UA71906C2 - Meta-azacyclic compounds of aminobenzoic acid and derivatives thereof being integrin inhibitors - Google Patents
Meta-azacyclic compounds of aminobenzoic acid and derivatives thereof being integrin inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- UA71906C2 UA71906C2 UA2000095148A UA2000095148A UA71906C2 UA 71906 C2 UA71906 C2 UA 71906C2 UA 2000095148 A UA2000095148 A UA 2000095148A UA 2000095148 A UA2000095148 A UA 2000095148A UA 71906 C2 UA71906 C2 UA 71906C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- added
- stage
- solution
- product
- disease
- Prior art date
Links
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 title claims 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 title description 16
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 title description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 78
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 5
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 147
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 101
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 83
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 56
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 34
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 28
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 26
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 18
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- -1 p-propyl Chemical group 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 9
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- QPEJHSFTZVMSJH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-hydroxybenzoic acid Chemical compound NC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 QPEJHSFTZVMSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 8
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 8
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Substances [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000803709 Homo sapiens Vitronectin Proteins 0.000 description 6
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 5
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 5
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 4
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000001745 anti-biotin effect Effects 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 4
- UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diaminopropan-2-ol Chemical compound NCC(O)CN UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010849 ion bombardment Methods 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBUALRXLRRQXGH-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1,3-diazinane-2-thione Chemical compound OC1CNC(=S)NC1 GBUALRXLRRQXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAUBTCSLKHMNQG-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromochromen-2-one Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(Br)=CC(Br)=C21 QAUBTCSLKHMNQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNXVBSMMLEIIB-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichlorochromen-2-one Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C21 VXNXVBSMMLEIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001532692 Equid alphaherpesvirus 8 Species 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 2
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000004023 fresh frozen plasma Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- GNWBLLYJQXKPIP-ZOGIJGBBSA-N (1s,3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-n,n-diethyl-6,9a,11a-trimethyl-7-oxo-2,3,3a,3b,4,5,5a,8,9,9b,10,11-dodecahydro-1h-indeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide Chemical compound CN([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)N(CC)CC)[C@@]2(C)CC1 GNWBLLYJQXKPIP-ZOGIJGBBSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C=O JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZHDKGQKYEBKK-UHFFFAOYSA-N 3-aminochromen-2-one Chemical class C1=CC=C2OC(=O)C(N)=CC2=C1 QWZHDKGQKYEBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VYKYVFPHGKLLDF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxy-3-iodobenzaldehyde Chemical compound OC1=C(I)C=C(Br)C=C1C=O VYKYVFPHGKLLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFFEGBFFXHMTF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Br)C=C1C=O XXFFEGBFFXHMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 244000257727 Allium fistulosum Species 0.000 description 1
- 235000008553 Allium fistulosum Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 1
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- 241001492658 Cyanea koolauensis Species 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000692870 Inachis io Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001190694 Muda Species 0.000 description 1
- 101100480882 Mus musculus Tdpoz1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100187130 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nim-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003684 Perkin reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005415 aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical class OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до фармацевтичних агентів, (сполукам), які, застосовні як антагоністи 2 АкВз-інтегрину і, будучи такими, можуть застосовуватися в фармацевтичних композиціях і в способах лікування хворобливих станів, в яких АкВз є медіатором, шляхом інгібування АХуВз-інтегрину або протидії його впливу.
Інтегрини являють собою групу поверхневих клітинних глікопротеїнів, які сприяють адгезії клітин і тому є корисними медіаторами адгезійної взаємодії клітин, що має місце при різних біологічних процесах. Інтегрини являють собою гетеродимери, що складаються з нековалентно пов'язаних А- і В-поліпептидних фрагментів. У 70 цей час ідентифіковані 11 різних А-фрагментів і 6 різних В-фрагментів. Різні А-фрагменти можуть зв'язуватися з різними В-фрагментами, утворюючи різні інтегрини.
Інтегрин, ідентифікований як АкВ»з (відомий також як рецептор вітронектину), розглядається як інтегрин, що грає певну роль в різних розладах або захворюваннях, в тому числі в метастазі пухлин, зростанні щільних пухлин (неоплазії), остеопорозі, хвороби Педжета, гуморальній злоякісній гіперкальціємії, ангіогенезі, в тому 19 числі пухлинному ангіогенезі, ретинопатії в тому числі плямистому виродженні, артриті, в тому числі ревматоїдному артриті, захворюваннях періодонта, псоріазі і міграції клітин гладких м'язів (наприклад, при рестенозі). Крім того, виявлено, що такі агенти можуть виявитися корисними як противірусні, протигрибкові і протибактеріальні засоби. Таким чином, сполуки, селективно інгібуючі АкмВз або протидіючі його впливу, корисні для лікування таких хворобливих станів.
Показано, що АуВз-інтегрин і інші інтегрини, що містять фрагмент Ам, зв'язуються з декількома матричними макромолекулами, що містять послідовність Агд-сІу-Авр (КОЮ). Сполуки, що містять послідовність КО, імітують позаклітинні матричні ліганди і зв'язуються таким чином з поверхневими клітинними рецепторами. Однак відомо також, що КОО-утримуючі пептиди, як правило, неселективні до КОЮО-залежних інтегринів. Наприклад, більшість
КкОоО-пептидів, що зв'язуються з А МВз-інтегрином, зв'язуються також з А МВ5, АМмВі і А|ЬьВа- Відомо, що с антагоністи тромбоцитного АцЬВз (відомого також як рецептора фібриногену) блокують агрегацію тромбоцитів Ге) людини. З метою запобігання побічним ефектам кровоточивості при лікуванні хворобливих станів або захворювань, пов'язаних з АкуВз-інтегрином, представляється доцільним створення сполук, які є селективними інгібіторами АкВз-інтегрину в порівнянні з АдЬВз.
Процес інвазії пухлинних клітин включає три стадії: 1) прикріплення пухлинної клітини до позаклітинної ее, матриці; 2) протеолітичне розчинення матриці; 3) проникнення клітин через розчинений бар'єр. Цей процесможе (з повторюватися і приводити до появи метастазів в органах, що безпосередньо не контактують з первинною пухлиною. о
Сефтор і інші (Зейог еї а), Ргос. Май). Асад. зсі. ОБА, Мої. 89 (1992) 1557-1561) показали, що АкВз-інтегрин «-- виконує певну біологічну функцію в процесі інвазії клітин меланоми. Монтгомері і інші (Мопідотегу еї аї., 32 Рос. Маї). Асай. 5бі. БА, Мої. 91 (1994), 8856-60) показали, що АМВз-інтегрин, дія якого виявляється на - клітинах меланоми людини, сприяє генеруванню сигналу виживання, захищаючи клітини від апоптозу.
Перенесення механізму метастаза пухлинних клітин шляхом інтерференції з А кВз-інтегриновим рецептором адгезії клітин з метою перешкоджання метастазу пухлини може виявитися сприятливим чинником. «
Брукс і інші (ВгооК5 еї аї., СеїЇ, Мої. 79 (1994), 1157-1164) показали, що антагоністи АкВз-інтегрину З забезпечують терапевтичний підхід до лікування неоплазії (інгібування зростання щільних пухлин), оскільки с систематичний прийом антагоністів АкВз викликає різку регресію пухлин людини різних гістологічних типів.
Із» Дослідженнями на курчатах і на людині показано, що рецептор адгезії - А уВз-інтегрин - є маркером ангіогсенних кровоносних судин, і тому цей рецептор грає найважливішу роль в ангіогенезі, або неоваскуляризації. Ангіогенез характеризується інвазією, міграцією і проліферацією клітин гладких м'язів і 49 ендотелію. Антагоністи АкВз-інтегрину інгібують цей процес шляхом селективного сприяння апоптозу клітин 7 неоваскулярної системи. Зростання нових кровоносних судин, або ангіогенез, також є складовим елементом - патологічних станів, наприклад, діабетичної ретинопатії і плямистого виродження (дивись Адоніс і інші -
Адопіз еї аЇ,, Атег. У. Орійаіт., Мої. 118 (1994), 445-450) і ревматоїдного артриту (дивись Пікок і інші - о Реасоск еї аї.,, У. Ехр. Месії, Мої. 175 (1992), 1135-1138). Тому антагоністи АкВз-інтегрину могли б бути ав! 20 корисними терапевтичними агентами при лікуванні таких станів, пов'язаних з неоваскуляризацією (дивись Брукс і інші ВгоокКз еї аі., Зсіепсе, Мої. 264 (1994), 569-571). щи Є повідомлення, що поверхневий клітинний рецептор А уВз є основним інтегрином остеокластів, відповідальним за прикріплення до кісток. Остеокласта викликають резорбцію кісток, і у випадках, коли ця кістково-резорбційна активність перевищує активність формування кісток, виникає остеопороз (втрата кісткової 29 маси), результатом якого є збільшення числа переломів кісток, втрата працездатності і підвищена смертність.
ГФ) Показано, що антагоністи АкВз-інтегрину є ефективними інгібіторами активності остеокластів як іп мйго (дивись Сато і інші- За еї аї.,, 9. СеїЇ. Віої, Мої. ПП (1990), 1713-1723), так і іп мімо (дивись Фішер і о інші - Рівспег еї а!., Епдосгіпоіїоду, Мої. 132 (1993), 1411-1413). Протидія А уВз приводить до зниженої резорбції кісток і, таким чином, відновлює нормальну рівновагу між процесами утворення кісток і їх резорбції. Таким 60 чином, бажане створення антагоністів остеокласту А уВз, що є ефективними інгібіторами резорбції кісток і тому застосовних для лікування або профілактики остеопорозу.
Роль АХВз-інтегрину в міграції клітин гладких м'язових волокон також говорить про те, що він є об'єктом терапевтичного впливу з метою профілактики або інгібування неоінтимальної гіперплазії, яка є головною причиною рестенозу після судинних процедур (дивись Чой і інші - Спої ей аЇ, У. Мазе. Зиго., Мої. 19(1) бо (1994), 125-34). Запобігання або інгібування неоінтимальної гіперплазії фармацевтичними засобами з метою профілактики або інгібування рестенозу є бажаним.
Уайт (МУпіе, Сиггепі Віоіоду, Мої. 3(9) (1993), 596-599) повідомив, що АуВз-інтегрин використовується аденовірусом для впровадження в клітину-хазяїна. Мабуть, інтегрин необхідний для ендоцитозу частки вірусу і
Може також вимагатися для проникнення вірусного геному в цитоплазму клітину-хазяїна. Таким чином, сполуки, що інгібують АкВЗ3, можуть виявитися корисними як противірусні агенти.
У публікації міжнародної заявки УМО 97/08145 описані похідні мета-гуанідин-, сечовино-, тіосечовино- і азациклічних амінобензойних кислот формули (І) 70 Ї рорї-я
А Н 9 чо й
І ' ї де А - групи що ще в А о) вот т іх
Ї
-- (а -д-й ї (4) ож у я яз те , сч застосовні як антагоністи АМВз-інтегрину. г)
Публікації в )У.Мей. Спет. 40, 930 (1997), У. Мед. Спет. 40, 920 (1997) і Апіїм. Спет. Спетоїег. 8, 463 (1997) стосуються розробки інгібіторів НІМ-1-інтегрази шляхом пошуку специфічних фармакофорів.
Публікація в Ехр. Оріп. Тег. Раїепіз 8, 633 (1998) з'явилася пізніше за дату пріоритету даної заявки і стосується можливості використання антагоністів інтегрину для інгібування метастазів. ісе)
Даний винахід відноситься до сполук, що мають таку загальну формулу: о нн о Н Ф
М (в) он зв НО ї- он х У де Х і У - однакові або різні галогени, і до фармацевтично прийнятних солей таких сполук.
Вищеописані сполуки можуть існувати в різних ізомерних формах, і мається на увазі, що винахід охоплює всі « такі їзомерні форми. Винахід охоплює також таутомерні форми, а також фармацевтично прийнятні солі таких ств) с ізомерів і таутомерів.
Більш конкретно даний винахід відноситься до таких сполук: ;» -І - се) о 50 42)
Ф) іме) 60 б5 нн о н.
З сож
Ж гу | й бФ
ВН
: он с ВГ н н о н 70 я сож й
Ж, М дя с (а)
Н х - Он с сі
НН о Н сок
ХХ Оу ї т б
Н он Вг І я он о Н ' с а сов 7 «А Оу і з ша і) он Вг СІ (се) зо Ки нн. о Н о сов о: педа! ї он: Ф
Пов) «- он с ! м- « - с :з» -І шк (се) о 4) (Ф) ко 6о 65 нн ТЯ о
З М сож у: гу о св ю он Вг Вг
М
М Ге! ОН (М) но он ї сі н о н о Н я сов ро! КТ оно: І) яо що х В: нн 9. Н
М сов у гу оно: (Фо см 25. МО он ! (о) о но н
МН со б у сож в: ут оо о но Ге) он ВГ с «-
Н х Га! й - тав оно: о) но М о « он с сі - с о п Н н а М К сов но
В. - он сі Вг ' шк нн б се) М МН сов 87 в сг оно: опт)
Ф но й
І: ВГ
Ге! нн
МН
М Ї щ о / в ог оно Ох) г) но що сі І во нн о МН сок но б он Ве І о
Й Мн
Шк ту сов
М по он. о) но он
І І , в яких К - Н або алкіл; і до фармацевтично прийнятних солей таких сполук. 70 Іншою метою даного винаходу є пропонування фармацевтичних композицій, що містять вищеописані сполуки. Такі сполуки і композиції придатні для селективного інгібування інтегрину або протидії йому, і тому в іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу селективного інгібування А кВз-інтегрину або протидії його впливу. Далі, винахід охоплює лікування або інгібування патологічних станів, пов'язаних з дією інтегрину, наприклад, остеопорозу, злоякісної гуморальної гіперкальціємії, хвороби Педжета, метастазів /5 пухлин, зростання щільних пухлин (неоплазії), ангіогенезу, в тому числі пухлинного ангіогенезу, ретинопатії, в тому числі діабетичної ретинопатії і плямистого виродження, артриту, в тому числі ревматоїдного артриту, захворювань періодонта, псоріазу, міграції клітин гладких м'язів і рестенозу, у ссавців, що потребують такого лікування. Крім того, такі фармацевтичні агенти застосовні як антивірусні і антибактерійні засоби.
Даний винахід відноситься до класу сполук, представленого вищенаведеними формулами І-ХМІ.
Переважними варіантами здійснення даного винаходу є сполуки, що мають такі формули: н н о М и М сон те трун.
М 0 оно (МІ) но он с с Вг о
Нн Н о н ще трон, но М но оно: (м) (Се) он (ав) се СІ о (о) но н Ці «- о сон ро! й оно: б) в. но он Вг 1 о « н Нн Нн - з тр сон с М Н Ге) оно: 909 з» но " й Вг СІ що нн ? но ще сон - у! ще оно: 00 но (се) й Он с ! («в) 4) іме) 60 б5 нн о Н . сон но он ВГ Ве нн о Н
СОН но он сі 75 нн о ЩІ сон но еВ Ві 7 нн ГІ ЦІ сон но он І се о о
Н / Нн - сон
М й в) оно: б) Ге) зо Пт он Вг сі о нн о Ф
МА й кт сон ч-
Н но: (хм
М (в) о ї-
НО ще сі сі о « нн НК. -
М СОН є Ж ог Хо оси з» но я он с ВГ . щ 45 нн Ге й ко ту Сон - й М. Нв оно оп) о он в Вг о . 4) нн о Мн сон / в т оно: 6009 но
ГФ) що СІ І по нн о че г ш- те сон . М о Он; со) но й ВГ І 65
Нн Нн 9 но М (в) он. (ХХХ) он
І І ,
Крім того, винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять терапевтично ефективні кількості вищеописаних сполук. 70 Винахід відноситься також до способу селективного інгібування А уВз-інтегрину або протидії його впливу і, більш конкретно, воно відноситься до способу інгібування резорбції кісток, захворювань періодонта, остеопорозу, злоякісної гуморальної гіперкальціємії, хвороби Педжета, метастазів пухлин, зростання щільних пухлин (неоплазії), ангіогенезу, в тому числі пухлинного ангіогенезу, ретинопатії, в тому числі діабетичної ретинопатії і плямистого виродження, артриту, в тому числі ревматоїдного артриту, міграції клітин гладких 75 м'язів і рестенозу, шляхом введення в організм пацієнта терапевтично ефективної для досягнення вказаного інгібування кількості сполуки з числа вищеописаних разом з фармацевтично прийнятним носієм.
Нижче приведений перелік визначень різних термінів, що застосовуються в даному описі.
У значенні, що вживається в даному описі, терміни "алкіл" або "нижчий алкіл" відносяться до вуглеводневих радикалів лінійної або розгалуженої будови, що містять від 1 вуглецевого атома до приблизно 10 вуглецевих атомів, більш переважно від 1 вуглецевого атома до приблизно б вуглецевих атомів. Прикладами таких алкільних радикалів є метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, неопентил, гексил, ізогексил і т.п.
Терміни "галоген" або "галоїд" в значенні, що вживається в даному описі, відносяться до брому, хлору або йоду. с
Термін "галоїдний алкіл" в значенні, що вживається в даному описі, відноситься до алкільних груп о відповідно до вищенаведеного визначення, заміщеного одним або декількома атомами одного і того ж галоїду або різних галоїдів при одному або декількох вуглецевих атомах. Прикладами галоїдних алкілів є трифторметил, дихлоретил, фторпропіл тощо.
Термін "композиція" в значенні, що вживається в даному описі, означає продукт, що утворюється внаслідок (Се) змішення або комбінування декількох (більше за один) складових або інгредієнтів.
Термін "фармацевтично прийнятний носій" в значенні що вживається в даному описі, означає о фармацевтично прийнятний матеріал, композицію або носій, наприклад, рідкий або твердий наповнювач, Ге) розріджувач, добавку, розчинник або матеріал для капсулювання, який містить або переносить хімічний агент.
Термін "терапевтично ефективна кількість" в значенні, що вживається в даному описі, означає таку --
Кількість лікарського засобу або фармацевтичного агента, яке викликає біологічну або медичну реакцію тканини, ї- системи або живого організму, очікувану дослідником або клініцистом.
Нижче приведений перелік абревіатур і відповідних термінів, замість яких в даному описі застосовуються ці абревіатури: « 7Н-ММІ! (ПЯМР)-протонний ядерний магнітний резонанс
АсОН:оцтова кислота т с Аг-аргон ч» СНЗзСМг-ацетонітрил " СНМ-елементний аналіз на вуглець, водень і азот
СНМСІ-елементний аналіз на вуглець, водень, азот і хлор
СНМ5-елементний аналіз на вуглець, водень, азот і сірку -і ріхдеіонізована (вода) - ОМА (ДМАА)-М,М-диметилацетамід
ОМАР (ДМАП)-4-(М,М-диметиламіно)піридин іс), ОМЕ (ДМФ)-М,М-диметилформамід о 20 ЕБСІ (ЗДХ)-гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду
ЕЮАс-етилацетат 4» ЕЮН-етанол
ЕАВ М5 (МО-ША)-мас-спектроскопія з іонізацією бомбардуванням швидкими атомами 9 (г-грам(и) 22 НОВТ (ГОБТ)-гідрат 1-гідроксибензотріазолу
Ге! НРІ С (ВЕРХ)-високоефективна рідинна хроматографія
ІВСЕ-ізобутилхлорформіат де КЗСМ-тіоціанат калію
І (л)-літр(и) 60 ПОН-:тгідроксид літію
МЕМ: метоксіетоксиметил
МЕМСН:метоксіетоксиметилхлорид
МеонН-метанол та (мг)-міліграм(и) 65 МаЗО сульфат магнію ті, ті. (мл)-милілітр(и)
М5 (МО)-мас-спектроскопія
МТВЕ (МТБЕ)-метил-трет-бутиловий ефір
Мо-азот мМансо»з-бікарбонат натрію
МаонНе-гідроксид натрію
Ма»ЗзО)-сульфат натрію
МММ.М-метилморфолін
ММРАМ-метилпіролідинон 70 ММК (ЯМР)-ядерний магнітний резонанс
Р»Ов-фосфорний ангідрид (п'ятиокис фосфору)
РТЗА (р-ТСК)-пара-толуолсульфокислота (р-толуолсульфокислота)
КРНРІС (ВЕРХ-3Ф)-високоефективна рідинна хроматографія із зверненою фазою
КТ-кімнатна температура
ТЕА (ТФОК)-трифтороцтова кислота
ТНЕ (ТГФ)-тетрагідрофуран
ТМ5 (ТМС)-триметилсиліл деуагрівання реакційної суміші
Вищеописані сполуки можуть існувати в різних ізомерних формах, і мається на увазі, що винахід охоплює всі го такі ізомерні форми. Винахід охоплює також таутомерні форми, а також фармацевтично прийнятні солі таких ізомерів і таутомерів.
У структурах і формулах, представлених в даному описі, позначення зв'язку у вигляді риски, розташованої упоперек іншому зв'язку циклу, відноситься до будь-якого доступного атома циклу.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солі, отриманої шляхом контакту вищеописаної с сполуки з кислотою, аніон якої розглядається як придатний для вживання людиною. Прикладами фармацевтично прийнятних солей є гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, сульфати, фосфати, ацетати, пропіонати, лактати, і) малеати, малати, сукцинати, тартрати тощо. Всі фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані відомими способами (додаткові приклади фармацевтично прийнятних солей приведені в роботі: Берж і інші - Вегде еї аї,
У.РНагаї. Зсі., 66(1), 1-19, 1977). Ге)
Для селективного інгібування А МВз-інтегрину або протидії його впливу сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені в організм пероральним, парентеральним способом або шляхом інгаляції, або о місцевим способом у вигляді дозованих лікарських форм, що містять фармацевтично прийнятні носії, що Ф звичайно застосовуються, допоміжні речовини і наповнювачі. Термін "парентеральний" в значенні, що вживається в даному описі, охоплює, наприклад, підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, -
Внутришньогруднинний, внутришньоочеревинний і інфузійний способи. че
Сполуки відповідно до даного винаходу вводять в організм будь-яким придатним для цієї мети шляхом у вигляді фармацевтичних композицій, пристосованих для введення відповідним шляхом, в дозах, ефективних з точки зору відповідного лікування. Досвідченому фахівцеві легко оцінити терапевтично ефективні дози сполук, необхідні для запобігання або припинення розвитку хворобливого стану або для лікування захворювання, на « 70 основі доклінічних і клінічних характеристик, добре відомих в медицині. шщ с Відповідно, даний винахід пропонує спосіб лікування хворобливих станів за допомогою селективного й інгібування поверхневих клітинних рецепторів АМуВЗ або протидії їх впливу; спосіб включає введення в організм «» пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної з вищеописаного класу сполук, причому одну або декілька сполук вводять в поєднанні з одним або декількома нетоксичними фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, і/або допоміжними речовинами (що означаються в даному описі загальним терміном -і "добавки") і, у разі необхідності, з іншими активними інгредієнтами. Більш конкретно, даний винахід пропонує спосіб інгібування поверхневого клітинного рецептора А уВз. Найбільш переважно, даний винахід пропонує - спосіб інгібування резорбції кісток, лікування остеопорозу, інгібування злоякісної гуморальної
Те) гіперкальціємії, лікування хвороби Педжета, інгібування розвитку метастазів пухлин, інгібування неоплазвії 5ор (зростання щільних пухлин), інгібування ангіогенезу, в тому числі пухлинного ангіогенезу, лікування о діабетичної ретинопатії і плямистого виродження, інгібування артриту, псоріазу і захворювань періодонта і
Ф інгібування міграції клітин гладких м'язів, в тому числі рестенозу.
На основі стандартних способів і методик лабораторних випробувань, добре відомих і прийнятих досвідченими фахівцями, а також на основі зіставлення з відомими корисними речовинами, сполуки відповідно 5в5 до даного винаходу можуть бути використані при лікуванні пацієнтів, що страждають вищепереліченими патологіями. Для досвідченого фахівця ясно, що вибір найбільш придатної із сполук відповідно до даного (Ф, винаходу знаходиться в межах компетенції звичайного досвідченого в даній області медика і визначається ко різними чинниками, в тому числі оцінкою результатів, отриманих при стандартних пробах і випробуваннях на тваринах. во Лікування пацієнта, що страждає одним з вищезгаданих патологічних станів, включає введення в організм такого пацієнта вищеописаної сполуки в кількості, терапевтично ефективній з точки зору боротьби з цим станом або збереження життєздатності пацієнта на період, що перевищує межу, очікувану у разі відсутності такого лікування. У значенні, що вживається в даному описі, термін "інгібування" хворобливого стану означає сповільнення, переривання або припинення стану і не обов'язково відноситься до повного усунення його. 65 Вважається, що продовження життєздатності пацієнта не тільки є само по собі істотним сприятливим ефектом, але і вказує на те, що даний стан певною мірою успішно придушується.
Як указано вище, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути застосовані в різних областях біології, профілактики і терапій. Мається на увазі, що ці сполуки корисні при профілактиці або лікуванні будь-якого захворювання або патологічного стану, в якому АХВз-інтегрин грає певну роль.
Режим дозування описаних сполук і/або композицій, що містять такі сполуки, вибирають з урахуванням різних чинників, в тому числі типу, віку, маси тіла, статі і медичного стану пацієнта; тяжкості патологічного стану; способу введення; і активності конкретної сполуки, що використовується. Таким чином, режим дозування може змінюватися в широких межах. При лікуванні вищезазначених станів застосовні дози порядку від приблизно 0,01мг до приблизно 100Омг на кілограм маси тіла в день, більш переважно від приблизно 0,01мг до приблизно 70 10Омг на кілограм маси тіла в день.
Активний інгредієнт, що застосовується шляхом ін'єкцій, вводить в лікарську форму, в якій носієм може служити, наприклад, фізіологічний розчин, декстроза або вода. Добова доза в типовому випадку складає від приблизно О,0їмг до 1Омг на кілограм маси тіла і вводиться в декілька прийомів, в залежності від вищеперелічених чинників.
Для введення в організм ссавців, що потребують такого лікування, активні сполуки в терапевтично ефективній кількості звичайно поєднують з одним або декількома допоміжними речовинами, сумісними з вибраним шляхом введення. Активні сполуки можна змішувати з лактозою, сахарозою, порошком крохмалю, целюлозним ефіром аліфатичних кислот, алкільним ефіром целюлози, тальком, стеариновою кислотою, стеаратом магнію, оксидом магнію, натрієвими і кальцієвими солями фосфорної і сірчаної кислот, желатином, гуміарабіком, альгінатом натрію, полівінілліролідоном і/або полівініловим спиртом і таблетувати або капсулювати для зручності прийому. У альтернативних варіантах сполуки можуть бути розчинені у воді, поліетиленгліколі, пропіленгліколі, етанолі, кукурудзяному маслі, бавовняному маслі, арахісовому маслі, кунжутному маслі, бензиловому спирті, розчині хлориду натрію і/або різних буферних солей. У фармацевтичній практиці широко відомі інші допоміжні речовини і способи введення. сч
Фармацевтичні композиції, корисні для цілей даного винаходу, можна піддавати звичайним в фармацевтичній практиці операціям, наприклад, стерилізації; і/або вони можуть містити звичайні в фармацевтичній практиці і) добавки, наприклад, консерванти, стабілізатори, змочувачі, емульгатори, буферні солі тощо.
Загальні схеми синтезу, придатні для отримання сполук відповідно до даного винаходу, представлені на
Схемах І-І. У відповідних розділах опису представлені пояснення різних аспектів даного винаходу і реальні Ге зо процедури їх здійснення. Нижчеприведені схеми і приклади потрібно розглядати як такі, що ілюструють даний винахід і ні в якій мірі не обмежують обсягу його домагань. Компетентному фахівцеві легко зрозуміти, що для о синтезу сполук відповідно до даного винаходу можуть бути застосовані відомі видозміни умов і процесів, Ге! представлених на схемах і описаних в прикладах.
При відсутності спеціальних застережень використовувалися тільки ті вихідні матеріали і обладнання, що є -- зв В продажу. ї-
СХЕМА сон зн . миавсМ, Но Но 5 тей Мч ду А во уче « но 2 нано г: | - с не ;» в ми сон юн Мн, Мн, ус вна ом ДАХ, «ні - но 2 ревавлен На - Схема І ілюструє метод, придатний для отримання тетрагідропіримідинбензойної кислоти як фрагмента сполуки відповідно до даного винаходу, який можна приєднати до складного ефіру діу-В-амінокислоти.. У ік загальних рисах, згідно з Схемою І, 3,5-дигідроксибензойну кислоту перетворюють в 3-аміно-5-гідроксибензойну о 20 кислоту, використовуючи методику, описану в Аийзвіг. /).СПеїги 34(6). 1319-24 (1981). Отриманий продукт вводять в реакцію з тіоціанатом амонію в середовищі гарячої розбавленої хлористоводневої кислоти і після звичайної м. обробки отримують З-тіосечовино-5-гідроксибензойну кислоту. Цю проміжну похідну тіосечовини перетворюють в
З-метилпохідну шляхом реакції з йодистим метилом в середовищі етанолу при нагріванні із зворотним холодильником. 1,3-діаміно-2-гідроксипропан вводять в реакцію з отриманим проміжним продуктом в середовищі 22 гарячого диметилацетаміду. При охолоджуванні цвітер-іонна форма продукту випадає в осад, і її відділяють
ГФ) фільтруванням. Можна отримати хлористоводневу сіль шляхом ліофілізації з розбавленої хлористоводневої кислоти. Згідно з альтернативним варіантом, продукт можна виділити з вихідної реакційної суміші шляхом о видалення летких компонентів і концентрування. Отриманий продукт розчиняють у воді і встановлюють рн приблизно 5-7, при цьому цвітер-онна форма продукту випадає в осад, і її відділяють фільтруванням. 60 Хлористоводневу сіль можна отримати, як описано вище, або просто шляхом розчинення продукту в розбавленій хлористоводневій кислоті з подальшим концентруванням і сушкою твердого залишку.
СХЕМА ІА б5 т сь вжите но вт НО Ме ю-0 о свваеюні еАюО-
Мн; д нко|ненякоя
М ю-( У в
М у-о о то К- бо сон 1. ОМА
А м нина
ДС тяно Дт но он А Пре Мн 2. нано
А гх ді ню дн
М
Су сонне но
Схема ІА ілюструє метод, придатний для отримання тетрагідропіримідинбензойної кислоти як фрагмента сполуки відповідно до даного винаходу, який можна приєднати до складного ефіру діу- В -амінокислоти. У загальних рисах, згідно з Схемою ІА, 1,3-діаміно-2-гідроксипропан вводять в реакцію з сірковуглецем у відповідному розчиннику, наприклад, в суміші води з етанолом, нагрівають із зворотним холодильником, охолоджують, додають хлористоводневу кислоту, знову нагрівають із зворотним холодильником, охолоджують, відділлють фільтруванням отриманий продукт -5-гідрокситетрагідропіримідин-2-тіон - і висушують його. Цю с циклічну похідну тіосечовини перетворюють в З-метилпохідну шляхом реакції тіону з йодистим метилом в г) середовищі етанолу при нагріванні із зворотним холодильником. Цільовий продукт - гідройодид 2-метилтіоефір-5-гідроксипіримідину - легсо виділити шляхом видалення летких компонентів при зниженому тиску. Отриманий гідройодид 2-метилтіоефір-5-гідроксипіримідину з одним еквівалентом триетиламіну в суміші хлористого метилену з диметилацетамідом (приблизно 10:1) охолоджують приблизно до температури крижаної ісе) бані і додають один еквівалент ди-трет-бутилдикарбонату (ВОС-ангідриду). Після звичайної обробки отримують о вОС-2-метилтіоефір-5-гідроксипіримідин у вигляді масла. 3З,5-дигідроксибензойну кислоту перетворюють в З-аміно-5-гідроксибензойну кислоту, використовуючи ме) методику, описану в Аи!йзіг. У.Спет. З34(6), 1319-24 (1981). -
Кінцевий цільовий продукт - хлористоводневу сіль
Зо З-гідрокси-5-((5-гідрокси-1,4,5,6-тетрагідро-2-піримідиніл)аміно|Їбензойної кислоти - отримують шляхом реакції ї- вос-2-метилтіоефір-5-гідроксипіримідину з З3-аміно-5-гідроксибензойною кислотою в середовищі гарячого диметилацетаміду. Після охолоджування цвітер-онну форму продукту, що випала в осад, відділяють фільтруванням. Хлористоводневу сіль можна отримати, наприклад, шляхом ліофілізації з розбавленої « хлористоводневої кислоти. -
СХЕМА ІЇ с о Гі ч о и? он Ї х
АсМЕВМ Ме тмБомШлНЕ х А у
Хо або М-Х- у - | сукцинімід або ініще | ЕЮН, НС джерело Х - о, н б . М (е) он їй он о 20 "НС х 4) жо; о (ФІ но божі о но ббж вктр ре ко (2) ОН нс. НСЕЮН І он діоксан х х 60 :
У іх -- атоми галоїдів
Схема ІЇ ілюструє метод, придатний для отримання етил-М-діу-аміно-3-(3,5-дигалоїд-2-ггідрокси)фенілпропіонату як фрагмента сполуки відповідно до даного винаходу, який можна приєднати до фрагмента тетрагідропіримідинбензойної кислоти. Коротко, 65 З3,5-дигалоїдзамещені похідні саліцилового альдегіду можна отримати шляхом прямого галоїдування, яке відбувається, наприклад, при суспендуванні 5-бромсаліцилового альдегіду в оцтовій кислоті з подальшим доданням одного або декількох еквівалентів хлору для отримання З-хлор-5-бром-2-гідроксибензальдегіду. Деяка кількість продукту випадає в осад і може бути відділена фільтруванням. Іншу кількість можна виділити шляхом розбавлення фільтрату водою і відділення осаду, що утворюється. З'єднавши і висушивши осади, отримують
З-хлор-5-бром-2-гідроксибензальдегід. З-йод-5-хлорсаліциловий альдегід можна отримати шляхом реакції
Б-хлорсаліцилового альдегіду з М-йодсукцинімідом в середовищі диметилформаміду і звичайної обробки реакційної суміші. З-йод-5-хлорсаліциловий альдегід можна отримати шляхом реакції 5-бромсаліцилового альдегіду з йодистим калієм і хлораміном Т в середовищі ацетонітрилу. Після звичайної обробки отримують продукт, який після обробки гексаном дає цільовий 3-йод-5-хлорсаліциловий альдегід. 70 Кумарини легко отримати з саліцилових альдегідів, використовуючи модифіковану реакцію Перкіна (дивись, наприклад, Модеї!в5 ТехірооК ої Ргасіїсаї Огдапіс Спетівігу, Бій Еа., 1989, р.1040). галоїдзаміщені кумарини перетворюють в З-амінокумарини (дивись Ріко - .0.Кісо, Теїг. Іеї, 1994, 35, 6599-6602), які легко піддаються розкриттю циклу в кислому спиртовому середовищі, утворюючи складний ефір
З-аміно-3-(3,5-дигалоїд-2-гідрокси)фенілпропіонової кислоти.
Складний ефір З-аміно-3-(3,5-дигалоїд-2-гідрокси)фенілпропіонової кислоти перетворюють в складний ефір
М-ду-3-аміно-3-(3,5-дигалоїд-2-гідрокси)фенілпропіонової кислоти шляхом реакції з вос-М-оіу-М-гідроксисукцинімідом, отримуючи складний ефір вос-М-діу-3-аміно-3-(3,5-дигалоїд-2-гідрокси)фенілпропіонової кислоти, які потім перетворюють в галоїдоводневі (НХ, де Х - галоїд) солі М-діу-3-аміно-3-(3,5-дигалоїд-2-гідрокси)фенілпропіонової кислоти, наприклад, шляхом відщіплення групи захисту (ВОС) дією хлористоводневої кислоти в етанолі.
Сполуки амінокислот, що використовуються для отримання сполук відповідно до даного винаходу, можна отримати за методиками, приведеними тут і нижче, і згідно із загальною методологією, описаною і заявленою в заявці США, що одночасно розглядається (номер діла патентного повіреного 3076), поданій одночасно з даною заявкою і включеній в останню цим посиланням. с
СХЕМА ПІ
» М. (о) в дн 1. 1все, МИМ, МА, хо уся ож те но 2 : і-й ша оно Те о
М (22)
Ми «- о 3- о їч-
З Я но тб й Но че он « х у ші с їз» чн | т понню са уч 2н'то. -і ' нм ці 7
В Ми ль. он се) о | Що х ми
У їі Х - атоми галоїдів 4) Схема І ілюструє метод, придатний для отримання різних сполук відповідно до даного винаходу.
З-гідрокси-5-(1,4,5,6-тетрагідро-5-гідрокси-2-піримідиніл)уаміно|Їбензойну кислоту активують для поєднання, використовуючи відомі способи. Так, після розчинення у відповідному розчиннику, наприклад, в диметилацетаміді, додають один еквівалент М-метилморфоліну. Охолоджують реакційну суміш до температури крижаної бані і додають ізобутилхлорформіат. До проміжного продукту - ангідриду - додають при перемішуванні о складний ефір діу-В-амінокислоти і М-метилморфолін. По завершенні реакції продукт очищають методом іме) препаративної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) і гідролізують складний ефір основою, наприклад, гідроксидом літію, у відповідному розчиннику (суміші діоксану з водою або ацетонітрилу з водою), 60 отримуючи кислоту. У альтернативному варіанті може бути застосована відповідна кислота, наприклад, трифтороцтова кислота. Продукт виділяють препаративною ВЕРХ або в цвітер-іонній формі при рН 5-7 з подальшим перетворенням в необхідну сіль за стандартною методикою.
ПРИКЛАДА
Отримання б5 н
М шу утсов о , Он на с СІ
Стадія 1
Отримання о
Ї 18)
СІ
СІ
У круглодонну колбу місткістю 2л, обладнану механічною мішалкою і конденсатором, завантажували 3З,5-дихлорсаліциловий альдегід (200г, 1,05моль, 1 еквівалент), оцтовий ангідрид (З356бг, 3,4О9моль) і триетиламін (95,0г. 0,94моль, 0,9Оекв.) Нагрівали реакційну суміш із зворотним холодильником протягом ночі.
Суміш темно-коричневого кольору охолоджували до 50"С і при перемішуванні додавали воду (1л). Через годину суміш фільтрували і до фільтрату додавали етанол (1л). Цю суміш нагрівали при 457"С протягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і промивали твердий продукт (фракція А) етанолом (0,5л). сч
Об'єднані етанольні розчини концентрували в роторному випарному апараті, отримуючи масло (фракція В).
Твердий продукт (фракцію А) розчиняли в хлористому метилені (1,5л) і отриманий розчин пропускали через шар і) силікагеля (об'єм 1300мл). Отриманий розчин темно-коричневого кольору концентрували, отримуючи масло, яке розтирали з гексаном (1,Зл), отримуючи твердий продукт, який відділяли фільтруванням і промивали гексаном; отримували практично чистий 6,8-дихлоркумарин (163г). Ще З1г цього продукту отримували шляхом обробки Ге зо масла (фракції В) аналогічним чином: масло розчиняли в хлористому метилені (0,5л), пропускали через шар силікагеля (об'єм О,бБл) і розтирали з гексаном. Сумарний вихід продукту у вигляді твердої речовини о темно-коричневого кольору 194г, або 86965. б
Мас-спектр і дані ЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія 2 --
Отримання ї-
Нам СОЇ
ОН є не « ос с З с а У тригорлу круглодонну колбу місткістю 2л, обладнану механічною мішалкою, завантажували "» 6,8-дихлоркумарин (160г, 0,74моль), отриманий згідно з Стадією 1, і безводний тетрагідрофуран (375мл, продукт сорту Аїагісп З!иге Зеаї). Отриману суміш охолоджували до -407С (баня з сухим льодом в ацетоні) і додавали біс(триметилсиліл)амід літію (О0,8Омоль, 800мл 1М розчину в тетрагідрофурані), підтримуючи температуру суміші -| нижче за -40"С. Після завершення додання аміду охолоджуючу баню видаляли. Через півгодини маса - нагрівалася до -5"С. Реакцію припиняли шляхом додання розчину хлористого водню (0,5л 4М розчину в діоксані) в етанолі (1,25л). Витримували масу протягом ночі при температурі нижче за 0"С. Концентрували реакційну масу (Се) приблизно до половини початкового об'єму і розподіляли її між етилацетатом (Зл) і водою (2л). Органічний шар о 50 промивали водним розчином хлористоводневої кислоти (Зхіл 0,5М НС). Доводили рН об'єднаних водних розчинів приблизно до 7 шляхом додання 1095-ного водного розчину гідроксиду натрію і екстрагували хлористим 42) метиленом (Зх2л). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували і при перемішуванні додавали 4М розчин хлористого водню в діоксані (210мл). По завершенні осадження твердий продукт відділяли фільтруванням. Фільтрат концентрували до малого об'єму і додавали метил-трет-бутиловий ефір. Отриманий твердий продукт об'єднували з раніше отриманою твердою речовиною і промивали метил-трет-бутиловим о ефіром, відділяли фільтруванням і сушили у вакуумній шафі протягом двох вихідних днів. Отримано 172г (вихід 7490) цільового продукту. ю Мас-спектр і дані ЯМ Р відповідали цільовій структурі.
Стадія З 60 Отримання б5 м ХА о т СОЕ! о он
Сі Сі
У висушену на вогні круглодонну колбу місткістю 0,бл, обладнану магнітною мішалкою, завантажували в інертній атмосфері (аргон) ефір М-трет-ВОС-гліцину з М-гідроксисукцинімідом (продукт фірми Зідта, 15,Ог, 70 0,055МОоль), безводний диметилформамід (продукт сорту Аїагісп Зиге Зеаї, 200мл) і продукт, отриманий на Стадії 2 (21,67, 0,055моль). Реакційну суміш охолоджували приблизно до 0"С (лід з сіллю), додавали
М-метилморфолін (5,58г, 0,05бмоль) і каталітичну кількість 4-(М,М-діметиламіно)пірідину і залишали на ніч.
Концентрували реакційну суміш до консистенції в'язкої маси і розподіляли її між етилацетатом (0,4л) і водним розчином основи (2х0,2л насиченого водного розчину бікарбонату натрію). Органічний шар промивали 12 послідовно водним розчином лимонної кислоти (2х0,2л, 1095 мас), знов водним розчином бікарбонату натрію (2х0,2л), розсолом і сушили над сульфатом натрію. Видаляли леткі компоненти у вакуумі при 557С і отримували масло (22,5г, вихід 92905), що тужавіє при стоянні.
Мас-спектр і дані ЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія 4
Отримання у ву СОоЕ! о он « НОСІ с о сі СІ
Від продукту, отриманого на Стадії З, відщеплювали групу захисту і отримували хлористоводневу сіль аміну, використовуючи таку методику. У круглодонній колбі місткістю О,1л, висушеній на вогні і обладнаній магнітною «0 мішалкою, до продукту, отриманого на Стадії З (14,0г, О0,032моль), додавали безводний діоксан (40Омл). Далі до о маси додавали при 0"С 4,0М розчин хлористого водню в діоксані (2 еквіваленти, б,32мл) і витримували до завершення реакції і припинення газовиділення. Видаляли леткі компоненти у вакуумі і розтирали залишок з (Ге) діетиловим ефіром (5Омл). Відділяли твердий продукт фільтруванням, промивали ефіром і сушили. Був отриманий цільовий продукт (12,5Г). -
Мас-спектр і дані ЯМР відповідали цільовій структурі. ч-
ПРИКЛАД В
Отримання н « ю вАТКг СОЕ - с (в; ОН не ;» с ВГ
Стадія 1 -І Отримання о -з ХЕ се) о 50
ФО СІ Ве
До суспензії 3-бром-5-хлорсаліцилового альдегіду (175,0г, 743,2ммоль) в оцтовому ангідриді (280,5мл,
З,Омоль) додавали триетиламін (103,бмл, 743,2ммоль). Нагрівали реакційну суміш із зворотним холодильником протягом 4,5 годин. Охолоджували розчин і концентрували його у вакуумі. До залишку коричневого кольору о додавали абсолютний етанол (7З3Омл). Витримували суміш при 0"С протягом 14 годин. Коричневий осад відділялли фільтруванням і промивали охолодженим етанолом. Висушували продукт у вакуумі і отримували іме) цільову сполуку (123,0Ог, вихід 6495). Дані ПЯМР відповідали передбачуваній структурі.
Стадія 2 60 Отримання б5 хи ів) о Гн) 9 на. со и с Вг
До суспензії кумарину (40,Ог, 154,1ммоль) в тетрагідрофурані (40Омл) при -767"С крапля за краплею додавали 7/0 при перемішуванні біс(триметилсиліл)амід літію (154,їмл 1М розчину в тетрагідрофурані). Цю операцію виконували протягом 10 хвилин. Потім реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин, нагрівали до -20"С і перемішували протягом 15 хвилин. До отриманого розчину додавали протягом 5 хвилин оцтову кислоту (9,25Гг, 154, ммоль) в тетрагідрофурані (28мл). Нагрівали суміш до кімнатної температури і видаляли леткі компоненти у вакуумі. Залишок розчиняли в ефірі (85Омл), промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію 75 (2х100Омл), розсолом (2х4О0мл) і сушили над сульфатом магнію. Ефірний розчин концентрували до об'єму приблизно 1б0мл і охолоджували до 0"С. До отриманої суспензії додавали 4М розчин хлористого водню в діоксані (56,3мл, 225ммоль) і перемішували суміш при 0"С протягом ЗО хвилин. Відфільтровували суспензію і промивали осад на фільтрі ефіром. Твердий продукт сушили у вакуумі. Отриманий цільовий продукт у вигляді діоксанового сольвату хлористоводневої солі (45,0г). Дані ПЯМР відповідали передбачуваній структурі.
Стадія З
Отримання
М
Не СО! й Но ся
І " о сі Ве
До суспензії лактону (142,2г, 354, 5ммоль) в абсолютному етанолі (53Змл) додавали 4М розчин хлористого водню в діоксані (157,8мл, 631,1ммоль) протягом 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній іс), температурі протягом 2,5 годин. Видаляли леткі компоненти у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті (45О0мл) о і витримували розчин при 07С протягом 15 годин. Осад жовто-коричневого кольору відділяли фільтруванням і промивали охолодженим етилацетатом. Твердий продукт сушили у вакуумі. Отриманий цільовий продукту Ф вигляді хлористоводневої солі (100,4г, вихід 7995). Дані ПЯМР відповідали передбачуваній структурі. «--
Стадія 4
Отримання в.
З А АД о т СО « (9) Он й ші с н С Вг » " У висушену на вогні круглодонну колбу місткістю 0,1л, обладнану магнітною мішалкою, завантажували в інертній атмосфері (аргон) ефір М-трет-ВОС-глицина з М-гідроксисукцинімідом (продукт фірми Зідта, 2,72г, - 45 0,01Омоль), безводний тетрагідрофуран (продукт сорту Аїагісй Зиге Зеаї, 5Омл) і продукт, отриманий на Стадії
З (310г, О,01їмоль), висушений у вакуумі над фосфорним ангідридом протягом ночі. Реакційну суміш - охолоджували приблизно до 0"С (лід з сіллю), додавали триетиламін (1,01г, 0,01Омоль) і залишали на ніч.
Концентрували реакційну суміш до напівтвердої консистенції і обробляли, як описано в Прикладі А, Стадія 3. ї-о Видаляли леткі компоненти у вакуумі при 557С і отримували масло (4г, вихід 8395), що тужавіє при стоянні. ав) 20 Мас-спектр і дані ЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія 5 с Отримання
Н
М з НАСК со о он о на з СІ Вг во Від продукту, отриманого на Стадії 4, відщеплювали групу захисту і отримували хлористоводневу сіль аміну, використовуючи таку методику. У круглодонній колбі місткістю 0,1л, висушеній на вогні і обладнаній магнітною мішалкою, до продукту, отриманого на Стадії 4 (4,0г, О0,0084моль), додавали безводний діоксан (20мл). Далі до маси додавали 4,0М розчин хлористого водню в діоксані (2О0мл) і витримували до завершення реакції і припинення газовиділення (приблизно протягом 1 години). Видаляли леткі компоненти у вакуумі і розтирали б5 Залишок з діетиловим ефіром (5Омл). Відділяли твердий продукт фільтруванням, промивали ефіром і сушили.
Отриманий цільовий продукт у вигляді твердої речовини ясно-коричневого кольору (2,7г, вихід 78905).
Мас-спектр і дані ЯМР відповідали цільовій структурі.
ПРИКЛАД З
Отримання
Іі 9 М вар со о он
Не г / В Вг
Стадія 1 ях (9) о; 15
Ве Вг
До суспензії З,5-дибромсаліцилового альдегіду (100г, З57ммоль) в оцтовому ангідриді (164,вмл, 1,вмоль) додавали триетиламін (45мл, З75ммоль). Нагрівали реакційну суміш із зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом ночі. Охолоджували розчин до кімнатної температури, при цьому утворювалася тверда маса. 20 Реакційну суміш темно-коричневого кольору промивали гарячим гексаном (тричі по З0Омл) і насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Отриманий твердий продукт розчиняли в етилацетаті (2л) і промивали водою.
Органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували, отримуючи тверду речовину коричневого кольору, яку відділяли фільтруванням і сушили у вакуумі. Був отриманий практично чистий 6,8-дибромкумарин (94,2г, вихід 8790). с 25 Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі. г)
Стадія 2
Хе) на о
О «на» С З ре) 30 Га! о
ВГ Вг о
До 6,8-дибромкумарину, отриманого на Стадії 1 (20,0г, 0,0ббмоль), в тетрагідрофурані (10Омл) при -787С крапля за краплею додавали при перемішуванні бістриметилсиліл)амід літію (ббмл 1М розчину в -- 35 тетрагідрофурані). Цю операцію виконували протягом 10 хвилин. Потім реакційну суміш перемішували протягом ї- хвилин, нагрівали до 0"С і перемішували протягом 15 хвилин. До отриманого розчину додавали протягом 1 хвилини оцтову кислоту (3,95г). Нагрівали суміш до кімнатної температури і видаляли леткі компоненти у вакуумі. Залишок розчиняли в гексані (Х0О0мл), промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію « (2х100мл) і сушили над сульфатом натрію. Органічний розчин концентрували, отримуючи масло, яке відразу ж 470 розчиняли в діетиловому ефірі (400Омл) і при перемішуванні додавали 4М розчин хлористого водню в діоксані - с (ЗОмл) при температурі ОС протягом ЗО хвилин. Надлишок хлористого водню видаляли у вакуумі, суспензію ц фільтрували і промивали осад на фільтрі ефіром. Твердий продукт сушили у вакуумі. Отриманий цільовий "» продукт у вигляді діоксанового сольвату хлористоводневої солі (19,9Гг).
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія З -і НОМ ? СО - он со а НС ев ВГ 4» Лактон, отриманий на Стадії 2 (15г), розчиняли в абсолютному етанолі (400мл) і пропускали через розчин безводний газоподібний хлористий водень протягом однієї хвилини. Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Аналіз методом ВЕРХ із зверненою фазою показав завершення 2о реакції. Леткі компоненти видаляли у вакуумі, отримуючи темний залишок. Цей залишок розтирали з діетиловим о ефіром (500мл) і перемішували суміш протягом ночі. Осад жовто-коричневого кольору відділяли фільтруванням і промивали діетиловим ефіром. Твердий продукт сушили у вакуумі. Отриманий цільовий продукт у вигляді ю хлористоводневої солі (15,2г).
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі. 60 Стадія 4 б5
ХА Д го! тт СО о он ' Вг Вг
У висушену на вогні круглодонну колбу місткістю 0,2л, обладнану магнітною мішалкою, завантажували в інертній атмосфері (аргон) ефір М-трет-ВОС-гліцину з М-гідроксисукцинімідом (продукт фірми Зідта, 8,1г, 70 0,030моль), безводний диметилформамід (продукт сорту Аїагісп Зиге Зеаї, БОмл) і продукт, отриманий на Стадії
З (12г, 0,0Змоль), висушений у вакуумі над фосфорним ангідридом протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували приблизно до 0"С (лід з сіллю), додавали М-метилморфолін (3,03г, 0,03Омоль) і каталітична кількість. 4-(«М,М-діметиламіно)пірідин і залишали на ніч, даючи суміші нагрітися до кімнатної температури.
Концентрували реакційну суміш до консистенції в'язкої маси і обробляли, як описано в Прикладі А, Стадія 3. 72 Видаляли леткі компоненти з органічного шару у вакуумі при 55"С і отримували масло (15,7г, вихід 9395), що тужавіє при стоянні.
Мас-спектр і дані ЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія 5 що ву сок о, он неї
В. Вг с о
Від продукту, отриманого на Стадії 4, відщеплювали групу захисту і отримували хлористоводневу сіль аміну, використовуючи таку методику. У круглодонній колбі місткістю 0,1л, висушеній на вогні і обладнаній магнітною мішалкою, до продукту, отриманого на Стадії 4 (13,0 г, 0,0084 моль), додавали безводний діоксан (40 мл). Далі до маси додавали 4,0М розчин хлористого водню в діоксані (ЗОмл) і витримували до завершення реакції і (Се) припинення газовиділення (приблизно протягом 1 години). Видаляли леткі компоненти у вакуумі і розтирали залишок з діетиловим ефіром (5Омл). Відділяли твердий продукт фільтруванням, промивали ефіром і сушили. о
Був отриманий цільовий продукт (10,6г, вихід 93905). (о)
Мас-спектр і дані ЯМР відповідали цільовій структурі. -
ПРИКЛАД О
Отримання ї-
М натру со
Ге! ОН, на « - с ВІ СІ "» Стадія 1 " Отримання З3-хлор-5-бромсаліцилового альдегіду
Но, - он - с Вг Сі
У круглодонну колбу місткістю 5л, обладнану механічною мішалкою і трубкою для подачі газу, завантажували о при кімнатній температурі 5-бромсаліциловий альдегід (495г, 2,4бмоль) і оцтову кислоту для отримання
Ф суспензії. У цю суміш вводили з помірною швидкістю газоподібний хлор до розчинення невеликого молярного надлишку хлора (183г, 1,05моль). Після припинення подачі хлора масу залишали на ніч. Осад, що утворився відділяли фільтруванням і розбавляли фільтрат, виливаючи його у воду (2,5л). Суміш інтенсивно перемішували ов протягом 20хвилин, відділяли продукт фільтруванням і промивали водою. Сполучені тверді продукти сушили у вакуумі. Отриманий цільовий З-хлор-5-бромсаліциловий альдегід (475г, вихід 8290).
Ф) Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі. ка Стадія 2
Отримання 6б-бром-8-хлоркумарину 60 де о де
В СІ б5
У круглодонну колбу місткістю бл, обладнану механічною мішалкою і конденсатором, завантажували
З-хлор-5-бромсаліциловий альдегід (554,1г, 2,35моль, 1 еквівалент), оцтовий ангідрид (1203г, 11,вмоль, 5 еквівалентів) і триетиламін (237,4г, 2,35Бмоль, 1 еквівалент). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником (131-1417С) протягом ночі. Суміш темно-коричневого кольору охолоджували до 50"7С і додавали лід (2л) при перемішуванні і охолоджуванні на крижаній бані. Через 1 годину суміш фільтрували і змішували фільтрат з етанолом (1л). До цієї суміші додавали етанол (З0Омл) і перемішували протягом 1 години. Осад, що утворився, відділяли фільтруванням і промивали сумішшю води з етанолом (З х1,3л), вакуумували і сушили, а потім сушили в псевдоскрапленому шарі. Сумарний вихід виділеного продукту 563г (9296).
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі. 70 Стадія З
Отримання етилового ефіру 3-аміно-3-(2-гідрокси-3-хлор-5-бром)феніл-пропіонової кислоти
Нам СО!
ОН Не
Вг го: ШИ
У тригорлу круглодонну колбу місткістю бл, обладнану механічною мішалкою, завантажували б-бром-8-хлоркумарин (ЗО00г, 1,1бмоль), отриманий на Стадії 2, і безводний тетрагідрофуран (90Омл, продукт сорту Аїагісп З!иге Зеаї). Отриману суміш охолоджували до температури нижче за -457С (сухий лід з ацетоном) і на протязі півгодини додавали біс(триметилсиліл)амід літію (0О0,8О0моль, 800мл 1М розчину в тетрагідрофурані і
О,бл в гексані, 1,2 еквіваленти), підтримуючи температуру нижче за -457"С. У окремій колбі місткістю 5л готували суміш етанолу (2,5л) і 4М розчину хлористого водню в діоксані (Тл) при -157"С. Реакцію кумарину припиняли доданням цього розчину хлористого водню в етанолі. Через 0,5 години температура реакційної суміші СМ була -8,9"С. Реакційну суміш витримували при 0"С протягом ночі, концентрували до об'єму приблизно 2,5 л і о розподіляли між етилацетатом (Зл) і водою (4л). Органічний шар промивали водним розчином хлористоводневої кислоти (0,5М, 4х1,2л). Встановлювали рН об'єднаних водних розчинів приблизно 8 шляхом додання 1095-ного водного розчину гідроксиду натрію і екстрагували хлористим метиленом (1х7л і Зх2л). Об'єднані органічні шари сушили, додаючи сульфат магнію (900г), фільтрували і додавали при перемішуванні 4М розчин хлористого со водню в діоксані (400мл). Після завершення осадження тверду фазу відділяли фільтруванням. Концентрували о фільтрат до об'єму 2,5л і відділяли осад фільтруванням. Осад на фільтрі промивали сумішшю хлористого метилену з гексаном (1:2), віджимали і сушили у вакуумній шафі при 40"С. Був отриманий цільовий продукт Ме) (251г, вихід 60905). «-
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
Зо Стадія 5 в.
Отримання
МК чу я «
Но б З с ц Вг Сі а Вищезгадану сполуку отримували практично за тою ж методикою і при тих же співвідношеннях реагентів, які застосовували при отриманні його ізомеру в Прикладі В, Стадія 4.
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі. і Стадія 6 - Отримання ді о я ВАДИ тож о (8) он « НОЇ 42)
Вг Сі
Вищезгадану сполуку отримували практично за тою ж методикою і при тих же співвідношеннях реагентів, які застосовували при отриманні його ізомеру в Прикладі В, Стадія 5. (Ф) Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі. ко ПРИКЛАД Е
Отримання 60 Й ' набу СОоЕ!
Пе "« На ве Го М
Стадія 1
Отримання 3-йод-5-хлорсаліцилового альдегіду
Н шо се
СІ І
М-йодсукцинімід (144,0г, О0,641моль) додавали до розчину 5-хлор-саліцилового альдегіду (100г, 0,638моль) в диметилформаміді (400мл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 днів при кімнатній температурі. Додавали 70 додатково М-йодсукцинімід (20,0г) і продовжували перемішування ще протягом 2 днів. Потім розбавляли реакційну суміш етилацетатом (1л), промивали хлористоводневою кислотою (0,1М, З0Омл), водою (ЗО0Омл), розчином тіосульфату натрію (595, ЗООмл), розсолом (З0Омл), сушили над сульфатом магнію і концентрували досуха. Був отриманий цільовий альдегід (163г, вихід 9090) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
Мас-спектр і дані ЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія 2
Отримання 6б-хлор-8-йодкумарину до о сі Ї
Суміш З3-йод-5-хлорсаліцилового альдегіду (100г, 0,354моль), оцтового ангідриду (З0Омл) і триетиламіну (54мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 18 годин. При охолоджуванні цільовий кумарин випадає сч ов восад у вигляді кристалічної речовини темно-коричневого кольору. Продукт відфільтровували, промивали сумішшю гексану з етилацетатом (4:1, 200мл) і сушили на повітрі. Вихід бОг (5595). і)
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія З
Отримання гідрохлориду (К,5)-4-аміно-3,4-дигідро-б6-хлор-8-йодкумарину Ге
М (в)
На о
О вна о с | -
Гексаметилдисилазан літію (21,62мл, 1М, 21,62ммоль) додавали до розчину б-хлор-8-йодкумарину (6,63Гг, - 21,62ммоль) в тетрагідрофурані (10Омл) при температурі -78"С. Реакційну суміш перемішували при вказаній температурі протягом 30 хвилин, а потім протягом 1 години при 0"С. Додавали до суміші оцтову кислоту (1,3Гг, 21,62ммоль). Виливали реакційну суміш в суміш етилацетату (З0Омл) з насиченим водним розчином карбонату « натрію (200мл). Відділяли органічний шар, промивали його розсолом (200мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували. Залишок додавали до безводного ефіру (200мл), а потім додавали розчин хлористого водню в - с діоксані (4М, ЗОмл) при температурі 0О"С. Перемішували реакційну суміш протягом 1 години при кімнатній "з температурі, фільтрували і сушили осад у вакуумі. Отриманий цільовий продукт у вигляді порошку (4,6г, вихід " 5996).
ВЕРХ із зверненою фазою: КІ 6,8 хвилини. Елюювання: градієнт від 1095 ацетонітрилу до 9095 ацетонітрилу протягом 15 хвилин, потім до 10095 ацетонітрилу протягом подальших б хвилин. Як вода, так і ацетонітрил -і містили 0,195 трифтороцтової кислоти. Колонка: для протеїнів і пептидів, сорбент Мудас С18, швидкість потоку - елюенту 2мл/хв, детектування на довжині хвилі 254нм.
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі. (се) Стадія 4 о 50 Отримання гідрохлориду (К,5)-етил-3-аміно-3-(5-хлор-2-гідрокси-3-йод)фенілпропіонату. о
Ф З АЖ Н о Ме й 7 с о ОН ік! !
Ф) ре . !
Газоподібний хлористий водень барботували через розчин гідрохлориду де 4-аміно-3,4-дигідро-б-хлор-8-йодкумарину (22,0г, 61,09ммоль) в етанолі (250мл) до насичення розчину, при цьому температуру суміші підтримували в межах 0-107С. Після нагрівання із зворотним холодильником протягом 60 6 годин відганяли більшу частину розчинника. Охолоджений залишок додавали до безводного ефіру і перемішували протягом 2 годин. Маса, що мала спочатку пастоподібну консистенцію, перетворювалася в кристалічну речовину. Цей кристалічний продукт відділяли фільтруванням і сушили. Був отриманий цільовий продукт (20г, вихід 8195) у вигляді білого кристалічного порошку з жовтувато-сірим відтінком. ВЕРХ із зверненою фазою: КІ 7,52 хвилини при умовах, вказаних в описі Стадії 3. бо Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія 5
Отримання (К,5)-етил-3-(М-ВОС-діу)-аміно-3-(5-хлор-2-гідрокси-3-йод)фенілпропіонату
А А а у со а) он ай І 70 Суміш ВОС-діу (2,16г, 12,31ммоль), сгідрату 1-гідроксибензотріазолу (ГОБТ; 1,67г, 12,31ммоль), гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (ЕДХ; 2,36г, 12,31ммоль) і диметилформаміду (5Омл) перемішували при 0"С протягом 1 години. До реакційної суміші додавали гідрохлорид етил-3-аміно-3-(5-хлор-2-гідрокси-3-йод)фенілпропіонату (5,0г, 12,3їммоль), а потім триетиламін (З3,5мл).
Перемішували реакційну суміш протягом 18 годин при кімнатній температурі. Видаляли диметилформамід у 75 вакуумі і розподіляли залишок між етилацетатом (ЗООмл) і розчином бікарбонату натрію (200мл). Органічний шар промивали хлористоводневою кислотою (ІМ, 10Омл), розсолом (200мл) сушили над сульфатом магнію і концентрували. Отриманий цільовий продукт у вигляді твердої речовини (бг, вихід 93905).
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія 6
Отримання гідрохлориду (К,5)-етил-3-(М-дІу)-аміно-3-(5-хлор-2-гідрокси-3-йод)фенілпропіонату н
М ву СОоЕ! о он - НС сч а І (8)
До етил-3-(М-ВОС-діу)-аміно-3-(5-хлор-2-гідрокси-3-йод)фенілпропіонату (6б,0г, 11,399ммоль) додавали при 0"С розчин хлористого водню в діоксані (4М, 20мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом З годин. Концентрували реакційну суміш, розбавляли толуолом (10Омл) і знову концентрували. Отриманий ісе) залишок суспендували в ефірі, відфільтровувати і сушили. Отриманий цільовий продукт у вигляді кристалічного о порошку (5,0г, вихід 95965). ВЕРХ із зверненою фазою: КІ 8,3 хвилини при умовах, вказаних в описі Стадії 3.
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі. ме)
ПРИКЛАД ЕЕ «-
Отримання н і - натр со о он - НС «
В ! З с Стадія 1 :з» Отримання 3-йод-5-бромсаліцилового альдегіду
У круглодонній колбі місткістю 50Омл, обладнаній магнітною мішалкою, додавали до розчину 5-бромсаліцилового альдегіду (20,0г, О,Тмоль) і йодистого калію (17г, О,1моль) в суміші ацетонітрилу (15О0мл) - 15 і води (5Омл) хлорамін Т (23г, О0,1моль). Залишали суміш для протікання реакції протягом 1 години. Потім розподіляли реакційну суміш між хлористоводневою кислотою (1095, 200мл) і етилацетатом. Органічний шар - сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. До залишку додавали гексан і нагрівали со реакційну суміш при 507С протягом 15 хвилин. Залишок, що не розчинився, відділяли фільтруванням. Фільтрат концентрували у вакуумі. З-йод-5-бромсаліциловий альдегід (26г) залишався в твердій фазі у вигляді речовини («в) 50 яскраво-жовтого кольору.
Ф Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія 2
М ря пф со о о он 5 НОСІ о Ве І во Вищезгадану сполуку отримували за методикою, практично ідентичною описаній в Прикладі Е, Стадії 2-6, за винятком того, що на Стадії 2 замість 3-йод-5-хлорсаліцилового альдегіду було використана еквівалентна кількість З-йод-5-бромсаліцилового альдегіду, отриманого на Стадії 1 даного прикладу.
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
ПРИКЛАД Н
Отримання б5 мо
М . НОЇ но "он
Стадія 1
У тригорлу круглодонну колбу місткістю 2л, обладнану механічною мішалкою, насадкою Кляйзена, краплинною воронкою, зворотним холодильником і термопарою, завантажували етанол (375мл) і деіонізовану то воду (375мл). Додавали в колбу 1,3-діаміно-2-гідроксипропан (125,04г, 1,39моль, продукт фірми АЇїагісй) і розмішували до розчинення. За допомогою краплинної воронки додавали крапля за краплею сірковуглець (84мл, 1,39моль) при температурі 25-33"С протягом 35 хвилин, при цьому утворювалася молочно-біла суміш.
Температуру підтримували за допомогою крижаної бані. Нагрівали реакційну суміш із зворотним холодильником (температура 73,47С) протягом 2 годин, отримуючи розчин жовтого кольору. Охолоджували реакційну масу за т допомогою крижаної бані до 257С і крапля за краплею додавали концентровану хлористоводневу кислоту (84 мл), підтримуючи температуру в масі в межах 25-26"С. Нагрівали реакційну суміш із зворотним холодильником при 78,47С протягом 21 години. Охолоджували масу до 2"С і відділяли продукт вакуум-фільтруванням. Білий твердий продукт промивали тричі етанольно-водною сумішшю (1:1) (50 мл), охолодженою на крижаній бані, і сушили у вакуумі при 40"С. Отриманий 5-гідрокситетрагідропіримідин-2-тіон (63,75г, вихід 34,795) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Мас-спектр і дані ЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія 2 5-гідрокситетрагідропіримідин-2-тіон (95г, 0,72моль), отриманий, як описано в Стадії 1, абсолютний етанол (57Омл) і йодистий метил (45мл, 0,72моль) завантажували в круглодонну колбу місткістю 2л, обладнану сч механічною мішалкою і термопарою. Нагрівали реакційну суміш із зворотним холодильником при 782С протягом (3 5 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Концентрували реакційну суміш у вакуумі і отримували твердий залишок білого кольору (194,72г). Цей продукт розтирали тричі з діеетиловим ефіром (500мл) і сушили у вакуумі. Отриманий гідройодид 2-метилтіоефір-5-гідроксипіримідину (188,22г, вихід 95,4905) у вигляді твердої речовини білого кольору. і 3о Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі. (ав)
Стадія З
Гідройодид /2-метилтіоефір-5-гідроксипіримідину (150,81г, 0,55моль), хлористий метилен (53Омл), Ф диметилацетамід (5Змл) і триетиламін (76,7мл, 0,55моль) завантажували в тригорлу круглодонну колбу місткістю же 2л, обладнану зворотним холодильником і механічною мішалкою; в колбі створювали статичну атмосферу азоту.
Охолоджували суміш на крижаній бані і додавали ди-трет-бутилдикарбонат (120,12г, 0,55моль) при температурі - 4"С. Нагрівали реакційну суміш при 42,57"С протягом 18 годин, отримуючи розчин ясно-жовтого кольору.
Переносили реакційну масу в ділильну воронку місткістю 2л і тричі промивали деіонізованою водою (200мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий « дю воОс-2-метилтіоефір-5-гідроксипіримідин (134, 6бг, вихід 99,3590) у вигляді в'язкого масла ясно-жовтого кольору. -
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі. с Стадія 4 :з» воОос-2-метилтіоефір-5-гідроксипіримідин (50,3г, 0,204моль), З-аміно-5-гідроксибензойну кислоту (Аивіг.
У.Спет. (1981), 34(6), 1319-24) (25,0г, 0,1625моль) і ЗОмл безводного диметилацетаміду нагрівали при 1007С при перемішуванні протягом 2 днів. Утворювався мілкодисперсний осад. Охолоджували реакційну масу до - 15 кімнатної температури, відфільтровували осад, промивали його ацетонітрилом, а потім етиловим ефіром і сушили. Цей продукт суспендували у воді і підкисляли масу концентрованою хлористоводневою кислотою, - отримуючи розчин. Розчин заморожували і ліофілізували, отримуючи цільовий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (14,4г).
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
ФО 20000 ПРИКЛАДІ
Ф Отримання
М вт со 29 о он (Ф, І «НС т «с сі (5-ізомер) 60
Стадія 1
Отримання реактиву Реформатського
СО» 8Ву
Ва б» б5
У колбу місткістю 4л, обладнану конденсатором, гільзою для вимірювання температури і механічною мішалкою, завантажували металевий цинк (180,0г, 2,7бмоль, розмір часток 30-100меш, тобто 0,15-0,бмм) і тетрагідрофуран (1,25л). При перемішуванні додавали за допомогою шприца 1,2-диброметан (4,74мл, 0,05моль)
Їцей реагент можна замінити триметилхлорсиланом (0,Теквіваленти), що додається протягом 1 години при кімнатній температурі! Після продування інертним газом (3 цикли продування азотом з подальшим вакуумуванням) суспензію цинку в тетрагідрофурані нагрівали із зворотним холодильником (при 657С) протягом 1 години. Охолоджували масу до 50"С, а потім завантажували трет-бутилбромацетат (488г, З3бОмл, 2,5моль) за допомогою шприца місткістю 5Омл і шприцевого насоса (швидкість подачі встановлювали 4,мл/хв) протягом 1,5 годин. Під час додання температуру реакційної маси підтримували на рівні (50-5)"С. По закінченні додання 70 трет-бутилбромацетату масу перемішували протягом однієї години при температурі 50"С. Потім масі давали охолодитися до 25" і відстоятися для осадження продукту, що виділився. Маточний розчин в тетрагідрофурані декантували в круглодонну колбу місткістю 2л, використовуючи фільтрувальну насадку з крупнопористом скляним фільтром і відсмоктування частини розчину під зниженим тиском (20мм рт.ст.). При цьому з суміші видаляли приблизно 6595 тетрагідрофурану. Додавали до маси 1-метил-2-піролідинон (80Омл) і перемішували 7/5 протягом 5 хвилин. Можна відфільтровувати реакційну масу для видалення залишкових кількостей цинку. Аналіз показав, що титр отриманого реактиву Реформатського становить 1,57М, молярний вихід 9495. Альтернативним варіантом може бути виділення твердого реагенту з вихідної реакційної маси шляхом фільтрування. При цьому осад на фільтрі промивають тетрагідрофураном до отримання продукту білого кольору і сушать в атмосфері азоту, отримуючи цільовий продукт у вигляді тетрагідрофуранового моносольвату, який можна зберігати при 720"С (в ексикаторі) протягом тривалого часу. Типові значення міри витягання 85-9090.
Стадія 2 2А. Отримання
Н о о с зи (8) с а
Карбонат калію (порошок, висушений при 1007 у вакуум-сушильній шафі, 8,82г, ббммоль) додавали до ( розчину 3,5-дихлорсаліцилового альдегіду (11,46б6г, бОммоль) в диметилформаміді (40мл) при кімнатній температурі, отримуючи суспензію яскраво-жовтого кольору. Потім додавали метоксіетоксиметилхлорид о (чистий, 7,64г, б1ммоль), підтримуючи температуру бані 207"С. Масу перемішували при 227С протягом 6 годин і (о) додавали метоксіетоксиметилхлорид (0,3г, 2,4ммоль). Перемішували суміш ще протягом 0,5 години і виливали її - в холодну воду (200мл) для осадження продукту. Суспензію фільтрували під тиском (друк-фільтр), промивали з5 осад на фільтрі водою (225Омл) і сушили в атмосфері азоту під зниженим тиском. Продукт отриманий у вигляді - твердої речовини білого кольору з жовтувато-сірим відтінком 14,94г, вихід 8990). ПЯМР: (СОСІз, ТМ5) 3,37 (в,
ЗН), 3,54-3,56 (т, 2Н), 3,91-3,93 (т, 2Н), 5,30 (в, 2Н), 7,63 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 10,30 (5, 1Н); С ЯМР (СОСІ», тМ5) а (ррт): 59,03, 70,11, 99,57, 126,60, 129,57, 130,81, 132,07, 135,36, 154,66, 188,30. Диференціальна « скануюча калориметрія: 48,247С (ендотермічний пік 90,51Дж/г).
Елементний аналіз: розраховано для С44Н412СіОу: о, с С: 47,3390; Н: 4,3390; СІ: 254090; ч отримано: С: 47,1590; Н: 4,2690; СІ: 25,16905. и? 28. Отримання
Й ш- хв) -й им с се) й Диня («в) 4) ас сі
Продукт, отриманий на Стадії 2А (35,0г, 0,125моль), завантажували в тригорлу кругл о донну колбу місткістю Тл, обладнану механічною мішалкою і завантажувальною воронкою; потім завантажували 22 тетрагідрофуран (200мл). Перемішували розчин при 22"С і додавали однією порцією (5)-фенілгліцин (17,20Гг,
Ге! 0,125моль). Через ЗО хвилин додавали при 22"С сульфат магнію (20г). Перемішували суміш протягом 1 години при 22"С і фільтрували через крупнопористий скляний фільтр. Фільтрат концентрували під зниженим тиском. де Отриманий неочищений імін безпосередньо використали для виконання реакції поєднання (Стадія 2С) без додаткового очищення. 60 26. Отримання б5 р Мн
Те а СІ
У тригорлу круглодонну колбу місткістю 1л, обладнану механічною мішалкою і завантажувальною воронкою, завантажували в атмосфері азоту твердий реагент, отриманийна Стадії 1 (91,3г, 0,275моль) і
М-метилпіролідинон (200мл). Розчин охолоджували до -107С і перемішували при швидкості обертання мішалки
З5Ооб/хв. Розчин іміну, отриманого на Стадії 28, в М-метилпіролідиноні готували в атмосфері азоту і додавали до вищеописаної реакційної суміші протягом 20 хвилин, при цьому температуру суміші підтримували на рівні 75. -52С (температура в сорочці -107С). Після завершення додавання іміну перемішували суміш протягом ще 1,5 годин при -87С і одну годину при -57С. Після охолоджування до -107"С додавали до суміші протягом 10 хвилин суміш концентрованої хлористоводневої кислоти з насиченим розчином хлористого амонію (8,1мл/200мл).
Додавали метил-трет-бутиловий ефір (МТБЕ, 200мл) і перемішували масу при швидкості мішалки 200об/хв протягом 15 хвилин при температурі 23"С, потім мішалку зупиняли і розділяли шари реакційної суміші. Водний шар екстрагували МТБЕ (100мл). Обидва органічних шари об'єднували, промивали послідовно насиченим розчином хлористого амонію (10Омл), водою (1ООмл) і розсолом (10Омл). Сушили розчин над сульфатом магнію (ЗОг), фільтрували і концентрували, отримуючи масло оранжевого кольору, що кристалізується при стоянні, (66,3г), що містить цільовий продукт у вигляді індивідуального діастереоізомеру (підтверджене ПЯМР і ЯМР на 73С). При очищенні зразка продукту для аналізу шляхом перекристалізації з гептану він отриманий у вигляді с 29 здетжа забарвленої твердої речовини. Ге)
Дані ПЯМР і ЯМР на "ЗС і ІЧ спектри відповідали цільовій структурі. (дррв-в,е (с-1,057, метанол).
Елементний мікроаналіз: розраховано для СоБНазСіоМОб:
С: 58,7790; Н: 6,4790; М: 2,7290; СІ: 13,7890; Ге) отримано: С: 58,2290; Н: 6,5490; М: 2,7090; СІ: 13,6690.
Стадія З о
Отримання Ге»! на СО! 5оЗН «-- і Он о ї- і.
СІ С Сн «
ЗА. Розчин неочищеного складного ефіру, отриманого на Стадії 2 (17,40г, 0,03Змоль (теоретично)| і етанол 4иш те) с (250мл) завантажували в реактор місткістю Тл, обладнаний сорочкою і трьома штуцерами. Охолоджували й розчин до 0"С і додавали однією порцією тетраацетат свинця (14,63г, 0,03Змоль). Через 2 години додавали «» 1596-ний розчин гідроксиду натрію (ЗОмл) і видаляли етанол під зниженим тиском. Додавали другу порцію 1595-ного розчину гідроксиду натрію (10Омл), екстрагували суміш МТБЕ (2х100мл), промивали водою (2х1О00мл), розсолом (50мл) і сушили над сульфатом натрію. Фільтрували суміш через шар целіту і концентрували фільтрат -І при зниженому тиску, отримуючи масло оранжевого кольору (12,46г). Згідно з результатами тонкошарової хроматографії (ТШХ), це масло було однорідним за складом, і його використовували без додаткового очищення. - ЗВ. Масло, отримане на Стадії ЗА, розбавляли етанолом (ЗОмл) і додавали р-толуолсульфокислоту (1,3 (Се) еквіваленти, 0,04Змоль, 8,18г). Розчин нагрівали із зворотним холодильником протягом 8 годин, охолоджували до кімнатної температури і концентрували під зниженим тиском. До залишку додавали тетрагідрофуран (20мл) і о нагрівали із зворотним холодильником, отримуючи розчин. Цей розчин охолоджували до кімнатної температури,
ФО при цьому сполука кристалізувалося. Додавали гептан (ЗОмл) і тетрагідрофуран (1Омл) для отримання розбавленої суспензії, яку фільтрували. Осад на фільтрі промивали сумішшю гептану з тетрагідрофураном (1:11, 4Омл) і сушили протягом 2 годин на друк-фільтрі в атмосфері азоту при зниженому тиску, отримуючи тверду речовину білого кольору (7,40Гг).
Дані ПЯМР і ЯМР на "ЗС і ІЧ спектри відповідали цільовому продукту в формі індивідуального енантіомеру. о Елементний мікроаналіз: розраховано для Сі8НаСіоМО5, 0,25 С.НаеО: іме) С: 48,7390; Н: 4,9590; М: 2,9990; СІ: 15,1490; отримано: С: 48,9190; Н: 4,9590; М: 2,9090; СІ: 14,95906. 60 Стадія 4
Отримання б5 зі. Х но боОж
М б он а сі
У круглодонну колбу місткістю 500мл, обладнану магнітною мішалкою і барботером для подачі азоту, завантажували вільну основу продукту, отриманого на Стадії З (21,77, 0,0ббмоль), складний ефір 70. М-трет- ВОоС-гліцину з М-гідроксисукцинімідом (17,7г, О,0б5моль) і диметилформамід (20Омл).
Перемішували реакційну суміш в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 3,25 години, при цьому утворювався розчин блідо-оранжевого кольору. Виливали реакційну суміш в етилацетат (1,2л), охолоджений льодом. Органічний розчин промивали 1М хлористоводневою кислотою (250мл), а потім розсолом (500мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі майже досуха, отримуючи масло, яке потім досушували 75 при 50"С і отримували продукт у вигляді безбарвного масла (28,12г, вихід 9990). Готували кристали-затравки з суміші етилацетату з гексаном. Продукт (приблизно 28г) розчиняли в етилацетаті (Збмл) і гексані (125мл).
Вносили в розчин кристали-затравки, при цьому утворювався осад. Твердий продукт відділяли фільтруванням і сушили протягом ночі у вакуумі при 55"С. Отримували безбарвну тверду речовину (27, Ог, вихід 95905).
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія 5
Отримання
Н СО нар сч о он « НС о сі сі
Амід гліцину із захисною групою ВОС, отриманий на Стадії 4 (27,0г, 0,062моль), сушили протягом ночі над Ге зо фосфорним ангідридом і лускоподібним гідроксидом натрію. Тверду речовину розчиняли в діоксані (4Омл) і охолоджували розчин до 0"С. Додавали еквівалентний об'єм розчину хлористого водню в діоксані (4М, о 0,0б2моль) і проводили реакцію протягом 2 годин. До кінця витримки ступінь перетворення становив 8095 за б даними ВЕРХ із зверненою фазою. Давали реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури протягом 4 годин. Концентрували суміш при 40"С, отримуючи пінну масу, яку розтирали з ефіром (200мл). Утворювався -- твердий продукт білого кольору, який відділяли фільтруванням і сушили над фосфорним ангідридом. Отриманий ї- цільовий продукт - етиловий ефір гліцин-Д-амінокислоти у вигляді хлористоводневої солі (20,4г, вихід виділеного продукту 88,590).
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі. «
ПРИКЛАД У
Отримання шщ с В СО
М хз» набу щі ОН о» наИ, -І а Ве -
Стадія 1 (Се) Отримання г ШИ С п 42) нн а
Де о . о с Ве Щ юю З-бром-5-хлорсаліциловий альдегід (129,42г, О,4моль) з метоксіетокси-метильною захисною групою отримували за методикою Прикладу І, Стадія 2А. 3,5-дихлорсаліциловий альдегід був замінений еквівалентною кількістю 3-бром-5-хлорсаліцилового альдегіду, який завантажували в тригорлу круглодонну колбу місткістю 2л, бо обладнану механічною мішалкою, а потім додавали тетрагідрофуран (64Омл) і (5)-фенілгліцин (54,86г, О,4моль).
Після З0О-хвилинної витримки при 22"С додавали сульфат магнію (80г). Перемішували суміш протягом 2 годин і фільтрували через крупнопористий скляний фільтр.
Фільтрат концентрували під зниженим тиском, отримуючи масло блідо-жовтого кольору (180,0г), що містило цільовий імін. Неочищений продукт застосовували для проведення реакції поєднання (Стадія 2) без додаткового бо очищення. Елементний мікроаналіз: розраховано для С -49Н»4ВгСІМО у:
С: 51,5495; Н: 4,7890; М: 3,169; Вг: 18,04905; СІ: 8,00905; отримано: С: 50,2290; Н: 4,9490; М: 2,9390; Вг: 17,1590; СІ: 7,5690.
Стадія 2 "Отримання
А, сови 70 но ро с Вг
У тригорлій круглодонній колбі місткістю бл, обладнаній механічною мішалкою, розчиняли реактив, отриманий згідно з Прикладом І, Стадія 1 (332,0г, О,вмоль), в М-метилпіролідиноні (ббОмл) в атмосфері азоту. 75 Отриманий розчин охолоджували потім до -107С. У атмосфері азоту готували розчин іміну, отриманого на Стадії 1, в М-метил-піролідиноні (320мл) і протягом ЗО хвилин додавали його до вищезгаданої реакційної суміші, при цьому підтримуючи температуру на рівні -57С. По закінченні додання додатково перемішували суміш протягом 1 години при -87С і 2 години при -57С, а потім охолоджували масу до -107С. Протягом 10 хвилин додавали суміш концентрованої хлористоводневої кислоти і насиченого розчину хлористого амонію (ЗОмл/7/20мл). Потім додавали метил-трет-бутюіовжий ефір (МТБЕ, 7бОмл) і перемішували суміш протягом ЗО хвилин при 23"С.
Припиняли перемішування і розділлли шари. Водний шар екстрагували МТБЕ (320мл). Об'єднані органічні розчини промивали послідовно насиченим водним розчином хлористого амонію (320мл), деіонізованою водою (320мл) і розсолом (320мл). Сушили розчин над сульфатом магнію (бОг), фільтрували і концентрували, отримуючи масло жовтого кольору (221,0г), що містить цільовий продукт у вигляді індивідуального с діастереоізомеру (Структура визначена ПЯМР). о
Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК): 211,807С (ендотермічний пік 72,56Дж/г), 228,34" (98, 23Дж/г).)
Елементний мікроаналіз: розраховано для Со5НаззВгСІМО в:
С: 53,7290; Н: 5,9590; М: 2,5090; Вг: 14,29905; СІ: 6,3390; (Се) отримано С: 52,1190; Н: 6,0990; М: 2,3490; Вг: 12,8490; СІ: 6,3390. о
Стадія З
Отримання (о)
М
Мен и7сож 0 ВН т (оці о м.
СІ «ВГ сну «
Розчин неочищеного ефіру, отриманого на Стадії 2 (приблизно 111г), в етанолі (1500мл) завантажували в - с атмосфері аргону в тригорлу круглодонну колбу місткістю Зл, обладнану механічною мішалкою. Охолоджували а реакційну суміш до 0"С і додавали тетраацетат свинцю (88,67г, О0,2моль) однією порцією. Перемішували суміш ,» протягом З годин при 0"С, після чого додавали 1595-ний водний розчин гідроксиду натрію (15Омл) при температурі нижче за 5"С. Видаляли метанол при зниженому тиску за допомогою роторного випарника.
Додавали ще 150мл 1595-ного водного розчину гідроксиду натрію, екстрагували реакційну суміш етилацетатом -і (тричі по ЗО0Омл) і об'єднані екстракти деіонізованою водою (двічі по 100мл) і розсолом (двічі по 1ООмл) і - сушили над сульфатом магнію (ЗОг). Потім фільтрували розчин через шар целіту і концентрували при зниженому тиску, отримуючи цільовий продукт (103г) у вигляді масла червоного кольору. (се) Стадія 4 о 50 Отримання со
Н бо 42) М нар о он - НС (Ф) ві Вг іме) Вищезгадану сполуку отримували за методикою, описаною в Прикладі 1, Стадії 4 і 5, при цьому замість сполуки, вказаної в Прикладі І, Стадія 4, використали еквівалентну кількість продукту, отриманої на Стадії З 60 даного прикладу. Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
ПРИКЛАД К
Альтернативний спосіб отримання сполуки згідно з Прикладом ./
Стадія 1
Отримання б5
СА вій СО й о он с Вг 70 До продукту, отриманому згідно з Прикладом В, Стадія З (50,0г, 139,2ммоль), і бікарбонату натрію (33,5г, 398,3ммоль) додавали хлористий метилен (50О0мл) і воду (3ЗбБмл). Перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. При інтенсивному перемішуванні додавали розчин бензилхлорформіату (38,ОГг, 222,8ммоль) в хлористому метилені (ЗвОмл) протягом 20 хвилин. Через 50 хвилин виливали реакційну суміш в ділильну воронку і відділяли органічну фазу. Водний шар промивали хлористим метиленом (17Омл). Об'єднані 75 органічні розчини сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Гумоподібну масу, що утворилася, розтирали з гексаном і відділялли тверду фазу фільтруванням. Твердий продукт жовто-коричневого кольору сушили у вакуумі і отримували рацемічну суміш ізомерів цільової сполуки (61,2г, вихід 9690). Цей продукт піддавали ВЕРХ із зверненою фазою, використовуючи колонку з хіральним сорбентом, для отримання обох енантіомерів в чистому вигляді. Для цієї мети застосовували колонку з сорбентом У/пеІк-О(К,К) (розмір часток
ЛОмкм) і суміш гептану з етанолом (90:10) як рухливої фаза. Оптична чистота енантіомерів, визначена шляхом аналітичної ВЕРХ на аналогічній колонці при тій же рухливій фазі, склала більше за 9895. Дані ПЯМР відповідали передбачуваній структурі.
Стадія 2 нм сч
СО о он (Се) зо сі Ві
До розчину сполуки, отриманої на Стадії 1 (48,5г, 106,2ммоль), в хлористому метилені (45О0мл) додавали о через канюлю шприца триметилсилілйодид (25,5г, 127,4ммоль) в хлористому метилені (1ООмл). Розчин сФ) оранжевого кольору перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. Додавали крапля за - краплею метанол (20,бмл, 509,7ммоль) і перемішували суміш протягом 15 хвилин. Концентрували реакційну масу у вакуумі, отримуючи масло оранжевого кольору. Розчиняли цей залишок в МТБЕ (500мл) і екстрагували ї- 1М хлористоводневою кислотою (З18мл) і водою (1х20Омл і 2х100мл). Водні екстракти промивали МТБЕ (10Омл).
До водного розчину додавали невеликими порціями бікарбонат натрію (40г, 478ммоль). Водну фазу з лужною реакцією екстрагували МТБЕ (Іх1л і 2х200мл). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом і концентрували « у вакуумі, отримуючи цільовий продукт (23,3г, вихід 68905). Дані ПЯМР відповідали передбачуваній структурі. 40. Стадія З о) с Отримання ;» НМ век соЕ! н о он -І - 0 сі Вг о До розчину сполуки, отриманої на Стадії 2 (23,3г, 72,1ммоль), в диметилформаміді (200мл) додавали ав) 20 складний ефір М-трет-ВОС-гліцину з М-гідроксисукцинімідом (17,9г, 65,9ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 20 годин. Виливали масу в етилацетат (1,2л) і промивали 1М с хлористоводневою кислотою (2х250мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2х25Омл) і розсолом (2х25О0мл). Сушили розчин над сульфатом магнію і концентрували, отримуючи цільовий продукт (32,0г, вихід 10096).
Елементний аналіз: розраховано для Сі8Но«ВгСІоМоОв:
ГФ) С: 45,06905; Н: 5,0490; М: 5,8490; з отримано С: 45,1790; Н: 5,1490; М: 6,1290.
Дані ПЯМР відповідали передбачуваній структурі.
Стадія 4 60 б5
Н
Кк й со а ВІ
До розчину сполуки, отриманої на Стадії З (31,9г, 66,5ммоль), в абсолютному етанолі (205мл) додавали 70 розчин хлористого водню в етанолі (11їмл ЗМ розчину, 332,4ммоль). Нагрівали реакційну суміш при 587 протягом 30 хвилин. Охолоджували розчин і концентрували його у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті (250мл) і перемішували протягом 2 годин при 0"С. Осад білого кольору відділяли фільтруванням і промивали охолодженим етилацетатом. Після сушки у вакуумі отриманий цільовий продукт (23,5г, вихід 8595). Елементний аналіз: розраховано для С.43Н.4ВгСІМ2О,у 1,0 НОСІ:
С: 37,5390; Н: 4,1290; СІ: 6,7390; отримано С: 37,2990; Н: 4,0690; СІ: 6,68905.
Дані ПЯМР відповідали передбачуваній структурі.
ПРИКЛАД Г.
Отримання
Со ви 9 ОН .нс с
ВІ сі 5)
Стадія 1
Отримання
Н. 20 (Се)
Ди о
Ве бі Ф
Карбонат калію (порошок, висушений у вакуумній шафі при 100", 22,1г, О,1бмоль) додавали при кімнатній -- температурі до розчину З-хлор-5-бромсаліцилового альдегіду (35,0г, 0,15моль) в диметилформаміді (175мМл), їч- отримуючи суспензію яскраво-жовтого кольору. Додавали метоксіетоксиметилхлорид (чистий, 25,0г, 0,2моль), при цьому підтримували температуру бані 207С. Потім суміш перемішували при 227"С протягом 6 годин і виливали в деіїонізовану воду (1200мл) для осадження продукту. Суспензію фільтрували через друк-фільтр, « промивали осад на фільтрі деіонізованою водою (2х40Омл) і сушили в атмосфері азоту при зниженому тиску, отримуючи продукт (46,0г, вихід 95905) у вигляді речовини майже білого кольору. ПЯМР: (СОСІз, ТМ5) 3,35 (в, - с ЗН), 3,54-3,56 (т, 2Н), 3,91-3,93 (т, 2Н), 5,30 (в, 2Н), 7,77 (9, 1Н), 7,85 (а, 1Н), 10,30 (5, 1Н); "С ЯМР (СОСІз, ТМ) "» (ррт): 59,05, 70,11, 71,49, 99,50, 117,93, 129,69, 129,78, 132,37, 138,14, 155,12, 188,22. Диференціальна " скануюча калориметрія (ДСК): 48,247С (ендотермічний пік 90,51Дж/г). Елементний мікроаналіз: розраховано для
С44Н.42ВгСІО,: 40,8290; Н: 3,7490; СІ: 10,9590; Вг: 24,6990; і отримано С: 40,6490; Н: 3,4890; СІ: 10,99905; Вг: 24,6790. - Стадія 2
Отримання се) о 50 но у в 42)
К са
ЄДИ
Ф) ВГ СІ ко Продукт, отриманий на Стадії 1 (32,35г, О0,їмоль), завантажували в тригорлу круглодонну колбу місткістю
Б50Омл, обладнану механічною мішалкою, а потім додавали тетрагідрофуран (1бОмл) і (5)-фенілгліцин (13,71г, 60 О/моль). Після З0О-хвилинної витримки при 227"С додавали сульфат магнію (20г). Перемішували суміш протягом 2 годин при 22"С і фільтрували через крупнопористий скляний фільтр. Фільтрат концентрували під зниженим тиском, отримуючи масло блідо-жовтого кольору (48,0г), утримуючого цільового імін. Неочищений продукт застосовували для проведення реакції поєднання (наступна стадія) без додаткового очищення.
Елементний мікроаналіз: розраховано для С49Н24ВГСІМО у: 65 С: 51,5495; Н: 4,7890; М: 3,169; Вг: 18,04905; СІ: 8,00905; отримано С: 51,5290; Н: 5,0290; М: 2,8290; Вг: 16,3190; СІ: 7,61905.
Стадія З
Отримання
А р МН дея
Ве СІ
У тригорлій круглодонній колбі місткістю бл, обладнаній механічною мішалкою, розчиняли реактив, отриманий згідно з Прикладом І, Стадія 1 (332,0г, О,вмоль), в М-метилпіролідиноні (ббОмл) в атмосфері азоту.
Отриманий розчин охолоджували потім до -107С. У атмосфері азоту готували розчин іміну, отриманого на Стадії т 2, в М-метил-піролідиноні (320мл) і протягом ЗО хвилин додавали його до вищезгаданої реакційної суміші, при цьому підтримуючи температуру на рівні -57С. По закінченні додання додатково перемішували суміш протягом 1 години, а потім охолоджували масу до -10"С. Протягом 10 хвилин додавали суміш концентрованої хлористоводневої кислоти і насиченого розчину хлористого амонію (ЗОмл//20мл). Потім додавали метил-трет-бутиловий ефір (МТБЕ, 7бОмл) і перемішували суміш протягом 1 години при 23"С. Припиняли перемішування і розділяли шари. Водний шар екстрагували МТБЕ (320мл). Об'єднані органічні розчини промивали послідовно насиченим водним розчином хлористого амонію (320мл), деіонізованою водою (320мл) і розсолом (320мл). Сушили розчин над сульфатом магнію (бОг), фільтрували і концентрували, отримуючи масло жовтого кольору (228г), що містить цільовий продукт у вигляді індивідуального діастереоізомеру.
Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК): 227,547С (ендотермічний пік 61,63Дж/г). сч
Елементний мікроаналіз: розраховано для С25НазВгСІМОвб: о
С: 53,7290; Н: 5,9590; М; 2,5090; Вг: 14,29905; СІ: 6,3390; отримано С: 53,8090; Н: 6,4590; М; 2,2390; Вг: 12,8590; СІ: 6,12905. оталя 4 с тримання о
С о й р
М «- і - ром
Ве сі
Розчин неочищеного ефіру, отриманого на Стадії 2 (приблизно 111г), в етанолі (1500мл) завантажували в « атмосфері азоту в тригорлу круглодонну колбу місткістю Зл, обладнану механічною мішалкою. Охолоджували - с реакційну суміш до 0"С і додавали тетраацетат свинцю (88,67г, О0,2моль) однією порцією. Перемішували суміш и протягом З годин при 0"С, після чого додавали 1595-ний водний розчин гідроксиду натрію (15Омл) при ,» температурі нижче за 5"С. Видаляли етанол при зниженому тиску за допомогою роторного випарника. Додавали ще бООмл 1595-ного водного розчину гідроксиду натрію, екстрагували реакційну суміш етилацетатом (2хЗ0Омл), МТБЕ (двічі по 200 мл) і етилацетатом (2х200мл). Органічні екстракти об'єднували, промивали деіонізованою - водою (2х200мл) і розсолом (2х10О0мл) і сушили над сульфатом магнію (З0г). Потім фільтрували розчин через - шар целіту і концентрували при зниженому тиску, отримуючи цільовий продукт (96г) у вигляді масла оранжевого кольору, яке використали на наступній стадії без додаткового очищення. ісе) ДСК: 233,607С (ендотермічний пік 67,85Дж/г). Елементний мікроаналіз: розраховано для Со4НооВгСІМОБ: о 20 С: 54,71905; Н: 5,5490; М: 2,6590; Вг: 15,16905; СІ: 6,7290; отримано С: 52,1290; Н: 5,4090; М: 2,4790; Вг: 14,7790; СІ: 6,48905. с» Стадія 5
Отримання ом СО! зон
ГФ) он іме) 6о Ве сі СН
Неочищений продукт, отриманий на Стадії 4 (приблизно 94г), розчиняли в абсолютному етанолі (18Омл) і додавали моногідрат р-толуол сульфокислоти (50,0г, 0,2бмоль). Нагрівали реакційну суміш із зворотним холодильником протягом 8 годин, після чого видаляли розчинник при зниженому тиску. Твердий залишок розчиняли в тетрагідрофурані (Л0Омл) і видаляли розчинник при зниженому тиску. Залишок розчиняли в бо етилацетаті (Х0Омл) і охолоджували приблизно до 5"С. Відфільтровували твердий осад і промивали його гексаном (2х5О0мл), отримуючи тверду речовину білого кольору. Цей продукт сушили на повітрі. Отриманий цільовий продукт (З8г) у вигляді твердої білої речовини, що містить індивідуальний ізомер. ПЯМР: (0МО, ТМ) (ррт) 1,12 (5 ЗН), 2,29 (в, ЗН), 3,0 (т, 2Н), 4,05 (а, 2Н) 4,88 (5 1), 7,11 (а, 2Н), 7,48 (а, 2Н), 7,55 (й, 1), 7,68 (ІН, 9), 8, 35 (Бг, 5, ЗН); ЗС ЯМР (0М5О0, ТМ5) (ррт): 13,82, 20,75, 37,13, 45,59, 60,59, 110,63, 122,47, 125,44, 127,87, 128,06, 129,51, 131,95, 137,77, 145,33, 150,14, 168,98; ДСК: 69,867"С (ендотермічний р пік, 406,5Дж/г), 165,72" (ендотермічний, 62,27Дж/г), 211,247С (екзотермічий, )20,56 Дж/г). (А|25-: 4,27 (с-0,960, метанол).
ІЧС: (см- ) 2922, 1726, 1621, 1591, 1494, 1471, 1413, 1376, 1324, 1286, 1237, 1207. то Елементний мікроаналіз: розраховано для С8Но|ВгСІМО 65:
С: 43,6995; Н: 4,2790; М: 2,8390; Вг: 16,1595; СІ: 7,1690; 5: 6,4890; отримано С: 4340905; Н: 4,2490; М: 2,7390; Вг: 16,4090; СІ: 7,2090; 5: 6,5490.
Стадія 5
Отримання т5 Со рід! натр о он «на
ВГ Сі
Вищезгадану сполуку отримували за методикою, описаною в Прикладі І, Стадії 4 і 5, при цьому замість вільної основи, вказаної в Прикладі І, Стадія 4, використали еквівалентну кількість продукту, отриманого на
Стадії 5 даного прикладу. Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі. сч
ПРИКЛАД М о
Отримання
Н
Но СО те о
Ге) он : 4 . НС о а 1 (22)
Стадія 1 «-
Отримання 3-йод-5-хлорсаліцилового альдегіду
Зо М-йодсукцинімід (144,0г, О0,641моль) додавали до розчину 5-хлор-саліцилового альдегіду (100г, 0,638моль) в в. диметилформаміді (400мл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 днів при кімнатній температурі. Додавали додатково М-йодсукцинімід (20,0г) і продовжували перемішування ще протягом 2 днів. Потім розбавляли реакційну суміш етилацетатом (1л), промивали хлористоводневою кислотою (0,1М, З0Омл), водою (ЗО0Омл), « розчином тіосульфату натрію (595, ЗООмл), розсолом (З0Омл), сушили над сульфатом магнію і концентрували досуха. Отриманий цільовий альдегід (162г, вихід 9095) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. З с Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі. "» Стадія 2 " Отримання 2-0О-«(МЕМ)-3-йод-5-хлорсаліцилового альдегіду
Карбонат калію (41,4г, О,ЗОмоль) додавали до розчину 3-йод-5-хлорсаліцилового альдегіду (84,74г, 0,ЗОмоль) в диметилформаміді (200мл) при 202С. При цьому утворювалася суспензія жовтого кольору. Додавали ш- метоксіетоксиметилхлорид (МЕМ-хлорид) (38,2г, 0,305моль) при підтримуванні постійної температури реакційної - суміші. Через 2 години додавали додатково 1,5г МЕМ-хлориду. Після перемішування протягом 1 години реакційну суміш виливали в суміш льоду з водою і перемішували. Осад, що утворився, відділяли фільтруванням ік і сушили у вакуумі, отримуючи цільовий альдегід із захисною групою. Вихід 95г (85905). о 20 Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія З м. Отримання о М я-сФВи іме) но б. мч 60
СІ і (5)-фенілгліцин (15,37г, 0,112моль) додавали до розчину 2-0О-(МЕМ)-3-йод-5-хлорсаліцилового альдегіду (41,5г, 0,112моль) в тетрагідрофурані (200мл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 1 години додавали сульфат магнію (16г) і продовжували перемішування ще протягом 2 годин. бо Реакційну суміш фільтрували, фільтрат концентрували і залишок сушили у вакуумі протягом 2 годин,
отримуючи проміжний імін. У двогорлу круглодонну колбу завантажували реактив Реформатського, отриманий згідно з Прикладом І, Стадія 1 (81,8г, 0,2464моль), і М-метилпіролідон (ЗООмл) і перемішували при температурі -140"С. Повільно додавали розчин іміну в М-метилпіролідоні (10Омл), підтримуючи температуру на рівні -1076.
Витримували суміш при цій температурі протягом 2 годин, а потім 1 годину при -5"С. Після охолоджування реакційної маси до -10"С додавали розчин концентрованої хлористоводневої кислоти в насиченому розчині хлористого амонію (1бмл/200мл). Додавали діетиловий ефір (500мл) і перемішували суміш протягом 2 годин при кімнатній температурі. Відділяли ефірний шар, а водний шар додатково екстрагували ефіром (З0Омл). Об'єднані ефірні розчини промивали насиченим розчином хлористого амонію (200мл), водою (20Омл) і розсолом (200мл), 7/0 бушили над сульфатом магнію і концентрували, отримуючи масло (61,0г, вихід 9095). Дані ПЯМР показали, що продукт містить практично один діастереомер. Мас-спектр відповідав передбачуваній структурі.
Стадія 4
Отримання
Е! ет Со, БОЗН і СІ ік)
І сн
Розчин неочищеного ефіру, отриманого на Стадії З (48,85г, 80,6б1ммоль) розчиняли в етанолі (50Омл) і охолоджували до 0"С. Додавали тетраацетат свинцю (35,71г, 80,61ммоль). Через З години додавали до реакційної маси 1595-ний водний розчин гідроксиду натрію (7Змл). Відганяли більшу частину етанолу при с зниженому тиску. Додавали до залишку ще 200мл 1596-ного водного розчину гідроксиду натрію і екстрагували Ге) суміш ефіром (400мл). Ефірний шар промивали водою (10Омл) і розсолом (100мл), сушили і концентрували, отримуючи масло оранжевого кольору. Це масло розчиняли в етанолі (1ООмл) і додавали р-толуолсульфокислоту (19,9г). Отриманий розчин нагрівали із зворотним холодильником протягом 8 годин і концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли тетрагідрофураном (бОмл), нагрівали із зворотним ісе) холодильником і охолоджували. Осад відділялли фільтруванням, промивали сумішшю гексану з о тетрагідрофураном (1:1, ЗООмл) і сушили. Був отриманий цільовий продукт.
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі. ме)
Стадія 5 «-
З-етил-3-(М-ВОС-діу)-аміно-3-(5)-(5-хлор-2-гідрокси-3-йод)-феніл-пропіонат
Зо До суміші вВОС-ау-О-сукциніміду (9,4г, 34,51ммоль) і р-толуолсульфокислої солі ї- етил-3-(5)-аміно-3-(5-хлор-2-гідрокси-3-йод)-фенілпропіонату (17,0г, 31,3в8ммоль) в диметилформаміді (200мл) додавали триетиламін (4,8мл). Перемішували реакційну суміш протягом 18 годин при кімнатній температурі.
Видаляли диметилформамід у вакуумі і розподіллли залишок між етилацетатом (бО0Омл) і розбавленою « хлористоводневою кислотою (100мл). Органічний шар промивали розчином бікарбонату натрію (20Омл) і розсолом (200мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували, отримуючи цільовий продукт у вигляді З с твердої речовини (14,2г, вихід 8690). "» Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі. " Стадія 6
Гідрохлорид 5-етил-3-(М-діу)-аміно-3-(5-хлор-2-гідрокси-3-йод)-феніл-пропіонату
До 5З-етил-3-(М-ВОС-діу)-аміно-3-(5)-(5-хлор-2-гідрокси-3-йод)-феніл-пропіонату (37,20г, 70,62ммоль) ш- додавали при 0"С розчин хлористого водню в діоксані (4М, 7Омл) і суміш перемішували при кімнатній - температурі протягом З годин. Концентрували реакційну суміш, додавали до залишку толуол (1О0Омл) і знов концентрували. Отриманий залишок суспендували в ефірі, фільтрували і сушили, отримуючи цільовий продукт у ік вигляді кристалічного порошку (32,Ог, вихід 9895). о 20 Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
ПРИКЛАД М м. Отримання ід! нтКо 7 5
Ге! он
ГФ) « НО ко Вг Вг
Стадія 1 60 Отримання б5
Но аа аг Вг
Вищезгадану сполуку отримували за методикою, описаною в Прикладі І, Стадія 2А, замінюючи 3,5-дихлорсаліциловий альдегід еквівалентною кількістю 2-гідрокси-3,5-дибромбензальдегіду.
Вихід 8895. Тверда речовина блідо-жовтого кольору, т.пл. 46-47".
ВЕРХ: АК-0,6 (елюент етилацетат/гексан, 1:1 по об'єму).
ПЯМР: (СОСІ») а 3,37 (в, ЗН), 3,556 (т, 2Н), 3,92 (т, 2Н), 5,29 (в, 2Н), 7,91 (а, тн, 9-2,4Гц), 7,94 (а, 1Н, 9-2,4ГЦ), 10,27 (8, 1Н).
Мас-спектроскопія з бомбардуванням швидкими іонами: т/2 367 (Мк).
Мас-спектроскопія високої розрізняльної здатності: розраховано для Со 44Н42В8І204 367,9083; отримано 367,9077.
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія 2 он о. и у ' й ів) о) см (в) за ничу (о)
ВГ Ве
Вищезгадану сполуку отримували за методикою, описаною в Прикладі І, Стадії 28 і 2С, замінюючи на Стадії Ге зо 28 вихідний продукт еквівалентною кількістю продукту, отриманого на Стадії 1 даного прикладу.
Вихід 9095. Тверда речовина жовтого кольору, т.пл. 57-5970. о
ВЕРХ: К-0,46 (елюент етилацетат/гексан, 1:1 по об'єму). Ге!
ПЯМР: (СОСІ»в) а 1,45 (в, 9Н); 2,1 (Ббг, 1Н, взаємозамінно), 2,51 (а, 1Н, 9У4-9,9Гц, 9У2-15,3Гц), 2,66 (а, 1нН, 34-4,2ГЦ, 9Уо-15,3ГЦ), 3,02 (Б, 1Н, взаємозамінно), 3,39 (в, ЗН), 3,58-3,62 (т, 4Н), 3,81 (т, 1Н), 3,93 (т, -- з 2Н), 4,63 (а, 1Н, У-4,2Гу), 5,15 (8, 2Н), 7,17-7,25 (т, 6Н), 7,49 (й, 1Н). ча
Мас-спектроскопія з бомбардуванням швидкими іонами: т/2 602 (М'-Н).
Мас-спектроскопія високої розрізняльної здатності: розраховано для Со5БНаіАМВгоОв 602,0753; отримано 602,0749.
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі. «
Стадія З з
Отримання с з й ех Мне зон ; ! он о -І з в Вг сн
Ге) Вищезгадану сполуку (сіль п-толуолсульфокислоти) отримували за методикою, описаною в Прикладі |,
Стадія 3, замінюючи вихідний продукт на Стадії ЗА еквівалентною кількістю продукту, отриманого на Стадії 2 о даного прикладу.
Ф Вихід 6295. Тверда речовина білого кольору.
ПЯМР: (0М5О-ав) а 1,09 (5 ЗН, 9У-7,2ГЦ), 2,27 (в, ЗН), 2,97 (аа, 2Н, 9У4-3,0Гц, 92-7,2Гуц), 4,02 (а, 2Н,
У-7,2Гу), 4,87 (, 1Н, 9-7,2Гу), 7,08 (а, 2Н, 92-4,8Гц), 7,45 (т, ЗН), 7,57 (а, 1Н, 9У-2,4Гц), 8,2 (Бг, ЗН).
Мас-спектроскопія з бомбардуванням швидкими іонами: т/2 365 (М'-Н).
Мас-спектроскопія високої розрізняльної здатності:
Ф) розраховано для С44Н44Вг2О3 365,9340; отримано 365,9311. ка Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія 4 во Отримання б5 но сОж
М виб о он й « на
Вг ВГ
Вищезгадану сполуку отримували за методикою, описаною в Прикладі І, Стадія 4, замінюючи вихідний 7/0 продукт еквівалентною кількістю продукту, отриманого на Стадії З даного прикладу. Отриману проміжну сполуку із захисною групою ВОС перетворювали в цільовий продукт за методикою, описаною в Прикладі І, Стадія 5.
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
ПРИКЛАД Р
Отримання н СОЇ
Кк пр о он - - НО
Вг І
Вищезгадану сполуку отримували за методикою, описаній в Прикладі І, замінюючи в Прикладі І, Стадія 2А, 3,5-дихлорсаліциловий альдегід еквівалентною кількістю З-йод-5-бромсаліцилового альдегіду, отриманого згідно з Прикладом ЕК, Стадія 1.
ПРИКЛАД І с (5)-3-бром-5-хлор-2-гідрокси-р-(2-(Ц(З-гідрокси-5-((1,4,5,6-тетрагідро-5-гідроксипіримідин-2-іл)аміно|фен о іл|карбоніліаміно)їацетилІаміно|бензол-пропіонова кислота, трифторацетат
Отримання н Н ГІ н
М М К М н (Се) "КС т о но (22) он
СІ Ве «-
До продукту, отриманого згідно з Прикладом Н (0,4г, 0,0014моль), продукту, отриманому згідно з Прикладом ї-
В (0,58г, 0,0014моль), триетиламіну (0,142г, 0,0014моль), 4-(М,М-діметиламіно)пірідину (17мг) і безводному диметилацетаміду (мл) додавали при охолоджуванні на крижаній бані гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду (0,268г, 0,0014моль). Перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Отриманий проміжний складний ефір відділлли методом препаративної ВЕРХ із « зверненою фазою. До розчину цього ефіру у воді (1Омл) і ацетонітрилі (5мл) додавали гідроксид літію (580МмМг, Ше) с 0,013в8моль). Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі знижували рН суміші до 2 . шляхом додання трифтороцтової кислоти і очищали продукт препаративною ВЕРХ із зверненою фазою. Після и?» ліофілізації був отриманий цільовий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (23ОмгГ).
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
ПРИКЛАД 2 -І Отримання ів) - Н.Я Й у рон
Ге) | Н
М о он о 20 но он 42) сі
Вищезгадану сполуку отримували згідно з методикою, описаною в Прикладі 1, із заміною продукту, отриманого згідно з Прикладом В, еквівалентною кількістю продукту, отриманого згідно з Прикладом А. 59 Після ліофілізації було отримано 32Омг продукту у вигляді твердої речовини білого кольору.
ГФ) Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
ПРИКЛАД З де Отримання в н 60 н ри юр їх!
ХА о ев но б5 ок Ве !
Вищезгадану сполуку отримували згідно з методикою, описаною в Прикладі 1, із заміною продукту,
отриманого згідно з Прикладом В, еквівалентною кількістю продукту, отриманого згідно з Прикладом КЕ.
Після ліофілізації було отримано 18Омг продукту у вигляді твердої речовини білого кольору.
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
ПРИКЛАД 4
Отримання
Ці н г Нн
М М М вена 70 но М о он он
Ве сі
Вищезгадану сполуку отримували згідно з методикою, описаною в Прикладі 1, із заміною продукту, отриманого згідно з Прикладом В, еквівалентною кількістю продукту, отриманого згідно з Прикладом 0. т Після ліофілізації було отримано 18Омг продукту у вигляді твердої речовини білого кольору.
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
ПРИКЛАД 5
Отримання ?
М Я нЯ Кр еоя
М ів) он но он см а І о
Вищезгадану сполуку отримували згідно з методикою, описаною в Прикладі 1, із заміною продукту, отриманого згідно з Прикладом В, еквівалентним кількістю продукту, отриманого згідно з Прикладом Е.
Після ліофілізащі було отримано 25О0мг продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. с зо Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
ПРИКЛАД 6 | «в)
Отримання рі о Фо
Н нн ці
МАМ М -
ОН
ХК й | о - но он
ВГ ВГ «
Вищезгадану сполуку отримували згідно з методикою, описаною в Прикладі 1, із заміною продукту, з 70 отриманого згідно з Прикладом В, еквівалентною кількістю продукту, отриманого згідно з Прикладом С с Після ліофілізації було отримано 220 мг продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. :з» Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
ПРИКЛАД 7
Отримання о
Нн з МАЙ Кн
М ХХ г о.
М о он се) но он о Ві сі 4) До продукту, отриманого згідно з Прикладом Н (7 ,8г, 0,027моль), розчиненим в безводному диметилацетаміді (5Омл), в колбі, висушеній на вогні, в атмосфері азоту і при охолоджуванні на крижаній бані повільно додавали ізобутилхлорформіат (3,7г, 0,027моль), а потім М-метилморфолін (2,73г, 0,027моль). Перемішували суміш при охолоджуванні на крижаній бані протягом 15 хвилин. Потім при охолоджуванні на крижаній бані додавали до о реакційної суміші продукт, отриманий згідно з Прикладом І! (10,0г, 0,024моль), а потім М-метилморфолін (2,43Гг, 0,024моль). Перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Отриманий проміжний складний ефір іме) відділяли методом препаративної ВЕРХ із зверненою фазою. До розчину цього ефіру у воді (бОмл) і ацетонітрилі (30 мл) додавали гідроксид літію (10г, 0,23в8моль). Після перемішування протягом 71 години при кімнатній 60 температурі знижували рН суміші до 2 шляхом додання трифтороцтової кислоти. Продукт очищали препаративною ВЕРХ із зверненою фазою. Після ліофілізації був отриманий цільовий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (9,7г).
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
ПРИКЛАД 8 65 (5)-3,5-дихлор-2-гідрокси-р-(2-((З-гідрокси-5-((1,4,5,6-тетрагідро-5-гідроксипіримідин-2-іл)аміно|феніл карбонілІіаміноЇацетилІ|аміно|бензол-пропіонова кислота, моногідрат моногідрохлориду Отримання
ХХ От
М о он но | - НС он сі сі
Стадія А
До продукту, отриманого згідно з Прикладом Н (9,92г, 0,0345моль), розчиненим в безводному 7/0 диметилацетаміді (200мл), додавали М-метилморфолін (4,0мл, 0,0362моль). Охолоджували реакційну суміш до -Б"С (лід з сіллю). Додавали протягом однієї хвилини ізобутилхлорформіат (4,48мл, 4,713г, 0,0345моль) і перемішували суміш при охолоджуванні на крижаній бані протягом 12 хвилин. Потім при охолоджуванні на крижаній бані додавали до реакційної суміші продукт, отриманий згідно з Прикладом І (11,15г, О,03ЗОмоль), а потім М-метилморфолін (4,0мл, 0,0362моль). Давали реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури і /5 Витримували до завершення реакції, після чого концентрували у вакуумі при 50'С, отримуючи темнопофарбований залишок. Цей залишок розчиняли в суміші ацетонітрилу з водою (приблизно 5Омл).
Підкисляли суміш доданням невеликої кількості трифтороцтової кислоти (ТФОК). Переносили залишок в колонку з сорбентом С-18 (діаметр колонки 1О0см, довжина 500см, розмір часток сорбенту 5Омкм) і виділяли ефір цільового продукту. (Програмування складу елюенту: від 10096 водиО, 0596 ТФОК до 30/7095 водижО,0590 ТФОК/ацетонітрилукО,0596 ТФОК протягом 1 години при швидкості потоку 100мл/хв.; програмування починали після проходження через колонку фронту розчинника). Після препаративної ВЕРХ із зверненою фазою і ліофілізації отримували продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (10,5г, вихід 50905).
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія В сч
Продукт, отриманий на Стадії А (приблизно 11г) розчиняли в суміші діоксану з водою і встановлювали рн розчину приблизно 11,5 (по рН-метру) шляхом додання 2,5М розчину гідроксиду натрію. Перемішували реакційну і) суміш при кімнатній температурі. Періодично перевіряли рН і встановлювали його значення вище за 11 доданням лугу. Через 2-3 години перетворення ефіру в кислоту можна було вважати завершеним, судячи за результатами ВЕРХ із зверненою фазою. Встановлювали значення рН реакційної суміші приблизно 6, при цьому Ге зо З розчину виділялося в'язке масло. Це масло відділяли декантацією і промивали гарячою водою (200мл).
Отриманій водній суміші давали вихолонути і відділяли тверду фазу фільтруванням. Отримували вищезгадану о сполуку (2,6г після ліофілізації з розчину хлористоводневої кислоти). Залишок, що являє собою Ге! темнопофарбоване в'язке масло, обробляли гарячою водою і після охолоджування відділяли жовтувато-коричневий порошок (4,12г після ліофілізації з розчину хлористоводневої кислоти). --
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі. ї-
ПРИКЛАД 9 (5)-3-бром-5-хлор-2-гідрокси-р-((2-Ц((З-гідрокси-5-(1,4,5,6-тетрагідро-5-гідроксипіримідин-2-іл)ламіно)фен іл|карбонілІіаміно)їацетилІаміно|бензол-пропіонова кислота, трифтороцтовокисла сіль
Стадія 1 - Отримання « 7 А АХ. А 7 но он он - 175 СІ Вг - До суспензії продукту, отриманого згідно з Прикладом У (1,0г, 2,4ммоль), продукту, отриманого згідно з
Прикладом Н (0,75г, 2,бммоль) і 4-диметиламінопіридину (40мг) в М,М-диметилацетаміді (1Омл) додавали (Се) триетиламін (0,24г, 2,4ммоль). Перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і додавали о 50 гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (0,60г, З3,1ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Концентрували суміш у вакуумі і очищали залишок ВЕРХ із зверненою фазою 4) (початок градієнтного елюювання вода/"ФОК:ацетонітрил, 90:10, час втримання 22 хвилини). Отриманий цільовий продукт (1,6г, вихід 5290).
Дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія 2
ГФ) нн Гі Н
М. М то 0 й сон но М 19) он с Ве
До розчину складного ефіру, отриманого на Стадії 1 (800мг, 1,2ммоль), в суміші ацетонітрилу з водою (14, 7мл), додавали гідроксид літію (148мг, б,2ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі 65 протягом 2 годин. Додавали трифтороцтову кислоту (0,71мл, 9,2ммоль) і очищали суміш ВЕРХ із зверненою фазою (початок градієнтного елюювання вода//ФОК:ацетонітрил, 95:5, час утримування 24 хвилини). Був отриманий цільовий продукт (86бОмг, вихід 83905).
Елементний аналіз: розраховано для СооНозВгСІМ5О 1,7 ТЕА:
С: 39,1895; Н: 3,2090; М: 8,9990; отримано С: 39,11905; Н: 3,1790; М: 9,0790.
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія З
Отримання хлористоводневої солі
Продукт, отриманий на Стадії 2, розчиняли у відповідному розчиннику (суміші ацетонітрилу з водою) і 7/0 повільно пропускали розчин через колонку з іонообмінною смолою Віо-Кад АС2-8Х (хлоридна форма, розмір часток 200-400меш, тобто 37-74мкм, більше за 5 еквівалентів). Після ліофілізації отримували цільовий продукт у вигляді хлористоводневої солі.
ПРИКЛАД 10
Отримання
Ге; у тро
М о «юн но он 7 В Вг
Вищезгадану сполуку отримували згідно з методикою, описаною в Прикладі 8, із заміною на Стадії А продукту, отриманого згідно з Прикладом І, продуктом, отриманим згідно з Прикладом М. Продукт виділяли препаративною ВЕРХ із зверненою фазою і ліофілізували, отримуючи цільовий продукт у вигляді сч ов трифтороцтовокислої солі.
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі. і)
ПРИКЛАД 11
Отримання - б и й й
М сон в КТ он о но (22) он сі І -
Вищезгадану сполуку отримували згідно з методикою, описаною в Прикладі 8, із заміною на Стаді А че продукту, отриманого згідно з Прикладом І, продуктом, отриманим згідно з Прикладом М. Продукт виділяли препаративною ВЕРХ із зверненою фазою і ліофілізували, отримуючи цільовий продукт у вигляді трифтороцтовокислої солі. «
Мас-спектр і дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
ПРИКЛАД 12 - с Отримання ;» КК Ї Мн п
ХХ трон но о Он
В. он - Вг І со Вищезгадану сполуку отримували згідно з методикою, описаною в Прикладі 8, із заміною на Стадії А продукту, отриманого згідно з Прикладом І, продуктом, отриманим згідно з Прикладом Р. Продукт виділяли (ав) 50 препаративною ВЕРХ із зверненою фазою і ліофілізували, отримуючи цільовий продукт у вигляді
Ф трифтороцтовокислої солі.
ПРИКЛАД 13
Отримання (6) нн н
М М Мк
ГФ) а й сон / но он з но во он і
Стадія 1
Отримання 2-0О-«(МЕМ)-3,5-дийодсаліцилового альдегіду б5 сно
Ср
Карбонат калію (18,5г, 0,134моль) додавали до розчину 3,5-дийодсаліцилового альдегіду (50,0г, 0,134моль) в диметилформаміді (15Омл) при 20"С. При цьому утворювалася суспензія жовтого кольору. Додавали метоксіетоксиметилхлорид (МЕМ-хлорид) (15,8г, 0,134моль) при підтримуванні постійної температури реакційної 70 суміші. Через 2 години додавали додатково 1,5г МЕМ-хлориду. Після перемішування протягом 1 години реакційну суміш виливали в суміш льоду з водою і перемішували. Осад, що утворився, відділяли фільтруванням і сушили у вакуумі, отримуючи цільовий альдегід із захисною групою. Вихід б1г (99905).
Дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія 2
Отримання 0.0
ОН он ж о ге шо ання
І І о, | - ! . с (5)-фенілгліцин (17,9г, 0,1Змоль) додавали до розчину 2-0О-(МЕМ)-3,5-дийодсаліцилового альдегіду (41,5г, 0,112моль) в тетрагідрофурані (15Омл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 1 години і) додавали сульфат магнію (20,77) їі продовжували перемішування ще протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат концентрували і залишок сушили у вакуумі протягом 2 годин. У двогорлу круглодонну колбу завантажували реактив Реформатського (96г, 0,289моль) і М-метилпіролідон (250мл) і перемішували при Ге зо температурі -10"С. Повільно додавали розчин іміну в М-метилпіролідоні (100мл), підтримуючи температуру на рівні -407С. Витримували суміш при цій температурі протягом 2 годин, а потім 17 годину при -57С. Після о охолоджування реакційної маси до -107С додавали розчин концентрованої хлористоводневої кислоти в Ге! насиченому розчині хлористого амонію (1бмл/200мл). Додавали діетиловий ефір (500мл) і перемішували суміш протягом 2 годин при кімнатній температурі. Відділяли ефірний шар, а водний шар додатково екстрагували -- ефіром (З0Омл). Об'єднані ефірні розчини промивали насиченим розчином хлористого амонію (200мл), водою ї- (200мл) і розсолом (200мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували, отримуючи масло (90,0г, вихід 9995).
Дані ПЯМР показали, що продукт відповідає структурі цільового сполуки і містить один діастереомер.
Стадія З
Отримання « пЖ ші с сон ! з» он | о: - і | ої х - (в)
Розчин неочищеного ефіру, отриманого на Стадії 2 (14,0г, 20,1ммоль), розчиняли в етанолі (1О0Омл) і ік охолоджували до 0"С. Додавали тетраацетат свинця (9,20г, 20,75ммоль) однією порцією. Через З години о 20 додавали до реакційної маси 15956-ний водний розчин гідроксиду натрію (7Змл). Відганяли більшу частину етанолу при зниженому тиску. Залишок додавали до 200мл 1595-ного водного розчину гідроксиду натрію і м. екстрагували суміш ефіром (400мл). Ефірний шар промивали водою (100Омл) і розсолом (100мл), сушили і концентрували, отримуючи масло оранжевого кольору. Це масло розчиняли в етанолі (10Омл) і додавали пара-толуолсульфокислоту (6,08г). Отриманий розчин нагрівали із зворотним холодильником протягом 8 годин і 22 Кконцентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли тетрагідрофураном (бОомл), нагрівали із зворотним
ГФ) холодильником і охолоджували. При стоянні осад не утворювався. Реакційну суміш концентрували і очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи амінокислоту у вигляді пара-толуолсульфокислої солі. Отриманий твердий де продукт розчиняли в етанолі і насичували газоподібним хлористим воднем. Нагрівали суміш із зворотним холодильником протягом б годин. Концентрували суміш і отримували р-толуолсульфокислу сіль цільової 60 амінокислоти (12,47г).
Стадія 4
Отримання етил-3-(М-ВОС-адіу)-аміно-3-(5)-(3,5-дийод-2-гідроксифеніл)-пропіонату б5 они
Х М о ми соон 70 До суміші вВОС-ау-О-сукциніміду (7,48г, 27,04ммоль) і р-толуолсульфокислої солі етил-3-(5)-аміно-3-(3,5-дийод-2-гідроксифеніл)-пропіонату (12,47г, 27,04ммоль) в диметилформаміді (10Омл) додавали триетиламін (3,8мл). Перемішували реакційну суміш протягом 18 годин при кімнатній температурі.
Видаляли диметилформамід у вакуумі і розподіллли залишок між етилацетатом (бО0Омл) і розбавленою хлористоводневою кислотою (100мл). Органічний шар промивали розчином бікарбонату натрію (20Омл) і 7/5 розсолом (200мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували, отримуючи цільовий продукт у вигляді твердої речовини (17,0г, вихід 9690).
Дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія 5
Отримання гідрохлориду етил-3-(М-діу)-аміно-3-(3,5-дийод-2-гідрокси-феніл)пропіонату
Н
М вк сон о он
НС: с з ї І о
До розчину хлористого водню в діоксані (А4М, 4Омл) додавали при ес етил-3-(М-ВОС-діу)-аміно-3-(5)-(3,5-дийод-2-гідроксифеніл)пропіонат (17,0г, 25,97ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Концентрували реакційну суміш, додавали до залишку толуол (Се) (100мл) і знов концентрували. Отриманий залишок фільтрували і сушили, отримуючи цільовий продукт у вигляді . Я о : : : й но й | «в) кристалічного порошку (8,Ог, вихід 5695). Дані ПЯМР відповідали цільовій структурі.
Стадія 6 Ге)
Суміш т-(5-гідроксипіримідин)гіпурової кислоти (3,74г, 12,98ммоль) і диметилацетаміду (25мл) нагрівали до - повного розчинення кислоти. Отриманий розчин потім охолоджували до 0"С і додавали однією порцією ізобутилхлорформіат (1,68мл), а потім М-метилморфолін (1,45мл). Через 10 хвилин додавали однією порцією /-їче гідрохлорид / етил-3-(М-агу)-аміно-3-(3,5-дийод-2-гідрокси-феніл)іпропіонату (6б,0г, 10,82ммоль), а потім
М-метилморфолін (1,45мл). Перемішували реакційну суміш протягом 18 годин при кімнатній температурі.
Концентрували реакційну суміш, розчиняли залишок в суміші тетрагідрофурану з водою (1:1, 2Омл) і « хроматографували із зверненою фазою (програмування елюенту від суміші вода:ацетонітрил (95:5) до аналогічної суміші (30:70) протягом 1 години; ацетонітрил містив 0,196 ТФОК). Об'єднані фракції концентрували. - с Залишок розчиняли в суміші води з ацетонітрилом і додавали гідроксид літію до лужної реакції. Перемішували а розчин протягом 2 годин. Концентрували суміш і очищали залишок методом ВЕРХ при вищезгаданих умовах, "» отримуючи цільову кислоту у вигляді трифтороцтовокислої солі. Цю сіль перетворювали у відповідну хлористоводневу сіль шляхом пропущення розчину через іонообмінну колонку з подальшою ліофілізацією. Дані
ПЯМР відповідали цільовій структурі. -і ПРИКЛАДИ 14-18 - Сполуки формул МІІ, МІ, ЇХ, ХП ї ХІМ ї їхні ізомери можна отримати згідно із загальною методологією, описаною в цьому документі, застосовуючи відповідні початкові матеріали і реагенти, вибір яких очевидний для (се) досвідченого фахівця. о 50 Активність сполук відповідно до даного винаходу перевіряли відповідно до нижчеприведений методик випробувань. Результати випробувань представлені в Таблиці 1. 4) Випробування на адгезію вітронектину
Матеріали
Рецептор вітронектину людини (АуВз) виділяли з плаценти людини і очищали відповідно до методики, описаної Пітела і іншіми (Руїеїа еї аІ., Меїйодз Іп Епгмтоіоду. 144, 475-489 (1987)). Вітронектин людини був виділений з свіжозамороженої плазми і очищений відповідно до методики, описаної Ятого і іншими (Маїопдо еї о аІ., Се! Бігисійге апа ЕРипсіоп. 13. 281-292 (1988))Ї. Біотинілований вітронектин людини готували шляхом іме) поєднання МНО-біотину виробництва фірми РіІегсе Спет. Со. (КоскКіога, І) з очищеним вітронектином за методикою, описаній Шаро і іншіми |Снаго еї аї.,.9.ВіоЇї. Спет.. 266(3), 1415-1421 (1991)). Буферний реактив, 60 таблетки субстрат ОРО і ВЗА сорту КІА отримані від фірми Зідта (5. І оці, МО). Антибіотинове антитіло отримане від фірми СаІріоспет (І а доа, СА). Чашки Петрі мікролітрового типу І Іпбго отримані від фірми Ріо
І арз (Мсі еап, МА). Реактив АОР отриманий від фірми Зідта (51. І оців, МО).
МЕТОДИКА
Випробування рецепторів в твердій фазі 65 Випробування проводили за методикою, практично аналогічною описаній в роботі Нія і інші (МПуа еї аї.,
Віоса. 70. 475-483 (1987). Очищений рецептор вітронектину людини (Ау/Вз) розбавляли з розчинів для зберігання до концентрації 1,О0мкг/мл в фізіологічному розчині з буфером Тгіз, що містить 1,0мм Са", Мод" і
Мп, рн 7,4 (ТВ8777), Розбавлений рецептор відразу ж переносили в мікролітрові чашки Петрі типу ГІпрго по 10О0мкл на лунку (10Онг рецептора в лунці). Чашки закривали і інкубували протягом ночі при 47С для забезпечення зв'язування рецептора в лунці. Всі інші операції проводили при кімнатній температурі.
Випробувані чашки спорожняли і додавали в кожну 20Омкл 195-ного розчину ВБА сорту КІА в ТВ (ТВ51--/В5А) для блокування експонованих поверхонь пластмаси. Після 2-часової інкубації чашки промивали
Ттв877, використовуючи пристрій для промивки 9б-лункових чашок. Готували серії розчинів випробуваної сполуки і контрольних реагентів з логарифмічною послідовністю розбавлення, виходячи з початкової 70 концентрації розчину для зберігання 2мм і використовуючи як розріджувач 2-нМ розчин біотинілованого вітронектину в ТВ5--/В5А. Попереднє змішування міченого ліганду з випробуваним (або контрольним) лігандом і подальше перенесення аліквотних частин по 5Омкл в чашки виконували із застосуванням робота
СЕТО5 РгореЦе; кінцева концентрація міченого ліганду становила інм, а максимальна концентрація випробуваної сполуки була 1,0х107М. Конкурентна реакція відбувалася протягом 2 годин, після чого всі лунки 12 промивалися за допомогою промивального пристрою, як указано вище. Козяче антибіотинове антитіло, мічене пероксидазою хріну і очищене до проходження тесту на афинність, розбавляли ТВ5--/ ВЗА в співвідношенні 1:3000 і додавали в кожну лунку 125мкл розчину. Через 30 хвилин чашки промивали і інкубували з субстрат
ОРО/НЬО в цитратному буфері 10О0мм/л, рН 5,0. Чашки сканували за допомогою сканера для мікролітрових чашок Петрі на довжині хвилі 45О0нм і після досягнення поглинання приблизно 1,0 в контрольній лунці з 20 максимальним зв'язуванням реєстрували остаточні значення поглинання А 4Бо для аналізу. Отримані дані аналізували в форматі макрозапису для використання в програмі електронної таблиці ЕХСЕЇ. Визначали середні значення, стандартне відхилення і 95 СМ для ідентичних концентрацій. Середні значення А дво нормалізували до середнього з чотирьох контрольних дослідів (без додання конкуруючої сполуки) при максимальному скріпленні (В-МАХ). Нормалізовані значення обробляли відповідно до алгоритму підгонки кривої с 25 по чотирьох параметрах, як описано в роботі Родбарда і інші (Бодрагі еї аї., Іпфб Абтіс Епету Адепсу. ге)
Міеппа, р.469 (1977)| І відображали графічно в напівлогарифмічному масштабі. Для сполук, що забезпечують міру інгібування зв'язування біотинілованого вітронектину більше за 5095 при максимальній перевіреній концентрації, вказували розрахункове значення концентрації, що забезпечує ступінь зв'язування 5095 від максимального значення (ІС 50), і відповідне значення К 2. У іншому випадку вказували, що ІСво перевищує ї-оі 30 максимальну перевірену концентрацію. Як позитивна контрольна речовина в кожній чашці була присутнім «3 р-Ц2-Ц5-Каміноіїмінометил)-|аміно|-1-оксопентилі|аміно|-1-оксоетил|аміно|-3З-піридинпропіонова кислота (Заявка США МеО08/375,338, Приклад 1), що є ефективним антагоністом АМВ»з (ІСво в межах від Знм до 1Онм). Ф
Проба з очищеним рецептором ПЬ/Па «-
Матеріали
Зо Рецептор фібриногену людини (А|ьЬВ»з) виділяли з постарілих тромбоцитів і очищали відповідно до методики, т описаної Пітела і іншими |Руїеіа К., Рігеспраспег М.О., Агдгамез 5., З!и2ИиКІ 5., апа Кошзіані! Е., "Рецепторь адгезії аргінін-гліцин-аспарагінової кислоти", Ме(йод5е п Епгмтоіоду. 144, 475-489 (1987)). Вітронектин людини був виділений з свіжозамороженої плазми і очищений відповідно до методики, описаної Ятого і іншими «
ГМаїоо Т., Ігиті! М., КазпІмадчі Н., апа Науазп! М., "Новий спосіб очищення вітронектину з плазми людини З7З 70 шляхом афіної хроматографії гепарину", Се! Зігисішге апа ЕРипсіоп. 13, 281-292 (1988)). Біотинований с вітронектин людини готували шляхом поєднання МН5-біотину виробництва фірми Ріегсе Спет. Со. (Коскіога, І) "з з очищеним вітронектином за методикою, описаною Шаро і іншіми |Спаго І.Р., Мапп2! Її, РиАШре О.К., Неги
М.А., Зсагоцуйп К.М., "Інгібування зв'язування фібриногену з СР Пр/Па за допомогою пептиду СОР Ша".,
У.Віої. Спет., 266(3), 1415-1421 (1991)). Буферний реактив, таблетки субстрат ОРО і ВЗА сорту КІА отримані від фірми Зідта (ЗІ оці5, МО). Антибіотинове антитіло було отримане від фірми СаїІріоспет (Га доїа, СА). - Чашки Петрі мікролітрового типу І Іпрго отримані від фірми Ріом/ І арз (Мсі еап, МА). Реактив АОР отриманий від - фірми Зідта (51. І оців, МО).
Методика ї-о Випроб і їй і робування рецепторів в твердій фазі («в 50 Випробування проводили за методикою, практично аналогічною описаній в роботі Нія і інших (МПуа К.,
Вуеге-МУага М., Коліо! Д.А. Ріомж/ Е.Р., апа Киддегі2.М., Віооса. 70, 475-483 (1987). Очищений рецептор с фібриногену людини (АуьЬВз) розбавляли з розчинів для зберігання до концентрації 1,Омкг/мл в фізіологічному розчині з буфером тів, що містить 1,0мм Са"", Ма" і Мп"", рН 7,4 (ТВ57""). Розбавлений рецептор відразу ж переносили на мікролітрові чашки Петрі типу І прго по 100мкл на лунку (1ООнг рецептора в лунку). Пластини закривали і інкубували протягом ночі при 4"С для забезпечення зв'язування рецептора з лунками. Всі інші
ГФ) операції проводили при кімнатній температурі. Випробувані чашки спорожняли і додавали в кожну 20Омкл
ГІ 196-ного розчину ВЗА сорту КІА в ТВ57"" (ТВ87"77/В5А) для блокування експонованих поверхонь пластмаси.
Після 2-годинної інкубації чашки промивали ТВ577", використовуючи пристрій для промивки 9б-луночних чашок бо Петрі. Готували серії розчинів випробуваної сполуки і контрольних реагентів з логарифмічною послідовністю розбавлення, виходячи з вихідної концентрації розчину для зберігання 2 мм і використовуючи як розріджувач 2-НМ розчин біотинілованого вітронектину в ТВ5'/В5А. Попереднє змішування міченого ліганду з випробуваним (або контрольним) лігандом і подальше перенесення аліквотних частин по 5Омкл у випробувані чашки виконували із застосуванням робота СЕТОЗ Ргорейце; кінцева концентрація міченого ліганду становила 65 нм, а максимальна концентрація випробуваної сполуки була 1,0 х107М. Конкурентна реакція відбувалася протягом 2 годин, після чого всі лунки промивали за допомогою промивального пристрою, як указано вище.
Козяче антибіотинове антитіло, мічене пероксидазою хріну і очищене до проходження тесту на афінність, розбавляли ТВ5 7 7/В5А в співвідношенні 1:3000 і додавали в кожну лунку 125мкл розчину. Через 30 хвилин чашки промивали і інкубували з субстратом О0О/НоО в цитратному буфері 100мм/л, рН5,0. Чашки сканували за допомогою сканера для мікролітрових чашок Петрі на довжині хвилі 45О0нм і після досягнення поглинання приблизно 1,0 в контрольних лунках з максимальним зв'язуванням реєстрували остаточні значення поглинання А дво для аналізу. Отримані дані аналізували в форматі макрозапису для використання в програмі електронної таблиці ЕХСЕЇ. Визначали середні значення, стандартне відхилення і 95 СМ для ідентичних концентрацій. Середні значення А 450 нормалізували до середнього з чотирьох контрольних дослідів (без 70 додання конкуруючої сполуки) при максимальному скріпленні (В-МАХ). Нормалізовані значення обробляли відповідно до алгоритму підгонки кривої по чотирьох параметрах, як описано в роботі Родбарда і інші (Кодбрага еї а. Іпїб Айотіс Епегду Адепсу, Міеппа, р.469 (1977) і відображали графічно в напівлогарифмічному масштабі. Для сполук, що забезпечують міру інгібування зв'язування біотинілованого вітронектину більше за 5090 при максимальній перевіреній концентрації, вказували розрахункове значення концентрації, що забезпечує міру 75 зв'язування 5095 від максимального значення (ІС во), і відповідне значення К?, У іншому випадку вказували, що
ІЇІС50О перевищує максимальну перевірену концентрацію. Як позитивна контрольна речовина в кожній чашці була присутньою р-(Ц2-(5-Каміноіїмінометил)-аміно|-1-оксопентил|аміно|-1-оксоетил|аміно|-3-піридинпропіонова кислота (заявка США МеО08/375,338, Приклад 1), що є ефективним антагоністом АУВ»з (ІСво в межах від Знм до 1Онм). 20 Випробування на збагаченій тромбоцитами плазмі людини
З числа добровольців були вибрані здорові донори, що не отримували аспірину. Виділення збагаченої тромбоцитами плазми і подальше агрегування тромбоцитів, індуковане АОР, проводили відповідно до методики, описаної Цукером і іншими |7исКег М.В., "Вимірювання агрегації тромбоцитів фотометричним методом", Меїподз
Іп Еп2мтоїодм 169, 117-133 (1989)). За стандартною методикою відбирали з вени 45мл крові в шприц місткістю С 25 бОмл, що містив 5мл З,890-ного розчину тринатрійцитрату. Після ретельного змішування в шприці кров з о антикоагулянтом переносили в конічну поліетиленову пробірку місткістю 5Омл. Центрифугували кров при кімнатній температурі протягом 12 хвилин з прискоренням 200дх для осадження клітин нетромбоцитних типів.
Збагачену тромбоцитами плазму переносили в поліетиленову пробірку і зберігали до використання при кімнатній температурі. При повторному центрифугуванні крові що залишилася, протягом 15 хвилин при 2000дх (Се) 30 отримували збіднену тромбоцитами плазму. Типові кількості тромбоцитів складали від 300000 до 500000 на мікролітр. Збагачену тромбоцитами плазму (0,45мл) завантажували аліквотними частинами в силанізовані о кювети і перемішували (1100об/хв.) при 37"С протягом 1 хвилини, а потім додавали БОмкл заздалегідь (о) розбавленої випробуваної сполуки. Після перемішування протягом 1 хвилини ініціювали агрегацію шляхом додання 5Омкл розчину АР (200мкм). Реєстрували агрегацію протягом З хвилин на двоканальному -- 35 агрегатометрі "Пейтон" (Рауїп Зсіепініс, Вибйаю, МУ). Для побудови кривої доза-реакція використали міру ї- інгібування, виражену в процентах від максимальної реакції (контролем служив фізіологічний розчин). Всі сполуки випробовували двічі і графічно визначали по кривій доза-реакція концентрацію, відповідну половинному інгібуванню (ІСь5о) для сполук, що забезпечують міру інгібування 5095 або більш при максимальній перевіреній « концентрації; в іншому випадку констатували, що ІСво перевищує максимальну випробувану концентрацію. 40 - с . що - щ 6160159
Ф 81 ою о 2 811 т песня оч ПОН
Ф) ка
Claims (14)
- Формула винаходу 60 1. Мета-азациклічні сполуки амінобензойної кислоти формули б5НН он 9 Н ' Кк попе: но он 70 х у де Х і М - однакові або різні галоїди; К - Н або С.-С.о алкіл; і фармацевтично прийнятні солі таких сполук.
- 2. Сполука за п. 1, вибрана з тупо уених сполук: мон Н М М | Го) он: но Он Сі Вг но оно (о Н М М М сч но М о он (Се) он СІ СІ о Н н о Н Ф М ч- С м сож м М ' но о Фін « Он Вг | а с . ;» Н Н Гі Н ак тро. - М о (ох ШО; - но їй 50 . он Вг СІ о о Фо Н Н нн З т сов 7 М Но соя ШЕ (Ф) но з он с 60 б5Н н 9 Н М (о, он но он 70 | Вг Вг НН о н 9 н ка сов т Х ЩІ он. но он ! СІН н 9 Н М в КТ м с з'но о он й Вг со 7 нн 9 Н Фо (о) р сов о: Оу роз. їй но ч- он « й щи ЇЇ МН 7 с ка І сов з: пог о он: но т Он - Вг СІ (Ге) й Н Н ' о; Н. (ав) . «ГК роя, М о он но он о СІ с! ко 60 65 -А3-Н Н ГИ н М но он 70 с Вг МН М й нове: сок ЯМ т) ох ШИ но он Вг Вг о Н Н МН ще роя й М Н Ге ОН: (8) но зо щі СІ І іш МК ЩІ Мн о ка сов - з о: І (о; я Шк - но он Вг | ч і - я нн й ' МН ка кр сов в | Н ! М о; ОН;В. но т он о І (ав) 20 де К - Н або алкіл; і фармацевтично прийнятні солі такої сполуки.Ф
- 3. Сполука за п. 1, вибрана з групи таких сполук: нн 9 Н М св й й сон о М но он. о но | ; он 7 С Вг б5(о; НЕ Е'н Н сон ув о он: М о но 70 : он Го Сі (о) Н Н Нн й т сон повна но он ВГ І о Н ц Н о М й м с 7 ро! су он і) но он ВГ Сі Ге;нон 7 н ій Я М сон і т у ХІІ пог бе | - Н Н о с | « Н Н є) Н - с М їз» ки М сон р: Гоща: | й 4-5 НО В он - ВГ Вг (Се) . ою Нн ія! 0 Н Сон НО уро М о (ох вв но Ф) Фін! й / | сі бо 65Н Нн о н ЩО Оу сон М Ге) ОН но он 70 ВГ ід! Н о Н Й ув С он но щі он ! н н о МН М веде: я но о (Фін Вг СІ ікс, н Н | г! о МН Ме.ХЕ т Созн М М в) он їм но он СІ СІ « с 70 нн он о Н - І» й сон С аг | он НО т он - Сі Вг ще нн Гі нн сон "ех Оу о он М о о я ШО, но он о ВГ ВГ ко 60 65 -дв-; й кт но М є, (ох ШО; 70 Сі І - Но М о ОН, ВГ І і ноша: сон сч он Ге) то ! о
- 4. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій. о
- 5. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 2 і фармацевтично -(у де прийнятний носій. Зо
- 6. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. З і фармацевтично - прийнятний носій.
- 7. Спосіб лікування хворобливого стану або захворювання, при якому медіатором є о, ра-інтегрин, у ссавця, що потребує такого лікування, який включає введення сполуки за будь-яким з пп. 1-3 у кількості, « ефективній щодо інгібування о, Ра. З7З й Ре
- 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що хворобливим станом або захворюванням є метастази пухлин.
- с 9. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що хворобливим станом або захворюванням є зростання щільних . ;» пухлин. | шо
- 10. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що хворобливим станом або захворюванням є ангіогенез. 15
- 11. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що хворобливим станом або захворюванням є остеопороз. -
- 12. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що хворобливим станом або захворюванням є гуморальна гіперкальціємія при злоякісних утвореннях. -
- 13. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що хворобливим станом або захворюванням є міграція клітин с гладких м'язів.
- 14. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що хворобливим станом або захворюванням є ревматоїдний (ав) артрит. Ф 15. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що хворобливим станом або захворюванням є дегенерація жовтої плями. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ГФ) науки України. іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3427098A | 1998-03-04 | 1998-03-04 | |
| PCT/US1999/003281 WO1999044994A1 (en) | 1998-03-04 | 1999-02-22 | Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof being integrin antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71906C2 true UA71906C2 (en) | 2005-01-17 |
Family
ID=21875345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000095148A UA71906C2 (en) | 1998-03-04 | 1999-02-22 | Meta-azacyclic compounds of aminobenzoic acid and derivatives thereof being integrin inhibitors |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1060164A1 (uk) |
| JP (1) | JP2002505323A (uk) |
| KR (1) | KR20010041584A (uk) |
| CN (1) | CN1214011C (uk) |
| AP (1) | AP1244A (uk) |
| AR (1) | AR018139A1 (uk) |
| AU (1) | AU753230B2 (uk) |
| BG (1) | BG104740A (uk) |
| BR (1) | BR9908470A (uk) |
| CA (1) | CA2322207A1 (uk) |
| EA (1) | EA200000804A1 (uk) |
| EE (1) | EE200000506A (uk) |
| GE (1) | GEP20033118B (uk) |
| HR (1) | HRP20000574A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0100865A3 (uk) |
| ID (1) | ID25591A (uk) |
| IL (1) | IL137653A0 (uk) |
| IS (1) | IS5582A (uk) |
| MY (1) | MY123908A (uk) |
| NO (1) | NO315703B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ506598A (uk) |
| OA (1) | OA11530A (uk) |
| PL (1) | PL342726A1 (uk) |
| SK (1) | SK13002000A3 (uk) |
| TR (1) | TR200002542T2 (uk) |
| UA (1) | UA71906C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999044994A1 (uk) |
| YU (1) | YU52000A (uk) |
| ZA (1) | ZA994406B (uk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9805655D0 (en) | 1998-03-16 | 1998-05-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9814414D0 (en) | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9821061D0 (en) | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9826174D0 (en) | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6518283B1 (en) | 1999-05-28 | 2003-02-11 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivatives |
| US6455539B2 (en) | 1999-12-23 | 2002-09-24 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivates |
| WO2001079173A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-10-25 | Celltech R & D Limited | Enamine derivatives as cell adhesion molecules |
| US6403608B1 (en) | 2000-05-30 | 2002-06-11 | Celltech R&D, Ltd. | 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
| US6545013B2 (en) | 2000-05-30 | 2003-04-08 | Celltech R&D Limited | 2,7-naphthyridine derivatives |
| US6921767B2 (en) * | 2000-06-15 | 2005-07-26 | Pharmacia Corporation | Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists derivatives |
| EP1305291A1 (en) | 2000-08-02 | 2003-05-02 | Celltech R&D Limited | 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
| EP1572210A1 (en) * | 2002-12-20 | 2005-09-14 | Pharmacia Corporation | The r-isomer of beta amino acid compounds as integrin receptor antagonists derivatives |
| UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
| CA2612979A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Bipar Sciences, Inc. | Parp modulators and treatment of cancer |
| CN101687040A (zh) | 2007-03-01 | 2010-03-31 | 马林克罗特公司 | 整合光活性的小分子及其用途 |
| JP4792124B1 (ja) * | 2010-11-15 | 2011-10-12 | エフイートレード株式会社 | 車両用保護フィルムの型取り方法、及び、車両用保護フィルムの製造方法 |
| MX2015000794A (es) | 2012-07-18 | 2015-10-12 | Univ Saint Louis | Derivados de aminoácido beta como antagonistas de integrina. |
| US8716226B2 (en) | 2012-07-18 | 2014-05-06 | Saint Louis University | 3,5 phenyl-substituted beta amino acid derivatives as integrin antagonists |
| WO2015181676A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Pfizer Inc. | Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators |
| CN112299983B (zh) * | 2014-06-04 | 2024-05-17 | 孟山都技术公司 | 3,6-二氯水杨酸化合物以及相关合成方法 |
| CN108779077A (zh) | 2015-12-30 | 2018-11-09 | 圣路易斯大学 | 作为pan整合素拮抗剂的间位氮杂环氨基苯甲酸衍生物 |
| US20230192661A1 (en) | 2020-05-14 | 2023-06-22 | Ube Corporation | 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine-2-amine derivative |
| WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
| WO2023085396A1 (ja) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Ｕｂｅ株式会社 | アルポート症候群を治療または予防するための医薬組成物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1085980C (zh) * | 1995-08-30 | 2002-06-05 | G·D·瑟尔公司 | 间－胍基、脲基、硫脲基或氮杂环氨基苯甲酸衍生物用作整合素拮抗剂 |
-
1999
- 1999-02-11 ZA ZA9904406A patent/ZA994406B/xx unknown
- 1999-02-22 TR TR2000/02542T patent/TR200002542T2/xx unknown
- 1999-02-22 WO PCT/US1999/003281 patent/WO1999044994A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-02-22 PL PL99342726A patent/PL342726A1/xx unknown
- 1999-02-22 YU YU52000A patent/YU52000A/sh unknown
- 1999-02-22 IL IL13765399A patent/IL137653A0/xx unknown
- 1999-02-22 JP JP2000534538A patent/JP2002505323A/ja active Pending
- 1999-02-22 EA EA200000804A patent/EA200000804A1/ru unknown
- 1999-02-22 EE EEP200000506A patent/EE200000506A/xx unknown
- 1999-02-22 OA OA1200000238A patent/OA11530A/en unknown
- 1999-02-22 NZ NZ506598A patent/NZ506598A/en unknown
- 1999-02-22 AP APAP/P/2000/001893A patent/AP1244A/en active
- 1999-02-22 BR BR9908470-8A patent/BR9908470A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-22 SK SK1300-2000A patent/SK13002000A3/sk unknown
- 1999-02-22 CA CA002322207A patent/CA2322207A1/en not_active Abandoned
- 1999-02-22 AU AU32947/99A patent/AU753230B2/en not_active Ceased
- 1999-02-22 KR KR1020007009774A patent/KR20010041584A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-02-22 CN CNB998035815A patent/CN1214011C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-22 HU HU0100865A patent/HUP0100865A3/hu unknown
- 1999-02-22 UA UA2000095148A patent/UA71906C2/uk unknown
- 1999-02-22 ID IDW20001695A patent/ID25591A/id unknown
- 1999-02-22 GE GEAP19995537A patent/GEP20033118B/en unknown
- 1999-02-22 EP EP99937927A patent/EP1060164A1/en active Pending
- 1999-03-02 AR ARP990100880A patent/AR018139A1/es unknown
- 1999-03-03 MY MYPI99000772A patent/MY123908A/en unknown
-
2000
- 2000-08-04 IS IS5582A patent/IS5582A/is unknown
- 2000-08-30 NO NO20004316A patent/NO315703B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-09-01 BG BG104740A patent/BG104740A/xx unknown
- 2000-09-01 HR HR20000574A patent/HRP20000574A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR018139A1 (es) | 2001-10-31 |
| TR200002542T2 (tr) | 2001-05-21 |
| IS5582A (is) | 2000-08-04 |
| YU52000A (sh) | 2003-02-28 |
| WO1999044994A1 (en) | 1999-09-10 |
| AU753230B2 (en) | 2002-10-10 |
| HUP0100865A3 (en) | 2001-11-28 |
| AP1244A (en) | 2004-02-04 |
| JP2002505323A (ja) | 2002-02-19 |
| HUP0100865A2 (hu) | 2001-08-28 |
| BG104740A (en) | 2001-02-28 |
| BR9908470A (pt) | 2000-12-05 |
| NO20004316D0 (no) | 2000-08-30 |
| ID25591A (id) | 2000-10-19 |
| SK13002000A3 (sk) | 2001-07-10 |
| EA200000804A1 (ru) | 2001-04-23 |
| NO20004316L (no) | 2000-11-06 |
| AP2000001893A0 (en) | 2000-09-30 |
| AU3294799A (en) | 1999-09-20 |
| NO315703B1 (no) | 2003-10-13 |
| HRP20000574A2 (en) | 2001-08-31 |
| CA2322207A1 (en) | 1999-09-10 |
| ZA994406B (en) | 2000-02-11 |
| GEP20033118B (en) | 2003-11-25 |
| NZ506598A (en) | 2003-07-25 |
| PL342726A1 (en) | 2001-07-02 |
| CN1214011C (zh) | 2005-08-10 |
| EP1060164A1 (en) | 2000-12-20 |
| MY123908A (en) | 2006-06-30 |
| CN1291978A (zh) | 2001-04-18 |
| KR20010041584A (ko) | 2001-05-25 |
| EE200000506A (et) | 2002-04-15 |
| OA11530A (en) | 2004-05-17 |
| IL137653A0 (en) | 2001-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA71906C2 (en) | Meta-azacyclic compounds of aminobenzoic acid and derivatives thereof being integrin inhibitors | |
| AU2020286278B2 (en) | Compositions and methods for inhibiting arginase activity | |
| ES2944573T3 (es) | Antagonistas de TLR7/8 y usos de los mismos | |
| CA2979161A1 (en) | 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators | |
| CA2979145A1 (en) | 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators | |
| CA2979163A1 (en) | 3-substituted 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators | |
| US20030050250A1 (en) | Alpha v beta 3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents | |
| MXPA05006732A (es) | El isomero r de compuesto de beta-aminoacido como derivados de antagonistas de receptor de la integrina. | |
| UA126027C2 (uk) | Макроциклічні антибіотики широкого спектра | |
| WO2018028491A1 (zh) | 吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其在药学中的用途 | |
| EP1156999B1 (en) | Method for the preparation of a chiral-beta-amino ester | |
| EA003674B1 (ru) | Биспиперидины в качестве противотромботических агентов, их применение, способ их получения (варианты), промежуточные продукты и терапевтическая композиция | |
| MXPA00009967A (en) | Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists | |
| CZ2001198A3 (cs) | Bispiperidiny jako antitrombotická činidla | |
| CZ20003218A3 (cs) | Deriváty meta-azacyklické aminobenzoové kyseliny a jejich deriváty, které jsou antagonisty integrinu | |
| JPH11236394A (ja) | ヒドロキシルアミン誘導体 |