карбоксифеніл) сечовини. со
Е
СІ і о; Ї т оБезнод й м М і - іх п!
До розчину 4-хлор-3--трифторметил)фенілізоціанату (1,21г, 5,4бммоль) в СНоЬСІ2 (8Вмл) додавали 4-(3-карбоксифенокси)анілін (Спосіб А11; 0,81г, 5,7бммоль) і суміш, що утворилася, перемішували за кімнатної « температури протягом ночі, потім обробляли Меон (8мл) і перемішували ще 2 години. Суміш, що утворилася, з с концентрували за зниженого тиску. Коричневі тверді речовини, що утворилися, розтирали з розчином 1:1 . ЕЮАс/гексан для одержання М-(4-хлор-3-«-трифторметил)феніл)-М'-(3З-карбоксифеніл) сечовини як сіро-білої и?» твердої речовини (1,21г, 7690).
В2а. Загальний спосіб синтезу сечовини реакцією аніліну з М,М'-карбонілдімідазолом з наступним додаванням другого аніліну. Синтез -І М-(2-метокси-5-«трифторметил)феніл)-М-4-(2-"(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини. со СЕЗ (є) о; - о і те МнМе с» 7 а М "З ОМе Н
До розчину 2-метокси-5-«трифторметил)аніліну (0,15г) в безводному СНоСІ» (15мл) за 09С додавали СОЇ (0,13г). Розчин, що утворився, нагрівали до кімнатної температури протягом 1 години, перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин, потім обробляли 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліном іФ) (0,18г). Жовтий розчин, що утворився, перемішували за кімнатної температури протягом 72 годин, потім ко обробляли НгО (125мл). Водну суміш, що утворилася, екстрагували Е(ОАс (2 х 150мл). Змішані органічні шари промивали насиченим розчином Масі (100мл), висушували (Ма5О4) і концентрували за зниженого тиску. бо Залишок розтирали (9095 ЕАс/109о гексан). Білі тверді речовини, що утворилися, збирали фільтруванням і промивали ЕОАс. Фільтрат концентрували за зниженого тиску й остаточну олію очищали колонковою хроматографією (градієнт від 3396 Е(Ас/б679о гексан до 5096 ЕЮАс/5095 гексан до 10096 ЕЮАс) для одержання
М-метокси-5-трифторметил)феніл)-М'-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл) сечовини як світлої жовто-коричневої твердої речовини (0,098г, 3095): ТІС (100956 ЕАс) Б, 0,62; "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 2,76 (а, б5 4-4,8Гц, ЗН), 3,96 (в, ЗН), 7,1-7,6 і 8,4-8,6 (т, 11Н), 8,75 (а, 9-4,8Гц, 1Н), 9,55 (в, 1 Н); РЕАВ-М5 т/: 461 (МН).
В2б. Загальний спосіб синтезу сечовини реакцією аніліну з М,М'-карбонілдімідазолом з наступним додаванням другогоаніліну.
Симетричні сечовини як побічні продукти реакції М.М -карбонілдіїмідазолу. Синтез 6і(4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини. й о о о в) нору ї ГГ нме
М. аг М щ7М 2 70 нн
До перемішуваного розчину 3-аміно-2-метоксихіноліну (0,14г) в безводному СН2СІ2 (15мл) за 09С додавали
СОІ (0,13г). Розчин, що утворився, нагрівали до кімнатної температури протягом 1 години, потім перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Суміш, що утворилася, обробляли 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліном (0,18г). Жовтий розчин, що утворився, перемішували за кімнатної температури протягом 72 годин, потім обробляли водою (125мл). Водну суміш, що утворилася, екстрагували ЕОАс (2 х 15Омл). Змішані органічні фази промивали насиченим розчином Масі (10Омл), висушували (МазО)) і концентрували за зниженого тиску. Залишок розтирали (9095 ЕЮАс/10905 гексан). Білі тверді речовини, що утворилися, збирали фільтруванням і промивали ЕфОАс для одержання бі(4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл) сечовини (0,081г, 4495): ТС (10095 ЕОАс) Б; 0,50; "НН ЯМР (ДМСО-4в) 5 2,76 (а, 9-5и1Гц, 6Н), 7,1-7,6 (т, 12Н), 8,48 (й, 9-5,4ГцЦ, 1), 8,75 (а, 9-4,8ГцЦ, 2Н), 8,86 (в, 2Н); НРІ С Е5-М5 т/ 513 (МН).
В2в. Загальний спосіб синтезу сечовини реакцією ізоціанату з аніліном. Синтез
М-(2-метокси-5-«трифторметил)феніл-М' (4-(1,3-діоксоізоіндолін-5-ілокси)феніл) сечовини. Га з о о
ХХ
НН й -
ОМе б МН со
До перемішуваного розчину 2-метокси-5-(трифторметил)фенілізоціанату (0,10г, О0,47ммоль) в СНьСі» (1,5мл) додавали одну порцію 5-(4-амінофенокси)ізоіндолін-1,3-діону (Спосіб АЗ, Етап 3; 0,12г, 047ммоль). Суміш, що со з5 утворилася, перемішували протягом 12 годин, потім обробляли СН2СІ2 (1Омл) і Меон (5мл). Суміш, що чн утворилася, послідовно промивали 1М розчином НОСІ (15мл) і насиченим розчином Масі (15мл), висушували (МаО,) і концентрували за зниженого тиску з одержанням
М-(2-метокси-5-(трифторметил)феніл-М'-(4-(1,3-діоксоізоіндолін-5-ілокси)феніл) сечовини як білої твердої речовини (0,2г, 9696): ТІС (7095 ЕОАс/3095 гексан) БК; 0,50; "Н ЯМР (ДМСО-де) 5 3,95 (в, ЗН), 7,31-7,10 (т, « ло бН), 7,57 (а, 9-9,3НІ, 2Н), 7,80 (а, 9У-8,7 Гу, 1Н), 8,53 (рг 85, 2Н), 9,57 (8, 1Н), 11,27 (Бг 8, 18); НРІСД 3 с Е8-М 472,0 (МАН, 100965). а В2г. Загальний спосіб синтезу сечовини реакцією аніліну з М,М'-карбонілдімідазолом з наступним "» додаванням другого аніліну.
Синтез
М-(5-(трет-бутил)-2-(2,5-диметилпіроліл)феніл)-М-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини. -І сю (в) о - - о / Фі | мнМе су м А, я річ
До перемішуваного розчину СО! (0,21г, 1,30ммоль) в СН2СІ2 (2мл) додавали однією частиною
Ф! 5-(трет-бутил)-2-(2,5-диметилпіроліл)анілін (Спосіб А4, Етап 2; 0,30г, 1,24ммоль). Суміш, що утворилася, перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин, потім додавали одну порцію о 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну (0,065г, 0,267ммоль). Суміш, що утворилася, нагрівали за 362 протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури й розводили Е(Ас (5мл). Суміш, що утворилася, 60 послідовно промивали водою (15мл) і 1М розчином НС (15мл), висушували (М950,) й фільтрували через пластинку з силікагелю (50г) з одержанням М-(5-трет-бутил)-2-(2,5-диметилпіроліл)феніл)-М'-піридилокси)феніл) сечовини як жовтуватої твердої речовини (0,033г, 2495): ТС (40956 ЕАс/6095 гексан) Кк 0,24; "НН ЯМР (ацетон-д,) 5 1,37 (в, 9Н), 1,89 (в, 6Н), 2,89 (й, 9-4,8Н2, ЗН), 5,83 (в, 2Н), 6,87-7,20 (т, 6Н), 7,17 (аа, 65 1Н), 7,51-7,58 (т, ЗН), 8,43 (а, 9-5,4Гц, 1Н), 8,57 (а, 9-2,1Гц, 1Н), 8,80 (Бгв, 1Н); НРІ С Е5-М5 512 (МАН) ", 10096).
ВЗ. Комбінаторний спосіб синтезу дифенілсечовини з використанням трифосгену.
Один з анілінів розчиняли в 1М дихлоретані (0,10 М). Цей розчин додавали до 8 мл посудини (0,5мл), що містила дихлоретан (1мл). До цієї суміші додавали розчин бі(трихлорметил)карбонату (0,12 М 1М дихлоретан,
О,2мл, 0,4 еквів.), з наступним додаванням діїзопропілетиламіну (0,35 М 1М дихлоретан, 0,2мл, 1,2 еквів.).
Посудину закривали й нагрівали за 802 протягом 5 годин, потім охолоджували до кімнатної температури протягом приблизно 10 годин. Додавали другий анілін (0,10 М 1М дихлоретан, 0,5мл, 1,0 еквів.), з наступним додаванням діїзопропілетиламіну (0,35 М 1М дихлоретан, 0,2мл, 1,2 еквів.). Суміш, що утворилася, нагрівали за 802 протягом 4 годин, охолоджували до кімнатної температури й обробляли Меон (0,5мл). Суміш, що утворилася, концентрували за зниженого тиску й продукти очищали зворотньою фазою НРІ С.
В4. Загальний спосіб синтезу сечовини реакцією аніліну з фосгеном з наступним додаванням другого аніліну.
Синтез М-(2-метокси-5-«трифторметил)феніл)-М-(4--2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл) сечовини.
Стз о в) о й: МиМе повоснея
ММ -
ОМе нн
До перемішуваного розчину фосгену (1,9 М в толуолі; 2,07мл 0,21г, 1,30ммоль) в СНЬСІ2 (20мл) за 09С додавали безводний піридин (0,32мл) з наступним додаванням 2-метокси-5-(трифторметил)аніліну (0,75Гг).
Жовтий розчин нагрівали до кімнатної температури, під час чого преципітат не утворювався. Жовту суміш перемішували протягом 1 години, потім концентрували за зниженого тиску. Тверді речовини, що утворилися, обробляли безводним толуолом (20мл) з наступним додаванням 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну (одержаним, як описано в способі А2; 0,30г) і суспензію, що утворилася, нагрівали за 802 протягом 20 годин, Ге потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш, що утворилася, розводили водою (10Омл), потім (5) залужнювали насиченим розчином МанНсСоОз (2-Змл). Основний розчин екстрагували ЕТОАс (2 х 250мл).
Органічні шари окремо промивали насиченим розчином Масі, змішували, висушували (Ма95О,) й концентрували за зниженого тиску. Рожево-коричневий залишок, що утворився, розчиняли в Меон і адсорбували на ЗіО 5 (100г). Колонкова хроматографія (ЗО00г 5іО»; градієнт від 196 ЕБМ/3390 ЕЮАс/669о гексан до 195 ЕБМ/9996 ЕЮАс ж до 195 Е6БМ/2095 МеОн/7995 ЕІЮАс) з наступним концентруванням за зниженого тиску за 45923 дала теплий с концентруваний розчин ЕТОАс, який обробляли гексаном (1Омл) для повільного утворення кристалів
М-(2-метокси-5-(трифторметил)феніл)-М'-(4-(2-"(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини (0,44г): ТС її (196 ЕБМ/9995 ЕАс) К, 0,40. с
Г. Взаємоперетворення похідних сечовини
Га. Перетворення в-амінофенілсечовин на со-(ароїламіно)фенілсечовини. Синтез її
М-(4-хлор-3-((трифторметил)феніл)-М'-(4-(3-метокси карбонілфеніл)карбоксіамінофеніл) сечовини
СЕЗ Н « дю сс о ОМе -в с р т! о . Щ м з» НН
До розчину Н-(4-хлор-3-(трифторметил)феніл)-М'-(4-амінофеніл)сечовини (Спосіб В'г; 0,050г, 1,52ммоль),
Ммоно-метилізофталат (0,25г, 1,38ммоль), НОВТ х Н2оО (0,41г, З,ОЗммоль) і М-метилморфолін (0,3Змл, З,0Зммоль) - І в ОМЕ (мл) додавали ЕОСІ Х НОЇ (0,29г, 1,52ммоль). Суміш, що утворилася, перемішували за кімнатної температури протягом ночі, розводили Е(ОАс (25мл) і послідовно промивали водою (25мл) й насиченим о розчином Мансоз (25мл). Органічний шар висушували (Ма»5О04) й концентрували за зниженого тиску. Тверді - І речовини, що утворилися, розтирали з розчином ЕТАс (8095 Е(Ас/2095 гексан) для одержання
М-(4-хлор-3-(трифторметил)феніл)-М'-(4-(3-метоксикарбонілфеніл)карбоксіамінофеніл) сечовини (0,27г, 43905): т. мні пл. 121-122; ТІ С (80956 ЕоАс/2090о гексан) К, 0,75. - М Г16б6. Перетворення с-карбоксифенілсечовин на о-(арилкарбамоїл)феніл сечовини. Синтез
М-(4-хлор-3-((трифторметил)феніл)-М-(4-(З-метилкарбамоїл феніл) карбамоїлфеніл) сечовини.
СЕЗ о ДАХ. сі МНМа ово: ко В М о ' н 60 До розчину М-(4-хлор-3-««(трифторметил)феніл)-М'-(4-(3-метилкарбамоїлфеніл) карбоксіамінофеніл) сечовини (0,147, О48ммоль), З-метилкарбамоїланіліну (0,080г, 0,5Зммоль), НОВТ-НьО (0,14г, 1,07ммоль) і
М-метилморфоліну (0,5мл, 1,07ммоль) в ОМЕ (Змл) за 03 додавали ЕОСІ-НСІ (0,10г, О,5Зммоль). Суміш, що утворилася, нагрівали до кімнатної температури й перемішували протягом ночі. Суміш, що утворилася, обробляли водою (1Омл) й екстрагували Е(Ас (25мл). Органічну фазу концентрували за зниженого тиску. Жовті бо тверді речовини, що утворилися, розчиняли в Е(ОАс (Змл), потім фільтрували через пластинку з силікагелю (17г,
градієнт від 7096 ЕТАс/ЗОо гексан до 1090 меонлоот ЕЮОАс) для одержання
М-(4-хлор-3-«((трифторметил)феніл)-М'-(4-(3-метилкарбамоїлфеніл)карбамоїлфеніл) сечовини як білої твердої речовини (0,097г, 4196): т. пл. 225-229; ТІ С (10096 Е(ОАсС) К, 0,23.
Г1в. Комбінаторний підхід до перетворення с-карбоксифенілсечовин на ш-(арилкарбамоїл)фенілсечовини.
Синтез М-(4-хлор-3-(трифторметил)феніл)-М-(4-("М3-(М-(3-піридил)карбамоїл) феніл)карбамоїл) феніл)сечовини. с! Ст о Н вас єто 70 нм н о -
Суміш М-(4-хлор-3-(трифторметил)феніл)-М'-(3З-карбоксифеніл)сечовини (Спосіб В'є; 0,030 г, 0,067ммоль) і
М-циклогексил-М'-(метилполістирол)карбодіміду (55мг) в 1,2-дихлоретані (Імл) обробляли розчином
З-амінопіридину в СНЬСІ2 (1 М; 0,074мл, 0,074ммоль). (У випадку нерозчинності або непрозорості, також додавали малу кількість ОМ5О). Суміш, що утворилася, нагрівали за 362С протягом ночі. Мутну реакційну суміш потім обробляли ТНЕ (мл) і нагрівання продовжували протягом 18 годин. Суміші, що утворилися, обробляли полі(4-(ізоціанатометил)стиролом) (0,040г) і суміш, що утворилася, перемішували за 36б2С протягом 72 годин, потім охолоджували до кімнатної температури й фільтрували. Розчин, що утворився, фільтрували через пластинку з силікагелю (1г). Концентрування за зниженого тиску дало
М-(4-хлор-3-(трифторметил)феніл-М'-(4-(М-(3-(М-(З-піридил)карбамоїл)феніл) карбамоїл)феніл) сечовини (0,024г, 5996): ТІ С (7095 Е(ОАс/ЗО09о гексан) К, 0,12.
Г2. Перетворення с-карбоалкоксіарилсечовин на со-карбамоїларилсечовини. Синтез с дв М-(4-хлор-3-Ктрифторметил)феніл)-М'-4-(3-метилкарбамоїлфеніл) карбоксіамінофеніл) сечовини. о
СЕЗ
"с о я МнМе годі - (в) і)
Н.Н Фо
До зразка М-(4-хлор-3-(трифторметил)феніл)-М'-(4-(3-карбометоксифеніл) карбоксіамінофеніл) сечовини - (0,17г, О,34ммоль) додавали метиламін (2М в ТНЕ; Тмл, 1,/ммоль) і суміш, що утворилася, перемішували за со кімнатної температури протягом ночі, потім концентрували за зниженого тиску для одержання м
М-(4-хлор-3-((трифторметил)феніл)-М'-(4-(3-метилкарбамоїлфеніл)карбоксіамінофеніл)сечовини як білої твердої речовини: т. пл. 247; ТІ С (10095 ЕЮюАс) К, 0,35.
Га. Перетворення с-карбоалкоксіарилсечовин на со-карбоксіарил сечовини. Синтез
М-(4-хлор-3-((трифторметил)феніл)-М-(4-карбоксифеніл)сечовини. «
СЕЗ о З с сі 5 "біду м М нн
До суспензії М-(4-хлор-3-(трифторметил)феніл)-М'-(4-етоксикарбонілфеніл) сечовини (Спосіб Від; 5,93Гг, о 15,3ммоль) в Меон (75мл) додавали водний розчин КОН (2,5 М.1Омл, 23ммоль). Суміш, що утворилася, -1 нагрівали за температури протягом 12 годин, охолоджували до кімнатної температури й концентрували за зниженого тиску. Залишок розводили водою (50мл), потім обробляли 1 М розчином НОСІ для доведення рН до о 2--3. Тверді речовини, що утворилися, збирали й висушували за зниженого тиску для одержання ще М-(4-хлор-3-(трифторметил)феніл)-М'-(4-карбоксифеніл) сечовини як білої твердої речовини (5,05 г, 92965).
Га. Загальний спосіб перетворення Ф-алкокси естерів на с-алкіламіди. Синтез
М-(4-хлор-3-((трифторметил)феніл)-М-((4-(3-(5--2-диметиламіноетил)карбамош)піридил)оксифеніл)сечовини.
СЕЗ о ово еви о мк зм іх ШИ к. 60 Етап 1. Синтез М-(4-хлор-3-«-трифторметил)феніл)-М'-((4-(3-(--5--карбоксилпіридил)оксифеніл) сечовина.
М-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл)-М'-((4-(3-(--5--карбоксилпіридил) оксифеніл) сечовину синтезували з 4-хлор-3-«-трифторметил)фенілізоціанату й 4-(3-(--5-метоксикарбоксилпіридил)оксіаніліну (Спосіб А14, Етап 2) в спосіб, аналогічний Способу В'а. Суспензію М-(4-хлор-3--трифторметил)феніл)-М'-((4-(3-(--5-карбоксилпіридил) оксифеніл) сечовини (0,26г, О0,5бммоль) в Меон (1Омл) обробляли розчином КОН (0,14г, 2,5ммоль) у воді (мл) й 65 перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. рН суміші, що утворилася, доводили до 5 1М розчином НОЇ. Осад, що утворився, видаляли фільтрацією й промивали водою. Тверді речовини, що утворилися,
розчиняли в ЕН (1Омл) й розчин, що утворився, концентрували за зниженого тиску. Процедуру обробки
ЕЮН/концентрування повторювали двічі для одержання
М-(4-хлор-3--'трифторметил)феніл)-М'-((4-(3-(-5--карбоксилпіридил)оксифеніл) сечовини (0,18 г, 71905). ог у сі о " о М чих че
Ж С Й мн й "М й
Етап 2. Синтез
М-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл)-М-((4-(3-(--5--2-диметиламіноетил)карбамоїл)піридил)оксифеніл). сечовини.
Суміш М-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл)-М'-((4-(3-(--5-карбоксилпіридил)оксифеніл) сечовини (0,050г,
О,011ммоль), М,М-диметилетилендіаміну (0,22мг, О,17ммоль), НОВТ (0,028г, 0,17ммоль), М-метилморфоліну (0,035г, 028ммоль) та ЕОСІ х НС (0,032г, 0,017ммоль) в ОМЕ (2,5мл) перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Розчин, що утворився, розділяли між ЕЮАс (5Омл) і водою (5Омл). Органічну фазу промивали водою (Зб5мл), висушували (М95О)) й концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли в мінімальній кількості СНоСі»о (приблизно 2мл). Розчин, що утворився, обробляли краплинами Еї 50 з одержанням
М-(4-хлор-З-«трифторметил)феніл)-М'-((4-(3-(-5-(2-диметиламіноетил)карбамоїл)піридил) оксифеніл)сечовини як білого осаду (0,48г, 84960: "ЯЯМР (ДМСО-йв) 5 2,10 8, 6Н), 3,26 (в, Н), 7,03 (4, 2), 7,52 (й, 2Н), 7,60 (т,
ЗН), 8,05 (в, 1Н), 8,43 (в, 1Н), 8,58 (І, 1Н), 8,69 (в, 1Н), 8,90 (в, 1Н), 9,14 (в, 1Н); НРІ С Е5-М5 т/з2 522 (МАН).
ГБ. Загальний спосіб депротекції М-(о-силілоксіалкіл)амідів. Синтез
М-(4-хлор-3-«((трифторметил)феніл)-М'-(4-(4-(2-(М-(2-гідрокси)етилкарбамоїл) піридилоксифеніл)сечовини. с
Ез у- о лання -
М со
До розчину М-(4-хлор-3-(трифторметил)феніл)-М'-(4-(4-(2-(М-(2-триізопропілсилілокси) чн етилкарбамоїл)піридилоксифеніл) сечовини (одержаною в спосіб, аналогічний Способу В1.а; 0,25г, 0,37ммоль) в безводному ТНЕ (2мл) додавали фторид тетрабутиламонію (1,0 М в ТНЕ; 2мл). Суміш перемішували за кімнатної ФО з5 температури протягом Ббхв, потім обробляли водою (1Омл). Водну суміш екстрагували Е(ОАс (З х 10мл). Змішані чн органічні шари висушували (Мо95О)) і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією (ЗО; градієнт від 10095 гексан до 4095 Е(Ас/6б095 гексан) для одержання
М-(4-хлор-3-((трифторметил)феніл)-М'-(4-(4-(2-(М-(2-гідрокси)етилкарбамоїл)піридилоксифеніл) сечовини /-як білої твердої речовини (0,019г, 10905). « 20 Нижче в Таблицях наведені сполуки, які були синтезовані згідно з детальними експериментальними з с процедурами, наведеними вище:
Синтез наведених сполук (див. Таблиці з приводу властивостей сполук). :з» Опис 1: 4-(3-М-метилкарбамоїлфенокси)анілін одержували в Спосіб А13. У Спосіб ВЗ З-трет-бутиланілін реагував з бі(трихлорметил)карбонатом з наступним додаванням 4-(3-М-метилкарбамоїлфенокси)аніліну з одержанням сечовини. -І Опис 2: 4-Фтор-1 -нітробензол і п-гідроксіадетофенон реагували в Спосіб А13, Етап 1, з одержанням 4-(4-ацетилфенокси)-1 -нітробензолу. 4-(4-Ацетилфенокси)-1-нітробензол відновлювали в Спосіб А13, Етап 4, з о одержанням 4-(4-ацетилфенокси)аніліну. У Спосіб ВЗ З-трет-бутиланілін реагував з бі(трихлорметил)карбонатом -І з наступним додаванням 4-(4-ацетилфенокси)аніліну з одержанням сечовини.
Опис З: У Спосіб Ваг З-трет-бутиланілін обробляли СО, додавали о 4-(3-М-метилкарбамоїл)-4-метоксифенокси)анілін, який одержували в Спосіб Ав, з одержанням сечовини. щк Опис 4: 5-трет-бутил-2-метоксіанілін перетворювали на 5-трет-бутил-2-метоксифенілізоціанат в Спосіб Б1. 4-(3-М-метилкарбамоїлфенокси)анілін, одержаний в Спосіб А13, реагував з ізоціанатом у Спосіб В'а з одержанням сечовини.
Опис 5: У Спосіб В2г 5-трет-бутил-2-метоксіанілін реагував з СО! з наступним додаванням 4-(3-М-метилкарбамоїл)-4-метоксифенокси)анілін, який одержували в Спосіб Ав, з одержанням сечовини. (Ф) Опис (6: 5-(4-Амінофенокси)ізоіндолін-1,3-діон одержували в Спосіб АЗ. 0У 0 Спосіб -2г
ГІ Б-трет-бутил-2-метоксіанілін реагував з СОЇ з наступним додаванням 5-(4-амінофенокси)ізоіндолін-1,3-діону з одержанням сечовини. во Опис т. 4-(1-Оксоізоіндолін-5-ілокси)анілін синтезували в Спосіб А12. У Спосіб 2г
Б-трет-бутил-2-метоксіанілін реагував з СОЇ з наступним додаванням 4-(1-оксоізоіндолін-5-ілокси)аніліну з одержанням сечовини.
Опис 8: 0 4-(3-М-Метилкарбамоїлфенокси)анілін синтезували в Спосіб А173. У Спосіб В2а 2-метокси-5-(трифторметил)анілін реагував з Ср з наступним додаванням 65 4-(3-М-метилкарбамоїлфенокси)аніліну з одержанням сечовини.
Опис 9: 4-Пдроксіацетофенон реагував з 2-хлор-5-нітропіридином для одержання
4-(4-ацетилфенокси)-5-нітропіридину в Спосіб АЗ, Етап 2. У СпосібАв8, Етап 4, 4-(4-ацетилфенокси)-5-нітропіридин відновлювали до 4-(4-ацетилфенокси)-5-амінопіридину. 2-Метокси-5-(трифторметил)анілін перетворювали на 2-метокси-5-(трифторметил)фенілізоціанат у Спосіб Б1.
Ізоціанат реагував з 4-(4-ацетилфенокси)-5-амінопіридин у Спосіб В'а з одержанням сечовини.
Опис 10: 4-Фтор-1-нітробензол і .п-гідроксіацдетофенон реагували в Спосіб А13, Етап 1, з одержанням 4-(4-ацетилфенокси)-1-нітробензол. 4-(4-Ацетилфенокси)-1 -нітробензол відновлювали в Спосіб А13, Етап 4 з одержанням 4-(4-ацетилфенокси)аніліну. У Спосіб ВЗ 5-(трифторметил)-2-метоксибутиланілін реагував з бі(трихлорметил)карбонатом з наступним додаванням 4-(4-ацетилфенокси)аніліну з одержанням сечовини. 70 Опис 11: 4-Хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамід, який синтезували в Спосіб А2, Етап За, реагував з
З-амінофенолом у Спосіб А?, Етап 4, використовуючи ОМАС замість ОМЕ для одержання 3-(-2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну. У Спосіб 84 2-метокси-5-(трифторметил)анілін реагував з фосгеном з наступним додаванням 3-(-2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну з одержанням сечовини.
Опис 12: 4-Хлорпіридин-2-карбоніл хлоридна НС! сіль реагувала з амонієм у Спосіб А2, Етап З6, з /5 утворенням 4-хлор-2-піридинкарбоксаміду. 4-Хлор-2-піридинкарбоксамід реагував з З-амінофенолом у Спосіб
А2, Етап 4, використовуючи ОМАС замість ОМЕ для одержання 3-(2-карбамоїл-4-піридилокси)аніліну. У Спосіб
Вга, 2-метокси-5-(трифторметил)анілін реагував з фосгеном з наступним додаванням 3-(2-карбамоїл-4-піридилокси)аніліну з одержанням сечовини.
Опис 13: 4-Хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамід синтезували в Спосіб А2, Етап 36. 4-Хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамід реагував з 4-амінофенолом у Спосіб А2, Етап 4, використовуючи ОМАС замість ОМЕ для одержання / 4-(2-("«М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)анілін. У Спосіб Вга, 2-метокси-5-(трифторметил)анілін реагував з Ср з наступним додаванням 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну з одержанням сечовини.
Опис 14: 4-Хлорпіридин-2-карбоніл хлоридна НС! сіль реагувала з амонієм у Спосіб А2, Етап З6, з сч ов утворенням 4-хлор-2-піридинкарбоксаміду. 4-Хлор-2-піридинкарбоксамід реагував з 4-амінофенолом у Спосіб
А2, Етап 4, використовуючи ОМАС замість ОМЕ для одержання 4-(2-карбамоїл-4-піридилокси)аніліну. У Спосіб і) в4 2-метокси-5-(трифторметил)анілін реагував з фосгеном з наступним додаванням 4-(2-карбамоїл-4-піридилокси)аніліну з одержанням сечовини.
Опис 15: У Спосіб В2г 5-(трифторметил)-2-метоксіанілін реагував з СО! з наступним додаванням «- зо 4-(3-М-метилкарбамоїл)-4-метоксифенокси)аніліну, який одержували в Спосіб Ав8, з одержанням сечовини.
Опис 16: 4-(2-(М-Метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-2-метиланілін синтезували в Спосіб АБ. 5-«"«Трифторметил)-2-метоксіанілін перетворювали на 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. М
Ізоціанат реагував з 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-2-метиланіліном у Спосіб Вів з одержанням сечовини. о
Опис 17: 4-(2-(М-Метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-2-хлоранілін синтезували в Спосіб Аб. ї- 5-«"«Трифторметил)-2-метоксіанілін перетворювали на 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. 5-«"«Трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат реагував з 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-2-хлораніліном у
Спосіб Вта з одержанням сечовини.
Опис 18: У Спосіб А2, Етап 4, 5-аміно-2-метилфенол реагував з 4-хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамід, який « бинтезували в Спосіб А?2, Етап 36, для одержання 3-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-4-метиланіліну. з с 5-«"«Трифторметил)-2-метоксіанілін перетворювали на 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. . 5-«"«Трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат реагував з 3-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-4-метиланілін. у и? Спосіб Вта з одержанням сечовини.
Опис 19: 4-Хлорпіридин-2-карбонілхлорид реагував з етиламіном у Спосіб А, Етап 36. 4-хлор-М-етил-2-піридинкарбоксамід, що утворився, реагував з 4-амінофенолом у Спосіб А2, Етап 4, для -І одержання 4-(2-(М-етилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну. 5-«Трифторметил)-2-метоксіанілін перетворювали на 5-(трифторметил)-2- метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. 5-(«Трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат реагував з о 4-(2-(М-етилкарбамоїл)-4-піридилокси)анілін у Спосіб В'а з одержанням сечовини. -І Опис 20: У Спосіб А2, Етап 4, 4-аміно-2-хлорфенол реагував з 4-хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамід, який 5р бинтезували в Спосіб А2, Етап 36, для одержання 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-3-хлораніліну. о 5-«"«Трифторметил)-2-метоксіанілін перетворювали на 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. як 5-«"«Трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат реагував з 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-3-хлораніліном у
Спосіб Вта з одержанням сечовини.
Опис 21: 4-(4-Метилтіофенокси)-1-нітробензол окиснювали в Спосіб А19, Етап 1, для одержання 4-(4-метилсульфонілфенокси)-1-нітробензолу. Нітробензол відновлювали в Спосіб А19, Етап 2, для одержання 4-(4-метилсульфонілфенокси)-1-аніліну. У Спосіб Віа, 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат реагував з
Ф) 4-(4-метилсульфонілфенокси)-1-аніліном з одержанням сечовини. ка Опис 22: 4-(3-карбамоїлфенокси)-1-нітробензол відновлювали до 4-(3-карбамоїлфенокси)аніліну у Спосіб
А15, Етап 4. У Спосіб Ва 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат реагував з 4-(3-карбамоїлфенокси)аніліном бр З одержанням сечовини.
Опис 23: 5-(4-Амінофенокси)ізоіндолін-1,3-діон синтезували в Спосіб АЗ. 5-«"«Трифторметил)-2-метоксіанілін перетворювали на 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. 5-«"«Трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат реагував з 5-(4-амінофенокси)ізоіндолін-1,3-діоном у Спосіб В'а з одержанням сечовини. 65 Опис 24: 4-Хлорпіридин-2-карбонілхлорид реагував з диметиламіном у Спосіб А?2, Етап 36. 4-хлор-М,М-диметил-2-піридинкарбоксамід, що утворився, реагував з 4-амінофенолом у Спосіб А2, Етап 4 для одержання 4-(2-(М,М-диметилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну. 5-«"Трифторметил)-2-метоксіанілін перетворювали на 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. 5-«"«Трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат реагував з 4-(2-(М,М-диметилкарбамоїл)-4-піридилокси)анілін. у
Спосіб Вта з одержанням сечовини.
Опис 25: 4-(1-Оксоізоіндолін-5-ілокси)анілін синтезували в Спосіб А12, 5-"Трифторметил)-2-метоксіанілін обробляли СО з наступним додаванням 4-(1-оксоізоіндолін-5-ілокси)анілін у Спосіб В2г з одержанням сечовини.
Опис 26: 4-Пдроксіацетофенон реагував з 4-фторнітробензолом у Спосіб А13, Етап 1, для одержання 4-(4-ацетилфенокси)нітробензолу. Нітробензол відновлювали в Спосіб А13, Етап 4 з одержанням 7/0. 4-(4-ацетилфенокси)аніліну, який перетворювали на 4-(4-(1-(М-метокси)іміноетил)феноксіанілінову НСІ сіль у
Спосіб А16. 5-«"Трифторметил)-2-метоксіанілін перетворювали на 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у
Спосіб Б1. 5-«"Трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат реагував з 4-(4-(1-(М-метокси)іміноетил)феноксіаніліновою НС сіллю в Спосіб В'а з одержанням сечовини.
Опис 27: 4-Хлор-М-метилпіридинкарбоксамід синтезували, як описано в Способі А2, Етап 36. Хлорпіридин /5 реагував з 4-амінотіофенолом у Спосіб А2, Етап 4 для одержання 4-(4-(2-(«М-метилкарбамоїл)фенілтіо)аніліну. 5-«"«Трифторметил)-2-метоксіанілін перетворювали на 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. 5-«"«Трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат реагував з 4-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)фенілтіо)аніліном у Спосіб В'а з одержанням сечовини.
Опис 28: 5-(4-Амінофенокси)-2-метилізоіндолін-1,3-діон синтезували в Спосіб дО.
З(Трифторметил)-2-метоксіанілін перетворювали на 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат в Спосіб Б1. 5-«"«Трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат реагував з 5-(4-амінофенокси)-2-метилізоіндолін-1,3-діоном у Спосіб
Вта з одержанням сечовини.
Опис 29: 4-Хлор-М-метилпіридинкарбоксамід синтезували, як описано в Способі А2, Етап 36. Хлорпіридин реагував з З-амінотіофенолом у Спосіб А2, Етап 4, для одержання 3-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)фенілтіо)анілін. сч дв З (Трифторметил)-2-метоксіанілін перетворювали на 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. 5-«"«Трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат реагував з 3-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)фенілтіо)аніліном у Спосіб В'а і) з одержанням сечовини.
Опис 30: 4-Хлорпіридин-2-карбонілхлорид реагував з ізопропіламіном у Спосіб А, Етап 36. 4-хлор-М-ізопропіл-2-піридинкарбоксамід, що утворився, реагував з 4-амінофенолом у Спосіб А2, Етап 4 для «- зо одержання 4-(2-(М-ізопропілкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну. 5-«Трифторметил)-2-метоксіанілін перетворювали на 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. 5-"«Трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат реагував о з 4-(2-(М-ізопропілкарбамоїл)-4-піридилокси)анілін у Спосіб Віа з одержанням сечовини. М
Опис 31: 4-(3-(5-Метоксикарбоніл)піридилокси)анілін синтезували в Спосіб А14. 5-«"«Трифторметил)-2-метоксіанілін перетворювали на 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. ме) 5-«"«Трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат реагував з 4-(3-(5-метоксикарбоніл)піридилокси)аніліном у Спосіб ї-
Вт'а З одержанням сечовини.
М-(5-"Трифторметил)-2-метоксифеніл)-М-(4-(3-(5-метоксикарбонілпіридил)окси)феніл) сечовини піддавали омиленню в Спосіб Г4, Етап 1, а відповідну кислоту з'єднували з 4-(2-аміноетил)морфоліном з одержанням аміду в Спосіб Г4, Етап 2. «
Опис 32: 4-(3-(5-Метоксикарбоніл)піридилокси)анілін синтезували в Спосіб А14. т с 5-«"«Трифторметил)-2-метоксіанілін перетворювали на 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. . 5-«"«Трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат реагував з 4-(3-(5-метоксикарбоніл)піридилокси)аніліном у Спосіб и? В'а Кк! одержанням сечовини.
М-(5-"Трифторметил)-2-метоксифеніл)-М'-(4-(3-(5-метоксикарбонілпіридил)окси)феніл) сечовину піддавали
Оомиленню в Спосіб ГА, Етап 1, а відповідну кислоту з'єднували з метиламіном у Спосіб Г4, Етап 2, з одержанням -І аміду.
Опис 33: 4-(3-(5-Метоксикарбоніл)піридилокси)анілін синтезували в Спосіб А14. о 5-«"«Трифторметил)-2-метоксіанілін перетворювали на 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. -І 5-«"«Трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат реагував з 4-(3-(5-метоксикарбоніл)піридилокси)аніліном у Спосіб 5о Ва З одержанням сечовини. о М-(5-"Трифторметил)-2-метоксифеніл)-М'-(4-(3-(5-метоксикарбонілпіридил)окси)феніл) сечовину піддавали шк омиленню в Спосіб Г4, Етап 1, а відповідну кислоту з'єднували з М,М-диметилетилендиамін у Спосіб Г4, Етап 2, з одержанням аміду.
Опис 34: 4-(3-Карбоксифенокси)анілін синтезували в Спосіб А11. 5-(«Трифторметил)-2-метоксіанілін ов перетворювали на 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. 4-(3-Карбоксифенокси)анілін реагував з 5-«(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанатом у Спосіб Вт1е з одержанням
Ф) М-(5-«трифторметил)-2-метоксифеніл)-М'-(3З-карбоксифеніл) сечовини, яку з'єднували з З-амінопіридином у ка Спосіб П в.
Опис 35: 4-(3-Карбоксифенокси)анілін синтезували в Спосіб А11. 5-(«Трифторметил)-2-метоксіанілін бо перетворювали на 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. 4-(3-Карбоксифенокси)анілін реагував з 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат в Спосіб Вт1е з одержанням
М-(5-«трифторметил)-2-метоксифеніл)-М'-(3-карбоксифеніл) сечовини, яку з'єднували з
М-(4-фторфеніл)піперазином у Спосіб П в.
Опис 36: 4-(3-Карбоксифенокси)анілін синтезували в Спосіб А11. 5-(«Трифторметил)-2-метоксіанілін 65 перетворювали на 5-(«трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. 4-(3-Карбоксифенокси)анілін реагував з 5-«(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанатом у Спосіб Вт1е з одержанням
М-(5-«трифторметил)-2-метоксифеніл)-М'-(3-карбоксифеніл) сечовини, яке з'єднували з 4-фтораніліном у Спосіб
П в.
Опис 37: 4-(3-Карбоксифенокси)анілін синтезували в Спосіб А11. 5-(«Трифторметил)-2-метоксіанілін перетворювали на 5-(«трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. 4-(3-Карбоксифенокси)анілін реагував з 5-«(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанатом у Спосіб Вт1е з одержанням
М-(5-«трифторметил)-2-метоксифеніл)-М'-(3-карбоксифеніл) сечовини, яку з'єднували з 4-(диметиламіно)аніліном у Спосіб П в.
Опис 38: 4-(3-Карбоксифенокси)анілін синтезували в Спосіб А11. 5-(«Трифторметил)-2-метоксіанілін /о перетворювали на 5-(«трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. 4-(3-Карбоксифенокси)анілін реагував з 5-«(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанатом у Спосіб Вт1е з одержанням
М-(5-«трифторметил)-2-метоксифеніл)-М-(3-карбоксифеніл) сечовини, яку з'єднували з 5-аміно-2-метоксипіридином у Спосіб П в.
Опис 39: 4-(3-Карбоксифенокси)анілін синтезували в Спосіб А11. 5-(«Трифторметил)-2-метоксіанілін /5 перетворювали на 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. 4-(3-Карбоксифенокси)анілін реагував з 5-«(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанатом у Спосіб Вт1е з одержанням
М-(5-«трифторметил)-2-метоксифеніл)-М'-(З-карбоксифеніл) сечовини, яку з'єднували з 4-морфолінаніліном у
Спосіб Г1в.
Опис 40: 4-(3-Карбоксифенокси)анілін синтезували в Спосіб А11. 5-(«Трифторметил)-2-метоксіанілін го перетворювали на 5-(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат у Спосіб Б1. 4-(3-Карбоксифенокси)анілін реагував з 5-«(трифторметил)-2-метоксифенілізоціанатом у Спосіб Вт1е з одержанням
М-(5-«трифторметил)-2-метоксифеніл)-М'-(3-карбоксифеніл) сечовини, яку з'єднували з М-(2-піридил)піперазином у Спосіб П в.
Опис 41: 4-(3--М-Метилкарбамоїл)фенокси)анілін синтезували в Спосіб А73. У Спосіб ССЗ, сч ов 4-хлор-З-«трифторметил)анілін перетворювали на ізоціанат, потім реагував з 4-(3-(М-Метилкарбамоїл)фенокси)аніліном з одержанням сечовини. і)
Опис 42: 4-(2-М-Метилкарбаміл-4-піридилокси)анілін синтезували в Спосіб А2. 4-Хлор-3-«трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(2-М-метилкарбаміл-4-піридилокси)аніліном у Спосіб Ва з одержанням сечовини. «- зо Опис 43: 4-Хлорпіридин-2-карбонілхлоридна НС сіль реагувала з амонієм у Спосіб А2, Етап 36 з утворенням 4-хлор-2-піридинкарбоксаміду. 4-Хлор-2-піридинкарбоксамід реагував з 4-амінофенолом у Спосіб А2, Етап 4, з о утворенням 4-(2-карбамоїл-4-піридилокси)аніліном. У Спосіб В Та, 4-хлор-3--трифторметил)фенілізоціанат М реагував з 4-(2-карбамоїл-4-піридилокси)аніліном з одержанням сечовини.
Опис 44: 4-Хлорпіридин-2-карбонілхлоридна НС сіль реагувала з амонієм у Спосіб А2, Етап 36 з утворенням ме) 4-хлор-2-піридинкарбоксаміду. 4-Хлор-2-піридинкарбоксамід реагував з З-амінофенолом у Спосіб А2, Етап 4 з ї- утворенням 3-(2-карбамоїл-4-піридилокси)аніліну. У Спосіб В ла, 4-хлор-3--трифторметил)фенілізоціанат реагував з 3-(2-карбамоїл-4-піридилокси)аніліном з одержанням сечовини.
Опис 45: 4-Хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамід, який синтезували в Спосіб А2, Етап За, реагував з
З-амінофенолом у Спосіб А2, Етап 4, з утворенням 3-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)анілін. У Спосіб В'а «
З-хлор-3-(трифторметил)фенілізоціанат реагував з 3-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліном з Ж с одержанням сечовини. . Опис 46: 5-(4-Амінофенокси)ізоїндолін -1,3-діон синтезували в Спосіб АЗ. У Спосіб Віа, и?» 4-хлор-3-«(трифторметил)фенілізоціанат реагував з 5-(4-амінофенокси)ізоіндолін-1,3-діоном з одержанням сечовини.
Опис 47: 4-(2-«"«М-Метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-2-метиланілін синтезували в Спосіб АБ5. У Спосіб Вів, -І 4-хлор-3-«(трифторметил)фенілізоціанат реагував з 5-(4-амінофенокси)ізоїндолін -1,3-діоном з одержанням сечовини. о Опис 48: 4-(3-М-Метилсульфамоїл)фенілокси)анілін синтезували в Спосіб А175. У Спосіб В'а -І 4-хлор-3-(трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(3-М-метилсульфамоїл)фенілокси)аніліном з одержанням сечовини. о Опис 49: 4-(2-(М-Метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-2-хлоранілін синтезували в Спосіб Аб. У Спосіб В'а як 4-хлор-3-"-трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-2-хлораніліном з одержанням сечовини.
Опис 50: У Спосіб А2, Етап 4, 5-аміно-2-метилфенол реагував з 4-хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамідом, який синтезували в Спосіб А2, Етап 36, для одержання 3-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-4-метиланіліну. У
Спосіб Ва 4-хлор-3-(трифторметил)фенілізоціанат реагував з
Ф) 3-(2-(БІ-метилкарбамот)-4-піридилокси)-4-метиланіліном з одержанням сечовини. ка Опис 51: 4-Хлорпіридин-2-карбонілхлорид реагував з етиламіном в Спосіб А, Етап 36. 4-хлор-М-етил-2-піридинкарбоксамід, що утворився, реагував з 4-амінофенолом у Спосіб А2, Етап 4, для бо одержання 4-(2-(М-етилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну. У Спосіб В Та 4-хлор-3-(трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(2-(М-етилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліном з одержанням сечовини.
Опис 52: У Спосіб Аг, Етап 4, 4-аміно-2-хлорфенол реагував з 4-хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамідом, який синтезували в Спосіб А2, Етап 36, для одержання 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-3З-хлораніліну. У
Спосіб Ва 4-хлор-3-(трифторметил)фенілізоціанат реагував з 65 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-3-хлораніліном з одержанням сечовини.
Опис 53: 4-(4-Метилтіофенокси)-1 -нітробензол окиснювали в Спосіб А19, Етап 1, для одержання
4-(4-метилсульфонілфенокси)-1 -нітробензолу. Нітробензол відновлювали в Спосіб А19, Етап 2, для одержання 4-(4-метилсульфонілфенокси)-1-аніліну. У Спосіб В'а 4-хлор-3--трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(4-метилсульфонілфенокси)-1-аніліном з одержанням сечовини.
Опис 54: 4-Бромбензолсульфоніл хлорид реагував з метиламіном у Спосіб А15, Етап 1, з одержанням
А-метил-4-бромбензолсульфонаміду.. М-Метил-4-бромбензолсульфонамід з'єднували з фенолом у Спосіб А15,
Етап 2 для одержання 4-(4-(«М-метилсульфамоїл)фенокси)бензолу. 4-(4--М-Метилсульфамоїл)фенокси)бензол перетворювали на 4-(4-"М-метилсульфамоїл)фенокси)-1 -нітробензол у Спосіб А15, Етап 3. 4-(4--М-Метил сул ьфамоїл)фенокси)-1 -нітробензол відновлювали до 4-(4-М-метилсульфамоїл)фенілокси)аніліну у Спосіб А15, 7/0 Етап 4. У Спосіб Ва 4-хлор-3-(трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(3-М-метилсульфамоїл)фенілокси)аніліном з одержанням сечовини.
Опис 55: 5-Пдрокси-2-метилпіридин з'єднували з 1-фтор-4-нітробензолом у Спосіб А18, Етап 1 для одержання 4-(5-(2-метил)піридилокси)-1-нітробензолу. Метилпіридин окиснювали згідно з карбоновою кислотою, потім естерифікували в Спосіб А18, Етап 2, для одержання 4-(5-(2-метоксикарбоніл)піридилокси)-1-нітробензолу.
Нітробензол відновлювали в Спосіб А18, Етап З, для одержання 4-(5-(2-метоксикарбоніл)/піридшюкси)аніліну.
Анілін реагував з 4-хлор-3-"-«трифторметил)фенілізоціанатом у Спосіб Віа з одержанням сечовини.
Опис 56: 5-Пдрокси-2-метилпіридин з'єднували з 1-фтор-4-нітробензолом у Спосіб А18, Етап 1, для одержання 4-(5-(2-метил)піридилокси)-1-нітробензолу. Метилпіридин окиснювали з.карбоновою кислотою, потім естерифікували в Спосіб А18, Етап 2, для одержання 4-(5-(2-метоксикарбоніл)піридилокси)-1-нітробензолу. Нітробензол відновлювали в Спосіб А18, Етап З, для одержання 4-(5-(2-метоксикарбоніл)піридилокси) аніліну.
Анілін реагував з 4-хлор-3З--трифторметил)фенілізоціанатом у Спосіб В'а для одержання
М-(4-Хлор-3-«-«трифторметил)феніл)-М'-(4-(2-(метоксикарбоніл)-5-піридилокси)феніл)сечовини. Метиловий естер реагував з метиламіном у Спосіб Г2 з одержанням
М-(4-Хлор-3-«(трифторметил)феніл)-М'-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)-5-піридилокси)феніл)сечовини. с
Опис 57: М-(4-Хлор-3--трифторметил)феніл-М'-(4-амінофеніл)усечовину одержували в Спосіб ВГ.
М-(4-Хлор-3-«-«трифторметил)феніл-М'-(4-амінофеніл)сечовину з'єднували з моно-метилізофталатом у Спосіб Па з о одержанням сечовини.
Опис 58: М-(4-Хлор-3--трифторметил)феніл-М'-(4-амінофеніл)усечовину одержували в Спосіб ВГ.
М-(4-Хлор-3-«(трифторметил)феніл-М'-(4-амінофеніл)сечовину з'єднували з моно-метилізофталатом у Спосіб Па з "де зо одержанням М-(4-Хлор-3-«трифторметил)феніл-М'-(4-(3-метоксикарбонілфеніл)карбоксіамінофеніл)сечовини. - У
Спосіб Г2 /М-(4-хлор-3--трифторметил)феніл-М'-(4-(3-метоксикарбонілфеніл)карбоксіамінофеніл) сечовини і. реагував з метиламіном з одержанням відповідного метиламіду. ї-
Опис 59: 4-Хлорпіридин-2-карбонілхлорид реагував з диметиламіном у Спосіб А?2, Етап 36. 4-хлор-М,М-диметил-2-піридинкарбоксамід, що утворився, реагував з 4-амінофенолом у Спосіб А2, Етап 4 для і.
Зз5 одержання 4-(2-(М,М-диметилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну. У Спосіб Ва ї- 4-хлор-3-"-трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(2-(«М,М-диметилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліном з одержанням сечовини.
Опис 60: 4-Пдроксіацетофенон реагував з 4-фторнітробензолом у Спосіб А13, Етап 1, для одержання 4-(4-ацетилфенокси)нітробензолу. Нітробензол відновлювали в Спосіб 13, Етап 4, з одержанням « 4-(4-ацетилфенокси)аніліну, який перетворювали на 4-(4-(1-(М-метокси)іміноетил)феноксіанілінову НСІ сіль у шщ с Спосіб А16. У Спосіб В'а 4-хлор-3--трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(4-ацетилфенокси)аніліном з й одержанням сечовини. «» Опис 61: 4-(3-Карбоксифенокси)-1-нітробензол синтезували в Спосіб А13, Етап 2. 4-(3-Карбоксифенокси)-1 -нітробензол з'єднували з 4-(2-аміноетилуморфоліном у Спосіб А13, Етап 3, для одержання 45. 4-(3-(М-(2-морфолінілетил)карбамоїл)фенокси)-1 -нітробензолу. У Спосіб А13 Етап 4, -і 4-(3-(М-(2-морфолінілетил)карбамоїл)фенокси)-1 -нітробензол відновлювали до 4-(3-(М-(2-морфолінілетил)карбамоїл)фенокси)аніліну. У Спосіб В'а 4-хлор-3--трифторметил)фенілізоціанат о реагував з 4-(3-(М-(2-морфолінілетил)карбамоїл)фенокси)аніліном з одержанням сечовини. -І Опис 62: 4-(3-Карбоксифенокси)-1 -нітробензол синтезували в Спосіб /А13, Етап 2. 5ор 0 4-(З-карбоксифенокси)-1-нітробензол з'єднували з 1-(2-аміноетил)піперидином у Спосіб А73, Етап 3, для о одержання /- 4-(3-(М-(2-піперидилетил)карбамоїл)фенокси)-1-нітробензолу. У Спосіб Аї713 Етап 4 - М 4-(3-(М-(2-піперидилетил)карбамоїл)фенокси)-1 -нітробензол відновлювали до 4-(3-(М-(2-піперидилетил)карбамоїл)фенокси)аніліну. У Спосіб В'а 4-хлор-3--трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(3-(М-(2-піперидилетил)карбамоїл)фенокси)аніліном з одержанням сечовини.
Опис 63: 4-(3-Карбоксифенокси)-1 -нітробензол синтезували в Спосіб А13, Етап 2. 4-(3-Карбокс.ифенокси)-1 -нітробензол з'єднували з тетрагідрофурфуриламіном у Спосіб А13, Етап 3, для одержання іФ) 4-(3-(М-(тетрагідрофурилметил)карбамоїл)фенокси)-1 -нітробензолу. У Спосіб А13, Етап 4, ко 4-(3-(М-(тетрагідрофурилметил)карбамоїл)фенокси)-1-нітробензол відновлювали до 4-(3-(М-(тетрагідрофурилметил)карбамоїл)фенокси)аніліну. У Спосіб Вт'а 4-хлор-3-«трифторметил)фенілізоціанат бо реагував з 4-(3-(М-(тетрагідрофурилметил)карбамоїл) фенокси)аніліном з одержанням сечовини.
Опис 64: 4-(3-Карбоксифенокси)-1 -нітробензол синтезували в Спосіб А13, Етап 2. 4-(3-Карбоксифенокси)-1 -нітробензол з'єднували з 2-амінометил-1-етилпіролідином у Спосіб. А13, Етап 3, для одержання 4-(3-(М-((1-метилпіролідиніл)метил)карбамоїл)фенокси)-1 -нітробензолу. У Спосіб А13, Етап 4, 4-(3-(М-(1-метилпіролідиніл)метил)карбамоїл)фенокси)-1-нітробензол відновлювали до 4-(3-(4-((1 65 -"Мметилпіролідиніл)метил)карбамоїл)фенокси)аніліну. У Спосіб В'а 4-хлор-3-(трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(3-(М-(1-метилпіролідиніл)метил)карбамоїл)фенокси)аніліном з одержанням сечовини.
Опис 65: 4-Хлор-М-метилпіридинкарбоксамід синтезували, як описано в Способі А2, Етап 36. Хлорпіридин реагував з 4-амінотіофенолом у Спосіб А2, Етап 4, для одержання 4-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)фенілтіо)аніліну. У
Спосіб В'а 4-хлор-3--трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)фенілтіо)аніл|Іном. з одержанням сечовини.
Опис 66: 4-Хлорпіридин-2-карбонілхлорид реагував з ізопропіламіном у Спосіб А, Етап 36. 4-хлор-М-ізопропіл-2-піридинкарбоксамід, що утворився, реагував з 4-амінофенолом в Спосіб А2, Етап 4, для одержання 4-(2-(М-ізопропілкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну. У Спосіб Ва 4-хлор-3-"-трифторметил)фенілізоціанат реагував з /4-(2-(М-ізопропілкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліном з /о одержанням сечовини.
Опис 67: М-(4-Хлор-3-"-трифторметил)феніл-М'-(4-етоксикарбонілфеніл) сечовини синтезували в Спосіб Від.
М-(4-Хлор-3-«-трифторметил)феніл-М-(4-етоксикарбонілфеніл)усечовину піддавали омиленню в Спосіб ГЗ для одержання М-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл-М'-(4-карбоксифеніл) сечовини.
М-(4-Хлор-3-«-трифторметил)феніл-М'-(4-карбоксифеніл)усечовину з'єднували з З-метилкарбамоїланіліном у
Спосіб ГЗ для одержання М-(4-хлор-3--трифторметил)феніл-М-(4-(3-метилкарбамоїлфеніл)карбамоїлфеніл) сечовини.
Опис 68: 5-(4-Амінофенокси)-2-метилізоіндолін-1ї1,3-діон синтезували в Спосіб АЗУ. У Спосіб В'а 4-хлор-3-(трифторметил)фенілізоціанат реагував з 5-(4-амінофенокси)-2-метилізоіндолін-1,3-діоном з одержанням сечовини.
Опис 69: 4-Хлор-М-метилпіридинкарбоксамід синтезували, як описано в Способі А2, Етап 36. Хлорпіридин реагував з З-амінотіофенолом у Спосіб А2, Етап 4 для одержання 3-(4-(2-(М-метилкарбамої/л)фенілтіо)анілін. У
Спосіб В'а 4-хлор-3--трифторметил)фенілізоціанат реагував з 3-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)фенілтіо)аніліном з одержанням сечовини.
Опис 70: 4-(-2-(М-(2-Морфолін-4-ілетил)карбамоїл)піридилокси)анілін синтезували в Спосіб А10. У Спосіб В'а сч ов 4-хлор-З-«трифторметил)фенілізоціанатреагував з 4-(2-(М-(2-морфолін-4-ілетил)карбамоїл)піридилокси)аніліном з одержанням сечовини. і)
Опис 71: 4-(3-(5-Метоксикарбоніл)піридилокси)анілін синтезували в Спосіб А14. 4-Хлор-3-«трифторметил)-2-метоксифенілізоціанат реагував з 4-(3-(5-метоксикарбоніл)піридилокси)аніліном У
Спосіб В'а Кк! одержанням сечовини. «- зо М-(4-Хлор-3-«трифторметил)феніл)-М'-(4-(3-(5-метоксикарбонілпіридил)окси)феніл) сечовину піддавали омиленню в Спосіб Г4, Етап 1, а відповідну кислоту з'єднували з 4-(2-аміннетил)уморфоліном з одержанням о аміду. М
Опис 72: 4-(3-(5-Метоксикарбоніл)піридилокси)анілін синтезували в Спосіб А14. 4-Хлор-3-«трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(3-(5- метоксикарбоніл)піридилокси)аніліном в Спосіб Ва з ме) зв одержанням сечовини. М «5-"Трифторметил)-2-метоксифеніл)-М'-(4-(3-(5-метоксикарбонілпіридил)окси) ї- феніл)сечовину піддавали омиленню в Спосіб Г4, Етап 1, а відповідну кислоту з'єднували з метиламіном у
Спосіб ГА, Етап 2, з одержанням аміду.
Опис 73: 4-(3-(5-Метоксикарбоніл)піридилокси)анілін синтезували в Спосіб А14. 4-Хлор-3-«трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(3-(5-метоксикарбоніл)піридилокси)аніліном у Спосіб Ва з « одержанням сечовини. М «5-"Трифторметил)-2-метоксифеніл)-М'-(4-(3-(5-метоксикарбонілпіридил)окси) феніл пл») с сечовину піддавали омиленню в Спосіб Г4, Етап 1, а відповідну кислоту з'єднували з . М,М-диметилетилендіаміном у Спосіб Г4, Етап 2, з одержанням аміду. и?» Опис 74: 4-Хлорпіридин-2-карбонілхлоридна НСЇІ сіль реагувала з 2- гідроксіетиламіном у Спосіб А2, Етап 36 з утворенням 4-хлор-М-(2- триізопропілсилілокси)етилпіридин-2-карбоксаміду. 4-Хлор-М-(2- триіїзопропілсилілокси)етилпіридин-2-карбоксамід реагував з триіїзопропілсилілхлоридом з наступним -І додаванням 4-амінофенолу в Спосіб А177 з утворенням 4-(4-(2-(М-(2-триізопропілсилілокси)етилкарбамоїл) піридилоксіаніліну. У Спосіб Ва 4-хлор-3-(трифторметил)фенілізоціанат реагував з о 4-(4-(2-(М-(2-триізопропілсилілокси)етилкарбамоїл)піридин оксіаніліном з одержанням -І М-(4-хлор-3-(трифторметил)феніл)-М'-(4-(4-(2-(М-(2- триіїзопропілсилілокси) етил карбамоїл) Піридилоксифеніл)сечовини. о Опис 75: 4-(3-Карбоксифенокси)анілін синтезували в Спосіб А11. 4-Хлор-3-«-«трифторметил)фенілізоціанат як реагував з 4-(3-(5-метоксикарбоніл)піридилокси)айіліном у Спосіб В'еє з одержанням сечовини, яку з'єднували з
З-амінопіридином у Спосіб П в.
Опис 76: 4-(3-Карбоксифенокси)анілін синтезували в Спосіб А11. 4-Хлор-3-«-«трифторметил)фенілізоціанат ов реагував з 4-(3-карбоксифенокси)аніліном у Спосіб В'е з одержанням сечовини, яку з'єднували з
М-(4-ацетилфеніл)піперазином у Спосіб П в.
Ф) Опис 77: 4-(3-Карбоксифенокси)анілін синтезували в Спосіб А11. 4-Хлор-3-«-«трифторметил)фенілізоціанат ка реагував з 4-(3-карбоксифенокси)аніліном у Спосіб Вте з одержанням сечовини, яку з'єднували з 4-фтораніліном у Спосіб П в. во Опис 78: 4-(3-Карбоксифенокси)анілін синтезували в Спосіб А11. 4-Хлор-3-«-«трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(3-карбоксифенокси)аніліном у Спосіб В'е з одержанням сечовини, яку з'єднували з 4-(диметиламіно)аніліном у Спосіб П в.
Опис 79: 4-(3-Карбоксифенокси)анілін синтезували в Спосіб А11. 4-Хлор-3-«-«трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(3-карбоксифенокси)аніліном у Спосіб В'е з одержанням сечовини, яку з'єднували з 65 М-фенілетилендиаміном у Спосіб П в.
Опис 80: 4-(3-Карбоксифенокси)анілін синтезували в Спосіб А11. 4-Хлор-3-«-«трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(3-карбоксифенокси)аніліном у Спосіб В'е з одержанням сечовини, яку з'єднували з 2-метоксіетиламіном у Спосіб П в.
Опис 81: 4-(3-Карбоксифенокси)анілін синтезували в Спосіб А11. 4-Хлор-3- (трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(3-карбоксифенокси)аніліном у Спосіб В'еє з одержанням сечовини, яку з'єднували з 5-аміно-2- метоксипіридином у Спосіб П в.
Опис 82: 4-(3-Карбоксифенокси)анілін синтезували в Спосіб А11. 4-Хлор-3-«трифторметил)фенілізоціанат. реагував з 4-(3-карбоксифенокси)аніліном у Спосіб В'е з одержанням сечовини, яку з'єднували з 4-морфолінаніліном у Спосіб Г1в. 70 Опис 83: 4-(3-Карбоксифенокси)анілін синтезували в Спосіб А11. 4-Хлор-3-«-«трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(3-карбоксифенокси)аніліном у Спосіб В'е з одержанням сечовини, яку з'єднували з
М-(2-піридил)піперазином у Спосіб Г1 в.
Опис 84: 4-Хлорпіридин-2-карбонілхлоридна НСЇІ сіль реагувала з 2-гідроксіетил аміном у Спосіб А2, Етап 36 з утворенням 4-хлор-М'-(2-триізопропілсилілокси)етилпіридин-2-карбоксаміду. 4-Хлор-М-(2-триізопропілсилілокси)етилпіридин-2-карбоксамід реагував з триізопропілсилілхлоридом з наступним додаванням 4-амінофенолу в Спосіб А17 з утворенням 4-(4-(2-(М-(2-триізопропілсилілокси)етилкарбамоїл) піридилоксіаніліну. У Спосіб Ва 4-хлор-3-(трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(4-(2-(М-(2-триізопропілсилілокси)етилкарбамоїл) піридилоксіаніліном для одержання М-(4-хлор-3-(трифторметил) феніл)-М'-(4-(4-(2-(М-(2-триізопропілсилілокси)етилкарбамоїл) піридилоксифеніл)сечовини. Сечовину піддавали депротекції в Спосіб Г5 з одержанням /М-(4-хлор-3-(трифторметил)феніл)-М'-(4-(4-(2-(М-(2-гідрокси) етилкарбамоїл) піридилоксифеніл)сечовини.
Опис 85: 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)анілін синтезували в Спосіб А2. 4-Бром-3-(трифторметил)анілін перетворювали на 4-бром-3-(трифторметил)фенілізоціанат у Спосіб Б1. У Спосіб сч дв Ва 4-бром-3-«трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліном з одержанням сечовини. і)
Опис 86: 4-(2-(М-Метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-2-хлоранілін синтезували в Спосіб Аб. 4-Бром-3-(трифторметил)анілін перетворювали на 4-бром-3-(трифторметил)фенілізоціанат у Спосіб Б1. У Спосіб
Ва 4-бром-3-(трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-2-хлораніліном з 0 зо одержанням сечовини.
Опис 87: У Спосіб А2, Етап 4 4-аміно-2-хлорфенол реагував з 4-хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамідом, який о синтезували в Спосіб А2, Етап 36, для одержання 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-3-хлоранілін. М 4-Бром-3-(трифторметил)анілін перетворювали на 4-бром-3-(трифторметил)фенілізоціанат у Спосіб Б1. У Спосіб
Вт'а 4-бром-3-«трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-3-хлораніліном ме) з5 Зодержанням сечовини. ча
Опис 88: 4-Хлорпіридин-2-карбонілхлорид реагував з етиламіном у Спосіб А, Етап 36. 4-хлор-М-етил-2-піридинкарбоксамід, що утворився, реагував з 4-амінофенолом у Спосіб А2, Етап 4 для одержання 4-(2-М-етилкарбамоїл)-4-піридилокси)анілін. 4-Бром-3-«трифторметил)анілін перетворювали на 4-бром-3-(трифторметил)фенілізоціанат у Спосіб Б1. У Спосіб В'а 4-бром-3-«трифторметил)фенілізоціанат « реагував з 4-(2-(М-етилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліном з одержанням сечовини. з с Опис 89: 4-Хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамід, який синтезували в Спосіб А2, Етап За, реагував з . З-амінофенолом у Спосіб А?, Етап 4 з утворенням 3-(-2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну. и?» 4-Бром-3-(трифторметил)анілін перетворювали на 4-бром-3-(трифторметил)фенілізоціанат у Спосіб Б1. У Спосіб
В'а 4-бром-3-«-«трифторметил)фенілізоціанат реагував з 3-(2-(М -метилкарбамоїл)-4-піридилоксиіаніліном з одержанням сечовини. -І Опис 90: У Спосіб А2, Етап 4, 5-аміно-2-метилфенол реагував з 4-хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамідом, який синтезували в Спосіб А2, Етап 36, для одержання 3-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-4-метиланілін. о 4-Бром-3-(трифторметил)анілін перетворювали на 4-бром-3-(трифторметил)фенілізоціанат у Спосіб Б1. У Спосіб -І Вта 4-бром-3-(трифторметил)фенілізоціанат реагував з 3-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-4-метиланіліном
З одержанням сечовини. о Опис 91: 4-Хлорпіридин-2-карбонілхлорид реагував з диметиламіном у Спосіб А?2, Етап 36. як 4-хлор-М,М-диметил-2-піридинкарбоксамід, що утворився, реагував з 4-амінофенолом у Спосіб А2, Етап 4 для одержання 4-(2-(М,М-диметилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну.. 4-Бром-3-«трифторметил)анілін перетворювали на 4-бром-3-«(трифторметил)фенілізоціанат у Спосіб Б1. У Спосіб В'а 4-бром-3-«(трифторметил)фенілізоціанат ов реагував з 4-(2-(М,М-диметилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліном з одержанням сечовини.
Опис 92: 4-Хлор-М-метилпіридинкарбоксамід синтезували, як описано в Способі А2, Етап 36. Хлорпіридин
Ф) реагував з 4-амінотіофенолом у Спосіб А2, Етап 4 для одержання 4-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)фенілтіо)аніліну. ка 4-Бром-3-(трифторметил)анілін перетворювали на 4-бром-3-(трифторметил)фенілізоціанат у Спосіб Б1. У Спосіб
В'а 4-бром-3-«трифторметил)фенілізоціанат реагував з /4-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)фенілтіо)аніліном з бр одержанням сечовини.
Опис 93: 4-Хлор-М-метилпіридинкарбоксамід синтезували, як описано в Способі А2, Етап 36. Хлорпіридин реагував з З-амінотіофенолом у Спосіб А2, Етап 4 для одержання 3-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)фенілтіо)аніліну. 4-Бром-3-(трифторметил)анілін перетворювали на 4-бром-3-(трифторметил)фенілізоціанат у Спосіб Б1. У Спосіб
В'а 4-бром-3-«трифторметил)фенілізоціанат реагував з /3-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)фенілтіо)аніліном з 65 одержанням сечовини.
Опис 94: 4-(2-(М-(2'-морфолін-4-ілетил)карбамоїл)піридилокси)анілін синтезували в Спосіб А10.
4-Бром-3-(трифторметил)анілін перетворювали на 4-бром-3-(трифторметил)фенілізоціанат у Спосіб Б1. У Спосіб
Ва 4-бром-3-(трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(2-(М-(2-морфолін-4-ілетил)карбамоїл)піридилокси)аніліном з одержанням сечовини.
Опис 95: 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)анілін синтезували в Спосіб А2. 4-Хлор-2-метокси-5-«(трифторметил)анілін синтезували в Спосіб А7. 4-Хлор-2-метокси-5-«трифторметил)анілін перетворювали на 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенілізоціанат у Спосіб Бі. У Спосіб В'а 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліном з одержанням сечовини. 70 Опис 96: 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-2-хлоранілін синтезували в Спосіб Аб. 4-Хлор-2-метокси-5-«(трифторметил)анілін синтезували в Спосіб А7. 4-Хлор-2-метокси-5-«трифторметил)анілін перетворювали на 4-хлор-2-метокси-5-«(трифторметил)фенілізоціанат в Спосіб Бі. У Спосіб В'а 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-2-хлораніліном з одержанням сечовини.
Опис 97: У Спосіб А2, Етап 4, 4-аміно-2-хлорфенол реагував з 4-хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамід, який синтезували в Спосіб А2, Етап 36, для одержання 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-3-хлораніліну. 4-Хлор-2-метокси-5-«(трифторметил)анілін синтезували в Спосіб А7. 4-Хлор-2-метокси-5-«трифторметил)анілін перетворювали на 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенілізоціанат у Спосіб Бі. У Спосіб В'а 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)-3-хлоранілін з одержанням сечовини.
Опис 98: 4-Хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамід, який синтезували в Спосіб А2, Етап За, реагував з
З-амінофенолом у Спосіб А2, Етап 4, з утворенням 3-(-2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну. 4-Хлор-2-метокси-5-«(трифторметил)анілін синтезували в Спосіб А7. 4-Хлор-2-метокси-5-«трифторметил)анілін перетворювали на 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенілізоціанат у Спосіб Бі. У Спосіб В'а сч дв 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенілізоціанат, який реагував з 3-(-2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліном з одержанням сечовини. і)
Опис 99: 4-Хлорпіридин-2-карбонілхлорид реагував з етиламіном у Спосіб А, Етап 36. 4-хлор-М-етил-2-піридинкарбоксамід, що утворився, реагував з 4-амінофенолом у Спосіб А2, Етап 4 для одержання 4-(2-(М-етилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліном. 4-Хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анілін «- зо бинтезували в Спосіб АТ. 4-Хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анілін перетворювали на 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенілізоціанат в Спосіб Б1. У Спосіб Вла 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(2-(М-етилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліном з М одержанням сечовини.
Опис 100: 4-Хлорпіридин-2-карбонілхлорид реагував з диметиламіном у Спосіб А2, Етап 36. ме) 4-хлор-М,М-диметил-2-піридинкарбокамід, що утворився, реагував з 4-амінофенолом у Спосіб А2, Етап 4, для ї- одержання /4-(2-«(М,М -диметилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну. 4-Хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анілін синтезували в Спосіб АТ. 4-Хлор-2-метокси-5-(трифторметил)анілін перетворювали на 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенілізоціанат в Спосіб Б1. У Спосіб Ва 4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)фенілізоціанат реагував з 4-(2-(М,М-диметилкарбамоїл)-4-піридилокси)анілін «
З одержанням сечовини. в с Опис 101: 4-Хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамід, який синтезували в Спосіб А2, Етап За, реагував з . З-амінофенолом у Спосіб А2, Етап 4, з утворенням 3-(-2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну. и?» 2-Аміно-3-метоксинафталін синтезували, як описано в Способі АТ. У Спосіб ВЗ 2-аміно-3-метоксинафталін реагував з бі(трихлорметил)карбонатом з наступним додаванням 3-(-2-("М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну
З утворенням сечовини. -І Опис 102: 4-(2-(М-Метилкарбамоїл)-4-піридилокси)анілін синтезували в Спосіб А2.
Б-трет-Бутил-2-(2,5-диметилпіроліл)анілін синтезували в Спосіб А4. 5-трет-Бутил-2-(2,5-диметилпіроліл)анілін о реагував з СО! з наступним додаванням 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну в Спосіб В2г з -І одержанням сечовини.
Опис 103: 4-Хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамід синтезували в Спосіб А2, Етап 36. о 4-Хлор-М-метил-2-піридинкарбоксамід реагував з 4-амінофенолом у Спосіб А2, Етап 4, використовуючи ОМАС як замість ОМЕ для одержання 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну. У Спосіб 826 реакція
З-аміно-2-метоксихіноліну з СОЇ з наступним додаванням 4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)аніліну дало 6і(4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини.
Нижче в Таблицях наведені сполуки, які були синтезовані згідно з детальною експериментальною процедурою, наведеною вище:
Ф) Таблиці. ка Сполуки, наведені в Таблицях 1--6 нижче, синтезували згідно із загальними способами, наведеними вище, і більш детально процедури наведені в рядках вище, а властивості показани в таблицях. 60 б5
Таблиця 1. З3-трет-Бутилфеніпсечовина
Х
Кк.
І. нн 70
Опис т.пл. АРІСІЇ ТІС тс Мас- Спосіб (26) | (хв) вк Розчин і спектро)| синтезу ник | метрія.
ІДжере ко) 1 о 022 5Оде а1в дІз 83
Мн ЕЮОАСс | (Ману
Ме БО | (НРІС -У о гексан | Е5-МО) 2 Со) 5095 1403(М-| А1З3Вв3 - 7 0--4 ЕОАС/|ННЕ
Ме Бо; | (НРІ С гексан | Е5-М5) с о
З о 133- 0,58 1005 446 АВ Ваг
То 135 ЕЮАс | (Мен)
Ме (ЄАВ) - Ен КЕ нн со м-
Таблиця 2. 5-трет-Бутип-2-метоксифенілсечовина с м- о в.о рх ч іх М 7 7 НН ом с й » Опис т.пя, | НРІС тс пс Мас- Спосіб шо (хв.) Ек Розчин ; спектро | синтезу ник метрія. - ІДжере пло (95) -1 4 І о 5,93 448 дІіЗ БІ мА (Ман) - В'а о) 70 Ме (НРІ С -- о Е5-М5) - й 5 о 120- 0,67 1роо 478 АВ Ваг чн 122 ЕЮАс | (МеНу
Ма (КАВ) о Гу оту ж ко 6о 65 о БОь 460 АЗ Ваг -У о ЕЮАс/ | (М-НА мн БОсе (НРІС гексан | ЕБ-М5) о 7 мч 0,78 5ОВЬ 446. | АТ? Ваг - о -4 ЕЮАсІ | (Ману мА 5О9Ь (НРіС гексан ЄЕ5-М5)
Таблиця 3. 5-"Трифторметил)-2-метоксифенілсечовина
Е Й Е
Х й ;
ОМе
Опис т. пл, Ії НРІ.С ТІ с Мас- Спосіб с 29 (б) | (хв.) їн Розчинни! спектро | синтезу о
Кк метрія.
ІДжере ло й ч- зо - 250 460 діз ва со
МН | (дес (мен
Ме (АВ) М 9 а (зе)
Ех че 206- 0,54 1096 4346 АЗ етап їч- 075 208 меон/! маену | 2, АВ
М Ме 0 (НР С етап 4,
СН. | ЕБ-МО) | Б1, В'ая « 10 о 635 БО; 445 | АВ 8 с -4У 0-3 ЕЮАє/ | (Мен): "з Ме БО (НРІ.С " петролей! ЕБ-М5) сдпшшнтоштн ний етер -І с 11 о 0,20 2 ЕМ 481 А? ва
Мн ово 1 (Мен - аа Ма ЕОАс | (НРІС оз о о Х М Е5-М5) «з 12 Ге) 027 119 Б0М/| 447 А? ВА
МН. ваз 1! (мМеН)» - ЕОАс ! (НРІС о-- ЕБ-М5) о я ко бо б5
13 о 062 10095 481 д2 Ва ма ЕОАсС | (Мен
Й - Ме (ЕАВ) -йі У-о Х ра в) 114- 195 БМ 447 Аг ВА кн. 117 да (Мен) щ- ЕЮАсС (ЕАВ) то - У-о М
М и о 232- 0,54 105 490 АВ Ваг
МА 235 ЕОАс | (Мен 15 Ма (ЕАВ) бух 16 Го) 210- 0,29 Б 475 АБ Б р. Ме че 213 меон; | (Мен Вів пт Ме 4599 (НРІС
Ге! М ЕЮАсС; | ЕБ-М5)
Х ги БО, петролей дв ний етер сч (о) 17 о 187. 0,17 БО 495 Ав БІ
СІ чн 188 ЕЮАсСІ | (Ману В'а іт п-о Ме БО (РІС «-- о М петролей; ЕБ-М5) і ний етер о м- (зе) 18 в) 0,48 10095 475 Д2 етап
Ме МН. ЕЮОАс | (Ману |4, БІ Ва - шт (НРІС
ЕБЗ-М5
Ми ) « 19 о 194- 0,31 вв 475 А? Б чн 196 мен | (Мен Ва - с п-коОЕ за | (НРІС і -5 о Ф ЕОАс | Е5-М5) ;» жк /БО9е петролей ний етер -І
ГУ) 20 о 214. 0,25 БУ 95 А? Віа сі чн 216 мМеОН | (ману т т-х Ме лав | (НРІС о 70 Та! М ЕОдсС;/ її ЕБ-М5)
Х Бо ть петролей ний етер 21 о 208- 0,30 БОЗа 481 А19 82а іФ) - 0-4)-о 210 ЕЮАс/ | (Мен ке Ме 50 (НРІС гексан | Е5-М5) 6о 65
22 о 188- 0,30 705 447 ТАБ, етап мн, 190 ЕОАсІ | (МеНУ | 4, Ва
БОоЬ (НРІС - Уо гексан | Е5.М5) 53 З 705 472 АЗ БІ -( о ЕЮАс | (МАН) Ва чн /зо09 (ЕАВ) гексан о 24 0 Ме 203- 013 10095 479 до Бі
М 205 ЕСОдс | (Мен) В'я - Ме (нРІС
ІЙ -7 о чи; Е8-М5) 25 о 750 458 | А12 Ваг -У. ЕЮАс | (Ману чн 259 (НРІС гексан | ЕБ-М5) 26 Меб 189- 067 БО 474 | Д13 етап й 171 ЕЮАс/ | (Ману | 1 А З -15 5-5 БОЮ | (НРІС | етап4, зв Ме петролей| Е5-М5) | діб, БІ сч ний етер В'а Ге) 27 о 218- 5095 477. | А? етап «- зо чн 219 ЕЮАС; | (Ману | зб, Аг шо Ме БОЗЬ (НРІС | етапа, і, -4 5 ЧИ петролей Е5-М5) | БІ, В'а "а ний етер со 28 о 212- 0,30 4095 до Бі -У 214 Ед в'я те мме ів гексан -. . « 29 2 0,33 БО 474 Аг етап З7З т0 Ми ЕФ АС; (МеНу її зб, А? с - Ме БО 0 (НРІС | етап, "з 5 Х р петролей! ЕБ-М5) | Б1, В'їа я мий етер
Зо з 210- А? БІ -і чн 211 В'а - Рг
Щ -09- и - шк 31 о 216- 0243 1о5 ді4 Б о мн 204 меон / Ва г4 «Зх п-- к-к сне, --535 «у о о 32 о 247- 0,57 1055 АІ4 Бі ча 249 меон; В'а Га о) сг Ме сні, бо й їй і іх б5
33 Ге) 2517- 007 105 дій ві мн 219 меон в'я ГА й шо 0-х ІсНьсі, о Х р ем т
М Ме 34 о 011 705 Ав
Мч ЕФАс Вів Г1в зо - / М тексан 35 Е 038 705 АТБ
ЕЮАс В'є Гів 309 гексан щу хм о г о сч 29 36 0,77 7095 АБ ге.
Е МН ЕІОАс / Вів Гів св; ЗО гексан - Х- - з0 57 Ме, 0581705 АТБ о -4 У нн ЕЮАС В'іє Гів -
Ме о /305; гексан і,
ЗВ М х 705 дії Ві мео--/ кн ЕЮАс В'іє Гів - о /3О9; « 40 гексан - с о хз» о у 017 7095 АТБ о м Мн ЕЮАс / ВІ гів - о зо гексан 7 - У-о о Кі / Мне 021 7055 ді Бі - М мМ МН ЕЮАс Вів Гів су 20 М о 3095; гексан
Ф)
Го) 60 65
Таблиця 4. 3З«Трифторметил)-4-хлорфенілсечовина
Е й
ЧІ Я о Сі за
НН о н 70
Опис т.пл.іІНРІСІ Тс пос Мас- Спосіб (6) | (хво) в, Розчин !/ спектроме | синтезу ник трія.
Джерело)
Геї 1653- ов БОМ; 1464 (МН) | АїЗ 83
МН 165 Ес |(НРЕЬС Е5-
Ме БО М5) -01 о петролей ний етер 42 о 215 0,06 БО 1465 (Мен | Аг В'а
Ми ЕОАс/ | (НРІС Е5- сч 29 сот Ме БО М) о -у М петропей ша лиш же ДІДИ ний етер аз о БО |А51 (МН) | Аг Ва -
Мн, ЕЮАсС | (НРІС Е5- с к-т 509о М) - Х М петропей о ний етер со да о 0.25 ЗО» ЗБ (МаНу | Аз Віа - кн. ЕЮАсІ 1(НРІС Е5- п 7095 М) о М -|петропей хи ний етер « ші с 45 о 0,31 Зо 485 А? Віа мн ЕОАсІ | (МН) з пт Ме 7096 | (НРІС Е5- о Х М петролей М5) п о ний етер
В. 46 Ге! 178- 0,23 А 476 З Віа г) о 179 ЕОАсСі | (Мен) мн бе (ЕАВ) 7 гексан сю 20 ПН»: 47 о ші 0,29 5 1478 (МН) | А5 Вів ть Ме МН Меон/ |(НРІС Е5- д ш- Ме 4595 М) о М ЕЮ Асі хи БО о етролей іме) 60 65 -А1-
48 Гаї 206- ді5
Оздсмно | 209 в'я
Ме бі 0-0» 49 Ге 147. 022 БО 1499 (МН) | Аб Ва с . МН 151 ЕЮФАс |(НРІС Е5- щ-щ-е- Ме 50 МВ) 10 о Х М петролей 56 о б5а | 1005 478 Ага
Ме чн ЕЮАсС (Ману - Ме (НРІС Е5- /5 о- М) 51 Ге) 187- 0,33 Боб 1479 (МЕН)! А? Віа чн 189 мМеон/ Іі(НРІС Е5. ш- Е! 45Б'Ю М5) 20 М ЕАсСІ/ , їли 5ОЗЬ петролей 52 в) 219 ЧИ СР 1499 (МН) | А2 Віа
СІ Мн Ммеон/ |«НРІ С Е5- с 25 -- Ма 45 М5) о 19) Х М Ес
БО петролей 53 Ге) 248- 0,30 БОМ І485(МеНУ| А - 30 - 0-4 )-5о 248 КЮОАсСІ |(НРІСЕБ5Б-| В'а со
Ме 5ОЗЬ М) гексан ч- о 198- 0,30 7095 502 А15 і, -07У 0-49 200 ЕЮАсІ (мену В'ав м ; ги зо 1(НРІС Е5- що ме гексан) Ме) 55 о 228- 0,30 зов 1466 (МН) « о 230 ЕФАСсІ | (НРІ С ЕБ5- - - Ме то М5) с - У о Ф: сНьсІ;
Б гу Мо 1238-
Ге: 245 -і шо о 5 Ге) 221- 0,75 ВО» 01492 (Ман) | В1г Га ге) 222 ЕЮАсі (ЕдВ) с 50 - х тексан -3 58 тт 247 0,35 10095 Віг га чн ЕЮДАС г2
Гк о Ме -ьф У-к
Ф, БО ши 00 Ме |198- 10095 Га7е(Мену | А? ва з М 200 ЕЮАс |(НРІС ЕВ5. - Ме М) 65
Меб 158- БО
М 160 ЕСАсСІ
Ме петролей ний етер 81 0 195- 0,39 10945 ді
Мн 197 МмеОн/ Вта 70 М- Сн, -0--9 7»
Мо в2 - 179- 0,52 105 діз їз га 172 меоні/ Віа ік СнНсь - У-о М « ) 63 0 168- 90,39 1005 діз
Мн о 171 Ммеон!/ б'їг Га -1 сне, у» ; 54 Ов 176- 0,35 709 А13 мно м. 17? меон/ В'а - зо -7 снсь со о а - 65 б БО- 487 (МУ Аз БІ Як мно | 133 (НРІС Е5-| Віа ш-- Ме М) ї-
В, зу о дз В'а
Мн « ш--т Рг - с о Х М :з» 87 о 225- 023 1009 Від Г3 о Ин |229 Ес гів
М Ме -І г) о 238- 0,29 А дО Ва о 236 ЕЮАСсІ це. ММме во 20 гексан о (о) та Ге) 0,48 Боб 1481 (МН) чн ЕЮАсСІ | (НР.С Е5- п Ме БОюЬ М) 5- Х М петролей о й ний етер ко 60 65
70 пу 046 Бо Т5б4(МеНУТ АТО
МН Мен П/НРІС Е5-| Віа що х- Бо; Му й о М М сн, ник В, о 70 7 о 1995- 050 1095 дії
Мн 201 меон/ вла ГА - сь о й м вда (о о 72 о --|235- 055 10655 дії
Мн 237 меон/ Віа г4 пат Ме СНІ, 9-6 и 73 . 200- 0,21 5БОоо дія о 201 МмеОн/ В'в Г4 сч й -7 СНЬСІ» о подати. ви: ТО 74 ТБ. з мн 148 т - у со -Го Х К О5Кегі) Кк я со 75 012 7055 1527(МН| А «У нн ЕОАсу |(НРІ С Е8- |Вте Гів т -- о! 3095 М) гексан - у-о « 76 5 018 7055 ді З с Ме ЕЮАсСІ віє гів ху Зо; и гтексан
М з В, с М - а! та 77 0,74 7095 дії
Мн ЕОАСІ В'є Гів о зо9Ь гексан о - У-о
Го) 60 65 -дА-
78 Ма 0,58 70 А м-н ЕЮАСІ Віє ГІВ
Ме о з 9 З гексан о 75 о 047 7055 |5б9(МеНу| АТ то чн ЕЮАс/ | (НРІ.С ЕБ- |Вте ГІВ
М- 3055 М) й о о 7055 БОВ(МеНИ! АТ чн ЕЮАс/ |(НРІ С Е5- |В1е Гтв х-ш 3095 МБ) -4 о ОМме гексан
В м 058 7095 1557(МаНИ| А мео-0 У-нн Ес! | (НРІС Е5. |Віє гів сте о 3096 МБ) сч гексан вх; о 82 037 7055 114 (МІНУ АЙ
Ом МН ЕОАс/ |(НРІС Є5- |В1е Гів - зо о зо9ь М) --у о гексан со ч- 855 - 09 7055 дії со хи ЕЮОАсІ Віє Гів зро ї- (У гексан
М « о й - с з г) 178- А? АТ мн 183 в'а г5 ча їм -( о що он
Х г) -І о 50 - й (Ф) о бо б5
Таблиця 5. З«Трифторметил)-4-бромфенілсечовина
Є Те ви нн
НИМ
(20) (хв. ї. Розчин | спектро | синтезу мик метрія.
ІДжере ло! 85 5) 186- 013 БО БВ Аг Бі
ГТ 187 ЕЮАс | (Ману | В'в - Ме БО | (НРІС --їо Х М Петро | Е5-М5) їй лейний етер о 150. 0,31 БОС Ба5 Ав Бі с Ів! 152 ЕОАС (Мен | Вів сч ре ш-т Ме БО 1 (НРІС
М Петро | Е5-М5) о
Х лейний етер 87 о) 217- 0,16 БО 545 да БІ - сі МН 219 ЕЮАсі| (МАН | Віа - Ме БО | (НРІС со
Га! Х М Петро | ЕБ5Б-МБ5) й лейний в.
Й етер со 88 о 183- 03 БОЗЬ 525 до Б1
МН 184 ЕОбАс | (Ману | Ва ї- п- г 5ОЗ; | (НРІС лейний втер « о 0,21 БОЗЬ Б1ї да Бі - т0 Мн ЕЮАС | (МеНу | В'а с - Ме БУ; | (НРІС ч о Кк Петро | Е5Б.М5) ня хи пейний етер о 028 БОЮ 525 Аз Бі
Ше Ме ми ЕЮОАСІ (Мен | Віз с - Ме во. | (НРІС о Х р Петро | ЕБ-М5) -і пейний , етер с 91 Фо Ме 01214. 0,28 БО 522 А? БІ -х М 216 ОА) (МАННУ | Ва - Ме БО | (НРІС -У. ГО Петро г ЕБ-М5) и лейний етер (Ф. їх) бо б5
92 о 047 БО 527 |А? етап
М ЕОАсС|І (МЯНУ 1 зб, Аг п-о Ме БО. | (НРІС | етап 4, -4 в М Петро | Е5-М5) | Б1, Ва х лейний етер 93 о БОЗЬ 527 А? етап мн ЕОАсС| (Ману | зб, 2 -х Ме БО (НРІС у етапі, є М Петро | Е5-М5) | Б1 Віа
М, лейний етер 94 о 145- А Би А1О Б1
Ме 150 меон! Ва шт м-к 95
М с о
Таблиця 6. 54Трифторметил)-4-хлор-2-метоксифенілсечовина
Е Й КЕ ч- (зе) во .. м
Ше
ОМе о м-
Опис т. пл. Її НРІС по тс Мас- Спосіб (С) (хв.) Кк Розчин | спектроме | синтезу ник трія, « (Джерело) - с 55 о 120- б35771 551495 до А ;» МН | 144 мен | (Ману Б1 В'а - Ме аву | (НРІС -уо Х к ЕОАсІ | Е5-М5) 395 БОЗе
Ше Петро с лейний етер -І сю 20 96 з 244. 0,39 Бо 529 Або А7 -х сі МН | 245 мені! (Ману (| БІ Ва -к Ме 4595 (НРІС
Х рі Ес Е5-М5) 59 Петро
ГФ) пейний етер ко 6о 65 -Д7-
97 о 220- 0,25 ер 523 2 А сі МН О 291 меон (МмеНу | 61 8В'а срсла Ме аб (НРІіС о М М і ЕОдс/ ЕБ-М5) 50
Петро лейний й Й етер 70 98 іа) 0,27 Бу 495 А? Дт
Мн Мен (мену Б1 В'а по Ме а (НРІ.С о Х М ЕЮАСІ Е5-ЮМ5)
БО
Петро 15 пейний етер 99 о 180- 0,52 ни 505 А? А7
МН | 181 меон/ | (Ману Б1 Віа хе Е! АБУ г (НРІС - У-о М Асі БО | Е5-М5) 7 хи Петро лейний етер 150 о 162- А? АТ мно! 165 БІ Ва с 25 - Рг о --Уо й ; «-
Таблиця 7. Додаткові Сечовини 30 со
Опис топлес) РІС пе тоОб Мас- | Спосіб синтезу (їхв.) їх Розчин | спектро - ник метрі. (Джере о 35 ло) ї-
ФІ А1 Аг ВЗ в)
СЯ Ку с «
Й мч
Ома в - с 102 , БО 442 Аг Ая Ваг . -и ЕЮАсї | (Ману я 7 БОзе | (НРІС ї ду гексан | Е5-М8)
М й ї "Кк ме Ма
І. З о ( -І о 50 й зх 103 о 125-130 0,24 4095 512 А2 Вв26 ц Ж ЕЮАсСІ | (МАН) нм Мн БО (ЕАВ) гексан о о о іме)
С
60 МН.-Ме Ма-нН
Попередні приклади можуть бути так само повторені з допомогою заміщення споріднених або специфічно 65 описаних реактивів і/або умов обробки цього винаходу на ті, що були використані в попередніх прикладах.
З опису, що наведеного вище, фахівець у галузі може легко визначити суттєві характеристики цього винаходу -АВ-
й, не відхиляючись від суті та об'єму винаходу, може зробити різноманітні зміни й модифікації винаходу для того, щоби пристосувати його до різноманітних умов і використань.
Claims (66)
1. Сполука Формули І: А-О-В (І) 70 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ОО -- це -МН-С(0)-МН-, А -- це заміщена складова, що включає до 40 атомів вуглецю формули (МА, де ЇЇ -- це 5- або 6б--ленна циклічна структура, з'єднана безпосередньо з О, І" містить заміщену циклічну складову, що має щонайменше 5 членів, М -- зв'язуюча група, що має щонайменше один атом, 4 -- це число від 1 до 3, і кожна циклічна структура І. і 17 містить 0-4 члени групи, що складається з азоту, кисню й сірки, і В -- це заміщена або незаміщена складова, аж до трициклічної арильної 75 або гетероарильної, що включає до 30 атомів вуглецю з щонайменше однією б--ленною циклічною структурою, з'єднаною безпосередньо з О, що містить 0-4 члени групи, яка складається з азоту, кисню й сірки, де |. 1 заміщений щонайменше одним замісником, вибраним з групи, що складається з -502Ку, -С(О)К, і -«С(МКУК», Ку - це водень або вуглецевмісна складова, що включає до 24 атомів вуглецю, яка може містити гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і може бути галозаміщена до пергало, К, -- це водень або вуглецевмісна складова, що включає до 30 атомів вуглецю, яка може містити гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщена на галоген, гідрокси й вуглецевмісні замісники до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщена на галоген, К, -- К, або МКК, де Ка і Ку являють собою незалежно водень, вуглецевмісну складову, що включає до ЗО атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщена на галоген, гідрокси й вуглецевмісні замісники, що сем включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибрані з М, З і О, і факультативно (5) заміщена на галоген, або -О5І(К)з, де К;-- це водень або вуглецевмісна складова, що включає до 24 атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщена на галоген, гідрокси й вуглецевмісні замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибрані з М, 5 Її О, і факультативно заміщена на галоген, або К. і Ку разом утворюють 5--7-ч-ленну с: гетероциклічну структуру з 1-3 гетероатомами, вибраними з М, 5 і О, або заміщену 5--7-ч-ленну гетероциклічну с структуру з 1-3 гетероатомами, вибраними з М, 5 і О, заміщену на галоген, гідрокси або вуглецевмісні замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибраніз М, 5 іо, її - факультативно заміщена на галоген, або один з К. або Ру -- це -С(0)-, С--С5 двовалентна алкіленова група або с заміщена Сі-С5; двовалентна алкіленова група, з'єднана зі складовою | з утворенням циклічної структури з щонайменше 5 членів, де замісники заміщеної С--Св5 двовалентної алкіленової групи вибрані з групи, що /їч- складається з галогену, гідрокси, і вуглецевмісні замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які необов'язково містять гетероатоми, вибрані з М, 5 і 0, і факультативно заміщені на галоген, де В заміщений, |. заміщений або Ї7 додатково заміщений, а замісники вибрані з групи, що складається з галогену, до пергало, і « М де п дорівнює 0--3, де кожний МУ незалежно вибраний з групи, що складається з -СМ, -с6087, -СЦ(ОМв В, - 70 -Ф(0)-57, -МО, -ОК", -587, -МЕ"В", -МК'СЄ()ОвВ", -МК/С(О)В", -0-Аг і вуглецевмісних складових, що с включають до 24 атомів вуглецю, які необов'язково містять гетероатоми, вибрані з М, З і О, і факультативно :з» заміщені на один або кілька замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з -СМ, -СО28 7, -С(ОВ, -в(о)мв В", -ов", -887, -Мв'В", -МО», -МА'С(О)В", -МВ'/С(0О)ОВ", і галогену до пергало, з кожним В", незалежно вибраним з Н або вуглецевмісної складової, що включає до 24 атомів вуглецю, яка факультативно -І містить гетероатоми, вибрані з М, 5 і 0, і факультативно заміщеної на галоген, де 0) -- -О-, -5-, -Щ(Е З-, с «(Сно)те -5(0)-, -СН(ОН)-, «СНо)тО-, «СНо)тв-, -(Сно)тім(В 7-, -О(СНо)т- СНХУ-, -сХ80-, -5-(СНо)т і -МЖ(Е ХСНао)т-, де т дорівнює 1-3, а Х? -- це галоген, і Аг -- це 5- або б-ч-ленна ароматична структура, що ш- містить 0-2 члени, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню й сірки, яка факультативно заміщена на Га 20 галоген до пергало, і факультативно заміщена на 271, де п1 дорівнює 0--3, а кожний 7 незалежно вибраний з а групи, що складається з -СМ, -СО287, -С(О)В7, -С(О)МВ-87, -МО», -ОВ 7, -587, -МА "В", -МА "С(Ф)Ов 7, -МЕ "С(ОВ 7" і вуглецевмісної складової, що включає до 24 атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, З і О, і факультативно заміщеної на один або кілька замісників, вибраних з групи, що складається з -СМ, -бЄО2К 7, -сов7, -(ОМе В, -ОВ 7, -887, -МО», -МВ/В 7, -МЕ'СЄ(ОВ ії -МА/С(ФООВ 7, де К 7 такий, як визначено вище.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ку -- це водень, С..4о алкіл, С/.1о алкокси, Сз.41о цИКЛОалкіл, що ГФ) має 0--3 гетероатоми, С» .4о алкеніл, С..4о алкеноїл, Св.41» арил, С4.4»2 гетарил, що має 1--3 гетероатоми, вибрані ГФ з М, 5 і 0, С724 аралкіл, С7од алкарил, заміщений С.1о алкіл, заміщений С..4о алкокси, заміщений С4.10 циклоалкіл, що має 0--3 гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, заміщений Св.44 арил, заміщений Сз 4» гетарил, що має во 1-- гетероатоми, вибрані з М, З і О, заміщений С7.24 алкарил або заміщений С7.24 аралкіл, де К/ -- це група, заміщена на галоген аж до пергало, К, -- це водень, С..4о алкіл, С4.4о алкокси, С4.4о циклоалкіл, що має 0--3 гетероатоми, Со.4о алкеніл, Сі. 4о алкеноїл, Св.42 арил, Сз.4» гетарил, що має 1--3 гетероатоми, вибрані з 5, М і О, С;.24 алкарил, С; 24 аралкіл, заміщений С..40о алкіл, заміщений С..4о алкокси, заміщений Се.44 арил, заміщений Сз4о циклоалкіл, що має 0--3 гетероатоми, вибрані з 5, М ії О, заміщений Сз42 гетарил, що має 1--3 гетероатоми, вибрані з 5, М і О, заміщений С724 алкарил або заміщений С724 аралкіл, де К, -- це заміщена 65 група, заміщена на галоген до пергало, гідрокси, С.4.40о алкіл, Сз.12 циклоалкіл, що має 0--3 гетероатоми, вибрані з 0, 5 і М, С342 гетарил, що має 1--3 гетероатоми, вибрані з М, 5 і ОО, Сі4о алкокси, Св4о арил, галозаміщений С. алкіл, до пергалоалкілу, галозаміщений Се .42 арил, аж до пергалоарилу, галозаміщений Сз.12 циклоалкіл, до пергалоциклоалкілу, що має 0--3 гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, галозаміщений Сз.42 гетарил,
до пергалогетарилу, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з ОО, М і 5, галозаміщений С72о4 аралкіл, до пергалоаралкілу, галозаміщений С724 алкарил, до пергалоалкарилу, і -С(О)К., Ка і Ку є незалежно воднем, вуглецевмісною складовою, вибраною з групи, що складається з С 4-Сіо алкілу, Сі-Сіо алкокси, Сз-10 циклоалкілу, Со.4о алкенілу, С.4.41о алкеноїлу, Св.42 арилу, Сз 12 гетарилу, що має 1--3 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, Со циклоалкілу, що має 0-3 гетероатоми, вибрані з М, 5 і 0, С724 аралкілу, С,У-Сол алкарилу,
/о заміщеного С..1о алкілу, заміщеного С.і-43о алкокси, заміщеного Сз.1о циклоалкілу, що має 0-3 гетероатоми, вибрані з М, З і О, заміщеного Се.42 арилу, заміщеного Сз 4» гетарилу, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з М, З і О, заміщеного С7.24 аралкілу, заміщеного С7 24 алкарилу, де Ка і Кв є групою, заміщеною на галоген до пергало, гідрокси, С.4.4о алкілом, Сз.42 циклЛоОалкілом, що має 0-3 гетероатоми, вибрані з О, 5 і М, Сз 4» гетарилом, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, С.і.4о алкокси, Св.412 арилом, галозаміщеним С..6 алкілом, до пергалоалкілу,
7/5 Галозаміщеним Се-С.і2» арилом, до пергалоарилу, галозаміщеним С3-С42 циклоалкілом, що має 0-3 гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, на кожний галоциклоалкіл, галозаміщеним С3-С1і» гетарилом, до пергалогетерарилу, галозаміщеним С7-Со4 аралкілом, до пергалоаралкілу, галозаміщеним С-7-Сод алкарилом, до пергалоалкарилу, і -СЩ(О)К, або -О5І(Ко)з, де КК - це водень, С.і-4о алкіл, Сі4о алкокси, Со циклоалкіл, що має 0-3 гетероатоми, вибрані з 0, 5 і М,
Свло арил, Сз42 гетарил, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з О, 5 і М, С7 24 аралкіл, заміщений С.-о алкіл, заміщений С.і.4о алкокси, заміщений С»42 циклоалкіл, що має 0-3 гетероатоми, вибрані з ОО, 5 і М, заміщений Сз.42 гетерарил, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з О, 5, і М, заміщений Се 42» арил і заміщений С7 24 алкарил, де К;-- це заміщена група, що є заміщеним галогеном аж до пергало, гідрокси, С.4.4о алкілом, С3.12 циклоалкілом, що має 0-3 гетероатоми, вибрані з О, 5 і М, Сз.4о гетарилом, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з сч дв М, Зі, Сіло алкокси, Свло арилом, С724 алкарилом, С7.24 аралкілом, галозаміщеним С. алкілом, до пергалоалкілу, галозаміщеним Св.42 арилом, до пергалоарилу, Сз.4» галозаміщеним циклоалкілом, що має 0-3 і) гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, на кожний галоциклоалкіл, галозаміщеним Сз.42 гетарилом, до пергалогетарилу, галозаміщеним С724 аралкілом, до пергалоаралкілу, галозаміщеним С7.24 алкарилом, до пергалоалкарилу, і -С(О)К,, або К. і Кь» разом утворюють 5-7-ч-ленну гетероциклічну структуру з 1-3 гетероатомами, вибраними з М,
зо Зо, або заміщену 5-7-ч-ленну гетероциклічну структуру з 1-3 гетероатомами, вибраними з М, 5 о дз замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену до пергало, гідрокси, С 440 алкілу, С312 і, циклоалкілу, що має 0-3 гетероатоми, вибрані з О, 5 і М, Сз.41» гетарилу, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з М, 5 М і, С44о алкокси, Се4о арилу, С72о4 алкарилу, С7»4 аралкілу, галозаміщеного Сів алкілу до пергалоалкілу, галозаміщеного Сев4о арилу до пергалоарилу, галозаміщеного Со циклоалкілу, що має 0-3 гетероатоми, ме)
вибрані з М, З і ОО, до пергалоциклоалкілу, галозаміщеного Со гетарилу, до пергалогетарилу, ї- галозаміщеного С7.24 аралкілу, до пергалоаралкілу, галозаміщеного С72о4 алкарилу, до пергалоалкарилу, і -СЩ(О)К,, або один з Ка або К, -- це -С(0)-, Сі.5 двовалентна алкіленова група або заміщена С/5 двовалентна алкіленова група, з'єднана зі складовою | з утворенням циклічної структури з щонайменше 5 членів, де замісники заміщеної С.-5 двовалентної алкіленової групи вибрані з групи, що складається з галогену, «
ідрокси, С.-4о алкілу, Сз.12 циклоалкілу, що має 0-3 гетероатоми, вибрані з О, 5 і М, Са» гетарилу, що має 1-3 тв)
с гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, С.4.41о алкокси, Св.1о арилу, С74 алкарилу, С7.24 аралкілу, галозаміщеного С. в . алкілу, до пергалоалкілу, галозаміщеного Се.42 арилу, до пергалоарилу, галозаміщеного Сз.4о2 циклоалкілу, що и?» має 0-3 гетероатоми, вибрані з М, З і О, до пергалоциклоалкілу, галозаміщеного С4о гетарилу, до пергалогетерарилу, галозаміщеного С724 аралкілу, до пергалоаралкілу, галозаміщеного С724 алкарилу, до пергалоалкарилу, і -С(О)К, де Ку - це С..1о алкіл, -СМ, -«СО2Ка, -ОКа, -ЗКа -МО», -С(О)Ке, -«МКаКе, -«МКаС(Оюк
-І і -МКасС(ОК., і Ку ії К. незалежно вибрані групи, що складається з водню, С 4.40 алкілу, С4.4о алкокси, Сч4.10 циклоалкілу, що має 0-3 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, Св4о арилу, Сз4о гетарилу з 1-3 гетероатомами,
о вибраними з О, М і 5, і С7.24 аралкілу, С7.о4 алкарилу, Сі.4о алкілу, заміщеного до пергало, Сз.4о циклоалкілу, -І заміщеного до пергало, що має 0-3 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, Св.44 арилу, заміщеного до пергало, С3.12 5р Гетарилу, заміщеного до пергало, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з О, М, і 5, С7»д алкарилу, заміщеного до о пергало, на кожний галоалкарил, і С7.24 аралкілу, заміщеного до пергало, МУ незалежно вибраний з групи, що - складається з -СМ, -СО287, -«С(О)МА В 7, -С(03-К57, -МО», -ОВ 7, -887, -МЕ/В 7, -МЕ /"С(ООВ 7, -«МА "СО, Сі о алкілу, С4.1о алкокси, Со.4о алкенілу, Сі.4о алкеноїлу, Сз.4о0 циклоалкілу, що має 0-3 гетероатоми, вибрані з 0, 5 і М, Свл4 арилу, С7.24 алкарилу, С7.24 аралкілу, Сз 1» гетероарилу, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з О, М і
З, Слоз алкюкгетероарилу, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, заміщеного С..4о алкілу, заміщеного С.4.40 алкокси, заміщеного Соло алкенілу, заміщеного С.3о алкеноїлу, заміщеного Со циклоалкілу, що має 0-3 Ф, гетероатоми, вибрані з 0, М і 5, заміщеного Сб.42 арилу, заміщеного Сз 12 гетарилу, що має 1-3 гетероатоми, ко вибрані з О, М і 5, заміщеного С,-Со4 аралкілу, заміщеного С7-Со; алкарилу, заміщеного С/-Соз алкгетероарилу, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, і -О-Аг; В" незалежно вибраний з Н, С..40о алкілу, С-.10 алкокси, Со19 бо алкенілу, С4-С5о алкеноїлу, Сз-С4у циклоалкілу, що має 0-3 гетероатоми, вибрані з О, З і М, Све-С:4 арилу, Сз-С13 гетарилу, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з 0, М і 5, С,-С44 алкарилу, С/-Сод аралкілу, С/-Соз алкгетероарилу, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, на кожний галозаміщений С.4-С-о алкіл, на кожний галозаміщений С3-С1о циклоалкіл, що має 0-3 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, Се-С44 арил, заміщений до пергало, С5-С13 гетарил, заміщений до пергало, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, С,-Со4 аралкіл, заміщений до б5 пергало, С.-Со4 алкарил, заміщений до пергало, і С/-Соз алкгетероарил, заміщений до пергало, і кожний 7 незалежно вибраний з групи, що складається з -СМ, -СО287, -С(О)В 7, -«С(О)МА В 7, -МО», -ОВ 7, - ЗА, -МЕ В,
-БО0-
-МВ'є(0)ов", -мМв'с(0О)В", сС1-С3о алкілу, С.-Сіо алкокси, Со-С4о алкенілу, С.4-С5о алкеноїлу, С8-С10 циклоалкілу, що має 0-3 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, Се-С44 арилу, Са-С4з гетарилу, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, С,-Со4 алкарилу, С7-Сол аралкілу, С/-Соз алкюгетероарилу, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з 500, М і 5, заміщеного С..4о алкілу, заміщеного С4і-С5у алкокси, заміщеного Со-С4оу алкенілу, заміщеного С4-С40 алкеноїлу, заміщеного С3-С4оу циклоалкілу, що має 0-3 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, заміщеного Се-С.4» арилу, заміщеного С,-Со4 алкарилу, заміщеного С.-Сол аралкілу й заміщеного С/-Соз алкгетероарилу, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, 7 -- це заміщена група, в якій один або кілька замісників, вибрані з групи, що складається з -«СМ, -СО28 7, -«СОВ", -«С(ОМА 7, -О87, -587, -МО», -МЕ'"В 7, -«МА"С(ОВ ії -МА/ С(ООВ 7. 70 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що М -- це один або кілька зв'язуючих груп, вибраних з групи, що складається з -О-, -5-, -«М(В 7-, -"«СНа)т-, -«С(0)-, -ССН(ОН)-, ««СНа)то-, ««СНо)т8-, ««СНо)тіч(В 7-, -Ф(СНо)т- СНХ У, -сх8., -8-(СНа)т- і -ЩВ ХСНо)т-, де т - 1-
3, Х2 -- це галоген, і В" є таким, як описано у п. 1.
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що циклічні структури В і Ї, з'єднані безпосередньо з Ю, не заміщені в орто-положенні на -ОН. 19
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що циклічні структури В і Ї, з'єднані безпосередньо з О, не заміщені в орто-положенні на складову, що має здатний до іонізації водень, і рКа дорівнює 10 або менше.
6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В формули І -- це заміщена або незаміщена шестичленна арильна складова або шестичленна гетарильна складова, що має 1--4 члени, вибраних з групи гетарильних атомів, що складається з азоту, кисню й сірки з перевагою гетарильної складової як вуглецевої.
7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В формули І -- це незаміщена фенільна група, незаміщена піридильна група, незаміщена піримідинільна, фенільна група, заміщена на замісник, вибраний з групи, що складається з галогену й МУп, де МУ і п є такими, як описано за п. 1, піримідинільна група, заміщена на замісник, вибраний з групи, що складається з галогену й МУп, де МУ і п є такими, як описано у п. 1, або заміщена піридильна група, заміщена на замісник, вибраний з групи, що складається з галогену й М/п,демМ іп є с 29 такими, як описано у п. 1. Ге)
8. Сполука за п. б, яка відрізняється тим, що В формули | -- це заміщена фенільна група, заміщена піримідинільна група або заміщена піридильна група, заміщена 1--3 рази на 1 або кілька замісників, вибраних з групи, що складається з -СМ, галогену, С 4-С3о алкілу, Сі-С4о алкокси, -ОН, С.4-Сіо алкілу, заміщеного до пергало, С4-С4о) алкокси, заміщеного до пергало, або феніл, заміщений на галоген до пергало. -
9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що І -- це шестичленна циклічна структура, з'єднана «З безпосередньо з 0, заміщена або незаміщена на б--ленну арильну складову або заміщена або незаміщена на б-членну гетарильну складову, де вищезгадана гетарильна складова має 1--4 члени, вибрані з групи - гетероатомів, що складається з азоту, кисню й сірки з перевагою вищезгаданої гетарильної складової як со вуглецевої, де один або кілька замісників вибрані з групи, що складається з галогену і МУп, де МУ і п є такими, як описано у п. 1. -
10. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що І -- це б--ленна циклічна структура, з'єднана безпосередньо з Ор, заміщений феніл, незаміщений феніл, заміщений піримідиніл, незаміщений піримідиніл, заміщений піридил або незаміщена піридильна група. «
11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вищезгадана заміщена циклічна складова І" містить з то 5-6-ч-ленну арильну складову або гетарильну складову, де вищезгадана гетерарильна складова містить 1--4 с члени, вибрані з групи гетероатомів, що складається з азоту, кисню й сірки. :з»
12. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вищезгадана заміщена циклічна складова Ї/7 -- це феніл, піридиніл або піримідиніл.
13. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що вищезгадана заміщена циклічна складова Г" -- це феніл, -І піридиніл або піримідиніл.
14. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що вищезгадана заміщена циклічна складова Ї/7 -- це феніл, о піридиніл або піримідиніл. -і
15. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що вищезгадана заміщена циклічна складова І! -- це феніл, с 50 піридиніл або піримідиніл.
16. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що вищезгадана заміщена циклічна складова Ї/7 -- це феніл,
-. піридиніл або піримідиніл.
17. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вищезгадана заміщена циклічна складова Ї7 -- це феніл, піридиніл або піримідиніл. 59
18. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що М -- це одна або кілька зв'язуючих груп, вибраних з групи, ГФ) що складається з -О-, -5-, -М(В 7Д-, -«СНао)т-, -С(0)-, -«СН(ОН)-, «СНао)тО-, ««СНо)тв-, ««СНо)ті(В 7-, -«О(СНао)т- кю сНХха., -схае,-, -84(СНо)т і -МЩ(АСНо)те де т - 1-3, Ха -- це галоген, і Б" -- це водень або вуглецевмісна складова, що включає до 24 атомів вуглецю, яка необов'зково містить гетероатоми, вибрані з М, Зо, во факультативно заміщена на галоген до пергало.
19. Сполука за п. 15, яка відрізняється тим, що М -- це одна або кілька зв'язуючих груп, вибраних з групи, що складається з -О-, -5-, -МЩ(В 7-, ««СНао)т-, -«С(0)-, -СН(ОН)-, «СНао)то-, «СНо)тв-, «СНо)я(В 7Д-, -«О(СНао)т- СНХа., -сх8,-, -З-ІСНо)т- і -ЩВ СНо)т-, де т - 1-3, Х2 -- це галоген і Б/ -- це водень або вуглецевмісна складова, що включає до 24 атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, З іо,ї 65 факультативно заміщена на галоген до пергало.
20. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що М -- це одна або кілька зв'язуючих груп, вибраних з групи,
що складається з -О-, -5-, -М(В 7Д-, -«СНао)т-, -С(0)-, -«СН(ОН)-, «СНао)тО-, ««СНо)тв-, ««СНо)ті(В 7-, -«О(СНао)т- СНХха., -сха,, -8-(СНа)т І «МЩ(А"ХСНо) те де т - 1-3, Ха -- це галоген, і БК" -- це водень або вуглецевмісна складова, що включає до 24 атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, З іо,ї факультативно заміщена на галоген до пергало.
21. Сполука за п. 17, яка відрізняється тим, що М -- це одна або кілька зв'язуючих груп, вибраних з групи, що складається з -О-, -5-, -МЩ(В 7-, ««СНао)т-, -«С(0)-, -СН(ОН)-, «СНао)то-, «СНо)тв-, «СНо)я(В 7Д-, -«О(СНао)т- СНХха., -схае,-, -84(СНо)т і "МА СНо)т» де т - 1-3, Ха -- це галоген, і К/ -- це водень або вуглецевмісна 70 складова, що включає до 24 атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, З іо,ї факультативно заміщена на галоген до пергало.
22. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ї7 додатково заміщений 1--3 рази на один або кілька замісників, вибраних з групи, що складається з С.4-Сіоу алкілу, С4-Сіо алкілу, заміщеного до пергало, -СМ, -ОН, галогену, С41-С4о алкокси і С4-С4о) алкокси, заміщеного до пергало.
23. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що І додатково заміщений 1--3 рази на один або кілька замісників, вибраних з групи, що складається з С.4-Сіоу алкілу, С4-Сіоу алкілу, заміщеного до пергало, -СМа-ОН, галогену, С41-С4о алкокси і С4-С4о) алкокси, заміщеного до пергало.
24. Сполука за п. 18, яка відрізняється тим, що Ї7 додатково заміщений 1--3 рази на один або кілька замісників, вибраних з групи, що складається з С.4-Сіоу алкілу, С4-Сіоу алкілу, заміщеного до пергало, -СМа-ОН, галогену, С4і-С4о алкокси і С4-С4о алкокси, заміщеного до пергало.
25. Сполука за п. 19, яка відрізняється тим, що І додатково заміщений 1--3 рази на один або кілька замісників, вибраних з групи, що складається з С.4-Сіоу алкілу, С4-Сіоу алкілу, заміщеного до пергало, -СМа-ОН, галогену, С41-С4о алкокси і С4-С4о) алкокси, заміщеного до пергало.
26. Сполука за п. 20, яка відрізняється тим, що Ї7 додатково заміщений 1--3 рази на один або кілька с замісників, вибраних з групи, що складається з С4-Сіо алкілу, С4-С4о алкілу, заміщеного до пергало, -СМ3-ОН, о галогену, С41-С4о алкокси і С4-С3о алкокси, заміщеного до пергало.
27. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що Ї7 додатково заміщений 1--3 рази на один або кілька замісників, вибраних з групи, що складається з С.4-Сіоу алкілу, С4-Сіоу алкілу, заміщеного до пергало, -СМа-ОН, галогену, С41-С4о алкокси і С4-С4о) алкокси, заміщеного до пергало. --
28. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що І" заміщений на -С(О)Вх. со
29. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що І" заміщений на -5ОоВх. їм
30. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що І" заміщений лише на -С(О)К,.
31. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що І" заміщений лише на -502Вх. о
32. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що І! заміщений на -С(О)К, або -502ЕхХ, де К, - це МКаРь. ч-
33. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що І" заміщений на -С(О)КУ або -502ЕХ, де КХ -- це МЕаРЬ, і КАі Кь-- це незалежно водень, вуглецевмісна складова, що включає до З0 атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщена на галоген, гідрокси й вуглецевмісні « замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибраніз М, 5 іо, її факультативно заміщені на галоген, або -О5І(БДдз, де Б; -- це водень або вуглецевмісна складова, що включає в) с до 24 атомів вуглецю, що факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщена на "» галоген, гідрокси й вуглецевмісні замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять " гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщені на галоген, або К. і КУ разом утворюють 5--7-членну гетероциклічну структуру з 1-3 гетероатомами, вибраними з М, 5 і О, або заміщену 5--7--ленну гетероциклічну структуру з 1-3 гетероатомами, вибраними з М, 5 і О, заміщену на галоген, гідрокси або вуглецевмісні - замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибраніз М, 5 іо, її оо факультативно заміщені на галоген, або один з Кз або К, -- це -С(0)-, С--Св двовалентна алкіленова група або заміщена С.4-С5 двовалентна алкіленова група, з'єднана зі складовою | з утворенням циклічної структури з - щонайменше 5 членів, де замісники заміщеної Сі-С; двовалентної алкіленової групи вибрані з групи, що с 20 складається з галогену, гідрокси, і вуглецевмісні замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщені на галоген. З
34. Сполука за п. 18, яка відрізняється тим, що І заміщений на -С(О)К, або -502Б,, де Б, -- це МВаВЬь, і Ка і К»У-- це незалежно водень або вуглецевмісна складова, що включає до 30 атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщена на галоген, гідрокси й вуглецевмісні 22 замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибраніз М, Зо, ї ГФ) факультативно заміщені на галоген. 7
35. Сполука за п. 19, яка відрізняється тим, що І" заміщений на -С(О)К, або -БО2ВХ, де БК, -- це МРаВЬь, і Ка і Ко-- це незалежно водень або вуглецевмісна складова, що включає до 30 атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщена на галоген, гідрокси й вуглецевмісні бо замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибраніз М, 5 іо, її факультативно заміщені на галоген.
36. Сполука за п. 20, яка відрізняється тим, що І" заміщений на -С(О)К, або -З02НЕх, де ЕК, -- це МЕР, і Ка і К»У-- це незалежно водень або вуглецевмісна складова, що включає до 30 атомів вуглецю, яка факультативно ве містить гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщена на галоген, гідрокси й вуглецевмісні замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибраніз М, 5 іо, її факультативно заміщені на галоген.
37. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що І" заміщений на -С(ОК, або -502РУ, де ЕХ -- це МВАРЬ, і Ка і К»У-- це незалежно водень або вуглецевмісна складова, що включає до 30 атомів вуглецю, яка факультативно Містить гетероатоми, вибрані з М, З і О, і факультативно заміщена на галоген, гідрокси й вуглецевмісні замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибраніз М, 5 іо, її факультативно заміщені на галоген.
38. Сполука Формули І: А-О-В (І) 70 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ОО -- це -МН-С(0)-МН-, А -- це заміщена складова, що включає до 40 атомів вуглецю формули (МА, де ЇЇ -- це 5- або 6б--ленна циклічна структура, з'єднана безпосередньо з Ор, містить заміщену циклічну складову, що має щонайменше 5 членів, М -- зв'язуюча група, що має щонайменше один атом, 4 -- це число від 1 до 3, і кожна циклічна структура І. і 17 містить 0-4 члени групи, що складається з азоту, кисню й сірки, і В -- це заміщена або незаміщена, до трициклічної, арильна або 72 гетероарильна складова, що включає до 30 атомів вуглецю з щонайменше однією б-членною циклічною структурою, з'єднаною безпосередньо з 0, яка містить 0-4 члени групи, що складається з азоту, кисню й сірки, де І! заміщений щонайменше одним замісником, вибраним з групи, що складається з -530 Рх -СОК, і «Мт, Ку-- це водень або вуглецевмісна складова, що включає до 24 атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно галозаміщена до пергало, К, -- це водень або вуглецевмісна складова, що включає до 30 атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, З і О, і факультативно заміщена на галоген, гідрокси й вуглецевмісні замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщені на галоген, Е,-- К, або МКАКЬ, де КА і Ку, являють собою незалежно водень, вуглецевмісну складову, що включає до 30 атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, 5 ії 0, і факультативно заміщені на сч галоген, гідрокси й вуглецевмісні замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять о гетероатоми, вибрані з М, З і О, і факультативно заміщені на галоген, або -О5І(К;)з, де К; -- це водень або вуглецевмісна складова, що включає до 24 атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, З і О, і факультативно заміщена на галоген, гідрокси й вуглецевмісні замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщені на галоген, або Ка -- 3о і Кь разом утворюють 5--7-членну гетероциклічну структуру з 1-3 гетероатомами, вибраними з М, 5іО,або «о заміщену 5--7-членну гетероциклічну структуру з 1-3 гетероатомами, вибраними з М, 5 і О, заміщену на галоген, гідрокси або вуглецевмісні замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять - гетероатоми, вибрані з М, З і О, і факультативно, заміщені на галоген, або один з Ка або К,-- це -С(0)-, С4-Св со двовалентна алкіленова група або заміщена С.4-С5 двовалентна алкіленова група, з'єднана зі складовою |. з утворенням циклічної структури з щонайменше 5 членів, де замісники заміщеної С.4-С5 двовалентної алкіленової - групи вибрані з групи, що складається з галогену, гідрокси і вуглецевмісних замісників, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибрані з М, З і О, і факультативно заміщені на галоген, де В заміщений, І. заміщений або І" додатково заміщений, а замісники вибрані з групи, що складається « 20 з галогену, до пергало, і МУп, де п дорівнює 0--3, де кожний МУ незалежно вибраний з групи, що складається з ш-в с -сЄМ, -с028", -С(О)Ме В", -с(0)-57, -МО», -ОВ", -887, -Мв/В", -Мв'СЄ(0)08", -МВ'Є(ОВ", -О-Аг і вуглецевмісних складових, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибрані ;» з М, 5 ії О, і факультативно заміщені на один або кілька замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з -СМ, -СО 87, -С(О)В7, -С(О)МА ТВ", «ОВ, -887, -МА"В", -МО», -МВ'Є(ОВ", -МА/С(ООВ: і 45 галогену до пергало, з кожним 27, незалежно вибраним з Н або вуглецевмісної складової, що включає до 24 -і атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщеної на с галоген, де 2 - -О-, -5-, -Щ(Е 7)-, -«(СНао)т-, -С(0)-, -СН(ОН)-, «СНо)тО-, ««СНо)тв-, ««СНо)тіщ(В 7-, -ФО(СНао)т- снхе-, -сх8,-, -5-ІСНо)т і -МЖ(Е ХСНо)т-, де т дорівнює 1-3, а Х2 -- це галоген, і Аг-- це 5- або б-членна і ароматична структура, що містить 0-2 члени, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню й сірки, яка оз 20 факультативно заміщені на галоген, до пергало, і факультативно заміщена на 2,4, де п1 дорівнює 0--3, а що кожний 7 незалежно вибраний з групи, що складається з -СМ, -СО2В7, -С(О)В7, -«С(О)МА-8 7, -МО», «ОВ, - ЗА -Мв 87, -МмЕ"С(ФООВ 7, -МА /С(ОВ і вуглецевмісної складової до 24 атомів вуглецю, що необов'язково містить гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщеної на один або кілька замісників, вибраних з групи, в що складається з -СМ, -СО 287, -СОоК", -С(ОМе В, -Ов 7, -587, -МО», -МЕ/В", -МА"СЄ(ОВ її -МвВ'"С(ФОВ 7, де К" такий, як визначено вище, і де М -- це одна або кілька зв'язуючих груп, вибраних з групи, що о складається з -О-, -5-, -Щ(В 7-, ««СНао)т-, -С(0)-, -СН(ОН)-, «СНао)то-, ««СНо)т8-, ««СНо)пі(В Д-, -О(СНо)т-СНХ -, о -схе8,-, -54(СНа)т- і-МЩ(В ХСНо)т-, де т - 1-3, Х2 --- це галоген.
39. Сполука Формули 60 А-О-В (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де ОО -- це -МН-С(0)-МН-, А -- це заміщена складова, що включає до атомів вуглецю формули -14(МА де Її -- це заміщена або незаміщена фенільна або перитонеальна складова, з'єднана безпосередньо з Ю, І містить заміщений феніл, перитонеальну або піримідинільну складову, б М -- зв'язуюча група, що має щонайменше один атом, 4 -- це число від 1 до З, і В -- це заміщена або незаміщена фенільна або піридинова група, з'єднана безпосередньо з О, де І!" заміщена щонайменше одним замісником, вибраним з групи, що складається з -302Ку, -С(ОК, і -СКСМКу) К,, Ку -- це водень або вуглецевмісна складова, що включає до 24 атомів вуглецю, яка необов'язково містить гетероатоми, вибрані з М, 510, факультативно гало заміщена, до пергало, К, -- це водень або вуглецевмісна складова, що включає до 30 атомів вуглецю, яка необов'язково містить гетероатоми, вибрані з М, 5 і 0, і факультативно заміщена на галоген, гідрокси й вуглецевмісні замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які необов'язково містять гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщені на галоген, Кк, -- К, або МКАРь, де КА і Ку є незалежно воднем, вуглецевмісною складовою, що включає до 30 атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, З і О, і факультативно заміщена на галоген, гідрокси й вуглецевмісні замісники, що включають до 7/0 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибрані з М, З і 0, і факультативно заміщені на галоген, або -О5І(К)з, де К;-- це водень або вуглецевмісна складова, що включає до 24 атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщена на галоген, гідрокси й вуглецевмісні замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщені на галоген, або К. і Б» разом утворюють 5--7--ленну гетероциклічну структуру /5 3 1-3 гетероатомами, вибраними з М, 5 і О, або заміщену 5--7--ленну гетероциклічну структуру з 1-3 гетероатомами, вибраними з М, З і О, заміщену на галоген, гідрокси або вуглецевмісні замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщені на галоген, або один з КА. або К, -- це -С(0)-, С--Св5 двовалентна алкіленова група або заміщена С.4-С5 двовалентна алкіленова група, з'єднана зі складовою | з утворенням циклічної структури з щонайменше 5 членів, де 2о зЗамісники заміщеної С.-С5 двовалентної алкіленової групи вибрані з групи, що складається з галогену, гідрокси, і вуглецевмісні замісники до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибрані з М, З ії 0, і факультативно заміщені на галоген, де В заміщений, Ї заміщений або Ї7 додатково заміщений, а замісники вибрані з групи, що складається з галогену, до пергало, і МУп, де п дорівнює 0--3, де кожний МУ незалежно вибраний з групи, що складається з -СМ, -СО287, -С(О)МА В, -С(0)-К7, -МО», -ОВ",-58/,-МВВ, см 25 -МВ'Є(ФОВ 7, -МЕ/С(ОВ, -О-Аг і вуглецевмісних складових, що включають до 24 атомів вуглецю, що містять о факультативно гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщені на один або кілька замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з -СМ, -СО287, -С(О)В 7, -«С(ОМА В, -ОК 7, -587, -МА "В, -МО», -МК 7С(О87, -МВ'С(ООВ і галогену до пергало, з кожним В", незалежно вибраним з Н або вуглецевмісної складової, що включає до 24 атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибраніз М, З іо, її - 30 факультативно заміщена на галоген, де 0 -- -О-, -5-, -ЩЕ7-, ««СНо)т-, -«С(0)-, -СН(ОН)-, ««СНо)тО-, -(СНо)те-, (о -(СНо) (В. 7Д-, -О(СНо)т -СНХУ, -сх8,-, -5-(СНо)т- і -МЖ(87ХСНо)т-, де т дорівнює 1--3, а Х2 -- це галоген, і Аг їм - це 5- або б--ленна ароматична структура, що містить 0--2 члени, вибрані з групи, що складається з азоту, кисню й сірки, яка факультативно заміщена на галоген, до пергало, і факультативно заміщена на 7 4, де п1 Ше 35 дорівнює 0-3, а кожний 7 незалежно вибраний з групи, що складається з -СМ, -СО287, -«С(О)В", -С(О)МВ-К", рн -МО», -ОК", -887 -МеВ'В", -МА С(0ООВ 7, -МА'С(ОВ і вуглецевмісної складової до 24 атомів вуглецю, що факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, З ії О, і факультативно заміщеної на один або кілька замісників, вибраних з групи, що складається з -«СМ, -«СО287, -СОК", -«С(О)МА В, «ОК, -587, -МО», -МВ/В 7, « -МВ"СЄ(ОВ ії -МА/С(ООВ, де В" такий, як визначено вище, і де М -- це одна або кілька зв'язуючих груп, - вибраних з групи, що складається з -О-, -5-, -М(В 7-, -«СНо)т, -С(0)-, -«СН(ОН)-, «(СНо)тО-, -«(СНо)т8-, - «сно 7-, -Ф(Сно)тенХхе-, -сХ8,-, -3-(СНа)т- і -МЕХСНао)т-, де т - 1-3, Х? -- це галоген. а
40. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що циклічні структури В ії, з'єднані безпосередньо з 0, не заміщені в орто-положенні на -ОН. 45
41. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що циклічні структури В ії, з'єднані безпосередньо з 0, не -1 заміщені в орто-положенні на складову, що має здатний до іонізації водень, і рКа дорівнює 10 або менше.
42. Сполука за п. 39, яка відрізняється тим, що циклічні структури В ії, з'єднані безпосередньо з 0, не о заміщені в орто-положенні на -ОН. -1
43. Сполука за п. 39, яка відрізняється тим, що циклічні структури В ії, з'єднані безпосередньо з 0, не заміщені в орто-положенні на складову, що має здатний до іонізації водень, і рКа дорівнює 10 або менше. о
44. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що замісники для В і Ї і додаткові замісники для 7 вибрані з -М групи, що складається з С.4-С4у до пергалозаміщеного С.--С.о алкілу, СМ, ОН, галогену, С4-С1о алкокси й С.4-С10 алкокси, заміщеного до пергало.
45. Сполука за п. 39, яка відрізняється тим, що замісники для В і Ї і додаткові замісники для 7 вибрані з групи, що складається з С4-Сіоу алкілу до пергалозаміщеного С.4-Сіо алкілу, СМ, ОН, галогену, С4.4о алкокси й С4.4о алкокси, заміщеного до пергало. о
46. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що І" заміщений на С(О)БК, або ЗОВ. о
47. Сполука за п. 39, яка відрізняється тим, що І" заміщений на С(О)К, або ЗОБУ.
48. Сполука за п. 46, яка відрізняється тим, що К, -- це МКаКь, і Ка та Ку є незалежно воднем і 60 вуглецевмісною складовою, що включає до 30 атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибрані з М, З Її О, і факультативно заміщена на галоген, гідрокси й вуглецевмісні замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщені на галоген.
49. Сполука за п. 47, яка відрізняється тим, що К, -- це МКаКь, і Ка та Ку є незалежно воднем і вуглецевмісною складовою, що включає до 30 атомів вуглецю, яка факультативно містить гетероатоми, вибрані бо з М, З Її О, і факультативно заміщена на галоген, гідрокси й вуглецевмісні замісники, що включають до 24 атомів вуглецю, які факультативно містять гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, і факультативно заміщені на галоген. -Б4-
50. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є фармацевтично прийнятною сіллю сполуки Формули І, вибраної з групи, що складається з основних солей органічних кислот і неорганічних кислот, вибраних з групи, що складається з соляної кислоти, бромводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, трифторсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти (тозилатні солі), 1-нафталінсульфонової кислоти, 2-нафталінсульфонової кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, яблучної кислоти, винної кислоти, лимонної кислоти, молочної кислоти, щавлевої кислоти, бурштинової кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бензойної кислоти, саліцилової кислоти, фенілоцтової кислоти та манделинової кислоти, і кислих солей органічних і неорганічних основ, що містять 7/о катіони, вибрані з групи, що складається з лужних катіонів, лужноземельних катіонів, катіону амонію, аліфатичних заміщених катіонів амонію й ароматичних заміщених катіонів амонію.
51. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що є фармацевтично прийнятною сіллю сполуки Формули І, вибраної з групи, що складається з основних солей органічних кислот і неорганічних кислот, вибраних з групи, що складається з соляної кислоти, бромводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, /5 Мметансульфонової кислоти, трифторсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти (тозилатні солі), 1-нафталінсульфонової кислоти, 2-нафталінсульфонової кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, яблучної кислоти, винної кислоти, лимонної кислоти, молочної кислоти, щавлевої кислоти, бурштинової кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бензойної кислоти, саліцилової кислоти, фенілоцтової кислоти та манделинової кислоти, і кислих солей органічних і неорганічних основ, що містять 2о Катіони, вибрані з групи, що складається з лужних катіонів, лужноземельних катіонів, катіону амонію, аліфатичних заміщених катіонів амонію й ароматичних заміщених катіонів амонію.
52. Сполука за п. 33, яка відрізняється тим, що є фармацевтично прийнятною сіллю сполуки Формули І, вибраної з групи, що складається з основних солей органічних кислот і неорганічних кислот, вибраних з групи, що складається з соляної кислоти, бромводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, сч об Метансульфонової кислоти, трифторсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти (тозилатні солі), 1-нафталінсульфонової кислоти, 2-нафталінсульфонової кислоти, оцтової кислоти, і) трифтороцтової кислоти, яблучної кислоти, винної кислоти, лимонної кислоти, молочної кислоти, щавлевої кислоти, бурштинової кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бензойної кислоти, саліцилової кислоти, фенілоцтової кислоти та манделинової кислоти, і кислих солей органічних і неорганічних основ, що містять «- зо Катіони, вибрані з групи, що складається з лужних катіонів, лужноземельних катіонів, катіону амонію, аліфатичних заміщених катіонів амонію й ароматичних заміщених катіонів амонію. о
53. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що є фармацевтично прийнятною сіллю сполуки Формули І, М вибраної з групи, що складається з основних солей органічних кислот і неорганічних кислот, вибраних з групи, що складається з соляної кислоти, бромводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, і) метансульфонової кислоти, трифторсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, п-толуолсульфонової ї- кислоти (тозилатні солі), 1-нафталінсульфонової кислоти, 2-нафталінсульфонової кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, яблучної кислоти, винної кислоти, лимонної кислоти, молочної кислоти, щавлевої кислоти, бурштинової кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бензойної кислоти, саліцилової кислоти, фенілоцтової кислоти та манделинової кислоти, і кислих солей органічних і неорганічних основ, що містять « катіони, вибрані з групи, що складається з лужних катіонів, лужноземельних катіонів, катіону амонію, з с аліфатичних заміщених катіонів амонію й ароматичних заміщених катіонів амонію.
54. Сполука за п. 39, яка відрізняється тим, що є фармацевтично прийнятною сіллю сполуки Формули І, ;» вибраної з групи, що складається з основних солей органічних кислот і неорганічних кислот, вибраних з групи, що складається з соляної кислоти, бромводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, Метансульфонової кислоти, трифторсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, п-толуолсульфонової -І кислоти (тозилатні солі), 1-нафталінсульфонової кислоти, 2-нафталінсульфонової кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, яблучної кислоти, винної кислоти, лимонної кислоти, молочної кислоти, щавлевої і кислоти, бурштинової кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бензойної кислоти, саліцилової кислоти, -І фенілоцтової кислоти та манделинової кислоти, і кислих солей органічних і неорганічних основ, що містять бор Катіони, вибрані з групи, що складається з лужних катіонів, лужноземельних катіонів, катіону амонію, о аліфатичних заміщених катіонів амонію й ароматичних заміщених катіонів амонію. як
55. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 або фармацевтично прийнятну сіль сполуки Формули І, і фізіологічно прийнятний носій.
56. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 2 формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, і бБ Фізіологічно прийнятний носій.
57. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 33 формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль, Ф) і фізіологічно прийнятний носій. ка
58. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 38 формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль, і фізіологічно прийнятний носій. во
59. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 39 формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль, і фізіологічно прийнятний носій.
60. Сполука, вибрана з групи, що складається з З-трет-бутилфенілсечовини Таблиці 1, 5-трет-бутил-2-метоксифенілсечовини Таблиці 2, 5-«трифторметил)-2 фенілсечовини Таблиці З, З-(трифторметил) -4-хлорфенілсечовини Таблиці 4, 65 З-(трифторметил)-4-бромфенілсечовини Таблиці 5, 5-«трифторметил)-4-хлор-2 метоксифенілсечовини Таблиці 6, і сечовин 101-103 Таблиці 7.
61. Сполука, вибрана з групи, що складається з З-трет-бутилфенілсечовин, а саме: М-(З-трет-бутилфеніл)-М'-(4-(3-"М-метилкарбамоїл)фенокси)фенілсечовини, М-(З-трет-бутилфеніл)-М'-(4--4-ацетилфенокси)фенілсечовини, 5-трет-бутил-2-метоксифенілсечовини, М-(5-трет-бутил-2-метоксифеніл)-М'-(4-(1,3-діоксоізоіндолін-5-ілокси)фенілсечовини, М-(бтрет-бутил-2-метоксифеніл)-М'-(4-(1-оксоізоіндолін-5-ілокси)феніл)сечовини, М-(5-трет-бутил-2-метоксифеніл)-М'-(4--4-метокси-3-(М-метилкарбамоїл)фенокси)феніл)сечовини і М-(5-трет-бутил-2-метоксифеніл)-М'-(4-(3-"М-метилкарбамоїл)фенокси)фенілсечовини, 70 2-метокси-5-трифторметил)феніл сечовин, а саме: М-(2-метокси-5-(трифторметил)феніл)-М'-(3-(2-карбамоїл-4-піридилокси)феніл)сечовини, М-(2-метокси-5-(трифторметил)феніл)-М'-(3-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини, М-(2-метокси-5-(трифторметил)феніл)-М'-(4-(2-карбамоїл-4-піридилокси)фенілсечовини, М-(2-метокси-5-(трифторметил)феніл)-М'-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини, М-(2-метокси-5-(трифторметил)феніл)-М'-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилтіо)феніл)сечовини, М-(2-метокси-5-(трифторметил)феніл)-М'-(2-хлор-4-(2-(М-метилкарбамоїл)(4-піридилокси))феніл)сечовини і М-2-метокси-5-(трифторметил)феніл)-М'-(3-хлор-4-2-(М-метилкарбамоїл)(4-піридилокси))феніл)сечовини, 4-хлор-3-«(трифторметил)фенілсечовин, а саме М-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл-М'-(3-(2-карбамоїл-4-піридилокси)феніл)сечовини, М-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл-М'-(3-(2-(М-метилкарбамоїл-4-піридилокси)феніл)сечовини, М-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл)-М'-(4-(2-карбамоїл-4-піридилокси)феніл)сечовини й М-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл)-М'-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини, або її фармацевтично прийнятної тозилатної солі, 4-бром-3-(трифторметил)фенілсечовин, а саме: сч М-4-бром-3-(трифторметил)феніл)-М'-(3-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини, М-(4-бром-3-«(трифтометил)феніл)-М'-4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини, і) М-(4-бром-3-«(трифторметил)феніл)-М'-3-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилтіо)феніл)сечовини, М-(4-бром-3-«(трифторметил)феніл)-М'-(2-хлор-4-(2-(М-метилкарбамоїл)(4-піридилокси))феніл)сечовини і М-(4-бром-3-«(трифторметил)феніл)-М'-(3-хлор-4-(2-(М-метилкарбамоїл)(4-піридилокси))феніл)сечовини, та «- зо 2-метокси-4-хлор-5-«(трифторметил)феніл сечовин, а саме: М-(2-метокси-4-хлор-5-«"трифторпіридилокси)феніл)сечовини, о М-(2-метокси-4-хлор-5-«трифторметил)феніл)-М'-4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини, М М-(2-метокси-4-хлор-5-«трифторметил)феніл)-М'-(2-хлор-4-(2-(М-метилкарбамоїл)(4-піридилокси))феніл)сечовини со та М-(2-метокси-4-хлор-5-«трифторметил)феніл)-М'-(3-хлор-4-(2-(М-метилкарбамоїл)(4-піридилокси))феніл)сечовини ї-
62. Спосіб лікування ракоподібного росту клітин, опосередкованого гаї-кіназою, що складається з уведення сполуки Формули | за п. 1.
63. Спосіб лікування ракоподібного росту клітин, опосередкованого гаї-кіназою, що складається з уведення « бполуки Формули І за п. 33. з с
64. Спосіб лікування ракоподібного росту клітин, опосередкованого гаї-кіназою, що складається з уведення . сполуки Формули | за п. 38. и?»
65. Спосіб лікування ракоподібного росту клітин, опосередкованого гаї-кіназою, що складається з уведення сполуки Формули | за п. 39.
66. Спосіб лікування ракоподібного росту клітин, опосередкованого гаї-кіназою, що складається з уведення -І сполуки, вибраної з групи, що складається з З-трет-бутилфенілсечовин Таблиці 1, 5-трет-алеїл-2-метоксифенілсечовин Таблиці 2, 5-(трифторметил)-2 о фенілсечовин Таблиці З, З-(трифторметил) -4-хлорфенілсечовин Таблиці 4, -І З-(трифторметил)-4-бромфенілсечовин Таблиці 5, 5-«(трифторметил)-4-хлор-2 метоксифенілсечовин Таблиці 6, і сечовин 101-103 Таблиці 7. о 67. Спосіб лікування ракоподібного росту клітин, опосередкованого гаї-кіназою, що складається з уведення Кк сполуки, вибраної з групи, що складається з З-трет-бутилфенілсечовин, а саме: М-(З-трет-бутилфеніл)-М'-(4-(3-"М-метилкарбамоїл)фенокси)фенілсечовини, М-(З-трет-бутилфеніл)-М'-(4--4-ацетилфенокси)фенілсечовини, Б-трет-бутил-2-метоксифенілсечовин, а саме: Ф) М-(5-трет-бутил-2-метоксифеніл)-М'-(4-(1,3-діоксоізоіндолін-5-ілокси)феніл)сечовини, ка М-(5-трет-бутил-2-метоксифеніл)-М'-(4-(1-оксоізоіндолін-5-ілокси)феніл)сечовини, М-(5-трет-бутил-2-метоксифеніл)-М'-(4-(4-метокси-3-(М-метилкарбамоїл)фенокси)феніл)сечовини, та во 2-метокси-5-(трифторметил)фенілсечовин, а саме: М-(2-метокси-5-(трифторметил)феніл)-М'-(3-(2-карбамоїл-4-піридилокси)феніл)сечовини, М-(2-метокси-5-(трифторметил)феніл)-М'-(3-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини, М-(2-метокси-5-(трифторметил)феніл)-М'-(4-(2-карбамоїл-4-піридилокси). фенілсечовини, М-(2-метокси-5-(трифторметил)феніл)-М'-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини, 65 М-(2-метокси-5-(трифторметил)феніл)-М'-(4-(2-(М-метилкарбамоїл-4-піридилтіо)феніл)сечовини, М-(2-метокси-5-(трифторметил)феніл)-М'-(2-хлор-4-(2-(М-метилкарбамоїл)(4-піридилокси))феніл)сечовини, і -58в-
М-(2-метокси-5-(трифторметил)феніл)-М'-(3-хлор-4-(2-(М-метилкарбамоїл)(4-піридилокси))феніл)сечовини, 4-хлор-3-«(трифторметил)фенілсечовин, а саме: М-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл)-М'-(3-(2-карбамоїл-4-піридилокси)феніл)сечовини, М-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл)-М'-(3-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини, М-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл)-М'-(4-(2-карбамоїл-4-піридилокси)феніл)сечовини та М-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл)-М'-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини, або її фармацевтично прийнятної тозилатної солі, 4-бром-3-(трифторметил)фенілсечовин, а саме: 70 М-(4-бром-3-«(трифторметил)феніл)-М'-(3-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини, М-(4-бром-3-«(трифторметил)феніл)-М'-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини, М-(4-бром-3-«(трифторметил)феніл)-М'-(3-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилтіо)феніл)сечовини, М-(4-бром-3-«(трифторметил)феніл)-М'-(2-хлор-4-(2-("М-метилкарбамоїл)(4-піридилокси))феніл)сечовини та М-(4-бром-3-«(трифторметил)феніл)-М'-(3-хлор-4-(2-(М-метилкарбамоїл)(4-піридилокси))феніл)сечовини, та 2-метокси-4-хлор-5-"трифторметил)фенілсечовин, а саме: М-(2-метокси-4-хлор-5-«трифторметил)феніл)-М'-(3-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини, М-(2-метокси-4-хлор-5-«(трифторметил)феніл)-М'-(4-(2-(М-метилкарбамоїл)-4-піридилокси)феніл)сечовини, М-(2-метокси-4-хлор-5-«трифторметил)феніл)-М'-(2-хлор-4-(2-(М-метилкарбамоїл)(4-піридилокси))феніл)сечовини М-(2-метокси-4-хлор-5-«трифторметил)феніл)-М'-(3-хлор-4-(2-(М-метилкарбамоїл)(4-піридилокси))феніл)сечовини Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 9, 15.09.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і сч ов науки України. (8) «- со ча со м. « ші с з -І (95) -І о 50 - Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25726699A | 1999-02-25 | 1999-02-25 | |
US42522899A | 1999-10-22 | 1999-10-22 | |
PCT/US2000/000648 WO2000042012A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-01-12 | φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA73731C2 true UA73731C2 (en) | 2005-09-15 |
Family
ID=38812171
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2001075426A UA73731C2 (en) | 1999-02-25 | 2000-12-01 | v-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DYPHENYL UREA AS RAF-KINASE INHIBITOR |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1690853B1 (uk) |
CA (1) | CA2549558C (uk) |
DK (1) | DK1690853T3 (uk) |
SI (2) | SI1140840T1 (uk) |
UA (1) | UA73731C2 (uk) |
UY (2) | UY26038A1 (uk) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1463505A2 (en) * | 2001-12-13 | 2004-10-06 | Abbott Laboratories | 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer |
JP2014505052A (ja) * | 2011-01-06 | 2014-02-27 | ベータ ファルマ カナダ インコーポレーテッド | 癌の治療および予防用の新規なウレア |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH479557A (de) * | 1961-09-11 | 1969-10-15 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen |
CH575208A5 (uk) | 1973-07-30 | 1976-05-14 | Ciba Geigy Ag | |
JPS57185219A (en) * | 1981-05-12 | 1982-11-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Remedy for cancer |
JPH0222650A (ja) * | 1988-07-11 | 1990-01-25 | Konica Corp | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
JPH0223337A (ja) * | 1988-07-12 | 1990-01-25 | Konica Corp | 新規なカプラーを含有するハロゲン化銀写真感光材料 |
US4973675A (en) * | 1989-04-13 | 1990-11-27 | University Of Tennessee Research Center | Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity |
FR2683818B1 (fr) | 1991-11-14 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives de 3-sulfonylamino-2-(1h)-quinoleinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5447957A (en) * | 1994-06-02 | 1995-09-05 | Smithkline Beecham Corp. | Anti-inflammatory compounds |
WO1995033458A1 (en) * | 1994-06-02 | 1995-12-14 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory compounds |
WO1997017329A1 (fr) * | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant |
US6028195A (en) | 1996-06-29 | 2000-02-22 | Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives and process for the preparation thereof |
WO1998052558A1 (en) * | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Bayer Corporation | INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS |
JP2002500650A (ja) * | 1997-05-23 | 2002-01-08 | バイエル、コーポレイション | Rafキナーゼ阻害剤 |
WO1999020617A1 (en) * | 1997-10-21 | 1999-04-29 | Active Biotech Ab | Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors |
EP1041982B1 (en) * | 1997-12-22 | 2011-10-19 | Bayer HealthCare LLC | INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS |
CN1213022C (zh) * | 1997-12-22 | 2005-08-03 | 拜尔有限公司 | 用对称和不对称的取代二苯脲抑制raf激酶 |
DE1042305T1 (de) * | 1997-12-22 | 2001-04-19 | Bayer Ag | HEMMUNG DER p38 KINASE UNTER VERWENDUNG VON SYMMETRISCHEN UND ASYMMETRISCHEN DIPHENYLHARNSTOFFEN |
JP2001526222A (ja) * | 1997-12-22 | 2001-12-18 | バイエル コーポレイション | アリールおよびヘテロアリール置換複素環尿素を使用するp38キナーゼ活性の阻害 |
ATE556713T1 (de) * | 1999-01-13 | 2012-05-15 | Bayer Healthcare Llc | Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer |
-
2000
- 2000-01-12 CA CA2549558A patent/CA2549558C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-12 SI SI200030837T patent/SI1140840T1/sl unknown
- 2000-01-12 SI SI200031058T patent/SI1690853T1/sl unknown
- 2000-01-12 DK DK05028442.1T patent/DK1690853T3/da active
- 2000-01-12 EP EP05028442A patent/EP1690853B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-25 UY UY26038A patent/UY26038A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 UA UA2001075426A patent/UA73731C2/uk unknown
-
2009
- 2009-11-09 UY UY0001032230A patent/UY32230A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2549558A1 (en) | 2000-07-20 |
SI1140840T1 (sl) | 2006-06-30 |
UY26038A1 (es) | 2000-09-29 |
EP1690853A1 (en) | 2006-08-16 |
CA2549558C (en) | 2010-08-31 |
DK1690853T3 (da) | 2010-06-07 |
EP1690853B1 (en) | 2010-03-10 |
SI1690853T1 (sl) | 2010-07-30 |
UY32230A (es) | 2010-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2359510C (en) | .omega.-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors | |
US20010011136A1 (en) | omega-carboxyyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors | |
US8124630B2 (en) | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors | |
US7351834B1 (en) | ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors | |
US20030144278A1 (en) | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors | |
US20030207872A1 (en) | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors | |
US20020165394A1 (en) | Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas | |
US20120040986A1 (en) | Omega carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors | |
UA73731C2 (en) | v-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DYPHENYL UREA AS RAF-KINASE INHIBITOR | |
AU2004200722B2 (en) | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |