UA128476C2 - Сполуки для лікування кіназозалежних розладів - Google Patents

Сполуки для лікування кіназозалежних розладів Download PDF

Info

Publication number
UA128476C2
UA128476C2 UAA202005455A UAA202005455A UA128476C2 UA 128476 C2 UA128476 C2 UA 128476C2 UA A202005455 A UAA202005455 A UA A202005455A UA A202005455 A UAA202005455 A UA A202005455A UA 128476 C2 UA128476 C2 UA 128476C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkylene
alkyl
optionally substituted
dicarboxamide
fluorophenyl
Prior art date
Application number
UAA202005455A
Other languages
English (en)
Inventor
Лінн Канн Баннен
Линн Канн Баннен
Мінна Буї
Минна Буи
Феймінґ Цзянь
Фейминг Цзянь
Кін Цо
Кин Цо
Йонґ Ванґ
Йонг Ванг
Вей Сюй
Original Assignee
Екселіксіс, Інк.
Экселиксис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Екселіксіс, Інк., Экселиксис, Инк. filed Critical Екселіксіс, Інк.
Publication of UA128476C2 publication Critical patent/UA128476C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

У цьому документі розкриті сполуки Формули I . I Сполуки формули I, що інгібують, регулюють та/або модулюють рецептор кінази, зокрема шляхи передачі сигналів Axl і Mer, пов'язані зі змінами клітинної активності, як зазначено вище, композиції, які містять ці сполуки, і способи їх використання для лікування кіназозалежних захворювань і станів. Цей винахід також стосується способів отримання сполук, згаданих вище, і композицій, які містять ці сполуки. 302 29909268.5

Description

Кз н Н о о я
У
Кк. У й г М І
Сполуки формули І, що інгібують, регулюють та/лабо модулюють рецептор кінази, зокрема шляхи передачі сигналів Ахі і Мег, пов'язані зі змінами клітинної активності, як зазначено вище, композиції, які містять ці сполуки, і способи їх використання для лікування кіназозалежних захворювань і станів. Цей винахід також стосується способів отримання сполук, згаданих вище, і композицій, які містять ці сполуки.
Винахід стосується сполук, які модулюють клітинну активність, як-от проліферація, диференціація, запрограмована загибель клітин, міграція і хемоіїнвазія, шляхом модуляції ферментативної активності протеїнкінази. Ще більш конкретно, винахід стосується сполук, які інгібують, регулюють та/або модулюють рецепторні тирозинкінази Ахі і Мег, композицій, які містять ці сполуки, способів їх застосування для лікування кіназозалежних захворювань і станів, синтезу сполук і способів складання препаративних форм сполук для фармацевтичних цілей.
Перехресне посилання на споріднені заявки
Ця заявка витребовує пріоритет за попередньою заявкою на патент США з серійним номером 62/622702, поданою 26 січня 2018 р. і попередньою заявкою на патент США з серійним номером 62/758321, поданою 9 листопада 2018 р. Повний вміст вищезазначених заявок включено в цей документ за допомогою посилання.
Рівень техніки
Ах! людини належить до підродини ТАМ рецепторних тирозинкіназ, що включає Мег. ТАМ- кінази характеризуються позаклітинним ліганд-зв'язуючим доменом, який складається з двох імуноглобулін-подібних доменів та двох доменів фібронектину типу І. АхіІ надекспресується в багатьох типах пухлинних клітин і спочатку його клонували від пацієнтів з хронічним мієлогенним лейкозом. Ах! проявляє трансформуючий потенціал в разі надекспресії.
Вважається, що передача сигналів Ах! викликає ріст пухлини шляхом активації проліферативних і антиапоптотичних сигнальних шляхів. Ах! асоціюється з такими видами раку, як рак легень, мієлолейкоз, рак матки, рак яєчників, гліоми, меланома, рак щитовидної залози, нирково-клітинний рак, остеосаркома, рак шлунка, рак передміхурової залози і рак молочної залози. Надекспресія Ах! призводить до поганого прогнозу у пацієнтів із зазначеним видом раку.
Активація Мег, подібно Ахі, передає спадні сигнальні шляхи, які викликають ріст і активацію пухлини. Мег зв'язує ліганди, як-от розчинний білок Сбаз-б. Зв'язування Са5-б6 з Мег індукує автофосфорилювання Мег на його внутрішньоклітинному домені, що призводить до активації спадного сигналу. Надекспресія Мег в ракових клітинах призводить до посилення метастазування, швидше за все, шляхом утворення розчинного білка позаклітинного домену
Мег в якості рецептора-пастки. Пухлинні клітини секретують розчинну форму позаклітинного рецептора Мег, яка знижує здатність розчинного ліганду Саз5з-б активувати Мег на ендотеліальних клітинах, що призводить до прогресування раку.
Отже, існує потреба в сполуках, які інгібують рецепторні тирозинкінази ТАМ, як-от АХі і Мег, для лікування окремих видів раку.
Сутність винаходу
В одному аспекті в цьому винаході запропоновано сполуку формули І:
Р ри
М М
С о о а.
У
Кк,
Ух ря
Во М або її фармацевтично прийнятну сіль, де
КІ вибраний з групи, що складається з --Н, -СМ, -СО-МА5БАб, -СО2К7, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного (С1-06) алкілу, необов'язково заміщеного (С3-С8) циклоалкілу, необов'язково заміщеного (С3-С6) гетероциклоалкілу, -502МК8КЗ і -(502)-(С1-С6) алкілу; причому, коли К! вибраний з групи, що складається з -СМ, -СО-МА5БАб, -СО2Н7, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного (С3-С8) циклоалкілу, необов'язково заміщеного (С3-С6б) гетероциклоалкілу, -502МК8К9 і -(502)-(С1-С6) алкілу, К2 являє собою -Н, галоген, -МК5Кб або необов'язково заміщений (С1-С6б) алкокси; причому, коли КІ являє собою -Н, необов'язково заміщений (С1-Сб) алкіл або необов'язково заміщений (С1-Сб) алкокси, К2 являє собою -5О-МК5Кб; або -СО2Н7;
або КІ і К2 взяті разом із атомами, до яких вони приєднані, з утворенням необов'язково заміщеного циклоалкілу та необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу.
КЗ вибраний з групи, що складається з -Н, необов'язково заміщеного (С1-Сб) алкілу, -СМ і галогену;
Р4 являє собою -Н або галоген; з необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену і (С1-Сб6) алкілу, де «ллли» позначають точки приєднання;
К5 і Кб, кожен незалежно, являють собою Н, необов'язково заміщений (С1-Сб) алкіл або необов'язково заміщений (С1-Сб) алкокси;
К7 являє собою -Н або необов'язково заміщений (С1-С6б) алкіл;
К8 ї КУ, кожен незалежно, являють собою -Н або необов'язково заміщений (С1-С6б) алкіл; або К8 і КУ можуть з'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклу; і
ХУ вибраний з групи, що складається з О, 5, 50, 502, МН і М-(С1-С6б) алкілу.
В іншому аспекті запропоновано сполуку формули А: (Кар (по) в І» тс (Кт о о
То у
Кк.
Ух -- во М
ЕЕ"! А або її фармацевтично прийнятну сіль, де () К! вибраний з групи, що складається з (С2-Сб) алкенілу, (С2-С6б) алкінілу, (С6-С10) арилу, (С3-С10) циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, -СМ, -МНОН, -б(0)Ва, -С(О)МВаНа, -С(О)МНОВа, -С(0)ОВа, -С(0)МНав(О)2Ра,. -ОС(О)МВага,
С(-МВа)Ва, -С(-МОН)НКа, -С(-МОН)МНа, -С(-МСМ)МАВаНа, -С(-МРа)МмРаНа, -5(0)МРагРа, -50)2МВас(О)Ра, -Р(О)ВаРа, -(ОХОРахОгва), -В(ОН)2, -В(ОКа)2, і 5(0)2МКака; і
К2 вибраний з -Н, галогену, (С1-Сб) алкілу, (С2-С6) алкенілу, (С2-С6) алкінілу, (С1-С6) галогеналкілу, (С1-Сб) галогеналкокси, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілену-, (С3-С10) циклоалкіл- (С1-С4) алкілену-, (5-14-ч-ленний гетероарил)-(С1-С4) алкілену-, (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілену, -, -СМ, -МО2, -ОВа, -5Ва, -«МНОВа, -Ф(О)Ра, -С(О)МРавВа, -СО)МНОВа, -б(0)ОВа, -С(0)МРабв(О)2Ва, -ОС(О0)Ба, -ОС(О0)МНаНа, -МНАРа, -МРагРа, -МВаб(О)Ва, -МРБасС(-МАВа)Ва, -МВасС(б)ОВРа, -МмБас(О)МАВаНа, -С(-МРа)Ва, -С(/-МОН)Ра, -Б(-МОН)МВа, -С(-МСМ)МРаВа, -«МВас(-МСМ)МВавВа, -С(-МАВа)МмРаНа, -МВас(-МРа)МмРакна, -МВаз(О)Ра, -МВа(ФО)2Ра, -МВаз(О)2МРавга, -5(0)НВа, -0)МРавВа, -50)2Ра, -50)2МВас(О)Ра, -Р(О)ВаРа, -Р(ФОРа)хОРа), -«В(ОН)2, -В(ОКа)?2 і -5032МКакКа, де (С1-С6) алкіл, (С2-С6) алкеніл, (С2-С6) алкініл, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілен-, (С3-С10) циклоалкіл- (С1-С4) алкілен-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-С4) алкілен- і (4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілен- з К1 або К2, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Кб, за умови, якщо К1 являє собою 5--7--ленний гетероарил або 5-7-членний гетероциклоалкіл і К2 являє собою С1-6 алкокси, тоді 5--7-членний гетероарил або 5-7-ч-ленний гетероциклоалкіл не з'єднуються з конденсованим фенільним кільцем хінолінового фрагмента через кільцевий атом азоту; або (ї) К! вибраний з -Н, галогену, (С1-Сб) алкілу, (С2-С6) алкенілу, (С2-С6б) алкінілу, (С1-С6) галогеналкілу, (С1-С6) галогеналкокси, (С6-С10) арилу, (С3-С10) циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілену-, (С3-С10)
циклоалкіл-(С1-С4) алкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-С4) алкілену-, (4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілену, -СМ, -МО2, -ОВа, -5Ва, -МНОВа, -С(О)Ва, -С(О)МРанва, -СО)МНОВа, -б(0)ОВа, -С(0)МРабв(О)2Ва, -ОС(О0)Ба, -ОС(О0)МНаНа, -МНАРа, -МРагРа, -МВаб(О)Ва, -МРБасС(-МАВа)Ва, -МВасС(б)ОВРа, -МмБас(О)МАВаНа, -С(-МРа)Ва, -С(/-МОН)Ра, -Б(-МОН)МВа, -С(-МСМ)МРаВа, -«МВас(-МСМ)МВавВа, -С(-МАВа)МмРаНа, -МВас(-МРа)МмРакна, -МВаз(О)Ра, -МВа(ФО)2Ра, -МВаз(О)2МРавга, -5(0)НВа, -0)МРавВа, -50)2Ра, -50)2МВас(О)Ра, -Р(О)РавВа, -Р(0)ОРа)хОВа), -В(ОН)2, -«В(ОКа)2 и -50)2МКакКа, де (С1-С6) алкіл, (С2-06) алкеніл, (С2-С6) алкініл, (С6-С10) арил, (С3-С10) циклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-14-членний гетероциклоалкіл, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілен-, (С3-С10) циклоалкіл-(С1-С4) алкілен-, (5-14-ч-ленний гетероарил)-(С1-С4) алкілен- і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілен- з К1 або К2, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Кб; і
К2 вибраний з групи, що складається з (С2-Сб) алкенілу, (С2-С6б) алкінілу, -СМ, -МНОН, -б(0)Ва, -Ф(О)МВаРа, -С(О)МНОРа, -С(0)ОВа, -С(О0)МНав(О)2Ра, -ОС(О)МРавВа, С(-МВа)Ра, -Б-МОН)Ва, -С(-МОН)МАа, -С(-МСОМ)МАаНа, -МВаС(-МСМ)МНаНа, /-С(-МРа)МРагРа, -50)МВаРа, -5ХС0)2МНас(О)Ра, -Р(О)ВаРа, -Р(0)ХОРа)хОвВа), -В(ОН)2, -В(ОКа)?2 і (0)2МКака, за умови, що коли К1 являє собою 5-7-членний гетероарил або 5-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, а
К2 являє собою С1-6 алкокси, тоді 5-7-ч-ленний гетероарил або 5-7-членний гетероциклоалкіл з
КІ не з'єднується з конденсованим фенільним кільцем хінолінового фрагмента через кільцевий атом азоту, (ії) КК! ії К2, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване (С3-С7) циклоалкільне кільце або конденсоване 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце, де конденсоване (С3-С7) циклоалкільне кільце і конденсоване 4-10-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, кожне необов'язково заміщене 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Кб, за умови, що сполука не являє собою |З фтор-4-(7,8,10,11,13,14-гексагідро-6,9,12,15-тетраокса-1- аза-циклододека|б|Інафталін-4-ілокси)фенілі|-амід 1-(2-(4- фторфеніл)ацетил|циклопропанкарбонової кислоти;
КО ї К11, кожен незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, (С1-С6) алкілу, (С1-С6) галогеналкілу, (С1-С6) галогеналкокси, (С6-С10) арилу, (С3-С10) циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілену-, (С3-С10) циклоалкіл-(С1-С4) алкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-С4) алкілену-, (4-14- членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілену-, -СМ, -МО2, -ОВа, -5На, -МНОВа, -С(О)Ра, -Бб(0)МВаВа, -С(00)ОНа, -С(0)МРаб5(О)2Ва, -ОС(0)Ва, -ОС(О0)МНаНа, -МНВа, -МРагРа, -МВаб(О)Ва, -МРБасС(-МАВа)Ва, -МВасС(б)ОВРа, -МмБас(О)МАВаНа, -С(-МРа)Ва, -С(/-МОН)Ра, -Б(-МОН)МВа, -С(-МСМ)МРаВа, -«МВас(-МСМ)МВавВа, -С(-МАВа)МмРаНа, -МВас(-МРа)МмРакна, -МВаз(О)Ра, -МВа(ФО)2Ра, -МВаз(О)2МРавга, -5(0)НВа, -0)МРавВа, -50)2Ра, -0)2МВасб(О)Ва, -Р(О)ВаВа, -Р(ФОРахОРа), -В(0ОН)О2, -В(ОВа)» і 5(0)2МКакКа, де (С1-Сб)алкіл, (С6-С10) арил, (С3-С10) циклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-14-членний гетероциклоалкіл, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілен-, (С3-С10) циклоалкіл-(С1-С4) алкілен-, (5-14- членний гетероарил)-(С1-С4) алкілен- і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілен- з К1 або К2, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Кб; кожен КЗ незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -ОН, -СМ, необов'язково заміщеного (С1-Сб) алкілу, (С1-С6) алкокси, (С1-Сб6) галогеналкокси, -МН2, --МН (С1-Сб) алкілу, -М(С1-С6 алкілу)2, І (С3-Сб) циклоалкілу, де (С1-Сб) алкокси, -МН (С1-С6б) алкіл, -М(С1-С6 алкіл)2, і (С3-Сб) циклоалкіл з КЗ, кожен необов'язково заміщений 1, 2, або З незалежно вибраними замісниками Ко; кожен К14 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -ОН, -МН2, -СМ, (С1-С6) алкілу, (С1-Сб6) алкокси, (С1-Сб6) галогеналкілу, (С1-Сб) галогеналкокси, -СООН, -МН(С1-
Сб)алкілу, -М(С1-С6 алкілу)2, фенілу, феніл-(С1-С2) алкілену, (С3-Сб6) циклоалкілу, (С3-06) циклоалкіл- (С1-С4) алкілену-, 4-6-членного гетероциклоалкілу, (4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)- (С1-С4) алкілену-, 5-6-ч-ленного гетероарилу, (5-6--ленний гетероарил)-(С1-С4) алкілену- і -ОКе, де (С1-Сб) алкіл, феніл, феніл-(С1-С2) алкілен, (С3-Сб) циклоалкіл, (СЗ3Сб) циклоалкіл- (С1-С4) алкілен-, 4-6--ленний гетероциклоалкіл, (4-6--ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілен-, 5-6-ч-ленний гетероарил і (5-6-ч-ленний гетероарил)-(С1-С4) алкілен- з К14, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ка,
К15 являє собою Н або С1-6 алкіл; кожен К4 незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -ОН, -СООН, -бОоМАРенРе, -СМ, -«МНаг, -МН(С1-С6) алкілу), -М(С1-С6) алкілу)2, (С1-Сб) алкілу, (С1-Сб) алкокси, (С1-С6) галогеналкілу, (С1-Сб6) галогеналкокси, -СОМАаНа, -МБаСОВа, -МБаСомМРавВа, во 0 -502ВНа, -МВа5(О2Ра, -МВа5(0)2МВавга, (С3-С6) циклоалкілу, 4-6-членного гетероциклоалкілу, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, (С3-Сб6) циклоалкіл-(С1-С4) алкілену-, (4-6-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілену-, феніл-(С1-С2) алкілену і (5- або б-членний гетероарил)-(С1-С4) алкілену-, де (С1-Сб) оалкіл, (С3-Сб) циклоалкіл, 4-6-членний гетероциклоалкіл, феніл, 5- або б-членний гетероарил, (С3-Сб) циклоалкіл-(С1-С4) алкілен-, (4-6-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілен-, феніл-(С1-С2) алкілен і (5- або б-членний гетероарил)-(С1-С4) алкілен- з К4, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками Кг; кожен Ка незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, -СМ, (С1-Сб) алкілу, (С1-С6) галогеналкілу, (С2-С6б) алкенілу, (С2-С6б) алкінілу, (С6-С10) арилу, (С3-С10) цилклоалкілу, 5-14- членного гетероарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілену-, (С3-
С10) циклоалкіл-(С1-С4) алкілену-, (5-14-ч-ленний гетероарил)-(С1-С4) алкілену- і (4-14- членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілену-, де (С1-Сб) алкіл, (С1-С6) галогеналкіл, (С2-06) алкеніл, (С2-С6) алкініл, (С6-С10) арил, (С3-С10) циклоалкіл, 5--14-ч-ленний гетероарил, 4-14- членний гетероциклоалкіл, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілен-, (С3-С10) циклоалкіл-(С1-04) алкілен-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-С4) алкілен- и (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-
С4) алкілен- з Ка, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Ка; кожен КО незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, оксо, (С1-Сб) алкілу, (Сб2-С6) алкенілу, (С2-С6) алкінілу, (С1-С6) галогеналкілу, (С1-С6) галогеналкокси, (С6-С10) арилу, (С3-С10) циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілену-, (С3-С10) циклоалкіл-(С1-С4) алкілену-, (5-10-членний гетероарил)-(С1-С4) алкілену-, (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілену-, -СМ, -ОН, -МНа, -МмОг, -МНОКс, -ОВс, -5Вс, -С(О)Ас, -С(О)МАсАс, -С(О)ОВс, -С(О)МАе5(О)2НАс, -ОС(О)Нс, -ОС(О)МЕАсНс, -С(-МОН)Вс, -Щ-МОН)МНАс, -б(-МСМ)МАсес, -МАсб(-МСМ)МАсвс, -б(-МАс)МАсАс, -МАсС(-МАс)МАсАс, -МНАс, -МАсАс, -МАсС(О)Нс, -МАсо(-МАс)Вс, -МВеС(О)ОАс, -МАесС(О)МАсАс, -МАс5(О)Ас, -МАс5(О)2Ас, -МАе5(О)2МАсАс, /--5Х0)Вс, -5(О)МАсАс, -550)2Ас, -5(0)2МАсС(О)Ас, -51(Вс)3, -Р(О)вВсАс, -Р(ІОХОВсСХОВс), -В(ОН)2, -В(ОАВс)2 і -5(0)2МКсКс, де (С1-Сб) алкіл, (С1-Сб6) галогеналкіл, (С1-Сб6) галогеналкокси, (Сб2-С6) алкеніл, (С2-С6) алкініл, (С6-С10) арил, (С3-С10) циклоалкіл, 5--10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілен-, (С3-С10) циклоалкіл-(С1-04) алкілен-, (5--10-ч-ленний гетероарил)-(С1-С4) алкілен- и (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-
С4) алкілен- з КБ, кожен додатково необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ка; кожен Кс незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, (С1-Сб) алкілу, (С1-С6) галогеналкілу, (С2-С6) алкенілу, (С2-С6) алкінілу, (С6-С10) арилу, (С3-С10) циклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілену-, (С3-С10) циклоалкіл-(С1-С4) алкілену-, (5-10--ленний гетероарил)-(С1-С4) алкілену- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілену-, де (С1-Сб) алкіл, (С2-Сб) алкеніл, (С2-С6) алкініл, (С6-С10) арил, (С3-С10) циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілен-, (С3-С10) циклоалкіл-(С1-С4) алкілен-, (5-10-членний гетероарил)-(С1-С4) алкілен- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілен- з Кс, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Кі; кожен Ка незалежно вибраний з групи, що складається з (С1-Сб) алкілу, (С1-С6) галогеналкілу, галогену, (С6-С10) арилу, 5-10-членного гетероарилу, (С3-С10) циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілену-, (С3-С10) циклоалкіл-(С1-
С4) алкілену-, (5-10-членний гетероарил)-(С1-С4) алкілену-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)- (С1-С4) алкілену-, -СМ, -МН2г, -МНОРе, -ОНе, -5ПНе, -С(О)Ве, -«Ф(О)МРевВе, -С(О)ОВе, -ОС(О)Ве, -оОС(О)МРеНе, -МНВе, -«МВеВе, -«МвесС(О)Ве, -«МвесС(О)МРеНе, -«МвеС(О)ОВе, -С(-МРе)МРене, -МВесС(-МАе)МАеНе, -МВесС(-МОН)ІМАеНе, -МАесС(-МСМ)МАеНКе, -5(0)ЩАе, -5(0)МРеНе, -550)2Ве, -МВеб5(0)2Ве, -МКе5(0)2МКеКе і -5Х0)2МКеКе, де (С1-Сб6) алкіл, (С1-С6) галогеналкіл, (С6-С10) арил, 5-10-ч-ленний гетероарил, (С3-С10) циклоалкіл, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілен-, (С3-С10) циклоалкіл-(С1-С4) алкілен-, (5-10-членний гетероарил)-(С1-С4) алкілен- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілен- з Ка, кожен необов'язково заміщений 1, 2, і З незалежно вибраними замісниками Кг; кожен Ке незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, (С1-Сб) алкілу, (С3-С6) циклоалкілу, (С3-Сб) циклоалкіл-(С1-С4) алкілену-, (06-С10) арилу, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілену-, 5- або б-членного гетероарилу, (5- або б-членний гетероарил)-(С1-С4) алкілену-, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілену-, (С1-С6) галогеналкілу, (С1-С6) галогеналкокси, (С2-С4) алкенілу і (С2-С4) алкінілу, де (С1-С4) алкіл, 60 (С3-Сб) циклоалкіл, (С6-С10) арил, 5- або б--ленний гетероарил, 4-7-членний гетероциклоалкіл,
(С6-С10) арил- (С1-С4) алкілен-, (5- або б-членний гетероарил)-(С1-С4) алкілен-, (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілен-, (С2-С4) алкеніл і (С2-С4) алкініл з Ке, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками КІ, або будь-які два замісники Ка разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-,
Б-, 6-, 7-, 8-, 9- або10-членний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або
З незалежно вибраними замісниками Кі; або будь-які два замісники Кс разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-,
Б-, 6-, 7-, 8-, 9- або10-членний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або
З незалежно вибраними замісниками Кі; або будь-які два замісники Ке разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-,
Б-, 6-, 7-, 8-, 9- або10-членний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або
З незалежно вибраними замісниками Кі; кожен КІ незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -ОН, -СМ, -СООН, -МНаІ, -МН-(С1-Сб) алкілу, -М(С1-С6) алкілу)2, (С1-Сб6) алкілу, (С1-С6) алкокси, (С1-Сб) алкілтіо, (С1-Сб) галогеналкілу, (С1-Сб) галогеналкокси, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, 4-6-ч-ленного гетероциклоалкілу і (С3-Сб6) циклоалкілу, де (С1-Сб) алкіл, феніл, (С3-Сб) циклоалкіл, 4-6- членний гетероциклоалкіл і 5-6--ленний гетероарил з КІ, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, -ОН, -СМ, -СООН, -МН2, (С1-С4) алкілу, (С1-С4) алкокси, (С1-С4) галогеналкілу, (С1-С4) галогеналкокси, фенілу, (С3-С10) циклоалкілу, 5-6- членного гетероарилу і 4-6-ч-ленного гетероциклоалкілу; кожен Код незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -ОН, -СМ, -ССООН, -СО0- (С1-С4) алкілу, -МН2, -МН-(С1-С6) алкілу, -М((С1-С6) алкілу)2, (С1-Сб) алкілу, (С1-С6) алкокси, (С1-Сб6) алкілтіо, (С1-Сб) галогеналкілу, (С1-Сб) галогеналкокси, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, 4-6-членного гетероциклоалкілу і (С3-Сб) циклоалкілу;
У вибраний з -О-, -5-, -50-, -502-, -МН- і -М(С1-С6) алкілу)-; кільцевий атом нітрогену в хіноліновому фрагменті Формули А необов'язково окислений; підрядковий індекс п дорівнює цілому числу 1, 2, З або 4; підрядковий індекс т дорівнює цілому числу 1, 2, 3, 4 або 5; і підрядковий індекс р дорівнює цілому числу 0, 1, 2, З або 4.
В іншому аспекті запропоновані способи застосування сполук формули | або їх фармацевтично прийнятної солі для лікування захворювання, розладу або синдрому, опосередкованого, щонайменше частково, модулюванням активності протеїнкінази іп мімо.
У додатковому аспекті запропоновані способи отримання сполук формули А і формули І.
Ці та інші аспекти і варіанти здійснення винаходу описані нижче.
Детальний опис сутності винаходу
Скорочення і визначення
Наступні скорочення і терміни мають вказані значення по всьому тексту цього документа: до |Дублег//////////11111111111111111111111111111111111сС ддо 00000000 |Дублетдублеїв./////ссСсСС дддо 00000000 |Дублетдублетівдублетів./:///::///:(и6н8;/:(о:/ССС:(/СУУ 1,1-біс (дифенілфосфано)фероцен мо 11111110 фМультиплетГ////////7С1111111111111111111111111111111111сС
Символ «-» означає одинарний зв'язок, а «-» означає подвійний зв'язок.
У контексті цього документу форми однини включають посилання на множину, якщо в контексті явно не зазначено інше.
Коли змінна визначена загалом, з низкою можливих замісників, кожен окремий радикал може бути визначений зі зв'язком або без нього. Наприклад, якщо К7 може бути воднем, це може бути позначено як «-Н" або "Н" у визначенні Кал.
При зображенні або описанні хімічних структур, якщо явно не вказано інше, передбачається, що всі атоми вуглецю мають заміщення воднем, щоб відповідати валентності, що дорівнює чотирьом. Наприклад, в структурі з лівого боку схеми, наведеної нижче, мається на увазі дев'ять атомів водню. Дев'ять воднів зображені на структурі справа. Іноді конкретний атом в структурі описується в текстовій формулі як той, що має водень або водні в якості заміщення (чітко визначений водень), наприклад, -СН2СН2-. Фахівцю в цій області техніки зрозуміло, що вищезгадані описові методики є загальновідомими в області хімії для забезпечення стислості і простоти опису інших складних структур. нн
Н
Вг Вг
СХ Хо
Н
Н н н
Якщо група "К" зображується як "плаваюча" в кільцевій системі, як наприклад, у формулі:
тоді, якщо не вказано інше, замісник "К" може знаходитися на будь-якому атомі кільцевої системи, припускаючи заміну зображеного, того, що мається на увазі або явно визначеного гідрогену одного з кільцевих атомів, до утворення стабільної структури.
Якщо група "ЯК" зображується як "плаваюча" в конденсованій кільцевій системі, як наприклад, у формулі:
Кк
С ; нм
Н і
Н
М сдт тоді якщо не вказано інше, замісник "КК" може знаходитися на будь-якому атомі конденсованої кільцевої системи, припускаючи заміну зображеного водню (наприклад, -МН- в наведеній вище формулі), водню, що мається на увазі (наприклад, в наведеній вище формулі, де атоми водню не показані, але розуміються як присутні) або чітко визначений водень (наприклад, де в наведеній вище формулі "7" дорівнює - СН-) від одного з кільцевих атомів, до утворення стабільної структури. У наданому прикладі "К" може перебувати або в 5-членному, або в б-членному кільці конденсованої кільцевої системи. Коли група "К" зображується як існуюча в кільцевій системі, що містить насичені атоми вуглецю, наприклад у формулі: у З (у де в цьому прикладі "у" може бути більше одного, припускаючи, що кожен з них замінює зображений в даний час, той, що мається на увазі або явно визначений водень в кільці; тоді, якщо не вказано інше, де отримана структура є стабільною, два "К" можуть перебувати на одному і тому ж атомі вуглецю. Простий приклад: коли К являє собою метильну групу, на атомі вуглецю зображеного кільця ("кільцевий" вуглець) може існувати гемінальний диметил.
В іншому прикладі два К на одному і тому самому атомі вуглецю, включаючи цей атом вуглецю, можуть утворювати кільце, створюючи структуру спіроциклічного кільця ("спіроциклічної групи") із зображеним кільцем, як наприклад, у формулі: нг і "Галоген" або "гало" стосується фтору, хлору, брому або йоду.
Термін«Сп-т" або "Сп-Ст" означає діапазон, який включає кінцеві точки, де піт дорівнюють цілим числам і вказують на число атомів вуглецю. Приклади включають С1-4,
С1-С4, С1-6, С1-С6 тощо. "Алкіл" стосується розгалуженого або прямого вуглеводневого ланцюга з числом атомів вуглецю від одного до восьми, як-от метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, пентил, гексил і гептил. (С1-Сб)алкіл є переважним. Термін "Сп-т алкіл" або
(Сп-Ст) алкіл стосується алкільної групи, яка має від п до т атомів вуглецю. При необов'язковому заміщенні один або більше атомів водню алкільної групи (наприклад, від 1 до 4, від 1 до 2 або 1) можуть бути замінені фрагментом, як описано нижче в розділі "Необов'язкове заміщення". У деяких аспектах алкільна група є незаміщеною або необов'язково заміщеною. "Алкілен" стосується необов'язково заміщеного двовалентного насиченого аліфатичного радикалу, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 8 атомів вуглецю, від 1 до 6 атомів вуглецю, від 1ї до 4 атомів вуглецю або від 1 до 2 атомів вуглецю. При необов'язковому заміщенні один або більше атомів водню алкіленової групи (наприклад, від 1 до 4, від 1 до 2 або 1) можуть бути замінені фрагментом, як описано нижче в розділі "Необов'язкове заміщення". У деяких аспектах алкіленова група являє собою незаміщену або необов'язково заміщену. Термін "Сп-т алкілен" стосується алкіленової групи, яка має від п до т атомів вуглецю. Приклади алкіленових груп включають, але не обмежуються ними, метилен, етан-1,2- диїл, пропан-1,3-диїл, пропан-1,2-диїл, бутан-1,4-диїл, бутан-1,3 диїл, бутан-1,2-диїл, 2-метил- пропан-1,3-диїл тощо.
Термін "алкеніл" стосується вуглеводневої групі з прямим або розгалуженим ланцюгом, що відповідає алкільній групі, що має один або більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків.
Алкенільна група формально відповідає алкену з одним С-Н-зв'язком, заміщеним точкою приєднання алкенільної групи до залишку сполуки. Термін "Сп-т алкеніл" або (Сп-Ст) алкеніл стосується алкенільної групи, яка має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкенільний фрагмент містить від 2 до 6, від 2 до 4 або від 2 до З атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, але не обмежуються ними, етеніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, втор-бутеніл тощо.
Термін "алкініл" стосується вуглеводневої групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що відповідає алкільній групі що має один або більше потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків.
Алкінільна група формально відповідає алкіну з одним С-Н-зв'язком, заміненим точкою приєднання алкінільної групи до залишку сполуки. Термін "Сп-т алкініл" або (Сп-Ст) алкініл стосується алкінільної групи, яка має від п до т атомів вуглецю. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються ними, етиніл, пропін-1-іл, пропін-2-іл тощо. У деяких варіантах здійснення алкінільний фрагмент містить від 2 до 6, від 2 до 4 або від 2 до З атомів вуглецю. "Алкокси" стосується фрагменту формули -ОК", де К являє собою (С1-Сб) алкільний фрагмент, як визначено в цьому документі. Термін "Сп-т алкокси »або (Сп-Ст) алкокси стосується алкоксигрупи, алкільна група якої має від п до т атомів вуглецю. Приклади алкоксифрагментів включають, але не обмежуються ними, метокси, етокси, ізопропокси тощо.
Алкоксигрупа може бути незаміщеною або необов'язково заміщеною. При необов'язковому заміщенні один або більше атомів водню алкоксигрупи (наприклад, від 1 до 4, від 1 до 2 або 1) можуть бути замінені фрагментом, як описано нижче в розділі "Необов'язкове заміщення", за умови відсутності заміщення атома водню альфа до етерного кисню гідрокси, аміно або тіогрупою. У деяких аспектах алкоксигрупа є незаміщеною або необов'язково заміщеною. "Алкоксикарбоніл" стосується групи -С(О0)-Е", де К являє собою (С1-Сб) алкокси, як визначено в цьому документі.
Термін "аміно" стосується групи формули -МН2.
Термін "карбаміл" стосується групи формули -С(О)МН2.
Термін "карбоніл", який використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, стосується групи -С(-0)-, яка також може бути записана як С(0).
Термін "ціано" або "нітрил" стосується групи формули -СЕМ, яка також може бути записана як -СМ або СМ.
Термін "оксо" стосується атома кисню в якості двовалентного замісника, що утворює карбонільну групу при приєднанні до вуглецю або приєднанні до гетероатому з утворенням сульфоксидної або сульфонової групи або М-оксидної групи. У деяких варіантах здійснення гетероциклічні групи можуть бути необов'язково заміщені 1 або 2 оксо (- 0) замісниками.
Термін "сульфід" стосується атома сірки в якості двовалентного замісника, що утворює тіокарбонільну групу (С-5) при приєднанні до вуглецю.
Термін "гетероатом" в контексті цього документа включає бор, фосфор, сірку, кисень і азот.
Термін "галогеналкіл" в контексті цього документа стосується алкільної групи, в якій один або більше атомів водню заміщені атомом галогену. Термін "Сп-т галогеналкіл" або (Сп-Ст) галогеналкіл стосується Сп-т алкільної групи, яка має від п до т атомів вуглецю та від щонайменше одного до /2(від п до т)н1) атомів галогену, які можуть бути однаковими або різними. У деяких варіантах здійснення атомами галогену є атоми фтору. У деяких варіантах 60 галогеналкільна група містить від 1 до б або від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади галогеналкільних груп включають СЕЗ, С2Е5, СНЕ2, ССІЗ, СНСІ2, С2СІ5 тощо. У деяких варіантах здійснення галогеналкільна група являє собою фторалкільну групу.
Термін "галогеналкокси", який використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, належить до групи формули -О-галогеналкілу, де галогеналкільна група відповідає визначенням вище. Термін "Сп-т галогеналкокси" або (Сп-Ст) галогеналкокси стосується галогеналкоксигрупи, галогеналкільної групи, яка має від п до т атомів вуглецю. Приклади галогеналкоксигруп включають трифторметокси тощо. У деяких варіантах здійснення галогеналкоксигрупа має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю. "Арил" означає одновалентне 6-14-членне моно- або бікарбоциклічне кільце (наприклад, має два конденсованих кільця), причому моноциклічне кільце є ароматичним і щонайменше одне з кілець в біциклічному кільці є ароматичним. Термін«Сп-т арил" або «(Сп-Ст) арил" стосується арильної групи, яка містить від п до т кільцевих атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення арильні групи мають від б до близько 10 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення арильні групи мають 6 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення арильні групи мають 10 атомів вуглецю. Якщо не вказано інше, валентність групи може бути розташована на будь-якому атомі будь-якого кільця в межах радикала, якщо дозволяють правила валентності.
Типові приклади включають феніл, нафтил та інданіл тощо.
Арильна група може бути незаміщеною або необов'язково заміщеною. При необов'язковому заміщенні один або більше атомів водню арильної групи (наприклад, від 1 до 5, від 1 до 2 або 1) можуть бути замінені фрагментом, як описано нижче в розділі "Необов'язкове заміщення".
У деяких аспектах алкоксигрупа є незаміщеною або необов'язково заміщеною. "Арилен" означає двовалентне 6-14-членне моно- або бікарбоциклічне кільце, причому моноциклічне кільце є ароматичним і щонайменше одне з кілець в біциклічному кільці є ароматичним. Типові приклади включають фенілен, нафтилен і інданілен тощо. "Циклоалкіл" стосується неароматичної вуглеводневої кільцевої системи (моноциклічної, біциклічної або поліциклічної), включаючи циклізовані алкільні і алкенільні групи. Термін "Сп-т циклоалкіл" або «(Сп-Ст) циклоалкіл" стосується циклоалкілу, який має від п до т атомів вуглецю в якості членів кільця. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, що мають 2, З або 4 конденсованих кільця) групи і спіроцикли. Циклоалкільні групи можуть мати 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 кільцеутворюючих атомів вуглецю (С3-14).
У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група має від З до 14 членів кільця, від З до 10 членів кільця, від З до б членів кільця, від З до 5 членів кільця або від З до 4 членів кільця.
У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група є моноциклічною. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група є моноциклічною або біциклічною. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група являє собою моноциклічну С3-6б циклоалкільну групу.
Кільцеутворюючі атоми вуглецю циклоалкільної групи можуть бути необов'язково окислені з утворенням оксо або сульфідогрупи. Циклоалкільні групи також включають циклоалкілідени.
У деяких варіантах здійснення циклоалкіл являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадіеніл, циклогептатріеніл, норборніл, норпініл, норкарніл, біциклої1.1.1|пентаніл, біцикло(|2.1.1|)гексаніл тощо. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. У деяких варіантах здійснення циклоалкіл включає одне насичене карбоциклічне кільце з трьох-восьми кільцевих атомів вуглецю, як-от циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Циклоалкіл може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, як-от один, два або три замісника. У деяких варіантах здійснення циклоалкільний замісник вибраний з групи, що складається з (С1-Сб)алкілу, сгідрокси, (С1-Сб)алкокси, галоген(С1-Сб) алкілу, галоген(С1-Сб)алкокси, галогену, аміно, моно- і ди(С1-Сб)алкіламіно, гетеро(С1-Сб)алкілу, ацилу, арилу і гетероарилу.
Циклоалкільна група може бути незаміщеною або необов'язково заміщеною. При необов'язковому заміщенні один або більше атомів водню циклоалкільної групи (наприклад, від 1 до 4, від 1 до 2 або 1) можуть бути замінені фрагментом, як описано нижче в розділі "Необов'язкове заміщення". У деяких аспектах заміщена циклоалкільна група може включати екзо- або ендоциклічний алкен (наприклад, циклогексен-2-ен-1-іл). У деяких аспектах циклоалкільна група є незаміщеною або необов'язково заміщеною. "Циклоалкілоксикарбоніл" означає групу -2(0)-ОК", де К являє собою (С3-Сб) циклоалкіл, як визначено в цьому документі. "Фенілоксикарбоніл" стосується групи -2(0)-О феніл. "Гетероарил" означає моноциклічний, конденсований біциклічний або конденсований 60 трициклічний одновалентний радикал з 5-14 кільцевими атомами, що містить один або більше,
переважно один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з -О-, -5(О)п- (п дорівнює 0, 1 або 2), -М- и -М(В")-, а інші кільцеві атоми являють собою вуглець, причому кільце, що містить моноциклічний радикал, є ароматичним і, причому, щонайменше, одне з конденсованих кілець, що містять біциклічний або трициклічний радикал, є ароматичним. Один або два кільцевих атоми вуглецю будь-яких неароматичних кілець, що містять біциклічний або трициклічний радикал, можуть бути замінені групою -С(0)-, -С(5)- або -С(-МН)-. К" являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, ацил або алкілсульфоніл. Якщо не вказано інше, валентність може бути розташована на будь-якому атомі будь-якого кільця гетероарильної групи, якщо дозволяють правила валентності. Зокрема, коли точка валентності знаходиться на азоті, додатковий азотний замісник відсутній. Більш конкретно, термін гетероарил включає, але не обмежується ними, 1,2,4-тріазоліл, 1,3,5-тріазоліл, фталімідил, піридиніл, піроліл, імідазоліл, тієніл, фураніл, індоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл (включаючи, наприклад, 2,3-дигідро-1Н-індол-г2-іл або 2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл тощо), ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, бензимідазоліл, бензодіоксол-4-іл, бензофураніл, цинолініл, індолізиніл, нафтиридин-3-іл, фталазин-З-їл, фталазин-4-іл, птеридиніл, пуриніл, хіназолініл, хіноксалініл, тетразоліл, піразоліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, бензоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл (включаючи, наприклад, тетрагідроізохінолін-4-іл або тетрагідроізохінолін-б-іл тощо), піроло|З3,2-с|Іпіридиніл (включаючи, наприклад, піролої|3,2- с|Іпіридин-2-іл або піроло!|3,2-с|Іпіридин-7-іл тощо), бензопіраніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл та їх похідні, а також М-оксид або його захищений похідний.
П'ятичленне гетероарильне кільце являє собою гетероарильну групу, що має п'ять кільцевих атомів, де один або більше (наприклад, 1, 2, З або 4) кільцевих атоми незалежно вибрані з М, О і 5. Ілюстративні п'ятичленні кільцеві гетероарили включають тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-тріазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-тріазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4- оксадіазоліл, 1,3,4-тріазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл і 1,3,4-оксадіазоліл.
Шестичленне гетероарильне кільце являє собою гетероарильну групу, що має шість кільцевих атомів, де один або більше (наприклад, 1, 2, З або 4) кільцевих атоми незалежно вибрані з М, О і 5. Ілюстративними шестичленними кільцевими гетероарилами є піридил, піразиніл, піримідиніл, тріазиніл і піридазиніл. "Гетероарилен" означає моноциклічний, конденсований біциклічний або конденсований трициклічний двовалентний радикал з 5-14 кільцевими атомами, що містить один або більше, переважно один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми, незалежно вибрані з -О-, -5(О)п- (п дорівнює 0, 1 або 2), -М- и -М(А19)-, а інші кільцеві атоми являють собою вуглець, причому кільце, що містить моноциклічний радикал, є ароматичним і, причому, щонайменше, одне з конденсованих кілець, що містять біциклічний або трициклічний радикал, є ароматичним. Один або два кільцевих атоми вуглецю будь-яких неароматичних кілець, що містять біциклічний або трициклічний радикал, можуть бути замінені групою -С(0)-, -С(5)- або -С(-МН)-. К19 являє собою водень, алкіл або алкеніл. Якщо не вказано інше, валентності можуть бути розташовані на будь-якому атомі будь-якого кільця гетероариленової групи, якщо дозволяють правила валентності. Зокрема, коли точка валентності знаходиться на азоті, додатковий азотний замісник відсутній. Більш конкретно, термін гетероарил включає, але не обмежується ними, тієн-диїл, бензо|Ч|ізоксазол-диїл, бензо|дЧ|ізотіазол-диїл, 1Н-індазол-диїл (необов'язково заміщений К19 в положенні М1), бензо|чЧ|оксазол-диїл, бензо|а|гіазол-диїл, 1Н-бензо|ч|імідазол- диїл (необов'язково заміщений К19в положенні М1), 1Н-бензо|4| (П1,2,3)гріазол-диїл (необов'язково заміщений К19 в положенні МІ), імідазо|1,2-а|Іпіридин-диїл, цинолін-диїл, хінолін-диїл, піридин-диїл, 1-оксидо-піридин-диїл, /(|1,2,4|тріазолоЇ4,3-а| піридин-диїл «ії 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-а|Іпіридин-диїл тощо.
У контексті цього документа "гетероциклоалкіл" або "гетероцикло" стосується неароматичного кільця або кільцевої системи, яка може необов'язково містити одну або кілька алкеніленових груп в якості частини кільцевої структури, яка має щонайменше один гетероатомний член кільця, незалежно вибраний з бору, азоту, сірки, кисню і фосфору, і який має 4-14 кільцевих членів, 4-10 кільцевих членів, 4-7 кільцевих членів або 4-6 кільцевих членів. В термін "гетероциклоалкіл" включені моноциклічні 4-, 5-, 6- і 7-членні гетероциклоалкільні групи. Гетероциклоалкільні групи можуть включати моно- або біциклічні або поліциклічні (наприклад, що мають два або три конденсованих або місточкових кільця) кільцеві системи або спіроцикли. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група являє собою моноциклічну групу, що має 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, сульфуру і оксигену. Кільцеві атоми вуглецю і гетероатоми гетероциклоалкільної групи можуть бути 60 необов'язково окислені з утворенням оксо або сульфідогрупи або іншого окисленого зв'язку
(наприклад, С(О), 5(0), С(5), 5(0)2, М-оксиду тощо) або атом азоту може бути кватернізований.
Гетероциклоалкільна група може бути приєднана через кільцеутворюючий атом вуглецю або кільцеутворюючий гетероатом. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 0 до З подвійних зв'язків. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 0 до 2 подвійних зв'язків. Також у визначення гетероциклоалкілу включені фрагменти, які мають одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто що мають спільний зв'язок) з гетероциклоалкільним кільцем, наприклад бензо- або тієнільні похідні піперидину, морфоліну, азепіну тощо. Гетероциклоалкільна група, яка містить конденсоване ароматичне кільце, може бути приєднана через будь-який кільцеутворюючий атом, включаючи кільцеутворюючий атом конденсованого ароматичного кільця. Приклади гетероциклоалкільних груп включають азетидин, азепаніл, дигідробензофураніл, дигідрофураніл, дигідропіраніл, морфоліно, 3-окса-9-азаспіро|5.5)ундеканіл, 1-окса-в8-азаспіро|4.5|деканіл, піперидиніл, піперазиніл, оксопіперазиніл, піраніл, піролідиніл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, тропаніл, 4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|Іпіридиніл і тіоморфоліно. "Гетероциклоалкіл" або "гетероцикло" може бути незаміщеним або необов'язково заміщеним. При необов'язковому заміщенні один або більше атомів гідрогену в групі (наприклад, від 1 до 4, від 1 до 2 або 1) можуть бути замінені групою, незалежно вибраною з фтору, гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, ациламіно, тіо і алкілті0. У деяких аспектах заміщена гетероциклільна група може включати екзо- або ендоциклічний алкен (наприклад, циклогекс-2-ен-1-іл). У деяких аспектах гетероциклільна група є незаміщеною або необов'язково заміщеною.
Необов'язкове заміщення
У контексті цього документа група необов'язково заміщена, якщо спеціально не вказано інше. Термін "необов'язково заміщений" стосується заміщеного або незаміщеного елементу.
У деяких варіантах здійснення алкільні, алкенільні, алкінільні, карбоциклоалкільні, гетероциклоалкільні, арильні і гетероарильні групи являють собою необов'язково заміщені. "Необов'язково заміщений" стосується групи, яка може бути заміщена або незаміщена (наприклад, "заміщена" або "незаміщена" алкільна, "заміщена" або "незаміщена" алкенільна, "заміщена" або "незаміщена" алкінільна, "заміщена" або "незаміщена" циклоалкільна, "заміщена" або "незаміщена" гетероциклоалкільна, "заміщена" або "незаміщена" арильна або "заміщена" або "незаміщена" гетероарильна група). Загалом, термін "заміщений" означає, що щонайменше один гідроген, присутній в групі, замінений допустимим замісником, наприклад замісником, який при заміщенні призводить до стабільної сполуки, наприклад, до сполуки, яка сама по собі не піддається трансформації, як-от перегрупування, циклізація, елімінування або інша реакція. Якщо не вказано інше, "заміщена" група має замісник в одному або декількох заміщуваних положеннях групи та коли заміщено більше одного положення в будь-якій даній структурі, замісник є або однаковим, або різним в кожній позиції. Передбачається, що термін "заміщений" включає заміщення всіма допустимими замісниками органічних сполук і включає будь-який із замісників, описаних в цьому документі, що призводить до утворення стабільної сполуки. У цьому винаході розглядаються будь-які та всі такі комбінації, щоб отримати стабільну сполуку. Для цілей цього винаходу гетероатоми, як-от нітроген, можуть мати водневі замісники та/або будь-який придатний замісник, як описано в цьому документі, які задовольняють валентності гетероатомів та призводять до утворення стабільного фрагмента. Винахід не призначений для обмеження будь-яким чином ілюстративними замісниками, описаними в цьому документі.
Ілюстративні замісники атома карбону включають, але не обмежуються ними, галоген, -СМ, -МО2, -М3, -502Н, -50О3Н, -ОН, -ОКаа, -ОМ(КБ)2, -М(КЬВ2, -М(КрЬ)ЗаХ-, -М(ОКсомьб, -5Н, -5Каа, -55Ксс, -С(5О)Каа, -СО2Н, -СНО, -С(ОКсс)2, -СО2Каа, -ОС(5ОКаа, -06О02Каа, -6б(-О)МЩ(КрО2, -06(5:0)М(КЬІ2, -МеБЬС(хОКаа, -МКЬЬСО2Каа, -МеБрС(-:ОМ(КЬВ2, -С(-МКЬО)Каа, -С(-МКрВБОКаа, -ОС(-МКЬВ)Каа, -ОС(-МКрВДОкКаа, -б(аМКрО)М(КЬВ2, -ОосС(-МКБО)М(КЬЬ)2, -МКрЬС(-МКЬОМ(КЬЬ2, -С(5ОМКрЬЗО2Каа, -МКЬЬр5О2Каа, -502МЩ(КБЬ)2, -502Каа, -502ОКаа, -0502Каа, -5(5:0)Каа, -05(5:0)Каа, -5і(Каа)З3, -О5і(Каа)з -С(-5)М(КБр2, -С(50)5Каа, -С(-5)5Каа, -504(-5)5Каа, -52024(5:0)5Каа, -00(-0)5Каа, -504(-0)0Каа, -50(-0)Каа, -Р(-0)2Каа, -ОР(-О0)2Каа, -Р(-О)ХКаа)2, -ОР(І-ОХ(Каа)2, -ОР(І-ОХОКсо2, -Р(-О)2М(КЬЬ)2, -ОР(І-О)2М(КЬВ2, 0 -Р(ІЕОХМКЬ2,
У-ОР(-ОХМКЬБЬ)2, -МАББР(ОХОКсос)2, -МеББР(ОХМКЬЬ)2, -ОР (Ксос)2, -ОР(Ксс)3, -В(ОКсо)2, -ВКаа(ОКсс), С1-10 алкіл, С1-10 пергалогеналкіл, С2-10 алкеніл, С2-10 алкініл, (С3-С10) карбоциклоалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл, (С6-С14) арил і 5--14-ч-ленний гетероарил, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Каа; або два гемінальних гідрогени на атомі карбону замінені групою -О, -5, -ММ(КЬБр2,
ММКЬЬС(О)Каа, -ММКЬЬС(-:О)ОКаа, -«ММКрЬБ(-0)2Каа, -МКЬЬ або -«МОКсс; кожен приклад Каа незалежно вибраний з (С1-С10) алкілу, (С1-С10) пергалогеналкілу, (С2-
С10) алкенілу, (С2-С10) алкінілу, (С3-С10) циклоалкілу, 3-14-членного гетероциклоалкілу, (Сб-
С14) арилу і 5-14-членного гетероарилу або дві групи Каа об'єднуютсья з утворенням 3-14- членного гетероциклоалкільного або 5-14-членного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Каа; кожен приклад КЬБ незалежно вибраний з гідрогену, (С1-С10) пергалогеналкілу, (С2-С10) алкенілу, (С2-С10) алкінілу, (С3-С10) циклоалкілу, С6-14 арилу і 5-14-членного гетероарилу або дві групи КОБ об'єднуються з утворенням 3-14-ч-ленного гетероциклоалкільного або 5-14- членного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Кай; кожен приклад Ксс незалежно вибраний з гідрогену, (С1-С10) алкілу, (С1-С10) пергалогеналкілу, (С2-С10) алкенілу, (С2-С10) алкінілу, (С3-С10) циклоалкілу, 3-14-членного гетероциклоалкілу, (С6-С14) арилу і 5-14-членного гетероарилу або дві групи Ксс об'єднуються з утворенням 3-14-членного гетероциклоалкільного або 5-14-членного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Каа; кожен приклад Кай незалежно вибраний з галогену, -СМ, -МО2, -5О2Н, -5ОЗН, -ОН, -ОКеє, -ОМ(КТ2, -МЩ(КТ2, -М(КЩЗХ-, -М(ОКее)й -ЗН, -5Кееє, -55Кее, -С(хО)Кее, -СО2Н, -С02Кее, -0ОС(-О)Кее, -0СО2Кее, -С(5О)МЩ(КТ2, -ОС(ОМ(КТ2, -МААС(-Окее, -МАКЯСО2Кеє, -МКАС(-О)М(КТ2, -С(-МКШОКееєе, -ОС(-МКТЮКеє, -ОоС(-МКТДОКее, -б(аеМКЮОМАТ2, -ОоС(ЕМКТФМКТ2, -МКАС(-МАКТМ(АТ2, -МеКАБО2Кее, -502МЩ(КТ2, -502Кеє, -5020ОКеє, -0502Кее, -5(5:0)Кее, -5і(Кее)3, -О5і(Кее)3, -С(55)МЩ(КТ2, -6б(50)5Кее, -С(-5)5Кеє, -50(-5)5Кеє, -Р(-О)2Кеє, -Р(О)(Кее)2, -ОР(хОХ(Кее)2, -ОР(-О)(ОКее)2, (С1-С10) алкілу, (С1-С10) пергалогеналкілу, (С2-С10) алкенілу, (С2-С10) алкінілу, (С3-С10) циклоалкілу, 3-10-членного гетероциклоалкілу, (С6-С10) арилу, 5-10- членного гетероарилу, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил незалежно заміщені 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Кодд або два гемінальних замісники
Кая можуть бути з'єднані з утворенням -О або -5; кожен приклад Кее незалежно вибраний з (С1-Сб) алкілу, (С1-Сб) пергалогеналкілу, (С2-С6) алкенілу, (С2-С6) алкінілу, (С3-С10) циклоалкілу, (С6-С10) арилу і 3-10-членного гетероциклоалкілу і 3-10-членного гетероарилу, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Код; кожен приклад КП незалежно вибраний з гідрогену, (С1-Сб) алкілу, (С1-С6) пергалогеналкілу, (С2-Сб) алкенілу, (С2-С6б) алкінілу, (С3-С10) циклоалкілу, (С6-С10) арилу і 5- 10-членного гетероарилу або дві групи КА об'єднуються з утворенням 3-10-членного гетероциклоалкільного або 5-10-ч-ленного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Као; і кожен приклад Кдуд незалежно являє собою галоген, -СМ, -МО2, -5О2Н, -5ОЗН, -ОН, -0С21-6 алкіл, -ОМ(С1-6 алкіл)2, -М(С1-6 алкіл)2, -М(С1-6 алкіл)узжх-, -МН(С1-6 алкіл)2х-, -МН2(С1-6 алкілу х-, -МН3ЖХх-, -М(ОС1-6 алкілууС1-6 алкіл), -Ж(ОНХС1-6 алкіл), -МН(ОН), -5Н, -55С21-6 алкіл, -55(С1-6 алкіл), -С(5О0)(С1-6 алкіл), -СО2Н, -СО2(С1-6 алкіл), -ОС(50ХС1- б алкіл), -0СО2(С1-6 алкіл), -С(5О)МН2, -С(5О)М(С1-6 алкіл)2, -ОС(-О)МН(С1-6 алкіл), -МНО(-О) (С1-6 алкіл), -М(С1-6 алкіл)С(-О) (С1-6 алкіл), -МНСО2(С1-6 алкіл), -МНОС(-О)М(С1-6 алкіл)2, -МНС(О)МН(С1-6 алкіл), -МНС(ОМН2, -С(-МН)О(С1-6 алкіл), -ОС(-МНуУ(С1-6 алкіл), -ОС(-МН)ОС1-6 алкіл, -С(-МН)М(С1-6 алкіл)2, -С(-МН)МН(СТ1-6 алкіл), -С(-МНМНаІ, -ОС(-МН)М(С1-6 алкіл)2, -ОС(МНІМН(С1-6 алкіл)у, -ОС(МНМН2, -МНОС(МН)М(С1-6 алкіл)2, -МНеТес-мМнмМНн2г, -МНЗО2(С1-6 алкіл), -502М(С1-6 алкіл)2, -502МН(С1-6 алкіл), -502МН2, -502521-6 алкіл, -5020С1-6 алкіл, -0502С1-6 алкіл, -50С1-6 алкіл, -51(С1-6 алкіл)3, -О5І(С1- б алкілу3 -С(55)М(С1-6 алкіл)2, С(-5)МН(С1-6 алкіл), С(-5)МН2, -С0(50)5(С1-6 алкіл), -Сб(55)5С1-6 алкіл, -55(55)5С1-6 алкіл, -Р(-:О)2(С1-6 алкіл), -Р(5ОХ(С1-6 алкіл)2, -ОР(5ОХС1- 6 алкіл)2, -«ОР(хОХОСІ1-6 алкіл)2, (С1-Сб) алкіл, (С1-Сб) пергалогеналкіл, (С2-Сб) алкеніл, (С2-
Сб) алкініл, (С3-С10) циклоалкіл, (С6-С10) арил, 3-10-членний гетероциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил; або два гемінальних замісники Кодд можуть бути з'єднані з утворенням -О або -5; де Х- являє собою протиіон.
Як було зазначено раніше, атоми нітрогену можуть бути заміщеними або незаміщеними, якщо дозволяє валентність, і включають первинні, вторинні, третинні і четвертинні атоми нітрогену. Ілюстративні замісники атома нітрогену включають, але не обмежуються ними, гідроген, -ОН, -ОКаа, -М(Ксс)2, -СМ, -С(5О)Каа, -С(-О)М(Ксс)2, -СО2Каа, -502Каа, -б(і-МКрО)Каа, -С(-МКсс)ОКаа, -С(-МКсс)М(Ксс)2, -502М(Ксс)2, -502Ксс, -5020ОКсс, -5ОКаа, -С(-5)М(Ксс)2, -С(50)5Есс, -С(55)5Ксес, -Р(«О)2Каа, -Р(-О)Х(Каа)2, -Р(-О)2М(Ксо)2, -Р(-ОХМЕАсос)2, (С1-С10) алкіл, (С1-С10) пергалогеналкіл, (С2-С10) алкеніл, (С2-С10) алкініл, (С3-С10) циклоалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл, (С6-С14) арил і 5--14-членний гетероарил або дві групи Ксс, приєднані до атома М, з'єднуються з утворенням 3-14-членного гетероциклоалкільного або 5-14-членного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Каб і, де Каа, КББ, Ксс і Каа відповідають визначенням вище.
У деяких варіантах здійснення замісник, присутній на атомі нітрогену, являє собою азотозахисну групу (що також називається в цьому документі "амінозахисною групою").
Азотозахисні групи включають, але не обмежуються ними, -ОН, -ОКаа, -М(Ксс)2, -С(хОКаа, -С(ЕО)М(Ксс)2, -СО02Каа, -502Каа, -С(-МКсс)Каа, -С(-МКсс)ОКаа, -С(-МКсоМм(Ксо)2, -50О2М(Ксс)2, -502Ксс, -502ОКсс, -5ОКаа, -С(-5)М(Ксс)2, -С(50)5Ксс, -С(-5)5Ксс, (С1-
С10) алкіл (наприклад, аралкіл, гетероаралкіл), (С2-С10) алкеніл, (С2-С10) алкініл, (С3-С10) циклоалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл, (С6-С14) арил і 5-14-членні гетероарильні групи, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аралкіл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Кай і, де Каа, КБ, Ксс і Кай відповідають визначенням вище. Азотозахисні групи добре відомі в цій області техніки і включають групи, детально описані в публікації Ргоїесіїпд Сгоирз5 іп Огдапіс Зупіпезів, Т. МУ. Огеепе апа Р. б. М. уучців, Зга еайіоп, дхойп Уміеу 5 Зопв5, 1999, включеній в цей документ за допомогою посилання.
Наприклад, азотозахисні групи, як-от амідні групи (наприклад, -С(5О)Каа), включають, але не обмежуються ними, формамід, ацетамід, хлорацетамід, трихлорацетамід, трифторацетамід, фенілацетамід, З-фенілпропанамід, піколінамід, З-піридилкарбоксамід, похідна
М-бензоїлфенілаланілу, бензамід, п-фенілбензамід, про-нітрофенілацетамід, про- нітрофеноксіацетамід, ацетоацетамід, (М "--дитіобензилоксиациламіно)ацетамід,
З-(п-гідроксифеніл)пропанамід, 3-(о-нітрофеніл)пропанамід, 2-метил-2-(о- фенілазофенокси)пропанамід, 2-метил-2-(о-нітрофенокси)пропанамід 4-хлорбутанамід,
З-метил-З-нітробутанамід, о-нітроцинамід, похідне М-ацетилметіоніну, о-нітробензамід і о-(бензоїлоксиметил)бензамід.
Азотозахисні групи, як-от карбаматні групи (наприклад, -С(-0)ОКаа), включають, але не обмежуються ними, метилкарбамат, етилкарбамат, 9-флуоренілметилкарбамат (Етос), 9-(2- сульфо)флуоренілметилкарбамат, 9-(2,7-дибром)флуоренілметилкарбамат, 2,7-ди-трет-бутил-
І9-(10,10-діоксо-10,10,10,10-тетрагідротіоксантил)|метилкарбамат (08О0-Ттос), 4-метоксифенацилкарбамат (Рпепос), 2,2,2-трихлоретилкарбамат (Тгос), 2-триметилсилілетилкарбамат (Теос), 2-фенілетилкарбамат (п2), 1--1-адамантил)-1- метилетилкарбамат (Адрос), 1,1-диметил-2-галогенетилкарбамат, 1,1-диметил-2,2- диброметилкарбамат (ОВ-трет-« ВОС), 1,1-диметил-2,2,2--трихлоретилкарбамат (ТСВОС), 1-метил-1-(4-біфеніліл)уетилкарбамат (Врос), 1-(3,5-ди-трет-бутилфеніл)-1-метилетилкарбамат (трет-Витеос), 2-(2- і 4-піридил)етилкарбамат (Руос), 2-(М,
М-дициклогексилкарбоксамідо)етилкарбамат, трет-бутил карбамат (ВОС або Вос), 1-адамантилкарбамат (Адос), вінілкарбамат (Мос), алілкарбамат (Айос), 1-ізопропілалілкарбамат (Іраос), цинамілкарбамат (Сос), 4-нітроцинамілкарбамат (Мос), 8-хінолілкарбамат, М-гідроксипіперидинілкарбамат, алкілдитіокарбамат, бензилкарбамат (Сьз), п-метоксибензилкарбамат (Мог), п-нітробензилкарбамат, п-бромбензилкарбамат, п-хлорбензилкарбамат, 2,4-дихлорбензилкарбамат, 4-метилсульфінілбензилкарбамат (М57), 9-антрилметилкарбамат, дифенілметилкарбамат, 2-метилтіоетилкарбамат, 2-метилсульфонілетилкарбамат, 2-(п-толуенсульфоніл)етилкарбамат, (2-(1,9- дитіаніл)уУ|метилкарбамат (Отос), 4-метилтіофенілкарбамат (Мірс), 2,4-диметилтіофенілкарбамат (Віпрс), 2-фосфоніоєтилкарбамат (Реос), 2-трифенілфосфоніоізопропілкарбамат (Ррос), 1,1-диметил-2-ціаноетилкарбамат, м-хлор-п- ацилоксибензилкарбамат, п-(дигідроксиборил)бензилкарбамат,
Б-бензизоксазолілметилкарбамат, 2-«(трифторметил)-6-хромонілметилкарбамат (Тегос), м-нітрофенілкарбамат, 3,5-диметоксибензилкарбамат, о-нітробензилкарбамат, 3,4-диметокси-6- 60 нітробензилкарбамат, феніл (о-нітрофеніл)метилкарбамат, трет-амілкарбамат,
З-бензилтіокарбамат, п-ціанобензилкарбамат, циклобутилкарбамат, циклогексилкарбамат, циклопентилкарбамат, циклопропілметилкарбамат, п-децилоксибензилкарбамат, 2,2-диметоксіацилвінілкарбамат, о-(М, М-диметилкарбоксамідо)бензилкарбамат, 1,1-диметил-3- (М, М-диметилкарбоксамідо)пропілкарбамат, 1,1-диметилпропінілкарбамат, ди(2-піридил)метилкарбамат, 2-фуранілметилкарбамат, 2-йодетилкарбамат, ізоборинілкарбамат, ізобутилкарбамат, ізонікотинілкарбамат, п-(п''метоксифенілазо)бензилкарбамат, 1-метилциклобутилкарбамат, 1-метилциклогексилкарбамат, 1-метил-1-циклопропілметилкарбамат, 1-метил-1-(3,5- диметоксифеніл)етилкарбамат, 1-метил-1-(п-фенілазофеніл)етилкарбамат, 1-метил-1- фенілетилкарбамат, 1-метил-1-(4-піридил)етилкарбамат, фенілкарбамат, п-(фенілазо)бензилкарбамат, 2,4,6-три-трет-бутилфенілкарбамат, 4 -«(триметиламоній)бензилкарбамат і 2,4,6-триметилбензилкарбамат.
Азотозахисні групи, як-от сульфонамідні групи (наприклад, -5(-0)2Каа), включають, але не обмежуються ними, п-толуенсульфонамід (Т5), бензолсульфонамід, 2,3,б-триметил-4- метоксибензолсульфонамід (Міг), 2,4,6-триметоксибензолсульфонамід (МІБ), 2,6-диметил-4- метоксибензолсульфонамід (Ріпе), 2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензолсульфонамід (Міє), 4- метоксибензолсульфонамід (Мбр5), 2,4,6-триметилбензолсульфонамід (Мі5), 2,6-диметокси-4- метилбензолсульфонамід (Мав), 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-б-сульфонамід (Ріпс), метансульфонамід (М5), В-триметилсилілетансульфонамід (5Е5), 9-антраценсульфонамід, 4-(4",8'-диметоксинафтилметил)бензолсульфонамід (ОММВ5), бензилсульфонамід, трифторметилсульфонамід і фенацилсульфонамід.
Інші захисні групи нітрогену включають, але не обмежуються ними, похідне фенотіазиніл- (10)-ацилу, похідне М'-п-толуенсульфоніламіноацилу, похідне М'-феніламінотіоацилу, похідне
М-бензоїлфенілаланілу, похідне М-ацетилметіоніну, 4,5-дифеніл-З-оксазолін-2-он, М-фталімід,
М-дитіасукцинімід (05), М-2,3-дифенілмалеїмід, М-2,5-диметилпірол, М-1,1,4,4- тетраметилдисилілазациклопентановий аддукт (ЗТАВАЗЕ), 5-заміщений 1,3-диметил-1,3,5- тріазациклогексан-2-он, 5-заміщений 1,3-дибензил-1,3,5-тріазациклогексан-2-он, 1-заміщений
З,Б-динітро-4-піридон, М-метиламін, М-аліламін, М-(2-«триметилсиліл)етокси|метиламін (ЗЕМ),
М-З-ацетоксипропіламін, М-(1-ізопропіл-4-нітро-2-оксо-З-піроолін-З-ілламін, четвертні амонієві солі, М-бензиламін, М-ди(4-метоксифеніл)метиламін, М-5-дибензосубериламін,
М-трифенілметиламін (То, М-К4-метоксифеніл)дифенілметилі|амін (ММТ"),
М-9-фенілфлуореніламін (РЕ), М-2,7-дихлор-9-флуоренілметиленамін,
М-фероценілметиламіно (Ест), М-2-піколіламіно М'-оксид, М-1,1-диметилтіометиленамін,
М-бензиліденамін, М-р-метоксибензиліденамін, М-дифенілметиленамін,
М-К2-піридил)мезитил|метиленамін, М-(М",М'-диметиламінометилен)амін, М,
М'-ізопропілідендіамін, М-р-нітробензиліденамін, М-саліциліденамін, М-5-хлорсаліциліденамін,
М-(5-хлор-2-гідроксифеніл)фенілметиленамін, М-циклогексиліденамін, М-(5,5-диметил-3-оксо-1- циклогексенил)амін, похідне М-борану, похідне М-дифенілборинової кислоти,
М-І«феніл(птентаацилхром- або вольфрам)ациліамін, хелат М-міді, хелат М-цинку, М-нітроамін,
М-нітрозоамін, М-оксид аміну, дифенілфосфінамід (Орр), диметилтіофосфінамід (Мр, дифенілтіофосфінамід (РРО, диалкілфосфорамідати, дибензилфосфорамідат, дифенілфосфорамідат, бензолсульфенамід, о-нітробензолсульфенамід (Мр), 2,4-динітробензолсульфенамід, пентахлорбензолсульфенамід, 2-нітро-4- метоксибензолсульфенамід, трифенілметилсульфенамід і З-нітропіридинсульфенамід (Мрубв).
У деяких варіантах здійснення замісник, присутній на атомі оксигену, являє собою захисну групу оксигену (що також називається в цьому документі "гідроксил-захисною групою"). Захисні групи оксигену включають, але не обмежуються ними, -Каа, -М(КББ)2, -С(-50)5Каа, -б(5О)Каа, -СО2Каа, -С(5О)М(КЬ2, -С(-МКрО)Каа, -С(-МКрООКаа, -С(-МКБО)М(КЬВ2, -5(5:0)Каа, -502Каа, -з5і(Каа)3, -Р(Ксс)2, -Р(Ксс)3, -Р(-О)2Каа, -Р(хО)(Каа)2, -Р(І-ФОХ(оОКсо)2, -Р(-О)2М(КЬЬ)2, і -Р(-О)(МКрББ)2, де Каа, КЬБ і Ксс відповідають визначенням вище. Захисні групи оксигену добре відомі в цій області техніки і включають групи, детально описані в публікації Ргоїесііпд сгоимирз іп Огдапіс Зупіпевзів, Т. МУ. Сгеєпе апа Р. с. М. М/ців, Зга еайіоп, дЗонп У/іеу б 5опв, 1999, включеній в цей документ за допомогою посилання.
Ілюстративні захисні групи оксигену включають, але не обмежуються ними, метил, метоксилметил (МОМ), метилтіометил (МТМ), трет-бутилтіометил, (фенілдиметилсиліл)метоксиметил (5МОМ), бензилоксиметил (ВОМ), п-метоксибензилоксиметил (РМВМ), (4-метоксифенокси)метил (п-АОМ), гваяколметил (ЗИМ), трет-бутоксиметил, 4-пентенілоксиметил (РОМ), силоксиметил, 2-метоксиетоксиметил (МЕМ), 2,2,2-трихлоретоксиметил, біс (2-хлоретокси)метил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил (ЗЕМОВ), 60 тетрагідропіраніл (ТНР), 3-бромтетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1-метоксициклогексил,
4-метокситетрагідропіраніл (МТНР), 4-метокситетрагідротіопіраніл, 4-метокситетрагідротіопіраніл 5, З-діоксид, 1-К(2-хлор-4-метил)феніл|-4-метоксипіперидин-4-іл (СТМР), 1,4-діоксан-2-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл, 2,3,За, 4,5,6,7,7а-октагідро- 7,8,в-триметил-4,7-метанобензофуран-2-іл, 1-етоксіетил, 1-(2-хлоретокси)етил, 1-метил-1- метоксиетил, 1-метил-1-бензилоксієтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, 2-триметилсилілетил, 2-(фенілселеніл)етил, трет-бутил, аліл, п-хлорфеніл, п-метоксифеніл, 2,4-динітрофеніл, бензил (Вп), п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нітробензил, п-нітробензил, п-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, п-ці(анобензил, п-фенілбензил, 2-піколіл, 4-піколіл, З3-метил-2-піколіл М-оксидо, дифенілметил, п, п'-динітробензгідрил, 5-дибензосуберил, трифенілметил, са-нафтилдифенілметил, п-метоксифенілдифенілметил, ди(п-метоксифеніл)фенілметил, три(п-метоксифеніл)метил, 4-(4-бромофенацилоксифеніл)дифенілметил, 4,44" -трис(4,5-дихлорфталімідофеніл)метил, 4,4,4"-трис(левуліноїлоксифеніл)метил, 4,4",4"-трис(бензоїлоксифеніл)метил, 3-(імідазол-1- іл)біс(4",4"-диметоксифеніл)метил, 1,1-біс(4-метоксифеніл)-1"-піренілметил, 9-антрил, 9-(9-феніл)ксантеніл, 9-(9-феніл-10-оксо)дантрил, 1,3-бензодитіолан-2-іл, бензізотіазоліл 95,
З-діоксидо, триметилсиліл (ТМ5), триєтилсиліл (ТЕ5), триїзопропілсиліл (ТІР5), диметилізопропілсиліл (ІРОМ5), діетилізопропілсиліл (ОБІР5), диметилтексилсиліл, трет- бутилдиметилсиліл (ТВОМ5), трет-бутилдифенілсиліл (ТВОР5), трибензилсиліл, три-п- ксилілсиліл, трифенілсиліл, дифенілметилсиліл (ОРМ5), трет-бутилметоксифенілсиліл (ТВМРБ), форміат, бензоїлформіат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксіацетат, трифенілметоксіацетат, феноксіацетат, п-хлорфеноксіацетат,
З-фенілпропіонат, 4-оксопентаноат (левулінат), 4,4-(етилендитіо)пентаноат (левуліноїлдитіоацеталь), півалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, р-фенілбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат), метилкарбонат, 9-флуоренілметилкарбонат (Етос), етилкарбонат, 2,2,2-трихлоретилкарбонат (Тгос), 2- (триметилсиліл)етилкарбонат (ТМ5ЕС), 2- (фенілсульфоніл)етилкарбонат (Рзес), 2- (трифенілфосфоніо)етилкарбонат (Реос), ізобутилкарбонат, вінілкарбонат, алілкарбонат, трет-бутилкарбонат (ВОС або Вос), п-нітрофенілкарбонат, бензилкарбонат, п-метоксибензилкарбонат,
З,4-диметоксибензилкарбонат, о-нітробензилкарбонат, п-нітробензилкарбонат,
Зо 5-бензилтіокарбонат, 4-етокси-1-нафтилкарбонат, метилдитіокарбонат, 2-йодобензоат, 4-азидобутират, 4-нітро-4-метилпентаноат, о-(дибромметил)бензаоат, 2-формілбензолсульфонат, 2-(метилтіометокси)етил, 4-(метилтіометокси)бутират, 2-(метилтіометоксиметил)бензоат, 2,б-дихлор-4-метилфеноксіацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3- тетраметилбутил)феноксіацетат, 2,4-біс(1,1-диметилпропіл)феноксіацетат, хлордифенілацетат, ізобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат, о-(метоксіацил)бензоат, а-нафтоат, нітрат, алкіл М, М,М",М'-тетраметилфосфородіамідат, алкіл М-фенілкарбамат, борат, диметилфосфінотіоїл, алкіл 2,4-динітрофенілсульфенат, сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат і тозилат (15).
У деяких варіантах здійснення замісник, присутній на атомі сульфуру, являє собою серозахисну групу (що також називається "тіолозахисною групою"). Серозахисні групи включають, але не обмежуються ними, -Каа, -М(КББ)2, -С(50)5Каа, -С(5О)Каа, -СО2Каа, -б(іЕОМКЬО)2, -С(1-МКЬО)Каа, -С(-МКЬДОКаа, -С(-МКЬВМ(КЬ2, -5(50)Каа, -502Каа, -5і(Каа)3, -Р(Ксс)2, -Р(Ксс)3, -Р(-О)2Каа, -Р(ІО)(Каа)2, -Р(ІХОХОКсо)2,. -Р(-О)2М(КЬЬ)2 і -Р(І-ОХМКБЬБ)2, де Каа, КЬБ і Ксс відповідають визначенням вище. Серозахисні групи добре відомі в цій області техніки і включають групи, детально описані в публікації Ргоїесііпд Сгоирз іп
Огдапіс Бупіпезіб5, ГТ. МУ. Стеєпе апа Р. с. М. МУшів5, За еайіоп, допп Ууйпеу й Бопв, 1999, включеній в цей документ за допомогою посилання.
У контексті цього документа термін "відхідна група" (05) -- це термін, зрозумілий в цій області техніки, що стосується молекулярного фрагменту, який відходить з парою електронів при розщепленні гетеролітичного зв'язку, причому молекулярний фрагмент являє собою аніон або нейтральну молекулу. У контексті цього документа відхідна група може являти собою атом або групу, здатну до заміщення нуклеофілом. Див., наприклад, Зтіїй, Магсп Адуапсейд Огдапіс
СНетівігу 6Ійп еа. (501-502). Ілюстративні відхідні групи включають, але не обмежуються ними, галоген (наприклад, хлор, бром, йод), --ОКаа (коли атом О приєднаний до карбонільної групи, де Каа відповідає визначенню вище),-О(С-О)КІ б або -0О0 -О(50)2КІ б (наприклад, тозил, мезил, безил), де К С являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення відхідна група являє собою галоген.
Терміни, для яких наведені визначення вище, конкретно наведені в Прикладах.
"Вихід" для кожної з реакцій, описаних в цьому документі, виражається у відсотках від теоретичного виходу. "Пацієнт" для цілей цього винаходу включає людей і будь-яких інших тварин, зокрема ссавців, а також інші організми. Таким чином, способи застосовні як для лікування людини, так і для застосування у ветеринарії. У переважному варіанті здійснення пацієнт є ссавцем, а в найбільш переважному варіанті здійснення пацієнт є людиною. Приклади переважних ссавців включають мишей, пацюків, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, велику рогату худобу, овець, коней і приматів. "Кіназозалежні захворювання або стани" стосуються патологічних станів, які залежать від активності однієї або більше кіназ. Кінази прямо або опосередковано беруть участь в шляхах трансдукції сигналів різних клітинних активностей, включаючи проліферацію, адгезію, міграцію, диференціювання та інвазію. Захворювання, асоційовані з кіназною активністю, включають ріст пухлини, патологічну неоваскуляризацію, яка підтримує зростання солідної пухлини, і асоційовані з іншими захворюваннями, в які залучена надмірна місцева васкуляризація, як-от очні захворювання (діабетична ретинопатія, вікова дегенерація жовтої плями тощо) і запальні захворювання (псоріаз, ревматоїдний артрит тощо). "Терапевтично ефективна кількість" являє собою кількість сполуки за цим винаходом, яка при введенні пацієнту послаблює симптом захворювання. Кількість сполуки за винаходом, яка становить "терапевтично ефективну кількість", буде варіюватися залежно від сполуки, хворобливого стану та його тяжкості, віку пацієнта, який підлягає лікуванню, тощо.
Терапевтично ефективна кількість може бути визначена зазвичай фахівцем в цій галузі з урахуванням його власних знань та цього розкриття. "Рак" стосується клітинно-проліферативних захворювань, що включають: серцеві: саркома (ангіосаркома, фібросаркома, рабдоміосаркома, ліпосаркома), міксома, рабдоміома, фіброма, ліпома і тератома; голови та шиї: плоскоклітинний рак голови та шиї, рак гортані та гортаноглотки, рак порожнини носа і навколоносових пазух, рак носоглотки, рак слинної залози, рак ротової порожнини і ротоглотки; легеневі: бронхогенна карцинома (плоскоклітинна, недиференційована дрібноклітинна, недиференційована крупноклітинна, аденокарцинома, недрібноклітинний рак легенів), альвеолярна (бронхіолярна) карцинома, бронхіальна аденома, саркома, лімфома, хондроматозна гамартома, мезотеліома; товстої кишки: колоректальний рак, аденокарцинома, гастроінтестинальні стромальні пухлини, лімфома, нейроендокринні пухлини, синдром Туркота; гастроінтестинальні: рак шлунка, аденокарцинома шлунково-стравохідного переходу, стравоходу (плоскоклітинна карцинома, аденокарцинома, лейоміосаркома, лімфома), шлунка (карцинома, лімфома, лейоміосаркома), підшлункової залози (протокова аденокарцинома, інсулінома, глюкагонома, ульцерогенна аденома підшлункової залози, карциноїдна пухлина, віпома), тонкої кишки (аденокарцинома, лімфома, карциноїдні пухлини, саркома Капоші, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма), товстої кишки (аденокарцинома, трубчаста аденома, ворсинчата аденома, гамартома, лейоміома); молочної залози: метастатичний рак молочної залози, протокова карцинома іп 5йи, інвазивна протокова карцинома, трубчаста карцинома, медулярна карцинома, слизова карцинома, лобулярна карцинома іп 5йи, потрійний негативний рак молочної залози; сечостатевих шляхів: нирки (аденокарцинома, пухлина Вільма Інефробластома|, лімфома, лейкоз, нирково-клітинна карцинома), сечового міхура і уретри (плоскоклітинний рак, карцинома перехідних клітин, аденокарцинома, уротеліальна карцинома), передміхурової залози (аденокарцинома, саркома, кастраційно-резистентний рак передміхурової залози), яєчок (семінома, тератома, ембріональна карцинома, тератокарцинома, хоріокарцинома, саркома, інтерстиціально- клітинний рак, фіброма, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, ліпома), світлоклітинна карцинома, папілярна карцинома; печінки: гепатома (гепатоцелюлярна карцинома), холангіокарцинома, гепатобластома, ангіосаркома, гепатоцелюлярна аденома, гемангіома; кісткові: остеогенна саркома (остеосаркома), фібросаркоми, злоякісна фіброзна гістіоцитома, хондросаркома, саркома Юінга, злоякісна лімфома (саркома клітин ретикулума), множинна мієлома, злоякісна гігантська хордома пухлинних клітин, остеохрондрома (кістково-хрящові екзостози), доброякісна хондрома, хондробластома, хондроміксофіброма, остеоїдна остеома і гігантоклітинні пухлини; щитовидної залози: медулярний рак щитовидної залози, диференційований рак щитовидної залози, папілярний рак щитовидної залози, фолікулярний рак щитовидної залози, гюортле-клітинний рак і анапластичний рак щитовидної залози; нервової системи: черепа (остеома, гемангіома, гранульома, ксантома, деформуючий остоз), мозкової оболонки (менінгіома, менінгіосаркома, гліоматоз), мозку (астроцитома, медулобластома, гліома, епендимома, гермінома (пінеалома|, поліморфна гліобластома, лігодендрогліома, 60 шваннома, ретинобластома, вроджені пухлини), нейрофіброма спинного мозку, менінгіома,
гліома, саркома); гінекологічні: матки (рак ендометрію), шийки матки (рак шийки матки, передпухлинна дисплазія шийки матки), яєчників (рак яєчника (серозна цистаденокарцинома, слизова цистаденокарцинома, некласифікований рак)і, гранульозно-текальні клітинні пухлини, пухлина зі сертолі-лейдиговських клітин, дисгермінома, злоякісна тератома), вульви (плоскоклітинна карцинома, інтраепітеліаальна карцинома, аденокарцинома, фібросаркома, меланома), піхви (прозора клітинна карцинома, плоскоклітинна карцинома, ботріоїдна саркома (ембріональна рабдоміосаркома), фаллопієвих труб (карцинома); гематологічні захворювання: кров (мієлоїдний лейкоз (гострий і хронічний|, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфолейкоз, мієлопроліферативні захворювання, множинна мієлома, мієлодиспластичний синдром), хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома |злоякісна лімфома); шкіри: злоякісна меланома, базальноклітинний рак, плоскоклітинний рак, саркома Капоші, дисплазія родимок, ліпома, ангіома, дерматофіброма, келоїди, псоріаз; і наднирників: нейробластома. Таким чином, термін "ракова клітина" в даному документі включає клітину, уражену будь-яким із зазначених вище- станів. "Фармацевтично прийнятні солі" включають "фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти" і "фармацевтично прийнятні солі приєднання основи". "Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти" стосуються тих солей, які зберігають біологічну ефективність вільних основ і які не є біологічно або іншим чином небажаними, утвореними з неорганічними кислотами, як-от хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, тощо, а також з органічними кислотами, як-от оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуенсульфонова кислота, саліцилова кислота тощо. "Фармацевтично прийнятні солі приєднання основ" включають солі, отримані з неорганічних основ, як-от солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію тощо. Прикладами солей є солі амонію, калію, натрію, кальцію і магнію. Солі, отримані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають, але не обмежуються ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни ї основні іонообмінні смоли, як-от ізопропіламін, триметиламін, дієтиламін, тріетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2-диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, М-етилпіперидин, поліамінні смоли тощо. Прикладами органічних основ є ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметиламін, дициклогексиламін, холін і кофеїн. (Див., наприклад, публікації 5. М. Вегде, єї аїЇ.,, "Рнаппасеціїса! Зав, "9. Ріагт. Зсі., 1977;66:1-19, який включений в цей документ за допомогою посилання.
У контексті цього документа термін "сполука" означає все стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери і ізотопи зображених структур. Термін також стосується сполук цього винаходу незалежно від способу їх отримання, наприклад, синтетично, за допомогою біологічного процесу (наприклад, метаболізму або перетворення ферменту) або їх комбінації.
Сполуки за винаходом також можуть включати всі ізотопи атомів, присутніх в проміжних або кінцевих сполуках. Ізотопи включають ті атоми, що мають однаковий атомний номер, але різні масові значення. Наприклад, ізотопи гідрогену включають тритій і дейтерій.
Будь-яка зі стадій або послідовностей способу, розкритих в цьому документі та/або заявлених у формулі винаходу, може бути виконана в атмосфері інертного газу, більш конкретно в атмосфері аргону або азоту. Крім того, способи за цим винаходом можуть здійснюватися у вигляді напівбезперервних або безперервних процесів, більш переважно у вигляді безперервних процесів.
Крім того, багато стадій і послідовностей способу, які описані в цьому документі, можуть бути телескопованими.
В цілому, номенклатура, яка використовується в цій заявці, базується на угодах з присвоєння імен, прийнятих Міжнародним союзом теоретичної і прикладної хімії ПОРАС). Хімічні структури, показані в цьому документі, були отримані з використанням СНЕМОКАМУФ. Будь-яка відкрита валентність, присутня на атомі карбону, оксигену або нітрогену в структурах, наведених в цьому документі, вказує на присутність атома гідрогену.
Варіанти здійснення цього винаходу
В одному аспекті запропоновано сполуку формули А: 60
(Кор (Ка)а 5 з
М М
(Кк)
Г Ї оо но т
То у
Кк.
Ух - во М
ЕЕ! А або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні і замісники у формулі А є такими, як визначено в розділі Сутність винаходу.
В одному варіанті здійснення цього аспекту сполука формули А являє собою сполуку формули А-1. (Кор (з) Н Н
М М
(Кот
Г Ї оо но
То у
Кк,
Ух о вго М м д-
В іншому варіанті здійснення цього аспекту сполука формули А являє собою сполуку формули А-2. (Кр (В); СА
М М
Кк
Су ІВ но: ад 10 Я
Ккго
Ух - во М
Ви А-2
У додатковому варіанті здійснення цього аспекту сполука формули А являє собою сполуку формули А-3:
(Кар ; п у
М М
(Кот о о
Ко У но
Кк. ра ох
У р га! р М о Кк. А-З3 де Ка1 являє собою -Н або (С1-Сб) алкіл;
У додатковому варіанті здійснення К1 в сполуці формули А-3 являє собою -Н.
У додатковому варіанті здійснення цього аспекту сполука формули А являє собою сполуку формули А-4: (Кор (з) Н Н
М М ге (Ко)г о о е
Ко Я х ех ря во М
Ви д-4 де кільце А являє собою 5-14-членний гетероарил; а підрядковий індекс г дорівнює 1, 2, З або 4.
У цьому варіанті здійснення К2 являє собою -Н.
У додатковому варіанті здійснення г у формулі А-4 дорівнює 1 або 2.
У додатковому варіанті здійснення формули А: К1 являє собою -Н, необов'язково заміщений (С1-Сб) алкіл, галоген, -ОВа, -МО2, -МН2, -МНРа, -МРаНа, -5Ва, -5ОКа або -5Х0)2Ка, а К2 вибраний з групи, що складається з (С2-Сб) алкенілу, (С2-С6) алкінілу, (С6-С10) арилу, (С3-С10) циклоалкілу, -СМ, -МНОВа, -С(0)Ва, -К(0)МРанВа, -«С(О)МНОВа, -С(О)ОВа, -С(О)МРав(О)з2Ва, -оОб(0)МВаНа, МВасС(О)Ва, -МВасС(-МВа)Ва, -МВас(О)ОВа, -МмБас(О)МРавВа, -С(-МВа)Ра, -С(-МОН)Ва, -С(-МОРа)Ва, -С(-МОН)МВа, -б(-МОМ)МРава, -МБаб(-МСМ)МРакга, -б(-МВаЖМВаВа, -МВас(-МРа)МмРанНа, -МВав(О)Ра, -«МВав(О)2Ра, -«МВа5(О0)2МВава, -5х0)Ва, -50)МВаНа, -5002Ва, -50)2МРас(О)Ва, -Р(О)ВаВа, -Р(І0ХОРа)хОВа), -В(ОНІ2, -В(ОкКа/)?2 і -50)2МРанва.
В одному варіанті цього варіанту здійснення КІ являє собою -Н.
В додатковому варіанті здійснення: КІ вибраний з групи, що складається з (С2-Сб) алкенілу, (б2-С6) алкінілу, (С6-С10) арилу, (С3-С10) циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, -СМ, -МНОРа, -С(О)Ва, -С(О)МАаВа, -С(О)МНО Ва, -С(О)ОРа, -СО)МВав(О2гРа, -ОС(О)МНанва, -Мвас(О)Ра, -МВас(-МВа)На, -Мвас(О)ОВа, -МВас(О)МРаНа, -С(-МАа)Ва, -С(-МОН)Ва, -С(-МОН)МАа, -С(-МОРа)Ва, -С(-МСМ)МРава, -МВас(-МСМ)МАаНа, -С(-МАа)мАаНа, -МВасС(-МНа)МмАаНа, -МАНав(О)На, -МВав(О2Ра, зо -МВаБ(О)2МАаНа, -530)йа, -5Х0)МАаНа, -5(0)2Ва, -5(0)2МНасС(О)На, -Р(О)РагРа, -РОХОРахова), -В(ОН)2, -В(ОКа)2 і -500)2МКака; і
К2 являє собою -Н, необов'язково заміщений (С1-Сб) алкіл, галоген, -ОВНа, -МО2, -МНа, -МНВа, -МВагРа, -5Ва, -5ОКа або -(Ф0)2На.
В одному варіанті цього варіанту здійснення К2 являє собою -Н.
В іншому варіанті здійснення:
КІ являє собою (С2-Сб) алкеніл, (С2-Сб6) алкініл, (С6-С10) арил, (С3-С10) циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, -СМ, -МНОВа, -С(О)Ра, -С(О)МВавга, -СО)МНОВа, -С(0)ОВа, -С(О)МВабв(О)2Ва, -ОС(О0)МВаНа, -МВасС(О)Ва, -МРас(-МВа)Ра, -МВаб(б)ОВа, -мМРБасС(О)МРаНа, -С(-МАа)Ва, -С(-МОН)НКа, -С(-МОВа)Ва, -С(-МОН)МРа, -Б(-МСМ)МАВаВа, -МБас(-МСМ)МРаВа, -С(-МРа)МмРаНа, -МРасС(-МВа)МмРаНа, -МРаб5(О)Ра, -МВав(О)2Ра, -МВаб5(О)2МАНаНа, -5(0)Ва, -550)МНаНа, -5(0)2ЛВа, -5Х002МВас(О)Ва, -
Р(О)ваВа, -Р(ФОРа)хоа), -«В(ОН)2, -В(ОКа)2, або -5Х0)2МКака; і
К2 вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, (С1-Сб) алкілу, (С2-С6) алкенілу, (Сб2-С6) алкінілу, (С1-Сб) галогеналкілу, (С1-Сб) галогеналкокси, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілену-, (С3-С10) циклоалкіл-(С1-С4) алкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-С4) алкілену-, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілену-, - СМ, -МО2, -ОВа, -5БВа, -МНОРа, -С(О)Ва, -б()МВаВа, -С(О)МНОВа, -«С(О)ОВа, -С(О)МРНабв(О)2Ва, -ОС(О)Ба, -ОС(О)МРанНа, -МНгРа, -МВаКа, -МРасб(О)Ва, -МАаС(-МНа»жа, -МРаС(О)ЮМа, -МВаС(О)МВаНа, -С(-МВа)Ра, -С(-МОН)Ва, -Щ(-МОН)МРа, -С(-МОРа)Ва, -б(-МОМ)МРава, -МБаб(-МСМ)МРакга, -Б(-МРа)МмВаНа, -МВас(-МВа)МАавВа, -МВав(О)На, -«МВав(О)2На, -«МВаз(О)2МАавВа, -550)Ра, -50)МВаРа, -550)2Ра, -50)2МРас(О)Ва, -Р(О)ВаРа, -Р(0)ХОРахОВа), -В(ОН)2, -В(ОКа) 2; і -50)2МРанва.
В одному варіанті цього варіанту здійснення К2 являє собою -Н.
В іншому варіанті здійснення:
КІ вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, (С1-Сб) алкілу, (С2-С6) алкенілу, (Сб2-С6) алкінілу, (С1-С6) галогеналкілу, (С1-Сб) галогеналкокси, (С6-С10) арилу, (С3-С10) циклоалкілу, 5--14-членного гетероарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, (С6-С10) арил-(С1-
С4) алкілену-, (С3-С10) циклоалкіл-(С1-С4) алкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-С4) алкілену-, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілену-, -СМ, -МО2г, -ОРа, -5БВа, -МНОГа, -б(0)Ва, -С(0)МРаВа, -«С(О)МНОВа, -С(О)ОВа, -«С(О)МВав(О)2На, -ОС(О)Ба, -ОС(О)МРакна, -МНВа, -МВаРа, -МБас(О)Ра, -«МВас(-МВа)Ва, -«Мвас(О)ЮВа, -Мвас(О)МРана, -С(-МВа)Ра, -С(-МОН)Ва, -С(-МОРа)Ва, -С(-МОН)МВа, -б(-МОМ)МРава, -МБаб(-МСМ)МРакга, -Б(-МРа)МмВаНа, -МВас(-МВа)МАавВа, -МВав(О)На, -«МВав(О)2На, -«МВаз(О)2МАавВа, -550)Ра, -50)МВаРа, -550)2Ра, -50)2МРас(О)Ва, -Р(О)ВаРа, -Р(0)ХОРахОВа), -В(ОН)2, -В(ОкКа)2, і -5(0)2МКакКа; и
В одному варіанті цього варіанту здійснення К1 являє собою -Н.
В іншому додатковому варіанті здійснення:
КІ ї К2, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване (С3-С7) циклоалкільне кільце або конденсоване 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце, де конденсоване (С3-С7) циклоалкільне кільце або конденсоване 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце, кожне необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Кб, за умови, що сполука не являє собою |З фтор-4-(7,8,10,11,13,14-гексагідро-6,9,12,15-тетраокса-1- аза-циклододека|б|Інафталін-4-ілокси)фенілі|-амід 1-(2-(4-фторфеніл)ацетил циклопропанкарбонової кислоти.
В додатковому варіанті здійснення: КІ і К2, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване (С3-С7) циклоалкільне кільце або конденсоване 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце, де конденсоване (С3-С7) циклоалкільне кільце і конденсоване 4-10-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, кожне, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками Кб, за умови, що сполука не являє собою сполуку, що має формулу;
ДИ о Е ех
Е ря
БО М де кільце Е являє собою конденсований 4-10-членний гетероциклоалкіл.
В іншому варіанті здійснення К! в сполуці формули А, А-1 або А-3, або А-4 вибраний з групи, що складається з -Н, (С1-Сб) алкілу, (С2-С6) алкенілу, (С2-С6) алкінілу, -С(-МО-(С1-С6) алкіл)Ка, -СМ, -С(0)ОНа, -С(О0)МНаВа, -С(О)МНОВа, -5(0)2МКакКа, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, (С3-Сб) циклоалкілу і 4-6-ч-ленного гетероциклоалкілу.
В іншому варіанті здійснення К! вибраний з групи, що складається з -Н, (С1-Сб) алкілу, (Сб2-С6) алкенілу, (С2-С6) алкінілу, -С(-МО-(С1-С6) алкіл)Ка, -СМ, -С(0)ОВа, -С(О)МРавВа, -С(О)МНОВа, -5(0)2МКакКа, фенілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, (С3-Сб) циклоалкілу і 4-6--ленного гетероциклоалкілу; і
К2 являє собою -Н, необов'язково заміщений (С1-Сб) алкіл, галоген, -ОВНа, -МО2, -МНа, -МНВа, -МВагРа, -5Ва, -5ОКа або -(Ф0)2На.
В іншому варіанті здійснення КІ! вибраний з групи, що складається з -Н, (С1-Сб) алкілу, (Сб2-С6) алкенілу, (С2-С6) алкінілу, -С(-МО-(С1-С6) алкіл)Ка, -СМ, -С(0)ОВа, -С(О)МРавВа, -С(О)МНОВа, -5(0)2МКакКа, фенілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, (С3-Сб) циклоалкілу і 4-6--ленного гетероциклоалкілу; і
К2 вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, (С1-Сб) алкілу, (С2-С6) алкенілу, (Сб2-С6) алкінілу, (С1-С6) галогеналкілу, (С1-Сб) галогеналкокси, (С6-С10) арилу, (С3-С10) циклоалкілу, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілену-, (С3-С10) циклоалкіл-(С1-С4) алкілену-, (5-ї4--ленний гетероарил)-(С1-С4) алкілену-, (4-14 (членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілену-, -СМ, -МО2, -ОВа, -5НВа, -МНОВа, -С(О0)Ва, -«С(О)МВаНа, -С(О)МНОВа, -С(О)ОгРа, -СО)МВав(О)2Ва, -ОС(О)Ба, -ОС(О)МВанНа, -МНРа, -МРаВа, -МВас(О)Ра, -МРасС(-МВа)Ра, -МВаб(б)ОВа, -мМРБасС(О)МРаНа, -С(-МАа)Ва, -С(-МОН)НКа, -С(-МОН)МАНа, -С(-МОВа)Ра, -Б(-МСМ)МАВаВа, -МБас(-МСМ)МРаВа, -С(-МРа)МмРаНа, -МРасС(-МВа)МмРаНа, -МРаб5(О)Ра, -МВабБ(О)2Ва, -МВаб(О)2МАаНа, -5(0)Ща, -5530)МАВаНа, -5(0)2Ва, -5Х002МВас(О)Ва, -Р(О)ВаРа, -(Ф0ОРахОа), -В(ОН)2, -«В(ОКа)2; і --5(0)2МРана.
В іншому варіанті здійснення К! вибраний з групи, що складається з -Н, (С1-Сб) алкілу, (Сб2-С6) алкенілу, (С2-С6) алкінілу, -С(-МО-(С1-С6) алкіл)Ка, -СМ, -С(0)ОВа, -С(О)МРавВа, -С(О)МНОВа, -5(0)2МКакКа, фенілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, (С3-Сб) циклоалкілу і 4-6--ленного гетероциклоалкілу; і
К2 являє собою (С2-С6) алкеніл, (С2-Сб6) алкініл, -СМ, -МНОВа, -С(О)Ва, -С(О)МВага, -СО)МНОВа, -С(0)ОВа, -С(О)МВабв(О)2Ва, -ОС(О0)МВаНа, -МВасС(О)Ва, -МРас(-МВа)Ра, -МВаб(б)ОВа, -мМРБасС(О)МРаНа, -С(-МАа)Ва, -С(-МОН)НКа, -С(-МОН)МАНа, -С(-МОВа)Ра, -Б(-МСМ)МАВаВа, -МБас(-МСМ)МРаВа, -С(-МРа)МмРаНа, -МРасС(-МВа)МмРаНа, -МРаб5(О)Ра, з35 -МВаб(О)2Ва, -МВаб(О)2МАаНа, -5(0)Ща, -5530)МАВаНа, -5(0)2Ва, -5Х002МВас(О)Ва, -Р(О)ВаРа, -(Ф0ОРахОа), -В(ОН)2, -«В(ОКа)2 або -5(0)2МРавВа.
У додатковому варіанті здійснення, К1 являє собою -Н, ВаМмно(0)-, НаОсС(О)-, (С1-Сб) алкіл, (С1-С6) алкокси або -2(-МО-СНЗ)Ка, а К2 вибраний з 2-метоксіетиламіно, азетидин-1-ілу, метиламіно, З-морфолінопропокси, 2-метоксіетокси, 2-гідроксіетокси, пропокси, 2-гідроксипропокси, метоксикарбонілу, карбокси, карбамоїлу, метилкарбамоїлу, (2-гідроксіетокси)карбамоїлу, (2,2-дигідроксіетокси)карбамоїлу, (оксетан-З-ілокси)карбамоїлу, метоксикарбамоїлу, 2-триметилсилілетинілу, етинілу, сульфамоїлу, ацетилу і -2(-МОСНЗ)СНЗ.
У додатковому варіанті здійснення формули А і А-2 К2 вибраний з групи, що складається з -Н, (С1-Сб) алкілу, (С2-С6) алкенілу, (С2-С6) алкінілу, -С(-МО-(С1-С6) алкіл)Ка, -СМ, -С(О)ОРа, -б(0)МРаВа, -Ч«ОМНО Ка, і -550)2МВагРа.
У додатковому варіанті здійснення К! являє собою -Н, необов'язково заміщений (С1-С6б) алкіл, галоген, -ОВа, -МО2, -МН2г, -МННа, -МВавВа, -5Ва, -5ОКа або 5(0)2Ка, і
К2 вибраний з групи, що складається з -Н, (С1-Сб) алкілу, (С2-С6) алкенілу, (С2-С6) алкінілу, -С(-МО-(С1-С6) алкіл)Ка, -СМ, -«С(0)ОВа, -«С(О)МРаВа, -С(О)МНОВа, -5(0)2МРавга, фенілу і (С3-Сб) циклоалкілу.
У додатковому варіанті здійснення КІ вибраний з групи, що складається з -Н, необов'язково заміщеного (С1-Сб) алкілу, галогену, -ОНа, -МО2, -МН2, -МНЕа, -МВаВа, -5Ва, -50ОКа, і - 5(0)2Ка, і
К2 вибраний з групи, що складається з -Н, (С1-Сб) алкілу, (С2-С6) алкенілу, (С2-С6) алкінілу, -С(-МО-(С1-С6) алкіл/Ка, -СМ, -С(О)ОВРа, -С(0)МРанНа, -С(О)МНОа, -50)2МРана.
В додатковому варіанті здійснення: КІ вибраний з групи, що складається з (С2-С6) алкенілу, (б2-С6) алкінілу, (С6-С10) арилу, (С3-С10) циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, -СМ, -МНОРа, -С(О)Ва, -С(О)МАаВа, -С(О)МНО Ва, -С(О)ОРа, -СО)МВав(О)2Ра, -ОС(О)МВага, -МВас(О)Ва, -МВас(-МРа)Ва, -МВас(Фб)Ога, во 0 -МВаб(б)МАВаНа, -С(-МАВа)Ва, -С(-МОН)Ва, -С(-МОН)МАа, -С(-МОВРа)Ва, -С(-МСМ)МРава,
-МВас(-МСМ)МАаНа, -С(-МАа)мАаНа, -МВасС(-МНа)МмАаНа, -МАНав(О)На, -МВав(О2Ра, -МВаб(б)2МАаНа, -550)Ща, -530)МНаНа, -5002Ва, -5(0)2МНасС(О)Ва, -Р(О)ВаРа, -РОХОРахова), -В(ОН)2, -В(ОКа)2 і -500)2МКака; і
К2 вибраний з групи, що складається з -Н, (С1-Сб) алкілу, (С2-С6) алкенілу, (С2-С6) алкінілу, -С(-МО-(С1-С6) алкіл/Ка, -СМ, -С(О)ОВа, -С(0)МРанНа, -С(О)МНОа, -50)2МРана.
У додатковому варіанті здійснення КІ вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, (С1-Сб6) аалкілу, (С2-С6) алкенілу, (С2-С6) алкінілу, (С1-Сб) галогеналкілу, (С1-С6) галогеналкокси, (С6-С10) арилу, (С3-С10) циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-14- членного гетероциклоалкілу, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілену-, (С3-С10) циклоалкіл-(С1-04) алкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-С4) алкілену-, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-(С1-
С4) алкілену-, -СМ, -МО2, -ОРа, -5Ва, -«МНОВа, -С(О)Ва, -«(0)МРавВа, -С(О)МНОоа, -С(О)ОгРа, -СО)МВав(О)2Ва, -ОС(О)Ба, -ОС(О)МВанНа, -МНРа, -МРаВа, -МВас(О)Ра, -МРасС(-МВа)Ра, -МВаб(б)ОВа, -мМРБасС(О)МРаНа, -С(-МАа)Ва, -С(-МОН)НКа, -С(-МОВа)Ва, -С(-МОН)МРа, -Б(-МСМ)МАВаВа, -МБас(-МСМ)МРаВа, -С(-МРа)МмРаНа, -МРасС(-МВа)МмРаНа, -МРаб5(О)Ра, -МВав(О)2Ра, -МВаб5(О)2МАНаНа, -5(0)Ва, -550)МНаНа, -5(0)2ЛВа, -5Х002МВас(О)Ва, -
Р(О)ваВа, -Р(ІОРа)хоа), -«В(ОН)2, -В(ОКа) 2, і -50)2МКака; и
К2 вибраний з групи, що складається з -Н, (С1-Сб) алкілу, (С2-С6) алкенілу, (С2-С6) алкінілу, -«С(-МО-(С1-С6) алкіл)/Ка, -СМ, -«(03)ОВа, -С(О)МРавВа, -«С(О)МНОВа, -50)2МВавВа.
У додатковому варіанті здійснення К!і вибраний з групи, що складається з 2-метоксіетиламіно, азетидин-і-ілу, метиламіно, З-морфолінопропокси, 2-метоксіетокси, 2-гідроксіетокси, пропокси, 2-гідроксіпропокси, метоксикарбонілу, карбокси, карбамоїлу, метилкарбамоїлу, 2-оксазолілу, піразол-З-ілу, піразол-4-ілу, 4-ізоксазолілу,
З,5-диметилізоксазол-4-ілу, 1-метил-піразол-4-ілу, 2-метил-піразол-З-ілу, 2-етил-піразол-З-ілу, 2-(2-гідроксіетил)-піразол-З-ілу, 2-(2,2,2-трифторетил)-піразол-З-ілу, 2-(2-фторетил)-піразол-3- ілу, 2-(2,2-дифторетил)-піразол-З3-ілу, 2-трифторметил-піразол-З3-ілу, 2-дифторметил-піразол-3- ілу, 1-метилімідазол-4-ілу, 1-метилімідазол-2-ілу, 1Н-імідазол-2-ілу, (2-гідроксіетокси)карбамоїлу, (2,2-дигідроксіетокси)карбамоїлу, (оксетан-З-ілокси)карбамоїлу, метоксикарбамоїлу, 2-триметилсилілетинілу, етинілу, 1,3,4-оксадіазол-З-ілу, 1Н-1,2,3-тріазол-5- ілу, сульфамоїлу, ацетилу і -С(-МОСНЗ)СНЗ; і
Зо К2 являє собою -Н, -ВаМмно(0)-, -ВаОсС(О)-, (С1-Сб) алкіл, (С1-С6) алкокси або -С(-МО-
СНЗ)Ра.
У додатковому варіанті здійснення формули А-4 підрядковий індекс г дорівнює 1 або 2.
У додатковому варіанті здійснення вищевказаного аспекту і варіантів здійснення Кт10 ії К11, кожен, являють собою -Н.
У додатковому варіанті здійснення вищевказаного аспекту і варіантів здійснення підрядковий індекс п дорівнює 1.
У додатковому варіанті здійснення вищевказаного аспекту і варіантів здійснення підрядковий індекс т дорівнює 1.
У додатковому варіанті здійснення вищевказаного аспекту і варіантів здійснення підрядковий індекс р дорівнює 1.
В іншому варіанті здійснення сполука формули А являє собою сполуку формули В: (Кар (Ка) А
М М
(Відт
Ко У о 9 Іо
Кк,
Ух 2
Во М
Кк. В або її фармацевтично прийнятну сіль, де КІ і К2 відповідають визначенням в (Її), (ії) або (її) формули А; а КЗ, К10, К11, К14, КА, п, р, т і ХМ відповідають визначенням нижче:
кожен КЗ незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -ОН, -СМ, необов'язково заміщеного (С1-Сб) алкілу, (С1-Сб6) алкокси, (С1-Сб) галогеналкокси, -МНа2, -МН(С1-Сб)алкілу, -М(С1-Сб алкілу)2, і (С3-Сб) циклоалкілу, де (С1-Сб) алкокси, -МН(С1-
Сб)алкіл, -М(С1-С6 алкіл)2, и (С3-Сб) циклоалкіл, кожен, необов'язково заміщений; кожен з К10 і К11 незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, (С1-Сб) алкілу, (С1-С6) алкокси і (С1-Сб) галогеналкокси; кожен К14 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -ОН, -МН2, -СМ, (С1-С6) алкілу, (С1-Сб6) алкокси, (С1-Сб6) галогеналкілу, (С1-Сб) галогеналкокси, -СООН, -МН(С1-
Сб)алкілу, -М(С1-С6 алкілу)2, фенілу, феніл-(С1-С2) алкілену, (С3-Сб6) циклоалкілу, (С3-06) циклоалкіл- (С1-С4) алкілену-, 4-6-членного гетероциклоалкілу, (4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)- (С1-С4) алкілену-, 5-6-ч-ленного гетероарилу, (5-6--ленний гетероарил)-(С1-С4) алкілену- і -ОКе, де (С1-Сб) алкіл, феніл, феніл-(С1-С2) алкілен, (С3-Сб) циклоалкіл, (СЗ3Сб) циклоалкіл- (С1-С4) алкілен-, 4-6--ленний гетероциклоалкіл, (4-6--ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілен-, 5-6--ленний гетероарил і (5-6--ленний гетероарил)-(С1-С4) алкілен- з К14, кожен, необов'язково заміщений; кожен К4 незалежно вибраний з -Н, галогену, -ОН, (С1-Сб) алкілу, (С1-Сб6) алкокси, (С1-С6) галогеналкілу і (С1-Сб6) галогеналкокси, де (С1-Сб) алкіл, (С1-С6) алкокси, (С1-Сб) галогеналкіл і (С1-С6) галогеналкокси, кожен незалежно, необов'язково заміщений; кожен Ка незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, (С1-Сб) алкілу, (С1-С6) галогеналкілу, (С6-С10) арилу, (С3-С10) циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілену-, (С3-С10) циклоалкіл-(С1-С4) алкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-С4) оалкілену- і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілену-, де (С1-С6) алкіл, (С1-Сб6) галогеналкіл, (С6-С10) арил, (С3-С10) циклоалкіл, 5-14- членний гетероарил, 4-14-членний гетероциклоалкіл, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілен-, (С3-С10) циклоалкіл-(С1-С4) алкілен-, (5-14--ленний гетероарил)-(С1-С4) алкілен- і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілен-, кожен незалежно, необов'язково заміщений; п, р и т, кожен, незалежно дорівнює цілому числу від 0 до З; та
У вибраний з -О-, -5-, -50-, -502- -МН-, і М(С1-С6) алкілу)-.
В одному варіанті здійснення формули А і В: (Ї) К1 вибраний з групи, яка складається з: (Сб2-С6) алкенілу, (С2-С6) алкінілу, (С6-С10) арилу, (С3-С10) циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу і 4-10-членного гетероциклоалкілу, де (С2-Сб) алкеніл, (С2-С6) алкініл, (С6-С10) арил, (С3-С10) циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил і 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожен незалежно, необов'язково заміщений, -СМ, -Р(ІО)в;авВа, Р(ІОХОВРа)2, В(ОН)2, В(ОРа)г,
Х2Ка, де Х2 являє собою -МНО-, -МН-5(0)-, -М-(С1-Сб)алкіл-5(0)-, -«МН-5(0)2-, -М-(С1-06) алкіл-З(О)2Ва-, /-МН-5(0)-МН-, -М-(С1-С6) алкіл-(О)МН-, -МН-5(0)2МН-, -М-(С1-С6) алкіл- (д)2гМНн-, -(002МНО(О)-, і й
Ж ту; у АД , де « » вказує точку приєднання, де:
У1 відсутній або являє собою -МН-, -М-(С1-С6) алкіл- або -О-,
У2 відсутній або являє собою -0-, -МН-, -МНО-, -М-(С1-С6) алкіл-, -М2Н2г-, -МН-5(0)- або -МН-5(О)2-; або м у2 заміщений або необов'язково заміщений уде« ТТ» вказує точку приєднання, де кільце А являє собою 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце; і 71 являє собою 0, МН, М-(С1-Сб) алкіл, МОН, МО-(С1-С6) алкіл або МОМ; і
К2 являє собою: -Н або групу, вибрану з групи, яка складається з: (С1-Сб) алкілу, галогену, -МО2, і ХіКа, де Х1 являє собою -0-, -5-, -50-, -502-, -502МН-, -502МВа-, -МН- і -М-(С1-С6) алкіл-, де (С1-Сб) алкіл необов'язково заміщений.
В іншому варіанті здійснення формули А і В: (ї) К1 вибраний з групи, яка складається з: (Сб2-С6) алкенілу, (Сб2-С6) алкінілу, (С6-С10) арилу, (С3-С10) циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу і 4-10-членного гетероциклоалкілу, де (С2-Сб) алкеніл, (С2-С6) алкініл, (С6-С10)
арил, (С3-С10) циклоалкіл, 5-14-членний гетероарил і 4-14-членний гетероциклоалкіл, кожен незалежно, необов'язково заміщений;
Р(О)ваВа, РІХОРахОвВа), В(ОН)2, В(ОВа)г, СМ,
Х2Ка, де Х2 являє собою -МНО-, -МН-5(0)-, -М-(С1-Сб)алкіл-5(0)-, -«МН-5(0)2-, -М-(С1-06) алкіл-З(О)2Ва-, /-МН-5(0)-МН-, -М-(С1-С6) алкіл-(О)МН-, -МН-5(0)2МН-, -М-(С1-С6) алкіл-
З(О)2МН-, -5(0)-, -550)2-, -500)2МНС(О), і й «Ж в ; де:
У1 відсутній або являє собою -МН-, -М-(С1-С6) алкіл- або -О-,
У2 відсутній або являє собою -0-, -МН-, -МНО-, -М-(С1-С6) алкіл-, -М2Н2г-, -МН-5(0)- або -МН-5(0)2, або т у2 необов'язково заміщений ,де « у вказує точку приєднання, де кільце А являє собою 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце; 71 являє собою -0-, -МН-, -М-(С1-С6) алкіл-, -МОН-, -МО-(С1-С6) алкіл- або -МОМ-; і
К2 вибраний з групи, яка складається з
Н, галогену, (С1-С6) алкілу, (С2-С6) алкенілу, (С2-С6) алкінілу, (С1-Сб6) галогеналкілу, (С1(С1-С6) галогеналкокси, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілену-, (С3-С10) циклоалкіл-(С1-С4) алкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-С4) алкілену- і (4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл) - (С1-С4) алкілену-, де (С2-Сб6) алкеніл, (С2-Сб) алкініл, (С1-Сб) галогеналкіл, (С1-С6) галогеналкокси, (С6-С10) арил, (С3-С10) циклоалкіл, (С6-С10) арил-(С1-С4) алкілен-, (С3-С10) циклоалкіл-(С1-С4) алкілен-, (5-14--ленний гетероарил)-(С1-С4) алкілен- і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілен-. кожен незалежно, необов'язково заміщений,
СМ, МО2, Р(ІО)в;аВа, Р(ІЮХХОРа)хОВа), В(ОНІ-, В(ОВРа)г,
Х1Ка, де Х1 являє собою -О0-, -5-, -МН- або -М-(С1-С6)-, -МНО-, -МН-5(О)-, -М-(С1-Сб)алкіл-
З(0)-, -МН-5(0)2-, -М-(С1-С6) алкіл-5(0)2-, -МН-5(0)-МН-, -М-(С1-С6) алкіл-ХО)МН-, -МН-5(Ф)2МН-, -М-(С1-С6) алкіл-З(Ф)2МН-, -5Х0)2МНО(О)-, -МН-5(0)На-, -М-(С1-С6) алкіл-
З(О)Ва-, -МН-5(0)2Ва-, -М-(С1-С6) алкіл-З(О)2 Ва, і й «Ж ака
У1 відсутній або являє собою -МН-, -М-(С1-С6) алкіл- або -О-,
Зо У2 відсутній або являє собою -0-, -МН-, -МНО-, -М-(С1-С6) алкіл-, -М2Н2-, -МН-5(0)- або -МН-5(О)2-; або я у2 необов'язково заміщений , де кільце А являє собою 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце і, де « у вказує точку приєднання; 71 являє собою 0, МН, М-(С1-Сб) алкіл, МОН, МО-(С1-С6) алкіл або МСМ,
В іншому варіанті здійснення формули А і В: (її) КІ! ї К2, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, (С1-Сб) алкілу, (С1-Сб6) галогеналкілу, (С1-С6) галогеналкокси, -СМ, -ОН, -МН2, за умови, що сполука не являє собою (|З-фтор-4- (7,8,10,11,13,14-гексагідро-6,9,12,15-тетраокса-1-аза-циклододека|бІнафталін / -4-ілокси)феніл) амід 1-(2-(4-фторфеніл)ацетил|циклопропанкарбонової кислоти.
У додатковому варіанті здійснення сполуки формули А і В:
К1 являє собою -Н, -СМ, (С1-Сб) алкіл, (С3-С10) циклоалкіл, (С6-С10) арил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, -5(0)2МНРа, -Р(О)РавВа, -ОКа або,
й «Ж ту; у пи им . де « » вказує точку приєднання, де:
У1 відсутній або являє собою -МН-, -М-(С1-С6) алкіл- або -О-;
Уу2 відсутній або являє собою -О-, -МН-, -МНО-, -М-(С1-С6) алкіл-, -МН-МН-, -МН-5(0)- або
МН-5(0)2; і 71 являє собою -О, -МН, -М-(С1-С6) алкіл, -М-ОН або -М-О(С1-Сб)алкіл.
В іншому варіанті здійснення формули А і В:
К2 являє собою -Н, галоген, -Х1Ра, (С2-Сб) алкеніл, (С2-С6б) алкініл або й «Ж дя де « » вказує точку приєднання, де:
У1 відсутній або являє собою МН, М-(С1-С6) алкіл- або О;
У2 відсутній або являє собою О, МН, МНО, М-(С1-С6) алкіл, М2Н2, МН-5(О) або МН-5(О)2; і 71 являє собою -О, -МН, -М-(С1-С6) алкіл, -МОН- або -М-О(С1-Сб)алкіл.
В іншому варіанті здійснення формули А і В КЗ являє собою -Н або галоген.
В іншому варіанті здійснення формули А і В КА являє собою -Н або галоген.
В іншому варіанті здійснення формули А і В, де К14 являє собою -Н або галоген.
В іншому варіанті здійснення формули А і В У являє собою -О-.
В іншому варіанті здійснення сполука В являє собою сполуку формули В-1 або В-2: (Кр 7 о
М М
Кк
Су В: пох ад
У
Кк.
Ух й врпо М в (Кор ? о
М М
Кк
Су ВІ пох ад у п2о ех
М то в-2г або їхню фармацевтично прийнятну сіль.
В одному варіанті здійснення формули В-1:
К а! являє собою необов'язково заміщений (С1-С6б) алкіл;
КІ являє собою -Н, -СМ, необов'язково заміщений 3-6--ленний циклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6б-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил, -502-(01-С6) алкіл, -502МН2, -502-МН(С1-С6б) алкіл,
Р(ІОХ(С1-С6) алкіл)2 або й «Ж ту; у лАДІ , де « » вказує точку приєднання, де:
Х1 відсутній;
У2 відсутній або являє собою -0-, -МН-, -МНО-, -МН-МН-, -М-(С1-С6) алкіл-; або на, у2 необов'язково заміщений , де кільце А являє собою 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце, де « у вказує точки приєднання; 71 являє собою 0, МН, М-(С1-Сб) алкіл, МНО або МО-(С1-С6) алкіл; і
Ка являє собою -Н, -(С1-Сб) алкіл, 4-6-членний гетероциклоалкіл, 3-6-членний циклоалкіл, - (б2-Сб) алкілен-ОН, -«СН2гСНОН-(С2-С6) алкілен-ОН, -(С2-Сб) алкілен-МНа, -(С2-Сб) алкілен-
МН(С1-С6), -«"С2-С6) алкілен-М(С1-С6)2 або - (С2-Сб) алкілен-М-(4-6--ленний гетероциклоалкіл);
В іншому варіанті здійснення формули В-1:
Ка!1 являє собою (С1-Сб)алкіл;
КІ являє собою-Н, -СМ, необов'язково заміщений циклопропіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6--ленний азетидин, необов'язково заміщений піролідиніл, необов'язково заміщений піперидин, необов'язково заміщений оксетаніл, необов'язково заміщений оксазоліл, необов'язково заміщений піридиніл, необов'язково заміщений імідазоліл, необов'язково заміщений піроліл, необов'язково заміщений фураніл, необов'язково заміщений піразоліл, необов'язково заміщений оксадіазол, -502-(С01-С6) алкіл, -502МН2, -502-МН(С1-С6) алкіл або Р(І)((С1-С6) алкіл)2; або й т р уч
В1 являє собою 2 1 ,де:
У1 відсутній; у2 являє собою О, МН, МНО, МН-МН або М-(С1-С6) алкіл; або у2 являє собою необов'язково заміщений азетидиніл; 71 являє собою 0, МН або М-(С1-С6) алкіл; і
Ка являє собою -Н, - (С1-Сб) алкіл, -(С0б2-С6) алкілен-ОН, -СН2гСНОН-(С2-С6) алкілен-ОН, 25. -(6б2-С6) алкілен-МН2, -(С2-Сб) алкілен-МН(С1-С6) алкіл, -(С2-Сб) алкілен-М(С1-С6) алкіл)2 або -(6б2-С6) алкілен-гетероциклоалкіл) або 4-6б--ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл необов'язково заміщений.
В одному варіанті здійснення формули В-2:
К а? являє собою необов'язково заміщений (С1-С6б) алкіл; й
Ше Ж пк у У лад
Зо К2 являє собою, 2 ' де« » вказує точку приєднання, де:
У1 відсутній;
Уу2 відсутній або являє собою -О- або -МН-; і 71 являє собою О; та
Ка являє собою Н або (С1-Сб) алкіл;
В іншому варіанті здійснення формули В-2:
Ка2 являє собою (С1-Сб) алкіл; й в - ХХ пк у У лад 2 являє собою, 2 ' де« » вказує точку приєднання, де:
У1 відсутній;
Уу2 відсутній або являє собою -О- або -МН-; і 71 являє собою О або МО-(С1-С6) алкіл; і
Ка являє собою Н або (С1-Сб) алкіл;
В інших варіантах здійснення формули В-1 К а1 являє собою метокси.
В інших варіантах здійснення формули В-2 К а? являє собою метокси.
В іншому варіанті здійснення сполука формули В являє собою сполуку формули В-3 або
В-4: (Кор 7 о
М М
Кк
Су ТВ ної ад
У
Кк.
Ух
Ж ха М ак м в-3 (Чо т о
М М
Кк
Су ІВ ох ад
У
У У
У 1 1 «г с 4 М
Кк; в-4 або їхню фармацевтично прийнятну сіль.
В одному варіанті здійснення формули В-3:
К 1 являє собою -Н або (С1-Сб)алкіл; і
У1 відсутній;
Уу2 відсутній або являє собою -О-, -МНО- або -МН-; і 71 являє собою О або МО-(С1-С6) алкіл; і
Ка являє собою Н або (С1-Сб) алкіл;
В іншому варіанті здійснення формули В-3:
К1 являє собою -Н або метил;
У1 відсутній;
Уу2 відсутній або являє собою -О-, -МНО- або -МН-; і 71 являє собою О або МО-Ме; та
Ка являє собою -Н або Ме.
В іншому варіанті здійснення формули В-3:
ЕІ та Ка, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 4-6--ленне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене галогеном(С1-Сб) алкілом або (С1-Сб) галогеналкілом.
В одному варіанті здійснення формули В-4:
У1 відсутній; у2 являє собою О, МН, МНО, МН-МН або М-(С1-С6) алкіл; або у2 являє собою необов'язково заміщений азетидиніл;
Зо 71 являє собою О, МН, МО-(С1-Сб) алкіл або М-(С1-С6) алкіл; і
Ка являє собою -Н, -(С1-Сб) алкіл, -(С0б2-С6) алкілен-ОН, -«СН2гСНОН-(С2-С6) алкілен-ОН, - (С2-Сб) алкілен-МНа2, - (С2-Сб) алкілен-МН(С1-Сб) алкіл, -(С2-Сб) алкілен-М((С1-С6) алкіл)2. --С2-С6) алкілен-необов'язково заміщений 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл) або необов'язково заміщений 4-6б-членний гетероциклоалкіл;
К2 являє собою -Н, -Е, -СІ, -Вг, -(С1-Сб)алкокси, -0-(С2-Сб)алкілен-ОН, -0-(С2-Сб)алкілен-О- (С1-С6 алкіл), (С2-Сб)алкілен-О-(С1-С6) алкіл, -МН2, -МН-(С1-С6 алкіл), --МН-(С1-Сб)алкілен- (необов'язково заміщений 4-6--ленний гетероциклоалкіл) або -МН-(С2-Сб)алкілен-О-(С1-06 алкіл).
В іншому варіанті здійснення формули В-4:
У1 відсутній; у2 являє собою О, МН, МНО, МН-МН або М-(С1-С6) алкіл; або у2 являє собою необов'язково заміщений азетидиніл; 71 являє собою 0, МН, МО-(С1-С6) алкіл, М-(С1-С6) алкіл; і
Ка являє собою -Н, метил, етил, -(Сб2-Сб) алкілен-ОН, -«СН2СнНОН-(С2-С6) алкілен-ОН, -(С2-
Сб) алкілен-МН2, -(Сб2-С6) алкілен-«МНМе, - (С2-Сб) алкілен-М(Ме)2, -(С1-Сб) алкілен- морфолініл), -(С1-Сб) алкілен-піперидиніл), (С1-Сб)алкілен-(необов'язково заміщений піролідиніл), необов'язково заміщений азетидин або необов'язково заміщений оксетаніл;
К2 являє собою -Н, -Е, -СІ, -Вг, метокси, -0-(Сб2-Сб)алкілен-ОН, -0О-(С2-Сб)алкілен-ОМе, -МН2г, -МН-(С1-Сб алкіл), -МН-(С2-Сб)алкілен-ОМе, /-МН-(С2-Сб)алкілен-(необов'язково заміщений морфолін) або -МН-(С2-Сб)алкілен-О-(С1-С6 алкіл).
В іншому варіанті здійснення формули В-4:
К2 ії Жа, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 4-6б-членне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене галогеном, (С1-Сб) алкілом або (С1-Сб) галогеналкілом.
У іншому варіанті здійснення сполука формули В являє собою сполуку Формули В-5: (Кор (3); 58
М М
У
СА лю
М йе в-5 або її фармацевтично прийнятну сіль, де кільце А у формулі В-5 являє собою необов'язково заміщений 5-6-членний гетероарил або арил.
В одному варіанті здійснення формули В-5:
Кільце А являє собою необов'язково заміщений (С6-С10) арил, необов'язково заміщений (С3-С10) циклоалкіл, необов'язково заміщений 5-10-ч-ленний гетероарил або необов'язково заміщений 4-10-членний гетероциклоалкіл; і
К2 являє собою Н або (С1-Сб)алкокси.
В іншому варіанті здійснення формули В-5:
Кільце А являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений циклопропіл, необов'язково заміщений піридил, необов'язково заміщений імідазоліл, необов'язково заміщений піроліл, необов'язково заміщений фураніл, необов'язково заміщений піразоліл, необов'язково заміщений оксазоліл, необов'язково заміщений азетидиніл або необов'язково заміщений оксетаніл; і
К2 являє собою Н або метокси.
В іншому варіанті здійснення сполука формули А і В являє собою сполуку формули С:
? шк ва М М в
У ЖЕ Су оо ох вт й У
У. жу --
В. М с або її фармацевтично прийнятну сіль, де
У1 відсутній; у2 являє собою О, МН, МНО, МН-МН або М-(С1-С6) алкіл; або у2 являє собою необов'язково заміщений азетидиніл; 7 являє собою О, МН, МО-(С1-С6) алкіл або М-(С1-С6) алкіл;
Ка являє собою -Н, -(С1-Сб) алкіл, -(С0б2-С6) алкілен-ОН, -«СН2гСНОН-(С2-С6) алкілен-ОН, - (Сб2-Сб) алкілен-МН2г, -(С2-С6) алкілен-МН(С1-Сб) алкіл, -(Сб2-С6) алкілен-М(С1-Сб)алкіл)2. --С2-С6) алкілен-необов'язково заміщений 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл) або необов'язково заміщений 4-6б-членний гетероциклоалкіл;
К2 являє собою -Н, -Е, -СІ, -Вг, -(С1-Сб)алкокси, -0-(С2-Сб)алкілен-ОН, -0-(С2-Сб)алкілен-О- (С1-С6 алкіл), (С2-Сб)алкілен-О-(С1-С6) алкіл, -МН2, -МН-(С1-С6 алкіл), --МН-(С1-Сб)алкілен- (необов'язково заміщений 4-6--ленний гетероциклоалкіл) або -МН-(С2-Сб)алкілен-О-(С1-06 алкіл). та пі т, кожен незалежно, дорівнюють цілому числу від О до З
В іншому варіанті здійснення формули С:
У1 відсутній; у2 являє собою О, МН, МНО, МН-МН або М-(С1-С6) алкіл; або у2 являє собою необов'язково заміщений азетидиніл; 71 являє собою 0, МН, МО-(С1-С6) алкіл або М-(С1-С6) алкіл;
Ка являє собою -Н, метил, етил, -(Сб2-Сб) алкілен-ОН, -«СН2СнНОН-(С2-С6) алкілен-ОН, -(С2-
Сб) алкілен-МН2, -(С0б2-С6) алкілен-МНМе, - (С2-С6) алкілен-М(Ме)2, -(С1-Сб) алкілен- морфолініл), -(С1-Сб) алкілен-піперидиніл), (С1-Сб)алкілен-(необов'язково заміщений піролідиніл), необов'язково заміщений азетидин або необов'язково заміщений оксетаніл;
К2 являє собою -Н, -Е, -СІ, -Вг, метокси, -0-(Сб2-Сб)алкілен-ОН, -0О-(С2-Сб)алкілен-ОМе, -МН2г, -МН-(С1-Сб алкіл), -МН-(С2-Сб)алкілен-ОМе, /-МН-(С2-Сб)алкілен-(необов'язково заміщений морфолін) або -МН-(С2-Сб)алкілен-О-(С1-С6 алкіл; та і пі т або кожен дорівнює 0 або 1.
В іншому варіанті здійснення формули С:
К2 та Ка, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 4-6-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене галогеном, (С1-Сб) алкілом або (С1-Сб) галогеналкілом; і пі т, кожен незалежно, дорівнюють цілому числу від О до З
У іншому варіанті здійснення сполука формули С являє собою сполуку Формули С-1: с Н Н гу
Кк,
А у о о но ра ту, ху --
М
Ро б-1 або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
у2 являє собою О, МН, МНО, МН-МН або М-(С1-С6) алкіл; або у2 являє собою необов'язково заміщений азетидиніл; 71 являє собою 0, МН, МО-(С1-С6) алкіл або М-(С1-С6) алкіл;
Ка являє собою -Н, метил, етил, -(Сб2-Сб) алкілен-ОН, -«СН2СнНОН-(С2-С6) алкілен-ОН, -(С2-
Сб) алкілен-МН2, -(С0б2-Сб) алкілен-МНМе, - (С2-С6) алкілен-М(Ме)2, -(С1-С6) алкілен- морфолініл), -(С1-Сб) алкілен-піперидиніл), (С1-Сб)алкілен-(необов'язково заміщений піролідиніл), необов'язково заміщений азетидин або необов'язково заміщений оксетаніл;
К2 являє собою -Н, -Е, -СІ, -Вг, метокси, -0-(Сб2-Сб)алкілен-ОН, -0О-(С2-Сб)алкілен-ОМе, -МН2г, -МН-(С1-Сб алкіл), -МН-(С2-Сб)алкілен-ОМе, /-МН-(С2-Сб)алкілен-(необов'язково заміщений морфолін) або -МН-(С2-Сб)алкілен-О-(С1-С6 алкіл; та і пі т незалежно дорівнює 0 або 1.
В іншому варіанті здійснення сполука формули А і В являє собою сполуку 0: (Кар (Ва) си
М М
КТС о
Кк.
Ух й хі М ак ка р
В одному варіанті здійснення формули 0:
К 1 являє собою -Н або (С1-Сб)алкіл; і
У1 відсутній;
Уу2 відсутній або являє собою -О-, -МНО- або -МН-; і 71 являє собою О або МО-(С1-С6) алкіл;
Ка являє собою -Н - або (С1-Сб)алкіл; і пі т, кожен незалежно, дорівнюють цілому числу від О до З
В іншому варіанті здійснення формули 0:
К1 являє собою -Н або метил;
У1 відсутній;
Уу2 відсутній або являє собою -О-, -МНО- або -МН-; і 71 являє собою О або МО-Ме; та
Ка являє собою -Н або -Ме. пі т, кожен незалежно, дорівнюють цілому числу від 0 до 1
В іншому варіанті здійснення формули 0:
ЕІ та Ка, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 4-6-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене галогеном, (С1-Сб) алкілом або (С1-Сб) галогеналкілом; і пі т, кожен незалежно, дорівнюють цілому числу від 0 до 1
В іншому варіанті здійснення сполука формули О являє собою сполуку формули 0-1.
з Н Н
М М
Кк о о но 4 о
Кк. ех
У ук ва М 2
І 0-1
В іншому варіанті здійснення сполука формули А і В являє собою сполуку формули Е:
М Н Н
М М
Кк о о но 4
У о ч -
М
Кк ? Е або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Кільце А являє собою необов'язково заміщений (С6-С10) арил, необов'язково заміщений (С3-С10) циклоалкіл, необов'язково заміщений 5-10-ч-ленний гетероарил або необов'язково заміщений 4-10-членний гетероциклоалкіл; і
К2 являє собою Н або (С1-Сб)алкокси.
В іншому варіанті здійснення формули Е:
Кільце А являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений циклопропіл, необов'язково заміщений піридил, необов'язково заміщений імідазоліл, необов'язково заміщений піроліл, необов'язково заміщений фураніл, необов'язково заміщений піразоліл, необов'язково заміщений оксазоліл, необов'язково заміщений азетидиніл або необов'язково заміщений оксетаніл; і
К2 являє собою Н або метокси.
В іншому варіанті здійснення сполука формули А і В являє собою сполуку формули Е:
Й Н Н
М М
Кк о о но 4 о
Кк 1 х - ч впо М Е або її фармацевтично прийнятну сіль, де
К ат являє собою необов'язково заміщений (С1-С6б) алкіл;
КІ являє собою -Н, -СМ, необов'язково заміщений 3-6--ленний циклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6б-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил, -502-(01-С6) алкіл, -502МН2, -502-МН(С1-С6) алкіл або
Р(ІОХ(С1-С6) алкіл)2 або й «Ж ту; у Алло й , де« » вказує точку приєднання, де:
У1 відсутній;
У2 відсутній або являє собою -0-, -МН-, -МНО-, -МН-МН-, -М-(С1-С6) алкіл-; або на, у2 необов'язково заміщений , де кільце А являє собою 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце, де «ллли у» вказує точки приєднання; 71 являє собою 0, МН, М-(С1-Сб) алкіл, МНО або МО-(С1-С6) алкіл; і
Ка являє собою -Н, -(С1-Сб) алкіл, 4-6-членний гетероциклоалкіл, 3-6-членний циклоалкіл, 10. -(Сб2-С6) алкілен-ОН, -СН2СНОН-(С2-С6) алкілен-ОН, -(С2-Сб) алкілен-МНа, -(С2-Сб6) алкілен-
МН(С1-С6), -(С2-С6) алкілен-М(С1-06)2, - (б2-С6) алкілен-М-(4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл);
В іншому варіанті здійснення формули Е:
Ка!1 являє собою метил;
КІ являє собою-Н, -СМ, необов'язково заміщений циклопропіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6--ленний азетидин, необов'язково заміщений піролідиніл, необов'язково заміщений піперидин, необов'язково заміщений оксетаніл, необов'язково заміщений оксазоліл, необов'язково заміщений піридиніл, необов'язково заміщений імідазоліл, необов'язково заміщений піроліл, необов'язково заміщений фураніл, необов'язково заміщений піразоліл, необов'язково заміщений оксадіазол, -502-(С01-С6) алкіл, -502МН2, -502-МН(С1-С6) алкіл або Р(ІО)((С1-С6) алкіл)2; або й «Ж учи
В1 являє собою 2 1 ,де:
У1 відсутній; у2 являє собою О, МН, МНО, МН-МН або М-(С1-С6) алкіл; або у2 являє собою необов'язково заміщений азетидиніл; 71 являє собою 0, МН або М-(С1-С6) алкіл; і
Ка являє собою -Н, - (С1-Сб) алкіл, -(С0б2-С6) алкілен-ОН, -СН2гСНОН-(С2-С6) алкілен-ОН, -(С2-Сб) алкілен-МНа, -(С2-Сб) алкілен-МН(С1-С6) алкіл, -(Сб2-С6) алкілен-М(С1-С6б) алкіл)2 або -(62-С6) алкілен-гетероциклоалкіл) і 4-б--ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл необов'язково заміщений.
Інший варіант здійснення формули А і В являє собою сполуку формули с:
М М
Кк о
Ба2о хх й
Кк. М с або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
К ат являє собою необов'язково заміщений (С1-С6б) алкіл;
й в - АХ пк
У М АДМ
К2 являє собою, 2 ! дех« » вказує точку приєднання, де:
У1 відсутній;
Уу2 відсутній або являє собою -О- або -МН-; і 71 являє собою О; та
Ка являє собою Н або (С1-Сб) алкіл;
В іншому варіанті здійснення формули 0:
Ка? являє собою метил; й в - АХ пд
У М Ал
К2 являє собою, 2 ! дех« » вказує точку приєднання, де:
У1 відсутній;
Уу2 відсутній або являє собою -О- або -МН-; і 71 являє собою О або МО-(С1-С6) алкіл; і
Ка являє собою -Н або -(С1-- 6) алкіл.
Інший варіант здійснення формули А і В являє собою сполуку для модуляції активності кінази відповідно до формули Н:
М М
Су о о г.
У
Кк, ох в - 2 М Н або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
КІ вибраний з групи, що складається з --Н, -СМ, -СО-МА5БАб, -СО2К7, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного (С1-06) алкілу, необов'язково заміщеного (С3-С8) циклоалкілу, необов'язково заміщеного (С3-С6) гетероциклоалкілу, -502МК8К9 або -(502)-(С1-С6) алкілу; причому, коли К! вибраний з групи, що складається з -СМ, -СО-МА5БАб, -СО2Н7, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного (С3-С8) циклоалкілу, необов'язково заміщеного (С3-С6б) гетероциклоалкілу, -302МК8К9 і -(502)-(С1-С6) алкілу, К2 являє собою Н, галоген, МК5Кб або необов'язково заміщений (С1-С6б) алкокси; причому, коли КІ являє собою -Н, необов'язково заміщений (С1-Сб) алкіл або необов'язково заміщений (С1-Сб) алкокси, К2 являє собою -2О-МК5ОКб або -С02Н87; або КІ і К2 взяті разом із атомами, до яких вони приєднані, з утворенням необов'язково заміщеного циклоалкілу та необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу.
ЕКЗ вибраний з групи, що складається з -Н, необов'язково заміщеного (С1-С6) алкілу, -СМ і галогену;
К4 являє собою -Н або галоген; з необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену і (С1-Сб6) алкілу, де «ллли» позначають точки приєднання;
К5 і Кб кожен незалежно являють собою -Н; необов'язково заміщений (С1-Сб) алкіл або необов'язково заміщений С1-С6 алкокси;
К7 являє собою -Н або необов'язково заміщений (С1-С6б) алкіл;
К8 ї КУ, кожен незалежно, являють собою -Н або необов'язково заміщений (С1-С6б) алкіл; або
К8 ї КУ можуть з'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклу; і
У вибраний з групи, що складається з О, 5, 50, 502, МН і М-(С1-С6) алкілу).
В одному варіанті здійснення сполуки формули І, У являє собою 0.
В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою -Н.
В іншому варіанті здійснення зб являє собою незаміщений.
В іншому варіанті здійснення КА являє собою галоген.
В іншому варіанті здійснення К4 являє собою пара-фтор.
В іншому варіанті здійснення К2 являє собою -Н, галоген або необов'язково заміщений (С1-С6)-алкокси.
В іншому варіанті здійснення КІ являє собою -СМ.
В іншому варіанті здійснення К1 являє собою -СО2Н.
В іншому варіанті здійснення К1 являє собою -СО02-Ме.
В іншому варіанті здійснення К1 являє собою -СО-МНАб.
В іншому варіанті здійснення К1 являє собою -СО-МНО2.
В іншому варіанті здійснення К1 являє собою -СО-ММе б.
В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою -Н або галоген.
В іншому варіанті здійснення КІ вибраний з групи, що складається з -СМ, -(502)МН2, -ОМе, -5БОг)СНЗ о о о о | о
М с оу обу у т ку
Н Н о о о ду у оту
Н Н Н о
М М а ра - Г;
Н Н Н о о о о як сх со
М : Н Н
МН МН й у Но , , ,
СМ о г й д о у ХУ У ш-
М
М М / же Нм п б 9 М -- -- -й-О ме Ж
Н з о з з з з з
М МН АХ т й з Е з М з з з но д "Ех у
З є | | с йо Мох хх хх о ре о нм шт йо - ухил і де « » являє собою точку приєднання. о с
В іншому варіанті здійснення КІ! вибраний з групи, що складається з Н ; о Ф о 87 о чу оту с
Н Н Н о лк і Ху
М ра -е ра ГГ.
Н Н Н но о о - --е -е
Ст Ср
МН , МН ААЛЛ, і , де « » являє собою точку приєднання. г
А
М
В іншому варіанті здійснення КІ! вибраний з групи, що складається з ;
Ме СО Ви Ме / / / о / М / МН / м / М й С, У и щу
Н
Ме
Ме, о нм М о М М М і чу с су 5 хх хх хх о
Ме
Ме лк ЛЕ
С С слу ; ,де « » являє собою точку приєднання.
В іншому варіанті здійснення К2 вибраний з групи, що складається з -Н, -СМ, -Вг, -Е, -СІ, - о о но М -Ж чи м цИТ - е оМе, -СНЗ, Ме 075 о п, 8773) ме
Соки УТ ме чн
Ме ;-Снамнаг, МНг, МНМе, , Н
Фф 8775 57
Н
Ша колу Скоину - ухил ; і ,дДе « » являє собою точку приєднання.
В іншому варіанті здійснення К1 являє собою -Н, метил або метокси.
В іншому варіанті здійснення К2 являє собою -СО2Н.
В іншому варіанті здійснення К1 являє собою -СО02-Ме.
В іншому варіанті здійснення К1 являє собою -СО-МНАб.
В іншому варіанті здійснення К1 являє собою -СО-МНО2.
В іншому варіанті здійснення К1 являє собою -СО-ММе б. о у
В іншому варіанті здійснення КІ! вибраний з групи, що складається з Н ; о о о зобу обу а ; і о ни
А Ах
В іншому варіанті здійснення КІ і К2, узяті разом, утворюють о .
У додатковому варіанті здійснення сполука формули І являє собою сполуку формули 1-1:
Зб
Кк
М М
Кк о о канм й: - й М І де Кб являє собою (С1-Сб) алкіл, К2 являє собою (С1-Сб) алкокси, КЗ являє собою -Н або галоген і К4 являє собою галоген.
В іншому аспекті у винаході запропоновано сполуку формули А або АЇ, яка наведена в таблиці 1 нижче.
Таблиця 1
Конкретні сполуки винаходу
Структура
М М ду метил 4-І4-(1-((4- 5 о о оо є фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб оніл|Іаміно|фенокси)|- 7-метоксихінолін-6- то 7 карбоксилат 7о М
Дт аа а- о о оо є фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб оніл|Іаміно|фенокси)|- 7-метоксихінолін-6- но хе карбонова кислота бо М
М М ду 1-М-(4-(6-карбамоїл-7-метоксихінолін-4- 7 о о оо є іл)уоксифеніл)-1-ІМ-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1- нм хх дикарбоксамід 7о М
М М
ДТ с 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-|4-Г7-метокси-6- о о оо є (метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- т т дикарбоксамід 7о М
Дт о | сх 1-М-(4-(б-(етилкарбамоїл)-7- о о в | метоксихінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- раки Зх фторфеніл)циклопропан-1,1-
Н дикарбоксамід - о М
Таблиця 1 (продовження)
Структура
Н Н ст 1-М-І(4-(6-(2- о о 9 о є (диметиламіно)етилкарбамоїл|-7-
М метоксихінолін-4-іл|оксифеніл|-1-ІМ'-(4-
Х-я тр 7 фторфеніл)циклопропан-1,1- ? МЕ дикарбоксамід
М М . ду Сх 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6- 14 о о оо є (г-піперидин-1 -ілетилкарбамоїл)хінолін-
Ми, 4-іл|Іиксифеніл|циклопропан-1,1-
Й З дикарбоксамід бо М
М М . ду Сх 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-(4-І(7-метокси-6- о о о оо (д-морфолін-4-ілетилкарбамоїл)хінолін- 12 щи " 4-іл|ІІксифеніл|циклопропан-1,1- й й дикарбоксамід 7о М у о ду неш Є і став фен іні в |(оксетан-3З-ілкарбамоїл)хінолін-4- 13 К ху іл|оксифеніл|циклопропан-1,1- н я дикарбоксамід о М и 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6- ду пи Є ІЇ-метилазетидин-3- 14 ЩІ о о є |іл)укарбамоїліхінолін-4-
К ж іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- о я дикарбоксамід ди 3 8 с 1-М-(4-(6-(азетидин-1-карбоніл)-7- 4 9 о є |метоксихінолін-4-іл|оксифеніл|-1-ІМ'-(4- 5 . м жк фторфеніл)циклопропан-1,1-
Г) дикарбоксамід - о М
М М
Фі 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-І6-(3- о о оо є гідроксиазетидин-1-карбоніл)-7- 16 метоксихінолін-4- и; Те іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- но о 2 дикарбоксамід ду В Фе 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6- п о г | (метоксикарбамоїл)хінолін-4- 17 о й Я раль Зх іл|оксифеніл|циклопропан-1,1-
Н дикарбоксамід й о М
Таблиця 1 (продовження)
Структура ди у Фе 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(6- о о є | (гпідроксикарбамоїл)-7-метоксихінолін-4-
НО. хх іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1-
Н дикарбоксамід же о М и 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-Г/-метокси-6- ди ІФ т (2В)-піролідин-2- 21 п о є іл|метилкарбамоїл|)хінолін-4- в о іл|оксифеніл|циклопропан-1,1-
Мн а в. дикарбоксамід
М М ду 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-І(7-метокси-6- о о оо є І(25)-піролідин-2- 22 іл|метилкарбамоїл)хінолін-4-
Со й: іл|оксифеніл|циклопропан-1,1-
МН ї МЕ дикарбоксамід ду Ди Є 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6- 26 о о є | (оксетан-З-ілоксикарбамоїл)хінолін-4- о ж іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1-
Ту Н я дикарбоксамід о М
М М . ди 1-Мм'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(6-(2- о о оо й гідроксиетоксикарбамоїл)-7- 27 гр, метоксихінолін-4- но й з іл|оксифеніл|циклопропан-1,1- ? й дикарбоксамід и 1-м-І4-І6-(2,3- ду ЇЇ Фе дигідроксипропоксикарбамоїл)-7- он о о 7 є | метоксихінолін-4-іл|оксифеніл|-1-ІМ'-(4-
Зо но ле в: фторфеніл)циклопропан-1,1- о щ. дикарбоксамід
Ї Енантіомер 1 и 1-М-І4-І6-(2,3-
ДУ іш їх дигідроксипропоксикарбамоїл)-7- 81 он о о є | метоксихінолін-4-іл|оксифеніл|-1-ІМ'-(4- но Кв хх фторфеніл)циклопропан-1,1- 7 р дикарбоксамід о М .
Ї Енантіомер 2 ди шу Фе 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-|4-(6- 32 Гі о є | гідразинкарбоніл)-7-метоксихінолін-4-
Нм хх іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-
Н дикарбоксамід - о М
Таблиця 1 (продовження)
Структура ди 5 (в фе 1-М4-(4-(6-ацетил-7-метоксихінолін-4- за о є Піл)оксифеніл|-1-ІМ'-(4- о ж фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід о М
М М
Дт 1-м'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6- о оо в) КЕ)-М-метокси-С-
У метилкарбонімідоїл|хінолін-4- тм з іл|оксифеніл|циклопропан-1,1- о С дикарбоксамід
М М ду Фе 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6- о оо в К2О)-М-метокси-С- 36 метилкарбонімідоїл|хінолін-4- я те іл|оксифеніл|Іциклопропан-1, 1- р - дикарбоксамід о М
М М ду не 1-М-(4-(6-ціано-7-метоксихінолін-4- 37 о оо в Гіл)оксифеніл)-1-М'-(4-
М фторфеніл)циклопропан-1,1- хх дикарбоксамід 7о М
М М
Дт пф 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-Г7-метокси-6- 9 (1,3-оксазол-2-іл)хінолін-4- о о з 45 7 г іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- м а дикарбоксамід 7о М
М М гу пф 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-(4-Г7-(2- о 9 гідроксиетокси)-6-(1,3-оксазол-2- 50 г Ї г іл)хінолін-4-іл|Іиксифеніл|Іциклопропан- о Те 1,1-дикарбоксамід
Но. иа ЕЕ
М М
ДТ 1-4-(4-(6-диметилфосфорил-7- ві о о о о Е метоксихінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-ІМ'-(4- - 6 фторфеніл)циклопропан-1,1- т хх дикарбоксамід 7о М
Таблиця 1 (продовження)
М М ду пф 1-М-(4-(6-карбамоїлхінолін-4-
БВ о о оо в іл)оксифенілі-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1- "со дикарбоксамід й
М
М М ду чу пФ 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(6- оо (метилкарбамоїл)хінолін-4- 59 о о в |. . іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- тео дикарбоксамід -
М
ДТ пф 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-Ї6-(1-
Кк о о оо є метилазетидин-З3-іл)/укарбамоїліхінолін-4- м со іл|оксифеніл|циклопропан-1, 1- у з боксамі
Н дикар д
М
М М ду пф 1-М4-(4-(6-карбамоїл-7-фторхінолін-4- 67 о о оо в іл)оксифенілі-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1- "уео дикарбоксамід ря еЕ М
М М ду пФ 1-М-(4-(6-карбамоїл-7-хлорхінолін-4- о о оо в іл)оксифенілі-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1- -со дикарбоксамід сі М
М М ду пФ 1-М4-(4-(7-бром-6-карбамоїлхінолін-4- о о оо в Пл)оксифенілі-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1- -Єо дикарбоксамід
Вг М н н ри 1-М-І4-(б-карбамоїл-7-(2- ду оо Фе метоксиетиламіно)хінолін-4- 70 її ? к іл|оксифеніл|-1-М'-(4- ня Же фторфеніл)циклопропан-1,1- т К. дикарбоксамід
Н
Таблиця 1 (продовження)
Структура ди 0 о СХ 1-М-(А4-(б-карбамоїл-7-(З-морфолін-4- 7 Й ? є |ілпропіламіно)хінолін-4-іл|Іоксифеніл!-1- осо М'««(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- пит м дикарбоксамід
ДТ 0 а Фе 1-М-(4-Г(7-(азетидин-1-іл)-6- 79 9 о є |карбамоїлхінолін-4-іл|оксифеніл|-1-М'-(4- що с фторфеніл)циклопропан-1,1- 7 дикарбоксамід
Гу М он о о о є фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб 81 оніл|ІаміноЇфенокси|- 7- о й (метиламіно)хінолін-б-карбонова - кислота ни М
Дт оо Фе 1-М-(4-(б-карбамоїл-7- во он о є | (метиламіно)хінолін-4-іл|оксифеніл|- 1- о хх М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід ни М
М М ду С 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(7- я о оо в | (метиламіно)-6- 83 (метилкарбамоїл)хінолін-4- о 7 іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- - дикарбоксамід ни М й Дт оо Фе метил 4-(4-|(11-К4- ва о о є Іфторфеніл)карбамоїл|Іциклопропанкарб о хх оніл|ІаміноЇфенокси|- 7- (метиламіно)хінолін-6-карбоксилат нм М
Таблиця 1 (продовження)
Структура ду Фе 1-М-(4-(7-аміно-6-карбамоїлхінолін-4- в7 Мн. о оо во іл)оксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1- о те дикарбоксамід й нм М
Н Н
М М . че 1-М-І(4-І(7-аміно-6- й о о (метилкарбамоїл)хінолін-4- 88 Що 9 є Піл|оксифеніл|-1-М'-(4- о хх фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід й- нм М ду Фе 7-аміно-4-І4-(1-(4-
Мн, о о о є фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб оніліаміно|фенокси|хінолін-6-карбонова о те кислота й нм М
Дт ні метил 7-аміно-4-І4-(1-Ка- то о о о в |фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб оніл|Іаміно|фенокси|хінолін-б- о а карбоксилат й
Нм М
Н Н
" " 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(2-метил-4- о 8 оксо-2,3-дигідропіридоїЇЗ,2- 92 о о є Т9111,3|бензоксазин-6- шк хх іл)окси|феніл|циклопропан-1,1-
ХА дикарбоксамід - о М
Н Н ри 1-М-І4-К(2-етил-4-оксо-2,3- ду о |і ІФ дигідропіридої/3,2-94111,3|бензоксазин-6-
ГІ о є іл)окси|феніл/|-1-М'-(4- ня Зх фторфеніл)циклопропан-1,1- «А дикарбоксамід - о М ди о о СХ 1-М-(А4-(б-карбамоїл-7-(З-морфолін-4-
Й ? є |ілпропокси)хінолін-4-іл|оксифеніл|-1-М'- осо (4-фторфеніл)циклопропан-1,1- птуто м дикарбоксамід
Таблиця 1 (продовження)
Структура
М М ди 1-М-(4-(б-карбамоїл-7-(2- 103 о о оо є метоксиетокси)хінолін-4-іл|оксифенілі/|-1-
М'««(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- нм 7 дикарбоксамід ото й
М М ду 1-М-(4-(б-карбамоїл-7-(2- 106 о о оо Е гідроксиетокси)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-
М'««(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-
Нм те дикарбоксамід
Но. то М ри 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-(2-
Дт пеш Фе гідроксиетокси)-6- 110 о о є | (метилкарбамоїл)хінолін-4- со іл|оксифеніл|циклопропан-1,1-
Н икарбоксамі ото я дикар д
М М
Дт 1-М-(4-(б-карбамоїл-7-(2- о о оо є гідроксипропокси)хінолін-4- 115 с іл|оксифеніл/|-1-М'-(4-
М 7з фторфеніл)циклопропан-1,1- тр М дикарбоксамід
М М
Дт 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-І7-(2- о о оо є гідроксипропокси)-6- 116 (метилкарбамоїл)хінолін-4- нм те іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- тр Ка дикарбоксамід у ду ОВ Фе 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-(2- 125 / о є Ігідроксипропокси)-6-(1,3-оксазол-2-
М хх іл)хінолін-4-іл|оксифеніл|циклопропан- но я 1,1-дикарбоксамід тре м т 0 6 Фе метил 4-(2-хлор-4-(1-((4- 128 т о є |фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб -о жк оніл|Іаміно|фенокси)|- 7-метоксихінолін-6- карбоксилат - о М
Таблиця 1 (продовження)
Структура
ХГ 0 6 Фе метил 4-(2-фтор-4-Ц1-((4- 129 ГІ о є |фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб -о жк оніл|Іаміно|фенокси|- 7-метоксихінолін-6- карбоксилат - о М
ХК 5 С 4-Т2-хлор-4-(Ц1-((4- 130 ГТ! о є |фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб но с оніл|Іаміно|фенокси)|- 7-метоксихінолін-6- карбонова кислота й о М і 5 Фе 4-Т2-фтор-4-(Ц1-((4- 184 9 о є |фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб цо Зх оніл|Іаміно|фенокси)|- 7-метоксихінолін-6- карбонова кислота ж о М
ХК 06 Фе 1-М-(4-(6-карбамоїл-7-метоксихінолін-4- 132 п о в Пл)окси-З-хлорфеніл|-1-М-(4- щк хх фторфеніл)циклопропан-1,1- 7 дикарбоксамід - о М хг о о Фі 1-М-(4-(6-карбамоїл-7-метоксихінолін-4- 133 о о є |іл)окси-3-фторфеніл|-1-М-(4- ко хх фторфеніл)циклопропан-1,1- 7 дикарбоксамід й о М сі М М
Ху Фе 1-М'-ІЗ-хлор-4-Х(/-метокси-6- о о оо є (метилкарбамоїл)хінолін-4- 134 іл|оксифенілі|-1-М-(4- т Хе фторфеніл)циклопропан-1, 1- - дикарбоксамід о М
Таблиця 1 (продовження)
Структура
Е М М
ХГ Фе 1-М'-ІЗ-фтор-4-(7-метокси-6- о о оо є (метилкарбамоїл)хінолін-4- 135 с іл|Іоксифеніл|-1-М-(4-
М те фторфеніл)циклопропан-1,1- - дикарбоксамід о М
ХГ о о Фе метил 4-(4-|(11-К4- 140 о є |фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб ж оніл|Іаміно|фенокси|-б-метилухінолін- 7 - карбоксилат йо М о
ДТ ооо сх 4-44 -ЦА- 144 о є |фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб хх оніл|Іаміно|фенокси|-б-метилухінолін- 7 - карбонова кислота но -
М о
Дт о о Фе 1-М4-І(4-(7-карбамоїл-6-метилхінолін-4- 142 о в |іл)оксифенілі|-1-М'-(4- ху фторфеніл)циклопропан-1 1- нд я дикарбоксамід
М о ди о о Фе 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(б-метил-7- 143 о є | (метилкарбамоїл)хінолін-4- хх іп|)оксифеніл|циклопропан-1 1-
А я дикарбоксамід о ди о о Фе метил 4-І4-(1-К4- 150 | о є |фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб о хх онілІаміно|фенокси|-б-метоксихінолін- 7 - карбоксилат йо М о
Таблиця 1 (продовження)
Структура ду оо Є 4-44 -ЦА- 151 | о ЕЕ |фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб о хх онілІаміно|фенокси|-б-метоксихінолін- 7 - карбонова кислота но МЕ о ду о о Фе 1-М-(4-(7-карбамоїл-6-метоксихінолін-4- 152 | ї ГО л)оксифеніл)-1-М'-(4- о хх фторфеніл)циклопропан-1,1- ня я дикарбоксамід о ди о о пФ 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(б-метокси-7- о є | (метилкарбамоїл)хінолін-4- 153 й . о ж іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1-
Н дикарбоксамід т М о ди оо пФ метил 4-І4-(1-К4- 162 о є |фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб хх оніл|Іаміно|Їфенокси|)хінолін- 7- о карбоксилат й М о ду оо Фе 4-44 -ЦА- о є |фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб 163 . - А. ж оніліІаміно|.феноксиЇхінолін-7-карбонова кислота но -
М о ду о о Фе 1-М-(4-(7-карбамоїлхінолін-4- 164 о в |іл)оксифенілі|-1-М'-(4- хх фторфеніл)циклопропан-1,1- ня я дикарбоксамід
М о
Таблиця 1 (продовження)
Структура ди оо пФ 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(7- 165 о є | (метилкарбамоїл)хінолін-4- хх іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1-
Ч р дикарбоксамід т м о ду В Фе 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-(2- 166 о є Ігідроксиетоксикарбамоїл)хінолін-4- хх іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- но. их, Ж - дикарбоксамід о М о ду пиши Є 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-«оксетан-3- 167 о є Іілоксикарбамоїл)хінолін-4- хх іл|оксифеніл|циклопропан-1,1- м й 5 дикарбоксамід о М о сте 1-М4-(А-Г7-(2НА)-2,3- о оо й дигідроксипропокси|карбамоїлхінолін-4- 169 іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- н й фторфеніл)циклопропан-1,1- ноут М дикарбоксамід сте 1-М4-(4-(7-(К25)-2,3- о оо й дигідроксипропокси|карбамоїл|хінолін-4- 170 іл|оксифеніл|-1-М'-(4- н з фторфеніл)циклопропан-1,1- ро М дикарбоксамід і Ї ду Фе 1-14-І4-І(6-(З-ціано-2-фторфеніл)-7- 175 Е о оо є метоксихінолін-4-іл|оксифеніл|-1-ІМ'-(4- і фторфеніл)циклопропан-1,1-
Ц 7 дикарбоксамід
М - о М
СУ 90 6 Фе 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6- 176 | М; о є |піридин-2-ілхінолін-4- д ж іл)уоксифеніл|циклопропан-1, 1- дикарбоксамід о М
Таблиця 1 (продовження)
Структура
М М
СУ 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6- 177 У, о оо є (1-метилімідазол-4-іл)хінолін-4- к х іл|оксифеніл|циклопропан-1,1-
М й: дикарбоксамід 7о М
М М
СУ 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6- 180 о о оо є (5-метилфуран-2г-іл)хінолін-4- / іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- 7-й с . дикарбоксамід
Я - о М
У лм трет-бутил 2-І4-І4-((11-(4- 181 но о о фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб / х ? и Тоніл|аміно|фенокси|-7-метоксихінолін-6- - Ху іл|Іпірол-1-карбоксилат ж - о М
М М у с 1-м'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6- 182 ре о оо Е п -метилпіразол-4-іл)хінолін-4- - я іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- те дикарбоксамід о М
М М
СУ с 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-Г7-метокси-6- 183 М-- о о о є п »е-оксазол-4-Іл)хінолін-4- и іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- - . 7 дикарбоксамід
М - о М
М М й с 1-І4-(І4-(6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)- 184 де о оо є 7-метоксихінолін-4-іл|оксифеніл)-1 -М'-(4-
І фторфеніл)циклопропан-1,1- 7 дикарбоксамід
М - о М
М М
СУ 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-Г7-метокси-6- 185 о оо є (1Н-піразол-5-іл)хінолін-4-
М Х іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- т Же дикарбоксамід 7о М
Таблиця 1 (продовження)
Структура
М М
С 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-|4-Г7-метокси-6- 186 М о оо є (ІН-піразол-4-іл)хінолін-4- щ Х іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- т дикарбоксамід 7о М
М М
СУ 1-М4-(4-(6-циклопропіл-7-метоксихінолін- 187 о оо во | іл)оксифеніл|-1-ІМ'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід 7о М
М М
С 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-|4-Г7-метокси-6- 188 МН о 0779 в. | Н-пірол-г2-іл)хінолін-4-
Ф іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- 5 дикарбоксамід у - о М у 55 С 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(6-(1 Н- 194 Гі о є |іІмідазол-2-іл)-7-метоксихінолін-4- м с іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1-
Н дикарбоксамід ж
Ї М у о о С 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-Г/-метокси-6- 192 / Ї о Е (1,З-оксазол-5-іл)хінолін-4- о хх іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- дикарбоксамід ж
Ї М
Дт о | с 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6- 193 о є | КЕ)-метоксиїмінометиліхінолін-4- рас сх іл|оксифеніл|циклопропан-1,1- дикарбоксамід -
Ї М ду ІД не трет-бутил 3-(4-ІА-(1-(4- 195 он о є | фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб о ий д- оніл|Іаміно|фенокси)|- 7-метоксихінолін-6- т Ко Кк | іл|-3-гідроксиазетидин-1-карбоксилат «НИЙ
Таблиця 1 (продовження)
Структура
М М й Фе 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(6-(3- 196 о 9 гідроксиоксетан-З-іл)-7-метоксихінолін- он Е - - о 4-іл|ІІксифеніл|циклопропан-1,1- 7 дикарбоксамід 7о М
М М
С с 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-Ів-(3- 197 о о о гідроксиазетидин-3-іл)-7-метоксихінолін- он Е - . 4-іл|ІІксифеніл|циклопропан-1,1-
Нм І дикарбоксамід 7зо Зм
М М у не 1-М-І4-Ів-(азетидин- 1-іл)-7- о о метоксихінолін-4-іл|оксифеніл|-1-ІМ'-(4- о 198 З 7 фторфеніл)циклопропан-1,1- т дикарбоксамід бо М
М М
СУ с 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(6-(3- оо гідроксиазетидин-1-іл)-7-метоксихінолін- о 199 та " 4-іл|ІІксифеніл|циклопропан-1,1- те дикарбоксамід бо М
М М й не 1-14-І4-І(6-(3,3-дифторазетидин- 1-іл)-7- 200 ; о оо в | метоксихінолін-4-іл|оксифеніл|-1-М'-(4- - фторфеніл)циклопропан-1,1- 7е дикарбоксамід
То М м у 0 6 с 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6- 201 | 7 о в |піридин-З-ілхінолін-4- д хх іл)оксифеніл|циклопропан-1 1- дикарбоксамід -
Ї М
М М у не 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6- 202 м'х о оо в |піридин-4-ілхінолін-4- я іл)уоксифеніл|циклопропан-1, 1- те дикарбоксамід 7о М
Таблиця 1 (продовження)
Структура
М М у не 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-(4-ІВ-(1Н- оо піразол-5-іл)хінолін-4- о 204 М і г іл|оксифеніл|циклопропан-1,1-
М а дикарбоксамід ї-
М
С о З с 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6- 206 о о є |сульфамоїлхінолін-4-
З іл)оксифеніл|циклопропан-1, 1- 7 хе )оксифеніліц р ; 7 дикарбоксамід п
М М у Фе 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-Г7-метокси-6- 207 о о о м к | (метилсульфамоїл)хінолін-4-
М іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- ту хх дикарбоксамід 7зо М
М М
С Фе 1-М-І4-І(б-(етилсульфамоїл)-7- 208 о о о оо Е метоксихінолін-4-іл|оксифеніл)-1-М'-(4-
Х/ фторфеніл)циклопропан-1,1- чия -
М те дикарбоксамід 7зо М
М М
С Фе 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(6- о о сульфамоїлхінолін-4- о 209 Ме г іл)уоксифеніл|циклопропан-1, 1-
НА те дикарбоксамід
М у о о не 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6- 210 957 о є |метилсульфонілхінолін-4-
З с іл)уоксифеніл|циклопропан-1, 1- дикарбоксамід 7о М
ДУ оо То 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-(4-Г7- 213 (метоксикарбамоїл)хінолін-4- ц "а іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- ої 2 дикарбоксамід о
Таблиця 1 (продовження)
Структура
ДУ оо Та 1-М-(4-(7-(етилкарбамоїл)хінолін-4- 214 іл|оксифеніл/|-1-М'-(4- ц "а фторфеніл)циклопропан-1,1- який с дикарбоксамід о
М М у с 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-Г7-метокси-6- 05 . пи аДь
М--м о (1,3,4-оксадіазол-2-іл)хінолін-4- 220 с 1 г іл|оксифеніл|циклопропан-1,1- о а дикарбоксамід 7о М
М М у не 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(6-(1,3,4- 05 - т.
М--к о оксадіазол-2-іл)хінолін-4- 22 с І г іл|оксифеніл|циклопропан-1,1- о а дикарбоксамід
М
Дт о у не 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7- 2БА о є |сульфамоїлхінолін-4- хх іл)уоксифеніл|циклопропан-1, 1- дикарбоксамід ня - д і оо
ДУ о о ве 1-4-(4-(7-ацетилхінолін-4-іл)уоксифеніл|- 255 1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- те дикарбоксамід; або
М о ди В не 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-(4-Г7-КЕ)-М- 256 о є |метокси-С-метилкарбонімідоїліхінолін-4- с іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- б . ко я дикарбоксамід н
Е М М і 1-М-(З-фтор-4-(7/-метокси-6- 262 о о оо є (метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|оксифеніл/|-1-М'-(4-фторфеніл)-1-М'- в 5 метилциклопропан-1,1-дикарбоксамід 7о М
Таблиця 1 (продовження)
Структура ч
М М
Дт чу 1-м'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-|7-метокси-6- 263 о о оо с (метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іксифеніл|-1-М'-єметилциклопропан- тк 7 1,1-дикарбоксамід 7о М шко
Е М М г 5 В Фе 1-М'(2-хлор-4-фторфеніл)-1-М-(З-фтор- 264 о о в 14-(/-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін- тк с 4-іл|ІІксифеніл|циклопропан-1,1- н дикарбоксамід - о М
Е М М г 1-М-(З-фтор-4-(7/-метокси-6- о о оо є (метилкарбамоїл)хінолін-4- 265 іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4-фтор-2- тк т метилфеніл)циклопропан-1,1- - дикарбоксамід о М
Е М М хг 1-М'-(4-фтор-2,6-диметилфеніл)-1-М-(3- о о оо в | фтор-4-(/-метокси-6- 267 (метилкарбамоїл)хінолін-4- р тк 7 іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- - дикарбоксамід о М то
Н Н
Е М М
У 1-М-(З-фтор-4-І|7-метокси-6- о о (метилкарбамоїл)хінолін-4- 268 п т є Пл|оксифеніл|)-1-М'-(4-фтор-2- м Ху метоксифеніл)циклопропан-1,1-
Н дикарбоксамід - о М
А,
Е и 1-М-ІЗ-фтор-4-|7-метокси-6- хг (метилкарбамоїл)хінолін-4- 269 о о во є іл)|Іоксифеніл|-1-М'-(4-фтор-2-пропан-2-
Ко ілоксифеніл)циклопропан-1,1-
М та дикарбоксамід - о М
Таблиця 1 (продовження)
Структура
Е М М
" М 1-М'Є(2-циклопропіл-4-фторфеніл)-1-М- 0 6 ІЗ-фтор-4-(7/-метокси-6- 270 ГІ о є |(метилкарбамоїл)хінолін-4- т зх іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1-
Н дикарбоксамід - о М
Е М М
" М 1-М'-(З-фтор-4-|7-метокси-6- 8 у, сх (метилкарбамоїл)хінолін-4- 273 ГІ о св, | іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- тк ху (трифторметил)феніл|циклопропан-1,1-
Н дикарбоксамід 7о М
Е М М
ХГ 1-4-(4-хлорфеніл)-1-М'-ІЗ-фтор-4-(7- 274 о о о о метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4- з іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1-
В те дикарбоксамід 7о М
М М
Дт 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-(Е)- 278 о о метоксиїмінометил)/ухінолін-4- г іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- тя дикарбоксамід ол 4
С ої Фе 1 «М'(4-фторфеніл)-1 -М-(4-|7-метокси-6- 279 нн о в | (метилкарбамоїламіно)хінолін-4-
АК ИЙ хх іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- ло дикарбоксамід о ї- о М
С ої С метил М-І4-І4-(1-((4- 280 цу о в | фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб ли хх оніл|Іаміно|фенокси)|- 7-метоксихінолін-6- п іл|карбамат о ї- о М
М М
С не 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-/7- 281 о по є. | (метилкарбамоїламіно)хінолін-4- іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1-
Х 78 дикарбоксамід тм М М
Н Н
Таблиця 1 (продовження)
Структура
М М у Є метил М-(4-І4-(1-((4- 282 о оо є. |фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарб оніл|Іаміно|фенокси|)хінолін- 7-
Х з іл|карбамат 7о Й М
М М
Дт Є 1-14-І4-І(6-(З-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)- - оо 7-метоксихінолін-4-іл|оксифеніл|-1-ІМ'-(4- 283 79 о . й - г фторфеніл)циклопропан-1,1- м Те дикарбоксамід то М в М М
ХК пФ 1-М'-ІЗ-фтор-4-(6-метил-7- о бо є (метилкарбамоїл)хінолін-4- 289 іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- ц те фторфеніл)циклопропан-1,1- р 2 дикарбоксамід о в М М
ХК пФ 1-М-(2,5-дифтор-4-(6-метил-7- о во є (метилкарбамоїл)хінолін-4- 290 іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- ц те фторфеніл)циклопропан-1,1- р ща дикарбоксамід о в М М
Фе пФ 1-М'-(2-хлор-5-фтор-4-|Іб-метил-7- о сб о є (метилкарбамоїл)хінолін-4- 291 іл|оксифенілі|-1-М-(4- ц те фторфеніл)циклопропан-1,1- й ща дикарбоксамід о о й пФ 1-4-(4-фторфеніл)-1-М'-(2,3,5-трифтор- 292 о Й в 14-Іб-метил-7-(метилкарбамоїл)хінолін-4-
ОТ іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1-
Н дикарбоксамід ит М о г о З Фе 1-М-(4-(7-карбамоїл-6-метилхінолін-4- 293 9 в | іл)окси-З-фторфеніл|-1-М-(4- ж фторфеніл)циклопропан-1 1- ня р. дикарбоксамід о
Таблиця 1 (продовження)
ХК о о Фе 1-М-І(І4-(7-карбамоїл-6-метилхінолін-4- 294 о Е Ро іл)окси-2,5-дифторфенілі-1-М-(4- жу фторфеніл)циклопропан-1 1- ня я дикарбоксамід
М о к н н
С та. 1-М'-ІЗ-фтор-4-(7-(2-
З Е гідроксиетоксикарбамоїл)хінолін-4- 301 іл|Іоксифеніл|-1-М-(4-
Н с й. фторфеніл)циклопропан-1,1- но ие Й дикарбоксамід о
Е М М
Ж У с 1-М-(2,5-дифтор-4-І|7-(2- о во ; гідроксиетоксикарбамоїл)хінолін-4- 302 іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- н з фторфеніл)циклопропан-1,1- дити М дикарбоксамід о або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
Загальна інформація щодо способів введення
Введення сполук за винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей в чистому вигляді або у відповідній фармацевтичній композиції може бути здійснено за допомогою будь-якого з прийнятих способів введення або агентів, призначених для використання в аналогічних цілях.
Таким чином, введення може здійснюватися, наприклад, перорально, назально, парентерально (внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно), місцево, трансдермально, вагінально, внутрішньоміхурово, інтрацистемально або ректально, в формі твердого, напівтвердого, ліофілізованого порошку або рідкої дозованої форми, такої як, наприклад, таблетки, супозиторії, пілюлі, м'які еластичні та тверді желатинові капсули, порошки, розчини, суспензії та аерозолі тощо, переважно в одиничних дозованих формах, придатних для простого введення точних дозувань.
Композиції будуть включати звичайний фармацевтичний носій або наповнювач і сполуку за винаходом в якості діючої речовини і, крім того, можуть включати інші лікарські агенти, фармацевтичні агенти, носії, ад'юванти тощо. Композиції за винаходом можна використовувати в комбінації з протираковими або іншими агентами, які зазвичай вводять пацієнту, який проходить лікування від раку. Ад'юванти включають консервуючі, змочуючі, суспендуючі, підсолоджуючі, ароматизуючі, смакові, емульгуючі та дозуючі агенти. Запобігання дії мікроорганізмів може бути забезпечене різними антибактеріальними та протигрибковими засобами, наприклад, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбіновою кислотою тощо.
Також може бути бажаним включити ізотонічні агенти, наприклад, цукри, хлорид натрію тощо.
Крім того, продовжене всмоктування ін'єкційної фармацевтичної форми може бути забезпечено шляхом використання агентів, які уповільнюють всмоктування, наприклад, моностеарату алюмінію і желатину.
За бажанням фармацевтична композиція за винаходом може також містити незначні кількості допоміжних речовин, таких як змочуючі або емульгуючі агенти, рН-буферні агенти, антиоксиданти тощо, як-от, наприклад, лимонна кислота, сорбітанмонолаурат, триетаноламінолеат, бутильований гідрокситолуен тощо.
Композиції, які підходять для парентерального введення, можуть містити фізіологічно прийнятні стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки для відновлення в стерильні ін'єкційні розчини або дисперсії. Приклади відповідних водних і неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або базових розчинів включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин тощо), їх відповідні суміші, рослинні олії (як-от оливкова олія) і ін'єкційні органічні естери, як-от етилолеат. Належну текучість можна підтримувати, наприклад, шляхом застосування матеріалів для покриття, як-от лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру частинок у разі
Б дисперсії й шляхом застосування поверхнево-активних речовин.
Одним переважним шляхом введення є пероральне введення з використанням зручного добового режиму дозування, який можна регулювати залежно від ступеня тяжкості хворобливого стану, що підлягає лікуванню.
Тверді лікарські форми для перорального застосування включають капсули, таблетки, пігулки, порошки та гранули. У таких твердих лікарських формах активна сполука змішана щонайменше з одним інертним звичайним наповнювачем (або носієм), як-от цитрат натрію або дикальційфосфат, або (а) наповнювачами або розріджувачами, як-от, наприклад, крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт та кремнієва кислота, (Б) зв'язуючими, як, наприклад, похідні целюлози, крохмаль, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та аравійська камідь, (с) зволожувачами, як-от наприклад, гліцерин, (4) розпушувачами, як-от, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль тапіоки, альгінова кислота, кроскармелоза натрію, складні силікати та карбонат натрію, (є) уповільнювачами розчинення, як-от, наприклад, парафін, (Ї) прискорювачами абсорбції, як-от, наприклад, четвертинні амонієві сполуки, (4) змочуючими агентами, як-от, наприклад, цетиловий спирт, та моностеарат гліцерину, стеарат магнію та тому подібними (п) адсорбентами, як-от, наприклад, каолін та бентоніт, та () змащуючими речовинами, як наприклад, тальк, стеарат кальцію, магнію стеарат, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію або їх суміші. У випадку капсул, таблеток і пігулок дозовані форми також можуть містити буферні агенти.
Тверді лікарські форми, як описано вище, можуть бути приготовлені з покриттями і оболонками, як-от ентеросолюбільні покриття та інші, добре відомі в даній області. Вони можуть містити пом'якшувальні агенти, а також можуть бути такою композицією, яка вивільняє активну сполуку або сполуки в певній частині кишкового тракту з затримкою. Прикладами вбудованих композицій, які можна використовувати, є полімерні речовини та воски. Активні сполуки також можуть бути в мікроіїінкапсульованій формі, якщо це необхідно, з одним або декількома з вищезазначених наповнювачів.
Рідкі лікарські форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи й еліксири. Такі лікарські форми отримують, наприклад, шляхом розчинення, диспергування тощо сполук(и) за цим винаходом або їх фармацевтично прийнятної солі та необов'язкових фармацевтичних ад'ювантів в носії, як-от, наприклад, вода, сольовий розчин, водний розчин декстрози, гліцерин, етанол тощо; солюбілізуючі агенти та емульгатори, такі як, наприклад, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь |і диметилформамід; масла (олії), зокрема, бавовняна олія, арахісове масло, олія кукурудзяного зародка, оливкова олія, рицинова олія й кунжутна олія, гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі та етери жирних кислот сорбітану; або суміші цих речовин тощо, щоб тим самим утворити розчин або суспензію.
Суспензії, на додаток до активних сполук, можуть містити суспендуючі агенти, такі як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленсорбіт та естери сорбіту, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, або суміші цих речовин тощо.
Композиції для ректального введення являють собою, наприклад, супозиторії, які можуть бути приготовлені шляхом змішування активної(их) сполуки(-) або твердої форми активної(их) сполуки(-) з, наприклад, відповідними неподразнюючими наповнювачами або носіями, такими як какао масло, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, який є твердим при звичайних температурах, але рідким при температурі тіла й тому плавиться в потрібній порожнини тіла і вивільняє активний компонент в ньому.
Лікарські форми для місцевого застосування сполуки за цим винаходом включають мазі, порошки, спреї та інгалянти. Активний компонент змішують в стерильних умовах з фізіологічно прийнятним носієм і будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, які можуть знадобитися. Офтальмологічні композиції, очні мазі, порошки й розчини також розглядаються як такі, що входять в обсяг цьому винаходу.
Як правило, залежно від передбачуваного способу введення, фармацевтично прийнятні композиції будуть містити від близько 1 95 до близько 99 95 за масою сполуки(-) за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та від 99595 до 195 за масою відповідного бо фармацевтичного наповнювача. В одному прикладі композиція буде становити від близько 5 95 до близько 75 95 за масою сполуки(-) за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, а іншу частину становитимуть відповідні фармацевтичні наповнювачі.
Фактичні способи отримання таких лікарських форм відомі або будуть очевидні для фахівців в цій області; наприклад, див. Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! бсіепсе5, 181п Еа., (Маск Рибіїзпіпд
Сотрапу, Еазіоп, Ра., 1990). Композиція, що підлягає введенню, в будь-якому випадку буде містити терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі для лікування хворобливого стану відповідно до положень цього винаходу.
Сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі вводять в терапевтично ефективній кількості, яка буде варіюватися залежно від багатьох факторів, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки, метаболічну стабільність і тривалість дії сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, режим і час введення, швидкість виведення, комбінацію лікарського препарату, тяжкість конкретних хворобливих станів і суб'єкта, що проходить терапію. Сполуки за цим винаходом можна вводити пацієнту в дозах від близько 0,1 до близько 1000 мг на добу. Для нормальної дорослої людини, що має масу тіла близько 70 кг, прикладом є дозування в діапазоні від близько 0,01 до близько 100 мг на кілограм маси тіла на добу. Однак конкретне дозування може варіюватися. Наприклад, дозування може залежати від низки факторів, включаючи вимоги пацієнта, тяжкість стану, який лікують, і фармакологічної активності використовуваної сполуки. Процес визначення оптимальних дозувань для конкретного пацієнта добре відомий фахівцеві в даній області.
Комбінована терапія
Сполука, розкрита в цьому документі, може бути введена в якості монотерапії або в комбінації ("спільне введення") з однією або декількома додатковими терапіями для лікування захворювання або розладу, наприклад захворювання або розладу, пов'язаного з гіперпроліферацією, як-от рак. Терапія, яка може використовуватися в комбінації зі сполукою, розкритою в цьому документі, включає: (і) хірургічні втручання; (ії) радіотерапію (наприклад, гамма-випромінювання, нейтронно-променеву радіотерапію, електронно-променеву радіотерапію, протонну терапію, брахітерапію і системні радіоактивні ізотопи); (ії) ендокринну терапію; (ім) ад'ювантну терапію, імунотерапію, САК Т-клітинну терапію; і (м) інші хіміотерапевтичні агенти.
Термін "спільно введений" ("спільне введення") стосується або одночасного введення, або будь-якого способу окремого послідовного введення сполуки Формули І! або її солі та іншого активного фармацевтичного інгредієнта або інгредієнтів, включаючи цитотоксичні агенти і променеву терапію. Якщо введення не є одночасним, сполуки вводять з невеликим інтервалом між введеннями. Крім того, не має значення, чи вводяться сполуки в одній і тій самій лікарській формі, наприклад одна сполука може застосовуватися місцево, а інша сполука може вводитися перорально.
Як правило, будь-який агент, який має активність проти захворювання або стану, що піддається лікуванню, може вводитися спільно. Приклади таких препаратів для лікування раку можна знайти, наприклад, за посиланням ПЕрз:/Лумли.сапсег.дом/ароцї-сапсег/Лгеаїтепі/дгид (останнє відвідування 22 січня 2019 г.) і в загальнодоступних джерелах, як-от Сапсег Ргіпсіріе5 апа Ргасіїсе ої Опсоіоду, Бу У. Т. ЮОемйа апа 5. НеїПтап (еайогв5), 1118 еайіоп (2018), Іірріпсой
ММіШате 8 УМіІКіпе Рибіїзпег5. Фахівець у цій галузі техніки зможе визначити, які комбінації агентів будуть застосовні на підставі конкретних характеристик лікарських препаратів і захворювання.
В одному варіанті здійснення спосіб лікування включає спільне введення сполуки, розкритої в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі і щонайменше одну імунотерапію.
Імунотерапія (що також називається терапією, що модифікує біологічну відповідь, біологічною терапією, біотерапією, імунологічної терапією або біологічною терапією) -- це лікування, в якому для боротьби із захворюванням використовуються частини імунної системи. Імунотерапія може допомогти імунній системі розпізнати ракові клітини або посилити реакцію на ракові клітини. Імунотерапія включає активну і пасивну імунотерапію. Активні імунотерапії слимулюють власну імунну систему організму, в той час як в пасивних видах імунотерапії зазвичай використовують компоненти імунної системи, створені поза організмом.
Приклади активної імунотерапії включають, але не обмежуються ними, вакцини, включаючи протиракові вакцини, пухлинноклітинні вакцини (аутологічні або алогенні), вакцини на основі дендритних клітин, антигенні вакцини, антиідіотипові вакцини, ДНК-вакцини, вірусні вакцини або вакцину на основі інфільтруючих пухлину Т лімфоцитів(ТІГ) з клітинною терапією інтерлейкіном- 2 (1-2) або лімфокін-активованими клітинами-кілерами (І АК).
Приклади пасивної імунотерапії включають, але не обмежуються ними, моноклональні 60 антитіла і таргетну терапію, яка містить токсини. Моноклональні антитіла включають голі антитіла і кон'юговані моноклональні антитіла (також звані міченими або навантаженими антитілами). Голі моноклональні антитіла не мають приєднаного лікарського засобу або радіоактивного матеріалу, в той час як кон'юговані моноклональні антитіла пов'язані, наприклад, з хіміотерапевтичним лікарським засобом (хімічно міченим), радіоактивної частинкою (радіоактивно міченим) або токсином (імунотоксином). Приклади цих препаратів для лікування голими моноклональними антитілами включають, але не обмежуються ними, ритуксимаб (Рітуксан), антитіло проти антигену СО20, що застосовується для лікування, наприклад,
В-клітинної неходжкінської лімфоми; трастузумаб (Герцептин), антитіло проти білка НЕК2, що використовується для лікування, наприклад, поширеного раку молочної залози; алемтузумаб (Кемпас), антитіло проти антигену СО52, що використовується для лікування, наприклад, хронічного В-клітинного лімфоцитарного лейкозу (В-СІ І); цетуксимаб (Ербітукс), антитіло проти білка ЕСЕК, що використовується, наприклад, в комбінації з іринотеканом для лікування, наприклад, поширеного раку прямої кишки і раку голови і шиї; і бевацизумаб (Авастин), який являє собою антиангіогенезну терапію, яка працює проти білка МЕСЕ і використовується, наприклад, в комбінації з хіміотерапією для лікування, наприклад, метастатичного колоректального раку. Приклади кон'юЮптгованих моноклональних антитіл включають, але не обмежуються ними, мічене радіоактивним ізотопом антитіло ібрітумомаб тіуксетан (Зевалін), що доставляє радіоактивний агент безпосередньо до ракових В-лімфоцитів і використовується для лікування, наприклад, В-клітинної неходжкінської лімфоми; радіоактивно мічене антитіло тозітумомаб (Бексар), що використовують для лікування, наприклад, певних типів неходжкінської лімфоми; і імунотоксин гемтузумаб озогаміцин (Мілотарг), що містить каліхеаміцин і використовується для лікування, наприклад, гострого мієлогенного лейкозу (ГМЛ). ВІ/22 являє собою кон'юговане моноклональне антитіло для лікування, наприклад, волосатоклітинного лейкозу, імунотоксини для лікування, наприклад, лейкозів, лімфом і пухлин головного мозку, і радіоактивно мічені антитіла, як-от, наприклад, ОнкоСцинт, для лікування колоректального раку і раку яєчників і ПростатаСцинт, наприклад, для лікування раку передміхурової залози.
Додаткові приклади терапевтичних антитіл, які можуть бути використані, включають, але не обмежуються ними, ГЕРЦЕПТИН'"М (трастузумаб) (Сепепіесп, Саїй.), який являє собою гуманізоване моноклональне антитіло проти НЕК2 для лікування пацієнтів з метастатичним раком молочної залози; КЕОРКО.КТМ. (абциксимаб) (Сепіосог), який є рецептором анти- глікопротетну ПБ/ЛІа на тромбоцитах для запобігання утворенню тромбів; ЗЕНАПАКС мМ (даклізумаб) (Коспе РпПагтасеціїсаїж6, Швейцария), який являє собою імунодепресивне гуманізоване моноклональне антитіло проти СО25 для запобігання гострому відторгненню ниркового алотрансплантату; ПАНОРЕКС М, який являє собою мишаче антитіло Їдс2а проти антигену клітинної поверхні 17-ІА (Сіахо Му/ейЙсоте/Сепіосог); ВЕС2, яке є мишачим антиідіотиповим антитілом (5ОЗерійоре) класу Їдс (ІтСіопе бузіет); ІМС-С225, який являє собою химерне антитіло ЇДб проти ЕСЕК (ІтСіопе Зузієет); ВІНТАКСИН"М, який являє собою гуманізоване анти-альфа М бета 3 інтегринове антитіло (Аррієдй /МоіІесшаг
ЕмоІшіоп/Медіттипе); Кемпас 1ТН/Л ОР-03, який являє собою гуманізоване антитіло ЇДС1 проти
СО52 (І еинКозіїє); 5тап М195, який являє собою гуманізоване антитіло Їдб проти СОЗ3З (Ргоївіп
Оезідп Гар/Капебо); РИТУКСАН""М, який являє собою химерне антитіло Їде1 проти СО20 (ІЕС
Рпапт/Сепепіесії, Коспе/гейуаки); ЛИМФОЦИД "М, який є гуманізованим антитілом дО проти
СбО022 (Іттипотеаіс5); ЛІМФОЦИД"М Уу-90 (Іттипотеаїіс5); Лімфоскан (То-99т-мічений; радіовізуалізація; Іттипотеадісв); Нувіон (проти СОЗ; Ргоївіп ЮОезідп І абз); СМЗ3 являє собою гуманізоване антитіло проти ІСАМЗ3 (СбО5 РНапт); ІЮОЕС-114 являє собою приматизоване антитіло проти СО8О (ІЕС РПапт/Мміїзибізпі); ЗЕВАЛІН"М являє собою мічене радіоактивною міткою мишаче антитіло проти СО20 (І0ЕС/5спегіпд Ас); ІОЕС-131 являє собою гуманізоване антитіло проти СО40І. (ІОЕС/Еїзаї); ІОЕС-151 являє собою приматизоване антитіло проти СО4 (ІЕС); ІОЕС-152 являє собою приматизоване антитіло проти СО23 (ІЮЕС/5еїкадаки); «МАВТ анти-СОЗ є гуманізованим антитілом проти Ідс (Ргоїєвїп ЮОезідп аб); 551.1 являє собою гуманізоване антитіло проти фактора комплементу 5 (С5) (АІехіоп Рпагт); 02Е7 являє собою гуманізоване антитіло проти ФНІП-альфа (САТ/ВАБЕ); СОР8Ф7О являє собою гуманізоване антитіло проти ФНП-альфа. Фрагмент Раб (СеїШесі); ІОЕС-151 являє собою приматизоване антитіло (951 проти СО4 (І0ЕС РНнагт/бтійнКімпе Вееспат); МОХ-СО4 являє собою людське антитіло (до проти СО4 (Медагех/Еіза//Зептабв); СО20-стрептавідин (кбіотин-ітрій 90; Меокх);
СОР571 являє собою гуманізоване антитіло проти ФНП-альфа. Антитіло Ід04 (СеїІКесі); ГОР-02 являє собою гуманізоване антитіло проти альфа4 бета7 (ІеиКкоЗпйе/сепепіесіп); ОппоСіопе
ОКТАА являє собою гуманізоване антитіло ЇДб проти СО4 (Опйо Віоїесі); АНТОВАТМ являє 60 собою гуманізоване антитіло (ДО проти СО40І. (Віодеп); АНТЕГРЕН "М являє собою гуманізоване антитіло Дб проти МІ А-4 (ЕІап); і САТ-152 являє собою людське антитіло проти ТОЕ-бета2 (Сатьгідде АБ Тесі). Інші наведені в наступних пунктах.
Імунотерапії, які можуть бути використані в комбінації зі сполукою, як описано в даному документі, включають ад'ювантну імунотерапію. Приклади включають цитокіни, як-от гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (ГМ-КСФ), гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ), макрофагальний білок запалення (МІР) -1-альфа, інтерлейкіни (включаючи 1-1, І -2, 1/-4, 1-6, 1-7, 11-12, 11-15, 1-18, 11-21 ї 1-27), фактори некрозу пухлин (включаючи ФНП-альфа) і інтерферони (включаючи ІЕМ-альфа, ІЕМ-бета і ТЕМ- гамма); гідроксид алюмінію (галун); бацила Кальмета-Герена (БЦЖ); гемоціанин лімфи равлика (КІН); неповний ад'ювант Фрейнда (ІРА); 05-21; ОЕТОХ; левамізол; і динітрофеніл (ОМР) і їх комбінації, як-от, наприклад, комбінації інтерлейкінів, наприклад 1ІІ--2 з іншими цитокінами, як-от
ІЕМ-альфа.
У різних варіантах здійснення імунологічна терапія або імунологічний терапевтичний агент може включати одне або більше з наступного: адоптивне перенесення клітин, інгібітор ангіогенезу, терапія бацилою Кальмета-Герена, біохіміотерапія, протиракова вакцина,
Т-клітинна терапія химерним антигенним рецептором (САК), цитокінова терапія, генна терапія, модулятор контрольних точок імунної відповіді, імунокон'югат, радіокон'югат, онколітична вірусна терапія або таргетна лікарська терапія. Функція або щонайменше одна з функцій імунологічної терапії або імунологічного терапевтичного агента в цьому документі спільно іменовані "імунотерапевтичним агентом".
Винахід стосується способу запобігання, лікування, зменшення, пригнічення або контролю неоплазії пухлини або раку у суб'єкта, який потребує цього, що включає введення терапевтично ефективної кількості комбінації яка містить сполуку Формули і" і імунотерапевтичний агент. В одному необмежуючому варіанті здійснення спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості комбінації, яка містить сполуку Формули Г!, в комбінації з імунотерапевтичним агентом. У різних варіантах здійснення комбінація забезпечує кооперативний ефект, адитивний ефект або синергетичний ефект у зменшенні кількості ракових клітин при лікуванні комбінацією в порівнянні з монотерапією. У деяких варіантах здійснення введення терапевтично ефективної кількості комбінації, яка містить сполуку Формули І" і імунотерапевтичний агент, призводить до синергетичної протипухлинної активності і/або протипухлинної активності, яка є більш потужною, ніж адитивний ефект від введення сполуки
Формули І! або тільки імунотерапевтичного агента.
Види раку, що виникають у людини, таять в собі безліч генетичних і епігенетичних змін, що генерують несантигени, які потенційно розпізнаються імунною системою (5іобіот еї аї. (2006)
Зсіепсе 314:268-74). Адаптивна імунна система, що складається з Т- і В-лімфоцитів, має потужний протираковий потенціал з широкою здатністю і винятковою специфічністю до генерації відповіді на різноманітні пухлинні антигени. Крім того, імунна система демонструє значну пластичність і компонент пам'яті. Успішне використання всіх цих ознак адаптивної імунної системи зробило б імунотерапію унікальною серед усіх методів лікування раку.
В цьому розкритті запропонована комбінація сполуки Формули І!" і імунотерапевтичного агента. Ці наведені в якості прикладу комбінації можуть бути використані для лікування суб'єкта, що страждає на рак. У різних варіантах здійснення імунотерапевтичні агенти, які знаходять застосування в цих композиціях і способах, можуть включати один або більше агентів або методів лікування, включаючи такі: адоптивне перенесення клітин, інгібітор ангіогенезу, терапія бацилою Кальмета-Герена, біохіміотерапія, протиракова вакцина, Т-клітинна терапія химерним антигенними рецептором (САК), цитокінова терапія, генна терапія, модулятор контрольних точок імунної відповіді, наприклад, інгібітор контрольних точок імунної відповіді, імунокон'югат, радіокон'югат, онколітична вірусна терапія або таргетна лікарська терапія.
У конкретних варіантах здійснення даного розкриття терапевтично ефективна комбінація включає сполуку Формули І" і імунотерапевтичний агент. У різних подібних варіантах здійснення сполука Формули І" посилює активність імунотерапевтичного агента.
У конкретних варіантах здійснення кожного з вищезгаданих аспектів, а також інших аспектів і варіантів здійснення, описаних в іншому місці цього документа, імунотерапевтичний агент посилює активність сполуки Формули Г".
У конкретних варіантах здійснення кожного з вищезгаданих аспектів, а також інших аспектів і варіантів здійснення, описаних в іншому місці цього документа, сполука Формули І" і імунотерапевтичний агент діють синергетично. У різних варіантах здійснення, описаних в даному документі, ілюстративний імунотерапевтичний агент являє собою модулятор імунної клітини (наприклад, Т-клітини, дендритної клітини, природної клітини-кілера тощо), вибраний з бо агоніста або активатора костимулюючої молекули, причому модулятор являє собою моноклональне антитіло, біспецифічне антитіло, що містить один або більше антигензв'язуючих фрагментів імунної контрольної точки, триспецифічне антитіло або зв'язуюче імунні клітини полівалентне антитіло/злитий білок/конструкцію, відомі в цій області). У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний засіб може являти собою антитіло, яке модулює костимулюючу молекулу, зв'язується з антигеном на поверхні імунної клітини або раковою клітиною. У кожному з цих різних варіантів здійснення модулятор антитіла може являти собою моноклональне антитіло, поліклональне антитіло, біспецифічне антитіло, антитіло триспецифічного або мультиспецифічного формату, злитий білок або його фрагмент, наприклад, діатіло, одноланцюгове(ол)-діатіло (5СЕм) 2, мініантитіло, мінітіло, барназа-барстар, зсЕм-Ес, зс(РБар)2, тримірну конструкцію антитіла, конструкцію антитіла тріатіла, конструкцію антитіла тримертіла, конструкцію антитіла тритіла, конструкцію антитіла колателу, конструкцію антитіла (5сЕм-ТМЕа)З або Е(аб)3/ОМІ..
У конкретних варіантах здійснення кожного з вищезгаданих аспектів, а також інших аспектів і варіантів здійснення, описаних в іншому місці цього документа, імунотерапевтичний агент являє собою агент, який модулює імунні відповіді, наприклад, інгібітор контрольної точки або агоніст контрольної точки. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який підсилює протипухлинні імунні відповіді. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який підвищує клітинний імунітет. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який підвищує активність
Т-клітин. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який підвищує цитолітичну активність Т-клітин (СТІ). У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою модулятор антитіла, який націлений на РО-1, РО-І1,
РО-І2, СЕАСАМ (наприклад, СЕАСАМ-1, -3 і/або -5), СТІ А-4, ТІМ-3, ГГ АС-3, МІ5ТА, ВТ А, ТІСІТ,
ГАІКІ, СО160, 284, ТОР бета, ОХ40, 4188, ПІСНТ, С040, СІТЕК, ТОЕ-бета, ТІМ-3, 5БІВР-альфа,
М5168, ВТ А, 5ІСІГ ЕС7, 5ІСІ ЕС9, ІСО5, В7НЗ, В7НА4, ГАЗ і/або ВТМІ2 серед інших відомих в цій області. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який підвищує активність природних клітин-кілерів (МК). У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який інгібує пригнічення імунної системи.
У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який пригнічує клітини-супресори або активність клітин-супресорів. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент або терапію, який(яка) інгібує активність Тгед.
У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який інгібує активність інгібіторних рецепторів контрольних точок імунної відповіді. У деяких варіантах здійснення комбінація за даним винаходом включає сполуку Формули І" і імунотерапевтичний агент, причому імунотерапевтичний агент включає модулятор Т-клітин, вибраний з агоніста або активатора костимулюючої молекули. В одному варіанті здійснення агоніст костимулюючої молекули вибраний з агоніста (наприклад, агоністичного антитіла або його антигензв'язуючого фрагмента або розчинного злиття) ліганду СІТК, ОХ40, ІСО5, 5І АМ (наприклад, 5І АМЕ7),
НУЕМ, /ЛОНТ, С02, 0027, 0028, СО5, ІСАМ-1, І ЕА-1 (СО1т1а/С018), ІСО5 (00278), 4-18 (Сб0137), 2030, 2040, ВАРЕНЕ, 207, МКОа2со, МКрво, 20160, В7-НЗ або СО83. В інших варіантах здійснення комбінація ефекторних клітин включає привертаючий Т-клітини біспецифічний активатор (наприклад, молекулу біспецифічного антитіла, яка зв'язується з СОЗ, і пухлинний антиген (наприклад, серед іншого, ЕСЕК, РОСА, РОМА, ЕрСАМ, НЕКЗ).
У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою модулятор активності
РО-1, модулятор активності РО-11, модулятор активності РО-І/2, модулятор активності СТІ А-4, модулятор активності СО28, модулятор активності СО80, модулятор активності СО86, модулятор активності 4-188, модулятор активності ОХ40, модулятор активності КІК, модулятор активності Тіт-3, модулятор активності ГАЗ, модулятор активності СО27, модулятор активності СО40, модулятор активності СІТК, модулятор активності ТІСІТ, модулятор активності СО20, модулятор активності СО09УбЄ, модулятор активності ІБО1, модулятор активності
ЗІВР-альфа, модулятор активності ТІСІТ, модулятор активності М5ІС8, модулятор активності
ВТА, модулятор активності 5ІСІ ЕС7, модулятор активності ЗІСІ ЕСО9, модулятор активності
ІСО5, модулятор активності В7/НЗ, модулятор активності В/Н4, модулятор активності ЕА5, модулятор активності ВТМІ2, цитокін, хемокін, інтерферон, інтерлейкін, лімфокин, член сімейства факторів некрозу пухлин (ФНП) або імуностимулюючий олігонуклеотид. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою модулятор контрольної точки імунної відповіді (наприклад, інгібітор контрольної точки імунної відповіді, наприклад, інгібітор активності РО-1, модулятор активності РО-І1, модулятор активності РО-12, модулятор СТІ А-4 або агоніст СО40 (наприклад, молекула антитіла проти СО40), (хі) агоніст ОХ40 (наприклад, 60 молекула антитіла проти ОХ40) або (хії) агоніст СО27 (наприклад, молекула антитіла проти
С027). В одному варіанті здійснення імуномодулятор являє собою інгібітор РО-1, РО-І 1, РО-І2,
СТІ А-4, ТІМ-3, І АС-3, СЕАСАМ (наприклад, СЕАСАМ-1, -3 і/або -5), МІЗТА, ВТ А, ТІСІТ, І АВТ,
СО160, 284 та/або ТОБ бета. В одному варіанті здійснення інгібітор молекули контрольної точки імунної відповіді інгібує РО-1, РО-І 1, ГАС-3, ТІМ-3, СЕАСАМ (наприклад, СЕАСАМ-1, -3 і/або -5),
СТІ А-4 або будь-яку їх комбінацію.
Інгібування інгібуючої молекули можна проводити на рівні ДНК, РНК або білка. У варіантах здійснення інгібуюча нуклеїнова кислота (наприклад, длРНК, міРНК або кшРНК) може бути використана для інгібування експресії інгібуючої молекули. В інших варіантах здійснення інгібітор інгібуючого сигналу являє собою поліпептид, наприклад розчинний ліганд (наприклад,
РО-1-д або СТІ А-4 Ід), або антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент, наприклад моноклональне антитіло, біспецифічне антитіло, що містить один або більше антигензв'язуючих фрагментів контрольної точки імунної відповіді, триспецифічне антитіло або зв'язуюче імунні клітини полівалентне антитіло/злитий білок/конструкцію, відому в цій області техніки, яка зв'язується з інгібуючою молекулою; наприклад, антитіло або його фрагмент (що також називається в цьому документі "молекулою антитіла"), яке зв'язується з РО-1, РО-І1, РО-12,
СЕАСАМ (наприклад, СЕАСАМ-1, -3 і/або -5), СТІ А-4, ТІМ-3, І АС-3, МІ5ТА, ВТ А, ТІСІТ, І АВТ,
СО160, 284, ТОБ бета або їх комбінацію.
У деяких варіантах здійснення комбінація включає сполуку Формули І" і імунотерапевтичний агент, де імунотерапевтичний агент являє собою моноклональне антитіло або біспецифічне антитіло. Наприклад, моноклональне або біспецифічне антитіло може специфічно зв'язувати член шляху с-Меї і/або модулятор контрольної точки імунної відповіді (наприклад, біспецифічне антитіло зв'язується як з рецептором фактора росту гепатоцитів (НОЕК), так і з модулятором контрольної точки імунної відповіді, описаним в даному документі, як-от антитіло, яке зв'язує
РО-1, РО-ІТ, РО-І2 або СТІ А-4, | дО-3, ОХ40, 4188, ПСНТ, 2040, СІТАВ, ТОавБ-бета, ТІМ-3,
ЗІВР-альфа, ТІСІТ, М5І08, ВТІА, 5ІСІ ЕС7, 5ІСІЕСУ9, ІСО5, В7НЗ, В7Н4, БА5, ВТМІ2 або
СО027). У конкретних варіантах здійснення біспецифічне антитіло специфічно зв'язує білок
НОЕК людини і один із РО-1, РО-І 1 ї СТІ А-4.
У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою цитокін, наприклад, хемокін, інтерферон, інтерлейкін, лімфокін або член сімейства факторів некрозу пухлин.
У деяких варіантах здійснення цитокін являє собою І! -2, ІІ 15 або інтерферон-гамма.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з вищевказаних аспектів або аспектів, описаних в іншому місці цього документа, рак вибраний з групи, що складається з раку легенів, раку підшлункової залози, раку молочної залози, раку товстої кишки, колоректального раку, меланоми, раку шлунково-кишкового тракту, раку шлунка, раку нирки, раку яєчників, раку печінки, раку ендометрію, раку нирки, раку передміхурової залози, раку щитовидної залози, нейробластоми, гліоми, гліобластоми, мультиформної гліобластоми, раку шийки матки, раку шлунка, раку сечового міхура, раку голови і шиї і гепатоми.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з вищевказаних аспектів або аспектів, описаних в іншому місці цього документа, рак або пухлина суб'єкта не відповідає на інгібування контрольної точки імунної відповіді (наприклад, на будь-який інгібітор контрольної точки імунної відповіді, описаний в даному документі, як-от антагоніст РО-1 або антагоніст РО-11) або рак або пухлина суб'єкта прогресували після початкової відповіді на інгібування контрольної точки імунної відповіді (наприклад, на будь-який інгібітор контрольної точки імунної відповіді, описаний в даному документі, як-от антагоніст РО-1 або антагоніст РО-ЇІ 1).
У деяких варіантах здійснення будь-якого з вищевказаних аспектів або аспектів, описаних в іншому місці цього документа, суб'єктом є людина.
Інгібітором контрольної точки може бути будь-яка молекула, агент, лікування та/або спосіб інгібування контрольної точки імунної відповіді і/або стимуляції інгібітору контрольної точки імунної відповіді, наприклад, шляхом введення внутрішнього інгібітору контрольної точки імунної відповіді; інгібування транскрипційного фактора, який бере участь в експресії контрольної точки імунної відповіді; і спільної дії з якимось додатковим зовнішнім фактором.
Наприклад, інгібітор контрольної точки може включати лікування, яке пригнічує фактори транскрипції, що включають експресію генів контрольної точки імунної відповіді, або сприяє експресії факторів транскрипції для генів-супресорів пухлин, наприклад, ВАСНАІ (ічап еї аї., (2016). Тгтапесгірійоп Расіог5 апа СпесКроїпі Інйібйог Ехргеззіоп омййп Аде: МаїКег5 ої
Іттипозепезсепсе. Віоса), 128(22), 5983). Крім того, інгібітор контрольної точки може інгібувати транскрипцію генів контрольної точки імунної відповіді; модифікацію і/або процесинг мРНК контрольної точки імунної відповіді; трансляцію контрольних точок імунної відповіді білків; і/або молекули, задіяні в імунітеті або шляхи контрольної точки імунної відповіді, наприклад, 60 транскрипційні фактори РО-1, як-от НІБ-1, 5ТАТЗ, МЕ-кВ і АР-1, або активацію загальних онкогенних шляхів, як-от ЗАК/5ТАТ, КАЗ/ЕКК, або РІЗК/АКТ/тпТокК (7егдез еї аї., Сепеїїс, їгапзсегірійопа! апа розі-ігапвіайнопа! геашаїйоп ої Ше ргодгаттеа авеаїйй ргоївїп Ідапа 1 іп сапсег:
Біоіосду апа сіїпіса! соттеїайопе, ОпсодепемоЇїште 37, радез 4639-4661 (2018), розкриття яких включено в цей документ за допомогою посилання у всій своїй повноті).
Інгібітори контрольних точок можуть включати лікування, молекули, агенти та/або способи, які регулюють контрольні точки імунної відповіді на рівні транскрипції, наприклад, з використанням косупресії шляху РНК-інтерференції і/або посттранскрипційного сайленсингу генів (РТО5) (наприклад, мікроРНК, міРНК; сайлесинг РНК, мала інтерферуюча РНК або коротка інтерферуюча РНК (кіРнНК). Було показано, що транскрипційна регуляція молекул контрольних точок включає піг-1б6, який, як було показано, націлений на ЗТ мРНК контрольних точок СО80, СО274 (РО-11) ї 040 (І еіром/ї2 еї аї., Рові-іїгапзостіріїопа! гедшайоп ої іттипе сПесКроїіпі депез Бу тії-16 іп теіапота, Аппаї5 ої Опсоіоду (2017) 28; м428-м448). Також було показано, що Міг-3За залучений у регуляцію експресії РО-1 у випадках аденокарциноми легені (Воїдіпі еї аїЇ., Коїе ої тісто МА-ЗЗа іп гедшіайпоЯ Ше ехргезвіоп ої РО-1 іп Ішпа адепосагсіпота, Сапсег Сеї| Іпі. 2017; 17: 105, вміст роботи повністю включений в цей документ шляхом посилання).
Химери Т-клітинно-специфічний аптамер-міРНК були запропоновані в якості високоспецифічного методу інгібування молекул на шляху контрольної точки імунної відповіді (Ноззаїп еї аї., Те аріатег!-5ікМА сопійдасев: гергодгатітіпуд Т сеї для сапсег ІШегару, Тег.
Оеїїм. 2015 дап; 6(1): 1-4, вміст роботи повністю включений в цей опис шляхом посилання).
В альтернативному варіанті, члени шляху контрольних точок імунної відповіді можуть бути інгібовані з використанням видів лікування, які впливають на асоційовані шляхи, наприклад, на метаболізм. Наприклад, надмірне надходження гліколітичного проміжного пірувату в мітохондрії з макрофагів САЮО сприяє експресії РО-Ї1 за допомогою індукції сигнального шляху морфогенетичного білка 4/фосфорильованого ЗМАО1/5/ регуляторного фактора ІЕМ 1 (ВМРА/р-
ЗМАЮБІ1/5/ЛКЕ1). Відповідно, здійснення лікування, яке модулює метаболічний шлях, може призвести до подальшої модуляції імуноінгібуючого шляху контрольної точки РО-1/РО-Ї 1 (У/азапабе еї а!., Ругимаїе сопітоі5 Ше спескКроіїпі іппірйог РО-І1 апа 5,ирргеззез Т сеї! іттипйу,
У Сіїп Іпмевзі. 2017 дип 30; 127(7): 2725-2738).
Імунітет до контрольних точок можна регулювати за допомогою онколітичних вірусів, які вибірково реплікуються в пухлинних клітинах і індукують гострі імунні відповіді в мікрооточенні пухлини, тобто, діючи як генетичні вектори, які несуть специфічні агенти (наприклад, антитіла, мікроРНК, міРНК тощо) раковим клітинам і впливаючи на їх онколіз і секрецію цитокінів та хемокінів для синергізму з інгібуванням контрольних точок імунної відповіді (5пЙі еї аїЇ., Сапсег
Ітітипоїпегару: А Росив оп Пе Недшіаїйоп ої Іттипе СПескКроїпів, пі У Мої! 5сі. 2018 Мау; 19(5): 1389). В даний час проводяться клінічні випробування, в яких в якості інгібіторів контрольних точок використовують такі віруси: поліовірус, вірус кору, аденовіруси, поксвіруси, вірус простого герпесу (ВПГ), віруси Коксакі, реовірус, вірус ньюкаслської хвороби (МОМ), Т-МЕС (вірус герпес, кодований ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором) і НІ101 (Зі ет а!., вище).
Інгібітори контрольних точок можуть діяти на трансляційному рівні імунітету контрольних точок. Трансляція мРНК в білок являє собою ключову подію в регуляції експресії генів, таким чином, інгібування трансляції контрольних точок імунної відповіді є методом, в якому шлях контрольної точки імунної відповіді можна інгібувати.
Інгібування шляху контрольної точки імунної відповіді може відбуватися на будь-якій стадії трансляційного процесу контрольної точки імунної відповіді. Наприклад, лікарські препарати, молекули, агенти, види лікування і/або способи можуть інгібувати процес ініціації (в результаті чого рибосомна субодиниця 405 рекрутується на 5-кінець мРНК і сканує УОТК мРНК в напрямку її 3"-кінця. Інгібування може відбуватися шляхом націлювання на антикодон ініціатора метіоніл-транспортуючої РНК (тРНК) (МеїйАМАЇї), його спаровування основ зі стартовим кодоном або рекрутування субодиниці 605 для початку елонгації і послідовного додавання амінокислот в трансляцію специфічних для імунної контрольної точки генів. В альтернативному варіанті, інгібітор контрольної точки може інгібувати контрольні точки на трансляційному рівні шляхом запобігання утворенню потрійного комплексу (ТС), тобто еукаріотичного фактора ініціації (еІЕ) 2 (або однієї або декількох його субодиниць а, ВД і у); СТР; і Меї-тР НКІ.
Інгібування контрольної точки може відбуватися за допомогою дестабілізації еяїг24 шляхом виключення його фосфорилювання за допомогою протеїнкінази К (РКК), РЕКК, ССМ2 або НК або шляхом виключення асоціації ТС з рибосомою 405 і/або іншими факторами ініціації, таким чином запобігаючи утворенню преїініціюючого комплексу (РІС); інгібування комплексу еїІР4Е і/або 60 його кеп-зв'язуючого білка еІг4Е, каркасного білка єІб40 або гелікази еіг4А. Методи, в яких описано трансляційний контроль раку, обговорюються в публікації Тгиїй еї аї!., Мем/ їгопіегв іп тмапзіайопаї сопігої ої Ше сапсег депоте, Маї Нем Сапсег. 2016 Арг 26; 16(5): 288-304, вміст якої повністю включено в цей документ шляхом посилання.
Інгібітори контрольних точок також можуть включати варіанти лікування, молекули, агенти та/або способи, які регулюють контрольні точки імунної відповіді на клітинному і/або білковому рівні, наприклад, шляхом інгібування рецептора контрольної точки імунної відповіді. Інгібування контрольних точок може відбуватися за допомогою використання антитіл, фрагментів антитіл, антигензв'язуючих фрагментів, малих молекул і/або інших лікарських препаратів, агентів, видів лікування і/або способів.
Контрольні точки імунної відповіді стосуються шляхів інгібування в імунній системі, які відповідають за підтримання аутотолерантності і модулювання ступеня відповіді імунної системи для мінімізації пошкодження периферичних тканин. Проте, пухлинні клітини також можуть активувати контрольні точки імунної системи для зниження ефективності імунної відповіді ("Сблокування" імунної відповіді) проти пухлинних тканин. На відміну від більшості протиракових агентів, інгібітори контрольних точок не націлені безпосередньо на пухлинні клітини, а націлені на рецептори лімфоцитів або їх ліганди для посилення ендогенної протипухлинної активності імунної системи. (Рагабоїї, 2012, Маїиге Кеміем5 Сапсег 12:252-264).
До недавнього часу імунотерапія раку була сфокусована на підходах, які підсилюють протипухлинні імунні відповіді шляхом адоптивного перенесення активованих ефекторних клітин, імунізації проти відповідних антигенів або надання неспецифічних імуностимулюючих агентів, як-от цитокіни. Однак в останнє десятиліття в ході інтенсивних зусиль по розробці специфічних інгібіторів шляху контрольної точки імунної відповіді почали пропонувати нові імунотерапевтичні підходи для лікування раку, включаючи розробку антитіла (АБ), іпілімумабу (ЕРВОЙ.ВЕТМ.), який зв'язується і інгібує СТІА-4 для лікування пацієнтів з поширеною меланомою (Наді еї аї. (2010) М Епа! У Мей 363:711-23), і розробку антитіл, як-от ніволумаб і пембролізумаб (раніше ламбролізумаб; ОБАМ Соцпсії (аїетепі (2013) Ретргоїї2гитар:
Зіагетепі оп а попргоріїєїагу пате адорієа Бу Ше ОБАМ Соипсії (272-165), Моу. 27, 2013), який специфічно зв'язується з рецептором запрограмованої загибелі клітин-ї (РО-1) і блокує шлях інгібуючого ліганду РО-1/РО-1 (Тораїйап еї аї. (2012а) М Еподі У Мей 366:2443-54; Тораїїап еї аї. (20125) Сит Оріп Іттипої 24:207-12; Тораїап еї аї. (2014) У Сіїп Опсої З32(10):1020-30; Натіа еї а!. (2013) М Епої У Мей 369:134-144; Натіа апа Сагуаїйа! (2013) Ехреп Оріп Віо! ТНег 13(6):847-61;
МеОетгтої апа Аккіп5 (2013) Сапсег Меа 2(5):662-73).
РО-1 є ключовим рецептором контрольної точки імунної відповіді, що експресується активованими Т- і В-клітинами, і опосередковує імуносупресію. Ніволумаб (що раніше позначався 5С4, ВМ5-936558, МОХ-1106 або ОМО-4538) являє собою повністю людське Ідс4 (5228Р) антитіло-інгібітор контрольних точок імунної відповіді до РО-1, яке селективно запобігає взаємодії з лігандами РО-1 (РО-І11 і РО-І 2), таким чином блокуючи зниження активності функцій протипухлинних Т-клітин (патент США Мо 8008449; М/апод еї аї. (2014) Іп мйго спагасіегігайоп ої
Ше апіі-РО-1 апійроду пімоїштаб, ВМ5-936558, апа іп мімо охісоїоду іп поп-питап ргітаїезв.
Ніволумаб був схвалений для лікування пацієнтів із неоперабельною або метастатичною меланомою і прогресуванням захворювання після застосування іпілімумабу і, в разі позитивної мутації ВКАЕ Мб00, інгібітору ВКАЕ і для лікування плоскоклітинного недрібноклітинного раку легені.
Останні дані свідчать про вторинний механізм антитіл проти СТІ А-4, який може відбуватися в самій пухлині. Виявлено, що СТІ А-4 експресується в пухлинах на більш високих рівнях на регуляторних Т-клітинах (що також називаються в даному документі "Тгед-клітинами") в порівнянні з внутрішньопухлинними ефекторними Т-клітинами (що також називаються в даному документі "Тей-клітинами"), що призвело до гіпотези про анти-СТІ А-4, що переважно впливає на Тгед-клітину. "Пегареціїс и5е ої апіі-СТІ А-4 апііродієв", Спгізіап ). ВіапК апа Аіехапаєг Епк,
Іптегпаїййопа! Іттипоіоду, Мої. 27, Мо. 1, рр. 3-10. Нещодавнє дослідження комбінації РО-1 і
СТІ А-4 показало, що взаємодія комбінованої блокади шляхів СТІ А-4 і РО-1 також направлена на підвищення відношення клітин Тей як до регуляторних Т-клітин, так і до МО5С, тим самим зменшуючи пригнічення і стимулювання запалення в мікрооточенні пухлини. "СотрБіпайоп ої
СТІ А-4 апа РО-1 ріосКкаде ехрапав іпіййгайпа Т-сеїї апа гедисез гедшайюгу Т апа туеєїоїа сеї міїпіп В16 теїІапота їШштогв", Ситап еї аіІ., РМАБ|Маг. 2, 2010; мої. 107 (по. 9); рр. 4275-4280, вміст якої повністю включено в цей документ шляхом посилання. Комбінація інгібітору контрольної точки і іншого терапевтичного агента(ів) може посилювати або продовжувати протипухлинну відповідь інгібітору контрольної точки і/або ефекти терапевтичного агента.
У зв'язку з цим в М/О 2015/069770 розкрито комбіноване лікування, засноване на активації адаптивної імунної відповіді, зокрема комбінації інгібіторів СТІ А-4 і РО-1 для лікування раку.
Вміст МО 2015/069770 повністю включено в розкриття цієї заявки за допомогою посилання.
Один механізм, за допомогою якого блокуючі контрольні точки анти-СТІ А-4-антитіла опосередковують протипухлинний ефект, полягає в зменшенні числа регуляторних Т-клітин.
Завдяки чіткому механізму дії анти-СТІ А-4-антитіл, вони можуть успішно поєднуватися з блокуючими контрольними точками анти-РО1-антитілами, які працюють для вивільнення супресивної передачі сигналів, властивої ефекторним Т-клітинам. Подвійну блокаду цими антитілами комбінують для поліпшення протипухлинної відповіді як доклінічно (Ргос Маї! Асай
Зсі ОБА 2010, 107, 4275-4280), так і в клінічній практиці (М Епаді У Меа 2013, 369, 122-133; М Епаї
У Меа2015, 372, 2006-2017).
СТІ А-4 послаблює ранню активацію наївних Т-клітин і Т-клітин пам'яті завдяки взаємодії з його лігандами В7-1 (СО80) ії В7-2 (СО86) (Фіг. 1А). РО-1 є рецептором, що експресується на поверхні активованих зрілих Т-клітин, активованих МК-клітин, В-клітин, моноцитів і безлічі нормальних тканин і відіграє вирішальну роль в підтримці периферичної толерантності (20-211 (Фіг. 1А). На відміну від СТІ А-4, РО-1 діє через взаємодії зі своїми лігандами РО-11 (також відомий як В7-НІ або СО274) і залучений в модуляцію активності Т-клітин в периферичних тканинах, а також в забезпечення основного механізму імунної резистентності в мікрооточенні пухлини.
У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою модулятор активності
РО-1, модулятор активності РО-11, модулятор активності РО-1/2, модулятор активності СТІ А-4, модулятор активності СО28, модулятор активності СО80, модулятор активності СО86, модулятор активності 4-188, модулятор активності ОХ40, модулятор активності КІК, модулятор активності Тіт-3, модулятор активності ГАЗ, модулятор активності СО27, модулятор активності СО40, модулятор активності СІТК, модулятор активності ТІСІТ, модулятор активності СО20О, модулятор активності СЮО9б6, модулятор активності І0О1, цитокін, хемокін, інтерферон, інтерлейкін, лімфокін, член сімейства факторів некрозу пухлин (ФНП) або імуностимулюючий олігонуклеотид. У деяких варіантах здійснення модулятор контрольної точки імунної відповіді, тобто являє собою інгібітор або антагоніст, або являє собою активатор або агоніст, наприклад, модулятор СО28, модулятор 4-188, модулятор ОХ40, модулятор СО27, модулятор СО80, модулятор СО86, модулятор СО40 або модулятор СІТЕ, модулятор І ад-3, модулятор 41ВВ, модулятор ГІСНТ, модулятор СО40, модулятор СІТК, модулятор ТОЕ-бета, модулятор ТІМ-3, модулятор 5ІК;-альфа, модулятор ТІСІТ, модулятор М5ІС8, модулятор
ВТА, модулятор 5ІСГЕС7, модулятор 5ІСГЕСЯ, модулятор ІСО5, модулятор В7НЗ, модулятор
В7Н4-, модулятор БАБ і/або модулятор ВТМІ2. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою модулятор контрольної точки імунної відповіді, як описано вище (наприклад, антитіло-модулятор контрольної точки імунної відповіді, яке може бути у формі моноклонального антитіла, біспецифічне антитіло, що містить один або більше антигензв'язуючих фрагментів контрольної точки імунної відповіді, триспецифічне антитіло або зв'язуюче імунні клітини полівалентне антитіло/злитий білок/конструкція, відома в цій області).
Комбіноване лікування імунотерапевтичним агентом з інгібітором контрольної точки може включати антитіла, які специфічно націлені на контрольні точки імунної системи, як-от СТІ А4,
РО! і РО-Ї1 1, які є одним із найбільш перспективних нових напрямків імунотерапії раку та інших захворювань. Додаткові контрольні точки, як-от ТІМ-3, І Аа-3, різні ліганди В-7, кінази СНК 1 і
СНК2, ВТІА, Адак і інші, також знаходяться на стадії дослідження. В даний час три інгібітори контрольних точок отримали швидке схвалення від Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США для лікування раку, включаючи іпілімумаб (ЕрвойФф), інгібітор СТІ А-4 і пембролізумаб (КейтрудафФ) і ніволумаб (ОпдівоФ)), обидва є інгібіторами РО-1.
Крім того, кілька інгібіторів контрольних точок знаходяться на етапі клінічних досліджень.
Білок запрограмованої загибелі клітин 1 (РО-1 або СО279), трансмембранний білок з масою кДа 1-го типу, є членом сімейства СО28 костимулюючих рецепторів Т-клітин, які включають член суперсімейства імуноглобулінів СО28, СТІ А-4, індуцибельний ко-стимулятор (ІСОБ5) і
ВТА. РО-1 високо експресується на активованих Т-клітинах і В-клітинах. Експресія РО-1 також може бути виявлена в підмножинах Т-клітин пам'яті з мінливими рівнями експресії. Були ідентифіковані два ліганди, специфічні для РО-1: ліганд білка запрограмованої загибелі 1 (РО- 55 1, також відомий як В7-НІ або СО274) і РО-І2 (також відомий як В7-ОС або СО273). Було показано, що РО-І 1 і РО-12 пригнічують активацію Т-клітин при зв'язуванні з РО-1 як в мишачій, так і в людській системах (ОКалакі еї аї., Іпї Іттипої., 2007; 19: 813-824). Взаємодія РО-1 з його лігандами, РО-Ї1 ії РО-І2, які експресуються на антиген-презентуюючих клітинах (АРОС) і дендритних клітинах (ОС), передає негативні регуляторні стимули для пригнічення активованої імунної відповіді Т-клітин. Блокада РО-1 пригнічує цей негативний сигнал і підсилює відповіді
Т-клітин.
Численні дослідження показують, що мікросередовище раку маніпулює сигнальним шляхом
РО-І 1-/РО-1 і, що індукція експресії РО-І1 пов'язана з інгібуванням імунних відповідей проти раку, що дозволяє раку прогресувати і метастазувати. Сигнальний шлях РО-І1/РО-1 є основним механізмом ухилення від розпізнавання імунною системою раку з кількох причин. По-перше, і що найбільш важливо, цей шлях бере участь в негативній регуляції імунних відповідей активованих Т-ефекторних клітин, виявлених на периферії. По-друге, РО-І/1 активується в мікрооточенні раку, в той час як РО-1 також активується в активованих інфільтруючих пухлину
Т-клітинах, таким чином можливо посилюючи порочний цикл інгібування. По-третє, цей шлях тісно залучений як у вроджену, так і адаптивну імунну регуляцію за допомогою двобічної передачі сигналів. Ці фактори роблять комплекс РО-1/РО-І 1 центральною точкою, через яку рак може маніпулювати імунними реакціями і сприяти своєму прогресуванню.
СТІ А4 (також відомий як асоційований з Т-лімфоцитами цитотоксичний білок 4, СТІ А4,
СТІ А4, СО152, кластер диференціювання 152; АГРБ55, СО, СЕПАСЗ, ОКО4, О5Е і ІОМ12).
СТІ А-4 являє собою однопрохідний мембранний білок 1-го типу масою близько 24,6 кДа, який відіграє інгібуючу роль у функції Т-клітин. СТІ А-4 був спочатку ідентифікований шляхом диференціального скринінгу бібліотеки КДНК мишачих цитолітичних Т-клітин, див. Вгипеї єї а!., А пем/у тетрбег ої ШТе іттиподіобиїйп 5зирепатіу--СТІ А-4, Маїшге. 1987 душ! 16-22;328(6127):267-70.
Було показано, що СТІ А взаємодіє з лігандами СО80 сімейства 657 (також відомими як кластер диференціювання 80 і В7-1); і СО86 (також відомий як кластер диференціювання 86 або В7-2).
Див. Опвіву ега!., СТІ А-4 із5 а зесопа гесеріог для Ше В сеї! асімайноп апіїдеп В7, У Ехр Мед. 1991 зер 1:174(3):561-9. Порівняння послідовностей між областю, що кодує ДНК СТІ А-4 людини, іобластю СО28, виявило значну гомологію між обома послідовностями з найбільшою подібністю між коломембранною і цитоплазматичною областями; відповідно, СТІ А-4 бере участь у скасуванні/зниженні активності Т-клітин і протидіє активності СО28. Було показано, що у мишей з дефіцитом СТІ А-4 спостерігається масивна лімфопроліферація. Спатрбегз» еї аї.,
Гутрпоргоїїїтегайоп іп СТІ А-4-деїїсіепі тісе із теадіаїед ру созіїтшиіаноп-дерепаепі асіїмайоп ої
СО441 сеїв, Іттипйу. 1997 ЮОес;7(6):885-95. Повідомлялося, що блокада СТІ А-4 підсилює відповіді Т-клітин як іп мйго, так і іп мімо, підсилює індуковане аутоїмунне захворювання і підвищує протипухлинний імунітет. (См. Гипаег, У. Ехр. Мед. 1998; 187:427-432; Маїшпаз еї аї.,
Іттициййу. 1994; 1:405-413; Кеагппеу, У. Іттипої. 1995; 155:1032-1036); І еасі, бсіепсе 1996; 271:1734-1736). Також повідомлялося, що СТІ А-4 чинить альтернативний і/або додатковий вплив на початковий характер Т-клітинної імунної відповіді (Спатбегв, Си. Оріп. Іттипої. 1997; 9:396-404; Віпевіопе, 9. Іттипої. 1997; 158:1989-1993; Тпотрзоп, Іттипйу 1997; 7:445- 450).
Першим інгібітором імунної контрольної точки, який випробуваний в клінічних дослідженнях, був іпілімумаб (Ервой, ВгізіоІ-Муегв Задпцібр), мАТ СТІ А-4. СТІ А-4 належить до суперсімейства рецепторів імуноглобулінів, яке також включає РО-1, ВТІА, ТІМ-3 їі М-доменний імуноглобуліновий супресор активації Т-клітин (МІЗТА). мАТ анти-СТІ А-4 являє собою потужний інгібітор контрольних точок, який усуває "розрив" як у наївних клітин, так і у клітин, що піддавалися впливу антигену. Терапія підсилює протипухлинну функцію СО8--Т-клітин, збільшує відношення СО8-Т-клітин до Бохр3 жї регуляторних Т-клітин та інгібує пригнічуючу функцію
Т-регуляторних клітин. Основним недоліком терапії мАТ анти-СТІ А-4-є генерація аутоїмунних токсичних ефектів внаслідок надмірного впливу надлишкової імунної системи на ціль, яка втратила здатність до автономного відключення. Повідомлялося, що у до 25 95 пацієнтів, які отримували іпілімумаб, розвинулися серйозні побічні ефекти 3-4 ступеня/побічні ефекти аутоїмунного типу, включаючи дерматит, ентероколіт, гепатит, ендокринопатію (включаючи гіпофізит, тиреоїдит і адреналіт), артрит, увеїт, нефрит і асептичний менінгіт. На відміну від досвіду застосування анти-СТІ А-4, терапія анти-РО-1, мабуть, краще переноситься і викликає відносно більш низьку частоту виникнення побічних ефектів аутоімунного типу.
У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який інгібує активність РО-1. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який інгібує активність РО-І 1 і/або РО-І2. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який інгібує активність СТІ А-4. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який інгібує активність СО8О і/або СО86. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який інгібує активність
ТІСІТ. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який інгібує активність КІК. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, 60 який підсилює або стимулює активність активації рецепторів контрольної точки імунної відповіді.
У деяких варіантах здійснення способів, описаних в даному документі, імунотерапевтичний агент являє собою антагоніст РО-1, антагоніст РО-11, антагоніст РО-12, антагоніст СТІ А-4, антагоніст СО80, антагоніст СО86, антагоніст КІК, антагоніст Тіт-3, антагоніст | АСЗ, антагоніст
ТІСІТ, антагоніст СО20, антагоніст СЮ96Є або антагоніст ІОО1.
У деяких варіантах здійснення антагоніст РО-1 являє собою антитіло, яке специфічно зв'язує
РО-1. У деяких варіантах здійснення антитіло, яке пов'язує РО-1, являє собою пембролізумаб (КЕЙТРУДАФ, МК-3475; МегскК), підилізумаб (СТ-011; Сигеїесп (а.), ніволумаб (ОПДІВОФ), ВМ5- 936558, МОХ-1106; Вгізіо! Муег 5бапцірбв), МЕ0ІО680 (АМР-514; Азіга/епепса/МеаІттипе),
ВЕСМ2810 (Бедепегоп Рпаптасешіса!з), ВСВ-АЗ17 (Веісбепе Ца.), РОВ-001 (Момапів) або ЗТІ-
А1110 (Зоггепіо ТПегареціїс5). У деяких варіантах здійснення антитіло, яке пов'язує РО-1, описано в публікації РСТ УМО 2014/179664, наприклад, антитіло, ідентифіковане як АРЕ2О58,
АРЕ1922, АРЕ1923, АРЕ1924, АРЕ 1950 або АРЕ1963 (Апаріузбріо), або антитіло, що містить області СОК будь-якого з цих антитіл. В інших варіантах здійснення антагоніст РО-1 являє собою злитий білок, який містить позаклітинний домен РО-11 або РО-І2, наприклад, АМР-224 (Азіга7епеса/Медіттипе). В інших варіантах здійснення антагоніст РО-1 являє собою пептидний інгібітор, наприклад, АОМР-12 (Айгідепе).
У деяких варіантах здійснення антагоніст РО-Ї1 являє собою антитіло, яке специфічно зв'язує РО-Ї1. У деяких варіантах здійснення антитіло, яке пов'язує РО-1І1, являє собою атезолізумаб (КС7446, МРОЇ 3280А; Сепепіесп), МЕ0І4736 (Авіга/епеса/Медіттипе), ВМ5- 936559 (МОХ-1105; ВгівїоЇ Муегз 5ацірб), авелумаб (М580010718С; МетгскК Кбад), КООЗЗ3 (Кадтоп), частина антитіл КООЗЗ або 5ТІ-А1014 (Зотепіо Тегареціїсв). У деяких варіантах здійснення антитіло, яке пов'язує РО-І 1, описано в публікації РСТ М/О 2014/055897, наприклад,
АБр-14, Ар-16, АБ-30, АБ-31, АБ-42, АрБ-50, Ар-52, або АБ-55, або антитіло, яке містить області
СОК будь-якого з цих антитіл, вміст яких повністю включено в даний документ за допомогою посилання.
У деяких варіантах здійснення антагоніст СТІ А-4 являє собою антитіло, яке специфічно зв'язує СТІ А-4. У деяких варіантах здійснення антитіло, яке зв'язує СТІ А-4, являє собою іпілімумаб (ЕРВОЙФ); Вгізіої Муег Здиїрб) або тремелімумаб (СР-675,206; Ріїгег). У деяких варіантах антагоніст СТІ А-4 являє собою злитий білок СТІ А-4 або розчинний рецептор СТІ А-4, наприклад, КАКК-102 (Канг Меадіса! П.).
У деяких варіантах здійснення антагоніст | АСЗ3 являє собою антитіло, яке специфічно зв'язує | АС3. У деяких варіантах здійснення антитіло, яке зв'язує ГАСЗ, являє собою ІМР7О1 (Ріта ВіомМейд), ІМР7З1 (Ргіта ВіомМед/СіахобтінКіІїпе), ВМ5-986016 (Вгізіої! Муег 5ЗапіБбб),
ГАО5Б25 (Момапів) і 55К2831781 (СіахобтййКіїпе). У деяких варіантах здійснення антагоніст
ГАСЗ містить розчинний рецептор ГАСЗ, наприклад, ІМРЗ21 (Ргіта ВіоМед).
У деяких варіантах здійснення антагоніст КІК являє собою антитіло, яке специфічно зв'язує
КІК. У деяких варіантах здійснення антитіло, яке зв'язує КІК, являє собою лірилумаб (ВгієтоЇї
Муег ЗацібБр/Іппаїе РНагта).
У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент, який використовується в комбінаціях, розкритих в даному документі (наприклад, в комбінації зі сполукою Формули 1", являє собою активатор або агоніст костимулюючої молекули. В одному варіанті здійснення агоніст костимулюючої молекули вибраний з агоніста (наприклад, агоністичного антитіла або його антигензв'язуючого фрагмента або розчинного злиття) лігандів ОХ40, 202, С027, С028,
СО5, ІСАМ-1, І ЕА-1 (СО1т1а/С2018), ІСО5 (00278), 4-188 (20137), СІТА, 2030, С040, ВАРЕВ,
НУЕМ, СО7, ПОНТ, МКОгс, 5І АМЕ7, МКрвОо, 20160, В7-НЗ або СОв83.
У деяких варіантах здійснення агоніст ОХ40 включає ліганд ОХ40 або його ОХ40-зв'язуючу частину. Наприклад, агоністом ОХ40 може бути МЕ0І6Є383 (Авіга/епеса). У деяких варіантах здійснення агоніст ОХ40 являє собою антитіло, яке специфічно зв'язує ОХ40. У деяких варіантах здійснення антитіло, яке зв'язує ОХха40, являє собою МЕОІбЄ469 (Азіга/епеса/Медіттипе), МЕ0І0О562 (Авіга/епеса/Медіттипе) або МОХКО916 (Ко7888;
Сепепіесі). У деяких варіантах здійснення агоніст ОХ40 являє собою вектор (наприклад, вектор експресії або вірус, як-от аденовірус), здатний експресувати ліганд ОХ40. У деяких варіантах здійснення вектор, експресуючий ОХ40, являє собою Юека-24-КОрох (ОМАГіх) або ОМХ2401 (ОМАіх).
У деяких варіантах здійснення агоніст 4-1ВВ (СО137) являє собою зв'язуючу молекулу, як-от антикалін. У деяких варіантах здійснення антикалін являє собою РК5-343 (Рієгіз АС). У деяких варіантах здійснення агоніст 4-18В являє собою антитіло, яке специфічно зв'язує 4-188В.
У деяких варіантах здійснення антитіло, яке зв'язує 4-188, являє собою РЕ-2566 (РЕ-05082566;
Ріїгеї) або урелумаб (ВМ5-663513; Вгізіо! Муег ЗапіБб)
У деяких варіантах здійснення агоніст СО27 являє собою антитіло, яке специфічно зв'язує
С027. У деяких варіантах здійснення антитіло, яке зв'язує СО27, являє собою варлілумаб (СОХ- 1127; СеїПаех).
У деяких варіантах здійснення агоніст СІТК включає ліганд СІТК або його СІТК-зв'язуючу частину. У деяких варіантах здійснення агоніст БІТ являє собою антитіло, яке специфічно зв'язує СІТК. У деяких варіантах здійснення антитіло, що зв'язується з СІТК, являє собою
ТАХ5Б18 (СІТА, Іпс.), МК-4166 (МегсК) або ІМВЕХ-110 (Рїме Ріїте Тнегарешісвз/Іппіргх).
ТІМ-3 був ідентифікований як ще один важливий інгібуючий рецептор, що експресується виснаженими СО8 я- Т-клітинами. На мишачих моделях раку було показано, що найбільш дисфункціональні інфільтруючі пухлину СО8 ж Т-клітини фактично коекспресують РО-1 і ТІМ-3.
ІГАСббс-З являє собою ще один нещодавно ідентифікований інгібуючий рецептор, який обмежує функцію ефекторних Т-клітин і підсилює супресивну активність Т-регуляторних клітин.
Нещодавно було виявлено, що РО-1 і ГАС-3 широко коекспресуються інфільтруючими пухлину
Т-клітинами у мишей, і що комбінована блокада РО-1 і ГАС-3 провокує потужні синергетичні протипухлинні імунні відповіді на мишачих моделях раку.
Блокада шляху РО-1 може бути комбінована з вакцинами або іншою сполукою антитіл
Формули І" для підвищення терапевтичної ефективності (Нігапо, Е. еї аЇ, Сапсег Кев., 65(3): 1089-1096 (2005); Ії, В. еї аї, Сііп. Сапсег Вез., 15: 1507-1509 (2009); і Сигтап, М. А. еї аї, Ргос.
Маї!. Асай. 5еї, 107(9):4275-4280 (2010)).
У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичні агенти, які застосовуються в композиціях і способах, описаних в даному документі, можуть включати моноклональне антитіло, біспецифічне антитіло, що містить один або більше антигензв'язуючих фрагментів контрольної точки імунної відповіді, триспецифічне антитіло або зв'язуюче імунні клітини полівалентне антитіло/злитий білок/конструкцію, відому в даній області, які специфічно націлені як на РО-1, так і на ліганд РО-1 1.
РО-1 (також відомий як білок запрограмованої загибелі 1, 0279, РОСОТ) є рецептором клітинної поверхні, що відіграє критичну роль в регулюванні балансу між стимулюючими і інгібуючими сигналами в імунній системі і підтриманні периферичної толерантності (Ізпіда, М єї аІ. 1992 ЕМВО ). 11 3887; Ківг, Магу Е евї а. 2008 Аппи Нем Іттипої! 26 677-704; ОКазгакі, Таки єї аї. 2007 Іпіегпайопа! Іттипоіоду 19 813-824). РО-1 є інгібуючим членом суперсімейства імуноглобулінів з гомологією до СО28. Структура РО-1 являє собою одновимірний трансмембранний білок 1-го типу, що складається з одного позаклітинного варіабельного домену імуноглобуліну і цитоплазматичного домену, що містить імунорецепторний мотив на основі тирозину (ІТІМ) ії імунорецепторний мотив перемикання на основі тирозину (ІТ5М).
Експресія РО-1 індукується на Т-клітинах, В-клітинах, природних клітинах-кілерах (МК) і моноцитах, наприклад, при активації лімфоцитів за допомогою передачі сигналів Т-клітинного рецептора (ТСЕК) або В-клітинного рецептора (ВСЕ) (Кієг, Магу Е еї а. 2008 Аппи Кем ІттипоЇ 26 677-704; Адаїа, У еї а! 1996 Іпії Іттипої! 8 765-72). РО-1 являє собою рецептор для лігандів сСорво, Ср86, РО-І 1 (87-НІ1, С0274) і РО-1/ 2 (87-ОС, СО273), які являють собою члени сімейства
В7, що експресуються на клітинній поверхні (Егеетап, Согдоп еї аІ. 2000 9 Ехр Меа 192 1027;
Іаєсптап, У еї аї. 2001 Маї Іттипої! 2 261). Після захоплення ліганду РО-1 рекрутує фосфатази, як-от ЗНР-1 ії ЗНР-2, в свої внутрішньоклітинні мотиви тирозину, які згодом дефосфорилюють ефекторні молекули, активовані передачею сигналів ТОК або ВСК (Спетпй, 9 еї аїЇ. 2004
У Іттипої 173 945-954; ВіІву, датев І 2009 Іттипоіодіса! Неміем 229 114-125). Таким чином,
РО-1 передає інгібуючі сигнали Т- і В-клітинам тільки тоді, коли він задіяний одночасно з ТС або ВСК.
Було продемонстровано, що РО-1 пригнічує реакції ефекторних Т-клітин за допомогою як внутрішніх, так і зовнішніх функціональних механізмів клітини. Інгібуюча передача сигналів через РО-1 викликає стан несприйнятливості в Т-клітинах, в результаті чого клітини не можуть клонально розмножуватися або продукувати оптимальні рівні ефекторних цитокінів. РО-1 може також індукувати апоптоз в Т-клітинах завдяки своїй здатності інгібувати сигнали виживання від костимуляції, що призводить до зниження експресії ключових антиапоптотичних молекул, як-от
Всі-ХІ. (Кієг, Магу Е еїгаї. 2008 Аппи Нем Іттипої 26 677-704). На додаток до цих прямих ефектів нещодавні публікації вказують на те, що РО-1 бере участь у пригніченні ефекторних клітин шляхом стимулювання індукції і підтримання регуляторних Т-клітин (ТКЕС). Наприклад, було показано, що РО-І1, який експресується на дендритних клітинах, діє синергетично з ТОБЕ-ВД, сприяючи індукції СО44-ЕохРЗ3-ТКЕС з посиленою супресорною функцією (Егапсізсо, І оїве М еї аІ. 2009 У Ехр Меа 206 3015-3029).
ТІМ-3 (також відомий як білок 3, що містить домени Т-клітинного імуноглобуліну і муцину, 60 ТІМ-3, клітинний рецептор 2 вірусу гепатиту А, НАМСК2, НАМеаетг-2, КІМ-3, ТІМОЗ, ТІМОЗ, Тіт-3 і
СО366) являє собою однопрохідний мембранний білок 1-го типу з масою близько 33,4 кДа, який бере участь в імунних реакціях (Запспе2-Риєуо еї аї., Тіт-З іппірії5 Т НеІрег їуре 1-теаіаїєйд ашо- апа айоіїттипе тгезропзе5 апа рготоїе5 іттипоіодіса!І їіегапсе, Маї. Іттипої. 4:1093- 1101(2003)).
ТІМ-3 вибірково експресується на Тр1-клітинах і фагоцитуючих клітинах (наприклад, макрофагах і дендритних клітинах). Використання міРНК або блокуючого антитіла для зниження експресії у людини призводило до збільшення секреції інтерферону у (ІЕМ-у) з СЮО4-позитивних
Т-клітин, що передбачає інгібуючу роль ТІМ-3 в Т-клітинах людини. Аналіз клінічних зразків пацієнтів з аутоїмунним захворюванням показав відсутність експресії ТІМ-З3 в СО4-позитивних клітинах. Зокрема, рівень експресії ТІМ-З нижче, а секреція ІЕМ-у вище в клонах Т-клітин, отриманих із спинномозкової рідини пацієнтів з розсіяним склерозом, ніж в клонах, отриманих від нормальних здорових людей (Кодиспі К еї аї., У Ехр Меа. 203:1413-8. (2006)).
ТІМ-3 є рецептором для лігандів СаїПесііп-9, який є членом сімейства галектинів, молекули якого повсюдно експресуються на різних типах клітин і який зв'язує р-галактозид; фосфатидилсерін (Ріазег) (ОекКгуїй еї а!І., Т сеПМгапететргапе, Ід, апіа тисіп-З аїІеїйс магапів ажшегтепіапнйу гесодпіге рпозрпайау!5егіпе апа теадіаге рпадосуїюзів ої ароріоїїс сеї5, У Іттипої. 2010 Рер 15:184(4):1918-30); білок групи з високою рухливістю 1 (також відомий як НМОВІ,
НМаї, НМаЗ3, 5ВР-1, НМО-1 і група з високою рухливістю 1) Спіба еї аї!., Титог-іпійганйтпд ОС5 в5иррге55 писівїс асід-теаіаїеа іппаїе іттипе гезропз5ев Іпгоцдп іпіегасіп5 ремееп Ше гесеріог
ТІМ-3 апа їйе аіаптпіп НМОВІ, Маї Іттипої. 2012 бЗер;13(9):832-42); і молекула адгезії клітин, пов'язаних з карциноембріональним антигеном 1 (також відома як СЕАСАМ'І, ВОР, ВОР'І, ВОРІ, молекула клітинної адгезії, пов'язана з карциноембріональним антигеном 1) (Ниапа еї аїЇ.,
СЕАСАМІ гедшіаїез ТІМ-3-теаіаїеа іоіІегапсе апа ехнаизійоп, Майте. 2015 дап 15;517(7534):386- 90).
ВТА (також відомий як атенюатор В- і Т-лімфоцитів, пов'язаний з ВТ А1, С027218В і
Т-лімфоцитами) являє собою однопрохідний мембранний білок 1-го типу масою 27,3 кДа, який бере участь в інгібуванні лімфоцитів під час імунної відповіді. ВТГА конститутивно експресується як в В, так і в Т клітинах. ВТ А взаємодіє з НМЕМ (медіатором проникнення вірусу герпесу), членом сімейства рецепторів фактора некрозу пухлини (РФНП) (Соплаї!е? еї аї.,
Ргос Маї). Асай. 5сі. ОБА, 2005, 102: 1116-21). Взаємодія ВТІ А, що належить до сімейства СО28 суперсімейства імуноглобулінів, і НМЕМ, костимулюючого рецептора (РФНП) фактора некрозу пухлини (ФНП), є унікальною в тому сенсі, що вона визначає рівень перехресних перешкод між цими двома родинами рецепторів. ВТ А містить мембранопроксімальний імунорецепторний інгібуючий мотив на основі тирозину (ІТІМ) і мембранодистальний мотив перемикання на основі тирозину (ІТЗМ). Руйнування або ІТІМ, або ІТ5М анулювало здатність ВТІ А рекрутувати 5НР1 або 5НР2, припускаючи, що ВТГА рекрутує ЗНРІ1 і БНР2 способом, відмінним від РО-1, і обидва тирозинових мотиви необхідні для блокування активації Т-клітин. Цитоплазматичний хвіст ВТ А також містить третій консервативний тирозинвмісний мотив всередині цитоплазматичного домену, подібний за послідовністю до сайту рекрутування (5гр-2 (УХМ). Крім того, фосфорильований пептид, що містить цей М-кінцевий тирозиновий мотив ВТІА, може взаємодіяти з СКВ2 і субодиницею р85 РІЗК іп міїго, хоча функціональні ефекти цієї взаємодії залишаються недослідженими іп мімо (Самгієїї еї аІ., Віосооспет. Віорпузі Кез Соттип, 2003 312, 1236-43). ВТ А є рецептором для лігандів РТРМб/5НР-1; РТРМ11/5НР-2; ТМЕВ5Е1А/НМЕМ; і В7НА.
МІ5ТА (також відомий як М-доменний Ід-супресор активації Т-клітин М5ІК, В7-Н5, В7Н5,
СІ24, РР2135, 5І5РІ, ЮО1-альфа, МІ5ТА, С1Оогі54, відкрита рамка зчитування 54 хромосоми 10, РО-1ІН ії імунорегуляторний рецептор, що містить варіабельний домен) являє собою однопрохідний мембранний білок 1-го типу з масою близько 33,9 кДа, який бере участь в інгібуванні Т-клітин, диференціюванні ембріональних стовбурових клітин за допомогою інгібування передачі сигналів ВМРА4 і ММР14-опосередкованої активації ММР2 (Уооп еї аї.,
Сопіго! ої 5зідпаіїпд-теаіаївй сівєагапсе ої ароріоїіс сеї Бу Ше їштог зирргеззог р53, зЗсіепсе. 2015 ддц! 31; 349(6247): 1261669). МІЗТА взаємодіє з лігандом У5І0-3 (Ууапд еї аіІ., М5ІС-3 аза
Ідапа ої МІ5ТА іппіріїв питап Т-сеї! Типсііоп, Іттипоїіоду. 2019 дап;156(1):74-85)
І АОЗ (також відомий як ген активації лімфоцитів-3, активація ГАЗ, СО223 і активуючий лімфоцити 3) являє собою однопрохідний мембранний білок 1-го типу з масою близько 57,4 кДа, що бере участь у активації лімфоцитів, який також зв'язується з антигенами НІ А класу ІІ.
ГАФ-3 є членом сімейства супергенів імуноглобулінів і експресується на активованих Т-клітинах (Ниага еї аї., 1994, Іттиподепеїйсв5 39:213), МК сеїї5 (Тиіебеї! еї аї!., 1990, 9. Ехр. Меа. 171:1393- 1405), регуляторних Т-клітинах (Ниапо еї аї!., 2004, Іттипйу 21:503-513; Сатівзазсні еї аї., 2010, 60 У Іттипої. 184:6545-6551; Садіїапі еї аї. 2013, Маї Мей 19:739-746) і -плазмоцитоїдних дендритних клітинах (ОС) (УмогКтап еї а1.,2009, 9) Іттипої! 182:1885-1891). | А2-3 являє собою мембранний білок, який кодується геном, розташованим на хромосомі 12, і є структурно і генетично зв'язаним з СО4. Подібно до СО4, | АС-3 може взаємодіяти з молекулами МНС класу
ІЇ на клітинній поверхні (Ваїхегаз еї аї., 1992, У. Ехр. Мей. 176:327-337; Ниага еї аї!., 1996, Єиг.
У. Іттипої. 26:1180-1186). Передбачається, що пряме зв'язування І АбС-3 з МНС класу ІІ відіграє роль в пригніченні антиген-залежної стимуляції СО4-Т-лімфоцитів (Ниага еї аї., 1994, Еиг.
У. Іттипої. 24:3216-3221) і також було показано, що блокада ГАС-3 оживляє СОв8я- лімфоцити як в пухлині, так і в аутоантигені (Сго55 еї аі., 2007, 9 Сііп Іпмев5і. 117:3383-3392) і вірусних моделях (ВіІасКрит еї аї., 2009 Маї. Іттипої. 10:29-37). Крім того, внутрішньоцитоплазматична область Г(АС-3 може взаємодіяти з АР (білок, асоційований з ГАС-3), який є молекулою сигнальної трансдукції, що бере участь в пригніченні шляху активації СОЗ/ТСК (Іосигаїеп еї аї., 2001, Еик. У. Іттипої. 31:2885-2891). Крім того, було показано, що СО4-С025-- регуляторні
Т-клітини (Тгед) експресують І Ас-3 при активації, що сприяє пригніченню активності Тгед-клітин (Ниапо, С. еї аї., 2004, Іттипйу 21:503-513). | АД-3 може також негативно регулювати гомеостаз
Т-клітин Тгед-клітинами як в Т-клітинно-залежних, так і в незалежних механізмах (М/огКтап,
СУ апа Мідпаїї, 0. А., 2005, У. Іттипої. 174:688-695).
Було показано, що ГАС-3 взаємодіє з молекулами МНС класу ІІ (Ниага еї аї., СО4/та|ог півтосотраїйірійу сотріех сіав5 ІЇ іптегасіп апаїулеа мйй Сбр4-апа ІутрНосуїе асіїмайоп депе-3 (ГАа-3)-Ід Тивіоп ргоївіпв, Єиг У Іттипої!. 1995 Зер;25(9):2718-21).
Крім того, відомо, що декілька кіназ є інгібіторами контрольних точок. Наприклад, СНЕК-1,
СНЕК-2 і Агак.
СНЕК-1 (також відомий як кіназа СНК 1, СНК'І і кіназа 1 контрольної точки) являє собою серин/треонін-протеїнкіназу з масою близько 54,4 кДа, яка бере участь в опосередкованому контрольній точці блокуванні клітинного циклу і активації репарації ДНК у відповідь на пошкодження ДНК і/або нерипліковану ДНК.
СНЕК-2 (також відомий як кіназа СНК2, СО51, СНК2, НисСав»1, І Е52, РР1425, КАО5БЗ, пСаз1 і кіназа 2 контрольної точки) являє собою серин/греонін-протеїнкіназу масою близько 60,9 кДа, задіяну в блокуванні клітинного циклу, опосередковану контрольною точкою, активації репарації
ДНК і апоптозі, опосередкованому двухланцюговим розривом.
Агак (також відомий як рецептор аденозину А2А, АБОКАЗ2А, рецептор аденозину Ага,
Агак, АРОКА?2 і КОС8) являє собою багатопрохідний мембранний рецептор з масою близько 44,7 кДа для аденозину та інших лігандів.
У різних варіантах здійснення імунотерапевтичний агент може містити антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент. В рамках цього визначення інгібітори контрольної точки імунної відповіді включають біспецифічні антитіла і зв'язуюче імунні клітини полівалентне антитіло/злитий білок/конструкції, відомі в даній області. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичні агенти, які містять біспецифічні антитіла, можуть включати біспецифічні антитіла, які є двовалентними і зв'язують або один і той самий епітоп молекули контрольної точки імунної відповіді, два різних епітопи однієї і тієї самої молекули контрольної точки імунної відповіді або різні епітопи двох різних контрольних точок імунної відповіді.
Фахівці в цій галузі можуть реалізувати кілька форматів біспецифічних антитіл, відомих в даній області, для націлювання на один або більше з СТІ А4, РОТ, РО-І 1 ТІМ-3, І АС-3, різних лігандів В-7, В/НЗ, В7НА, кінази СНК 1 ії СНК2, ВТ А, Агак, охХ40, 4188, ПОНТ, С040, СІТК,
Таг-бета, ЗІКР;-альфа, ТІСІТ, М5ІС8, 5ЗІСІЕС7У, 5ІБІЕСО9, ІСО5, БА5, ВТМІ2 і інші для використання в комбінації, описаної в даному документі.
У різних варіантах здійснення імунотерапевтичний агент може містити зв'язуюче імунні клітини полівалентне антитіло/злитий білок/конструкцію.
В одному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор контрольної точки в комбінації зі сполукою формули І" використовують для зниження або пригнічення метастазування первинної пухлини або раку в інші місцях або утворення, або встановлення наявності метастатичних пухлин або раку в інших місцях, розташованих дистальніше первинної пухлини або раку, тим самим пригнічуючи або зменшуючи рецидив пухлини або раку, або прогресування пухлини або раку.
У додатковому варіанті здійснення даного винаходу запропонована комбінована терапія для лікування раку, що включає сполуку Формули І" і блокаду інгібіторів контрольних точок, які здатні викликати потужні і тривалі імунні відповіді з поліпшеним сприятливим терапевтичним ефектом і токсичністю, що більше піддається контролю.
У наступному варіанті здійснення винаходу запропонована комбінована терапія для лікування раку, що включає сполуку Формули І" і інгібітор контрольної точки імунної відповіді. 60 В одному варіанті здійснення даного винаходу запропоновано спосіб лікування раку і/або запобігання утворенню метастазів шляхом застосування інгібітору контрольної точки, який діє синергетично зі сполукою Формули Г.
У додаткових варіантах здійснення способи за цим винаходом включають одне або більше з наступного: 1) зниження або інгібування росту, проліферації, рухливості або інвазивності пухлинних або ракових клітин, у яких можливий розвиток метастазів або, у яких розвиваються метастази, 2) зниження або інгібування утворення або встановлення метастазів, що виникають в результаті первинної пухлини або раку, в одному або більше інших місцях, локаціях або областях, відмінних від первинної пухлини або раку; 3) зниження або інгібування росту або проліферації метастазів в одному або більше інших місцях, локаціях або областях, відмінних від первинної пухлини або раку після того, як метастаз сформувався або було встановлено його наявність, 4) зниження або інгібування утворення або встановлення додаткових метастазів після того, як метастаз сформувався або було встановлено його наявність, 5) збільшена загальна виживаність, б) збільшена виживаність без прогресування захворювання або 7) стабілізація захворювання.
В одному варіанті здійснення даного винаходу введення імунотерапевтичного агента в рамках комбінованої терапії зі сполукою Формули І" забезпечує помітне або вимірюване поліпшення стану вказаного суб'єкта, як-от полегшення або ослаблення одного або більше небажаних (фізичних) симптомів або наслідків, пов'язаних з наявністю клітинного проліферативного або клітинного гіперпроліферативного розладу, новоутворення, пухлини або раку, або метастазування, тобто сприятливого терапевтичного ефекту або сприятливого впливу.
Сприятливий терапевтичний ефект або сприятливий вплив - це будь-яке об'єктивне або суб'єктивне, транзиторне, тимчасове або довгострокове поліпшення стану або патології або зменшення появи, тяжкості, тривалості або частоти небажаних симптомів, пов'язаних з або викликаних проліферацією клітин або клітинним гіперпроліферативним розладом, як-от новоутворення, пухлина або рак, або метастазування. Це може привести до поліпшення показника виживання. Задовільна клінічна кінцева точка способу лікування відповідно до цього розкриття досягається, наприклад, коли відбувається поступове або часткове зниження тяжкості, тривалості або частоти однієї або більше асоційованих патологій, небажаних симптомів або ускладнень, або інгібування або реверсія одного або більше фізіологічних, біохімічних або клітинних проявів або характеристик клітинної проліферації або клітинного гіперпроліферативного розладу, як-от новоутворення, пухлина або рак, або метастазування.
Отже, сприятливим терапевтичним ефектом або поліпшенням може бути, без обмеження, руйнування проліферуючих клітин-мішеней (наприклад, новоутворення, пухлина або рак, або метастазування) або усунення однієї або декількох, більшості або всіх патологій, небажаних симптомів або ускладнень, пов'язаних з або викликаних клітинною проліферацією або клітинним гіперпроліферативним розладом, як-от новоутворення, пухлина або рак, або метастазування.
Однак сприятливий терапевтичний ефект або поліпшення не обов'язково повинні бути лікуванням або повним знищенням всіх проліферуючих клітин-мішеней (наприклад, новоутворення, пухлини або раку або метастазування) або усуненням всіх патологій, небажаних симптомів або ускладнень, пов'язаних з або викликаних клітинною проліферацією або клітинним гіперпроліферативним розладом, як-от новоутворення, пухлина або рак, або метастазування.
Наприклад, часткове руйнування пухлинної або ракової клітинної маси або стабілізація пухлинної або ракової маси, розміру або кількості клітин шляхом інгібування прогресування або погіршення стану пухлини або раку може знизити смертність і збільшити тривалість життя, навіть якщо тільки на кілька днів, тижнів або місяців, навіть якщо частина або маса пухлини або ракова маса, розмір або клітини залишаться колишніми.
Конкретні необмежуючі приклади сприятливого терапевтичного ефекту включають зменшення новоутворення, пухлини або раку, або обсягу метастазування (розміру або клітинної маси) або кількості клітин, інгібування або запобігання збільшенню новоутворення, пухлини або обсягу раку (наприклад, стабілізацію), уповільнення або інгібування новоутворення, прогресування пухлини або раку, погіршення або метастазування, або інгібування новоутворення, проліферації пухлини або раку, зростання або метастазування.
В одному з варіантів здійснення винаходу введення імунотерапевтичного агента в комбінованій терапії зі сполукою Формули І" забезпечує помітне або вимірюване поліпшення або загальну відповідь відповідно до ігксС (як отримано з оцінок відповідей в конкретні моменти часу і на підставі пухлинного навантаження), в тому числі одне з наступних: (і) ігСК - повне зникнення всіх уражень, незалежно від того, чи піддається воно вимірюванню чи ні, і відсутність нових уражень (підтвердження повторною послідовною оцінкою не менш ніж через 4 тижні з 60 дати першої задокументованої оцінки), (її) ік - зниження пухлинного навантаження.діогед.5О0 96 щодо вихідного рівня (підтверджено послідовною оцінкою щонайменше через 4 тижні з дати першої задокументованої оцінки).
Необов'язково, будь-який спосіб, описаний в даному документі, може не мати негайного ефекту. Наприклад, лікування може супроводжуватися збільшенням кількості або маси новоутворень, пухлинних або ракових клітин, але з часом може статися можлива стабілізація або зменшення пухлинної маси, розміру пухлини або кількості пухлинних клітин у даного суб'єкта.
Додаткові небажані симптоми і ускладнення, пов'язані з новоутворенням, пухлиною, раком і метастазуванням, які можна інгібувати, зменшити, знизити, відстрочити або запобігти, включають, наприклад, нудоту, відсутність апетиту, млявість, біль і дискомфорт. Таким чином, часткове або повне зменшення або зниження тяжкості, тривалості або частоти небажаних симптомів або ускладнень, пов'язаних або викликаних клітинним гіперпроліферативним розладом, поліпшення якості життя і/або благополуччя суб'єктів, наприклад, підвищення рівня енергії, поліпшення апетиту, психологічне благополуччя - все це конкретні необмежуючі приклади сприятливого терапевтичного ефекту.
Отже, сприятливий терапевтичний ефект або поліпшення може також включати суб'єктивне поліпшення якості життя суб'єкта, який отримує лікування. У додатковому варіанті здійснення спосіб подовжує або збільшує тривалість життя (виживання) суб'єкта. У додатковому варіанті здійснення спосіб покращує якість життя суб'єкта.
В одному варіанті здійснення введення імунотерапевтиченого агента в комбінованій терапії зі сполукою Формули І" призводить до клінічно значущого поліпшення одного або більше маркерів статусу захворювання і прогресування, вибраного з одного або більше з таких: (1): загальна виживаність, (ії): виживання без прогресування захворювання, (іїї): частота загальної відповіді, (м): зниження метастатичного захворювання, (м): циркулюючі рівні пухлинних антигенів, як-от вуглеводний антиген, 19.9 (СА19.9) і карцинембріональний антиген (КЕА) або інші, залежно від пухлини, (мії) аліментарний статус (маса тіла, апетит, сироватковий альбумін), (мії): контроль болю або застосування анальгетиків, (їх): співвідношення СРБ/альбумін.
Лікування сполукою Формули І" в комбінації з імунотерапевтичним агентом викликає розвиток складнішого імунітету, включаючи не тільки розвиток вродженого імунітету та імунітету типу 1, але й імунорегуляцію, яка більш ефективно відновлює відповідні імунні функції.
У різних ілюстративних способах антитіло-інгібітор контрольних точок (моноклональних або поліклональних, біспецифічне, триспецифічне або зв'язуюче імунні клітини полівалентне антитіло/злитий білок/конструкція), спрямоване на молекулу контрольної точки, що становить інтерес (наприклад, РО-1), може бути секвеноване, а потім полінуклеотидна послідовність може бути клонована у вектор для експресії або розмноження. Послідовність, що кодує антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент, може бути збережена у векторі в клітині-господарі, а потім клітина--господар може бути розмножена і заморожена для застосування в майбутньому.
Отримання рекомбінантних моноклональних антитіл в клітинній культурі може бути здійснено шляхом клонування генів антитіл з В-клітин способами, відомими в даній галузі. Див., наприклад, ТШег еї аї., 2008, 9. Іттипої. Меїйоаз» 329, 112; патент США Мо. 7 314 622.
У деяких варіантах здійснення способи отримання рекомбінантних антитіл можуть включати стадії культивування клітини-господаря, що містить виділену(і) нуклеїнову(і) кислоту(и), що кодує(ють) антитіла за цим винаходом. Способи культивування клітини-господаря, що містить виділену(ї) нуклеїнову(ї) кислоту (и), що кодує(ють) антитіла за цим винаходом, можуть бути виконані різними шляхами залежно від природи антитіла. У деяких варіантах здійснення в разі, коли антитіла за винаходом являють собою повнорозмірні традиційні антитіла, наприклад, варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга в умовах, при яких антитіло продукується і може бути виділено.
Як правило, запропоновані нуклеїнові кислоти, які кодують антитіла або їх антигензв'язуючі фрагменти за цим винаходом. Такі полінуклеотиди кодують як варіабельні, так і константні області кожного з важкого і легкого ланцюгів, хоча в даному розкритті також розглядаються інші комбінації. В даному розкритті також розглядаються олігонуклеотидні фрагменти, отримані з розкритих полінуклеотидів і послідовностей нуклеїнових кислот, комплементарних цим полінуклеотидам.
Полінуклеотиди можуть бути в формі РНК, ДНК, кДНК, геномної ДНК, аналогів нуклеїнових кислот і синтетичної ДНК. ДНК може бути дволанцюговою або одноланцюговою і, якщо вона одноланцюгова, це може бути кодуючий (сенсовий) ланцюг або не кодуючий (антисенсовий) ланцюг. Кодуюча послідовність, що кодує поліпептид, може бути ідентична кодуючій послідовності або може бути іншою кодуючою послідовністю, причому ця послідовність в 60 результаті надмірності або вирожденості генетичного коду кодує одні і ті самі поліпептиди.
У деяких варіантах здійснення нуклеїнову(ї) кислоту(и), що кодує(ють) антитіла за даним винаходом, включають в вектори експресії, які можуть бути позахромосомними або сконструйованими з можливістю інтеграції в геном клітини-господаря, в яку вона введена.
Вектори експресії можуть містити будь-яку кількість відповідних регуляторних послідовностей (включаючи, але не обмежуючись ними, послідовності контролю транскрипції і трансляції, промотори, сайти зв'язування рибосом, енхансери, джерела реплікації тощо) або інші компоненти (гени відбору тощо), всі з яких функціонально пов'язані, як добре відомо в даній області. У деяких випадках використовують дві нуклеїнові кислоти, і кожна поміщається в інший вектор експресії (наприклад, важкий ланцюг в перший вектор експресії, легкий ланцюг в другий вектор експресії) або, альтернативно, вони можуть бути поміщені в один і той же вектор експресії. Фахівцям в даній області буде зрозуміло, що конструкція вектора(ів) експресії, включаючи вибір регуляторних послідовностей, може залежати від таких факторів, як вибір клітини-господаря, необхідний рівень експресії білка тощо.
Як правило, нуклеїнові кислоти і/або експресію можна вводити у відповідну клітину- господаря для створення рекомбінантної клітини-господаря, використовуючи будь-який спосіб, що підходить для вибраної клітини-господаря (наприклад, трансформацію, трансфекцію, електропорацію, інфекцію), таким чином, щоб молекула(и) нуклеїнової кислоти були функціонально пов'язані з одним або більше елементами контролю експресії (наприклад, в векторі, в конструкції, створеній процесами в клітині, інтегрованій в геном клітини-господаря).
Отримана рекомбінантна клітина-господар може підтримуватися в умовах, що підходять для експресії (наприклад, в присутності індуктора, у відповідної тварини, яка не є людиною, у відповідних культуральних середовищах, доповнених відповідними солями, факторами росту, антибіотиками, харчовими добавками тощо), внаслідок чого кодується поліпептид(и). У деяких випадках важкі ланцюги продукуються в одній клітині, а легкі ланцюги - в іншій.
Клітинні лінії ссавців, доступні в якості господарів для експресії, відомі в даній області і включають безліч іморталізованих клітинних ліній, доступних з Американської колекції типових культур (АТСС), Манассас, Вірджинія, США, включаючи, але не обмежуючись ними, клітини яєчника китайського хом'яка (СНО), клітини НЕК 293, клітини М5О, клітини Нега, клітини нирки новонародженого хом'яка (ВНК), клітини нирки мавпи (СО5), клітини гепатоцелюлярної карциноми людини (наприклад, Нер 02) і низку інших клітинних ліній. Клітини, що не належать до ссавців, включаючи, але не обмежуючись ними, бактерії, дріжджі, комах і рослини також можна використовувати для експресії рекомбінантних антитіл. У деяких варіантах здійснення антитіла можна продукувати у трансгенних тварин, як-от корови або курчата.
Зразкові і ілюстративні рекомбінантні способи молекулярної біології, експресії, очищення та скринінгу антитіл описані, наприклад, в Апібоду Епдіпеегіпуд, едйеа ру Копіегтапп 5 Бирбреї,
Зргіпдег, НеїдеїІрега, 2001 апа 2010 Наупитгві 4 Сеогдіоим, 2001, Сит. Оріп. Спет. Вісі. 5:683-689;
Маупага 45 Сеогаіїси, 2000, Аппи. Неу. Віотей. Епд. 2:339-76; апа Могттізоп, 5. (1985) 5сієпсе 229:1202, вміст яких повністю включений в даний документ за допомогою посилання.
У різних варіантах здійснення полінуклеотидна послідовність, що кодує вибрані варіабельні важкі і легкі ланцюги, може використовуватися для генетичної маніпуляції з метою гуманізації антитіла або для поліпшення афінності або інших характеристик антитіла. Антитіла також можуть бути адаптовані для використання, наприклад, у собак, кішок, приматів, коней і великої рогатої худоби.
У деяких варіантах здійснення повністю людські антитіла можуть бути отримані з використанням комерційно доступних мишей, які були сконструйовані для експресії специфічних білків імуноглобуліну людини. Трансгенні тварини, які призначені для отримання більш бажаної (наприклад, повністю людського антитіла) або більш стійкої імунної відповіді, також можуть бути використані для отримання гуманізованих або людських антитіл. Прикладами такої технології є
Хепотоизе "М від Ардепіх, Іпс. (Фрімонт, Каліфорнія) їі НИМАБ-Моизеф і ТС Моизе "м від Медагех,
Іпс. (Прінстон, Нью-Джерсі).
Антитіла модулятора контрольної точки імунної відповіді за цим винаходом можуть бути отримані рекомбінантним шляхом, спочатку шляхом виділення антитіл і клітин, що продукують антитіла, від тварин-господарів з отриманням послідовності гена і використання послідовності гена для рекомбінантної експресії антитіла в клітинах-господарях (наприклад, клітинах СНО).
Інший спосіб, який можна використовувати, полягає в експресії послідовності антитіл в рослинах (наприклад, тютюні) або в дріжджових клітинах (наприклад, Ріспіа равіогіз або басспготусев сегемізіає). Були розкриті способи експресії антитіл рекомбінантним методом в рослинах або дріжджах. Див., наприклад, Рееїег»5, еї а. Массіпе 19:2756, 2001; І опрего, М. апа 0. Низлаг Іпі.
Веу. Іттипої! 13:65, 1995; апа Ногмія, А. Н. еї аї., Ргос. Маї)!. Асай. 5сі. 85:8678-8682; вміст яких в повному обсязі включено в даний документ за допомогою посилання. Способи отримання похідних антитіл, наприклад домену, одного ланцюга тощо, відомі в даній області.
Імуноаналіз і методи сортування за допомогою проточної цитометрії, як-от сортування флуоресцентно-активованих клітин (БАС5), також можуть бути використані для виділення антитіл, специфічних для молекул контрольних точок.
У деяких варіантах здійснення полінуклеотид містить послідовність, що кодує варіабельні області важкого ланцюга і/або легкого ланцюга антитіла-інгібітора контрольних точок або його антигензв'язуючого фрагмента за даним винаходом. Послідовність, що кодує антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент, може бути збережена у векторі в клітині-господарі, а потім клітина--господар може бути розмножена і заморожена для застосування в майбутньому.
Вектори (включаючи вектори експресії) і клітини-господарі додатково описані в цьому документі.
Розкриття включає афінно зрілі антитіла модулятора контрольної точки. Наприклад, афінно зрілі антитіла можуть бути отримані за допомогою процедур, відомих в цій області Магкз5 еї аї., 1992, Віо/Гесппоіоду, 10:779-783; Ваїбаз еї а!., 1994, Ргос Маї. Асай. 5сі. ОБА 91:3809-3813.
Один спосіб, яким можна охарактеризувати СОК антитіла і/або змінити (наприклад поліпшити) афінність зв'язування поліпептиду, такого як антитіло, називається "мутагенез сканування бібліотек". Ілюстративний спосіб забезпечення афінно зрілих антитіл і антигензв'язуючих фрагментів може включати заміну одного або більше амінокислотних положень в СОК двома або більше (такими як 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20) амінокислотами з використанням відомих в даній галузі методів, генерується бібліотека клонів, кожен з яких складається з двох або більше членів (якщо дві або більше амінокислот заміщені в кожній позиції). Як правило, бібліотека також включає клон, що містить нативну (незаміщену) амінокислоту. Невелику кількість клонів, наприклад, близько 20-80 клонів (залежно від складності бібліотеки) з кожної бібліотеки піддають скринінгу на афінність зв'язування з цільовим поліпептидом (або іншою мішенню зв'язування), і ідентифікують кандидати з підвищеною, однаковою, зниженою зв'язуваністю або її відсутністю. Способи визначення афінності зв'язування добре відомі в даній області. Афінність зв'язування може бути визначена з використанням, наприклад, аналізу поверхневого плазмонного резонансу Віасоге"М, який виявляє відмінності в афінності зв'язування приблизно в 2 рази або більше, біодатчиків
КіпехаФ, сцинтиляційного аналізу зближення, ІФА, імуноаналізу ОКІСЕМФ, гасіння флуоресценції, перенесення флуоресценції і/або дріжджового дисплея. Афінність зв'язування також може бути перевірена з використанням відповідного біоаналізу. Віасоге"М особливо корисний, коли вихідне антитіло вже зв'язується з відносно високою афінністю, наприклад, КО близько 10 нМ або нижче. Потім бібліотека клонів може бути рекомбінантно введена в селекційну конструкцію з використанням будь-якого способу, відомого в даній галузі для селекції, включаючи фаговий дисплей, дріжджовий дисплей і рибосомний дисплей.
Антитіла також можуть бути модифіковані, наприклад, у варіабельних доменах важких і/або легких ланцюгів, наприклад, для зміни властивості зв'язування антитіла. Зміни у варіабельній області можуть призвести до зміни афінності зв'язування і/або специфічності. У деяких варіантах здійснення в домені СОК проводять не більше від однієї до п'яти консервативних амінокислотних замін. В інших варіантах здійснення в домені СОМ проводять не більше від однієї до трьох консервативних амінокислотних замін. Наприклад, мутація може бути виконана в одній або більше областях СОК, щоб збільшити або зменшити КО антитіла, спрямованого на молекулу контрольної точки, збільшити або зменшити Коп або змінити специфічність зв'язування антитіла. Методи сайт-спрямованого мутагенезу добре відомі в даній області. Див., наприклад, хатьгоок еї аї. і Аизибеї еї аї.
Фармацевтичні композиції, що містять сполуку Формули І!" за цим розкриттям, будуть містити ефективну кількість сполуки Формули !/", імунотерапевтичного агента і/або обох, як правило диспергованих у фармацевтично прийнятному носії. Фраза "фармацевтично або фармакологічно прийнятний" стосується молекулярних речовин і композицій, які не викликають небажану, алергічну або іншу несприятливу реакцію при введенні тварині, як-от, наприклад, людині, залежно від ситуації. Процес отримання фармацевтичної композиції, яка містить сполуку Формули !", буде відомий фахівцям в даній області в світлі цього відкриття, приклад якого описаний в Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсев5, 18ї1п Ед. Маск Ргіпіпуд Сотрапу, 1990.
Крім того, слід розуміти, що для введення тваринам (наприклад, людині) препарати повинні відповідати стандартам стерильності, пірогенності, загальної безпеки і чистоти. Конкретним прикладом фармакологічно прийнятного носія для комбінованих композицій, що містять сполуку
Формули !" в суміші з імунотерапевтичним агентом, як описано в даному документі, є боратний буфер або стерильний фізіологічний розчин (0,9 95 масі).
Композиції імунотерапевтичного агента, наприклад антитіла-модулятора контрольної точки імунної відповіді, що використовується відповідно до цього винаходу, можуть бути приготовлені для зберігання шляхом змішування антитіла, що має бажану ступінь чистоти, з необов'язковими фармацевтично прийнятними носіями, наповнювачами або стабілізаторами, як детально описано і проілюстровано в Кетіпдіоп'5 Рпагтасеціїса! Зсіепсез 161п еййоп, О5ої, А. Еа. (1980) у формі ліофілізованих композицій або водних розчинів і/або суспензій. Прийнятні носії, наповнювачі, буферні речовини або стабілізатори є нетоксичними для реципієнтів в застосовуваних дозах і концентраціях і включають прийнятні водні та/або неводні наповнювачі, які можна застосовувати в фармацевтичних композиціях даного опису, наприклад воду, етанол, поліоли (як-от гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь тощо) і їх прийнятні суміші, рослинні олії, як-от оливкова олиія, і ін'єкційні органічні естери, як-от етилолеат. Належну текучість можна підтримувати, наприклад, шляхом використання речовин для покриття, таких як лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру частинок у разі дисперсії і шляхом використання поверхнево-активних речовин, буферних речовин, таких як фосфат, цитрат і інші органічні кислоти. Антиоксиданти можуть включати, наприклад, (1) водорозчинні антиоксиданти, як-от аскорбінова кислота, цистеїну гідрохлорид, натрію бісульфат, натрію метабісульфіт, натрію сульфіт тощо; (2) олієрозчинні антиоксиданти, як-от аскорбілпальмітат, бутильований гідроксіанізол. (ВНА), бутильований гідрокситолуен (ВНТ), лецитин, пропілгалат, альфа- токоферол тощо і (3) хелатуючі іони металів засоби, як-от лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота тощо; консерванти (як-от октадецилдіметилбензиламонію хлорид; гексаметонію хлорид; бензалконію хлорид; бензетонію хлорид; фенол, бутиловий або бензиловий спирт; алкілпарабени, як-от метил або етилпарабен; пірокатехін; резорцин; циклогексанол; З-пентанол і м-крезол); низька молекулярна маса (менше близько 10 залишків). Інші приклади фармацевтично прийнятних наповнювачів можуть включати поліпептиди; білки, як-от сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, як-от полівінілпіролідон; амінокислоти, як-от гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін або лізин; моносахариди, дисахариди та інші вуглеводи, які включають глюкозу, манозу або декстрини; хелатуючі засоби, як-от ЕДТА; цукри, як-от сахароза, маніт, трегалоза або сорбіт; солеутворюючі противоіони, як-от натрій, комплекси іонів металів (наприклад, 7п-білкові комплекси) і/або неіонні поверхнево-активні речовини, як-от
ТУМЕЕМ М, РІ ОКОМІС5 М або поліетиленгліколь (ПЕГ).
В одному ілюстративному варіанті здійснення винаходу фармацевтичні композиції необов'язково можуть містити фармацевтично прийнятні допоміжні субстанції, необхідні для забезпечення майже фізіологічних умов, як-от коригуючі рН, буферизуючі і регулюючі тонічність засоби, наприклад натрію ацетат, натрію хлорид, калію хлорид, кальцію хлорид і натрію лактат.
У деяких варіантах антитіла-інгібітори контрольних точок або їх антигензв'язуючі фрагменти даного опису готують в композиціях і можуть ліофілізувати перед застосуванням відповідно до відомих з рівня техніки методик ліофілізації і розчинення, в належному наповнювачі для зберігання і розчинення. В одному прикладі фармацевтична композиція містить одне або більше антитіл-інгібіторів контрольних точок або їх антигензв'язуючий фрагмент, композиція складена у вигляді стерильного розчину, що не містить консервантів, одного або більше антитіл-інгібіторів контрольних точок або їх антигензв'язуючого фрагмента для внутрішньовенного або підшкірного введення. Даний склад можна поставляти у вигляді, або попередньо наповненої ручки для одноразового введення, у вигляді попередньо наповненого скляного шприца, що, наприклад містить близько 1 мл, або у вигляді флакона для одноразового застосування в медичній установі. Переважно фармацевтична композиція, що містить антитіло- інгібітор контрольних точок або його антигензв'язуючий фрагмент, є прозорою і безбарвною з рН близько 6,9-5,0, переважно з рН близько 6,5-5,0 і навіть більш переважно з рН в діапазоні від близько 6,0 до близько 5,0. У різних варіантах здійснення винаходу композиції, що містять фармацевтичні композиції, при розчиненні і введенні суб'єкту можуть містити від близько 500 мг до близько 10 мг, або від близько 400 мг до близько 20 мг, або від близько 300 мг до близько
ЗО мг або від близько 200 мг до близько 50 мг антитіла-інгібітора контрольних точок або його антигензв'язуючого фрагмента на мл розчину. Приклади наповнювачів для ін'єкцій або інфузії можуть включати маніт, моногідрат лимонної кислоти, двоосновний дигідрат натрію фосфат, моноосновний дигідрат натрію фосфат, полісорбат 80, натрію хлорид, натрію цитрат і воду для парентерального введення, наприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового, внутрішньоочеревинного або підшкірного введення.
В іншому прикладі варіанта здійснення один або кілька імунотерапевтичних агентів або їх антигензв'язуючий фрагмент складені для внутрішньовенного або підшкірного введення у 60 вигляді стерильного водного розчину, що містить 1-75 мг/мл, або більш переважно близько 5-
60 мг/мл, або ще більш переважно близько 10-50 мг/мл, або навіть ще більш переважно близько 10-40 мг/мл антитіла з ацетатом натрію, полісорбатом 80 і хлоридом натрію з рН в діапазоні від близько 5 до б. Переважно композиція для внутрішньовенного або підшкірного введення являє собою стерильний водний розчин, що містить 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 або 50 мг/мл імунотерапевтичного агента, наприклад, антитіла-інгібітору контрольних точок імунної відповіді або його антигензв'язуючого фрагмента з 20 ММ ацетатом натрію, 0,2 мг/мл полісорбату 80 і 140 мМ хлориду натрію при рН 5,5. Додатково розчин, що містить антитіло- інгібітор контрольних точок або його антигензв'язуючий фрагмент, може містити, серед багатьох інших сполук, гістидин, маніт, сахарозу, трегалозу, гліцин, поліетиленгліколь, ЕДТА, метіонін і будь-яку їх комбінацію, і багато інших сполук, відомих у відповідній області.
В одному варіанті здійснення винаходу фармацевтична композиція даного опису містить наступні компоненти: 5-500 мг імунотерапевтичного агента або його антигензв'язуючого фрагмента за даним винаходом, 10 мМ гістидину, 5 95 сахарози і 0,01 95 полісорбату 80 при рН 5,8 зі сполукою Формули І" або без неї. Дана композиція може пропонуватися у вигляді порошку.
При розчиненні порошку в повному обсязі композиція зберігає той самий склад.
В альтернативному варіанті порошок може бути відновлений в половинному об'ємі, і в цьому випадку композиція містить 10-500 мг імунотерапевтичного агента або його антигензв'язуючого фрагмента згідно з цим описом, 20 мМ гістидину, 10 95 сахарози і 0,02 95 полісорбату 80 при рн 5,6.
В одному варіанті здійснення частину дози вводять внутрішньовенним болюсним вливанням, азалишок - інфузією композиції імунотерапевтичного агента. Наприклад, внутрішньовенна ін'єкція імунотерапевтичного агента або його антигензв'язуючого фрагмента може бути введена у вигляді болюсного вливання в дозі від близько 0,001 до близько 200 мг/кг, наприклад, від близько 0,001 мг/кг до близько 100 мг/кг, або від близько 0,001 мг/кг до близько 50 мг/кг, або від близько 0,001 мг/кг до близько 10 мг/кг, а інша частина дози антитіла може бути введена шляхом внутрішньовенної ін'єкції. Попередньо задану дозу імунотерапевтичного агента або його антигензв'язуючого фрагмента можна вводити, наприклад, протягом періоду часу від однієї години до двох годин або п'яти годин.
У додатковому варіанті здійснення частину дози вводять шляхом підшкірної ін'єкції і/або інфузії у вигляді болюсного вливання, а іншу частину вводять шляхом інфузії композиції імунотерапевтичного агента. У деяких прикладах дозувань композицію імунотерапевтичного агента можна вводити внутрішньовенно або підшкірно в діапазоні доз від близько 0,001 до близько 200 мг/кг, наприклад від близько 0,001 до близько 100 мг/кг, або від близько 0,001 до близько 50 мг/кг, або від близько 0,001 до близько 10 мг/кг внутрішньовенної ін'єкції імунотерапевтичного агента або його антигензв'язуючого фрагмента. У деяких варіантах здійснення дозу можуть вводити у вигляді болюсного вливання, а решту дозу антитіла можуть вводити підшкірною або шляхом внутрішньовенної ін'єкції. Попередньо задану дозу імунотерапевтичного агента або його антигензв'язуючого фрагмента можна вводити, наприклад, протягом періоду часу від однієї години до двох годин або п'яти годин.
Композиція, описана в даному документі, може містити більше одної активної сполуки, якщо це необхідно для лікування за конкретними показаннями, переважно сполуки зі взаємодоповнюючими активностями, що не чинять небажаної дії одна на одну. Наприклад, може знадобитися надання одного або більше імунотерапевтичних агентів з іншою специфічністю. Альтернативно або додатково композиція може містити протизапальний засіб, хіміотерапевтичний засіб, цитотоксичний засіб, цитокін, інгібуючий ріст клітин засіб і/або низькомолекулярний антагоніст. Такі молекули присутні в передбаченій винаходом комбінації в кількостях, які ефективні для передбачуваного застосування.
Композиції, призначені для введення іп мімо, повинні бути стерильними або практично стерильними. Ця умова легко досягається проведенням фільтрації через мембрани для стерильної фільтрації.
У різних варіантах здійснення винаходу ілюстративні склади фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, можна готувати використовуючи способи, загальновідомі в даній області отримання фармацевтичних композицій. В цілому, такі способи приготування можуть включати стадію приведення активного інгредієнта в сполуку з носієм або одним або більше іншими допоміжними інгредієнтами, а потім, при необхідності, упаковку продукту в необхідну однодозову або багатодозову одиницю дозування.
У деяких варіантах здійснення композиція, що містить сполуку Формули І", може бути також доставлена у везикулі, а імунотерапевтичний агент може бути доставлений в тій самій ліпосомній композиції або в окремій композиції, яка сумісна з ліпосомною композицією, яка 60 містить сполуку Формули І". У деяких ілюстративних прикладах ліпосома, що містить одну або кілька ліпосомних поверхневих фрагментів, наприклад, поліетиленгліколь, антитіла та їх фрагменти, які націлені на бажаний поверхневий пухлинний антиген, рецептор, фактор росту, глікопротеїн, гліколіпід або неоантиген, які вибірково транспортуються в конкретні клітини або органи, тим самим посилюючи цільову доставку лікарського препарату.
В іншому варіанті здійснення сполука Формули І" може бути доставлена у везикулі, зокрема в ліпосомі (див. Іапдег, Зсіепсе 249:1527-1533 (1990); Ттєаї єї аЇ., іп ГПІРОБОМЕ5 ІМ ТНЕ
ТНЕВАРМУ ОЕ ІМЕЕСТІОО5 РІБЕАЗЕ АМО САМСЕН, І орег-Вегезівїп апа Ріаіег (едв.), І івв, М.У., рр. 353-365 (1989); І оре2-Вегезівіп, іріа., рр. 317-327; див. загалом там же).
У ще одному варіанті здійснення сполуку Формули І" або композицію, що містить комбінацію, або композицію, що містить імунотерапевтичний засіб, можуть доставляти в системі з контрольованим вивільненням. В одному варіанті здійснення може використовуватися насос (див. Гапдег, вище; Зейоп, СКС Стій. Кеї. Віотей. Еподо. 14:201 (1987); Виснулай еї аї., З,игдегу 88:507 (1980); Зацаек еї аї., М. ЕпаїЇ. У. Мей. 321:574 (1989)). В іншому варіанті здійснення контрольоване вивільнення сполуки Формули І" може містити полімерні матеріали для забезпечення уповільненого, проміжного, пульсуючого або альтернативного вивільнення (див.
МЕПІСАГ АРРІИ ІСАТІОМ5 ОР СОМТРОЇ ТЕО ВЕ ЕАБЕ, І апдег апа М/ізе (єаз.), САС Ргез., Воса
Ваюп, Ріа. (1974); СОМТВОЇЇГЕО РРО ВІОАМАПАВНИІТМ, ОВО РАВОБОСТ РЕБІСМ АМО
РЕКДЛЯМАМСЕ, Зтоїеп апа Ваї! (едз.), М/Лієу, Мем/ УогК (1984); Капдег апа Реррав, 9. Масготої.
Зсі. Веу. Мастготої. Спет. 23:61 (1983); див. також І ему еї аї., 5сіепсе 228:190 (1985); ЮОшигіпд еї а, Апп. МеийгоїЇ. 25:351(1989); Ноуага еї аїЇ., 9. Мецйгозигд. 71:105 (1989)) Можуть бути використані інші системи з контрольованим вивільненням, розглянуті в огляді (5сіепсе 249:1527-1533 (1990)).
Оптимальну концентрацію активного(их) інгредієнта(ів) у вибраному середовищі можна визначати емпірично, відповідно до добре відомих кваліфікованому фахівцю процедур, і вона буде залежати від необхідної первинної фармацевтичної композиції і прийнятого способу використання.
В даному описі також запропонована фармацевтична упаковка або набір, що містять один або більше контейнерів, наповнених одним або більше інгредієнтами фармацевтичних композицій даного опису, які, як мінімум будуть містити сполуку Формули !" і одне або більше антитіл-інгібіторів контрольних точок або їх антигензв'язуючий фрагмент, як описано в даному документі. В інших варіантах здійснення винаходу набір може містити один або більше додаткових контейнерів, що надають фармацевтично прийнятний наповнювач, наприклад розчинник. В одному варіанті здійснення набір може містити щонайменше один контейнер, причому контейнер може містити сполуку Формули Г!, антитіло-інгібітор контрольних точок або його антигензв'язуючий фрагмент за цим винаходом. Набір також може містити низку інструкцій для приготування і введення суб'єкту, що потребує цього, кінцевої фармацевтичної композиції для лікування опосередкованого молекулою контрольної точки захворювання або розладу.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу імунотерапевтичний агент являє собою популяцію імунних клітин, яку можна вводити в комбінації зі сполукою Формули І!" для лікування суб'єкта, що має рак. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою популяцію імунних клітин, як-от лейкоцити (ядровмісні лейкоцити), що включають (наприклад, експресують) рецептор, який зв'язується з антигеном, що становить інтерес. Лейкоцитом за цим винаходом може бути, наприклад, нейтрофіл, еозинофіл, базофіл, лімфоцит або моноцит.
У деяких варіантах здійснення лейкоцит являє собою лімфоцит. Приклади лімфоцитів включають Т-клітини, В-клітини, природні клітини-кілери (МК) або МКТ-клітини. У деяких варіантах здійснення Т-клітина являє собою СО4--Тп-клітину (Т-хелпер), СЮО8 ж цитотоксичну Т- клітину, убТ-клітину або регуляторну (супресорну) Т-клітину. У деяких варіантах здійснення імунна клітина являє собою дендритну клітину.
Імунні клітини за цим винаходом в деяких варіантах здійснення генетично сконструйовані з можливістю експресії антигензв'язуючого рецептора. Клітина вважається "сконструйованою", якщо вона містить сконструйовану (екзогенну) нуклеїнову кислоту. Сконструйовані нуклеїнові кислоти за цим винаходом можуть бути введені в клітину будь-яким відомим (наприклад, звичайним) способом. Наприклад, сконструйована нуклеїнова кислота може бути введена в клітину шляхом електропорації (див., наприклад, Неїізег МУ. С. Тгапзсгірйоп Расіог Ргоїосоїв5:
Меїпоаз іп МоїІесшаг Віоіоду. ТМ. 2000; 130: 117-134), введення хімічної речовини (наприклад, фосфату або ліпіду кальцію), трансфекції (див., наприклад, І ем/і5 МУ. Н., еї аї., Зотаїйіс СеїЇ
Сепеї. 1980 Мау; 6(3): 333-47; Спеп С., вї аї!., Мої Сеї! ВіоІ. 1987 А!йдиві; 7(8): 2745-2752), злиття з бактеріальними протопластами, що містять рекомбінантні плазміди (див., наприклад, Зспайпег
МУ. Ргос Маї! Асай 5сі ОБА. 1980 Аргії; 77(4): 2163-7), мікроін'єкції очищеної ДНК безпосередньо в ядро клітини (див., наприклад, Саресспі М. К. СеїЇ. 1980 Мометрег; 22(2 РІ 2): 479-88), або трансдукції ретровірусу.
У деяких аспектах цього опису запропонований підхід "адоптивних клітин", який включає виділення імунних клітин (наприклад, Т-клітин) від суб'єкта з раком, генетичну інженерію імунних клітин (наприклад, для експресії антигензв'язуючого рецептора, як-от химерний антигенний рецептор), експансію клітин ех мімо, а потім повторне введення імунних клітин суб'єкту. Цей спосіб призводить до більшої кількості сконструйованих імунних клітин у суб'єкта в порівнянні з тим, що може бути досягнуто за допомогою звичайних способів доставки генів і вакцинації.
У деяких варіантах здійснення імунні клітини виділяють від суб'єкта, проводять їх експансію ех мімо без генетичної модифікації, а потім повторно вводять суб'єкту.
Імунні клітини за цим винаходом містять рецептори, які зв'язуються з антигенами, як-от антиген, який кодується екзогенно доставленою нуклеїновою кислотою, як запропоновано в даному документі. У деяких варіантах здійснення лейкоцит модифікований (наприклад, генетично модифікований) для експресії рецептора, який зв'язується з антигеном. У деяких варіантах здійснення рецептор може являти собою природний антигенний рецептор (що зазвичай експресується на імунній клітині), рекомбінантний антигенний рецептор (що зазвичай не експресується на імунній клітині) або химерний антигенний рецептор (САК). Природні і рекомбінантні антигенні рецептори, що охоплюються даним описом, включають рецептори
Т-клітин, рецептори В-клітин, рецептори МК-клітин, рецептори МКТ-клітин і рецептори дендритних клітин. Термін "химерний антигенний рецептор" стосується рецептора штучних імунних клітин, сконструйованого із можливістю розпізнавання і зв'язування антигену, що експресується пухлинними клітинами. Як правило, САК призначений для Т-клітин і являє собою химеру сигнального домену комплексу Т-клітинних рецепторів (ТеК) і домену, що розпізнає антиген (наприклад, одноланцюгового фрагмента (5сЕм) антитіла) (Епбіай еї аїЇ,, Нитап Сепе
ТНегару. 2015; 26 (8):498-505), вміст якого повністю включено в цей документ шляхом посилання.
У деяких варіантах здійснення антигензв'язуючий рецептор являє собою химерний антигенний рецептор (САК). Т-клітина, яка експресувала САК, називається "Т-клітиною САК".
Рецептор САК-клітин в деяких варіантах здійснення містить сигнальний домен комплексу
Т-клітинних рецепторів (ТСК) і домен, що розпізнає антиген (наприклад, одноланцюгового фрагмента (зсЕу) антитіла) (Епбіай еїаї., Нитап Сепе ТПегару. 2015; 26 (8):498-505), опис якого повністю включено в цей документ шляхом посилання.
Існує чотири покоління САК, кожне з яких містить різні компоненти. САК першого покоління приєднують отриманий з антитіл 5сЕм до внутрішньоклітинного сигнального домену СОЗ2еїа (дзета або 7) Т-клітинного рецептора через шарнірний і трансмембранний домени. САК другого покоління включають додатковий домен, наприклад, СО28, 4-188 (4188) або ІСО5, для подачі костимулюючого сигналу. САК третього покоління містять два костимулюючих домени, злиті з
СОЗ-дзета-ланцюгом ТсК. Костимулюючі домени третього покоління можуть включати, наприклад, комбінацію СО37, 2027, С028, 4-188, ІСО5 або ОХ40. САК в деяких варіантах здійснення містять ектодомен (наприклад, СОЗ3), зазвичай отриманий з одноланцюгового варіабельного фрагмента (зсЕму), шарнірний, трансмембранний домен і ендодомен з одним (першого покоління), двома (другого покоління) або трьома (третього покоління) сигнальними доменами, отриманими з СО37 і/або костимулюючих молекул (Мацйде еї аї., Віоод. 2015; 125(26):4017-4023; КаКапа апа СонзснаїК, Сапсег У. 2014; 20(2):151-155), опис якого повністю включено в цей документ шляхом посилання.
У деяких варіантах здійснення химерний антигенний рецептор (САК) являє собою Т-клітину, перенаправлену на універсальне знищення цитокінів (ТКОСК), також відому як САК четвертого покоління. ТКОСК являють собою Т-клітини з перенаправленням САК, що використовуються в якості носіїв для продукування і вивільнення трансгенного цитокіну, який накопичується в тканині-мішені, наприклад в тканині пухлини-мішені. Трансгенний цитокін вивільняється після залучення САК в мішень. Клітини ТКОСК можуть депонувати різні терапевтичні цитокіни в мішені. Це може призвести до терапевтичних концентрацій в цільовому місці їі можливості уникнути системної токсичності.
САК, як правило, відрізняються за своїми функціональними властивостями. Сигнальний домен СОЗ7ейа Т-клітинного рецептора, в разі задіяння, буде активувати і індукувати проліферацію Т-клітин, але може призвести до анергії (відсутність реакції захисних механізмів організму, що призводить до прямої індукції толерантність периферичних лімфоцитів).
Лімфоцити вважаються анергічними, коли вони не відповідають на певний антиген. Додавання костимуляторного домену в САК другого покоління поліпшило реплікативну здатність і стійкість 60 модифікованих Т-клітин. Подібні протипухлинні ефекти спостерігаються іп мйго з САК СО28 або
4-188, але доклінічні дослідження іп мімо свідчать про те, що САК 4-188 можуть викликати перевищуючу проліферацію і/або стійкість. Клінічні випробування показують, що обидва ці САК другого покоління здатні індукувати істотну проліферацію Т-клітин іп мімо, але САК, що містять костимулюючий домен 4-188, мабуть, мають більш тривалу стійкість. САК третього покоління об'єднують декілька сигнальних доменів (костимулюючих) для посилення активності. САК четвертого покоління додатково модифікують конститувною або індуцибельною експресійною касетою для трансгенного цитокіну, який вивільняється Т-клітиною САК для модуляції
Т-клітинної відповіді. Див., наприклад, Епбіай еї аіІ., Нитап Сепе Тегару. 2015; 26(8):498-505;
СптієїемувКі апа Ніпгісн, Ехреп Оріпіоп оп Віоіодіса! Тнегару. 2015; 15(8): 1145-1154; опис яких включений в цей документ у повному обсязі шляхом посилання.
У деяких варіантах здійснення ілюстративний імунотерапевтичний агент являє собою химерний антигенний рецептор (САК) першого покоління. У деяких варіантах здійснення химерний антигенний рецептор являє собою САК третього покоління. У деяких варіантах здійснення химерний антигенний рецептор являє собою САК другого покоління. У деяких варіантах здійснення химерний антигенний рецептор являє собою САК третього покоління.
У деяких варіантах здійснення химерний антигенний рецептор являє собою САК четвертого покоління або Т-клітину, перенаправлену для універсального знищення цитокінів (ТКОСК).
У деяких варіантах здійснення химерний антигенний рецептор (САК) містить позаклітинний домен, що містить антигензв'язуючий домен, трансмембранний домен і цитоплазматичний домен. У деяких варіантах здійснення САК є повністю людським. У деяких варіантах антигензв'язуючий домен САК є специфічним для одного або декількох антигенів. У деяких варіантах здійснення "спейсерний" домен або "шарнірний" домен розташований між позаклітинним доменом (що містить антигензв'язуючий домен) і трансмембраним доменом
САК, або між цитоплазматичним доменом і трансмембранним доменом САК. "Спейсерний домен" стосується будь-якого олігопептиду або поліпептиду, який функціонує для зв'язування трансмембранного домену з позаклітинним доменом і/або цитоплазматичним доменом в поліпептидному ланцюзі. "Шарнірний домен" стосується будь-якого олігопептиду або поліпептиду, який функціонує для забезпечення гнучкості САК або його доменів або для запобігання стеричній перешкоді САК або його доменів. У деяких варіантах здійснення спейсерний домен або шарнірний домен можуть містити до 300 амінокислот (наприклад, від 10 до 100 амінокислот або від 5 до 20 амінокислот). У деяких варіантах здійснення один або більше спейсерних доменів можуть бути включені в інші області САК.
У деяких варіантах здійснення САК за цим винаходом містить антигензв'язуючий домен, як- от одноланцюговий Ем (з5сЕм), специфічний для пухлинного антигену. Вибір домену зв'язування залежить від типу та кількості ліганд, які визначають поверхню клітини-мішені. Наприклад, антигензв'язуючий домен може бути вибраний для розпізнавання ліганду, який виступає в якості маркера клітинної поверхні на клітинах-мішенях, зв'язаних з конкретним хворобливим станом, як-от рак або аутоїмунне захворювання. Таким чином, приклади маркерів клітинної поверхні, які можуть виступати в якості лігандів для антигензв'язуючого домену в САК за цим винаходом, включають маркери, зв'язані з раковими клітинами і/або іншими формами уражених клітин
У деяких варіантах здійснення САК конструюють з можливістю націлювання на пухлинний антиген, який становить інтерес, шляхом конструювання бажаного антигензв'язуючого домену, який специфічно зв'язується з антигеном на пухлинній клітині, що кодується сконструйованою нуклеїновою кислотою, як запропоновано в даному документі.
Антигензв'язуючий домен (наприклад, 5сЕм), який "специфічно зв'язується" з мішенню або епітопом, є терміном, зрозумілим в цій області техніки, і способи визначення такого специфічного зв'язування також відомі в даній області. Кажуть, що молекула проявляє "специфічне зв'язування", якщо вона реагує або асоціюється частіше, швидше, з більшою тривалістю і/або з більшою афінністю з конкретним антигеном-мішенню, ніж з альтернативними мішенями. Антигензв'язуючий домен (наприклад, 5сЕм) який специфічно зв'язується з першим антигеном-мішенню, може специфічно зв'язуватися або не зв'язуватися з другим антигеном- мішенню. Зокрема, термін "специфічне зв'язування" необов'язково включає (хоча може включати) виключне зв'язування.
У деяких варіантах здійснення імунні клітини, які експресують САК, генетично модифіковані для розпізнавання безлічі мішеней або антигенів, що дозволяє розпізнавати унікальні патерни експресії мішені або антигену на пухлинних клітинах. Приклади САК, які можуть зв'язувати кілька цілей, включають: "САК з розділеним сигналом", які обмежують повну активацію імунних клітин пухлинами, експресуючими багато антигенів; "тандемні САК" (ТапсСАК), які містять ектодомени, що мають два 5срУ; і "універсальні ектодоменні САК", які включають авідин або специфічний для флуоресцеїну ізотіоціанат (РІТС) зсЕм для розпізнавання пухлинних клітин, які були інкубовані з міченими моноклональними антитілами (мАТ).
САК вважається "біспецифічним", якщо він розпізнає два різних антигени (має два окремих домени розпізнавання антигену). У деяких варіантах здійснення біспецифічний САК складається з двох окремих доменів розпізнавання антигену, присутніх в тандемі на одному трансгенному рецепторі (що називається ТапсСАК; див., наприклад, Сгада 7 еї аІ. МоІесшаг
Тпегару Мисівїс Асіаз 2013; 2:е105, повністю включений в цей документ шляхом посилання).
Таким чином, способи в деяких варіантах здійснення включають доставку до пухлини комбінації яка містить сполуку Формули І" і імунотерапевтичний агент, причому імунотерапевтичний агент являє собою сконструйовану нуклеїнову кислоту, що кодує антиген, або доставку до пухлини сконструйованої нуклеїнової кислоти, що викликає експресію аутоантигена і доставку до пухлини імунної клітини, що експресує біспецифічний САК, який зв'язується з двома антигенами, один з яких кодується сконструйованою нуклеїновою кислотою.
У деяких варіантах здійснення САК є антигенспецифічним інгібуючим САК (ІСАК), який можна використовувати, наприклад, для запобігання позапухлинній токсичності (Гедогом, МО єї аі!. сі. Тгап5і. Мей опубліковано в Інтернеті 11 грудня 2013 року, повністю включено в цей документ шляхом посилання). іСАК містять антигенспецифічний інгібуючий рецептор, наприклад, для блокування неспецифічної імуносупресії, яка може бути результатом додаткової експресії пухлини-мішені. ІСАК можуть базуватися, наприклад, на інгібуючих молекулах СТІ А-4 або РО-1. В деяких варіантах здійснення ці ІСАК блокують Т-клітинні відповіді від Т-клітин, активованих або їх ендогенним Т-клітинним рецептором, або активуючим САК. У деяких варіантах здійснення цей інгібуючий ефект є тимчасовим.
У деяких варіантах здійснення САК можуть бути використані для адоптивного перенесення клітин, при цьому імунні клітини видаляють у суб'єкта і модифікують в такий спосіб, що вони експресують рецептори, специфічні для антигена, наприклад пухлинноспецифіного антигена.
Модифіковані імунні клітини, які потім можуть розпізнавати і вбивати ракові клітини, повторно вводяться суб'єкту (Риіе еї аїЇ., Суїофегару. 2003; 5(3): 211-226; Мацае еї аї., Віоса. 2015; 125(26): 4017-4023, кожен з яких включений в цей документ у повному обсязі шляхом посилання).
Відповідно до інших аспектів винаходу, антигенний компонент пухлини у вакцині за винаходом являє собою будь-який природний або синтетичний асоційований з пухлиною білок або пептид або комбінацію асоційованих з пухлиною білків і/або пептидів або глікопротеїнів або глікопептидів. У ще інших аспектах антигенний компонент може бути специфічним для пацієнта або загальним для багатьох або більшості пацієнтів з конкретним типом раку. Відповідно до одного аспекту антигенний компонент складається з клітинного лізату, отриманого з пухлинної тканини, видаленої у пацієнта, що проходить лікування. В іншому аспекті лізат може бути сконструйований або синтезований із екзосом, отриманих з пухлинної тканини. У ще одному аспекті антигенний компонент складається з клітинного лізату, отриманого з пухлинної тканини, виділеної у одного або декількох неспоріднених індивідуумів або з ліній пухлинних клітин.
У різних варіантах здійснення ілюстративний імунотерапевтичний агент включає одну або більше протиракових вакцин для застосування в комбінації з сполукою Формули І".
Асоційований з пухлиною антигенний компонент вакцини може бути виготовлений будь-яким з безлічі добре відомих способів. Для окремих білкових компонентів антигенний білок виділяють з пухлинної тканини або лінії пухлинних клітин стандартними хроматографічними методами, як-от високоефективна рідинна хроматографія або афінна хроматографія, або, як альтернативний варіант, його синтезують за допомогою стандартної технології рекомбінантної ДНК у відповідній системі експресії, як-от кишкова паличка, дріжджі або рослини. Асоційований з пухлиною антигенний білок потім очищають з системи експресії стандартними хроматографічними методами. У разі пептидних антигенних компонентів їх зазвичай отримують стандартним автоматичним синтезом. Білки і пептиди можуть бути модифіковані шляхом додавання амінокислот, ліпідів і інших агентів для поліпшення їх включення в систему доставки вакцини (як-от мультиламелярна ліпосома). Для асоційованого з пухлиною антигенного компонента, отриманого з власної пухлини пацієнта, або пухлин від інших індивідуумів або клітинних ліній, пухлинну тканину або суспензію окремих клітин, отриману з пухлинної тканини, зазвичай гомогенізують у відповідному буфері. Гомогенат також можна фракціонувати, наприклад, центрифугуванням, для виділення конкретних клітинних компонентів, як-от клітинні мембрани або розчинний матеріал. Матеріал пухлини може бути використаний безпосередньо або антигени, асоційовані з пухлиною, можуть бути екстраговані для включення в вакцину з використанням буфера, що містить низьку концентрацію відповідного агента, як-от детергент. 60 Прикладом відповідного детергенту для екстракції антигенних білків з пухлинної тканини,
пухлинних клітин і мембран пухлинних клітин є дигептаноїлфосфатиділхолін. Екзосоми, отримані з пухлинної тканини або пухлинних клітин, як аутологічні, так і гетерологічні для пацієнта, можна використовувати в якості антигенного компонента для включення в вакцину або в якості вихідного матеріалу для екстракції асоційованих з пухлиною антигенів.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу протиракова вакцина включає щонайменше один асоційований з пухлиною антиген, щонайменше один імуностимулятор і необов'язково, щонайменше один імунотерапевтичний агент на основі клітин, в деяких варіантах здійснення імуностимулюючий компонент в протираковій вакцині за винаходом являє собою будь-який модифікатор біологічної відповіді (ВКМ), що має здатність підвищувати ефективність терапевтичної протиракової вакцини щодо індукції гуморальної і клітинної імунної відповіді проти ракових клітин у пацієнта. Відповідно до одного аспекту імуностимулятор являє собою цитокін або комбінацію цитокінів. Приклади таких цитокінів включають інтерферони, як-от ІЕМ- гамма, інтерлейкіни, як-от ІІ -2, ІІ -15 і 1-23, колонієстимулюючі чинники, як-от М-КСФ і ГМ-КСФ, і фактор некрозу пухлини. Відповідно до іншого аспекту імуностимулюючий компонент розкритої протиракової вакцини включає один або більше імуностимулюючих агентів ад'ювантного типу, як-от агоністи ТоїІ-подібного рецептора АРС або костимулюючі білки/мембранні білки клітинної адгезії з імуностимулюючими цитокінами або без них. Приклади агоністів ТоїЇІ- подібного рецептора включають ліпід А і Сро і костимулюючі/адгезійні білки, як-от СО80, СО86 і ІСАМ-1.
У деяких варіантах здійснення імуностимулятор вибраний з групи, що складається з ІЕМ- гамма (ІЕМ-у), 1-2, 11-15, І -23, М-С5Е, СМ-С5Е, фактора некрозу пухлини, ліпіду А, Сро, СО80,
СО86 і ІСАМ-1 або їх комбінації. Згідно з іншими аспектами клітинний імунотерапевтичний агент вибирають з групи, що складається з дендритних клітин, інфільтруючих пухлину Т-лімфоцитів, модифікованих рецептором химерного антигену Т-ефекторних клітин, спрямованих на тип пухлини пацієнта, В-лімфоцити, природні клітини-кілери, клітини кісткового мозку і будь-які інші клітини імунної системи пацієнта або їх комбінації В одному аспекті імуностимулятор протиракової вакцини включає один або більше цитокінів, як-от інтерлейкін 2 (1-2), ГМ-КОФ,
М-КОФ і інтерферон-гамма (ІЕМ-у), один або більше агоністів ТоїІ-подібних рецепторів і/або ад'юванти, як-от монофосфорилліпід А, ліпід А, ліпідний кон'югат мурамілдипептиду (МОР) і дволанцюгової РНК, або один або більше костимулюючих мембранних білків і/або білків клітинної адгезії, як-от СО8О, СО86 і ІСАМ-1, або будь-яку комбінацію перерахованого вище.
В одному аспекті протиракова вакцина включає імуностимулятор, який являє собою цитокін, вибраний з групи, що складається з інтерлейкіну 2 (1І--2), ГМ-КСФ, М-КОФ і інтерферону-гамма (ІЕМ-у). В іншому аспекті протиракова вакцина включає імуностимулятор, який являє собою агоніст і/або ад'ювант ТоїЇЇ-подібного рецептора, вибраний з групи, що складається з монофосфорилліпіду А, ліпіду А і ліпідного кон'югату мурамілдипептиду (МОР) і дволанцюгової
РНК. У ще одному аспекті протиракова вакцина включає імуностимулятор, який являє собою костимулюючий мембранний білок і/або білок клітинної адгезії вибраний з групи, що складається з СО80, СО86 і ІСАМ-1.
У різних варіантах здійснення імунотерапевтичний агент може включати протиракову вакцину, причому протиракова вакцина включає будь-який пухлинний антиген, який може бути потенційно використаний для конструювання злитого білка за винаходом і, зокрема, наступне: (а) антигени раку яєчка, включаючи поліпептиди сімейств МУ-Е5О-1, 55Х2, 5СРІ1, а також
ЕАСЕ, ВАСЕ, САСЕ і МАСЕ, наприклад, ЗОАСЕ-1, ЧАСЕ-2, МАСЕ-1 МАСЕ-2, МАСЕ-3, МАСЕ-4,
МАСЕ-5, МАСЕ-6 і МАСЕ-12, які можна використовувати, наприклад, для лікування меланоми, пухлин легенів, голови і шиї, НМРЛ, пухлин молочної залози, шлунково-кишкового тракту і сечового міхура; (Б) мутовані антигени, включаючи ро53, асоційовані з різними солідними пухлинами, наприклад, колоректальним раком, раком легенів, голови і шиї; р21/Кав, асоційований, наприклад, з меланомою, раком підшлункової залози і колоректальним раком;
СОКА, асоційований, наприклад, з меланомою; МОМ'І, асоційований, наприклад, з меланомою; сазразе-8, асоційований, наприклад, з раком голови і шиї; СІА 0205, асоційований, наприклад, з раком сечового міхура; НІ А-А2-К1701, бета-катенин, пов'язаний, наприклад, з меланомою;
ТСК, асоційований, наприклад, з Т-клітинною неходжкінською лімфомою; ВСК-абі, асоційований, наприклад, з хронічним мієлогенним лейкозом; тріозофосфатізомеразу; КІА 0205;
СОС-27 і ГО К-РИиТ; (с) антигени, які надекспресуються, в тому числі Галектин 4, пов'язаний, наприклад, з колоректальним раком; Галектин 9, асоційований, наприклад, з хворобою
Ходжкіна; протеїназу З, асоційовану, наприклад, з хронічним мієлогенним лейкозом; УМТ 1, асоційований, наприклад, з різними видами лейкозів; карбоангідразу, асоційовану, наприклад, з раком нирки; альдолазу А, асоційовану, наприклад, з раком легені; РКАМЕ, асоційований, наприклад, з меланомою; НЕК-2/пеи, асоційований, наприклад, з раком молочної залози, 60 товстої кишки, легенів і яєчника; мамаглобін, альфа-фетопротеїн, асоційовані, наприклад, з гепатомою; К5А, асоційований, наприклад, з колоректальним раком; гастрин, асоційований, наприклад, з раком підшлункової залози і шлунка; каталітичний білок теломерази, МОС-1, асоційований, наприклад, з раком молочної залози і яєчників; 5-250, асоційований, наприклад, з нирково-клітинним раком; ро3, асоційований, наприклад, з раком молочної залози, товстої кишки; і карциноембріональний антиген, асоційований, наприклад, з раком молочної залози, раком легені та видами раку шлунково-кишкового тракту, як-от колоректальний рак; (4) загальні антигени, включаючи антигени диференціювання меланоми і меланоцитів, як-от МАКТ-1/Меїап
А; дрій0; МОСК; рецептор меланоцитостимулюючого гормону; тирозинази; пов'язаний з тирозиназою білок 1/ТЕРІ1 і пов'язаний з тирозиназою білок 2/ТКР2, асоційований, наприклад, з меланомою; (є) антигени, асоційовані з передміхурової залозою, включаючи РАР, РБА, РОМА,
РБН-РІ, РОМ-РІ, РБОМ-Р2, асоційовані, наприклад, з раком передміхурової залози; (її) імуноглобулінові ідіотипи, асоційовані з мієломою і В-клітинними лімфомами. У певних варіантах здійснення один або більше ТАА можуть бути вибрані з антигенів рі 5, Нот/Ме!1-40, Н-
Ваз, Е2А-РАЇ, Н4А-ВЕТ, ІСН-ІЯК, МУ -КАК, вірусу Епштейна-Барра, ЕВМА, антигенів вірусу папіломи людини (ВПЛ), включаючи антигени Еб і Е7, антигенів вірусу гепатиту В і С, антигенів
Т-клітинного лімфотропного вірусу людини, Т5Р-180, рівбегтоВаг, рі вбегбВ-3, с-теї, тп-2ЗНІ1,
ТАа-72-4, СА 19-9, СА 72-4, САМ 17.1, МиМа, К-газ, рі 6, ТАСЕ, РБСА, СТ7, 43-9Е, 514, 791
Тар72, Ббеїа- НСС, ВСА225, ВТАА, СА 125, СА 15-3 (СА 27.29ВСАА), СА 195, СА 242, СА-50,
САМА4З3, СОб6ВЖРІ, СО-029, РГСЕ-5, Са733 (ЕРСАМ), НТор-175, М344, МА-50, МОЕ7-Ад, МОМ'18,
МВ/7ОК, ММ-СО-1, АСАБбІ, 5ОССАСІ16, ТА-90 (білок, що зв'язує Мас-2/білок, асоційований з циклофіліном С), ТААЇГ 6, ТАС72, ТІ Р, ТР5 або будь-яких їх комбінацій.
У деяких варіантах здійснення протиракові вакцини за цим винаходом для застосування в комбінації зі сполукою Формули І" можуть включати пухлинний антиген, що містить всю амінокислотну послідовність, її частину або специфічні імуногенні епітопи одного з наступних білків людини: ТСТМ1 (ЗЕО ІО МО. 1; ідентифікатор гена: ЕМ50500000204852), ТСТМ2 (5ЕО І
МО. 2; ідентифікатор гена: ЕМ5С500000168778), ТСТМЗ (5ЕО ІЮО МО. 3; ідентифікатор гена:
ЕМ5ЗО00000119977), НІСО2А (5ЕО ІЮО МО. 4; ідентифікатор гена: ЕМ5О500000146066), НІСС2В (ЗЕО ІО МО. 5; ідентифікатор гена: ЕМ500000175202), С4ОКЕЗ2 (5ЕО ІО МО. 6; ідентифікатор гена: ЕМ50500000174749) БАМб2А (Е-5УТ1, 5ЕБЕО ОО МО. 7; ідентифікатор гена:
ЕМ5ЗО00000139641), СОЇ ЕС11 (5ЕО ІО МО. 8; ідентифікатор гена: ЕМ5С00000118004), Е5ТІ 5 (ЗЕБЕО ІС МО. 9; ідентифікатор гена: ЕМ5О500000168843) БАМ82А2 (5БО ІЮО МО. 10; ідентифікатор гена: ЕМ50500000137824), З5САКА5 (5БО ІО МО. 11; ідентифікатор гена:
ЕМЗО00000168079), МТМ (5ЕО ІО МО. 12; ідентифікатор гена: ЕМ5О500000189068), КМЕ5 (ЗЕБЕО ІО МО. 13; ідентифікатор гена: ЕМ5О500000183574), 0ОМОб6126 (5БО ІЮО МО. 14; ідентифікатор гена: 9|169216088), ОРМУ1913 (5БО ІО МО. 15; ідентифікатор гена:
ЕМЗО00000178904), 5ІС39АТ0 (5ЕО ІО МО. 16; ідентифікатор гена: ЕМ5О500000196950),
СРК107 (ЗЕО ІО МО. 17; ідентифікатор гена: ЕМ5ОС00000148358), СОЇ 20А1 (5ЕО ІЮО МО. 18; ідентифікатор гена: ЕМ50500000101203), 01712502 (5БО ІО МО. 19; ідентифікатор гена:
ЕМЗО00000198756), 5УТІ З (ЗЕО ІО МО. 20; ідентифікатор гена: ЕМЗО00000164674), ОЕММО1В (ЗЕО ІЮ МО. 21; ідентифікатор гена: ЕМ5000000162701), Сбоптов (5ЕО ІО МО. 22; ідентифікатор гена: ЕС: 387079), РЕАМ69В (ЗЕО ІО МО. 23; ідентифікатор гена: ЕМ5С200000165716), ЕМІО1 (ЗЕО ІС МО. 24; ідентифікатор гена: ОТТНОМО00000030824), КІКОС2 (5БО ІЮ МО. 25; ідентифікатор гена: ЕМ5000000188883), ЕКМРІ (5БО ІО МО. 26; ідентифікатор гена:
ЕМЗО00000099219), ММО1 (5ЕО ІО МО. 27; ідентифікатор гена: ЕМ5О500000182853), СЗопа46 (ЗЕБЕО ІО МО. 28; ідентифікатор гена: ЕМ5ЗО00000107020), Е1137107 (5ЕБЕО ІЮО МО. 29; ідентифікатор гена: ЕМ50500000177990), МІРЕ2 (5БО ІО МО. 30; ідентифікатор гена:
ЕМ5ОСО00000130733), ТАУХЗ (5ЕО ІЮ МО. 31; РА5558, ЕМ5С0О0000258223.2), С140и135 (5ЕО ІЮ
МО. 32; ідентифікатор гена: ЕМ5500000126773), АМОРТІ 7 (ЗЕО ІО МО. 33; ідентифікатор гена:
ЕМ5ЗО00000171819), ТРОМ2 (ЗЕО ІО МО. 34; ідентифікатор гена: ЕМ5О500000162341), С1в6ог19 (ЗЕБЕО ІС МО. 35; ідентифікатор гена: ЕМ5О500000177150), ОЇЕМІ7 (5БО ІО МО. 36; ідентифікатор гена: ЕМ5ЗО00000183801), ІМРО4- (5БО ОО МО. 37; ідентифікатор гена:
ЕМ5ЗО00000101203), МЕСЕ8 (5ЕО ІО МО. 38; ідентифікатор гена: ЕМ5500000105429), 1142986 (ЗЕБЕО ІО МО. 39; ідентифікатор гена: ЕМ5О500000196460), 5І1С46А1 (5БО ІО МО. 40; ідентифікатор гена: ЕМ50500000076351), РГАМІ8ОА (5ЕБО ІЮО МО. 41; ідентифікатор гена:
ЕМ5ОСО00000189320), СВІБР-З3 (ЗЕО ІО МО. 42; ідентифікатор гена: ЕМЗО00000096006) або їхні комбінації. Ці пухлинні антигени розкриті в УМО2010/086162, М/О2010/086163, УМО2011/051278,
МО2011/051276, УМО2011/051277, МО2011/051280, УМ/О2011/051271, М О2011/135068,
МО2014/198919, вміст яких включено в цей документ шляхом посилання в усій своїй повноті.
У різних варіантах здійснення ілюстративний імунотерапевтичний агент може включати 60 МРНК, здатну кодувати будь-який один або більше з вищезазначених ракових антигенів, які використовуються для синтезу протиракової вакцини. У деяких ілюстративних варіантах здійснення протиракова вакцина на основі мРНК може мати одну або більше з таких властивостей: а) мРНК, що кодує кожен раковий антиген, перемежовується сайтами, чутливими до розщеплення; Б) МРНК, що кодує кожен раковий антиген, зв'язана одна з одною без лінкеру; с) МРНК, що кодує кожен раковий антиген, зв'язана одна з одною нуклеотидним лінкером; а) кожен раковий антиген містить 20-40 амінокислот і включає центрально розташовану мутацію
ЗМР; е) щонайменше 40 95 ракових антигенів мають найвищу афінність до молекул МНС класу І від суб'єкта; Ї) щонайменше 40 95 ракових антигенів мають найвищу афінність до молекул МНС класу ІІ від суб'єкта; 9)у щонайменше 40 95 ракових антигенів мають передбачену афінність зв'язування ІС» 500 нМ для НІ А-А, НІ А-В і/або ОКВІ1; п) мРНК кодує від 1 до 15 ракових антигенів; ії) 10-60 956 ракових антигенів мають афінність зв'язування з МНС класу І, і 10-60 95 ракових антигенів мають афінність зв'язування з МНС класу ІІ; і/або |) мРНК, що кодує ракові антигени, розташована так, що ракові антигени упорядковуються для мінімізації псевдоепітопів.
У різних варіантах здійснення комбінація, яка містить сполуку Формули /" і імунотерапевтичний агент протиракової вакцини, як описано в цьому документі, може бути використана для прояву імунної відповіді у суб'єкта проти ракового антигену. Спосіб включає введення суб'єкту РНК-вакцини, що містить щонайменше один РНК-полінуклеотид, що має відкриту рамку зчитування, що кодує щонайменше один антигенний поліпептид або його імуногенний фрагмент, таким чином індукуючи у суб'єкта імунну відповідь, специфічну до антигенного поліпептиду або його імуногенного фрагменту в поєднанні з введенням сполуки
Формули !" або в тій же композиції, або в окремій композиції, що вводиться в один і той же час або послідовно дозованою, при цьому титр анти-антигенного поліпептидного антитіла у суб'єкта підвищується після вакцинації щодо анти-антигенного поліпептидного антитіла у суб'єкта, вакцинованого профілактично ефективною дозою традиційною протираковою вакциною. "Анти- антигенне поліпептидне антитіло" являє собою сироваткове антитіло, яке специфічно зв'язується з антигенними поліпептидом.
Профілактично ефективна доза являє собою терапевтично ефективну дозу, яка запобігає прогресуванню раку на клінічно прийнятному рівні. У деяких варіантах здійснення терапевтично ефективною дозою є доза, вказана в інструкції із застосування вакцини. У контексті даного документа традиційна вакцина стосується вакцини, відмінної від мРНК-вакцин за винаходом.
Наприклад, традиційна вакцина включає, але не обмежується ними, вакцини з живими мікроорганізмами, вакцини з убитими мікроорганізмами, субодиничні вакцини, вакцини з білковим антигеном, ДНК-вакцини тощо. В ілюстративних варіантах здійснення традиційна вакцина являє собою вакцину, яка отримала схвалення регуляторних органів та/або зареєстрована національним регуляторним органом з контролю за лікарськими препаратами, наприклад, Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів
США (БВА) або Європейським агентством з лікарських засобів (ЕМА).
У деяких варіантах здійснення титр антиантигенного поліпептидного антитіла у суб'єкта підвищується від 1 од до 10 од після вакцинації щодо титру антиантигенного поліпептидного антитіла у суб'єкта. вакцинованого профілактично ефективною дозою традиційною протираковою вакциною. У деяких варіантах здійснення титр антиантигенного поліпептидного антитіла у суб'єкта підвищується на 1 І0д після вакцинації щодо титру антиантигенного поліпептидного антитіла у суб'єкта, вакцинованого профілактично ефективною дозою традиційною протираковою вакциною. У деяких варіантах здійснення титр антиантигенного поліпептидного антитіла у суб'єкта підвищується на 2 І0д після вакцинації щодо титру антиантигенного поліпептидного антитіла у суб'єкта, вакцинованого профілактично ефективною дозою традиційною протираковою вакциною.
В аспектах винаходу запропоновані вакцини на основі нуклеїнових кислот, що містять один або більше полінуклеотидів РНК, що мають відкриту рамку зчитування, що кодує перший антигенний поліпептид, причому полінуклеотид РНК присутній в композиції для введення господареві іп мімо, який надає титр антитіла, що перевершує критерій серозахисту для першого антигена для прийнятного відсотка суб'єктів, які є людьми. У деяких варіантах здійснення титр антитіл, що продукується мРНК-вакцинами за винаходом, являє собою титр нейтралізуючих антитіл. У деяких варіантах титр нейтралізуючого антитіла є більшим, ніж у білкової вакцини.
В інших варіантах здійснення титр нейтралізуючого антитіла, що продукується мРНК-вакцинами за винаходом, є більшим, ніж у ад'ювантної білкової вакцини. У ще інших варіантах здійснення титр нейтралізуючих антитіл, що продукується МмРНК-вакцинами за винаходом, становить 1000-- 10 000, 1200-10 000, 1400-10 000, 1500-10 000, 1000-5000, 1000-4000, 1800-10 000, 2000-- 10000, 2000 -5000, 2000-3000, 2000-4000, 3000-5000, 3000-4000 або 2000-2500.
Титр нейтралізації зазвичай виражають як найбільше розведення сироватки, необхідне для досягнення 50 9о зниження кількості бляшок.
У бажаних аспектах РНК-вакцинні імунотерапевтичні агенти за цим винаходом (наприклад,
МРНАК-вакцини) продукують профілактично і/або терапевтично ефективні рівні, концентрації та/або титри антиген-специфічних антитіл в крові або сироватці вакцинованого суб'єкта. Згідно з визначенням, наведеним в даному документі, термін "титр антитіл" стосується кількості антиген- специфічного антитіла, що продукується у суб'єкта, наприклад у людини. В ілюстративних варіантах здійснення титр антитіл виражається як зворотна величина найбільшого розведення (в серійному розведенні), яке все ще дає позитивний результат. В ілюстративних варіантах здійснення титр антитіл визначають або вимірюють за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА). В ілюстративних варіантах здійснення титр антитіл визначають або вимірюють за допомогою аналізу нейтралізації, наприклад, за допомогою аналізу мікронейтралізації. У певних аспектах вимірювання титру антитіл виражають у вигляді співвідношення, такого як 1:40, 1:100 тощо.
В ілюстративних варіантах здійснення винаходу ефективна вакцина дає титр антитіл більш 1:40, більше 1:100, більше 1:400, більше 1:1000, більше 1:2000, більше 1:3000, більше 1:4000, більше 1:500, більше 1:6000, більше 1:7500, більше 1:10 000. В ілюстративних варіантах здійснення титр антитіл продукується або досягається через 10 днів після вакцинації, через днів після вакцинації, через 30 днів після вакцинації, через 40 днів після вакцинації або через 20 50 або більше днів після вакцинації. В ілюстративних варіантах здійснення титр отримують або досягають після одноразового введення вакцини суб'єкту. В інших варіантах здійснення титр отримують або досягають після декількох доз, наприклад, після першої і другої дози (наприклад, бустерної дози). В ілюстративних аспектах винаходу антиген-специфічні антитіла вимірюються в одиницях г/мл або в одиницях МО/л (міжнародних одиниць на літр) або мМО/мл (мільйон міжнародних одиниць на мл). В ілюстративних варіантах здійснення винаходу ефективна вакцина дає » 0,5 мкг/мл, » 0,1 мкг/мл, » 0,2 мкг/мл, » 0,35 мкг/мл, » 0,5 мкг/мл, » 1 мкг/мл, »2 мкг/мл, » 5 мкг/мл або »10 мкг/мл. В ілюстративних варіантах здійснення винаходу ефективна вакцина дає »10 мМоО/мл, »20 мМоО/мл, »50 мМоО/мл, »100 мМоО/мл, » 200 мМо/мл, » 500 мМО/мл або » 1000 мМо/мл. В ілюстративних варіантах здійснення рівень або концентрація антитіл виробляється або досягається через 10 днів після вакцинації, через 20 днів після вакцинації, через 30 днів після вакцинації, через 40 днів після вакцинації або через 50 або більше днів після вакцинації. В ілюстративних варіантах здійснення рівень або концентрація виробляється або досягається після одноразового введення вакцини суб'єкту.
В інших варіантах здійснення рівень або концентрація виробляється або досягається після декількох доз, наприклад, після першої і другої дози (наприклад, бустерної дози).
В ілюстративних варіантах здійснення рівень або концентрацію визначають або вимірюють за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА). В ілюстративних варіантах здійснення рівень або концентрацію визначають або вимірюють за допомогою аналізу нейтралізації, наприклад, за допомогою аналізу мікронейтралізації. Також запропоновані вакцини на основі нуклеїнових кислот, що містять один або більше полінуклеотидів РНК, що мають відкриту рамку зчитування, що кодує перший антигенний поліпептид або конкатемерний поліпептид, причому полінуклеотид
РНК присутній в композиції для введення господареві іп мімо для отримання більш тривалого титру антитіла, ніж титр антитіл, викликаний мРНК-вакциною, що має стабілізуючий елемент, або що містить ад'ювант і кодує перший антигенний поліпептид. У деяких варіантах здійснення
РНК-полінуклеотид складений для отримання нейтралізуючих антитіл протягом одного тижня після одноразового введення. У деяких варіантах здійснення ад'ювант вибраний з катіонного пептиду і імуностимулюючої нуклеїнової кислоти. У деяких варіантах катіонний пептид являє собою протамін.
Імунотерапевтичні агенти, які містять вакцину на основі нуклеїнової кислоти, що містить один або більше полінуклеотидів РНК, що мають відкриту рамку зчитування, що містить щонайменше одну хімічну модифікацію або необов'язково не має модифікацію нуклеотиду, відкриту рамку зчитування, що кодує перший антигенний поліпептид або конкатемерний поліпептид, причому полінуклеотид РНК присутній в композиції для введення господареві іп мімо, так що рівень експресії антигену в господаря значно перевищує рівень експресії антигену, що продукується вакциною мРНК, що має стабілізуючий елемент, або що містить ад'ювант і кодує перший антигенний поліпептид.
В інших аспектах запропоновані вакцини на основі нуклеїнових кислот, що містять один або більше полінуклеотидів РНК, що мають відкриту рамку зчитування, що містить щонайменше одну хімічну модифікацію або необов'язково не має модифікацію нуклеотиду, відкриту рамку 60 зчитування, що кодує перший антигенний поліпептид або конкатемерний поліпептид, причому вакцина має щонайменше в 10 разів менше полінуклеотиду РНК, ніж потрібно для немодифікованої вакцини мРНК для отримання еквівалентного титру антитіл. У деяких варіантах здійснення полінуклеотид РНК присутній в дозуванні 25-100 мкг.
В аспектах винаходу також запропонована одиниця застосування вакцини, яка містить від мкг до 400 мкг одного або більше полінуклеотидів РНК, що мають відкриту рамку зчитування, що містить щонайменше одну хімічну модифікацію або необов'язково не має модифікацію нуклеотиду, відкриту рамку зчитування, що кодує перший антигенний поліпептид або конкатемерний поліпептид і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач, складений для доставки людині. У деяких варіантах здійснення вакцина додатково містить катіонну ліпідну 10 наночастинку.
В аспектах винаходу запропоновані способи створення, підтримання або відновлення антигенної пам'яті пухлини у індивідуума або популяції індивідуумів, що включають введення зазначеному індивідууму або популяції антигенної вакцини на основі нуклеїнової кислоти для посилення пам'яті, що містить (а) щонайменше один ополінуклеотид РНК, вказаний полінуклеотид містить щонайменше одну хімічну модифікацію або необов'язково не має модифікацію нуклеотиду і дві або більше оптимізованих за кодоном відкритих рамок зчитування, зазначені відкриті рамки зчитування, які кодують набір еталонних антигенних поліпептидів, і (Б) необов'язково фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. У деяких варіантах здійснення вакцину вводять індивідууму шляхом, вибраним з групи, що складається з внутрішньом'язового введення, внутрішньошкірного введення і підшкірного введення. У деяких варіантах здійснення стадія введення включає введення в контакт м'язової тканини суб'єкта з пристроєм, придатним для ін'єкції композиції. У деяких варіантах здійснення стадія введення включає введення в контакт м'язової тканини суб'єкта з пристроєм, придатним для ін'єкції композиції в комбінації з електропорацією.
В аспектах винаходу запропоновані способи вакцинації суб'єкта, що включають введення суб'єкту одноразової дози від 25 мкг/кг до 400 мкг/кг вакцини нуклеїнової кислоти, що містить один або більше полінуклеотидів РНК, що мають відкриту рамку зчитування, що кодує перший антигенний поліпептид або конкатемерний поліпептид в ефективній кількості для вакцинації суб'єкта.
В інших аспектах запропоновані вакцини на основі нуклеїнових кислот, що містять один або більше полінуклеотидів РНК, що мають відкриту рамку зчитування, що містить щонайменше одну хімічну модифікацію, відкриту рамку зчитування, що кодує перший антигенний поліпептид або конкатемерний поліпептид, причому вакцина має щонайменше в 10 разів менше полінуклеотиду РНК, ніж потрібно для немодифікованої вакцини мРНК для отримання еквівалентного титру антитіл. У деяких варіантах здійснення полінуклеотид РНК присутній в дозуванні 25-100 мкг.
У деяких варіантах здійснення ілюстративний імунотерапевтичний агент може містити одну або кілька інтерферуючих РНК, які можна вводити в комбінації з сполукою Формули І".
У контексті цього документа термін "РНК-інтерферуючий агент", визначений як будь-який агент, який перешкоджає або інгібує експресію гена-мішені біомаркера за рахунок РНК-інтерференції (РНКІ). Такі РНК-інтерферуючі агенти включають, але не обмежуються ними, молекули нуклеїнової кислоти, включаючи молекули РНК, які гомологічні цільовому гену біомаркера за цим винаходом або його фрагменту, малу інтерферуючу РНК (міРНК) і невеликі молекули, які інтерферують з або інгібують експресію нуклеїнової кислоти цільового біомаркера за допомогою
РНК-інтерференції (РНКі). Мала інтерферуюча РНК «(міРНК)» визначена як агент, який функціонує для інгібування експресії нуклеїнової кислоти цільового біомаркера, наприклад,
РНКІ. МІРНК може бути хімічно синтезована, може бути отримана шляхом транскрипції іп міїго або може бути отримана в клітині-господарі. В одному варіанті здійснення міРНК являє собою молекулу дволанцюгової РНК (ддРНК) довжиною від близько 15 до близько 40 нуклеотидів, переважно від близько 15 до близько 28 нуклеотидів і більш переважно від близько 19 до близько 25 нуклеотидів і більш переважно близько 19, 20 21 або 22 нуклеотиди і може містити
З'ї/або 5 виступ по кожному ланцюзі довжиною близько 0, 1, 2, 3, 4 або 5 нуклеотидів. Довжина виступу є незалежною в двох ланцюгах, тобто довжина виступу на одному ланцюзі не залежить від довжини виступу на другому ланцюзі. Переважно міРнНК здатна стимулювати РНК- інтерференцію шляхом деградації або специфічного посттранскрипційного генного сайленсингу (РТО5) цільової матричної РНК (мРНК).
Антисенсовий олігонуклеотид може мати довжину, наприклад, близько 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 або 50 або більше нуклеотидів. Антисенсова нуклеїнова кислота може бути сконструйована з використанням реакцій хімічного синтезу і ферментативного лігування з бо використанням процедур, відомих в цій області. Наприклад, антисенсова нуклеїнова кислота
(наприклад, антисенсовий олігонуклеотид) може бути синтезована хімічним шляхом з використанням природних нуклеотидів або різних модифікованих нуклеотидів, призначених для підвищення біологічної стабільності молекул або для підвищення фізичної стабільності дуплекса, утвореного між антисенсовою і сенсовою нуклеїновими кислотами, наприклад, можуть бути використані похідні фосфортіоату і заміщені акридином нуклеотиди. Приклади модифікованих нуклеотидів, які можна використовувати для створення антисенсової нуклеїнової кислоти, включають 5-фторурацил, 5-бромурацил, 5-хлороурацил, 5-йодурацил, гіпоксантин, ксантин, 4-ацетилцитозин, 5-(карбоксигідроксилметил)урацил,
Б-карбоксиметиламінометил-2-тіоуридин, 5-карбоксиметиламінометилурацил, дигідроурацил, бета-О-галактозилкеозин, інозин, Мб-ізопентеніладенін, 1-метилгуанін, 1-метилінозин, 2,2-диметилгуанін, 2-метиладенін, 2-метилгуанін, З-метилцитозин, 5-метилцитозин, Мб-аденін, 7-метилгуанін, 5-метиламінометилурацил, 5-метоксиамінометил-2-тіоурацил, бета-О- манозилкеозин, 5'-метоксикарбоксиметилурацил, 5-метоксиурацил, 2-метилтіо-Мб- ізопентеніладенін, урацил-5-оксиоцтову кислоту (у), вибутоксозин, псевдоурацил, кеозин, 2-тіоцитозин, 5-метил-2-тіоурацил, 2-тіоурацил, 4-тіоурацил, 5-метилурацил, метиловий етер урацил-5-оксиоцтової кислоти, урацил-5-оксиоцтову кислоту (м), 5-метил-2-тіоурацил, 3-(З-аміно-3-М-2-карбоксипропіл)уурацил, (аср3)м і 2,6б-діамінопурин. В альтернативному варіанті, антисенсова нуклеїнова кислота може бути отримана біологічним шляхом з використанням вектора експресії, в який нуклеїнова кислота була субклонована в антисенсовій орієнтації (тобто РНК, транскрибована зі вставленої нуклеїнової кислоти, матиме антисенсову орієнтацію для цільової нуклеїнової кислоти, що становить інтерес і описана далі в наступному підрозділі).
Молекули антисенсової нуклеїнової кислоти за цим винаходом зазвичай вводять суб'єкту або генерують іп зйи таким чином, що вони гібридизуються або зв'язуються з клітинною мРНК і/або геномною ДНК, що кодує поліпептид, що відповідає обраному маркеру за цим винаходом, щоб тим самим інгібувати експресію маркера, наприклад, шляхом інгібування транскрипції і/або трансляції. Гібридизація може здійснюватися за допомогою звичайної нуклеотидної комплементарності з утворенням стабільного дуплекса або, наприклад, в разі антисенсової молекули нуклеїнової кислоти, яка зв'язується з ДНК-дуплексами, за допомогою специфічних взаємодій у великій борозенці подвійної спіралі. Приклади шляху введення антисенсових молекул нуклеїнової кислоти за цим винаходом включають пряму ін'єкцію в ділянку тканини або інфузію антисенсової нуклеїнової кислоти в рідину організму, пов'язану з кров'ю або кістковим мозком. В альтернативному варіанті, антисенсові молекули нуклеїнової кислоти можуть бути модифіковані для націлювання на вибрані клітини і потім вводитися системно. Наприклад, для системного введення антисенсові молекули можуть бути модифіковані таким чином, щоб вони специфічно зв'язувалися з рецепторами або антигенами, які експресуються на вибраній клітинній поверхні, наприклад, шляхом зв'язування антисенсових молекул нуклеїнової кислоти з пептидами або антитілами, які зв'язуються з рецепторами або антигенами клітинної поверхні.
Молекули антисенсової нуклеїнової кислоти також можуть бути доставлені в клітини з використанням описаних в цьому документі векторів. Для досягнення достатніх внутрішньоклітинних концентрацій антисенсових молекул переважними є векторні конструкції, в яких антисенсова молекула нуклеїнової кислоти знаходиться під контролем сильного промотора рої! ІЇ або рої І.
Антигени, які можуть бути націлені на синтез відповідної молекули антисенсової РНК, можуть включати будь-який антиген, специфічний для однієї або більше пухлин, наприклад, антигени, наведені як приклад вище з посиланням на протиракові вакцини.
У деяких варіантах здійснення комбінація імунотерапевтичного агента і сполуки Формули /" може включати імунотерапевтичний агент на основі біспецифічних антитіл. Біспецифічне антитіло може включати білкову конструкцію, що має перший антигензв'язуючий фрагмент і другий антигензв'язуючий сайт, який зв'язується з цитотоксичною імунною клітиною. Перший антигензв'язуючий сайт може зв'язуватися з пухлинним антигеном, який специфічно лікується комбінацією за цим винаходом. Наприклад, перший антигензв'язуючий фрагмент може зв'язуватися з необмежуючим прикладом пухлинних антигенів, вибраних з: ЕСЕК, НОЕЕК, Неї,
Ер-САМ, СО20, 2030, С033, 2047, 6052, СО133, СЕА, одрАЗЗ, муцинів, ТАС-72, СІХ, РОМА, фолат-зв'язуючого білка, 502, 503, ОМ2, МЕСЕ, МЕОБК, інтегрину амМр3, інтегрину а5р1,
МИиИС1, ЕКВВ2, ЕКВВЗ, МЕТ, ІСЕТК, ЕРНАЗ, ТКА, ТКАЇІК2, КАМКІ., ЕАР і тенасцину, поряд з деякими іншими. У деяких варіантах здійснення перший антигензв'язуючий фрагмент має специфічність до білка або пептиду, який надекспресується в пухлинній клітині в порівнянні з відповідною непухлинною клітиною У деяких варіантах здійснення перший антигензв'язуючий 60 фрагмент має специфічність до білка, який надекспресується в пухлинній клітині в порівнянні з відповідною непухлинною клітиною У контексті цього документа термін "відповідна непухлинна клітина" стосується непухлинної клітини того ж типу, що і пухлинна клітина. Зазначено, що такі білки не обов'язково відрізняються від пухлинних антигенів. Необмежуючі приклади включають карциноембріональний антиген (КЕА), який надекспресується в більшості випадків раку товстої кишки, прямої кишки, молочної залози, легень, підшлункової залози і шлунково-кишкового тракту; рецептори херегуліну (НЕК-2, пеи або с-етЬВ-2), які часто надекспресуються при раку молочної залози, яєчників, товстої кишки, легенів, передміхурової залози та шийки матки; рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕК), який високо експресується в низці солідних пухлин, включаючи пухлини молочної залози, голови та шиї, недрібноклітинні пухлини легенів і передміхурової залози; асіалоглікопротеїновий рецептор; рецептор трансферину; рецептор комплексу серпін-фермент, який експресується на гепатоцитах; рецептор фактора росту фібробластів (БОЕК), який надекспресується в клітинах протокової аденокарцдиноми підшлункової залози; рецептор фактора росту ендотелію судин (МЕСЕК) для генної терапії проти ангіогенезу; рецептор фолату, який вибірково надекспресується в 90 95 немуцинозних карцином яєчників; глікокалікс клітинної поверхні; вуглеводні рецептори; і полімерний рецептор імуноглобуліну.
Другий антигензв'язуючий фрагмент являє собою будь-яку молекулу, яка специфічно зв'язується з антигеном або білком, або поліпептидом, що експресується на поверхні цитотоксичної імунної клітини (СІК-клітини). Ілюстративні необмежуючі антигени, що експресуються на поверхні цитотоксичних імунних клітин, які підходять для використання в цьому винаході, можуть включати СО2, СОЗ, 204, СО5, 208, СО11а, СО116, С014, СО16а,
Сбр2г7, ср2гв, с0раб5, Сра45ВА, СО056, СОб21І, ВБс-рецептор, ІЕБА, І ЕА-1, ТСКор, СС, макрофагальний білок запалення Та, перфорин, РО-1, РО-І1, РО-І? або СТІ А-4, І ДО-3, ОХ40, щ41вв, ПОаент, СО40, СІТА, ТОБ-бета, ТІМ-3, 5ІВ;-альфа, ТІСІТ, М5ІС8, ВТІА, 5ІСГЕС7,
ЗІСІ ЕСУ9, ІСО5, В7НЗ, В7НЯІ, БА5, ВТМІ2, С027 і ліганд Раз. У деяких варіантах здійснення другий антигензв'язуючий фрагмент зв'язується з СЮОЗ цитотоксичної імунної клітини, наприклад
СіІК-клітини. У деяких варіантах здійснення другий антигензв'язуючий фрагмент зв'язується з
СО56 цитотоксичної імунної клітини. У деяких варіантах здійснення другий антигензв'язуючий фрагмент зв'язується з Ес-рецептором цитотоксичної імунної клітини. У деяких варіантах здійснення Ес-область біспецифічного антитіла зв'язується з Ес-рецептором цитотоксичної імунної клітини. У деяких варіантах здійснення другий антигензв'язуючий фрагмент являє собою будь-яку молекулу, яка специфічно зв'язується з антигеном, що експресується на поверхні цитотоксичної імунної клітини (наприклад, СІК-клітини). Другий антигензв'язуючий фрагмент є специфічним для антигену на цитотоксичній імунній клітині. Ілюстративні цитотоксичні імунні клітини включають, але не обмежуються ними, СіК-клітини, Т-клітини, СО8-Т-клітини, активовані Т-клітини, моноцити, природні клітини-кілери (МК), МК Т-клітини, лімфокін-активовані клітини-кілери (АК), макрофаги і дендритні клітини. Другий антигензв'язуючий фрагмент специфічно зв'язується з антигеном, що експресується на поверхні цитотоксичної імунної клітини. Ілюстративні необмежуючі антигени, що експресуються на поверхні цитотоксичних імунних клітин, які підходять для модуляції в цьому винаході, можуть включати СО2, СОЗ, СО4,
СОр5, Со8, бота, СО115, С014, Сріба, 0027, СбОр28, Сра5, СрабБвВА, СО56, СО62І,
Ес-рецептор, І РА, ГЕА-1, ТСКар, ССК7, макрофагальний білок запалення Та, перфорин, РО-1,
РО-І1, РО-І2 або СТІ А-4, І Да-3, 0Х40, 418, ПНТ, С040, СІТВ, ТавБ-бета, ТІМ-3, 5ІВР- альфа, ТІСІТ, М518, ВТІ А, 5ІСІ ЕС, 5ІСІ ЕС9, ІСО5, В7НЗ, В7НА4, ЕА5, ВТМІ 2, СО27 і ліганд
Еаз. В інших варіантах здійснення модулятор біспецифічного антитіла являє собою активатор костимулюючої молекули (наприклад, агоніст ОХ40). В одному варіанті здійснення агоніст ОХ40 являє собою молекулу біспецифічного антитіла до ОХ40 і інший пухлинний антиген або костимулюючий антиген. Агоніст ОХ40 можна вводити окремо або в комбінації з іншими імуномодуляторами, наприклад, в комбінації з інгібітором (наприклад, конструкцією антитіла)
РО-1, РО-І1, СТІ А-4, СЕАСАМ (наприклад, СЕАСАМ-1, -3 і/або -5), ТІМ-3 або І АС-3. У деяких варіантах здійснення молекула антитіла проти ОХ40 являє собою біспецифічне антитіло, яке зв'язується з СІТК і РО-1, РО-І1, СТІ А-4, СЕАСАМ (наприклад, СЕАСАМ-1, -3 і/або -5), ТІМ-3 або ГАС-3. В одному ілюстративному варіанті здійснення молекулу антитіла ОХ40 вводять в комбінації з молекулою антитіла проти РО-1 (наприклад, молекулою проти РО-1, як описано в даному документі). Молекула антитіла ОХ40 і молекула антитіла проти РО-1 можуть бути в формі окремої композиції антитіла або у вигляді молекули біспецифічного антитіла. В інших варіантах здійснення агоніст ОХ40 можна вводити в комбінації з іншою костимулюючою молекулою, наприклад, агоністом СІТК, СО2, 6027, 6028, СО5, ІСАМ-1, І ЕА-1 (СО1т1а/С018),
ІСО5 (00278), 4-188 (00137), СО030, 0040, ВАРЕВ, НУЕМ, 207, ПОНТ, МКО2С, 5І АМЕ7, бо МКрвО, СО160, В7-НЗ або лігандом СО83. У деяких варіантах здійснення другий антигензв'язуючий фрагмент зв'язується з Ес-рецептором на цитотоксичній імунній клітині, наприклад, СІК-клітині.
У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент на основі біспецифічних антитіл має специфічність до пухлинного антигену і СІК-клітини, яка приводить пухлинну клітину, що експресує пухлинний антиген, в безпосередню близькість до СіІК-клітини, що призводить до елімінації пухлинної клітини за рахунок протипухлинної цитотоксичності СІК-клітини. У деяких варіантах здійснення біспецифічне антитіло має специфічність до пухлинного антигена, але не має специфічність до СІК-клітини, однак Ес-область біспецифічного антитіла може зв'язуватися з Ес-рецептором СіІК-клітини, яка в свою чергу приводить пухлинну клітину в безпосередню близькість до СіК-клітини, що призводить до елімінації пухлинної клітини за допомогою протипухлинної цитотоксичності СІК-клітини. У деяких варіантах здійснення біспецифічне антитіло має специфічність до СіІК-клітини, але не має специфічність до пухлинної клітини, однак Ес-область біспецифічного антитіла може зв'язуватися з Ес-рецептором пухлинної клітини, яка в свою чергу приводить пухлинну клітину в безпосередню близькість до СІК- клітини, що призводить до елімінації пухлинної клітини за допомогою протипухлинної цитотоксичності СІК-клітини.
У деяких варіантах здійснення комбінація імунотерапевтичного агента і сполуки Формули /" може включати імунотерапевтичний агент на основі зв'язуючого імунні клітини полівалентного антитіла/злитого білка/конструкції. У різних варіантах здійснення ілюстративний імунотерапевтичний агент може включати зв'язуюче імунні клітини полівалентне антитіло/злитий білок/конструкцію, що включає імунні клітини, які можуть містити рекомбінантну структуру, наприклад, всі сконструйовані антитіла, які не імітують вихідну структуру Ідо.
В цьому описі використовуються різні стратегії для мультимеризації фрагментів антитіл.
Наприклад, скорочення пептидного лінкеру між М-доменами змушує 5сЕм самоасоціюватися в димер (діатіло; 55 кДа). Біспецифічні діатіла утворюються нековалентною асоціацією двох фрагментів МНА-МІ В і МНВ-МІА, експресованих в одній і тій самій клітині. Це призводить до утворення гетеродимеру з двома різними сайтами зв'язування. Одноланцюгові діатіла (ол- діатіла) являють собою біспецифічні молекули, в яких фрагменти МНА-МІ В і МНВ-МІ А зв'язані один з одним додатковим третім лінкером. Тандемні діатіла (Тапдар5) являють собою чотирьохваленті біспецифічні антитіла, які генеруються двома ол-діатілами.
Також включені ді-діатіла, відомі в цій області. Ця молекула з молекулярною масою 130 кДа утворюється шляхом злиття діатіла з М-кінцем домену СНЗ до, що призводить до утворення
Ідсі-подібної структури. Іншими похідними діатіл є тріатіло і тетратіло, які складаються в тримірні і тетрамірні фрагменти шляхом скорочення лінкеру до «5 або 0-2 залишків. Також наведені приклади конструкцій (зсЕм)2, відомих як "привертаючий Т-клітини біспецифічний активатор" (ВІТЕ). ВІТЕ являють собою біспецифічні одноланцюгові антитіла, що складаються з двох фрагментів зсЕм антитіл, з'єднаних гнучким лінкером, які спрямовані проти поверхневого антигену на клітинах-мішенях і СОЗ на Т-клітинах. Прикладами також є формати двовалентних (БГаб)2 ії тривалентних (РабБ)З3 антитіл. Також прикладами є мінітіла і тримірні тіла, отримані з 5СЕмМ. Ілюстративні конструкції, які використовуються для націлювання на пухлинні антигени, можуть включати одне або більше з: діатіла, одноланцюгового (ол)-діатіла (зсЕм) 2, мініантитіла, мінітіла, барназа-барстар, 5сЕм-Ес, зс(Бар)2, конструкції тримірних антитіл, конструкції антитіла тіатіла, конструкції антитіла тримертіла, конструкції антитіла тритіла, конструкції антитіла колатіла, (зсСЕу-ТМЕа)З3, Е(аб)3/ОМІ. У кожній наведеній як приклад конструкції щонайменше один зв'язуючий фрагмент може зв'язуватися з антигеном, білком або поліпептидом, що експресується на поверхні цитотоксичної імунної клітини, і щонайменше один зв'язуючий фрагмент буде специфічно зв'язуватися з антигеном на цитотоксичній імунній клітині. Ілюстративні цитотоксичні імунні клітини включають, але не обмежуються ними, СІК- клітини, Т-клітини, СО8--Т-клітини, активовані Т-клітини, моноцити, природні клітини-кілери (МК),
МК Т-клітини, лімфокін-активовані клітини-кілери (ГАК), макрофаги і дендритні клітини.
У деяких варіантах здійснення комбінація імунотерапевтичного агента і сполуки Формули /" може включати радіокон'югований імунотерапевтичний агент.
У різних варіантах здійснення радіокон'югат являє собою невелику молекулу або велику молекулу (що називається в цьому документі "агентом, націлювальним на клітини"), наприклад, і поліпептид, антитіло або його фрагмент антитіла, який зв'язаний або іншим чином приєднаний до радіонукліду або багатьох радіонуклідів таким чином, що зв'язування радіокон'югата з його мішенню (білком або молекулою на раковій клітині або всередині неї) призведе до загибелі або захворюваності зазначеної ракової клітини. У різних варіантах здійснення радіокон'югат може бути агентом, націлювальним на клітини, міченим радіонуклідом або агент, націлювальний на 60 клітини, може бути зв'язаний або іншим чином прикріплений до частинки, або мікрочастинки,
або наночастинки, що містить безліч радіонуклідів, при цьому радіонукліди є однаковими або різними. Способи синтезу радіокон'югатів відомі в даній області і можуть включати клас імуноглобулінів або їх антигензв'язуючих частин, які кон'юговані з токсичним радіонуклідом.
У деяких варіантах здійснення молекула, яка зв'язується з раковими клітинами, може бути відома як "агент, націлювальний на клітини". Використовуваний в цьому документі ілюстративний агент, націлювальний на клітини, може дозволити наночастинкам, що містять лікарський засіб, або радіонукліду націлюватися на конкретні типи клітин, що становлять інтерес. Приклади агентів, націлювальних на клітини, включають, але не обмежуються ними, малі молекули (наприклад, фолат, аденозин, пурин) та великі молекули (наприклад, пептид або антитіло), які зв'язуються з антигеном, асоційованим з пухлиною, або націлені на нього.
Приклади пухлиноасоційованих антигенів включають, але не обмежуються ними, аденозинові рецептори, альфа і бета 3, амінопептидазу Р, альфа фетопротеїн, раковий антиген 125, карциноембріональний антиген, кавеолін-1, хемокінові рецептори, кластерин, онкофетальні антигени, СО20, епітеліальний пухлинний антиген, асоційований з меланомою антиген, Кав, ро3, Негг/Меци, ЕгЬВ2, ЕгрВ3, ЕгЬВ4, фолатний рецептор, простат-специфічний мембранний антиген, простат-специфічний антиген, пуринові рецептори, радіаційно-індукований рецептор клітинної поверхні, серпін ВЗ, серпін В4, антигени плоскоклітинної карциноми, тромбоспондин, пухлинний антиген 4, асоційований з пухлиною глікопротеїн 72, тирозиназу і тирозинкінази.
У деяких варіантах здійснення агент, націлювальний на клітини, являє собою фолат або похідне фолату, яке специфічно зв'язується з фолатними рецепторами (ЕК). У деяких варіантах здійснення агент, націлювальний на клітини, являє собою антитіло, біспецифічне антитіло, триспецифічне антитіло або його антигензв'язуючу конструкцію, яка специфічно зв'язується з раковим антигеном, обраним з: ЕСЕК, НОЕК, Нег2, Ер-САМ, СО20, 2030, СО033, 2047, СО52,
СО0133, СЕА, аоарАЗЗ, муцинів, ТАС-72, СІХ, РОМА, фолат-зв'язуючого білка, 602, 503, СМ2,
МЕСБЕ, МЕСЕК, інтегрину сМр3, інтегрину 05В1, МОС1, ЕКВВ2, ЕКВВЗ, МЕТ, ІСЕТК, ЕРНАЗ,
ТЕАЇКІ, ТЕКА К2, КАМКІ., БАР і тенасцину, поряд з деякими іншими.
Використання фолату в якості націлювального агента в радіокон'югаті також дозволяє направляти на руйнування як пухлинні клітини, так і регуляторні Т-клітини (Тгед). Добре відомо, що велика кількість Тгед-клітин пригнічує пухлинний імунітет. Зокрема, Тгед-клітини пригнічують (чужорідні і аутологічні) реактивні Т-клітини, не знищуючи їх шляхом контакт-залежної або цитокінової (наприклад, ІЇ-10, ТОБ-В тощо) секреції. ЕК4 вибірково активується на Тгед- клітинах. Було показано, що блокада антитіл ЕК4 виснажує Тгед-клітини і викликає пухлинний імунітет у мишей, що мають пухлини. Таким чином, покриті фолатом наночастинки РВМ, що несуть цитотоксичний агент, будуть приймати ЕК-експресуючі клітини для свого руйнування, які як безпосередньо (тобто клітина ВгСа), так і опосередковано (тобто пов'язані з пухлиною молочної залози і периферичні Тгед -клітини) будуть інгібувати прогресування пухлини.
В іншому додатковому варіанті здійснення націлювальний агент являє собою антитіло або пептид, або зв'язуюче імунні клітини полівалентне антитіло/злитий білок/конструкції, здатні зв'язувати асоційовані з пухлиною антигени, що складаються з, але не обмежуються ними: аденозинових рецепторів, альфа і бета 3, амінопептидази Р, альфа фетопротеїну, ракового антигену 125, карциноембріонального антигену, кавеоліну-і, хемокінових рецепторів, кластерину, онкофетальних антигенів, СО2О, рецептора фактора росту гепатоцитів (НОЕК), епітеліального пухлинного антигену, асоційованого з меланомою антигену, МОС1, Ка», роз,
Негг2/Меи, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4, фолатного рецептора, простат-специфічного мембранного антигену, простат-специфічного антигену, пуринових рецепторів, радіаційно-індукованого рецептора клітинної поверхні, серпіну ВЗ, серпіну В4, антигенів плоскоклітинної карциноми, тромбоспондину, пухлинного антигену 4, асоційованого з пухлиною глікопротеїну 72, тирозинази, тирозинкінази тощо.
В одному варіанті здійснення спосіб лікування включає спільне введення сполуки, розкритої в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі і щонайменше одного цитотоксичного агента. У контексті цього документа термін "цитотоксичний агент" стосується речовини, яка інгібує або запобігає клітинній функції іи або викликає загибель або руйнування клітини. Цитотоксичні агенти включають, але не обмежуються ними, радіоактивні ізотопи (наприклад, А11, І131, 1125, М90, Ке186, Ке188, 5т153, Ві212, РЗ2, РЬБІ212 ї радіоактивні ізотопи І и); хіміотерапевтичні агенти; агенти, які інгібують зростання; ферменти і їх фрагменти, як-от нуклеолітичні ферменти; і токсини, як-от низькомолекулярні токсини або ферментативно активні токсини бактеріального, грибкового, рослинного або тваринного походження, включаючи їх фрагменти і/або варіанти.
Ілюстративні цитотоксичні агенти можуть бути вибрані з агентів, які чинять вплив на 60 мікротрубки, координаційних комплексів платини, алкілуючих агентів, антибіотиків, інгібіторів топоізомерази ІЇ, антиметаболітів, інгібіторів топоізомерази І, гормонів і гормональних аналогів, інгібіторів шляху трансдукції сигналів, інгібіторів ангіогенезу нерецепторної тирозинкінази, імунотерапевтичних агентів, проапоптотичних агентів, інгібіторів ЛДГ-А; інгібіторів біосинтезу жирних кислот; інгібіторів передачі сигналів клітинного циклу; інгібіторів НОАС, інгібіторів протеасом; і інгібіторів метаболізму раку. "Хіміотерапевтичні агенти" включають хімічні сполуки, які застосовуються для лікування раку. Приклади хіміотерапевтичних агентів включають ерлотиніб (ТАРЦЕВАФ, Сепепіесп/О51І
Рпагт.), бортезоміб (ВЕЛКЕЙДФ, МіПеппішт Рпагпт.), дисульфірам, епігалокатехін галат, саліноспорамід А, карфілзоміб, 17-ААС(гелданаміцин), радицикол, лактатдегідрогеназу А (ЛДГ-
А), фулвестрант (ФАЗЛОДЕКСФ), Авіга/епеса), сунітиб (СУТЕНТФ, Ріїгег/5идеп), летрозол (ФЕМАРАФ, Момапіз), мезилат іматинібу (ГЛІВЕКФ, Момагпів), фінасунат (ВАТАЛАНІБФ,
Момапів), оксаліплатин (ЕЛОКСАТИНО), 5Запоїї), 5-ФУ (5-фторурацил), лейковорин, рапаміцин (Сиролімус, РАПАМУНФ, Умууєїй), лапатиніб (ТАЙКЕРБФ, С5К572016, Сіахо Зтій Кіїпе), лонафаміб (5СН 66336), сорафеніб (МЕХАМАКФЯ», Вауєг арев), гефітиніб (ІКЕБЗБАФ,
Авіга/епеса), АС1478; алкілуючі агенти, як-от тіотепа і ЦИТОКСАНФ; циклофосфамід; алкілсульфонати, як-от бусульфан, імпросульфан і піпосульфан; азиридіни, як-от бензодопа, карбохон, метуредопа і уредопа; етиленіміни та метиламеламіни, включаючи альтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід і триметиломеламін; ацетогеніни (зокрема булатацин і булатацинон); камптотецин (включаючи топотекан і іринотекан); бріостатин; калістатин; СС-1065 (включаючи його синтетичні аналоги адозелезін, карзелезін та бізелезін); криптофіцини (зокрема криптофіцин 1 і криптофіцин 8); адренокортикостероїди (включаючи преднізон і преднізолон); ципротерону ацетат; 5 альфа- редуктази, включаючи фінастерид і дутастерид); вориностат, ромідепсин, панобіностат, вальпроєву кислоту, моцетиностат, доластатин; альдеслейкін, тальк, дуокарміцин (включаючи синтетичні аналоги, КМУУ-2189 і СВ1-ТМІ1); елейтеробін; панкратистатин; саркодиктин; спонгістатин; азотисті іприти, як-от хлорамбуцил, хломафазин, хлорфосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, гідрохлорид оксиду мехлоретаміну, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урациловий іприт; нітрозосечовини, як-от кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин і ранімнустин; антибіотики, як-от ендиїнові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, зокрема каліхеаміцин гамма 11 і каліхеаміцин омега 11 (Апдемж/ Сет. Іпі. Ба. Еподі. 1994 33:183-186); динеміцин, в тому числі динеміцин А; бісфосфонати, як-от клодронат; еспераміцин; а також хромофор неокарциностатин і родинні хромофори хромопротеїнових ендеїнових антибіотиків), аклациномізини, актиноміцин, автраміцин, азасерин, блеомиціни, кактиноміцин, карабіцин, карміноміцин, карцинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-І -сорлейцин,
Адріаміцин? (доксорубіцин), морфоліно-доксорубіцин, ціаноморфоліно-доксорубіцин, 2-піроліно-доксорубіцин і дезоксидокорубіцин), епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, як-от мітоміцин С, мікофенолову кислоту, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, порфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцідин, убенімекс, циностатин, зорубіцин; антиметаболіти, як-от метотрексат і
Б-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолієвої кислоти, як-от деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурину, як-от флударабін, б-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідину, як-от анцитабін, азацитидін, б-азауридін, кармофур, цитарабін, дидезоксіуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, як-от калустерон, пропіонат дромостанолону, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; засоби, що пригнічують функції надниркових залоз, як-от аміноглютетимід, мітотан, трилостан; поповнювач фолієвої кислоти, як-от фролінова кислота; ацеглатон; альдофосфамідглікозид; амінолевулинову кислоту; енілурацил; амсакрин; бестрабуцил; бізантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; ельфорнітин; елиптиній ацетат; епотілон; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовину; лентінан; лонідайнін; майтанзіноїди, як-от майтанзин і ансамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопіданмол; нітраерин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лозоксантрон; подофілінову кислоту; 2-етилгідразид; прокарбазин; полісахаридний комплекс РОКФ ()Н5 Маїйшга! Ргодисів,
Еийдепе, Оге.); разоксан; різоксин; сизофіран; спірогерманій; тенуазонову кислоту; тріазиквон; 2,2",2"-трихлортриетиламін; трихотецени (особливо токсин 1-2, веракурин А, рорідин А і ангідин); уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ага-С"); циклофосфамід; тіотепу; таксоїди, наприклад, ТАКСОЛ (паклітаксел; ВгізіоІ-Муеге зацібр ОпсоіІоду, Рііпсейоп, М.9У.), АБРАКСАНФ (що не містить кремофор), альбумінові нанокомпозиції паклітакселу (Атегісап РПагтасеціїса! Рагпег»5,
Зспаштбего, Шіпоїв), і ТАКСОТЕРФ (доцетаксел, доксетаксел; Запоїї-Амепії5); хлоранбуцил; 60 ГЕМЗАРФ (гемцитабін); б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платини, як-от цисплатин, оксаліплатин і карбоплатин; вінбластин; платина; етопозид (МР-16); іфосфамід; мітоксантрон; вінкристин; НАВЕЛБІНФ (вінорелбін); новантрон; теніпозид; єдатрексат; дауноміцин; аміноптерин; капецитабін (КСЕЛОДАФ); ібандронат; СРТ-11; інгібітор топоїзомерази КЕ 2000; дифторметиломітин (ДМФО); ретиноїди, як-от ретиноєва кислота; і фармацевтично прийнятні солі, кислоти і похідні будь-якого з вищевказаних.
Хіміотерапевтичні агенти також включають (ї) антигормональні агенти, які регулюють або інгібують дію гормонів на пухлини, як-от антиестрогени і селективні модулятори рецепторів естрогену (БЕКМ), включаючи, наприклад, тамоксифен (включаючи НОЛВАДЕКСФО); цитрат тамоксифену), ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен, 4-гідрокситамоксифен, тріоксифен, кеоксифен, І 117018, онапрістон і ФАРЕСТОНЄ (цитрат тореміфіну); (ії) інгібітори ароматази, які інгібують фермент ароматазу, що регулює вироблення естрогену в надниркових залозах, як- от, наприклад, 4(5)-імідазоли, аміноглутетимід, МЕГЕЙСФО (мегестролу ацетат), АРОМАЗИНФ (екземестан; Ріїгег), форместан, фадрозол, РІВІЗОРО (ворозол), ФЕМАРАФ (летрозол; Момапів) і АРИМІДЕКСФ (анастрозол; Авзігагепеса); (ії) антиандрогени, як-от флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і гозерелін; бусерелін, триптерелін, медроксипрогестерону ацетат, діетилстилбестрол, премарин, флуоксиместерон, трансретіонова кислота, фенретинід, а також троксацитабін (1,3-діоксолан аналог нуклеозидцитозину); (ім) інгібітори протеїнкінази; (м) інгібітори ліпідкінази; (уї) антисенсові олігонуклеотиди, зокрема ті, які інгібують експресію генів в сигнальних шляхах, що беруть участь в аберантній проліферації клітин, як-от, наприклад, РКС- альфа, Каїг і Н-Ка;; (мії) рибозими, як-от інгібітори експресії МЕСЕ (наприклад, АНГІОЗИМФ) та інгібітори експресії НЕК2; (мії) вакцини, як-от вакцини для генної терапії, наприклад,
АЛОВЕКТИНФ, ЛЕЙВЕКТИНФ і ВАКСИДФ; ПРОЛЕЙКІНФ), пі -2; інгібітор топоіїзомерази 1, такої як ЛУРТОТЕКАНФ; АБАРЕЛІКСФ); і (їх) фармацевтично прийнятні солі, кислоти і похідні будь- якого з вищевказаних.
Хіміотерапевтичні агенти також включають антитіла, як описано вище, включаючи алемтузумаб (Кампат), бевацизумаб (АВАСТІНФ, Сепепіесп); цетуксимаб (ЕРБІТУКСФ,
Ітсіопе); панітумумаб (ВЕКТИБІКСФ, Атдеп), ритуксимаб (РИТУКСАНФ, Сепепіесп/Віодеп
Ідес), пертузумаб (ОМНІТАРГО, 204, Сепепіесі), трастузумаб (ГЕРЦЕПТИНФ), Сепепіесі), тозитумомаб (Бексар, Согіхіа), гемтузумаб озогаміцин (МІЛОТАРГФ», Умуєїй). Додаткові гуманізовані моноклональні антитіла з терапевтичним потенціалом в якості агентів в комбінації зі сполуками за цим винаходом включають: аполізумаб, азелізумаб, атлізумаб, бапінеузумаб, біватузумаб мертансин, кантузумаб, мертансин, цеделізумаб, цертолізумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклізумаб, екулізумаб, ефалізумаб, епратузумаб, ерлізумаб, фельвізумаб, фонтолізумаб, гемтузумаб озогаміцин, інотузумаб огаміцин, іпілімумаб, лабетузумаб, лінтузумаб, матузумаб, меполізумаб, мотавізумаб, мотовізумаб, наталізумаб, німотузумаб, ніволумаб, ноловізумаб, нумавізумаб, окрелизумаб, омалізумаб, палівізумаб, пасколізумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пекселізумаб, ралівізумаб, ранібізумаб, реслівізумаб, реслізумаб, ресивізумаб, ровелізумаб, руплізумаб, сибротузумаб, сиплізумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, талізумаб, тефібазумаб, тоцилізумаб, торалізумаб, тукотузумаб, целмолейкін, тукуситузумаб, умавізумаб, уртоксазумаб, устекінумаб, візилізумаб і анти-інтерлейкін-12 (АВТ-8744695, Уууеїй Кезеагсі апа АбБрої І абогафогіе5), який являє собою рекомбінантне повнорозмірне антитіло Їдс.5иб.1.атда. з виключно людською послідовністю, генетично модифіковане для розпізнавання білка р40 інтерлейкіну-12.
Хіміотерапевтичні агенти також включають "інгібітори тирозинкінази", включаючи інгібітори
ЕСЕК; низькомолекулярний інгібітор тирозинкінази НЕК2, як-от мубритоніб (ТАКІ165, ТакКкеда);
СрР-724.714, (Ахоп Меайспет ВМ, пероральний селективний інгібітор тирозинкіназового рецептора ЕгрВ2); подвійні інгібітори НЕК, як-от ЕКВ-569 (доступний від УУуеїй), який переважно зв'язує ЕСЕК, але інгібує як НЕК2, так і клітини, що надекспресують ЕСЕЕК; лапатиніб (55К572016; доступний від СіІахо-5тіїйКіїпе), пероральний інгібітор тирозинкінази
НЕКЗ2 ї ЕСРЕЕК; РКІ-166 (доступний від Момапів); пан-інгібітори НЕК, як-от канертиніб (СІ-1033;
РПагтасіа); інгібітори Каї-ї4, як-от антисенсовий агент 1515-5132, доступний від 1бІЗ
РПпагтасеціїсаі5, який інгібує передачу сигналу Каї-1; інгібітори ТК, не націлені на НЕК, як-от іматиніб мезилат (ГЛІВЕКФ, доступний від (Сіахо ЗтіїйКіїпе); багатоцільові інгібітори тирозинкінази, як-от сунитиніб (СУТЕНТФ, доступний від Ріїйгег); тирозинкіназові інгібітори рецептора МЕСЕ, як-от ваталаніб (РТК787/2К222584, доступний від Момапів/5спегіпд Ас); інгібітор позаклітинної регульованої кінази 1 МАРК СІ-1040 (доступний від РВагтасіа); хіназоліни, як-от РО 153035,4-(З-хлораніліно)хіназолін; піридопіримідини; піримідопіримідини; піролопіримідини, як-от СОР 59326, СОР 60261 и СОР 62706; піразолопіримідини, 4-(феніламіно)-7 Н-піролоЇ2,3-4|Іпіримідини; куркумін (диферулоїлметан, 4,5-біс(4- 60 фтораніліно)фталімід); тірфостини, що містять нітротіофенові фрагменти; антисенсові молекули
(наприклад, ті, які зв'язуються з НЕК-кодуючою нуклеїновою кислотою); хіноксаліни (патент
США Мо 5804396); трифостіни (патент США Мо 5804396); афінітак (ІСІС 3521; Івіз// Шу); РКІ166б (Момапів); семаксиніб (Ріїгег); ІМС-1С11 (Ітптсіопе), рапаміцин (сиролімус, РАПАМУНФ); або як описано в будь-якій з наступних патентних публікацій: патенти США Мо 5804396; УМО 1999/09016 (Атеїсап Суапатіа); УУО 1998/43960 (Атегісап Суапатіа); УУО 1997/38983 (Улатег І атреп);
МО 1999/06378 (УМатег І атреп); УУО 1999/06396 (У/агттег І атреп); МО 1996/30347 (Ріі2ег, Іпс);
МО 1996/33978 (Лепеса); М/О 1996/3397 (епеса) і УМО 1996/33980 (7епеса). Інгібітори тирозинкінази також включають ерлотиніб (Тарцевафб), гефітиніб (ІресабФ), дазатиніб (Спрайселе)), нілотиніб (ТасигнафФ), кризотиніб (Ксалкорі?), руксолитиніб (Джакафіф), вемурафеніб (Зелборафеб)), вандетаніб (Капрелсаб)), пазопаніб (ВотріентФ)), афатиніб, алісертіб, амуватиніб, акситиніб, босутиніб, бриваніб, канертиніб, кабозантиніб, цедираніб, креноланіб, дабрафеніб, дакомітиніб, данусертиб, довітиніб, форетиніб, ганетеспіб, ібрутиніб, ініпариб, ленватиніб, лініфаніб, лінзитиніб, маситиніб, момелотиніб, мотесаніб, нератиніб, нірапариб, опрозоміб, олапариб, піктилисиб, понатиніб, кізартиніб, регорафеніб, ригосертиб, рукапариб, саракатиніб, саридегіб, тандутиніб, тасоцитиніб, телатиніб, тивантиніб, тивозаніб, тофацитиніб, траметиніб, велипариб, висмодегіб, воласертиб, кобиметиніб (КотелікФ)) та інші.
Хіміотерапевтичні агенти також включають дексаметазон, інтерферони, колхіцин, метоприн, циклоспорин, амфотерицин, метронідазол, алемтузумаб, алітретиноїн, алопуринол, аміфостин, триоксид миш'яку, аспарагіназу, живу БЦЖ, бевакузимаб, бексаротен, кладрибин, клофарабін, дарбепоетин альфа, денілейкін, дексразоксан, епоетин альфа, елотиніб, філграстим, гістреліну ацетат, ібритумомаб, інтерферон альфа-2а, інтерферон альфа-2Бр, леналідомід, левамізол, месна, метоксален, нандролон, неларабін, нофетумомаб, опрелвекін, паліфермін, памідронат, пегадемазу, пегаспаргазу, пегфілграстим, пеметрексед динатрію, плікамицин, порфімер натрию, хінакрин, расбуриказу, сарграмостим, темозоломід, ММ-26, 6-ТО, тореміфен, третиноїн,
АТКА, валрубіцин, золедронат і золедронову кислоту, а також їх фармацевтично прийнятні солі.
Хіміотерапевтичні агенти також включають гідрокортизон, гідрокортизону ацетат, кортизону ацетат, тиксокортолу півалат, тріамцинолону ацетонід, тріамцинолоновий спирт, мометазон, амцинонід, будесонід, дезонід, флуоцинонід, флуоцинолону ацетонід, бетаметазон, бетаметазону натрію фосфат, дексаметазон, дексаметазону натрію фосфат, флуокортолон, гідрокортизон-17-бутират, гідрокортизон-17-валерат, аклометазону дипропіонат, бетаметазону валерат, бетаметазону дипропіонат, предикарбат, клобетазон-17-бутират, клобетазол-17- пропіонат, флуокортолону капроат, флуокортолону півалат і флупредніденацетат; імуноселективні протизапальні пептиди (Іп5АЇ!ІО), як-от фенілаланін-глутамін-гліцин (РЕ) і його
О-ізомерну форму (Теб) (ІМИОГАМ ВіоТпегареціїс5, С); протиревматичні препарати, як-от азатіоприн, циклоспорин (циклоспорин А), О-пеніциламін, солі золота, гідроксихлорохін, лефлуномідеміноциклін, сульфасалазин, блокатори фактора некрозу пухлини альфа (ФНП- альфа), як-от етанерцепт (Енбрел), інфліксимаб (Ремікейд), адалімумаб (Хуміра), цертолізумаб пегол (Симзія), голімумаб (Симпоні), блокатори інтерлейкіну 1 (1-1), як-от анакінра «Кінерет), блокатори костимуляції Т-клітин, як-от абатацепт (Оренсія), блокатори інтерлейкіну 6 (11 -6), як- от тоцилізумаб (АКТЕМЕРАФ)); блокатори інтерлейкіну 13 (1-13), як-от лебрикізумаб; блокатори інтерферону альфа (ІЕМ), як-от ронталізумаб; блокатори інтегрину бета 7, як-от ГПИМАБЬ Веїа?7; блокатори шляху ІДЕ, як-от Апіі-М1 ргіте; блокатори секретованого гомотримірного І Таз і мембранозв'язаного гетеротримірного І Та1/132, як-от антилімфотоксин альфа (І Та); різні досліджувані агенти, як-от тіоплатин, Ре-341, фенілбутират, ЕТ-18-ОСНЗ, або інгібітори фамезилтрансферази (1-739749, 1-744832); поліфеноли, як-от кверцетин, ресвератрол, піцеатанол, епігалокатехіну галат, теафлавіни, флаваноли, проціанідини, бетулінова кислота та їх похідні; інгібітори аутофагії, як-от хлорохін; дельта-9-тетрагідроканабінол (дронабінол,
МАРИНОЛФ)); бета-лапакон; лапахол; колхіцини; бетулинова кислота; ацетилкамптотецин, скополектин і 9-амінокамптотецин); подофілотоксин; тегафур (УФТОРАЛФЄ); бексаротен (ТАРГРЕТИНФ)); бісфосфонати, як-от клодронат (наприклад, БОНЕФОСФ або ОСТАКФ), етидронат (ДИДРОКАЛФ), МЕ-58095, золедронова кислота/золедронат (ЗОМЕТАФ), алендронат (ФОСАМАКСФ)), памідронат (АРЕДІАФ), тилудронат (СКЕЛІДФ) або ризедронат (АКТОНЕЛФ)); і рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕ-К); вакцини, як-от вакцина ТЕРАТОПФ; періфозин, інгібітор ЦОГ-2 (наприклад, целекоксиб або еторикоксиб), інгібітор протеосом (наприклад, Р5З341); ССІ-779; типіфарніб (К11577); орафеніб, АВТ510; інгібітор Всі-2, такий як облімерсен натрій (ГЕНАСЕНОС), піксантрон; інгібітори фарнезилтрансферази, як-от лонафаміб (ЗСН 6636, БАКАЗАК"М); і фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якого з вищевказаних; а також комбінації двох або більше з вищевказаних, як-от СНОР, скорочення для позначення комбінованої терапії циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином (Іі преднізолоном; і РОЇБОХ, скорочення для позначення схеми лікування оксаліплатином (ЕЛОКСАТИН М) в комбінації з 5-ФУ і лейковорином.
Хіміотерапевтичні агенти також включають інгібітори полі-АДФ-рибоза-полимерази (РАКР): олапариб (ЛінпарзафФф)), рукаприб (Рубракаєд)), нірапариб (ЗеджулафФ)), тальзопариб (Талзеннаф).
Ефективні комбінації сполук Формули І" або будь-яких формул, описаних в цьому документі, з іншими агентами можуть бути ідентифіковані за допомогою доклінічних і клінічних досліджень комбінацій і будуть залежати від багатьох факторів, включаючи тип захворювання і стадію розвитку захворювання, загальний стан здоров'я пацієнта, токсичність і побічні ефекти агентів тощо.
У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, можна використовувати в комбінованій терапії з будь-яким із інгібіторів кіназ, розкритих в даному документі, для лікування таких захворювань, як рак. Приклади інгібіторів кіназ включають іматиніб, барицитиніб, гефітиніб, ерлотиніб, сорафеніб, дасатиніб, сунитиніб, лапатиніб, нилотиніб, пірфенідон, пазопаніб, кризотиніб, вемурафеніб, вандетаніб, руксолитиніб, акситиніб, босутиніб, регорафеніб, тофацитиніб, кабозантиніб, понатиніб, траметиніб, дабрафеніб, афатиніб, ібрутиніб, церитиніб, іделализіб, нінтеданіб, палбоцикліб, ленватиніб, кобіметиніб, ХІ -147, ХІ - 765, ХІ-499 і ХІ-880. У деяких варіантах здійснення сполуку, описану в даному документі, можна використовувати в комбінації з інгібітором НЗРОО (наприклад, ХІ 888), модуляторами печінкового Х-рецептора (ХК), ретиноїд-спорідненого орфанного рецептора гамма (КОКУ), модуляторами інгібітором СК, інгібітором СК1-а, інгібітором шляху МУпі (наприклад, З5Т-215) або інгібітором мінералокортикоїдних рецепторів (наприклад, езаксеренон або ХіІ-550) для лікування описаного в даному документі захворювання, такого як рак.
У деяких варіантах здійснення сполуки для лікування раку, описані в даному документі, можна використовувати в комбінації з інгібіторами РО-1 або інгібіторами РО-І1, наприклад, моноклональним антитілом проти РО-1 або моноклональним антитілом проти РБ-І1, наприклад, ніволумабом (Опдіво), пембролізумабом (Кейтруда, МК-3475), атезолізумабом, авелумабом, АМР-224, АМР-514, РОКОО1, дурвалумабом, підилізумабом (СТ-011), СК-301,
ВМ5 936559 і МРОЇ 32804А; інгібіторами СТІ А-4, наприклад, антитілом проти СТІ А-4, наприклад, іпілімумабом (Ервой) і тремелімумабом; і інгібіторами фосфатиділсерину, наприклад, бавітуксимабом (РОМА01); антитілами до цитокінів (11-10, ТаБ-В тощо); іншими протираковими агентами, такими як цеміплімаб.
У деяких варіантах здійснення сполуку, описану в даному документі, можна використовувати в комбінації з протоколом вакцинації для лікування раку. У деяких варіантах здійснення сполуку, описану в даному документі, можна використовувати в комбінації з вакцинами для стимуляції імунної відповіді на патогени, токсини і аутоантигени. Приклади патогенів, для яких цей терапевтичний підхід може бути особливо корисний, включають патогени, проти яких в даний час не існує ефективної вакцини, або патогени, проти яких звичайні вакцини менш ніж повністю ефективні. До них належать, окрім іншого, ВІЛ, гепатит (А, В і С), грип, герпес, лямблії, малярія, лейшманія, золотистий стафілокок, синьогнійна паличка.
У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, можна використовувати в комбінації з інгібіторами РАКР, наприклад олапарибом (ЛінпарзафФ), рукаприбом (Рубракаф), нірапарибом (ЗеджулаФф)), тальзопарибом (Талзенаб)).
Кількість як сполуки, описаної в даному документі, або її солі, так і додаткового одного або декількох додаткових терапевтичних агентів (в тих композиціях, які містять додатковий терапевтичний агент, як описано вище), які можна комбінувати з матеріалами носія для отримання єдиної лікарської форми, буде варіюватися залежно від господаря, якого лікують, і від конкретного способу введення. У певних варіантах здійснення композиції за цим винаходом складені таким чином, що дозування сполуки, що вводиться, може становити від 0,01 до 100 мг/кг маси тіла/добу.
Додатковий терапевтичний засіб і сполука, описані в даному документі, можуть діяти синергетично. Отже, кількість додаткового терапевтичного агента в таких композиціях може бути менше, ніж потрібно при монотерапії, в якій використовується тільки цей терапевтичний агент, або може бути менше побічних ефектів для пацієнта, якщо використовувати більш низьку дозу. У деяких варіантах здійснення при таких комбінаціях можна вводити дозу від 0,01 до 10000 мкг/кг маса тіла/добу додаткового терапевтичного агента.
Мічені сполуки і способи аналізу
Інший аспект цього винаходу стосується мічених сполук за винаходом (радіоактивно мічених, флуоресцентно мічених тощо), які були б корисні не тільки в методах візуалізації, але й в аналізах, як іп міїго, так і іп мімо, для локалізації та кількісного визначення ТАМ-кіназ в зразках 60 тканини, включаючи людину, і для ідентифікації ТАМ-кіназних лігандів шляхом інгібування зв'язування міченої сполуки. Відповідно, цей винахід включає аналізи ТАМ-кінази, які містять такі мічені сполуки.
Цей винахід додатково включає мічені ізотопами сполуки за винаходом. "Ізотопно" або "радіоактивно мічена" сполука являє собою сполуку за винаходом, в якій один або більше атомів замінені або заміщені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, які зазвичай можна виявити в природі (тобто природних).
Відповідні радіонукліди, які можуть бути включені в сполуки за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, 2Н (що також позначається як О для дейтерію), ЗН (що також позначається як Т для тритію), 11С, 13С, 14С, 13М, 15М, 150, 170, 180, 18Е, 355, З6СІ, 82Вг, 758Вг, 76Вг, 77Вг, 1231, 1241, 125І ї 1311. Радіонуклід, який включається в ці радіоактивно мічені сполуки, буде залежати від конкретного застосування цієї радіоактивно міченої сполуки.
Наприклад, як правило, найбільш застосовними для мічення металопротеїназ іп міго і конкурентних аналізів будуть сполуки, які включають ЗН, 14С, 82Вг, 125І, 1311 ї 355. Для застосування при радіовізуалізації, як правило, найбільш корисними будуть 11сС, 18НЕ, 1251, 1231, 1241, 1311, 758г, 76Вг або 77Вг.
Зрозуміло, що "мічена радіоактивним ізотопом" або "мічена сполука" являє собою сполуку, яка включає щонайменше один радіонуклід. У деяких варіантах здійснення радіонуклід вибраний з групи, що складається з ЗН, 14С, 1251, 355 та 82Вг.
Цей винахід може додатково включати синтетичні методи включення радіосізотопів в сполуки за винаходом. Синтетичні способи включення радіосізотопів в органічні сполуки добре відомі в даній області, і спеціаліст у даній області легко зрозуміє способи, застосовні для сполук за винаходом.
Мічену сполуку за даним винаходом можна використовувати в скринінговому аналізі для ідентифікації/оцінки сполук. Наприклад, нещодавно синтезовану або ідентифіковану сполуку (тобто тестовану сполуку), яка є міченою, можна оцінити на предмет її здатності зв'язувати
ТАМ, відстежуючи зміну її концентрації при контакті з ТАМ-кіназами, шляхом відстеження мічення. Наприклад, тестована сполука (мічена) може бути оцінена на предмет її здатності знижувати зв'язування іншої сполуки, яка, як відомо, зв'язується з ТАМ-кіназою (тобто стандартною сполукою). Відповідно, здатність тестованої сполуки конкурувати зі стандартною сполукою за зв'язування з ТАМ-кіназою безпосередньо корелює з її афінністю зв'язування.
Навпаки, в деяких інших скринінгових аналізах стандартна сполука є міченою, а випробовувані сполуки неміченими. Відповідно, концентрацію міченої стандартної сполуки відстежують, щоб оцінити конкуренцію між стандартною сполукою і тестованою сполукою, і таким чином встановлюють відносну афінність зв'язування тестованої сполуки.
Синтез
Сполуки за цим винаходом можуть бути отримані синтетичними процедурами, описаними нижче. Вихідні матеріали і реагенти, що застосовуються для отримання цих сполук і композицій, доступні від комерційних постачальників, таких як 5ідта АїЇагіспй Спетіса! Со. (МіжаиКее, М/і5.) або Васпет (Тоітапсе, Саїї.), або отримані методами, відомими фахівцям в цій області техніки, дотримуючись процедур, наведених в посиланнях, як-от Ріезег апі БРіезег5 Кеадепів для
Огдапіс бупіпезі5, Моїштев 1-17 (Чонпп УУПеу апа 5боп5, 1991); Водаз СпНетівзігу ої Саїтбоп
Сотроцпаз, Моіштевз 1-5 апа БЗиррієтепіаІ!є (ЕІземіегї Зсієпсе Рибіїзпег5, 1989); Огдапіс
Веасійоп5, Моїштев 1-40 (донп У/еу апа 5опв, 1991); Магсі"5 Адмапсей Огдапіс Спетівігу, (Чопп
М/еу апа 5опв, АН Еайіоп); апа Гагоск'5 Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапеіоптаїйоп5 (МСН Рибіїзнегв
Іпс., 1989). Ці схеми є всього лише ілюстрацією деяких способів, за допомогою яких можуть бути синтезовані сполуки за цим винаходом, і в ці схеми можуть бути внесені різні модифікації, які будуть запропоновані фахівцю в цій області, який має посилання на цей опис. Вихідні матеріали та проміжні продукти реакції можуть бути виділені і очищені, якщо бажано, з використанням звичайних методик, включаючи, але не обмежуючись ними, фільтрацію, дистиляцію, кристалізацію, хроматографію тощо. Такі матеріали можна охарактеризувати з використанням звичайних засобів, включаючи фізичні константи і дані спектрів.
Якщо не вказано інше, реакції, описані в даному документі, протікають при атмосферному тиску і в діапазоні температур від близько -78 "С до близько 150 "С, більш переважно від близько 0 9С до близько 125 С, і найбільш переважно при кімнатній температурі (або температурі навколишнього середовища), наприклад, близько 20 С. Якщо не вказано інше (як у випадку гідрування), всі реакції проводять в атмосфері азоту.
Сполуки, розкриті і заявлені в цьому документі, мають асиметричні атоми карбону або кватернізовані атоми нітрогену в своїй структурі і можуть бути отримані за допомогою описаних в даному документі способів синтезу у вигляді окремих стереоізомерів, рацематів або сумішей 60 енантіомерів і діастереомерів. Сполуки також можуть існувати у вигляді геометричних ізомерів.
Передбачається, що всі такі поодинокі стереоізомери, рацемати і геометричні ізомери, а також їх суміші входять в обсяг даного винаходу.
Деякі зі сполук за цим винаходом можуть існувати у вигляді таутомерів. Наприклад, в разі присутності кетону або альдегіду молекула може існувати в енольній формі; в разі присутності аміду молекула може існувати у вигляді імідокислоти; і в разі присутності енаміну, молекула може існувати у вигляді іміну. Всі такі таутомери входять в обсяг винаходу.
Способи отримання і/або розділення та виділення окремих стереоізомерів з рацемічних сумішей або нерацемічних сумішей стереоізомерів добре відомі в цій області техніки.
Наприклад, оптично активні (К)- та (5)- ізомери можуть бути отримані з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів або розділені з використанням відомих методик.
Енантіомери (К- і 5-ізомери) можуть бути розділені способами, відомими фахівцеві в даній області, наприклад, шляхом: утворення діастереомерних солей або комплексів, які можна розділити, наприклад, кристалізацією; шляхом утворення діастереомерних похідних, які можна розділити, наприклад, кристалізацією; селективної реакції одного енантіомеру з енантіомер- специфічним реагентом, наприклад, шляхом ферментативного окислення або відновлення з подальшим розділенням модифікованих і немодифікованих енантіомерів; або газорідинної або рідинної хроматографії в хіральному середовищі, наприклад, на хіральній підкладці, як-от діоксид кремнію зі зв'язаним хіральних лігандом або в присутності хірального розчинника. Слід розуміти, що якщо бажаний енантіомер перетворюється в іншу хімічну сполуку за допомогою однієї з описаних вище процедур розділення, може знадобитися додаткова стадія для вивільнення бажаної енантіомерної форми. Як альтернативний варіант, конкретні енантіомери можуть бути синтезовані асиметричним синтезом з використанням оптично активних реагентів, субстратів, каталізаторів або розчинників або шляхом перетворення енантіомеру в інший шляхом асиметричного перетворення. Для суміші енантіомерів, збагаченої конкретним енантіомером, основний компонент енантіомеру може бути додатково збагачений (із супутньою втратою на виході) шляхом повторної кристалізації.
Крім того, сполуки за цим винаходом можуть існувати в несольватованих, а також в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо. Як правило, сольватовані форми вважаються еквівалентними несольватованим формам для цілей даного винаходу.
Способи за даним винаходом можуть здійснюватися у вигляді напівбезперервних або безперервних процесів, більш переважно у вигляді безперервних процесів.
Цей винахід, як описано вище, якщо не вказано інше, може бути здійснено в присутності розчинника або суміші двох або більше розчинників. Зокрема, розчинник являє собою водний або органічний розчинник, такий як етероподібний розчинник (наприклад, тетрагідрофуран, метилтетрагідрофуран, диізопропіловий етер, метилтретинний бутиловий етер або дибутиловий етер), аліфатичний вуглеводневий розчинник (наприклад, гексан, гептан або пентан), насичений аліциклічний вуглеводневий розчинник (наприклад, циклогексан або циклопентан) або ароматичний розчинник (наприклад, толуен, о-, м- або п-ксилол, або трет- бутилбензол) або їх суміш.
Вихідні матеріали і реагенти, які не мають свого шляху синтезу, чітко описаного в даному документі, зазвичай доступні з комерційних джерел або їх легко отримати з використанням способів, добре відомих фахівцеві в даній області.
Способи отримання
В одному аспекті запропоновано спосіб отримання сполуки Формули І:
М М
Су о о но
У
Е!
Ух -- в М І або її фармацевтично прийнятної солі, що включає: приведення в контакт сполуки формули ЇЇ:
Кз
Н
Кк о о ноя " 7 І де 7 вибраний з групи, що складається з МН2, ЗН і ОН; зі сполукою формули ПІ:
У
Е!
Ух
Кк й
М де Х являє собою відхідну групу;
КІ вибраний з групи, що складається з --Н, -СМ, -СО-МА5БАб, -СО2К7, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного (С1-06) алкілу, необов'язково заміщеного (С3-С8) циклоалкілу, необов'язково заміщеного (С3-С6) гетероциклоалкілу, -502МК8КЗ і -(502)-(С1-С6) алкілу; причому, коли К! вибраний з групи, що складається з -СМ, -СО-МА5БАб, -СО2Н7, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного (С3-С8) циклоалкілу, необов'язково заміщеного (С3-Сб6) гетероциклоалкілу, -502МК8К9 і -(502)-(С1-С6) алкілу, К2 являє собою -Н, галоген, -МК5Кб або необов'язково заміщений (С1-С6б) алкокси; причому, коли КІ являє собою -Н, необов'язково заміщений (С1-Сб) алкіл або необов'язково заміщений (С1-Сб) алкокси, К2 являє собою -2О-МК5ОКб або -«С02Н87; або КІ і К2 взяті разом із атомами, до яких вони приєднані, з утворенням необов'язково заміщеного циклоалкілу та необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу.
ЕКЗ вибраний з групи, що складається з -Н, необов'язково заміщеного (С1-С6) алкілу, -СМ і галогену;
Р4 являє собою -Н або галоген; зоб еобов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену і (С1-Сб) алкілу, де «ллляи» вказує точки приєднання;
К5 і Кб, кожен незалежно, являють собою -Н; необов'язково заміщений (С1-Сб) алкіл або необов'язково заміщений С1-С6 алкокси;
К7 являє собою -Н або необов'язково заміщений (С1-С6б) алкіл;
К8 ї КУ, кожен незалежно, являють собою -Н або необов'язково заміщений (С1-С6б) алкіл; або
К8 ї КУ можуть з'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклу; і
У вибраний з групи, що складається з 0, 5, ЗО, 502, МН і М-(С1-С6) алкілу).
В іншому аспекті запропоновано спосіб отримання сполуки Формули І:
Ка
Н ри
Кк о о С "
У
Е!
Ах - в М І або її фармацевтично прийнятної солі, що включає: приведення в контакт сполуки формули ІМ: и
Кк о о С "
ІМ зі сполукою формули У:
Ка г
У
Е!
Ух 2 ж в м У
КІ вибраний з групи, що складається з --Н, -СМ, -СО-МА5БАб, -СО2К7, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного (С1-06) алкілу, необов'язково заміщеного (С3-С8) циклоалкілу, необов'язково заміщеного (С3-С6) гетероциклоалкілу, -502МК8КЗУ та (502)-(С1-С6) алкілу; причому, коли К! вибраний з групи, що складається з -СМ, -СО-МА5БАб, -СО2Н7, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного (С3-С8) циклоалкілу, необов'язково заміщеного (С3-Сб6) гетероциклоалкілу, -502МК8К9 і -(502)-(С1-С6) алкілу, К2 являє собою -Н, галоген, -МК5Кб або необов'язково заміщений (С1-Сб) алкокси; причому, коли КІ являє собою -Н, необов'язково заміщений (С1-Сб) алкіл або необов'язково заміщений (С1-Сб) алкокси, К2 являє собою -2О-МК5ОКб, необов'язково заміщений гетероарил або -СО2Н7; або КІ і К2 взяті разом із атомами, до яких вони приєднані, з утворенням необов'язково заміщеного циклоалкілу та необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу.
КЗ вибраний з групи, що складається з -Н, необов'язково заміщеного (С1-Сб) алкілу, -СМ і галогену;
К4 являє собою -Н або галоген; зоб необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену і С1-С6 алкілу, де « » вказує точки приєднання;
К5 і Кб, кожен незалежно, являють собою -Н; необов'язково заміщений (С1-Сб) алкіл або необов'язково заміщений С1-С6 алкокси;
К7 являє собою -Н або необов'язково заміщений (С1-С6б) алкіл;
К8 ї КУ, кожен незалежно, являють собою -Н або необов'язково заміщений (С1-С6б) алкіл; або
К8 ї КУ можуть з'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклу; і
ХУ вибраний з групи, що складається з 0, 5, 50, 502, МН і М-(С1-С6) алкілу.
В одному варіанті здійснення сполуку Формули М отримують способом, що включає приведення в контакт сполуки Формули МІ: о аз
Кк М я м зі сполукою формули МІЇ:
Кз
Є ;/МО,
М МІ з утворенням сполуки Формули МІ:
Ка
Є МО, о
Е! ех 2 ря
В м УП та відновлення сполуки Формули МІІІ з отриманням сполуки формули М, де:
КІ вибраний з групи, що складається з --Н, -СМ, -СО-МА5БАб, -СО2К7, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного (С1-06) алкілу, необов'язково заміщеного (С3-С8) циклоалкілу, необов'язково заміщеного (С3-С6) гетероциклоалкілу, -502МК8КЗ і -(502)-(С1-С6) алкілу; причому, коли К! вибраний з групи, що складається з -СМ, -СО-МА5БАб, -СО2Н7, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного (С3-С8) циклоалкілу, необов'язково заміщеного (С3-Сб) гетероциклоалкілу, -
Зо 5О2МК8КО і -(502)-(С1-С6) алкілу, К2 являє собою -Н, галоген, -МК5Кб або необов'язково заміщений (С1-С6б) алкокси; причому, коли КІ являє собою -Н, необов'язково заміщений (С1-Сб) алкіл або необов'язково заміщений (С1-Сб) алкокси, К2 являє собою -2О-МК5ОКб або -С02Н87; або КІ і К2 взяті разом із атомами, до яких вони приєднані, з утворенням необов'язково заміщеного циклоалкілу та необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу.
ЕЗ вибраний з групи, що складається з - Н, необов'язково заміщеного (С1-Сб) алкілу, -СМ і галогену; та
МІ являє собою галоген.
Наступні приклади запропоновані для додаткової ілюстрації і не призначені для обмеження обсягу формули винаходу.
Приклади
Приклад 1: Метил 4-(4-((1-(4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|аміно|фенокси|- 7- метоксихінолін-6-карбоксилат (5) о сі
М М жк
Н но 7о М но М 2 о о А но Е
Фе з РЯ(ОАСс), о о Е ЕОСІ Тгіхіе Рпов5, 1 Апівоїе, 110 С
М М
ГО о о Е о М 5
М-(4-Фторфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)уциклопропан-!,І-дикарбоксамід (3). До розчину сполуки 1 (10 г, 44,80 ммоль, 1 екв.) і сполуки 2 (5,87 г, 53,8 ммоль, 1,2 екв.) в диметилацетаміді (ОМА) (60 мл) додавали 3-(етилімінометиленаміно)-М, М -диметилпропан-1-амін гідрохлорид (ЕОСІ) (10,91 г, 53,8 ммоль, 1,2 екв.). Суміш інтенсивно перемішували при 20" С до завершення реакції. Суміш виливали у водний (водн.) насичений МансСоЗ (400 мл) і екстрагували з використанням Е(ОАс (4 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали водн. насиченим Масі (100 мл), сушили над безводним (безводн.) Ма2504 і упарювали. Було отримано сполуку З (21 г, неочищений) (чистота 50 95). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 10.16 (рг 5, 1Н), 9.72 (Бг 5, 1Н), 7.61 (ад, 2Н), 7.34 (а, 2Н), 7.13 (ї, 2Н) 6.68 (й, 2Н), 1.42 (5, АН); М5 (ЕЇ) для С17НІ5ЕМ2О3, знайдено 314.9 (МН).
Метил 4-І4-І1-К4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|Іаміно|.фенокси|- 7- метоксихінолін-6-карбоксилат (5): Суміш сполуки З (5,99 г, 9,5 ммоль, 1,2 екв.), сполуки 4 (2 г, 8,0 ммоль, 1,0 екв.), Ра (ОАс)2 (89 мг, 397,4 мкмоль, 0,05 екв.), гас-г-дитрет-бутилфосфіно)-1,1"- бінафтил (ТгіхіеРпоз, 316,71 мг, 794,7 мкмоль, 0,1 екв.) і КЗРО4 (2,53 г, 11,9 ммоль, 1,5 екв.) в анізолі (520 мл) перемішували при 110 "С протягом 2 годин (год.) в атмосфері азоту. Суміш фільтрували й фільтрат упарювали. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (171 петролейний етер:'Є(ОАс до 20:11 ЕЮДАс:Меон). Було отримано сполуку 5 (2,6 г, вихід 61,8 У). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9.38 (5, 1Н), 8.80 (5, 1Н), 8.63 (а, 2Н), 7.64 (а, 2Н), 7.54-7.41 (т, ЗН), 7.18 (а, 2Н), 7.09-7.01 (т, 2Н), 6.43 (а, 1Н), 4.05 (5, ЗН), 3.97 (в, ЗН), 1.78-1.72 (т, 2Н), 1.69-1.63 (т, 2Н); М5 (ЕЇ) для С29Н24ЕМЗ3О6, знайдено 530.0 (МН).
Приклад 2: 4-І4-ІЇ1-К4-Фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|аміно|фенокси|- 7- метоксихінолін-6-карбонова кислота (б)
М М
СТ нн КУТТО, о о Е ------- 8 о зх тТнЕ/Ме ОН тео й - - ? то Ми о м 4-ІА-01-(4-Фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|аміно|.фенокси|-7-метоксихінолін-6- карбонова кислота (6): До розчину сполуки 5 (1,8 г, 3,4 ммоль, 1 екв.) в тетрагідрофурані (ТГФ) (15 мл) і МеОнН (15 мл) додавали 2 М водний Маон (7 мл, 4,1 екв.). Суміш перемішували при 6- 13 С протягом 4 годин. Суміш доводили до рН близько 8 за допомогою 1 М водної НОСІ і упарювали для видалення розчинника. Додавали воду (50 мл) і суміш доводили до рН близько 6 за допомогою 1 М водн. НСІ. Отриманий осад фільтрували, промивали водою (2 х 10 мл) і сушили у вакуумі. Було отримано сполуку 6 (1,7 г, вихід 97,0 95). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5ЗО-аб) б 10.22 (5, 1Н), 10.08 (5, 1Н), 8.65 (й, 1Н), 8.48 (5, 1Н), 7.77 (а, 2н), 7.64 (аа, 2Н) 7.47 (5, 1Н), 7.25 (а, 2Н), 7.15 (І, 2Н), 6.45 (а, 1Н), 3.96 (5, ЗН), 1.47 (5, 4Н); М5 (ЕІ) для С28Н22ЕМЗО6, знайдено 516.1 (МН.).
Приклад З: 1-М-(4-(6-карбамоїл-7-метоксихінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (7) ще вано ду Є Ммн.сіІ о о Е о о о о в МАТИ ц сео
ОЕА 7 7 но хх ОМЕ о М 1-М-(4-(6б-карбамоїл-7-метоксихінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (7): Розчин сполуки б (350 мг, 679,0 мкмоль, 1 екв.), 1-
Ібісі(ідиметиламіно)метилен|-1 Н-1 2,3-тріазоло|4,5-б|Іпіридин-3-оксиду гексафторфосфат (НАТИу) (388 мг, 1,0 ммоль, 1,5 екв.) і диїзопропілетиламін (ОІЕА або ПІРЕА) (352 мг, 2,7 ммоль, 474 мкл, 4,0 екв.) у диметилформаміді (ДМФА) (10 мл) перемішували при 6-10 "С протягом 1 год., після чого додавали МНАСІ (73 мг, 1,4 ммоль, 2,0 екв.), і суміш перемішували при 6-10 "С протягом додаткових 17 год. Суміш фільтрували, аотриманий фільтрат упарювали й очищали препаративною ВЕРХ (колонка: УмМаїег Хргідде 150 мм'25 мм'"5 мкм, градієнт: 32-62 905 ацетонітрилу в 10 мМ водному МНАНСОЗ, швидкість потоку: 25 мл/хв). Було отримано сполуку 7 (90,1 мг, вихід 25,8 95). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) 5 10.20 (5, 1Н), 10.06 (5, 1Н), 8.68 (5, 1Н), 8.66 (а, 1Н) 7.86 (ре 5, 1Н), 7.81-7.72 (т, ЗН), 7.68-7.61 (т, 2Н), 7.51 (5, 1Н), 7.26 (а, 2Н), 7.19-7.11 (т, 2Н), 6.46 (й, 1Н), 4.03 (5, ЗН), 1.47 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для С28Н2ЗЕМ405, знайдено 515.1 (МН).
Приклад 4: 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(/-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (8) ди Фе мемн. неї о о Е о о о о в. МАУ тео
О1ЕА н 8 тео ОМ о 4
То й 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|Іциклопропан-1,1-дикарбоксамід (8): Розчин сполуки б (300 мг, 582,0 мкмоль, 1 екв.), НАТИ (332 мг, 873,2 мкмоль, 1,5 екв.) і ОІЕА (301 мг, 2,3 ммоль, 406 мкл, 4 екв.) в ДМФА (10 мл) перемішували при 6-10 "С протягом 1 години. Додавали гідрохлорид метанаміну (79 мг, 1,2 ммоль, 2,0 екв.), і суміш перемішували при 6-10 "С протягом 17 год. Суміш фільтрували, а отриманий фільтрат очищали препаративною ВЕРХ (колонка: УМабег Хрпадде 150 мм"25 мм"5 мкм, градієнт: 33-63 96 ацетонітрилу в 10 мМ водному МНАНСОЗ, швидкість потоку: 25 мл/хв). Було отримано сполуку 8 (105,4 мг, вихід 34,3 95). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-
З5 аб) б 10.20 (5, 1Н), 10.06 (5, 1Н), 8.65 (а, 1Н), 8.61 (5, 1Н), 8.42-8.33 (т, 1Н), 7.77 (а, 2Н), 7.68- 7.81 (т, 2Н), 7.51 (5, 1Н), 7.25 (а, 2Н), 7.19-7.11 (т, 2Н), 6.46 (й, 1Н), 4.02 (в, ЗН), 2.84 (а, ЗН) 1.47 (5, 4Н); М5 (ЕІ) для С29Н25ЕМ405, знайдено 529.1 (МН).
Наступні сполуки одержували способом, аналогічним способу отримання сполуки 8 в прикладі 4: 1-М-(4-(6-(«етилкарбамоїл)-7-метоксихінолін-4-іл|оксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (9): ІН ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-4а6) б 10.20 (5, 1Н), 10.06 (5, 1Н), 8.65 (й, 1Н), 8.56 (5, 1Н), 8.40 (р, 1), 7.78 (рг а, 2Н), 7.64 (аа, 2Н), 7.51 (5, 1Н), 7.25 (а, 2Н), 7.15 (ї, 2Н), 6.46 (а, тн), 4.02 (5, ЗН), 3.37-3.29 (т, 2Н), 1.48 (5, 4Н), 1.15 (Ії, ЗН).; М5 (ЕІ) для СЗОН27ЕМ40О5, знайдено 543.2 (МН). 1-М4-(4-(6-(2-(Диметиламіно)етилкарбамоїл|-7-метоксихінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (10): "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9.38 (5, 1Н), 9.23 (5, 1Н), 9.16 (5, 1Н), 8.61 (9, 1Н), 8.50 (5, 1Н), 7.68 (а, 2Н), 7.49-7.46 (т, ЗН), 7.12 (а, 2Н), 7.03 (ї,
2Н), 6.43 (0, 1Н), 4.11 (5, ЗН), 3.66 (д, 2Н), 2.68 (І, 2Н), 2.41 (5, 6Н), 1.70 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для
С32НЗ2ЕМ5О5, знайдено 586.2 (МН). 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г7-метокси-6-(2-піперидин-1-ілетилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (11): ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9.79 (5, 1Н), 9.63 (5, 1Н), 9.13 (5, 1Н), 8.68 (5, 1Н), 8.58 (а, 1Н), 7.74 (а, 2Н), 7.49-7.41 (т, ЗН), 7.06-6.96 (т, 4Н), 6.38 (й, 1Н), 4.13 (5, ЗН), 3.65 (а, 2Н), 2.60 (ї, 2Н), 2.49 (в, 4Н), 1.70-1.65 (т, 8Н), 1.51 (в, 2Н); М5 (ЕІ) для СЗ5НЗЄЕМ5О5, знайдено 626.3 (МН). 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г7-метокси-6-(2-морфолін-4-ілетилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (12): ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9.26 (5, 1Н), 9.24 (5, 1Н), 8.95 (5, 1Н), 8.63 (й, 1Н), 8.46 (5, 1Н), 7.65 (а, 2Н), 7.52 (5, 1Н), 7.50-7.47 (т, 2Н), 7.16 (а, 2Н), 7.05 (ї, 2Н), 6.46 (й, 1Н), 4.15 (5, ЗН), 3.79 (ї, 4Н), 3.68-3.64 (т, 2Н), 2.65 (ї, 2Н), 2.57 (5, АН), 1.70 (а, 4Н); М5 (ЕЇ) для СЗАНЗАЕМ5О6, знайдено 628.3 (МН). 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г7-метокси-6-(оксетан-З-ілкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (13): ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9.34 (5, 1Н), 9.22 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.64 (а, 1Н), 8.47 (9, 1), 7.65 (а, 2Н), 7.55 (5, 1Н), 7.50-7.46 (т, 2Н), 7.14 (а, 2Н), 7.05 (ї, 2Н), 6.47 (а, 1Н), 5.36-5.27(т, 1Н), 5.06 (ї, 2Н), 4.68 (І, 2Н), 4.17 (5, ЗН), 1.71 (в, 4Н);
М5 (ЕЇ) для СЗ1Н27ЕМ406, знайдено 571.2 (МН). 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г/-метокси-6-(1-метилазетидин-З3-іл)укарбамоїліхінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (14): ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9.60 (5, 2Н), 9.11 (5, 1Н), 8.58 (а, 1Н), 8.34 (а, 1Н), 7.67 (а, 2Н), 7.53-7.37 (т, ЗН), 7.06 (а, 2Н), 6.98 (ї, 2Н), 6.40 (а, 1Н), 4.82-4.66 (т, 1Н), 4.12 (в, ЗН), 3.73 (1, 2Н), 3.10 (її, 2Н), 2.38 (5, ЗН), 1.74-1.60 (т, 4Н); М5 (ЕЇ) для СЗ2НЗОЕМ5О5, знайдено 584.9 (МН). 1-М-(4-(6-(Азетидин-1-карбоніл)-7-метоксихінолін-4-іл|Іксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (15): "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9.40 (5, 1Н), 9.22 (Бг 5, 1Н), 8.59 (а, 1Н), 8.32 (5, 1Н), 7.63 (а, 2Н), 7.49 (ід, 9.2 Гц, ЗН), 7.13 (а, 2Н), 7.04 (ї, 2Н), 6.43 (а, тн), 4.28 (ї, 2Н), 4.08-3.98 (т, 5Н), 2.37-2.32 (т, 2Н), 1.77-1.64 (т, 4Н); М5 (Еї) для
С31Н27ЕМ405, знайдено 554.8 (МН). 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-І6-(З-гідроксиазетидин-1-карбоніл)-7-метоксихінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (16): ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9.43 (5, 1Н), 9.18
Зо (5, 1Н), 8.60 (5, 1Н), 8.31 (5, 1Н), 7.61 (а, 2Н), 7.50-7.46 (т, ЗН), 7.11 (а, 2Н), 7.06-7.00 (т, 2Н), 6.45 (а, 1Н), 4.75-4.70 (т, 1Н), 4.51-4.47 (т, 1Н), 4.19-4.13 (т, 1Н), 4.11-4.07 (т, 1Н), 4.01 (5, ЗН), 3.95-3.91 (т, 1Н), 1.75-1.73 (т, 2Н), 1.72-1.69 (т, 2Н); М5 (ЕІ) для СЗ1Н27ЕМ406, знайдено 571.0 (МН.). 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г/-метокси-6-(метоксикарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (17): ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 5 11.27 (ру 5, 1Н), 10.20 (рег 5, 1Н), 10.06 (рг 5, 1Н), 8.65 (й, 1Н), 8.44 (5, 1Н), 7.76 (й, 2Н), 7.63 (ад, 2Н), 7.49 (в, 1Н), 7.25 (а, 2Н), 6.46 (а, 2Н), 6.93 (й, 1Н), 3.98 (5, ЗН), 3.74 (5, ЗН), 1.47 (5, АН); М5 (ЕЇ) для
С29Н25ЕМ406, знайдено 545.1 (МН). трет-Бутил (К)-2-((4-(4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан-1-карбоксамідо)фенокси)-7- метоксихінолін-6-карбоксамідо)метил)піролідин-1-карбоксилат (18): Мо (БУ) для
С38НІАОгМ5О7, знайдено 698,3 (МН). трет-Бутил (5)-2-(4-(4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан-1-карбоксамідо)фенокси)-7- метоксихінолін-6-карбоксамідо)метил)піролідин-1-карбоксилат (19): Мо (БУ) для
С38НІАОгМ5О7, знайдено 698,3 (МН).
Гідрохлорид 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-І6-«гідроксикарбамоїл)-7-метоксихінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксаміду (20): ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) б 11.08 (5, 1Н), 10.32 (5, 1Н), 10.04 (5, 1Н), 8.97-8.88 (т, 1Н), 8.54 (5, 1Н), 7.84 (а, 2Н), 7.72-7.58 (т, ЗН), 7.35 (й, 2Н), 7.15 (ї,, 2Н), 6.86-6.75 (т, 1Н), 4.04 (5, ЗН), 1.48 (й, 4Н); М5 (ЕЇ) для С28Н2ЗЕМ40О6, знайдено 531.0 (МН).
Приклад 5: 1-М(4-Фторфеніл)-1-М-І4-Г/-метокси-6-|(2Е)-піролідин-2- іл|Іметилкарбамоїліхінолін-4-іл)|яЯксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (21)
ОКУ ші ко о 2 "в Х " ге й- 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-((2А)-піролідин-2-іл|метилкарбамоїліхінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (21): До суміші сполуки 18 (67 мг, 96,0 мкмоль, 1екв.) в дихлорметані (ДХМ) (3 мл) додавали трифтороцтову кислоту (ТФК; 1 мл) однією порцією при 30 "С. Суміш перемішували при 30 "С протягом 0,5 год., після чого реакційну суміш упарювали у вакуумі. Отриманий залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: УУаїег5
Хьпаде 15072575 мкм; рухома фаза: Івода (0,05 95 гідроксиду аміаку об./06.)-ацетонітрил (АСМІ;
Вуо: 50 95) з утворенням сполуки 21 (24,4 мг, вихід 42,5 90). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) б 9.52- 9.35 (т, 2Н), 9.14 (5, 1Н), 8.59 (а, 1Н), 68.42 (ри, 1Н), 7.68 (а, 2Н), 7.51-7.44 (т, ЗН), 7.09 (а, 2Н), 7.06-6.97 (т, 2Н), 6.42 (0, 1Н), 4.13 (5, ЗН), 3.69 (Я, 1Н), 3.55-3.47 (т, 1Н), 3.45-3.37 (т, 1Н), 3.01 (, 2Н), 2.01-1.79 (т, 8Н), 1.58-1.45 (т, 1Н); М5 (ЕЇ) для СЗЗНЗ2ЕМ5О5, знайдено 598.3 (МН).
Наступна сполука була отримана зі сполуки 19 способом, аналогічним способу, використаному для перетворення сполуки 18 в сполуку 21 в Прикладі 5: 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-((25)-піролідин-2-іл|метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (22): ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9.47 (5, 2Н), 9.15 (5, 1Н), 8.60 (й, 1), 8.40 (її 1Н), 7.7-7.67 (т, 2Н), 7.49-7.45 (т, ЗН), 7.10-7.04 (т, 2Н), 7.03-6.99 (т, 2Н), 6.41 (0, 1), 4.11 (5, ЗН), 3.71-3.65(т, 1Н), 3.50-3.37 (т, 2Н), 3.02-2.96 (т, 2Н), 2.01-1.95 (т, 2Н), 1.84-1.75 (т, 2Н), 1.71-1.66 (т, 4Н), 1.55-1.48 (т, 1Н); М5 (ЕЇ) для СЗЗНЗ2ЕМ5О5, знайдено 598.3 (МН).
Приклад 6: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-(оксетан-3-ілкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (26) о о М 9 оон ув
МоН,НьО
М-он о --- - - -- -тк М-о ня-о
Со ВІДО, РР», ТНЕ со сН.сі, 7 о о 25 23 24
М М зо о о ду о о фе 25 о о Е о о Е - КХжж о -со Тов, ОІРЕА, ТНЕ ту сс з 6 о М о М 2-(Оксетан-3-ілокси)ізоіїндолін-1,3-діон (24): До розчину сполуки 23 (1,32 г, 8,1 ммоль, 1,2 екв.) і оксетан-З-олу (500 мг, 6,8 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (30 мл) додавали РРІИЗ (3,54 г, 13,5 ммоль, 2 екв.) і диїізопропілазодикарбоксилат (СІАО) (2,81 г, 13,9 ммоль, 2,7 мл, 2,1 екв.) частинами при 0 "С. Отриману суміш перемішували при 20 "С протягом 15 год. з отриманням розчину коричневого кольору. Суміш упарювали з силікагелем і очищали флеш-хроматографією на силікагелі (від О до близько 70 95 ЕОАс в градієнті петролейного етеру). Отриманий залишок піддавали другому очищенню за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з використанням тієї ж системи розчинників з утворенням сполуки 24 (300 мг, вихід 10,14 95, чистота 50 95). МС (ІЕУ) для С1ТНОМОЯ4, знайдено 219,8 (МН).
О-(Оксетан-3-іл)гідроксиламін (25): До розчину сполуки 24 (280 мг, 1,3 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (5 мл) додавали МН2МН2-Н2О (95,92 мг, 1,9 ммоль, 93,13 мкл, 1,5 екв.) при 0 "С, і отриману суміш перемішували протягом 1 год. до утворення суспензії білого кольору. Суміш фільтрували і промивали ДХМ (5 мл), а фільтрат упарювали. Неочищену сполуку 25 (150 мг) використовували в подальшій стадії без додаткового очищення. 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г7-метокси-6-(оксетан-З-ілоксикарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (26): До розчину сполуки 6 (100 мг, 194,0 мкмоль, 1Текв.) і сполуки 25 (20,74 мг, 232,8 мкмоль, 1,2 екв.) в ТГФ (3 мл) додавали ангідрид пропілфосфонової кислоти (ТЗР) (185,17 мг, 582,0 мкмоль, 173,06 мкл, З екв.) і ОІЕА (75,22 мг, 582,0 мкмоль, 101,37 мкл, З екв.), ії отриману суміш перемішували при 20 "С протягом 10 годин.
Суміш упарювали, і отриманий залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: УМСОС-Асіив5
Тпап С18 150730 мм"5 мкм; рухома фаза: |вода (0,05 95 гідроксид аміаку об./06.)-АСМІ; Во: 25- 65 95, 10 хв) з отриманням сполуки 26 (5,3 мг, вихід 4,66 95). Л1Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб) б 11.66 (5, 1Н), 10.21 (ре 5, 1Н), 10.06 (ру 5, 1Н), 8.67 (а, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 7.78 (а, 2Н), 7.64-7.86 (т, 2Н), 7.51 (5, 1Н), 7.26 (й, 2Н), 7.13-7.18 (т, 2Н), 6.47 (а, 1Н), 5.07-5.09 (т, 1Н), 4.73-4.76 (т, 2Н), 4.63-4.66 (т, 2Н), 3.99 (5, ЗН), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕІ) для СЗ1Н27ЕМ407, знайдено 587.1 (МН).
Наступні сполуки були отримані зі сполуки 6 способом, аналогічним способу, використаному для утворення сполуки 26 зі сполуки 6, отриманої на останній стадії Прикладу 6: 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(І6-(2-гідроксиетоксикарбамоїл)-7-метоксихінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (27): ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 11.47 (5, 1Н), 10.22 (5, 1Н), 10.07 (5, 1Н), 8.67 (й, 1Н), 8.46 (5, 1Н), 7.78 (а, 2Н), 7.61-7.67 (т, 2Н), 7.51 (5, 1Н), 7.26 (а, 2Н), 7.12-7.18 (т, 2Н), 6.47 (0, 1Н), 4.82 (І, 1Н), 4.00 (5, ЗН), 3.97 (ї, 2Н), 3.65 (а, 2Н), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для СЗОН27ЕМ407, знайдено 575.1 (МН).
М-(4-((6-((2,2-Диметил-1,3-діоксолан-4-іл)метокси)карбамоїл)-7-метоксихінолін-4- іл)уокси)феніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (28). Мо (ІЕУ) для
С34НЗЗЕМ408, знайдено 645,0 (МН).
Приклад 7: 1-М-(4-І(І6-(2,3-дигідроксипропоксикарбамоїл)-7-метоксихінолін-4-іл|!оксифеніл|-1-
М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід, енантіомери 1 (30) і 2 (31) подо од н я 28 о ше 29 Рацемат
Ї "
М М
ЗЕС ХХ о о не -- -- - он о о Е змУесо
ЗО Енантиомер 1 ? М 31 Енантиомер 2 1-М-(4-(6-(2,3-дигідроксипропоксикарбамоїл)-7-метоксихінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід, рацемат (29): До розчину сполуки 28 (300 мг, 465,37 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (10 мл) додавали ТФК (53,06 мг, 465,37 мкмоль, 34,46 мкл, 1 екв.), і отриману суміш перемішували при 20 "С протягом 10 год. Додавали дві додаткові аліквоти
ТФК загальним обсягом 0,35 мл і продовжували перемішування при 20 "С протягом ще 5 год. з отриманням розчину коричневого кольору. Реакційну суміш упарювали у вакуумі, а отриманий залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Адеїа Бигаєнеї! 150мм"25мм"5 мкм; рухома фаза: |вода (0,225 95 ЕА)-АСМІ; Во: 11-51 95,10 хв) з отриманням сполуки 29 (85 мг, 30,21 95) 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб) 5 11.54 (Брг 5, 1Н), 10.22 (ріг 5, 1Н), 10.07 (Біг 5, 1Н), 8.67 (а, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 7.77 (а, 2Н), 7.64-7.67 (т, 2Н), 7.52 (5, 1Н), 7.26 (а, Гц, 2Н), 7.14-7.16 (т, 2Н), 6.47 (а, тн), 5.00 (ріг 5, 1Н), 4.67 (рг 5, 1Н), 3.99-4.02 (т, 4Н), 3.78-3.85 (т, 2Н), 3.39-3.42 (т, 2Н), 1.48 (5, 4Н);
М5 (ЕЇ) для СЗ1Н29ЕМ408, знайдено 605.4 (МН). 1-М-(4-(6-(2,3-дигідроксипропоксикарбамоїл)-7-метоксихінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід, енантіомери 1 (30) і 2 (31).
Окремі енантіомери рацемічної сполуки 29 (85 мг, 140,59 мкмоль, 1 екв.) розділяли з використанням 5ЕС (колонка: ОАІСЕЇ СНІКАСРАК АЮ (250мм"ЗОмм, 10 мкм); рухома фаза: 0,1 90МНЗН2гО ІПСІ;ВОю: 45-45 95, хв) з утворенням сполуки 30 (53,0 мг, 62,35 90) і сполуки 31 (21,3 мг, вихід 25,06 95). Сполука 30: 1 Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) б 11.54 (Біг 5, 1Н), 10.22 (ріг 5, 1Н), 10.07 (рг 5, 1Н), 8.67 (й, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 7.77 (а, 2Н), 7.64-7.67 (т, 2Н), 7.52 (5, 1Н), 7.26 (й, 2Н), 7.14-7.16 (т, 2Н), 6.47 (а, 1), 5.00 (а, 1Н), 4.67 (І, 1Н),3.99-4.03 (т, 4Н), 3.78-3.93 (т, 2Н), 3.39-3.47 (т, 2Н), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для СЗ1ТН29ЕМ408, знайдено 605.3 (МН). Сполука 31: 1Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 11.54 (Біг 5, 1Н), 10.23 (ріг 5, 1Н), 10.08 (Ьг 5, 1Н), 8.67 (й, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 7.79 (а, 2Н), 7.64-7.67 (т, 2Н), 7.51 (5, 1Н), 7.26 (а, 2Н), 7.14-7.18 (т, 2Н), 6.47 (а, 1Н), 5.03 (Бе 5, 1Н), 4.69 (Біг 5, 1Н), 4.00-4.04 (т, 4Н), 3.76-3.86 (т, 2Н), 3.52-3.56 (т, 2Н), 1.48 (в, 4Н); М5 (ЕІ) для СЗТН29ЕМ408, знайдено 605.0 (МН).
ІЇ000434| Приклад 8: 1-М'««4-Фторфеніл)-1-М-І(4-(6-(гідразинкарбоніл)-7-метоксихінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (32) ду о о Фе мнІчнУноо ду о о пф о о во -- А А -з о о Е
І 5 Н І 32 о М о 2 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-І(6-«гідразинкарбоніл)-7-метоксихінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (32): До розчину сполуки 5 (100 мг, 188,85 мкмоль, 1 екв.) в МеОнН (5 мл) додавали МН2МН2-Н2гО (28,36 мг, 566,56 мкмоль, 27,54 мкл, З екв.).
Отриману суміш перемішували при 50 "С протягом 2 год., а потім упарювали у вакуумі. Залишок розтирали з МеОнН (З мл), а отриманий залишок фільтрували з отриманням сполуки 32 (56,6 мг, вихід 53,77 95). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) 5 10.21 (5, 1Н), 10.06 (5, 1Н), 9.51 (Ьг 5, 1Н), 8.66 (а, 1Н), 8.53 (5, 1Н), 7.78 (а, 2Н), 7.69-7.60 (т, 2Н), 7.51 (5, 1Н), 7.26 (а, 2Н), 7.16 (ї, 2Н), 6.48 (а, тн), 4.62 (рг а, 2Н), 4.01 (5, ЗН), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для С28Н24ЕМ5О5, знайдено 530.2 (МН).
Приклад 9: 1-4-(І4-(6-Ацетил-7-метоксихінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (34)
ОДУ АЮ ДУТИ 000 СУТО
Ї Ї Ї і
М-(4-Фторфеніл)-М-(4-((7-метокси-6-(метокси(метил)карбамоїл)хінолін-4- іл)окси)феніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (33): До розчину сполуки б (300 мг, 581,97 мкмоль, 1 екв.) і гідрохлориду М, О-диметилгідроксиламіну (170,30 мг, 1,75 ммоль, З екв.) в
ДМФА (3 мл) додавали НАТИи (442,57 мг, 1,16 ммоль, 2 екв.) і СОІЕА (225,65 мг, 1,75 ммоль, 304,11 мкл, З екв.). Отриману суміш перемішували при 20 "С протягом З год. з отриманням розчину коричневого кольору. Суміш розбавляли ЕОАс (60 мл) і промивали водою (2 х 20 мл), і водним насиченим Масі (20 мл). Органічну фазу упарювали у вакуумі і отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (І5СОФ; 5 г бераБіазн? 5іййса Біазп СоЇштп, елюент від 0 до близько 20 95 Меон/ДХМ, градієнт при 10 мл/хв) з отриманням сполуки 33 (300 мг, вихід 89,52 95. МС (ІЕБУ) для СЗОН27ЕМ406, знайдено 559,2 (МН). 1-4-І(І4-(6-Ацетил-7-метоксихінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (34): До розчину сполуки 33 (280 мг, 501,29 мкмоль, 1 екв.) у ТГФ (5 мл) додавали МеМоВг (З М, 1,67 мл, 10 екв.) при 0"С в атмосфері азоту. Отриману суміш перемішували при 20 "С протягом 15 год. з отриманням суспензії коричневого кольору.
Реакційну суміш гасили водним насиченим МНАСІ (20 мл), екстрагували ЕЮАс (З х 15 мл) і упарювали. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі5СОФ; 4 г зераніазнФ 5іїйса РІазп СоЇштп, елюент 0,4 95 Меон/дхм, градієнт при 10 мл/хв). Отриманий неочищений продукт додатково очищали (колонка І5СОФ); 4 г БераБіазнО 5іїїса РІазп Соїштп, елюент від 0 до близько 60 95 ЕІАс/петролейний етер, градієнт при 10 мл/хв) з утворенням сполуки 34 (190 мг, вихід 73,81 95). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9.40 (Ьг 5, 1Н), 8.90 (Ьг 5, 1Н), 5О0 8.68 (5, 1Н), 7.51 (а, 1Н), 7.63-7.66 (т, 2Н), 7.45-7.50 (т, ЗН), 7.14-7.16 (т, 2Н), 7.02-7.07 (т, 2Н),
6.43 (а, 1Н), 4.05 (5, ЗН), 2.71 (5, ЗН), 1.16-1.72 (т, 4Н); М5 (ЕЇ) для С29Н24ЕМЗ3О5, знайдено 536.1 (МН--Ма) -к.
Приклад 10: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-(Е)-М-метокси-С- метилкарбонімідоїл|хінолін-4-іл|!іоксифеніл|циклопропан-і,!ї-дикарбоксамід (355 і //1-М-(4-
Фторфеніл)-1-М-І4-Г7-метокси-6-(2)-М-метокси-С-метилкарбонімідоїліхінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (36)
Кто. о Е ооо чу я о М о Е в мео-мнонеіІ со за ЕЮН/НО Н Н по у о Е
Ї зв й? о 4
До розчину сполуки 34 (140 мг, 272,63 мкмоль, 1 екв.) у воді (2,5 мл) їі ЕЮН (2,5 мл) додавали гідрохлорид метоксіаміну (45,54 мг, 545,26 мкмоль, 41,40 мкл, 2 екв.) і отриману суміш перемішували при 50 "С протягом 2 год. з отриманням розчину коричневого кольору. Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс (50 мл), промивали водою (2 х 20 мл) і упарювали. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі!5СОФт; 4г бераБіазпФ біса ЕїІазп
СоЇштп, елюент від 0 до близько 80 95 ЕЮАс/петролейний етер, градієнт при 10 мл/хв). Сполуки 35 і 36 виділяли у вигляді суміші ізомерів 2 і Е (110 мг, вихід 69,7 95) (МС (ІЕУ) для
СЗОН2г7ЕМ405, знайдено 542,9 (МН т). Ізомери 2 і Е розділяли препаративною ВЕРХ (колонка:
Адеїа Оигазнеїї 150мм"25мм"5 мкм; рухома фаза: |вода (0,05 95 гідроксид аміаку об./06.)-АСМ|;
Ве: 47-87 о, 10 хв) з утворенням сполуки 35 (54,7 мг, вихід 52,10 95) і сполуки 36 (6,4 мг, вихід 6,10 95). Сполука 35: ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б 10.21 (рг 5, 1Н), 10.07 (рг 5, 1Н), 8.63 (а, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 7.77 (а, 2Н), 7.65-7.68 (т, 2Н), 7.49 (5, 1Н), 7.77 (а, 2Н), 7.16 (ї, 2Н), 6.44 (а, 1Н), 3.99 (5, ЗН), 3.91 (5, ЗН), 2.16 (5, ЗН), 1.48 (5, 4Н). Сполука 36: ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-авб) б 10.21 (рг 5, 1Н), 10.07 (ре 5, 1Н), 8.61 (а, 1Н), 7.97 (в, 1Н), 7.77 (а, 2Н), 7.63-7.66 (т, 2Н), 7.47 (5, 1Н), 7.25:а, 2Н), 7.16 (ї, 2Н), 6.43 (й, 1Н), 3.95 (5, ЗН), 3.70 (5, ЗН), 2.15 (5, ЗН), 1.48 (5, 4Н).
Приклад 11: 1-4-(4-(6-ціано-7-метоксихінолін-4-іл)уоксифеніл|)|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (37) ту дутго. о о о ДУ о о 7 РОСІ. о Е нл хо месм во 37 ща 2 7 во о 2 1-4-І(4-(6-ціано-7-метоксихінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (37): До сполуки 7 (200 мг, 379,12 мкмоль, 1 екв.) у МесМ (10 мл) додавали
РОСІЗ (7,78 г, 50,74 ммоль, 4,72 мл, 134 екв.). Суміш перемішували при 80 "С протягом З год.
Реакційну суміш фільтрували, а фільтрат упарювали і сушили у вакуумі. Залишок розбавляли водою (5 мл), РН доводили до 8-9 водним Ма2СО3З, а залишок екстрагували ДХМ (З х 20 мл).
Об'єднані органічні шари упарювали, апотім сушили у вакуумі. Залишок очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 37 (80,3 мг, вихід 42,37 У0). 1Н ЯМР (400 МГц, рм50-аб) 5 10.23 (Бг 5, 1Н), 10.05 (Ьг 5, 1Н), 8.79-8.72 (т, 2Н), 7.79 (Бг а, 2Н), 7.68-7.58 (т, ЗН), 7.27 (а, 2Н), 7.15 (Її, 2Н), 6.52 (й, 1Н), 4.07 (5, ЗН), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для С28Н21ЕМ404, знайдено 497.1 (МН).
Приклад 12: М-(4-((6-Бром-7-метоксихінолін-4-іл)окси)феніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (43)
Ве, сі
Ве. г М о РтО В. Ї РОСІ» щі ХУ люд и -о МН Й х о М Кейих о М зв 000 Меоусн ю о мон 42 кейих о те 00 дуттО но Е о о
З о Е ----ч-нья -ш - -лфш йлл й ж Вг
ЕВвоОК, ОМ5О СО 43 - М 5-((4-Бром-З-метоксифеніл)аміно)метилен)-2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діон (40): Сполуку 39 (4,10 г, 28,46 ммоль, 1,15 екв.) у триметоксиметані (25 мл, 228,04 ммоль, 9,22 екв.) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником при 105 "С протягом 1 год. Потім додавали сполуку 38 (5 г, 24,75 ммоль, 1 екв.) і продовжували кип'ятіння зі зворотним холодильником при 1057 протягом ще 1 год. Отриману суспензію фільтрували, промивали Меон і сушили в вакуумі з отриманням сполуки 40 (7,7 г, 87,495), яку використовували на подальшій стадії без додаткового очищення. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 11.24-11.20 (а, 1Н), 8.62-9.59 (а, 1Н), 7.57- 7.54 (а, 1Нн), 6.77-6.74 (т, 2Н), 3.94 (5, ЗН), 1.76 (5, ЗН), 1.74 (5, ЗН). б-Бром-7-метоксихінолін-4(1Н)-он (41): До РИ2О (35 мл) при 230 "С додавали сполуку 40 (7,7г, 21,62 ммоль, 1 екв.) і суміш перемішували протягом 1 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали в гексан (20 мл), а отриманий осад фільтрували і промивали гексаном. Отриманий залишок сушили у вакуумі з отриманням сполуки 41 (6,2 г, вихід 75,8 9о, чистота 67,2 95). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-4а6) б 11.78 (5, 1Н), 8.18 (5, 1), 7.88-7.86 (а, 1), 7.05 (5, 1Н), 6.03-6.01 (4, 1Н), 3.92 (5, ЗН); М5 (ЕїЇ) для
СлТОонаВвІМОог, знайдено 254.2 (МН). 6б-Бром-4-хлор-7-метоксихінолін (42): Сполуку 41 (6,2 г, 16,40 ммоль, 1 екв.) у РОСІЗ (15 мл, 161,41 ммоль, 9,84 екв.) перемішували при 110 "С протягом 1 год. Після охолодження реакційну суміш обережно виливали в суміш водного насиченого Ма2СОЗ і льоду при перемішуванні.
Отриману суспензію фільтрували, промивали водою і сушили в вакуумі з отриманням сполуки 42 (7,78 г, чистота 57,4 95, вихід 99,9 95), яку використовували в подальших стадіях без додаткового очищення. МС (ІЕУ) для СТОН7ВгСІМО, знайдено 272,2 (МН).
М-(4-(6-Бром-7-метоксихінолін-4-іл)уокси)феніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- дикарбоксамід (43): Суміш сполуки 42 (5,72 г, 12,05 ммоль, 1,26 екв.), сполуки З (3,00 г, 9,54 ммоль, 1 екв.) і трет-ВИОК (3,21 г, 28,63 ммоль, З екв.) у ДМСО (30 мл) перемішували при 150 "С протягом 2 год. Додавали водний насичений МНАСІ (200 мл) і суміш екстрагували ЕЮАс (3 х 250 мл). Об'єднані органічні фази сушили над безводним Ма2504 та упарювали у вакуумі.
Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (І5СО; 40 г беранБіазнФ біса Ріазпй СоЇштп, елюент від О до близько 100 95 ЕЮАс/петролейний етер, градієнт при мл/хв). Отриманий залишок розтирали з Меон (50 мл) і фільтрували з отриманням сполуки 43 (3,0 г, вихід 57,11 95). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9.33 (5, 1Н), 8.66 (Бг 5, 1Н), 8.60 (а, 1Н), 8.58 (5, 1Н), 7.64 (а, 2Н), 7.48 (аа, 2Н), 7.45 (5, 1Н), 7.18 (а, 2Н), 7.07 (1, 2Н), 6.45 (а, 1Н), 4.07 (5, ЗН), 1.78-1.72 (т, 2Н), 1.71-1.65 (т, 2Н). 40 Наступну сполуку синтезували аналогічно сполуці 43 на останній стадії Прикладу 12, замінюючи сполуку 42 6-бром-4-хлорхіноліном.
М-(4-(6-Бромхінолін-4-іл)уокси)феніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1!,1-дикарбоксамід (44).
МС (ІІБУ) для С26НІ19ВгЕМЗ3О3, знайдено 520,0 (МН).
Приклад 13: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6-(1,3-оксазол-2-іл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (45)
у ут
М
ДТ о о ве СУ г ХХ о й 7,
ВГ. - ' лє//"-.те --- хх в РФ(РРН»), " з 45
Сип хо тя ідею те є 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6-(1,3-оксазол-2-іл)хінолін-4-іл|!іоксифеніл|циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (45): Сполуку 43 (200 мг, 363,39 мкмоль, 1 екв.), трибутил (оксазол-2- іл)устанан (200,0 мг, 558,5 мкмоль, 1,5 екв.), Си! (8 мг, 42,0 мкмоль, 0,12 екв.) і Ра (РРИЗ)4 (48,0 мг, 41,5 мкмоль, 0,11 екв.) об'єднували в 1,4-діоксані (5 мл) в герметичній пробірці, яку потім нагрівали при 100 С під мікрохвильовим опроміненням протягом 30 хв. Реакційну суміш упарювали у вакуумі і отриманий залишок очищали спочатку за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (0 -100 95 ЕЮАс/петролейний етер), а потім за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням сполуки 45 (81,5 мг, вихід 41,3 95). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 69.36 (5, 1Н), 8.98 (5, 1Н), 8.75 (Біг 5, 1Н), 8.63 (й, 1Н), 7.82 (5, 1Н), 7.65 (а, 2Н), 7.57 (5, 1Н), 7.48 (аа, 2Н), 7.36 (5, 1Н), 7.19 (а, 2Н), 7.06 (І, 2Н), 6.46 (а, 1Н), 4.13 (5, ЗН), 1.77-1.74 (т, 2Н), 1.73- 1.69 (т, 2Н); М5 (ЕЇ) для СЗОН2ЗЕМ40О5, знайдено 539.1 (МН т).
Приклад 14: 1-М'««4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г7-(2-гідроксиетокси)-6-(1,3-оксазол-2-іл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (50) с М М "7 сі Тих ит Ве ху Ж то
СО зе . 7 Зо М 7о М но М юсО,,ОМЕ р: т 17 ІвчОК, МО, 1000с 42 46
СТО. в под го, ве ? Е чи го за
З. СО 48 Си, Ра (РР); діохапе акт 4 віти, - /х /х й М
М М
Оу -
ТАВЕ/ТНЕ М ех ит кс б-Бром-4-хлорхінолін-7-ол (46): Суміш сполуки 42 (5 г, 18,35 ммоль, 1 екв.) і ВВгЗ (13,00 г, 51,89 ммоль, 5 мл, 2,83 екв.) у ОСЕ (15 мл) перемішували в атмосфері азоту при 90 "С протягом 2,5 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і виливали у водний насичений МансоЗ при інтенсивному перемішуванні. Отриманий залишок фільтрували, промивали водою, розчиняли в метил-трет-бутиловому етері і сушили. Розчинник видаляли при зниженому тиску з отриманням сполуки 46 (7 г), яку використовували в подальших реакціях без додаткового очищення. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб) 5 9.03 (а, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 7.93 (а, тн), 7.69 (5, 1Н), 6.08 (5, 1Н); М5 (ЕІ) для СУН5ЗВгГСІМО, знайдено 260.2 (МНя). 6-Бром-7-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорхінолін (47): До суміші сполуки 46 (1 г, 3,87 ммоль, 1 екв.) і 2-брометокси-трет-бутилдиметил-силану (1,15 г, 4,8 ммоль, 1,24 екв.) у
ДМФА (10 мл) додавали К2СОЗ (1,05 г, 7,60 ммоль, 1,96 екв.) і Ма! (720 мг, 4,80 ммоль, 1,24 екв.), і суміш нагрівали до 80 "С при перемішуванні протягом 2 год. Реакційну суміш розподіляли між водою (20 мл) і ЕАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні фази промивали водним насиченим Масі (10 мл), сушили над безводним Ма2504 і упарювали. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі І5СО0; 12г ЗераБіазне Зіїса Еіазпй СоЇштп, елюент від 0 до близько 20 95 ЕІЮАс/петролейний етер, градієнт при 30 мл/хв) з утворенням сполуки 47 (560 мг, вихід 34,73 95). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8.71 (й, 1Н), 8.45 (5, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 7.37 (й, 1Н), 4.29-4.26 (т, 2Н), 4.13-4.11 (т, 2Н), 0.93-0.92 (т, 9Н), 0.16-0.14 (т, 6Н); М5 (ЕІ) для С17Н2ЗВгСІМО25і, знайдено 417.8 (МН).
М-(4-((6-Бром-7-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)хінолін-4-іл)уокси)феніл)-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (48): Сполуку 48 отримували способом, аналогічним способу отримання сполуки 43 зі сполуки 42 в Прикладі 12. Було виділено сполуку 48 (400 мг, вихід 0,48 95). "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 5 10.20 (5, 1Н), 10.01 (5, 1Н), 8.63 (й, 1Н), 8.47 (5, 1Н), 7.77 (а, 2Н), 7.65-7.62 (т, 2Н), 7.55 (5, 1Н), 7.25 (а, 2Н), 7.17-7.13 (т, 2Н), 6.46 (й, 1Н), 4.32- 4.30 (1. 2Н), 4.05-4.03 (1,2Н), 1.47 (5, 4Н), 0.88 (5, 9Н), 0.10 (5, 6Н); М5 (ЕЇ) для
Сс34НЗ7ВгЕМЗО55і, знайдено 696.1 (МН).
М-(4-(7-(2-(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-6-(оксазол-2-іл)хінолін-4-іл)окси)феніл)-М- (4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (49): Сполуку 49 отримували способом, аналогічним способу отримання сполуки 45 зі сполуки 43 в Прикладі 13. Було виділено сполуку 49 (400 мг, неочищену). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 10.20 (5, 1Н), 10.06 (5, 1Н), 8.74 (5, 1Н), 8.67 (а, тн), 8.25 (5, 1Н), 7.78 (а, 2Н), 7.62-7.59 (т, ЗН), 7.43 (5, 1Н), 7.28 (а, 2Н), 7.19-7.09 (т, 2Н), 6.48 (а, 1Н), 4.41-4.25 (т, 2Н), 4.04-4.02 (т, 2Н), 1.47 (в, АН), 0.83 (в, 9Н), 0.02 (5, 6Н); М5 (ЕЇ) для СЗ7/НЗОЕМ4О65і, знайдено 683.3 (МН). 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-(2-гідроксиетокси)-6-(1,3-оксазол-2-іл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (50): До суміші сполуки 49 (350 мг, 512,6 мкмоль, 1 екв.) у ТГФ (20 мл) додавали фторид тетрабутиламонію (1 М, 1,40 мл, 2,73 екв.), і отриману реакційну суміш перемішували протягом 0,5 год. при 0-20 "С, після чого її виливали в насичений водний розчин МансозЗ при інтенсивному перемішуванні. Отриману суміш розподіляли між водою (20 мл) і ЕЮАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні фази розділяли, промивали водним насиченим Масі (10 мл), сушили над безводним Ма2504 і упарювали. Отриманий залишок повторно кристалізовували з Мен з отриманням сполуки 50 (174,3 мг, вихід 58,6 95). 1 Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4а6) 610.20 (5, 1Н), 10.06 (5, 1Н), 8.77 (5, 1Н), 8.67 (й, 1Н), 8.30 (5, 1Н), 7.78 (й, 2Н), 7.66-7.63 (т, ЗН), 7.45 (в, 1Н), 7.28 (а, 2Н), 7.17-7.13 (т, 2Н), 6.47 (а, 1Н), 4.97-4.94 (І, 1Н), 4.32-4.30 (ї, 2Н), 3.86-3.82 (т, 2Н), 1.47 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для СЗ1Н25ОЕМ40О6, знайдено 569.2 (МН «).
Приклад 15: 1-М-(4--6-Диметилфосфорил-7-метоксихінолін-4-іл)оксифеніл|- 1-ІМ'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (51)
М М о о о о є Ин а Е во ях хх ех ЖШ-О-- 2 - « 51 43 ра, (дра);, хапірповж - й-52 ж - ТЕА, діохапе о М о м 1-4-(4-(6б-Диметилфосфорил-7-метоксихінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (51): До розчину сполуки 43 (100 мг, 181,7 мкмоль, 1 екв.) в діоксані (2 мл) додавали метилфосфоноїлметан (21,27 мг, 272,5 мкмоль, 1,5 екв.), 4,5- бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Ксантфос) (21,03 мг, 36,3 мкмоль, 0,2 екв., трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (Раг(ОБа)3) (33,28 мг, 36,3 мкмоль, 0,2 екв.) і ЕЇЗМ (91,93 мг, 908,5 мкмоль, 126,5 мкл, 5 екв). Отриману суміш перемішували при 110 "С протягом 1 год. в атмосфері азоту. Суміш упарювали у вакуумі і розтирали з ЕЮН (5 мл). Отриманий залишок фільтрували, сушили і очищали препаративною ВЕРХ (УМС-Асіи5 Тай С18 150730 мм"5 мкм; рухома фаза: |вода (0,225 95 ЕА)-АСМІ; Вус: 20-60 95, 10 хв) з отриманням сполуки 51 (26,2 мг, вихід 26,34 95, чистота 100 95). "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б 10.24 (5, 1Н), 10.10 (5, 1Н), 8.76 (а, 1нН), 8.69 (а, 1Нн), 7.80 (а, 2Н), 7.65 (аа, 2Н), 7.52 (а, 1Нн), 7.28 (а, 2Н), 7.16 (І, 2Н), 6.48 (й, 1Н), 4.04 (5, ЗН), 1.75 (5, ЗН), 1.72 (5, ЗН), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для С2ОН27ЕМЗО5Р, знайдено 548.1 (МН).
Приклад 16: Метил 4-(4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан- 1- карбоксамідо)фенокси)хінолін-6-карбоксилат (56)
мерос о о п ва о Ко -- ж -
Мн, 72320237 В хо МН 5? (МеО).СН, Кейих 53 о 54 о
РОС; Кк но й в Е ж тео о Же
Келих МЕ ІВООК, ОМБО А 56 55 М
Метил 4-((2,2-диметил-4,6-діоксо-1,3-діоксан-5-іліден)метил)аміно)бензоат (53): Сполуку 53 синтезували зі сполук 52 і 39 способом, аналогічним способу отримання сполуки 40 зі сполук 38 і 39 в Прикладі 12. Була отримано сполука 53 (9 г, вихід 89,1 90). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 11.32 (рга, 1н), 8.70 (а, 1н), 8.13 (а, 2Н), 7.31 (а, 2Н), 3.94 (5, ЗН), 1.77 (5, 6Н).
Метил 4-оксо-1,4-дигідрохінолін-6-карбоксилат (54): Сполуку 54 синтезували зі сполуки 53 способом, аналогічним способу отримання сполуки 41 зі сполуки 40 в Прикладі 12: Було отримано сполуку 54 (1,3 г, неочищену). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а4а6) б 12.03 (5, 1Н), 8.74-8.64 (т, 1Н), 8.14 (аа, 1Н), 8.01-7.93 (т, 1Н), 7.64-7.58 (т, 1Н), 6.11 (а, 1Н), 3.88 (5, ЗН).
Метил 4-хлорхінолін-6-карбоксилат (55): Сполуку 55 синтезували зі сполуки 54 способом, аналогічним способу отримання сполуки 42 зі сполуки 41 в Прикладі 12. Було отримано сполуку 55 (0,5 г, вихід 35,3 90). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 6 9.00 (а, 1Н), 8.89 (а, 1Нн), 8.38 (аа, 1Н), 8.19 (а, 1Н), 7.58 (й, 1Н), 4.03 (5, ЗН); М5 (ЕЇ) для С11НВСІМО2, знайдено 221.9 (МН).
Метил 4-(4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан-1-карбоксамідо)фенокси)хінолін-6- карбоксилат 56: Сполуку 56 синтезували зі сполук 55 і 3 способом, аналогічним способу отримання сполуки 43 зі сполук 42 і З в Прикладі 12. Було отримано сполуку 56 (0,9 г, вихід 99,8 90). МС (ІБУ) для С28Н22ЕМЗ3О05, знайдено 500,4 (МН).
Приклад 17: 4-(4-(1-(4-Фторфеніл)карбамоїл)циклопропан-1-карбоксамідо)фенокси)хінолін- б-карбонова кислота (57)
Дт о о т ди о о пф о о Е ад маон о о Е со С ямеон о -со 56 57 - -
М М
4-(4-(1-(4-Фторфеніл)карбамоїл)циклопропан-1-карбоксамідо)фенокси)хінолін-6-карбонова кислота (57): Сполуку 57 синтезували зі сполуки 56 способом, аналогічним способу отримання сполуки 6 зі сполуки 5 в Прикладі 2. Було отримано сполуку 57 (0,5 г, вихід 57,2 90). МС (ІЕУ) для С27Н2ОЕМЗО5, знайдено 486,0 (МН).
Приклад 18: 1-М-(4-(б-карбамоїлхінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (58) ду о о Є Дт о о Іф о о Е 00 МНС, НАТО о о Е 57 58 - -
М М
М-(4-(6-карбамоїлхінолін-4-іл)уокси)феніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (58): Сполуку 58 синтезували зі сполуки 57 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 в Прикладі 3. Було отримано сполуку 58 (26 мг, вихід 26,0 У). ІН ЯМР (400 МГц,
рм50-а6) 5 10.22 (5, 1Н), 10.06 (5, 1Н), 8.90 (а, 1Н), 8.74 (й, 1Н), 8.34 (Бг 5, 1Н), 8.26 (аа, 1н), 8.06 (а, 1Н), 7.80 (а, 2Нн), 7.64 (аа, 2Н), 7.56 (рг 5, 1Н), 7.29 (а, 2Н), 7.15 (ї, 2Н), 6.61 (а, 1Н), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕІ) для С27Н21ЕМ404, знайдено 485.1 (МН).
Приклад 19: 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(б-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (59)
Н н дутто Кут. о о о о Е о о Р Мемнунсї, НАТИ К -усо СІЕА, ОМЕ 7 во 57 5-5 -- М
М
1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(б-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|Іиксифеніл|циклопропан-1,1- дикарбоксамід (59): Сполуку 59 синтезували зі сполуки 58 способом, аналогічним способу отримання сполуки 8 зі сполуки б в Прикладі 4. Було отримано сполуку 59 (31,1 мг, вихід 30,3 90). ІН ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-а6) 5 10.22 (5, 1Н), 10.05 (5, 1Н), 8.86 (а, 1Н), 8.81 (Бга, тн), 8.74 (а, тн), 68.23 (аа, 1н), 6.07 (а, 1Нн), 7.80 (а, 2Н), 7.64 (аа, 2Н), 7.29 (а, 2Н), 7.15 (ї, 2Н), 6.61 (а, 1Н), 2.85 (9, ЗН), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для С28Н2ЗЕМ404, знайдено 499.1 (МН).
Наступну сполуку отримували способом, аналогічним способу отримання сполуки 59 в
Прикладі 19: 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-Ї6-(1-метилазетидин-З3-іл)/карбамоїліхінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (60): ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 10.23 (5, 1Н), 10.05 (5, 1Н), 9.23-9.14 (т, 1Н), 8.89 (5, 1Н), 8.75 (а, 1Н), 8.25 (а, 1Н), 8.08 (а, 1Н), 7.81 (Бг а, 2Н), 7.68-7.62 (т, 2Н), 7.30 (а, 2Н), 7.16 (ї, 2Н), 6.61 (а, 1Н), 4.60-4.44 (т, 1Н), 3.69-3.60 (т, 2Н), 3.31 (5, ЗН), 3.20-3.09 (т, 2Н), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для СЗ1Н2ВЕМ5О04, знайдено 554.1 (МН).
Приклад 20: Метил 7-фтор-4-(4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан- 1- карбоксамідо)фенокси)хінолін-6-карбоксилат (65) ; М. о о о то А, то о 39 - РО, Зоо 0 хх
Е Мн, 77 Е М о МШ- Я тот т в1 (меО),СН, Кейих й й Е ціх 53
РОС, Кк но й Е Е
СО НО детих Е с вик, ОМ5О - 65
Е М
64
Метил 4-((2,2-диметил-4,6-діоксо-1,3-діоксан-5-іліден)метил)аміно)-2-фторбензоат (62):
Сполуку 62 синтезували зі сполук 61 і 39 способом, аналогічним способу отримання сполуки 40 зі сполук 38 і 39 в Прикладі 12. Було отримано сполуку 62 (4,68 г, вихід 50,2 95). ЛН ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б 11.28 (5, 1Н), 8.65 (5, 1Н), 7.91 (Ії, 1Н), 7.72 (аа, 1нН), 7.52 (аа, 1Н), 3.84 (5,
ЗН), 1.68 (5, 6Н).
Метил 7-фтор-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-б-карбоксилат (63): Сполуку 63 синтезували зі сполуки 62 способом, аналогічним способу отримання сполуки 41 зі сполуки 40 в Прикладі 12.
Було отримано сполуку 63 (0,8 г, вихід 58,5 965). МС (ЕУ) для С11НВЕМОЗ, знайдено 222,2 (МН).
Метил 4-хлор-7-фторхінолін-6-карбоксилат (64): Сполуку 64 синтезували зі сполуки 63 способом, аналогічним способу отримання сполуки 42 зі сполуки 41 в Прикладі 12. Було отримано сполуку 64 (110 мг, вихід 31 95). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8.90 (а, 1Н), 8.85 (а, 1Н), 7.84 (а, 1Н), 7.53 (й, 1Н), 4.03 (5, ЗН); М5 (ЕЇ) для С11НУ7СІЕМО2, знайдено 240,0 (МН).
Метил 4-(4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан-1-карбоксамідо)фенокси)хінолін-6- карбоксилат (65): Сполуку 65 синтезували зі сполук 64 і 3 способом, аналогічним способу отримання сполуки 43 зі сполук 42 і З в Прикладі 12. Було отримано сполуку 65 (90 мг, вихід 92,6 90). МС (ІБУ) для С28Н21Е2М305, знайдено 518,3 (МН 5).
Приклад 21: 7-Фтор-4-(4-(1-((4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан- 1- карбоксамідо)фенокси)хінолін-6-карбонова кислота (66) и и и
М М дуттО. Кто. о о о о Е о о Е ад маон тео 65 ТНЕ/МеОН -ео вв - й Е М
Е М
7-Фтор-4-(4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан-1-карбоксамідо)фенокси)хінолін-6- карбонова кислота (66): Сполуку 66 синтезували зі сполуки 65 способом, аналогічним способу отримання сполуки 6 зі сполуки 5 в Прикладі 2. Було отримано сполуку 66 (50 мг, вихід 57,1 У).
МС (ІЕБУ) для С27Н19Е2М305, знайдено 504,4 (МН жк).
Приклад 22: 1-М-(4-(6-карбамоїл-7-фторхінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (67) сус
Н Н м м
М М ду т т шк о о МНС 9 о Е о о КО НАТу пи хх р е М
Е М
1-М-(4-(6-карбамоїл-7-фторхінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (67): Сполуку 6б/ синтезували зі сполуки 66 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 в Прикладі 3. Було отримано сполуку 67 (7,6 мг, вихід 15,2 У). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 9.47 (5, 1Н), 9.24 (й, 1Н), 8.84 (5, 1Н), 8.71 (а, 1Н), 7.79 (а, 1Н), 7.67 (а, 2гнН), 7.48 (аа, 2нН), 7.15 (а, 2Н), 7.04 (ї, 2Н), 6.86 (а, 1Н), 6.54 (а, 1Н), 6.06 (5, 1Н), 1.76-1.68 (т,
АН); М5 (ЕІ) для С27/Н2ОГ2М404, знайдено 503.1 (МН).
Наступні сполуки були отримані з використанням послідовності, аналогічній тій, яка була використана для отримання сполуки 67 зі сполуки 61 в прикладах 20-22, із заміною сполуки 61 відповідним метил-4-аміно-2-галогенбензоатом: 1-М-(4-(6-карбамоїл-7-хлорхінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (68): ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-авб) б 10.23 (5, 1Н), 10.05 (5, 1Н), 8.75 (а, 1Н), 8.35 (5, 1Н), 8.14 (5, 2Н), 7.88-7.73 (т, ЗН), 7.64 (аа, 2Н), 7.27 (а, 2Н), 7.15 (І, 2Н), 6.64 (9, 1Н), 1.47 (5,
АН); М5 (ЕЇ) для С27/Н2ОСІЕМ404, знайдено 519.4 (МН). 1-М-(4-(7-Бром-6-карбамоїлхінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (69): ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 10.24 (Ьг 5, 1Н), 10.07 (рег 5, 1Н), 8.75 (а, 1Н), 8.30 (а, 2Нн), 8.14 (ре 5, 1Н), 7.80 (а, 2Н), 7.64-7.67 (т, 2Н), 7.27 (а, 2Н),7.18 (ї, ЗН), 6.65 (а, 1), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕІ) для С27Н2ОВІЕМ404, знайдено 563.3 (МН).
Приклад 23: 1-4-І4-(б-карбамоїл-7-(2-метоксиетиламіно)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (70)
М М и ду ду їх ть, о о по Е о о о о в Сщасас)» КСО» ---- ня хх - со вв ОМЕ, 100 с руч я то - н
Вг М
1-М4-(4-(б6-карбамоїл-7-(2-метоксиетиламіно)хінолін-4-іл|оксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (70): До суміші сполуки 69 (200 мг, 337,25 мкмоль, 1 екв.), 2-метоксіетан-1-аміну (50,66 мг, 674,51 мкмоль, 2 екв.) ії К2СОЗ (93,22 мг, 674,51 мкмоль, 2 екв-) у ДМФА (10 мл) додавали біс|(7)-1-метил-3-оксо-бут-1-енокси|мідь (70,62 мг, 269,80 мкмоль, 0,8 екв.) при 10 "С в атмосфері азоту. Отриману суміш перемішували протягом 2 год. при 100 "С в атмосфері азоту. Нагрівання припиняли, і як тільки реакційна суміш досягала температури навколишнього середовища, її гасили водним насиченим МНАОН (50 мл) і екстрагували ЕМОАс (3 х 30 мл). Об'єднані екстракти сушили над безводним Ма2504, фільтрували й концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 70 (22,2 мг, вихід 11,33 95). ІН ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) 5 8.62 (5, 1Н), 8.43 (а, 1Н), 7.72 (а, 2Н), 7.56 (аа, 2Н), 7.23 (а, 2Н), 7.07 (1, 2Н), 6.99 (в, 1Н), 6.32 (й, 1Н), 3.72 (І, 2Н), 3.43 (5, 5Н), 1.64 (в,
АН); М5 (ЕЇ) для СЗОН28ЕМ5О5, знайдено 558.1 (МН).
Наступні сполуки отримували способом, аналогічним способу отримання сполуки 70 в
Прикладі 23: 1-М4-(4-(б-карбамоїл-7-(З-морфолін-4-ілпропіламіно)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (71): /Н ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) 5 8.60 (5, 1Н), 8.42 (а, тн), 7.71 (а, 2Н), 7.59-7.53 (т, 2Н), 7.22 (а, 2Н), 7.07 (1, 2Н), 6.97 (5, 1Н), 6.30 (а, 1), 3.73 (ї, 4Н), 3.38-3.33 (т, 2Н), 2.61-2.45 (т, 6Н), 2.00-1.91 (т, 2Н), 1.64 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для
С34НЗ5ЕМбО5, знайдено 627.2 (МН). 1-М-І(4-(7-(Азетидин-1-іл)-6-карбамоїлхінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (72): ІН ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) 5 8.46 (а, 1Н), 8.32 (5, 1Н), 7.71 (а, 2Н), 7.59- 7.53 (т, 2Н), 7.21 (а, 2Н), 7.11-7.04 (т, 2Н), 6.86 (5, 1Н), 6.37 (й, 1Н), 4.11 (ї, 4Н), 2.42 (т, 2Н), 1.64 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для СЗОН2ЄЕМ5О4, знайдено 540.1 (МН).
Приклад 24: Етил 7 -бром-4-(4-(1-((4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан- 1- карбоксамідо)фенокси)хінолін-6-карбоксилат (79) о вої ка и но ЕЮН, Н.О, 5 ж о Ре, МН,СІ о ---7-7 і
Ве Мо, оо ЕЮН, ТНЕ, НО сх 76 Ве МО, Ве мн, 14 75 ва а Й Й
А А . ло . о ово гу А РО, 230 сс со РОСЬ, АСМ пн Вг М о 6222 шу 76766222 (мео),;СН н Ве МН 76 о 77
Ц о с ди г ІФ о ДУ о о ТХ но Е о хх З ц пн о Же со С5,СО, ОМЕ, 50 С зе 79
Вг М 78
Зо
Етил 2-бром-4-нітробензоат (74): До розчину сполуки 73 (20,0 г, 79,67 ммоль, 1 екв.) у ЕЮН (78,80 г, 1,71 моль, 100,00 мл, 21,47 екв.) додавали Н250О4 (7,81 г, 79,67 ммоль, 4,25 мл, 1 екв.) і реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 24 год. Реакційну суміш упарювали, а залишок розподіляли між водою (200 мл) їі ДХМ (100 мл). Фази розділяли, і водну фазу екстрагували ДХМ (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази сушили над безводним Ма2504 і упарювали у вакуумі з отриманням сполуки 74 (21,0 г, вихід 91,37 95). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О- аб) б 8.52-8.47 (т, 1Н), 8.33-8.28 (т, 1Н), 7.97 (а, 1Н), 4.38 (а, 2Н), 1.34 (ї, ЗН); М5 (ЕЇ) для
СенНаВІМОЯ4, знайдено 274.0 (МН).
Етил 4-аміно-2-бромбензоат (75): До перемішуваного розчину сполуки 74 (2, 5,00г, 17,3 ммоль, 1 екв.) у ЕН (22 мл), ТГФ (22 мл) і воді (11 мл) додавали залізо (2,03 г, 36,4 ммоль, 2,1 екв.) і МНАСІ (1,95 г, 36,4 ммоль, 1,27 мл, 2,1 екв.), і реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом З год. Реакцію повторювали точно таким самим чином в масштабі, в якому використовували 16,0 г сполуки 74. Дві реакції об'єднували і фільтрували через СеїШе?б (діатомітова земля), а осад на фільтрі промивали ЕЮН (З х 30 мл) і ЕЮ Ас (З х 30 мл). Фільтрат концентрували і розбавляли водним насиченим Мансоз (200 мл) із забезпеченням значення рН близько 8, і екстрагували ЕАс (3 х 150 мл). Об'єднані екстракти сушили над безводним
Ма2504 і концентрували з отриманням неочищеного продукту (19 г). Неочищений продукт суспендували в Е(ОАс (5 мл) і петролейному етері (25 мл), і перемішували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Осад збирали шляхом фільтрування і промивали петролейним етером (2 х 10 мл) з утворенням сполуки 75 (16,0 г, вихід 85,54 9о, чистота 95 9У5). ІН ЯМР (400
Мгц, ОМ5О-46) 5 7.62 (й, 1Н), 6.84 (а, 1Н), 6.54 (ад, 1Н), 6.13 (5, 2Н), 4.19 (д, 2Н), 1.27 (її, ЗН); М5 (ЕІ) для СУНТОВгГМО2, знайдено 243.9 (МН).
Етил 2-бром-4-((2,2-диметил-4,6б-діоксо-1,3-діоксан-5-іліден)метил)аміно)бензоат (76):
Сполуку 76 синтезували зі сполук 75 і 39 способом, аналогічним способу отримання сполуки 40 зі сполук 38 і 39 в Прикладі 12. Було отримано сполуку 76 (23 г, вихід 88,1 95). ІН ЯМР (400 МГц,
СОСІЗ) б 11.23 (й, 1н), 8.63 (а, 1Н), 7.92 (а, 1), 7.56 (а, 1), 7.23 (ай, 1Н), 4.40 (д, 2Н), 1.76 (5, 6Н), 1.41 (І, ЗН).
Етил 7-бром-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-б-карбоксилат (77): Сполуку 77 синтезували зі сполуки 76 способом, аналогічним способу отримання сполуки 41 зі сполуки 40 в Прикладі 12.
Було отримано сполуку 77 (20 г, вихід 94,4 95, чистота 60 9б) і її використовували в подальших реакціях без додаткового очищення. МС (ІЕУ) для СТ2НІ1ОВгГМОЗ, знайдено 296,0 (МН 5).
Етил 7-бром-4-хлорхінолін-6-карбоксилат (78): Сполуку 78 отримували зі сполуки 77, як описано для сполуки 42 в Прикладі 12, за винятком того, що замість використання чистого
РОСІЗ, реакцію проводили в МесмМ з 4,21 екв. РОСІЗ при 90 "С протягом 1,5 год. (4,2 г, вихід 33 96). ТН ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) 5 8.84 (а, 1Н), 8.62 (5, 1Н), 8.45 (5, 1Н), 7.55 (а, 1Н), 4.50 (а, 2Н), 1.47 (І, ЗН); М5 (ЕЇ) для С1Т2НОВгСІМО2, знайдено 313.8 (МН).
Етил 7-бром-4-(4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан-1-карбоксамідо)фенокси)хінолін- б-карбоксилат (79): Сполуку 79 отримували зі сполук 78 і З, як описано в Прикладі 12 для сполуки 43, за винятком того, що карбонат цезію був замінений трет-бутоксидом калію, а реакційну суміш нагрівали тільки до 50 "С. (6,7 г, вихід 80,5 95). ІН ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) б 9.55 (5, 1Н), 8.79 (5, 1Н), 8.70 (й, 1Н), 8.55 (5, 1Н), 8.40 (в, 1Н), 7.67 (а, 2Н), 7.47 (аа, 2Нн), 718 (а, 2Н), 7.06 (ї, 2Н), 6.56 (а, 1Н), 4.48 (д, 2Н), 1.79-1.73 (т, 2Н), 1.68-1.62 (т, 2Н), 1.46 (ї, ЗН); М5 (ЕІ) для С29Н2ЗВГЕМЗО5, знайдено 592.0 (МН).
Приклад 25: 4-І4-(1-К4-Фторфеніл)карбамоїл|циклопропан-карбоніл|аміно|фенокси|-7- (метиламіно)хінолін-6-карбонова кислота (81) в цН Н М М
М М
СО нн. р ТО, о о Е Ра, (дра), у ше о з о й 79 іохапе, 100 ос - й-Е во - и "
Вг М
М М пон, Но Дт о о не он 6) Е
ТНЕ, Н;О осо о Ух 81 й
НМ М
Етил 4-(4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан-1-карбоксамідо)фенокси)-7- (метиламіно)хінолін-бЄ-карбоксилат (80): До суміші сполуки 79 (1,00 г, 1,60 ммоль, 1 екв.,, хлороводню метанаміну (216,55 мг, 3,21 ммоль, 2 екв.), С52СО3 (1,57 г, 4,81 ммоль, З екв.) і
Ксантфосу (556,73 мг, 962,17 мкмоль, 0,6 екв.) в 1,4-діоксані (25 мл) додавали Раг(ОбБа)з (440,54 мг, 481,08 мкмоль, 0,3 екв.) при 10 "С в атмосфері азоту. Отриману суміш перемішували протягом З год. при 100 "С в атмосфері азоту. Реакційній суміші давали охолонути, а потім розбавляли водою (50 мл) і ЕЮАс (50 мл), нейтралізували до рН близько 8 водним насиченим розчином МНАСІ і фільтрували. Осад на фільтрі промивали Е(Ас. Фази фільтрату розділяли, та водну фазу екстрагували ЕТОАс (3 х 30 мл). Об'єднані фази ЕЮДАс сушили над безводним
Ма2504 та упарювали. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (0-80 Фо
ЕЮОАс:петролейний етер, потім 0-15 95 ЕЮН в ДХМ) з подальшим очищенням препаративною
ВЕРХ з отриманням сполуки 80 (250 мг, вихід 27,30 95). ТН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 6 10.27 (5, 1Н), 9.00 (5, 2Н), 8.42 (5, 2Н), 7.60 (а, 2Н), 7.51 (аа, 2Н), 7.39 (5, 1Н), 7.17 (а, 2Н), 7.03 (І, 2Н), 6.38 (а, тн), 4.44 (д, 2Н), 3.11 (5, ЗН), 1.85 (5, 2Н), 1.73 (5, 2Н), 1.48-1.43 (т, ЗН); М5 (ЕЇ) для
СЗОН27ЕМ405, знайдено 543.1 (МН). 4-ІА-01-(4-Фторфеніл)карбамоїл|циклопропан-карбоніл|Іаміно|.фенокси|-7- (метиламіно)хінолін-6-карбонова кислота (81): Суміш сполуки 80 (250 мг, 437,4 мкмоль, 1 екв.) і гідрату гідроксиду літію (183,69 мг, 4,38 ммоль, 10 екв.) у ТГФ (10,0 мл) ї воді (10,0 мл) перемішували протягом 20 год. при 10 С. Реакційну суміш розбавляли водою (40 мл), підкислювали до рН близько б водн. насиченим МНАСІ і екстрагували ЕЮАс (4 х 40 мл).
Об'єднані екстракти сушили над безводним Ма2504 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який потім очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Хітаїе
С18 150725 мм" 5мкм; рухома фаза: |вода (0,0595 НСІ)-АСМІ|; Вс: 16-46595, 9,5 хв) з отриманням солі НСІ сполуки 81 (120 мг, вихід 47,3 90). 1Н ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) б 9.13 (5, 1Н), 8.57 (а, 1Н), 7.81 (а, 2Н), 7.56 (аа, 2Н), 7.34 (а, 2Н), 7.07 (ї, 2Н), 6.88 (5, 1Н), 6.61 (а, 1Н), 3.07 (5, ЗН), 1.66 (5, 4Н); М5 (ЕІ) для С28Н2ЗЕМ405, знайдено 515.1 (МН).
Приклад 26: 1-М4-(4-(6-Карбамоїл-7-(метиламіно)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (82) шо су че С о о он дХ о о ТХ МН.СІ, НАТО Мн; о Р
ПІЕА, ОМЕ о сх
ЩІ М ЩІ м 1-М4-(4-(6-Карбамоїл-7-(метиламіно)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (82): Сполуку 82 синтезували зі сполуки 81 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 в Прикладі З (29,9 мг, вихід 24 95). ІН ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) б 8.61 (5, 1Н), 8.43 (а, 1Н), 7.72 (а, 2Н), 7.59-7.54 (т, 2Н), 7.23 (а, 2Н), 7.07 (1, 2Н), 6.94 (5, 1Н), 6.31 (й, 1Н), 2.97 (5, ЗН), 1.64 (5, 4Н); М5 (ЕІ) для С28Н24ЕМ504, знайдено 514.1 (МН).
Приклад 21: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-«(метиламіно)-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (83)
Н н
Дт о о пф Текн о 9 ? Е он о Е Мемн.нНсі, НАТИ
ПІРЕА, ОМЕ о хх ни М " " 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-«метиламіно)-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (83): Сполуку 83 синтезували зі сполуки 81 способом, аналогічним способу отримання сполуки 8 зі сполуки 6 в Прикладі 4 (33,3 мг, вихід 26 95). ІН ЯМР (400 МГц, СОЗООБ) 5 8.47 (5, 1Н), 8.42 (а, 1Н), 7.71 (а, 2Н), 7.59-7.54 (т, 2Н), 7.22 (а, 2Н), 7.07 (ї, 2Н), 6.94 (5, 1Н), 6.32 (а, 1Н), 2.96 (5, ЗН), 2.92 (5, ЗН), 1.64 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для
С29Н26ЕМ504, знайдено 528.1 (МН).
Приклад 28: Метил 4-І4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан-карбоніл|аміно|фенокси|- 7-(метиламіно)хінолін-6-карбоксилат (84)
Н н ду о о фе 97 о ? ? Е он о Е тмзенм,, меон 81 р ню М 7 М
Метил 4-І4--Ї1-К4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан-карбоніл|аміно|.фенокси|-7- (метиламіно)хінолін-6-карбоксилат (84): До розчину сполуки 81 (30 мг, 55,39 мкмоль, 1 екв.) у
Меон (5 мл) додавали ТМ5СНМ2 (2 М, 276,97 мкл, 10 екв.) при 10 "С, і реакційну суміш перемішували при 10 "С протягом Є год. Реакцію повторювали ідентичним чином на ще 45 мг сполуки 81. Реакційні розчини з обох серій об'єднували і упарювали у вакуумі. Отриманий залишок очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 84 (25,5 мг, вихід 55,16 95). 1Н
ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) б 8.99 (5, 1Н), 6.45 (а, 1Н), 7.72 (а, 2н), 7.57 (аа, 2Нн), 7.23 (а, 2Н), 7.07 (ї, 2Н), 6.97 (5, 1Н), 6.29 (й, 1Н), 3.95 (5, ЗН), 3.01 (5, ЗН), 1.64 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для С29Н25ЕМ405, знайдено 529.1 (МН).
Приклад 29: 7-(трет-Бутоксикарбоніл)аміно)-4-(4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан- 1-карбоксамідо)фенокси)хінолін-6-карбонова кислота (86)
М М
/ су ж "7 дО о о о о є МНоВос о о Е о хх апірпов, 85 79 С8СО,, ї- - аіохапе, 90 9С Воснм М
Вг М
М М
ДО он о Е ад маон -- -- -т вщ о Ух тнЕ/Меон со 86 -
ВоснмМ М
Етил 7-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-(4-(1-((4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан- 1- карбоксамідо)фенокси)хінолін-6-карбоксилат (85): Суміш сполуки 79 (1,5 г, 2,53 ммоль, 1 екв.),
МН2ВОос (355,95 мг, 3,04 ммоль, 1,2 екв.), Ксантфосу (586,03 мг, 1,01 ммоль, 0,4 екв.), Раг(ЮОбра)з (463,72 мг, 506,40 мкмоль, 0,2 екв.) і С52СО3 (2,47 г, 7,60 ммоль, З екв.) в діоксані (20 мл) дегазували і тричі продували азотом з подальшим перемішуванням при 90 "С протягом 16 год. в атмосфері азоту. Суміш фільтрували і упарювали, а залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (10-100 96 Е(Ас в петролейному етері) з отриманням сполуки 85 (1,3 г, вихід 79,14 у). ЯН ЯМР (400 МГц, ОМ50-а46) б 10.28 (5, 1Н), 10.23 (5, 1Н), 10.06 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.72 (а, тн), 8.69 (5, 1Н), 7.79 (а, 2Н), 7.64 (да, 2Н), 7.30 (а, 2Н), 7.16 (І, 2Н), 6.46 (а, 1Н), 4.42 (ад, 2Н), 1.53 (5, 9Н), 1.48 (в, 4Н), 1.38 (І, ЗН); М5 (ЕЇ) для СЗАНЗЗЕМ407, знайдено 629.2 (МН). 7-«(трет-Бутоксикарбоніл)аміно)-4-(4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан- 1- карбоксамідо)фенокси)хінолін-6-карбонова кислота (86): Сполуку 86 синтезували зі сполуки 85 способом, аналогічним способу отримання сполуки б шляхом гідролізу метилового етеру сполуки 5 в Прикладі 2 (0,7 г, вихід 82,4 У). "ІН ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) б 9.13 (5, 1Н), 8.57 (ай, 1Н), 7.81 (а, 2Н), 7.56 (аа, 2Н), 7.34 (а, 2Н), 7.07 (1, 2Н), 6.88 (5, 1Н), 6.61 (а, 1Н), 3.07 (5, ЗН), 1.66 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для СЗ2Н29ЕМ407, знайдено 601.1 (МН).
Приклад 30: 1-М-(4-(7-аміно-6-карбамоїлхінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (87) о
Н Н м М
М М г до ди о о пф 1.МНАСІ, НАТО мн, о Е он о Е ОІЕА, ОМЕ оре 2. ТЕА, ОСМ осо 87 86 - - ня М
Воснм М 1-М-(4-(7-аміно-6-карбамоїлхінолін-4-іл)уоксифеніл/|-1-М'-(4-фторфеніл)-циклопропан-1,1- дикарбоксамід (87): Сполуку 87 синтезували зі сполуки 86 в дві стадії. Перша стадія була виконана у відповідності зі способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 в
Прикладі 3. Стадія 2 включає ТФК-опосередковане зняття захисту ВОС з використанням стандартної процедури, застосованої в Прикладі 5, в результаті чого отримано сполуку 87 (41,9 мг, вихід 35 9о за 2 стадії). ІН ЯМР (400 МГц, СОЗОВБ) б 8.63 (5, 1Н), 8.43 (а, 1Н), 7.73 (а, 2Н), 7.66-7.52 (т, 2Н), 7.32-7.22 (т, 2Н), 7.15 (5, 1Н), 7.12-7.05 (т, 2Н), 6.31 (й, 1Н), 1.66 (5, 4Н);
М5 (ЕІ) для С27Н22ЕМ504, знайдено 500.0 (МН).
Приклад 31: 1-М-(4-(7-аміно-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|оксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (88) н Н
Н Н м М во ду т їх ди о о Є 1. Мемносі, НАТО не о 7 й Е он о Е ОІЕА, ОМЕ тро 2. ТРА, ОСМ о т вв 86 ШхЕ - нм М
ВоснмМ М 1-М-І(4-(7-аміно-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (88): Сполуку 88 синтезували зі сполуки 86 в дві стадії. Перша стадія була виконана у відповідності зі способом, аналогічним способу отримання сполуки 8 зі сполуки 6 в
Прикладі 4. Стадія 2 включає ТФК-опосередковане зняття захисту ВОС з використанням стандартної процедури, застосованої в Прикладі 5, в результаті чого отримано сполуку 88 (50,9 мг, вихід 42 9о за 2 стадії). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) 5 10.19 (5, 1Н), 10.05 (5, 1Н), 68.70 (Бг а, 1Н), 8.52-8.38 (т, 2Н), 7.77 (а, 2Н), 7.69-7.59 (т, 2Н), 7.30-7.06 (т, 5Н), 6.55 (5, 2Н), 6.17 (а, 1Н), 2.79 (й, ЗН), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для С28Н24ЕМ504, знайдено 514.1 (МН).
Приклад 32: 7-аміно-4-І4-(1-К4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан- карбоніл|Іаміно|феноксиЇхінолін-6-карбонова кислота (89) суто
Н Н м М
М М го що о о он о Е он о Е ТРА, ОСМ о х 89 86 - - нм М
ВоснмМ М 7-аміно-4-І4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан-карбоніл|аміно|феноксиЇхінолін-б- карбонова кислота (89): Сполуку 89 синтезували зі сполуки 86 за допомогою ТФК- опосередкованого зняття захисту ВОС, як описано в Прикладі 5. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 10.19 (5, 1Н), 10.07 (5, 1Н), 8.80 (5, 1Н), 68.48 (а, 1Нн), 7.76 (а, 2Н), 7.69-7.58 (т, 2Н), 7.24 (а, 2Н), 7.19-7.10 (т, ЗН), 6.16 (й, 1Н), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕІ) для С27/Н21ЕМ405, знайдено 501.1 (МН).
Приклад 33: Метил 7-аміно-4-(А-((1-К4-фторфеніл)карбамоїл|- циклопропанкарбоніл|аміно|фенокси)|хінолін-6-карбоксилат (90)
ту сто он ДУ о о ве ново, 7о о 9 о Е меон нм М нм М
Метил 7-аміно-4-І4-(1-К4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан- карбоніл|Іаміно|фенокси|хінолін-6-карбоксилат (90): Розчин сполуки 89 (100 мг, 199,81 мкмоль, 1 екв.) в МеОнН (З мл) і Н2504 (0,1 мл) перемішували при 70 "С протягом 40 год. Реакційну суміш упарювали у вакуумі, а отриманий залишок очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 90 (28,5 мг, вихід 26,88 95). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 10.20 (рі 5, 1Н), 10.07 (Ьг 5, 1Н), 8.81 (5, 1Н), 8.50 (а, 1Н), 7.77 (рг а, 2н), 7.65 (рг аа, 2нН), 7.25 (рг а, 2Н), 7.21-7.06 (т, ЗН), 6.83 (5, 2Н), 6.15 (а, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для С28Н2ЗЕМ40О5, знайдено 515.2 (МН.).
Приклад 34: М-(4-((6-карбамоїл-7-гідроксихінолін-4-іл)уокси)феніл)-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (91) г сутес о о о о ТХ ВВгз,ОСЕ о о о о є о МЕ но М
М-(4-(6-карбамоїл-7-гідроксихінолін-4-іл)уокси)феніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (91): Суміш сполуки 7 (250 мг, 485,91 ммоль, 1 екв.) і ВВгЗ3 (1,04 г, 4,15 ммоль, 0,4 мл, 8,54 екв.) у 1,2-дихлоретані (2 мл) перемішували в атмосфері азоту при 50 "С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і виливали у водн. насичений
Ммансоз при інтенсивному перемішуванні. Отриманий залишок фільтрували, промивали водою, а потім метил-трет-бутиловим етером і сушили. Отриману неочищену сполука очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 91 (69,5 мг, вихід 27,3 95). 1Н ЯМР (400 МГц, рюм50-аб) 5 12.91 (5, 1Н), 10.20 (5, 1Н), 10.04 (5, 1Н), 8.97 (5, 1Н), 8.84 (5, 1Н), 8.60-8.59 (а, 1), 7.19 (в, 1Н), 7.77-7.64 (а, 2Н), 7.63-7.62 (а, 2Н), 7.30-7.26 (т, ЗН), 7.17-7.13 (т, 2Н), 6.63-6.33 (а, 1Н), 1.47 (5, 4Н); М5 (ЕІ) для С27/Н21ЕМ405, знайдено 501.1 (МН).
Приклад 35: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(2-метил-4-оксо-2,3-дигідропіридої|З3,2- 9111,3|бензоксазин-б-іл)окси|феніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (92)
Н Н і дО о о
ХТО А у о о Е с
ТЗР, СНО. Ния 92 "усо 81 ССО й- но М 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(2-метил-4-оксо-2,3-дигідропіридоЇ3,2-9111,3|бензоксазин-6- іл)оксиЇфеніл|Іциклопропан-1,1-дикарбоксамід (92): До розчину сполуки 91 (130 мг, 259,75 мкмоль, 1 екв.) у СНСІЗ (5 мл) додавали ТЗР (535 мг, 1,68 ммоль, 0,5 мл, 6,47 екв.) і ацетальдегід (393 мг, 8,91 ммоль, 0,5 мл, 34,30 екв.). Отриману суміш перемішували при 50 С протягом З год., потім упарювали у вакуумі. Залишок очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 92 (30,7 мг, вихід 22,45 Уу0). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) 6 10.22 (5, 1Н), 10.07 (5, 1Н), 9.05 (5, 1Н), 8.78 (5, 1Н), 68.70 (а, 1Н), 7.72 (а, 2Н), 7.65 (а, 2Н), 7.50 (5, 1Н), 7.28 (а, 2Н), 7.17 (а, 2Н), 6.50 (а, 1), 5.62-5.58 (т, 1Н), 1.57 (а, ЗН), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для
С29Н2ЗЕМ405, знайдено 527.2 (МН).
Приклад 36: 1-М-(4-(2-етил-4-оксо-2,3-дигідропіридоЇЗ3,2-9111,3|бензоксазин-б-іл)окси|феніл|- 1-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (96) о сі о сі о сі (в)
МеО МУ 0 Меон мо К- сна, цо МЕ ТаР, СНСЇ,, 509 4 93 94 о сі Жду г ве о о о о Е же о М КА, мс 95 4-Хлор-7-метоксихінолін-6-карбоксамід (93): До суміші сполуки 4 (2,00 г, 7,55 ммоль, 1 екв.) у
Меон (20 мл) додавали МНЗ.Н2О (10,58 г, 75,50 ммоль, 11,63 мл, 10 екв.) при 10 "С. Суміш перемішували протягом 72 год. при 70 "С. Отриманий осад збирали шляхом фільтрування і сушили у вакуумі з отриманням сполуки 93 (1,30 г, вихід 69,1 95); МС (ІЕУ) для С11НОСІМ20О2, знайдено 237,0 (МН). 4-Хлор-7-гідроксихінолін-6-карбоксамід (94): До суміші сполуки 93 (1,30 г, 5,22 ммоль, 1 екв.) у ДХМ (30 мл) додавали ВВгз (6,54 г, 26,09 ммоль, 2,51 мл, 5 екв.) частинами при 0 "С. Суміш перемішували протягом 6 годин при 0 "С. Реакцію гасили водним насиченим МансоЗз (150 мл) і фільтрували. Отриманий залишок сушили у вакуумі з отриманням сполуки 94 (1,00 г, вихід 81,77 У). МС (БУ) для СТОН7СІМ2О2, знайдено 222,8 (МН). б-Хлор-2-етил-2,3-дигідро-4Н-(1,3|оксазиної5,6-д|хінолін-4-он (95): До розчину сполуки 94 (2 г, 8,98 ммоль, 1 екв.) у СНСІЗ (15 мл) додавали пропіональдегід (1,60 г, 27,48 ммоль, 2 мл, 3,06 екв.) і ТЗР (10,42 г, 32,76 ммоль, 9,74 мл, 3,65 екв.). Отриману суміш перемішували при 50 "С протягом 15 год. з подальшим додаванням пропіональдегіду (1,60 г, 27,48 ммоль, 2 мл, 3,06 екв.) і продовжували перемішування при 50 "С протягом додаткових 15 год. Потім суміш упарювали для видалення розчинника з отриманням неочищеної сполуки 95 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (2,2 г, вихід 85,8 95), яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 9.16 (Біг 5, 1Н), 8.87 (й, 1Н), 8.66 (5, 1Н), 7.72 (а, тн), 7.62 (5, 1Н), 5.45-5.47 (т, 1Н), 1.38-1.44 (т, 2Н), 1.06 (1, ЗН); М5 (ЕЇ) для
С1ЗНІТ1СІМ202, знайдено 262.9 (МН). 1-М-І4-К(2-етил-4-оксо-2,3-дигідропіридоЇ3,2-91(11,3|бензоксазин-б-іл)окси|феніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (96): Розчин сполуки 95 (95 мг, 361,64 мкмоль, 1 екв.) і сполуки З (284,17 мг, 904,10 мкмоль, 2,5 екв.) у хлорбензолі (10 мл) перемішували при 140 "С протягом 15 год. Суміш розбавляли Е(ОАс (60 мл) і промивали водним 2 н. Маон (З х 20 мл). Об'єднані водні фази екстрагували ЕЮАс (30 мл). Об'єднані органічні фази упарювали, а отриманий залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: УМС-Ттіап Ргер С18 150740 мм"7 мкм; рухома фаза: |вода (0,05 95 гідроксид аміаку об./06.)-АСМІ|; Вс: 53-73 90, 10 хв) з утворенням сполуки 96 у вигляді твердої речовини білого кольору (7,1 мг, вихід 3,6 95). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 10.23 (5, 1Н), 10.07 (5, 1Н), 9.05 (5, 1Н), 8.78 (5, 1Н), 8.69 (5, 1Н), 7.18-7.86 (т, 2Н), 7.64-7.67 (т, 2Н), 7.51 (5, 1Н), 7.28-7.30 (т, 2Н), 7.14-7.18 (т, 2Н), 6.49-6.51 (т, 1 Н), 5.43 (5, 1Н), 1.88-1.91 (т, 2Н), 1.48 (5, 4Н), 1.06 (ї, ЗН); М5 (ЕЇ) для СЗОН25ОЕМ40О5, знайдено 541.1 (МН).
Приклад 37: 1-М-(4-(6-Карбамоїл-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)хінолін-4-іл|Іиксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (98)
р Гу о ду 2 о ",
Фу Ясу о о Е 7 98 сСвсО., ОМЕ ти й нм чий ? В г о М со 91 во ос І но М 4-(3-Бромпропіл)морфолін (97): 3-Морфолінопропан-1-ол (2,0 г, 13,77 ммоль, 1 екв.) і РРИЗ (4,0 г, 15,25 ммоль, 1,11 екв.) розчиняли в ТГФ (20 мл), і реакційну суміш охолоджували на льодяній бані в атмосфері азоту. СВг4 (5,0 г, 15,08 ммоль, 1,09 екв.) додавали частинами протягом 15 хв. Після перемішування протягом 30 хв суміш нагрівали до 30 "С протягом 18 год.
Реакцію гасили водою (10 мл) і ЕЮ Ас (30 мл). Шари розділяли, і органічний шар екстрагували 1 н. НС (2 х 15 мл). Значення рН об'єднаних водних екстрактів доводили до 10-11 за допомогою 4 н. Маон. Водну фазу екстрагували ЕТОАс (3 х 30 мл). Об'єднані екстракти ЕЮАс сушили над безводним Ма2504 й упарювали з отриманням сполуки 97 (1,8 г, вихід 63 95), яку використовували в подальших реакціях без додаткового очищення. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 3.72-3.69 (т, 4Н), 3.49-3.46 (І, 2Н), 2.50-2.43 (т, 6Н), 2.06-1.99 (т, 2Н). 1-М4-(4-(б6-карбамоїл-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)хінолін-4-іл|Іксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (98): До суміші сполуки 91 (45 мг, 85,87 мкмоль, 1 екв.) і сполуки 97 (53,48 мг, 257,00 мкмоль, 2,99 екв.) у ДМФА (2 мл) додавали С52С03 (81,18 мг, 249,14 мкмоль, 2,90 екв.) в атмосфері азоту. Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год.
Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) й екстрагували ЕТАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні фази розділяли, промивали водн. насиченим Масі, сушили над безводним Ма2504, упарювали й очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 98 (16,2 мг, вихід 29,70 Убв). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб) 5 9.36 (5, 1Н), 9.29-9.27 (а, 1Н), 9.00 (5, 1Н), 8.64-8.63 (а, 1Н), 7.99- 7.98 (а, тн), 7.69-67 (й, 2Н), 7.54 (5, 1Н), 7.51-7.47 (т, 2Н), 7.17-7.14 (а, 2Н), 7.07-7.01 (т, 2Н), 6.46-6.45 (а, 1Н), 5.98-5.97 (й, 1Н), 4.40-4.37 (1, 2Н), 3.76-3.70 (т, 4Н), 2.26-2.58 (т, 2Н), 2.50 (5, 4Н), 2.20-2.13 (т, 2Н), 1.74-1.70 (т, 4Н); М5 (ЕІ) для С34НЗАЕМ5О6, знайдено 628.5 (МН).
Приклад З8: 1-М4-(4-(б-карбамоїл-7-(2-метоксиетокси)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (103) с в . сі суто я 2 ОС я оддоруомк 7 М 12 Що 99 " во 100 ЕВООК, ОМВО, 1000С сисМ, ММР Ме 101 150 С, МУУ о - 102 ут С. - -ИиТто м
М М о 6) Е маон нм хх - 6 - ллЛ вт о 103 рМЗОлмагег у воос Отто М б-Бром-4-хлорхінолін-7-ол (99): Суміш сполуки 42 (5 г, 18,35 ммоль, 1 екв.) і ВВІЗ (13,0 г, 51,89 ммоль, 5 мл, 2,83 екв.) у 1,2-дихлоретані (15 мл) перемішували в атмосфері азоту при 90 "С протягом 2,5 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і виливали у водний насичений МансоЗз при інтенсивному перемішуванні. Отриманий залишок фільтрували, промивали водою, а потім метил-трет-бутиловим етером і сушили у вакуумі з отриманням сполуки 99 (7 г, неочищена), яку використовували в подальших стадіях без додаткового очищення. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 9.04-9.03 (а, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 7.93-7.92 (а, 1Нн), 7.69 (5, 1Н), 6.08 (5, 1Н); М5 (ЕІ) для СУНЗВгГСІМО, знайдено 258.2 (МН). 6б-Бром-4-хлор-7-(2-метоксиетокси)хінолін (100): Суміш сполуки 99 (500 мг, 1,93 ммоль, 1 екв.), 1-бром-2-метокси-етану (1,08 г, 7,73 ммоль, 726,35 мкл, 4 екв.) і С52СО3 (1,90 г, 5,83 ммоль, 3,01 екв.) у ДМФА (4 мл) перемішували в атмосфері азоту при 80 "С протягом 2 год.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали воду (2 мл). Отриманий залишок фільтрували, промивали водою і сушили у вакуумі з отриманням сполуки 100 (590 мг, вихід 96 95), яку використовували в подальших реакціях без додаткового очищення. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4а6) б 8.80-8.79 (а, 1Н), 8.37 (5, 1Н), 7.65-7.64 (а, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 4.39-4.37 (Ї, 2Н), 3.79-3.77 (І, 2Н), 3.37 (5, ЗН); М5 (ЕЇ) для СТ2НІ11ВгГСІМО2, знайдено 315.8 (МН).
М-(4-(6-Бром-7-(2-метоксиетокси)хінолін-4-іл)окси)феніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (101): Сполуку 101 синтезували зі сполук 100 і З способом, аналогічним способу отримання сполуки 43 зі сполук 42 і З в Прикладі 12 (65 мг, вихід 69,2 965). МС (ІЕУ) для
С29Н25ВІЕМЗ3О5, знайдено 5941 (МНя).
М-(4-(6-ціано-7-(2-метоксиетокси)хінолін-4-іл)окси)феніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (102): Сполуку 101 (65 мг, 109,35 мкмоль, 1 екв.) ії СИСМ (15 мг, 167,48 мкмоль, 36,59 мкл, 1,53 екв.) об'єднували в М-метил-2-піролідон (ММР) (2 мл) в герметичній пробірці і нагрівали при 150 "С під впливом мікрохвильового випромінювання протягом 45 хв. Реакційну суміш розподіляли між водою (10 мл), МН4АОН (5 мл) і Е(ОАс (20 мл), фази розділяли і водну фазу додатково екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні фази промивали водним насиченим розчином Масі, сушили над безводним Ма2504 і упарювали з отриманням сполуки 102 (40 мг, вихід 68 95), яку використовували в подальших стадіях без додаткового очищення. МС (ІЕУ) для
СЗОН25ЕМ405, знайдено 541,5 (МН). 1-М4-(4-(б-карбамоїл-7-(2-метоксиетокси)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (103): Сполуку 102 (40 мг, 74,00 мкмоль, 1 екв.) |і
Ммаон (100 мг, 2,50 ммоль, 33,79 екв.) розчиняли в ДМСО (1,5 мл) і воді (0,5 мл). Отриману суміш нагрівали при 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш розподіляли між водою (10 мл) і
Ес (20 мл), фази розділяли і водну фазу додатково екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні фази промивали водним насиченим МасСі, сушили над безводним Ма2504 та упарювали.
Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (50-100 96 ЕАс в петролейному етері) з отриманням сполуки 103 (18,6 мг, вихід 44 95). "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 6 9.30 (5, 1Н), 9.27 (5, 1Н), 9.02 (5, 1Н), 8.64-8.63 (а, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 7.69-7.66 (а, 2Н), 7.51-7.48 (т, ЗН), 7.17-7.15 (а, 2Н), 7.07-7.03 (т, 2Н), 6.47-6.45 (а, 1Н), 5.92 (5, 1Н), 4.44-4.42 (1, 2Н), 3.91-3.89 (ї, 2Н), 3.50 (5, ЗН), 1.75-1.68 (т, 4Н); М5 (ЕЇ) для СЗОН27ЕМ406, знайдено 559.4 (МН).
Приклад 39: 1-М-І4-(б-карбамоїл-7-(2-гідроксиетокси)хінолін-4-іл|Іксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (106) о с : и о сі ду "7 со но 99 Е " со ит ву тсо з - 353-3-3- о и - -« - лтл т - - - -5-Ьж но М косо», ОМЕ те ? 104 " 1. ЕВШОК, МО, 100 оС 94 2. НО
Н Н
Дт ТО. о о о о Е о о Е пон нм ох СвеунЕ осо 106 рух я 105 но. то 2 о
2-(6-карбамоїл-4-хлорхінолін-7-іл)окси)етилацетат (104): До суміші сполуки 94 (200 мг, 853,44 мкмоль, 1 екв.) і К2СОЗ (589,77 мг, 4,27 ммоль, 5 екв.) у ДМФА (10 мл) додавали 2- брометилацетат (285,05 мг, 1,71 ммоль, 187,53 мкл, 2,00 екв.) при 10 "Сб. Отриману суміш перемішували протягом 1 год. при 70 С. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і екстрагували ЕТОАс (3 х 30 мл). Об'єднані екстракти промивали водн. насиченим розчином Масі (З х 100 мл), сушили над безводним Ма2504 і упарювали у вакуумі з отриманням сполуки 104 (220 мг, вихід 79,33 90). МС (ІЕУ) для С14НІ1ЗСІМ204, знайдено 309,0 (МН). 2-(6-Карбамоїл-4-(4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан- 1- карбоксамідо)фенокси)хінолін-7-іл)уокси)етилацетат (105): Сполуку 104 (200 мг, 615,45 мкмоль) перетворювали в сполуку 105 шляхом введення в реакцію зі сполукою З, використовуючи спосіб, аналогічний способу отримання сполуки 43 зі сполук 42 і З в Прикладі 12. Отриману реакційну суміш обробляли водою при 100 "С протягом 4 год. перед тим, як застосовувати звичайну обробку реакційної суміші, як описано в Прикладі 12. Отриманий продукт був сумішшю сполуки 105 і сполуки 106. Суміш розділяли флеш-хроматографією на силікагелі, з отриманням сполуки 105 (100 мг, вихід 24,93 95), яку використовували в наступній реакції, і сполуки 106 (100 мг, вихід 25,36 95, чистота 85 95), яку об'єднували з продуктом наступної реакції для остаточного очищення. Для сполуки 105: МС (ІЕУ) для СЗ1Н27ЕМ407, знайдено 587,1 (МН к). 1-М4-(4-(б-карбамоїл-7-(2-гідроксиетокси)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (106): До розчину сполуки 105 (виділеної з попередньої реакції (100 мг, 153,44 мкмоль, 1 екв.)) у ТГФ (5 мл) і воді (1 мл) додавали
ПОН-Н2О (64,39 мг, 1,53 ммоль, 10 екв.). Отриману суміш перемішували протягом 1 год. при 70 76. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури суміш підкисляли до рн близько 7 водн. насиченим розчином МНАСІ, розбавляли водою (30 мл) і екстрагували ЕЮАс (З х 20 мл). Об'єднані органічні фази сушили над безводним Ма2504 і упарювали у вакуумі з отриманням неочищеної сполуки 106 (90 мг, вихід 91,56 95, чистота 85 95). Цей матеріал об'єднували зі сполукою 106, виділеною в попередній стадії, ії очищали флеш-хроматографією на силікагелі. Отриманий продукт суспендували в суміші ДХМ:МесмМ (1:1) і перемішували протягом 10 хв. Отриману тверду речовину фільтрували, промивали МесСМ, а потім ДХМ і сушили у вакуумі з отриманням сполуки 106 (65,8 мг, вихід 38,7 Ус). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О- аб) б 10.20 (5, 1Н), 10.06 (5, 1Н), 8.83 (5, 1Н), 8.66 (а, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.78 (а, 2Н), 7.64 (аа, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.27 (а, 2Н), 7.15 (ї, 2Н), 6.47 (а, 1Н), 5.14 (І, 1Н), 4.32 (ї, 2Н), 3.86 (аа, 2Н), 1.47 (5, АН); М5 (ЕІ) для С29Н25ЕМ406, знайдено 545.1 (МНя).
Приклад 40: 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-І(4-Г7-(2-гідроксиетокси)-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|оксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (110) п т о сі її " о ик
Вг есе мемнуєюн т ху ввг;, ОСМ єс Шо 7о МО то М но Ми КоСО,, ОМЕ 4 107 108 о СІ сут о о "Є тд хх но щ о в о о Е
ОСС ЕВООК, ОМБО тео по й 109 то М 4-Хлор-7-метокси-М-метилхінолін-6-карбоксамід(107): Метиламін (8 М, 50 мл, 10,07 екв.) у
ЕЮН додавали до розчину сполуки 4 (10 г, 39,74 ммоль, 1 екв.) у ТГФ (150 мл) при З0"С і перемішували при цій температурі протягом 25 год. Реакційну суміш упарювали у вакуумі.
Залишок суспендували в теплій воді (100 мл), і отриманий залишок фільтрували і сушили в вакуумі з отриманням сполуки 107 (9 г, вихід 90,4 95). МС (БУ) для С12Н11СІМ202, знайдено 251,0 (МН..). 4-хлор-7-гідрокси-М-метилхінолін-б-карбоксамід (108): Сполуку 108 синтезували зі сполуки 107 способом, аналогічним способу отримання сполуки 94 зі сполуки 93 в Прикладі 36 (730 мг, вихід 62 95). МС (ІЕУ) для С11НУСІМ20О2, знайдено 237,0 (МН).
2-(4-Хлор-6-(метилкарбамоїл)хінолін-7-іл)окси)етилацетат (109): Сполуку 109 синтезували зі сполуки 108 способом, аналогічним способу отримання сполуки 104 зі сполуки 94 в Прикладі 39 (200 мг, неочищена). МС (ІЕУ) для С15НІ15СІМ20О4, знайдено 323,1 (МН). 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г7-(2-гідроксиетокси)-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (11031-ВиОК (70 мг, 623,83 мкмоль, 2,01 екв.) додавали до суміші сполуки З (107 мг, 340,43 мкмоль, 1,10 екв.) і сполуки 109 (100 мг, 309,84 мкмоль, 1 екв.) у ДМСО (10 мл). Отриману суміш нагрівали до 100 "С при перемішуванні протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли водою (50 мл) і екстрагували ЕТОАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні фази промивали водним насиченим Масі (2 х 100 мл), сушили над безводним Ма25054, і упарювали у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (0-2090 МеоОН в ЕЮАс) з отриманням неочищеного продукту, який очищали препаративною ТШХ (2095 МеоОН в ДХМ, КІ-0,3) з отриманням сполуки 110 (54,8 мг, чистота 100 95). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 56 10.22 (5, 1Н), 10.07 (5, 1Н), 8.75 (5, 1Н), 8.66 (й, 1Н), 8.49 (д, 1Н), 7.78 (а, 2Н), 7.64 (ад, 2Н), 7.57 (5, 1Н), 7.27 (а, 15.2 Н), 7.15 (її, 2Н), 6.46 (а, 1Н), 5.19 (ї, 1Н), 4.32 (ї, 2Н), 3.86 (г а, 2Н), 2.87 (й, ЗН), 1.47 (5, 4Н); М5 (ЕІ) для СЗОН27ЕМ4О06, знайдено 559.1 (МН).
Приклад 41: 1-4-(4-(б-карбамоїл-7-(2-гідроксипропокси)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (115) о а о о с 7 їн о он цо МЖбсо,оМе о ж Меон но о МЕ ДИ о о - " фе т " т 112 т о І дуттО, «ос ее. лк С --- - - - 55 -- 7 нм хх сСв,сО, 0М8О зртрте й МЕ со 5 4-Хлор-7-(2-оксопропокси)хінолін-б6-карбоксамід(111): До суміші сполуки 94 (200 мг, 853,4 мкмоль, 1 екв.) і К2СОЗ (589,76 мг, 4,27 ммоль, 5 екв.) у ДМФА (10 мл) додавали 1- хлорпропан-2-он (1,45 г, 15,7 ммоль, 11,97 мкл, 18,4 екв.) при 10 "С. Потім реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при 65 С. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і екстрагували ЕОАс (3 х 30 мл). Об'єднані екстракти промивали водним насиченим Масі (З х 100 мл), сушили над безводним Ма2504 і упарювали. Отриманий залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелі (0-40 96 МеоН в ДХМ). Отриманий жовтий залишок додатково очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Умаїег: Хьбпдде 150мм'25мм"5 мкм; рухома фаза:
Івода (0,05 95 гідроксид аміаку об./06.)-АСМІ|; Вс: 17-47 95, 7-8 хв) з утворенням сполуки 111 (55 мг, вихід 30,0 У0). МС (ІЕУ) для СІЗНІТ1СІМ2О3, знайдено 279,0 (МН). 4-Хлор-7-(2-гідроксипропокси)хінолін-б6-карбоксамід (112): До суміші сполуки 111 (50 мг, 170,44 мкмоль, 1 екв.) у МеОнН (10 мл) додавали Мавнаі (12,90 мг, 340,88 мкмоль, 2 екв.) при 10 "С. Потім реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при 50 "С. Реакційну суміш гасили водним насиченим МНАСІ (30 мл) і екстрагували ЕЮАс /Л-РгОН (об./06б. - 3:1, 5 х20 мл).
Об'єднані екстракти сушили над безводним Ма2504 та упарювали при зниженому тиску з отриманням сполуки 112 (50 мг, вихід 99,3 90). МС (ІЕУ) для С1ЗНІЗСІМ20О3, знайдено 302,8 (МН.-Ма) к. 1-(6-карбамоїл-4-хлорхінолін-7-іл)окси)упропан-2-ілацетат (113): До суміші сполуки 112 (45 мг, 128,25 мкмоль, 1 екв.) у ДХМ (10 мл) додавали Ас20О (65,46 мг, 641,24 мкмоль, 60,06 мкл, 5 екв.) і ОМАР (15,67 мг, 128,25 мкмоль, 1 екв.) при 10 "С. Потім суміш перемішували протягом 16 год. при 10 "С. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) і екстрагували ДХМ (5 х 20 мл).
Об'єднані екстракти сушили над безводним Ма2504 та упарювали. Залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелі (0-3 96 МеоН в ЕЮдАс) з отриманням сполуки 113 (45 мг, вихід 86,98 95, чистота 80 95). МС (ІЕУ) для С15НІ1Т5СІМ20О4, знайдено 344,8 (МН.А-Ма) к. 1-(6-карбамоїл-4-(4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан- 1- карбоксамідо)фенокси)хінолін-7-іл)уокси)упропан-2-ілацетат (114): Сполуку 114 синтезували зі сполук 113 і З способом, аналогічним описаному для сполуки 43 в Прикладі 12, за винятком того, що карбонат цезію був замінений на трет-бутоксид калію, а реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 2 год. (40 мг, вихід 72,9 95). МС (ІЕУ) для СЗ2Н29ЕМ407, знайдено 601,1 (МН). 1-М4-(4-(б-карбамоїл-7-(2-гідроксипропокси)хінолін-4-іл|Іксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (115): До розчину сполуки 114 (40 мг, 63,27 мкмоль, 1 екв.) у ТГФ (5 мл) і воді (1 мл) додавали ПОН-Н2О (26,55 мг, 632,71 мкмоль, 10 екв.). Суміш перемішували протягом 1 год. при 70 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ДХМ (30 мл), сушили над безводним Ма2504 і упарювали при зниженому тиску. Продукт суспендували в Мескм (1 мл) і перемішували протягом 5 хв при 10 "С.
Отриманий осад збирали фільтрацією і сушили у вакуумі з отриманням сполуки 115 (16,7 мг, вихід 46,78 95). "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б 10.20 (5, 1Н), 10.06 (5, 1Н), 8.81 (5, 1Н), 8.66 (а, 1Н), 8.02 (а, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.78 (а, 2Н), 7.64 (ад, 2Н), 7.54 (5, 1Н), 7.27 (а, 2Н), 7.15 (ї, 2Н), 6.47 (а, 1), 5.15 (9, 1), 4.27-4.21 (т, 1Н), 4.17-4.04 (т, 2Н), 1.47 (5, 4Н), 1.22 (й, ЗН); М5 (ЕЇ) для
СЗОН27ЕМ406, знайдено 559.1 (МН).
Наступну сполуку було отримано з використанням послідовності, аналогічній тій, яка була використана для отримання сполуки 115 зі сполуки 94 в Прикладі 41, із заміною сполуки 94 сполукою 108: 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г7-(2-гідроксипропокси)-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (116). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 10.27 (5, 1Н), 10.13 (5, 1Н), 8.80 (5, 1Н), 8.73 (а, 1Н), 68.62 (а, 1), 7.85 (а, 2Н), 7.71 (аа, 2Н), 7.62 (5, 1Н), 7.33 (й, 20.2Н), 7.22 (І, 2Н), 6.54 (а, 1Н), 5.28 (а, 1Н), 4.31 (аа, 1Н), 4.23-4.10 (т, 2Н), 2.94 (й, ЗН), 1.54 (5,
АН), 1.29 (0, ЗН); М5 (ЕЇ) для СЗТН2О9ЕМ406, знайдено 573.1 (МН).
Приклад 42: 1-М'««4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г7-(2-гідроксипропокси)-6-(1,3-оксазол-2-іл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (125) 7 ч о сі оМе о сі
ТНЕ, ПОН Хо Мео п е
Мео 7 но Ху Мо 7 ва сх
Н
Ммео М - омМе я 4 МеО М Мео М
Б 117 118 г сі г а о ТЗ а
РО», СЕ,ЗОЬН тео вв Ху их оре
МеО МИОоь но МЕЖ 0900» ОМ брте Ми 119 120 121 то то; КУТ О мавн,, меон ро М сна де - Се,сО,, ОМВО, 1009С о М 122 що 123 суто. ху ттО. / ? КО меон, меон 7 Р
АХ в А АЖ дсо т но - 7 те - трое М 4-Хлор-7-метоксихінолін-6-ткарбонова кислота (117): До розчину сполуки 4 (4,0г, 15,89 ммоль, 1 екв.) у ТГФ (30 мл) і воді (6 мл) додавали ГІОН.Н2О (1,33 г, 31,79 ммоль, 2 екв.) і отриману суміш перемішували при 20 "С протягом 10 год. Отриману тверду речовину фільтрували з отриманням неочищеної сполуки 117 у вигляді твердої речовини білого кольору (4,4 г), яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕУ) для
С11НВСІМОЗ, знайдено 238,0 (МН т). 4-Хлор-М-(2,2-диметоксиетил)-7-метоксихінолін-6-карбоксамід (118): До розчину сполуки 117 (4 г, 16,83 ммоль, 1 екв.) і 2,2-диметоксіетанаміну (7,08 г, 67,33 ммоль, 7,34 мл, 4 екв.) у ТГФ
(40 мл) додавали ТЗР (16,07 г, 50,50 ммоль, 15,02 мл, З екв.) і СІРЕА (8,70 г, 67,33 ммоль, 11,73 мл, 4 екв.). Отриману реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 15 год. До суміші додавали додаткові ТЗР (5 мл) і 2,2-диметоксіетанамін (З мл) і перемішування продовжували при 20 "С протягом 25 год. Суміш гасили водою (30 мл) і доводили до рН 9-10 за допомогою водного 1 М Маон. Отриману водну суміш екстрагували ЕЮАс (3 х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином Масі (15 мл) і упарювали з отриманням неочищеної сполуки 118 у вигляді твердої речовини білого кольору (4,1 г, вихід 73,5 90), яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕУ) для С15Н17СІМ20О4, знайдено 325,1 (МН). 2-(4-Хлор-7-метоксихінолін-б-іл)оксазол (119): До сполуки 118 (2,5 г, 7,70 ммоль, 1 екв.) при 2070 в атмосфері азоту додавали реагент Ітона (7,7 мас. 95 розчин пентоксиду фосфору в метансульфоновій кислоті, 23,09 ммоль, 46,97 мл, З екв.). Отриману суміш нагрівали при 145 С протягом 7 год. Суміш гасили водою (100 мл) і доводили до рН 8-9 за допомогою ЕЇЗМ.
Отриману суміш екстрагували ЕТОАс (4 х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водним насиченим Мас! (40 мл) і упарювали. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (ІБСОФ; 20 г зЗеранБіазпФ зіїса Назп СоЇштп, елюент 0-80 96 етилацетат/петролейний етер градієнт (Ф при 32 мл/хв) з утворенням сполуки 119 у вигляді білої твердої речовини (1,38 г, вихід 68,8 95). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8.43 (5, 1Н), 8.76 (а, 1Н), 7.86 (5, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.42 (й, 1Н), 7.40 (5, 1Н), 4.14 (5, ЗН); М5 (ЕЇ) для СІЗНОСІМ2О2, знайдено 261.0 (МН 5). 4-Хлор-6-(оксазол-2-іл)хінолін-7-ол (120): Сполуку 120 синтезували зі сполуки 119 способом, аналогічним способу синтезування сполуки 94 зі сполуки 93 в Прикладі 36. МС (ІЕУ) для
С12Н7СІМ202, знайдено 246,7 (МН). 1-(4-Хлор-6-(оксазол-2-іл)хінолін-7-іл)/окси)упропан-2-он (121): Сполуку 121 синтезували зі сполуки 120 способом, аналогічним способу синтезування сполуки 111 зі сполуки 94 в Прикладі 41. МС (БУ) для С15НІ11СІМ2О3, знайдено 302,7 (МН). 1-(4-Хлор-6-(оксазол-2-іл)хінолін-7-іл)/окси)упропан-2-ол (122): Сполуку 122 синтезували зі сполуки 121 способом, аналогічним способу синтезування сполуки 112 зі сполуки 111 в
Прикладі 41. МС (ІЕУ) для С15НІ1ЗСІМ2О3, знайдено 326,9 |М-«Маї к. 1-(4-Хлор-6-(оксазол-2-іл)хінолін-7-іл)/окси)пропан-2-ілацетат (123): Сполуку 123 синтезували зі сполуки 122 способом, аналогічним способу синтезування сполуки 113 зі сполуки 112 в Прикладі 41. 1ТН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8.83 (5, 1Н), 7.23 (й, 1Н), 7.83 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.40 (а, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 5.41-5.49 (т, 1Н), 4.25 (49, 2Н), 2.06 (5, ЗН), 1.43 (9, ЗН); М5 (ЕЇ) для
С17НІ5СІМ204, знайдено 347.1 (МН). 1-(4-(4-(1-(4-Фторфеніл)карбамоїл)циклопропан-1-карбоксамідо)фенокси)-6-(оксазол-2- іл)хінолін-7-іл)уокси)пропан-2-ілацетат (124): Сполуку 124 синтезували зі сполук 123 ї З з використанням варіанту способу, яким синтезували сполуку 43 зі сполук 42 і З в Прикладі 12.
Карбонат цезію замінювали трет-бутоксидом калію, і реакційну суміш нагрівали до 100 С протягом З годин. МС (ІЕУ) для СЗ4Н29ЕМ407, знайдено 625,0 (МН). 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-(2-гідроксипропокси)-6-(1,3-оксазол-2-іл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-і1,І-дикарбоксамід (125): До розчину сполуки 124 (400 мг, 640,4 мкмоль, 1 екв.) у воді (5 мл) і МеОнН (5 мл) додавали Маон (51,23 мг, 1,28 ммоль, 2 екв.), і суміш перемішували при 20 "С протягом 5 год. Суміш розбавляли водою (30 мл). Отриманий осад фільтрували і промивали водою (2 х 5 мл) і МеоН (3 мл). Потім тверду речовину ліофілізували з отриманням сполуки 125 у вигляді твердої речовини білого кольору (238,5 мг, вихід 63,9 95). "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) 5 10.22 (5, 1Н), 10.07 (5, 1Н), 8.79 (5, 1Н), 8.68 (а, 1Н), 8.32 (5, 1Н), 7.79 (а, 2Н), 7.65 (ї, 2Н), 7.60 (5, 1Н), 7.47 (в, 1Н), 7.29 (а, 2Н), 7.18 (І, 2Н), 6.49 (а, тн), 5.02 (а, 1Н), 4.15-4.10 (т, ЗН), 1.48 (5, 4Н), 1.26 (а, ЗН); М5 (ЕІ) для СЗ2Н27ЕМ406, знайдено 583.3 (МН).
Приклад 43: Метил 4-(2д-хлор-4-Ц1-(4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан- карбоніл|аміно|фенокси|- 7-метоксихінолін-6-карбоксилат (128)
сі Мн. но
Е но Е 1 ЕЮОСІ
ОМЕ
127 о сі со сі и й о м о о Є Ї о о Ї Я є 4 о хх 128 іВоОК, ОМ5О - 7 М
М-(3-Хлор-4-гідроксифеніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (127): Сполуку 127 синтезували зі сполук 1 і 126 способом, аналогічним способу отримання сполуки З зі сполук 1 ї З в Прикладі 1 (1,9 г, вихід 73,5 95). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9.03-8.85 (т, 2Н), 7.68 (а, 1Н), 7.50-7.40 (т, 2Н), 7.18 (аа, 1Н), 7.08-7.00 (т, 2Н), 6.97 (0, 1Н), 5.53 (в, 1Н), 1.64 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для С17НІТАСІЕМ2О3, знайдено 349.0 (МН х).
Метил 4-(2-хлор-4-((1-(4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан-карбоніл|аміно|фенокси|-7- метоксихінолін-6-карбоксилат (128): Сполуку 128 синтезували зі сполук 127 і 4 способом, аналогічним способу отримання сполуки 43 зі сполук 42 і З в Прикладі 12 (0,8 г, вихід 32,1 95). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 6 10.08 (5, 1Н), 8.83 (5, 1Н), 8.63 (а, 1Н), 8.20 (5, 1Н), 7.92 (а, 1Н), 7.55- 7.48 (т, 2Н), 7.48-7.А41 (т, 2Н), 7.21 (а, 1), 7.10-7.02 (т, 2Н), 6.30 (й, 1Н), 4.04 (5, ЗН), 3.97 (в,
ЗН), 1.85-1.78 (т, 2Н), 1.66-1.58 (т, 2Н); М5 (ЕІ) для С29Н2ЗСІЕМЗОб, знайдено 564.4 (МН).
Наступну сполуку отримували в дві стадії в послідовності, аналогічній способу синтезування сполуки 128 в Прикладі 43, замінюючи сполуку 126 4-аміно-2-фторфенолом:
Метил 4-(2-фтор-4-(1-К4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан-карбоніл|аміно|фенокси|-7- метоксихінолін-6-карбоксилат (129): ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 10.05 (5, 1Н), 8.83 (5, 1Н), 8.65 (а, тн), 8.09 (5, 1Н), 7.78 (аа, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 7.48-7.42 (т, 2Н), 7.27-7.19 (т, 2Н), 7.10-7.04 (т, 2Н), 6.40 (а, 1Н), 4.05 (5, ЗН), 3.97 (в, ЗН), 1.84-1.81 (т, 2Н), 1.63-1.60 (т, 2Н); М5 (ЕЇ) для
С2г9нагЗг2М306, знайдено 548.4 (МН).
Приклад 44: 4-(2-Хлор-4-(1-К(К4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан-карбоніл|аміно|фенокси|- 7-метоксихінолін-6-карбонова кислота (130)
К ад маон о о о о Е о о - - -ж я 128 тНнЕ Мен осо о М 130 о М 4-(2д-Хлор-4-Ц(1-К4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан-карбоніл|аміно|Їфенокси|-7- метоксихінолін-6-карбонова кислота (130): Сполуку 130 синтезували зі сполуки 128 способом, аналогічним способу отримання сполуки 6 зі сполуки 5 в Прикладі 2 (0,55 мг, вихід 76,6 95). 1Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб6) 5 10.41 (5, 1Н), 10.10 (5, 1Н), 8.58 (а, 1Н), 8.25 (5, 1Н), 8.10 (а, 1), 7.15-7.59 (т, ЗН), 7.47-7.37 (т, 2Н), 7.16 (І, 2Н), 6.32 (й, 1Н), 3.92 (5, ЗН), 1.47 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для
С28Н21СІЕМЗ3О6, знайдено 550.1 (МН).
Наступну сполуку отримували зі сполуки 129 способом, аналогічним способу отримання сполуки 130, яку синтезували зі сполуки 128 в Прикладі 44:
4-(2д-Фтор-4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан-карбоніл|аміно|фенокси|-7- метоксихінолін-6-карбонова кислота (131): ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б 13.20 (5, 1Н), 10.42 (5, 1Н), 10.01 (5, 1Н), 8.72 (й, 1Н), 8.59 (5, 1Н), 7.93 (а, 1Н), 7.64 (аа, 2Н), 7.56-7.51 (т, 2Н), 7.50-7.44 (т, 1Н), 7.15 (Її, 2Н), 6.54 (й, 1Н), 3.99 (5, ЗН), 1.47 (а, 4Н); М5 (ЕІ) для С28Н21Е2М306, знайдено 534.4 (МН).
Приклад 45: 1-М-І(4-(6б-карбамоїл-7-метоксихінолін-4-іл)уокси-3-хлорфеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (132) су золу о М ОМ о М 1-М-І(І4-(6-карбамоїл-7-метоксихінолін-4-іл)уокси-3-хлорфеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (132): Сполуку 132 синтезували зі сполуки 130 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 в Прикладі З (43,1 мг, вихід 40,9 95). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б 10.38 (5, 1Н), 10.04 (5, 1Н), 8.71 (5, 1Н), 8.67 (а, 1Н), 8.11 (а, 1Н), 7.89 (ріг 5, 1Н), 7.78 (рі 5, 1Н), 7.73-7.61 (т, ЗН), 7.54 (5, 1Н), 7.46 (а, 1Н), 7.16 (ї, 2Н), 6.37 (а, 1Н), 4.04 (5, ЗН), 1.47 (5, АН); М5 (ЕЇ) для С28Н22СІЕМ405, знайдено 549.4 (МН).
Наступну сполуку отримували зі сполуки 131 способом, аналогічним способу отримання сполуки 132 зі сполуки 130 в Прикладі 45: 1-М-І(4-(6-карбамоїл-7-метоксихінолін-4-іл)уокси-3-фторфеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (133): ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) б 10.40 (5, 1Н), 10.01 (5, 1Н), 8.67 (т, 2Н), 7.93-7.88 (т, 2Н), 7.76 (5, 1Н), 7.64 (аа, 2Н), 7.53-7.52 (т, 2Н), 7.47- 7.43 (т, 1Н), 7.15 (І, 2Н), 6.48 (а, 1Н), 4.03 (5, ЗН), 1.47 (5, 4Н); М5 (ЕІ) для С28Н22Е2М405, знайдено 533.5 (МН).
Приклад 46: 1-М-ІЗ3-Хлор-4-І(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (134) о Ху о о ТХ мемн, наї о о 7 7 Фу
НАТО
130 ПІЕА п о М ОМЕ о М 1-М'-ЇЗ3-Хлор-4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (134): Сполуку 134 синтезували зі сполуки 130 способом, аналогічним способу отримання сполуки 8 зі сполуки 6 в Прикладі 4 (49,7 мг, вихід 48,6 95). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б 10.38 (5, 1Н), 10.04 (5, 1Н), 8.66 (а, 1Н), 8.63 (5, 1Н), 8.40 (рга, тн), 8.11 (а, тн), 7.72-7.61 (т, ЗН), 7.54 (5, 1Н), 7.46 (а, 1Н), 7.20-7.12 (т, 2Н), 6.37 (а, тн), 4.03 (5, ЗН), 2.85 (й, ЗН), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для С29Н24СІЕМ405, знайдено 563.1 (МН).
Наступну сполуку отримували зі сполуки 131 способом, аналогічним способу отримання сполуки 134 зі сполуки 130 в Прикладі 46: 1-М'-ІЗ3-Фтор-4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|Іоксифенілі|- 1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (135): ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 10.40 (5, 1Н), 10.01 (5, 1Н), 8.67 (а, 1Н), 8.61 (5, 1Н), 8.39 (а, 1Н), 7.91 (а, 1), 7.64 (аа, 2Н), 7.53-7.52 (т, 2Н), 7.47-7.42 (т, 1Н), 7.15 (ї, 2Н), 6.48 (ай, 1Н), 4.02 (5, ЗН), 2.84 (а, ЗН), 1.47 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для
С29Н24Е2М405, знайдено 547.5 (МН).
Приклад 47: Метил 4-І4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан-карбоніл|аміно|фенокси|- б-метилхінолін-7-карбоксилат (140)
Мо - 2 о о рч с РН2О,230 ос сх о 39 о о З ОО о - йо мн, 77777757 В що хо т МН
Ц во (мео);СН, Кейих зі о о 138
М М о о о Е
РОСІ» а ду оо "7 о - но з г 7
Ммесм, гейих 7 2 о я 140 о 139 і8ВООК, ОМ5О - М о
Метил 5-((2,2-диметил-4,6-діоксо-1,3-діоксан-5-іліден)метил)аміно)-2-метилбензоат (137):
Сполуку 137 синтезували зі сполук 136 і 39 способом, аналогічним способу отримання сполуки 40 зі сполук 38 і 39 в Прикладі 12 (4,74 г, вихід 81,7 95). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) 6 11.28 (5, 1Н), 8.53 (5, 1Н), 8.01-7.88 (а, 1Н), 7.75-7.61 (аа, 1н), 7.45-7.30 (а, 1Н), 3.85 (5, ЗН), 2.49 (5, ЗН), 1.67 (5, 6Н).
Метил б-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-7-карбоксилат (138): Сполуку 138 синтезували зі сполуки 137 способом, аналогічним способу отримання сполуки 41 зі сполуки 40 в Прикладі 12 (625 мг, вихід 25,9 95). МС (ІБУ) для С12НІ11МОЗ, знайдено 218,1 (МН).
Метил 4-хлор-6-метилхінолін-7-карбоксилат (139): Сполуку 139 синтезували зі сполуки 138 способом, аналогічним описаному для сполуки 42 в Прикладі 12, за винятком того, що сполуку 138 нагрівали в суміші МесмМ (10 мл) і РОСІЗ (З мл) замість чистого РОСІЗ (445 мг, вихід 65,6 б).
МС (ІЕБУ) для С12НІ1ТОСІМО2, знайдено 236,3 (МН тк).
Метил 4-І4--Ї1-К4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан-карбоніл|аміно|.фенокси|-6- метилхінолін-7-карбоксилат (140): Сполуку 140 синтезували зі сполук 139 і З способом, аналогічним способу синтезування сполуки 43 зі сполук 42 і З в Прикладі 12 (320 мг, вихід 36,7 у). ІН ЯМР (400 МГц, СОЗ3О0) б 8.66-8.61 (а, 1Н), 8.52 (5, 1Н), 8.28 (5, 1Н), 7.78-7.71 (а, 20.2Н), 7.60-7.54 (т, 2Н), 7.28-7.22 (а, 2Н), 7.11-7.03 (т, 2Н), 6.71-6.67 (а, 1Н), 3.98 (5, ЗН), 2.76 (5,
ЗН), 1.64 (5, 4Н); М5 (ЕІ) для С29Н24ЕМЗ3О5, знайдено 514.1 (МН).
Приклад 48: 4-І4-(1-К4-Фторфеніл)карбамоїл|циклопропан-карбоніл|аміно|фенокси|-6- метилхінолін-7-карбонова кислота (141) сто
Н Н М М
М М о о о о Е ад маон - 2 2 - - -шть чЧШх й 140 ТНЕМеОН о до я 11 йо МЕ М о о 4-ІА-01-(4-Фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|Іаміно|.фенокси|-6-метилухінолін-7- карбонова кислота (141): Сполуку 141 синтезували зі сполуки 140 способом, аналогічним способу отримання сполуки 6 зі сполуки 5 в Прикладі 2 (100 мг, вихід 93,5 95). ІН ЯМР (400 МГц,
СОзО0) б 8.66-8.61 (0, 1Н), 8.47 (5, 1Н), 8.27 (5, 1Н), 7.78-7.73 (а, 2Н), 7.78-7.71 (аа, 2Н), 7.28- 7.24 (а 2), 7.11-7.03 (1, 2Н), 6.73-6.69 (0, 1), 2.76 (5, ЗН), 1.65 (5, 4Н); М5 (ЕїЇ) для
С28Н22ЕМЗ3О05, знайдено 500.5 (МН).
Приклад 49: 1-М4-(4-(7-карбамоїл-6-метилхінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (142)
сутес
Н Н М М
М М
ХУ Гу їх 1 о о о о Е МН,СІ, НАТО -- (Д- Я 6 - - - з -»ю ч-х ех 142
ПІЕА, ОМЕ
М о о 1-М4-(4-(7-карбамоїл-6-метилхінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (142): Сполуку 142 синтезували зі сполуки 141 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 в Прикладі З (17,4 мг, вихід 34,9 95). ІН ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) б 8.65-8.57 (а, тн), 8.26 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.78-7.70 (а, 2Н), 7.62-7.51 (т, 2Н), 7.30-7.20 (т, 2Н), 7.13-7.03 (т, 2Н), 6.69-6.63(4, 1Н), 2.65 (5, ЗН), 1.64 (5, 4Н); М5 (ЕІ) для С28Н2ЗЕМ404, знайдено 499.1 (МН.).
Приклад 50: 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(б-метил-7-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|оксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (143)
М М дО о Е мемн»нсі,
НАТО ху ох Н 143
СО м зга ко
М о о 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(б-метил-7-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|оксифеніл|циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (143): Сполуку 143 синтезували зі сполуки 141 способом, аналогічним способу отримання сполуки 8 в Прикладі 4 (11,9 мг, вихід 17,8 95). ІН ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) б 8.64-8.55 (й, 1Н), 8.25 (5, 1Н), 7.97 (в, 1Н), 7.78-7.68 (а, 2Н), 7.61-7.50 (т, 2Н), 7.28-7.18 (а, 2Н), 7.11-7.02 (т, 2Н), 6.70-6.61 (а, 1Н), 2.98 (5, ЗН), 2.60 (5, ЗН), 1.64 (5, 4Н); М5 (ЕЇїЇ) для
С29Н25ЕМ404, знайдено 513.1 (МН).
Приклад 51: Метил 4-І(4-((1-(4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|аміно|фенокси|-6- метоксихінолін-7-карбоксилат (150) о зо це; ? о ЙО те
НоРА-С т 146 - о о о т мо, ---- о тт о М
ОН т мн, ТЕН Н о 000144 о о 145 147 сі М М
Оомійетв А Ї ме ДУ Фе о" егт 2209с КО Ж генйх йКИО Ху оо по в - - --- - --з» З
РЯ(ОАС),, Хрпов, КзРО,, о 148 о 149 РИМе/ММР, 100 оС
М М
ДО
Ї і о
Ух 150 ого о
Метил 5-аміно-2-метоксибензоат (145): До розчину сполуки 144 (5,00 г, 23,68 ммоль, 1 екв.) у ЕЮН (50 мл) додавали 10 95 Ра/С (500 мг) і отриману суміш дегазували і продували Н2.
Реакційну суміш перемішували в атмосфері Н2 (15 фунтів на кв. дюйм) при 25 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш фільтрували, а фільтрат упарювали з отриманням сполуки 145 (4,5 г, вихід 99,6 95), яку використовували в подальших стадіях без додаткового очищення. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 7.16 (І, 1Н), 6.86-6.82 (т, 2Н), 3.88 (5, ЗН), 3.83 (5, ЗН), 3.09 (ріг 5, 2Н).
Метил 5-((2,2-диметил-4,6-діоксо-1,3-діоксан-5-іліден)метил)аміно)-2-метоксибензоат (147):
До суспензії сполуки 146 (1,95 г, 10,49 ммоль, 1 екв.) в ізопропанолі (40 мл) додавали сполуку 145 (2г, 10,49 ммоль, 1 екв.) частинами при 20 "С. Реакційну суміш нагрівали при 80" протягом 30 хв. Суміш охолоджували до 20"С, а осад збирали, промивали трет- бутилметиловим етером (50 мл) і сушили з отриманням сполуки 147 (3,3 г, вихід 93,82 95). 1Н
ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 11.25 (а, 1Н), 8.57 (а, 1Н), 7.75 (а, 1Н), 7.37 (аа, 1Нн), 7.05 (а, 1), 3.95 (5, ЗН), 3.93 (5, ЗН), 1.76 (5, 6Н).
Метил б-метокси-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-7-карбоксилат (1486). До бОМ/ТНЕКМО А (евтектична суміш 26,5 95 дифенілу ї- 73,5 95 дифенілоксиду) (реєстр. номер СА5 8004-13-5) (10 мл) при 220 "С порційно додавали сполуку 147 (1,0 г, 2,98 ммоль, 1 екв.). Реакційну суміш перемішували при 220 "С протягом 10 хв. Реакційну суміш охолоджували до 20-25 "С, а потім розбавляли петролейним єтером (50 мл). Отриманий залишок збирали, промивали петролейним етером (3 х 30 мл) і сушили з отриманням сполуки 148 (800 мг, вихід 69,07 9о, чистота 60 95). ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб) б 12.22 (а, 1Н), 7.94 (й, 1Н), 7.92 (5, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 6.06 (а, 1Н), 3.87 (5, ЗН), 3.84 (5, ЗН).
Метил 4-хлор-6-метоксихінолін-7-карбоксилат (149): До суміші сполуки 148 (700 мг, 1,80 ммоль, 1 екв.) у БОСІ2 (10 мл) додавали 5 крапель ДМФ. Отриману суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, а отриманий залишок розбавляли водним насиченим Мансоз (20 мл) і екстрагували ЕТОАс (3 х 30 мл). Об'єднані органічні фази промивали водним насиченим Масі (50 мл), сушили над безводним Ма2504 і упарювали. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (І5СОФ; 4 г 5ераНіазне
Зіїйса Ріазпй СоІштп, елюент 0 - 3095 ЕАс/петролейний етер, градієнт при 25 мл/хв) з утворенням сполуки 149 (220 мг, вихід 46,14 95, чистота 95 95). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 8.71 (а, тн), 8.49 (5, 1Н), 7.55-7.49 (т, 2Н), 4.07 (5, ЗН), 3.99 (5, ЗН); М5 (ЕЇ) для С12НІ1ОСІМОЗ, знайдено 252.3 (МН..).
Метил 4-І4-І1-К4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|Іаміно|.фенокси|-6- метоксихінолін-7-карбоксилат (150): До суміші сполуки 149 (190 мг, 679,47 мкмоль, 1 екв.), сполуки З (235 мг, 747,67 мкмоль, 1,1 екв.), КЗРО4 (190 мг, 895,10 мкмоль, 1,32 екв.) і 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїізопропілбіфенілу (ХРПо5) (33 мг, 69,22 мкмоль, 0,1 екв.) у толуені (3 мл) і 1-метил-2-піролідиноні (0,5 мл) додавали Ра (ОАс)2 (8 мг, 35,63 мкмоль, 0,05 екв.) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом З годин.
Суміш розбавляли ЕОАс (30 мл) і будь-який нерозчинний матеріал відфільтровували. Фільтрат розбавляли водою (30 мл) і екстрагували ЕФОАс (3 х 30 мл). Об'єднані органічні фази промивали водним насиченим МасСі (50 мл), сушили над безводним Ма2504 і упарювали.
Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (І5СОФ; 4 г бераБіазнФ 5іййса РіІазп
Соїштп, елюент від 0 до близько 50 95 ЕТОАс/петролейний етер, градієнт при 25 мл/хв) з отриманням сполуки 150 (170 мг, вихід 46,06 95, чистота 97,49 У). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9.46 (5, 1Н), 8.59 (а, 2Н), 8.47 (5, 1Н), 7.71-7.62 (т, ЗН), 7.52-7.44 (т, 2Н), 7.20 (а, 2Н), 7.07 (,2Н), 6.57 (й, 1Н), 4.05 (5, ЗН), 3.99 (5, ЗН), 1.79-1.74 (т, 2Н), 1.69-1.64 (т, 2Н); М5 (ЕЇ) для
С29Н24ЕМЗ3О06, знайдено 530.2 (МН..).
Приклад 52: 4-І4-(1-К4-Фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|-аміно|фенокси|-6- метоксихінолін-7-карбонова кислота (151) о о
ХХ й й 75, пон | ? г о т Же чЧЧх ТНЕлматег 151 о 150 но Ш- й М м о о 4-ІА-01-(4-Фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|-аміно|.фенокси)|-6-метоксихінолін- 7 - карбонова кислота (151): Сполуку 151 синтезували зі сполуки 150 способом, аналогічним способу отримання сполуки 81 зі сполуки 80 в Прикладі 25 (110 мг, вихід 75,2 95). ІН ЯМР (400
МГц, ОМ5О-аб) б 10.21 (5, 1Н), 10.05 (5, 1Н), 8.60 (а, 1Н), 8.18 (5, 1Н), 7.79 (а, 2Н), 7.69-7.59 (т, 10. ЗН), 7.27 (а, 2Н), 7.15 (ї 2Н), 6.60 (а, тн), 3.97 (5, ЗН), 1.53-1.42 (т, 4Н); М5 (ЕЇ) для
С28Н22ЕМ306, знайдено 516.1 (МН).
Приклад 53: 1-М4-(4-(7-карбамоїл-6-метоксихінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (152) н н о о ду о о фї МНС, НАТО | о Й о Е -- 6юЖ / т 1 ТЕА,ОМЕ 7 те 152
Же 151 нм М но ря
М о о 1-М-(4-(7-карбамоїл-6б-метоксихінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (152): Сполуку 152 синтезували зі сполуки 151 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 в Прикладі З (25,6 мг, вихід 30,7 95). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- аб) б 10.20 (5, 1Н), 10.04 (5, 1Н), 8.58 (й, 1Н), 8.25 (5, 1Н), 7.67 (рі 5, 1Н), 7.78 (а, 2Н), 7.72 (Біг 5, 1Н), 7.67-7.60 (т, ЗН), 7.26 (а, 2Н), 7.15 (ї, 2Н), 6.58 (9, 1Н), 4.01 (в, ЗН), 1.52-1.46 (т, 4Н); М5 (ЕЇ) для С28Н2ЗЕМ4О5, знайдено 515.1 (МН).
Приклад 54: 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(б-метокси-7-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (153) н н в дО о о о Е 1 ТЕА, ОМЕ 5 ж Н 153 151 й М но й
М о о 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(б-метокси-7-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (153): Сполуку 153 синтезували зі сполуки 151 способом, аналогічним способу отримання сполуки 8 зі сполуки б в Прикладі 4 (25,2 мг, вихід 53,1 95). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б 10.23 (5, 1Н), 10.07 (5, 1Н), 8.58 (й, 1Н), 8.39 (а, 1Н), 8.20 (5, 1Н), 7.79 (а, 2Нн), 7.69-7.60 (т, ЗН), 7.26 (а, 2Н), 7.15 (ї, 2Н), 6.58 (й, 1Н), 4.00 (5, ЗН), 2.84 (а,
ЗН), 1.52-1.44 (т, 4Н); М5 (ЕЇ) для С29Н25ЕМ405, знайдено 529.1 (МН).
Приклад 56: Метил 4-І4--Ї1-К4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан- карбоніл|Іаміно|фенокси|хінолін-7-карбоксилат (162)
Н Н н н М М дттО. ша шв
Ха з о г т йо М ії-ВоОК, МБО 162 о 161 й М о
Метил 4-І4--Ї1-К4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан-карбоніл|іаміно|фенокси|)хінолін- 7- карбоксилат (162): Сполуку 162 синтезували зі сполук 161 і З способом, аналогічним способу отримання сполуки 43 зі сполук 42 і З в Прикладі 12 (20 мг, вихід 16 95). ІН ЯМР (400 МГЦ,
СОСІЗ) б 9.42 (5, 1Н), 8.81 (й, 1Н), 8.75 (а, 1Н), 8.60 (Бг 5, 1Н), 8.43 (й, 1Н), 8.19 (аа, 1Нн), 7.69- 7.63 (т, 2Н), 7.51-7.44 (т, 2Н), 7.23-7.18 (т, 2Н), 7.07 (І, 2Н), 6.63 (а, 1Н), 4.03 (5, ЗН), 1.79-1.74 (т, 2Н), 1.69-1.65 (т, 2Н); М5 (ЕІ) для С28Н22ЕМЗ3О05, знайдено 500.1 (МН).
Приклад 57: 4-І4-(1-(4-Фторфеніл)карбамоїл|циклопропан-карбоніл|аміно|фенокси|)хінолін- 7-карбонова кислота (163) у
М М Н Н
М М
ДО у ж и о Е ад маон о о --- - -яжвт о Е
ХУ тНнг/МеОН о 162 хх
Я - 163
М но МЕ о о 4-ІА-01-(4-Фторфеніл)карбамоїл|циклопропан-карбоніл|Іаміно|.фенокси)хінолін-7-карбонова кислота (163): Сполуку 163 синтезували зі сполуки 162 способом, аналогічним способу отримання сполуки 6 зі сполуки 5 в Прикладі 2 (70 мг, вихід 68,4 95). "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О- аб) 6 10.22 (5, 1Н), 10.06 (5, 1Н), 8.79 (а, 1Н), 8.58 (5, 1Н), 8.43 (а, 1Н), 8.17-8.10 (т, 1Н), 7.79 (а, 2Н), 7.65 (аа, 2Н), 7.29 (а, 2Н), 7.16 (І, 2Н), 6.69 (й, 1Н), 1.48 (5, АН); М5 (ЕЇ) для С27Н2ОЕМЗ3О5, знайдено 486.1 (МН).
Приклад 58: 1-М-(4-(7-карбамоїлхінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (164) ду о о Ів ад маон ду о о Т
Же Ж 163 164 но - нм -
М М о о 1-М-(4-(7-карбамоїлхінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)-циклопропан-1, 1- дикарбоксамід (164): Сполуку 164 синтезували зі сполуки 163 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 в Прикладі З (17,7 мг, вихід 56,2 95). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9.47 (5, 1Н), 8.73 (а, 1Н), 8.60 (Бг 5, 1Н), 8.50-8.43 (т, 2Н), 8.08 (аа, 1), 7.66 (а, 2Н), 7.51-7.43 (т, 2Н), 7.19 (а, 2Н), 7.06 (ї, 2Н), 6.62 (а, 1Н), 6.36 (ре 5, 1Н), 5.73 (рг 5, 1Н), 1.80-1.73 (т, 2Н), 1.70-1.65 (т, 2Н); М5 (ЕЇ) для С27/Н21ЕМ404, знайдено 485.1 (МН).
Приклад 59: 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-«(«метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (165)
ПІЕА хо ОМЕ ху
М най Мі о о 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г7-«(«метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|Іиксифеніл|циклопропан-1,1- дикарбоксамід (165): Сполуку 165 синтезували зі сполуки 163 способом, аналогічним способу отримання сполуки 8 зі сполуки 6 в Прикладі 4 (16,5 мг, вихід 33,9 95). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9.45 (Брі 5, 1Н), 8.71 (й, 1Н), 8.63 (Брг 5, 1Н), 8.43 (й, 1Н), 8.37 (а, 1Н), 8.04 (а, 1), 7.65 (а, 2Н), 7.50-7.44 (т, 2Н), 7.19 (а, 2Н), 7.06 (ї, 2Н), 6.60 (а, 1Н), 6.40 (рі 5, 1Н), 3.11 (а, ЗН), 1.79-1.74 (т, 2Н), 1.69-1.64 (т, 2Н); М5 (ЕЇ) для С28Н2ЗЕМ404, знайдено 499.1 (МН).
Приклад 60: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-(2-гідроксиетоксикарбамоїл)-хінолін-4- іл|оксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (166) о Е
АГ нолют - з ОІРЕА,ТЗР, ТНЕ но. мо МЕ т но й 7 о
М о 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г7-(2-гідроксиетоксикарбамоїл)-хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (166): Сполуку 166 синтезували зі сполуки 163 способом, аналогічним способу отримання сполуки 26 зі сполуки 6 в Прикладі 6 (27 мг, вихід 46,2 9). ІН ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) б 8.73 (й, 1Н), 8.53 (а, 1Н), 8.44 (а, 1нН), 8.03 (аа, 1Н), 7.77 (а, 2Н), 7.59 (аа, 2Н), 7.28 (а, 2Н), 7.10 (ї, 2Н), 6.75 (а, 1Н), 4.17-412 (т, 2Н), 3.88-3.83 (т, 2Н), 1.66 (5, 4Н); М5 (ЕІ) для С29Н25ЕМ406, знайдено 545.1 (МН).
Наступні сполуки отримували способом, аналогічним способу отримання сполуки 166 в
Прикладі 60: 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г7-«оксетан-З-ілоксикарбамоїл)хінолін-4-іл|оксифеніл|циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (167): ІН ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) 5 8.72 (й, 1Н), 8.50 (а, 1Н), 8.43 (а, 1Н), 8.02 (аа, тн), 7.79-7.73 (т, 2Н), 7.62-7.56 (т, 2Н), 7.31-7.25 (т, 2Н), 7.09 (ї, 2Н), 6.74 (а, 1Н), 5.19 (5, 1Н), 4.93 (т, 2Н), 4.88-4.81 (т, 2Н), 1.70-1.63 (т, 4Н); М5 (ЕЇ) для СЗОН25ОЕМ406, знайдено 557.1 (МН.).
М-(4-(7-((2,2-Диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметокси)карбамоїл)хінолін-4-іл)уокси)феніл)-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (168): МС (ІЕУ) для С29Н25ЕМ406, знайдено 615,3 (МН).
Приклад 61: 1-М-І4-І(7-І((2А8)-2,3-дигідроксипропокси|карбамоїліхінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'- (4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (169) і 1-4-І4-Г7-((25)-2,3- дигідроксипропокси|карбамоїліхінолін-4-іл|Іксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (170)
сх ур се
У 2.51ЕС и
Х о с юри Ми 7 1-М-І4-(7-ІК28)-2,3-дигідроксипропокси|карбамоїл|)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (169) і 1-4-І4-Г7-((25)-2,3- дигідроксипропокси|карбамоїліхінолін-4-іл|Іксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (170): Сполуки 169 і 170 синтезували зі сполуки 168 способом, аналогічним способу отримання сполук 30 і 31 зі сполуки 28 в Прикладі 7. Сполука 169: 1Н ЯМР (400 МГц,
СО3О0) б 8.73 (9, 1Н), 8.52 (а, 1Н), 8.44 (а, 1Нн), 8.02 (аа, 1н), 7.77 (а, 2Н), 7.62-7.55 (т, 2Н), 7.30-7.25 (т, 2Н), 7.09 (ї, 2Н), 6.75 (й, 1Н), 4.21-4.15 (т, 1Н), 4.06 (5, 1Н), 4.02-3.96 (т, 1Н), 3.68 (т, 2Н), 1.66 (а, 4Н); М5 (ЕІ) для СЗОН27ЕМ407, знайдено 575.2 (МН). Сполука 170: 1ТН ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) б 8.73 (й, 1Н), 8.52 (й, 1Н), 8.43 (а, 1Н), 8.02 (аа, 1нН), 7.77 (а, 2Н), 7.62-7.54 (т, 2Н), 7.28 (а, 2Н), 7.14-7.04 (т, 2Н), 6.75 (а, 1Н), 4.22-4.14 (т, 1Н), 4.12-3.92 (т, 2Н), 3.73-3.64 (т, 2Н), 1.66 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для СЗОН27ЕМ4О07, знайдено 575.1 (МН).
Приклад 62: 4-(6б-Бром-7-метоксихінолін-4-іл)окси)анілін (171) г
СІ 5-0 У в о
Вг Вг
СО ї СО -нжн--Щ---єщетх
Ж - о м СвіСОз, ОМА 000 У м 42 171 4-(6-Бром-7-метоксихінолін-4-іл)окси)анілін (171): До суміші сполуки 42 (1,75 г, 6,38 ммоль) і 4-амінофенолу 2 (1,1 г, 10 ммоль) в ДМА (15 мл) додавали С52СО3 (3,3 г, 10 ммоль) при кімнатній температурі. Суміші давали охолонути при 100 "С протягом 2 год. Суміші давали охолонути до 20 "С, розбавляли водою і фільтрували. Неочищений залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелі з отриманням сполуки 171 (900 мг, вихід 40 95). МС (ІЕУ) для
С16НІ13ВІМ202, знайдено: 345 (МН).
Приклад 63: 4-((7-Метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хінолін-4- іл)окси)анілін (172)
МН
Дт 2 Мн, о РіпоВо о ДУ
Ве хх КОАс, Ра(арросі і с, 1,4-ді в 97 | 7 -аохапе - - чо ос о М й 7о М 171 172
4-((7-Метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хінолін-4-іл)окси)анілін (172):
До суміші сполуки 171 (200 мг, 0,58 ммоль), біс(пінаколато)диборону (220 мг, 0,87 ммоль) і ацетату калію (170 мг, 1,7 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл) додавали Ра(арросіаг (42 мг, 0,06 ммоль).
Отриману суміш нагрівали при 100 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли ЕАс, промивали водою, потім насиченим водним розчином Масі, концентрували і очищали флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням сполуки 172 (вихід 43 95). МС (ІЕУ) для С22Н258М204, знайдено: 393 (МН).
Приклад ба: 1-14-І4-І(6-(З-ціано-2-фторфеніл)-7-метоксихінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-ІМ'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (175) см мн. мн, 7 . см Дт ва ду " Ф пе о о 173 що ху Ра(атрнпоз)СІ,,Ма СО» | 7 ад1,4-діохапе - М 7о М 174 172
Н Н
М М бос Хо дуТКО но М
Е о о о о Сх її о Е
Е ч - - - --- хх
НАТИ, ОЇЕА, ОСМ 175 7о М 3-(4-(4-Амінофенокси)-7-метоксихінолін-6б-іл)-2-фторбензонітрил (174): У реакційній пробірці для мікрохвильової печі змішували сполуку 172 (50 мг, 0,13 ммоль), сполуку 173 (25 мг, 0,13 ммоль), Ма2СО3 (41 мг, 0,39 ммоль), біс(ди-трет-бутил(4- диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладій (ІІ) (9 мг, 0,013 ммоль), 1,4-діоксан (2 мл) і воду (0,4 мл). Реакційну суміш опромінювали в мікрохвильовому реакторі протягом 5 хв при 150 "0.
Після охолодження суміш екстрагували Е(ОАс, промивали водним насиченим Масі і упарювали.
Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією з отриманням сполуки 174.
МС (БУ) для С2ЗНІЄЕМЗ3О2, знайдено: 386 (МН). 1-14-І4-(6-(3-ціано-2-фторфеніл)-7-метоксихінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (175): До суміші сполуки 174, сполуки 1 (22 мг, 0,1 ммоль) і ОІЕА (25 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали НАТИ (38 мг, 0,1 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі до завершення реакції, а потім розбавляли ЕАс, промивали водним насиченим Мансоз і упарювали. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією з отриманням сполуки 175. МС (ІЕУ) для С34Н24Е2М404, знайдено 591 (МН 5).
Наступні сполуки були отримані способом, аналогічним способу, використаному для синтезу сполуки 175 в дві стадії зі сполуки 172 в Прикладі 64: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-піридин-2-ілхінолін-4-іл)уоксифеніл|циклопропан-1,1- дикарбоксамід (176): 2-Бромпіридин використовували замість сполуки 173. МС (ІЕУ) для
СЗ2Н25ЕМ404,, знайдено 549 (МН). 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г/-метокси-6-(1-метилімідазол-4-іл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (177). 4-Бром-1-метил-1Н-імідазол використовували замість сполуки 173. МС (ІЕУ) для СЗ1Н2бЕМ504,, знайдено 552 (МНя.).
Приклад 65: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І(4-Г/-метокси-6-(5-метилфуран-2-іл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (180)
Мн, мн, У.
Дт ВЕ.К о о о 178 / М
Вг хх Ра(атрпов)СІ,,МаСОз о | й: ад1,4-діохапе --о М 7о М 179 171
Н Н
М М го МО о , Е / М ж о хх
НАТИ, ОІЕА, ОСМ | Кп 199 7о М 4-((7-Метокси-6-(5-метилфуран-2-іл)хінолін-4-іл)окси)анілін (179): У реакційній пробірці для мікрохвильової печі змішували сполуку 171 (100 мг, 0,29 ммоль), сполуку 178 (82 мг, 0,43 ммоль), Ма2СОЗ3 (92 мг, 0,9 ммоль), біс(ди-трет-бутил(4- диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладій (1) (20 мг, 0,029 ммоль), 1,4-діоксан (2,5 мл) і воду (0,5 мл). Отриману суміш опромінювали в мікрохвильовому реакторі протягом 5 хв при 150 "0.
Після охолодження суміш екстрагували Е(Ас, промивали водним насиченим Масі і упарювали.
Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією з отриманням сполуки 179.
МС (БУ) для С21Н18М203, знайдено: 347 (МН). 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-(5-метилфуран-2г-іл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (180): Сполуку 180 синтезували зі сполуки 179 способом, аналогічним способу синтезування сполуки 175 зі сполуки 174 в Прикладі 64: МС (ІЕУ) для СЗ2Н2бЕМЗ3О5, знайдено 552 (МН).
Наступні сполуки були отримані способом, аналогічним способу, використаному для синтезу сполуки 180 в дві стадії зі сполуки 171 в Прикладі 65: трет-Бутил 2-І4-І4-І1-К4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|-аміно|фенокси|-7- метоксихінолін-б-іл|Іпірол-1-карбоксилат (181): трет-Бутил 2-(трифтор-І4-бораніл)-1 Н-пірол-1- карбоксилат, калієву сіль використовували замість сполуки 178. МС (ІЕУ) для СЗ6НЗЗЕМ4О6, знайдено 637 (МН). 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І(4-(7-метокси-6-(1-метилпіразол-4-іл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (182): 1-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол використовували замість сполуки 178. МС (ІЕУ) для
С31Н26ЕМ504, знайдено 552 (МН»я). 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6-(1,2-оксазол-4-іл)хінолін-4-іл|!іоксифеніл|циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (183): 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)ізоксазол використовували замість сполуки 178. МС (ІЕУ) для СЗОН2ЗЕМ4О5, знайдено: 539 (МН). 1-М-І(4-(6-(3,5-Диметил-1,2-оксазол-4-іл)-7-метоксихінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (184): 3,5-Диметил-4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)ізоксазол використовували замість сполуки 178. МС (ІЕУ) для
С32Н27ЕМ405, знайдено 567 (МН). 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І(4-(7-метокси-6-(1 Н-піразол-5-іл)хінолін-4-іл|іоксифеніл|циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (185): 5-(«Трифтор-14-бораніл)-1Н-піразол, калієву сіль використовували замість сполуки 178. МС (ІЕУ) для СЗОН2АЕМ504, знайдено 538 (МН). 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І(4-(7-метокси-6-(1 Н-піразол-4-іл)хінолін-4-іл|іоксифеніл|циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (186): 4-«Трифтор-14-бораніл)-1Н-піразол, калієву сіль використовували замість сполуки 178. МС (ІБУ) для СЗОН2АЕМ5О4; 538 (МН...) 1-4-І(І4-(6-Диклопропіл-7-метоксихінолін-4-іл)уоксифеніл|)-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- дикарбоксамід (187): Циклопропілтрифтор-14-боран, калієву сіль використовували замість сполуки 178. МС (ІЕУ) для СЗОН2бЕМЗО4, знайдено 512 (МН).
Приклад 66: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6-(1 Н-пірол-2-іл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (188)
А КТ наново (ТО, - дО ех й со зв щ | я 188 о кс о м 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І14-(7-метокси-6-(1 Н-пірол-2-іл)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (188): Сполуку 181 і надлишок ТФК перемішували ДХМ при кімнатній температурі до завершення реакції. Суміш упарювали й очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 188 (вихід 50 95). МС (ІЕУ) для СЗ1Н25ЕМ404, знайдено: 537 (МН).
Приклад 67: М-(4-Фторфеніл)-М-(4-((6-форміл-7-метоксихінолін-4- іл)уокси)феніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (190) с сі ди шк ІФ ХУ о о 7 - Шеп ОМЕ - С5,СО,, ОМЕ, 800 - мео о М мео 188 М МмеОо М 4-Хлор-7-метоксихінолін-6-карбальдегід (189): До суміші сполуки 42 (320 мг, 1,17 ммоль) при температурі -78 "С в ТГФ (8 мл) додавали пВиїі (0,6 мл, 2,5 М в ТГ/Ф, 1,5 ммоль). Суміш перемішували при -78 "С протягом 45 хвилин, а потім додавали ДМФА (0,5 мл). Суміш нагрівали до 0 "С та продовжували перемішування протягом 1 годин. Реакцію гасили насиченим МНАСІ і екстрагували ЕТОАс. Органічну фазу упарювали та неочищений залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелі з отриманням сполуки 189 (130 мг, вихід 50 90). МС (ІЕУ) для
С11НВСІМО2, знайдено 222 (МН «).
М-(4-Фторфеніл)-М-(4-((б-форміл-7-метоксихінолін-4-іл)/окси)феніл)циклопропан-1, 1- дикарбоксамід (190): Сполуку 190 синтезували зі сполуки 189 з використанням модифікації методу, використовуваного для синтезу сполуки 43 зі сполуки 42 в Прикладі 12, із заміною трет- бутоксиду калію карбонатом цезію та використанням ДМФА як розчинника.
Приклад 68: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(6-(1 Н-імідазол-2-іл)-7-метоксихінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (191)
ДУ оо ве онс-сно г ХХ о АХ он зх МН,ОН, іРГОН МН ху
МеО 4 мео М 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(6-(1 Н-імідазол-2-іл)-7-метоксихінолін-4-іл|оксифеніл|циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (191): Сполуку 190 (60 мг, 0,12 ммоль), гліоксаль (60 мг, 40 95 у воді) і гідроксид амонію (130 мг, 3095 у воді) змішували в іРгОН (1,5 мл). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища (кімнатній) протягом 12 год. Суміш екстрагували Е(ОАс і промивали водним насиченим МасСі. Органічну фазу упарювали й очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 191 (35 мг, вихід 54 95). МС (ІЕУ) для
СЗОН2г4ЕМ504, знайдено 538,1 (МН).
Приклад 69: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6-(1,3-оксазол-5-іл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (192)
Н Н
М М дО он КО о о о Р То5МІС г І оно хх -- 5 3 | з 192 180 ксО,, ІРГОН д й меОо М мео М 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6-(1,3-оксазол-5-іл)хінолін-4-іл|!іоксифеніл|циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (192): Сполуку 190 (30 мг, 0,06 ммоль), ТО5МІС (15 мг, 0,08 ммоль) і К2СОЗ (15 мг, 0,11 ммоль) змішували в іРгОН (1 мл). Отриману суміш перемішували при 80" протягом 30 хв. Суміш упарювали насухо. Залишок екстрагували ЕТОАс. Органічний шар промивали водою й упарювали. Отриманий неочищений продукт очищали препаративною
ВЕРХ з отриманням сполуки 192 (14 мг, вихід 43 95). МС (ІЕУ) для СЗОН2ЗЕМ4О5, знайдено 539 (МН.).
Приклад 70: 1-М(4-Фторфеніл)-1-ІМ-І4-(7-метокси-6-КЕ)-метоксиїмінометиліхінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (193) че
М М
Н Н
М М тт. та. о о о Е о КЕ 0 мео-мн.неї о он нні би та 193 7е 180 юн, Н,О, БОС - - о М меОо М 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г/-метокси-6-КЕ)-метоксиімінометил)ухінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-і1,1-дикарбоксамід (193): До суміші сполуки 190 (150 мг, 300,31 мкмоль, 1 екв.) у ЕН (3 мл) і воді (0,6 мл) додавали О-метилгідроксиламін-НеС (41,74 мг, 500 мкмоль, 1,7 екв.). Суміш перемішували при 50 "С протягом 2 год. Отриманий осад фільтрували, суспендували в 50 мл води і знову фільтрували. Осад на фільтрі ліофілізували з отриманням сполуки 193 (125,0 мг, вихід 73,2 95). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-а46) б 10.32 (5, 1Н), 10.05 (5, 1Н), 8.87 (5, 1Н), 8.68 (5, 1Н), 8.51 (5, 1Н), 7.85 (а, 2Н), 7.72-7.58 (т, ЗН), 7.37 (а, 2Н), 7.16 (ї, 2Н), 6.72 (г а, 1Н), 4.07 (5, ЗН), 3.99 (5, ЗН), 1.49 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для С29Н25ЕМ40О5, знайдено 529.2 (МН).
Приклад 71: трет-Бутил 3-І4-ІА-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан- карбоніл|аміно|фенокси|- 7-метоксихінолін-б-іл|-3З-гідроксиазетидин-1-карбоксилат (195)
М М
; г ві Вос М ОН СІ но о о є
Ж п-ВШШ,-78 С, ТНЕ З - ,. ех - - ---- --"- о М Вос Кн о М Св,СО», ОМА, 80 ос 42 194
М М
Вос М Он о Е
Ух 195 - 7о М трет-бутил 3-(4-хлор-7-метоксихінолін-б-іл)-3-гідроксиазетидин-1-карбоксилат (194): Суміш сполуки 42 (200 мг, 0,73 ммоль) і ТНЕ (4 мл) охолоджували до -78 "С. Повільно додавали п-Виї| і (0,4 мл, 1,0 ммоль, 2,5 М в ТГФ). Отриману суміш перемішували при -78 "С протягом 40 хвилин.
Додавали розчин М-Вос З3-оксоазетидину (125 мг, 0,73 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Реакційну суміш нагрівали до 0 "С ії продовжували перемішування протягом 1 год. Реакцію гасили водою та екстрагували Е(ОАс. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином Масі, упарювали й очищали флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням сполуки 194 (вихід 38 95). МС (ІЕУ) для С18Н21СІМ204, знайдено: 365 (МН). трет-Бутил 3-І4-І4-61-К4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан-карбоніл|аміно|.фенокси|-7- метоксихінолін-б-іл|-3-гідроксиазетидин-і1-карбоксилат (195): Сполуку 195 синтезували зі сполуки 194 способом, аналогічним способу отримання сполуки 43 зі сполуки 42 в Прикладі 12, за винятком того, що замість трет-бутоксиду використовували карбонат цезію, ДМФА був розчинником, температура реакції становила 80 "С, а час реакції склав 12 год. Сполуку 195 було отримано з виходом 68 95. МС (ІЕУ) для СЗ5НЗЗЕМ407, знайдено 643 (МН).
Наступну сполуку було отримано способом, аналогічним сполуці 195 в Прикладі 71, з оксетан-3-оном, який замінює Вос-захищений азетидин-3-он: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(6-(З-гідроксиоксетан-З-іл)-7-метоксихінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (196). МС (ІЕУ) для СЗОН2бЕМЗО6, знайдено 544 (МН.).
Приклад 72: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(6-(З-гідроксиазетидин-3-іл)-7-метоксихінолін-4- іл|оксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (197)
М М сто. що о о нм он о Е
Вос м он о Е ТРА, ОСМ - - - - - - - я -лоьь»ю чЧ ох п со 197 й МмеОо меОо М 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(6-(З-гідроксиазетидин-3-іл)-7-метоксихінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (197): Сполуку 197 синтезували зі сполуки 195 способом, аналогічним способу отримання сполуки 188 зі сполуки 181 в Прикладі 66 (вихід 55 95). МС (БУ) для СЗОН27ЕМ40О5, знайдено 543 (МНя).
Приклад 73: 1-І4-(І4-(6-«Азетидин-1-іл)-7-метоксихінолін-4-іл|оксифеніл|)-1-ІМ'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (198) о о о Е
КО, осо о РО(РЕВИ»)», КаРО, | 198 43 ОМА, 100 9С о МЕ 7о М 1-І4-І(4-(6-(«Азетидин-1-іл)-7-метоксихінолін-4-іл|іоксифеніл/|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (198): До суміші сполуки 43 (150 мг, 0,27 ммоль), азетидину (300 мг, 5,25 ммоль) і КЗРО4 (212 мг, 1,0 ммоль) в ДМА (2 мл) додавали біс(три-трет-бутилфосфін)паладій (0). Отриману суміш перемішували при 100 "С протягом 12 годин. Після охолодження додавали воду, і суміш екстрагували Е(Ас, промивали насиченим Масі і упарювали. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 198. МС (ІЕУ) для
СЗзОН2г7ЕМ404, знайдено 527 (МН»я).
Наступні сполуки були отримані зі сполуки 43 способом, аналогічним синтезу сполуки 198 зі сполуки 43 в Прикладі 73: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(6-(З-гідроксиазетидин-1-іл)-7-метоксихінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (199): Азетидин-3-ол використовували замість азетидину. МС (ІЕУ) для СЗОН27ЕМ40О5, знайдено 543 (МН).
1-І4-І4-(6-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-7-метоксихінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (200): Гідрохлорид 3,3-дифторацетидину використовували замість азетидину. МС (ІЕУ) для СЗОН25ЗЕЗМ404, знайдено 563 (МН х).
Приклад 74: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-піридин-3-ілхінолін-4- іл)уоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (201)
Н Н ис о" у ду Фе С " 7 7 о о - с о Е о Е М щ -- 4: - - с зх ху Ра(атрпов)СІ.», Ма/СО» | 201
СО 43 1,4-діохапе, НО, 15090 со - М мео М 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-піридин-3-ілхінолін-4-іл)уоксифеніл|циклопропан-1,1- дикарбоксамід (201): У реакційній пробірці для мікрохвильової печі змішували сполуку 43 (50 мг, 0,09 ммоль), З-піридинілборонову кислоту (16 мг, 0,13 ммоль), Ма2СО3З (28 мг, 0,27 ммоль), біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладій (ІІ) (б мг, 0,009 ммоль), 1,4- діоксан (1,5 мл) і воду (0,3 мл). Реакційну суміш опромінювали в мікрохвильовому реакторі протягом 10 хв при 150 "С. Після охолодження суміш екстрагували ЕЮАс, промивали водним насиченим МасСіІ і упарювали. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 201. МС (ІЕУ) для СЗ2Н25ЕМ404, знайдено 549 (МН).
Наступні сполуки отримані зі сполуки 43 способом, аналогічним способу, використаному для отримання сполуки 201 зі сполуки 43 в Прикладі 74: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-піридин-4-ілхінолін-4-іл)уоксифеніл|циклопропан-1,1- дикарбоксамід (202): Піридин-4-ілборонову кислоту використовували замість /3- піридинілборонової кислоти. МС (ІЕУ) для СЗ2Н25ЗЕМ404, знайдено 549 (МН.-.).
Наступну сполуку отримували зі сполуки 44 і калієвої солі 5-(трифторо-14-бораніл)-1 Н- піразолу способом, аналогічним способу отримання сполуки 201 зі сполуки 43 і 3- піридинілборонової кислоти в Прикладі 74: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(6-(1 Н-піразол-5-іл)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|циклопропан-1, 1- дикарбоксамід (204): МС (БУ) для С29Н22ЕМ5О3, знайдено 508 (МН).
Приклад 75: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І(4-(7-метокси-6-сульфамоїлхінолін-4- іл)оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксамід (206)
Н Н і Ї С бр С
М М о
І г А що о о зк о Е о Е Ас хх Радхава)», Хапірпов | 205 43 ОІЕА, 1,4-діохапе, 1200С . МеО МЕ й- мео М
М М
Дт о о Фе оо о Е 1. МО5, НС, месм М -Ш3 НА й 2. МН,ОН, іРГОН | 206 -
Мео М 5-(4-(4-(1-((4-Фторфеніл)карбамоїл)циклопропан-1-карбоксамідо)фенокси)-7-метоксихінолін- б-іл)етантіоат (205): До суміші сполуки 43 (200 мг, 0,36 ммоль), етантіоату калію (83 мг, 0,72 ммоль) і ОСІЕА (0,5 мл) в 1,4-діоксані (4 мл) додавали Раг(ОБа)З (16 мг, 0,017 ммоль) і
Ксантфос (20 мг, 0,035 ммоль). Отриману суміш перемішували при 120 "С при мікрохвильовому опроміненні протягом 15 хв. Після охолодження додавали Ес і воду. Будь-який нерозчинний матеріал фільтрували. Фільтрат промивали водним насиченим Масі і упарювали. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням сполуки 205 (вихід 37 Фо плюс 50 95 видобутої сполуки 43). 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-сульфамоїлхінолін-4-іл)уоксифеніл|циклопропан-1, 1- дикарбоксамід (206): М-хлорсукцинімід (80 мг, 0,6 ммоль) додавали до суміші 2н. НСІ (0,5 мл) і
Мескм (3 мл), і отриману суміш охолоджували до 0 "С. Додавали розчин сполуки 205 (80 мг, 0,15 ммоль) в Месм (1,5 мл). Після перемішування при 0 "С протягом 2 годин реакційну суміш екстрагували ЕТОАс. Органічну фазу промивали водним насиченим МасСі і упарювали.
Отриманий неочищений сульфонілхлорид розчиняли в і-РГОН (2 мл), до якого додавали надлишок МНАОН при кімнатній температурі. Після завершення реакції суміш упарювали і неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 206 (вихід 60 95).
МС (ІБУ) для С27Н2ЗЕМ4065, знайдено 551 (МН).
Наступні сполуки були отримані зі сполуки 205 способом, аналогічним способу отримання сполуки 206 зі сполуки 205 в другій стадії Прикладу 75: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6-(метилсульфамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (207): МНАОН заміняли метиламіном. 1Н ЯМР (4600 МГц, ОМ50О-а6) 6 10.22 (5, 1Н), 10.06 (5, 1Н), 8.71 (4, 1Н), 8.69 (5, 1Н), 7.78 (а, 2Н), 7.64-7.62 (т, 2Н), 7.60 (5, 1Н), 7.30-7.28 (т, ЗН), 7.17-7.12 (т, 2Н), 6.50 (й, 1Н), 4.04 (5, ЗН), 2.47 (5, ЗН), 1.47 (5, 4Н); М5 (ЕІ) для С28Н25ЗЕМ4065, знайдено 565.1 (МН) 1-4-І(4-(6б-«етилсульфамоїл)-7-метоксихінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (208): МНАОН заміняли етиламіном. МС (ІЕУ) для
С29Н27ЕМ4065, знайдено 579 (МН).
Наступну сполуку отримували зі сполуки 44 способом, аналогічним способу отримання сполуки 206 зі сполуки 43 в Прикладі 75: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(б-сульфамоїлхінолін-4-іл)уоксифеніл|циклопропан-1,1- дикарбоксамід (209). МС (ІЕУ) для С26Н21ЕМ4055, знайдено 521 (МН).
Приклад 76: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І(4-(7-метокси-б6-метилсульфонілхінолін-4- іл)уоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (210) н н
Кут. дО, о о о є мевожа, си, ргоїїпе Б о Е о маон, рмео, 1100 т Со 210 43 - - мео М
МмеОо М 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-метилсульфонілхінолін-4-іл)уоксифеніл|циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (210): Сполуку 43 (100 мг, 0,18 ммоль), метансульфінат натрію (40 мг, 0,36 ммоль), Си! (5 мг), пролін (б мг) і Маон (3 мг) змішували в ДМСО (1 мл). Отриману суміш перемішували при 110 С протягом 14 год. Після охолодження до кімнатної температури додавали воду. Суміш фільтрували крізь СеїШеф і промивали Е(Ас. Фільтрат ЕЮАс упарювали й очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 210 (вихід 895). МС (ІЕУ) для
С28Н24ЕМ3065, знайдено 550 (МН).
Приклад 77: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-(метоксикарбамоїл)хінолін-4- іл|оксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (213) о мео-Мн.ної сх Ж ї, 9 "Ж, ХХ 7, но, 2 0/ НАТО, ОІБА, ОМЕ М ---6-66-- Та
Ї т М ; ОІЕА, зо М і-ВиОК, 0М5О, 1002с шо 213 4-Хлор-М-метоксихінолін-7-карбоксамід(212): До суміші сполуки 211 (60 мг, 289,00 мкмоль, 1 екв.), НАТИ (180,00 мг, 473,40 мкмоль, 1,64 екв.) і ОІЕА (150,00 мг, 1,16 ммоль, 202,16 мкл, 4,02 екв) у ДМФА (5 мл) додавали гідрохлорид О-метилгідроксиламіну (54,00 мг, 646,57 мкмоль, 49,09 мкл, 2,24 екв.) однією порцією. Суміш перемішували при 20-30" протягом 0,5 год., а потім розподіляли між водою (10 мл) і ЕЮАс (2 х 10 мл). Органічні екстракти розділяли, промивали водним насиченим Масі (10 мл), сушили безводним Ма2504 і упарювали з отриманням сполуки 212 (140 мг, неочищена), яку використовували в наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. МС (ІЕУ) для С11НОСІМ202, знайдено 236,9 (МН.). 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г7-«(метоксикарбамоїл)хінолін-4-іл|Іояксифеніл|Іциклопропан-1, 1- дикарбоксамід (213): До суміші сполуки 212 (140 мг, 591,58 мкмоль, 1 екв.) і сполуки
З (280,00 мг, 890,84 мкмоль, 1,51 екв.) у ДМСО (5 мл) додавали 1І-ВиОкК (133 мг, 1,19 ммоль, 2,00 екв.) однією порцією, і отриману суміш перемішували при 100 "С протягом 1 год. Реакційну суміш розподіляли між водою (10 мл) і ЕТОАс (2 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водним насиченим Масі (10 мл), сушили безводним Ма2504 і упарювали. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (основні умови; колонка: УМмаїеге Хбгідде 150725 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,05 95 гідроксид аміаку об./06.)-АСМІ|; Вус: 32-57 95, 6,5 хв) з отриманням сполуки 213 (7,9 мг, вихід 2,54 90). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) 5 12.11 (5, 1Н), 10.22 (5, 1Н), 10.06 (5, 1Н), 8.77 (й, 1Н), 8.44-8.37 (т, 2Н), 7.99 (а, 1), 7.79 (а, 2Нн), 7.65 (аа, 2Н), 7.28 (а, 2Н), 7.16 (ї, 2Н), 6.66 (й, 1Н), 3.78 (5, ЗН), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для С28Н2ЗЕМ405, знайдено 515.1 (МН).
Наступна сполука була отримана зі сполуки 211 способом, аналогічним способу, використаному для отримання сполуки 213 зі сполуки 211 в Прикладі 77: 1-М-(4-(7-(етилкарбамоїл)хінолін-4-іл|оксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (214): Гідрохлорид О-метилгідроксиламіну в першій стадії замінювали гідрохлоридом етиламіну. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б 10.21 (5, 1Н), 10.06 (5, 1Н), 8.84 (1, 1Н), 8.75 (а, 1н), 8.53 (а, 1Нн), 8.38 (а, 1н), 8.07 (аа, 1н), 7.78 (а, 2н), 7.64 (аа, 2Н), 7.28 (а, 2Н), 7.15, 2Н), 6.63 (й, 1Н), 3.31 (Брг 5, 2Н), 1.47 (5, 4Н), 1.18 (І, ЗН); М5 (ЕЇ) для С29Н25ЗЕМ404, знайдено 513.1 (МН.).
Приклад 78: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І4-Г7-метокси-6-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)хінолін-4- іл|оксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (220)
Мо,
Мо, месос но Мо, , о о со месос | с пон ме ш2 сієл, Рнме я меон/н,о но | чх 4 Мез 215 " МмеО М 216
Ф ра мо, Мн; о о М--к ДУ Мем ХУ мн.мн.нО -ГСо (ЕФ), СН со Ге, МН, СІ со
НАТО, ОІЕА - рон І ЕОоН, НО | - "7 мо 217 " мео Ми Мео " 218 218
М М о о о о їх М--м о Е є і
У, о хх 220
НАТИ, ПІЕА ро з0 МеО М
Метил 7-метокси-4-(4-нітрофенокси)хінолін-6-карбоксилат (215): Сполуку 4 (300 мг, 1,2 ммоль), 4-нітрофенол (200 мг, 1,42 ммоль) і ОІЕА (230 мг, 1,78 ммоль) змішували в толуені (1 мл). Отриману суміш перемішували при 110 С протягом 12 год. Після охолодження додавали воду і суміш екстрагували Е(ЮАс. Органічну фазу промивали водним насиченим Масі, упарювали й очищали флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням сполуки 215 (150 мг, 36 95) МС (ЕУ) для С18НІ14М206, знайдено: 355 (МН).
7-Метокси-4-(4-нітрофенокси)хінолін-6-карбонова кислота (216): Сполуку 216 синтезували способом, аналогічним способу отримання сполуки 81 в прикладі 25. МС (ІЕУ) для
С17нН12М206, знайдено: 341 (МН). 7-Метокси-4-(4-нітрофенокси)хінолін-6-карбогідразид (217): До розчину сполуки 216 (45 мг, 0,13 ммоль) і ОСІЕА (51 мг, 0,4 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали НАТИ (100 мг, 0,26 ммоль).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв, потім додавали надлишок МН2МН2-Н2О. Після завершення реакції додавали воду. Осад фільтрували і сушили у вакуумі з отриманням неочищеної сполуки 217, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕУ) для С17НІТ4М405, знайдено: 355 (МН). 2-(7-Метокси-4-(4-нітрофенокси)хінолін-6-іл)-1,3,4-оксадіазол (218): Сполуку 217 (66 мг, 0,18 ммоль) і р-т-5:0Н.Н2О (4 мг, 0,02) змішували в тріетилортоформіаті (1 мл). Отриману суміш перемішували при 120 "С протягом 5 годин. Після охолодження суміш упарювали і додавали водний насичений Мансо3. Осад фільтрували і промивали ЕЮАс з отриманням неочищеної сполуки 218, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕУ) для
С18Н12М405, знайдено: 365 (МН). 4-(7-Метокси-6-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)хінолін-4-іл)окси)анілін (219): Неочищену сполуку 218 змішували з порошком Бе (50 мг, 0,9 ммоль) і МН4АСІ (20 мг, 0,96 ммоль) в ЕН (2 мл).
Отриману суміш перемішували при 85"С протягом З год. Після охолодження суміш фільтрували через Сеїйцефб і промивали Е(Ас, а фільтрат упарювали. Залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелі з отриманням сполуки 219 (40 мг, 66 95 за дві стадії). МС (ІЕУ) для
С18Н14М403, знайдено: 335 (МН). 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г/-метокси-6-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (220): Сполуку 220 синтезували способом, аналогічним способу отримання сполуки 175 в Прикладі 64. МС (ІЕУ) для С29Н22ЕМ505, знайдено: 540 (МН).
Наступну сполуку отримували способом, аналогічним способу синтезу сполуки 220 в
Прикладі 78, замінюючи сполуку 4 сполукою 55: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(6-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|циклопропан-1, 1- дикарбоксамід (221): МС (БУ) для С28Н2ОЕМ504, знайдено 510 (МН).
Приклад 81: М-(4-((7--Бромхінолін-4-іл)окси)феніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (232)
М М
СІ ду о о Х ня но Е
СО -- Кто, -
Вг м Сс5ЖСО», ОМЕ, 85 С, 12пг со 231 | 232 -
Вг М
М-(4-(7-Бромхінолін-4-іл)уокси)феніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (232):
До суміші сполуки 231 (1 г, 4,13 ммоль) і сполуки З (1,3 г, 4,13 ммоль) в ДМФА (8 мл) додавали
С52СО3 (2,7 г, 8,26 ммоль). Отриману суміш перемішували при 85 "С протягом 12 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою і фільтрували. Неочищений залишок очищали хроматографією з отриманням сполуки 232 (1,5 г, вихід 69 95). МС (ІЕУ) для
С26НІ19ВІЕМЗ3О3, знайдено 520, 522 (МН).
Приклад 85: 1-М'(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-сульфамоїлхінолін-4-іл)уоксифеніл|Іциклопропан- 1,1-дикарбоксамід (254) з ОА ' со 282 Рах(дба)», Хапгрпов у 253 й ОІЕА, аіохапе, тлу де5 М
Вг М
М М
Дт о Е 1. МО5, НсСі, месм - ( « ( ('('('('(' '('(ф«х52тжщщ Ух 2. МН,ОН, І-РГОН 254 4 ща пом С. их 07 хо 5-(4-(4-(1-((4-Фторфеніл)карбамоїл)циклопропан-1-карбоксамідо)фенокси)хінолін- 7-іл) етантіоат (253): Сполуку 253 синтезували зі сполуки 232 способом, аналогічним способу отримання сполуки 205 зі сполуки 43 в Прикладі 75 (170 мг, неочищена). МС (ІЕУ) для
С28Н22ЕМ3045, знайдено: 516,0 (МН). 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-сульфамоїлхінолін-4-іл)уоксифеніл|циклопропан-1,1- дикарбоксамід (254): Сполуку 254 синтезували зі сполуки 253 способом, аналогічним способу отримання сполуки 206 зі сполуки 205 в Прикладі 75 (170 мг, неочищена). 1Н ЯМР (400 МГц, рюм50-авб) 5 10.28 (5, 1Н), 10.05 (5, 1Н), 8.95 (й, 1Н), 8.62 (а, 1Н), 8.52 (й, 1Н), 8.11 (аа, Гц, 1Н), 7 .88-7.75 (т, 4Н), 7.67-7.59 (т, 2Н), 7.33 (й, 2Н), 7.15 (І, 2Н), 6.85 (й, 1Н), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для
С26Н21ЕМ4055, знайдено: 521.0 (МН).
Приклад 86: 1-М'«4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г7-КЕ)-М-метокси-С-метилкарбонімідоїліхінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (256) ду о о пф ще ду о о ве о Е 1) РІ(РРП.), СІ, оічепе -- - - Ж - -Уф(бр- ж Же со 232 2уад. НС 255 - М
Вг М о
М М
ДУ о Е мМео-МНЬНСЇ -- - 3 щ (щж' - - 32- х 256
ЕЮН, НО М - бо Зх М 1-М-(4-(7-Ацетилхінолін-4-іл)уоксифеніл/|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (255): Сполуку 232 (100 мг, 192,18 мкмоль, 1 екв.), трибутил (1-етоксивініл) станан (138,81 мг, 384,36 мкмоль, 129,73 мкл, 2 екв.) і РД(РРИЗ)2СІ2 (13,49 мг, 19,22 мкмоль, 0,1 екв.) в толуені (2 мл) дегазували азотом протягом 10 хв і нагрівали при 110 "С протягом 12 год. в атмосфері азоту. Після охолодження додавали КЕ (2 мл, 2М) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До залишку додавали водний 6 М НСІ (2 мл) і суміш перемішували при 25 С протягом 30 хвилин. Суміш екстрагували ЕІЮАс. Органічний шар промивали водою, насиченим водним Масі, сушили (Ма2504), фільтрували та упарювали при зниженому тиску.
Залишок очищали препаративною ТШХ (петролейний етер/етилацетат - 1/1) з подальшою повторною кристалізацією з МеОнН (2 мл) і ліофілізацією з отриманням сполуки 255 (12,4 мг, вихід 10,63 9У0). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9.46 (5, 1Н), 8.75 (й, 1Н), 8.67 (5, 1Н), 8.57 (рг 5, 1Н), 8.43 (а, 1н), 8.16 (аа, тн), 7.66 (а, 2Н), 7.51-7.45 (т, 2Н), 7.20 (а, 2Н), 7.10-7.04 (т, 2Н), 6.64 (а, 1Н), 2.78 (5, ЗН), 1.76 (5, 2Н), 1.67 (5, 2Н); М5 (ЕЇ) для С28Н22ЕМЗ3054, знайдено: 484.2 (МН).
1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-КЕ)-М-метокси-С-метилкарбонімідоїліхінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (256): До суміші сполуки 255 (50 мг, 103,41 мкмоль, 1 екв.) у ЕЮН (2 мл) і Н2О (0,3 мл) додавали О-метилгідроксиламін (43,18 мг, 517,07 мкмоль, 5 екв., НСІ). Суміш перемішували при 50 "С протягом 1 год. Суміш упарювали у вакуумі, а отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (петролейний етер/ЕОдс - від 5/1 до 1/1) з наступним повторним очищенням шляхом повторної кристалізації з МеОнН (2 мл) з отриманням сполуки 256 (27 мг, вихід 48,90 95). "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 6 10.24 (5, 1Н), 8.82 (5, 1Н), 8.72 (рг а, 1Н), 8.48-8.40 (т, 2Н), 8.22 (5, 1Н), 7.80 (а, 2Н), 7.50-7.42 (т, 2Н), 7.23 (б а, 2Н), 7.07 (І, 2Н), 6.83 (рг а, 1Н), 4.11 (5, ЗН), 2.40 (5, ЗН), 1.89-1.81 (т, 2Н), 1.68-1.64 (т, 2Н); М5 (ЕІ) для С29Н25ЗЕМ4054, знайдено: 513.1 (МН).
Приклад 87: 4-(4-аміно-2-фторфенокси)-7-метокси-М-метилхінолін-6-карбоксамід (258)
Е Мн, е мн, сі о сі ЛУ о Ху месо с мемнуєюн мен с но зом с - Но, тн п - сво», ОМА, 100 9С Н
МмеОо м МмеОо м о М 4 257 | 258 4-Хлор-7-метокси-М-метилхінолін-6-карбоксамід(257): Метиламін (8 М, 50 мл, 10,07 екв.) у
ЕЮН додавали до розчину сполуки 4 (10 г, 39,74 ммоль, 1 екв.) у ТГФ (150 мл) при З0"С і перемішували при температурі 30 "С протягом 25 год. Реакційну суміш упарювали у вакуумі.
Залишок суспендували в теплій воді (100 мл) і фільтрували. Осад на фільтрі сушили у вакуумі з отриманням сполуки 257 у вигляді твердої речовини білого кольору (9 г, вихід 90,35 95). МС (ІЕУ) для С12Н11СІМ202, знайдено: 251,0 (МН). 4-(4-аміно-2-фтор фенокси)-7-метокси-М-метилхінолін-б6-карбоксамід (258): Сполуку 258 синтезували зі сполуки 257 і 4-аміно-2-фторфенолу способом, аналогічним синтезу сполуки 171 зі сполук 42 і 2 в Прикладі 62.
Приклад 88: 1-М-(З-Фтор-4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)-1-М'-єметилциклопропан-1,1-дикарбоксамід (262) нт 7
У во/Мво У маон ери
МмеОо он ТтнЕ/МеОН
АбЕА 99 їх воюоте 099 ве о о ; очет Е 50 9С, Ометідні
ОМЕ, г. ат ово в! Е 259 н
Е М г о о о со тут о М о о о о фі 258 Р -- ( - РА -- - 2 '.'333....66.6Бм65 ж тм хх
НАТИ, ПІБА Н р 262
ОМЕ, г. омегпопі та М
Метил 1-(4-фторфеніл)(метил)карбамоїл)циклопропан-1-карбоксилат (260): Розчин сполуки 259 (215 мг, 1,5 ммоль, 1,5 екв.), НАТИ (568 мг, 149 мкмоль, 1,5 екв.) і ОІЕА (0,52 мл, З екв.) у
ДМФА (5 мл, 0,2 М) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додавали 4-фтор-
М-метиланілін (124 мг, 1,0 ммоль, 1,0 екв.) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 год. Додавали воду та отриману суміш екстрагували ЕІЮАс. Дві фази розділяли і органічний шар сушили над Ма2504, упарювали при зниженому тиску, абсорбували силікагелем і очищали за допомогою СотрбіРіІазп (60:40 гексани: ЕІЮАс) з отриманням сполуки 260 (221 мг, вихід 88,7 95). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб) 5 7.38-7.35 (т, 2Н), 7.25 (т, 2Н), 3.40 (5, ЗН), 3.18 (5, ЗН), 1.37 (а, 2Н), 1.17 (р. 2Н). 1-(4-Фторфеніл)(метил)карбамоїл)циклопропан-1-карбонова кислота (261): Розчин сполуки 260 (60 мг, 0,23 ммоль, 1,0 екв.) і Масон (20 мг, 0,5 ммоль) в МеОнН ії ТГФ (по 1 мл кожного) перемішували при 50 С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і упарювали при зниженому тиску. До залишку додавали 1 н. НСІ ії отриману суміш екстрагували ДХМ. Дві фази розділяли, і органічний шар сушили над Ма2504 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки 261, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення (44,7 мг, вихід 79 90). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб6) б 7.39 (Бг 5, 2Н), 7.25 (т, 2Н), 3.17 (5, ЗН), 1.24 (ріг 5, 2Н), 0.99 (ріг 5. 2Н). 1-М-(З-Фтор-4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|Іоксифеніл/|-1-М'-(4-фторфеніл)-1-М'- метилциклопропан-1,1-дикарбоксамід (262): Розчин сполуки 261 (23,7 мг, 0,1 ммоль, 1,5 екв.),
НАТИ (38 мг, 0,1 ммоль, 1,5 екв.) і ОІЕА (34 мкл, 3,0 екв.) у ДМФА (0,4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв, додавали сполуку 258 (23,7 мг, 0,06 ммоль, 1,0 екв.),, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 год. До суміші додавали воду і отриману тверду речовину екстрагували Е(Ас. Дві фази розділяли і органічний шар сушили над Ма2504, упарювали при зниженому тиску, абсорбували на силікагелі і очищали за допомогою Сотрбібіазп (5:95 МеоОн-ДХМ). Отриманий продукт додатково очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 262 (7 мг, вихід 18,8 95). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- аб) б 9.94 (5, 1Н), 8.79 (а, 1Н), 8.59 (5, 1Н), 8.38 (а, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 7.37 (І, 2Н), 7.22 (6 т, ЗН), 7.04 (ї, 2Н) 6.65 (й, 1Н), 3.99 (в, ЗН), 3.18 (5, ЗН), 2.76 (а, ЗН), 1.37 (а, 2Н), 1.17 (Б 5, 2Н); М5 (ЕЇ) для СЗОН2бЕ2М405, знайдено 561.0 (МН).
Наступну сполуку 263 було отримано з використанням варіанту способу, використовуваного при синтезі сполуки 262 в Прикладі 88: 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|оксифеніл|/|-1-М'- метилциклопропан-1,1-дикарбоксамід (263): Сполуку 258 було замінено 4-(4-амінофенокси)-7- метокси-М-метилхінолін-6-карбоксамідом в останній стадії З-стадійної послідовності Прикладу 88. 4-(4-Амінофенокси)-7-метокси-М-метилхінолін-б6-карбоксамід синтезували таким самим способом, як сполуку 258 в Прикладі 87, замінюючи 4-аміно-2-фторфенол в другій стадії 4-амінофенолом. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 9.69 (Бг 5, 1Н), 8.67 (а, 1Н), 8.62 (5, 1Н), 8.38 (а, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.47 (в, 1Н), 7.29 (т, 2Н), 7.18 (9, ЗН), 7.11 (ї, 2Н) 6.47 (а, 1Н), 4.03 (5, ЗН), 2.85 (а, ЗН), 2.08 (5, ЗН), 1.37 (ай, 2Н), 1.24 (Бг 5. 2Н); М5 (ЕЇ) для СЗОН27ЕМ40О5, знайдено 543.0 (МН 5).
Наступні сполуки були отримані зі сполуки 259 і сполуки 258 відповідно до тієї ж трьохстадійної процедури, яку використовували для синтезу сполуки 262 зі сполуки 259 і сполуки 258 в Прикладі 88: 1-М(2-Хлор-4-фторфеніл)-1-М-(З-фтор-4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|Іциклопропан-1,1-дикарбоксамід (264): 4-Фтор-М-метиланілін на першій стадії замінювали 2-хлор-4-фтораніліном. ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 10.36 (5, 1Н), 10.25 (5, 1Н), 8.61 (а, 1Н), 8.54 (5, 1Н), 8.91 (т, 1Н), 7.84-7.79 (т, 2Н), 7.47, (5, 2Н), 7.40 (ї, 2Н) 7.18 (І, 1Н), 6.42 (а, 1Н), 3.96 (5, ЗН), 2.77 (й, ЗН), 1.56 (Бг 5, 2Н), 1.53 (г 5. 2Н); М5 (ЕЇ) для С29Н2ЗСІБ2М405, знайдено 581.0 (МН). 1-М-(ІЗ-Фтор-4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4-фтор-2- метилфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (265): 4-Фтор-М-метиланілін у першій стадії замінювали 4-фтор-2-метиланіліном. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 5 10.58 (5, 1Н), 9.72 (5, 1Н), 8.68 (а, 1Н), 8.61 (5, 1Н), 8.39 (а, 1Н), 7.92 (а, 1Н), 7.54 (ріг 5, 2Н), 7.47 (І, 2Н), 7.1 (а, 1Н), 7.03 (ї, 1Н) 6.49 (й, 1Н), 4.03 (5, ЗН), 2.85 (й, ЗН), 2.22 (5, ЗН), 1.54 (5, АН); М5 (ЕЇ) для СЗОН2бЕ2М405, знайдено 561.0 (МН). 1-М-(4-Фтор-2,6-диметилфеніл)-1-М-(З-фтор-4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (267): 4-Фтор-М-метиланілін у першій стадії замінювали 4-фтор-2,6-диметиланіліном. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4а6) 5 10.8 (5, 1Н), 9.19 (5, 1Н), 8.6 (й, 1), 8.54 (5, 1Н), 8.32 (ан), 7.67 (атн), 7.46-7.36 (т, ЗН), 6.88 (а, 2Н), 6.41 (а, тн), 3.96 (5, ЗН), 2.77 (а, ЗН), 2.09 (5, ЄН), 1.47 (5, АН); М5 (ЕІ) для СЗ1Н28Е2М405, знайдено 575.0 (МН.). 1-М-(ІЗ-Фтор-4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4-фтор-2- метоксифеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (268): 4-Фтор-М-метиланілін у першій стадії замінювали 4-фтор-2-метоксианіліном. ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 5 10.2 (5, 1Н), 10.17 (5, 1Н), 8.68 (а, 1Н), 8.62 (5, 1Н), 8.39 (а, 1Нн), 7.98-7.96 (т, 1Н), 7.86 (а, 1Н), 7.54-7.47 (т, ЗН), 7.01 (а,
1Н), 6.77 (її, 1Н) 6.51 (а, 1Н), 4.04 (5, ЗН), 3.85 (5, ЗН), 2.86 (й, ЗН), 1.62 (в, 2Н), 1.58 (5. 2Н); М5 (ЕІ) для СЗОН2ЄЕ2М406, знайдено 577.0 (МН). 1-М-(З-Фтор-4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|Іоксифеніл/|-1-М'-(4-фтор-2-пропан-2- ілоксифеніл)уциклопропан-1,1-дикарбоксамід (269): 4-Фтор-М-метиланілін у першій стадії замінювали 4-фтор-2-ізопропоксіаніліном. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 10.21 (5, 1Н), 10.06 (5, 1Н), 8.62 (й, 1Н), 8.55 (5, 1Н), 8.32 (а, 1Н), 8.05 (ї, 1Н), 7.67 (а, 1Н), 7.52-7.41 (т, ЗН), 6.97 (а, 1Н), 6.68 (ї, 1Н), 6.41 (ай, 1Н), 4.64-4.58 (т, 1Н), 3.96 (5, ЗН), 2.78 (а, ЗН), 1.51 (5, 2Н), 1.40 (5. 2Н), 1.17 (5, ЗН), 1.16 (5, ЗН); М5 (ЕЇ) для СЗ2НЗОР2М406, знайдено 605 (МН) 1-М(2-Циклопропіл-4-фторфеніл)-1-М-ІЗ-фтор-4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (270): 4-Фтор-М-метиланілін у першій стадії замінювали 2-циклопропіл-4-фтораніліном. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 10.53 (Біг 5, 1Н), 9.99 (рг 5, 1Н), 8.68 (й, 1Н), 8.62 (5, 1Н), 8.39 (а, 1Н), 7.91 (а, 1), 7.61 (5, 1Н), 7.54 (5, 2Н), 7.49 (ріг 5, 1Н), 7.01 (ї, 1Нн) 6.82 (а, 1), 6.49 (а, 1Н), 4.04 (5, ЗН), 2.85 (а, ЗН), 1.97 (Біг 5, 1Н), 1.58 (5, АН), 0.94 (а, 2Н), 0.67 (й, 2Н); М5 (ЕЇ) для СЗ2Н28Е2М405, знайдено 587.4 (МН). 2-циклопропіл-4-фторанілін, який використовується в ході синтезу сполуки 270, синтезували за такою методикою: а Н Ї (--в-мод щи ТРА, СМ о М Н ометідні 40С
ТС щи 7 б її РЯА(ОАс). ) з
Е коро, пеає о Е Е ометідні
До толуену:води (4:1) в товстостінній реакційній трубці додавали трет-бутил (2-бром-4- фторфеніл)карбамат (289 мг, 1 ммоль, 1,0 екв.), циклопропілборонат МІСА (236 мг, 1,2 ммоль, 1,2 екв.) ії КЗРО4 (636 мг, 3,0 екв.) і дегазували азотом протягом 5 хв. До суміші додавали ацетат паладію (9 мг, 4 мольних відсотка) і 2-(дициклогексил)/фосфінобіфеніл (28 мг, 8 мольних відсотків) і дегазували азотом протягом ще 5 хв. Пробірку закривали і суміш нагрівали в атмосфері азоту при 100 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури дві фази розділяли. Органічний шар сушили над безводним Ма2504, упарювали при зниженому тиску, абсорбували на силікагелі і очищали за допомогою СотрбіБіІазп, використовуючи 70:30 гексаниї"ДХМ як градієнт з отриманням трет-бутил(2-циклопропіл-4-фторфеніл)карбамату у вигляді безбарвної олії (90 мг, вихід 36 95).
Розчин трет-бутил(2-циклопропіл-4-фторфеніл)карбамату (86 мг, 0,3 ммоль, 1,0 водн.) і ТФК (77 мг, 2,0 екв.) у ДХМ (1 мл) перемішували при 40 "С протягом ночі. Реакційний розчин охолоджували і упарювали при зниженому тиску. До залишку додавали ДХМ (4 мл), і отриманий розчин промивали водним насиченим МансСо3, сушили над безводним Ма2504 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного 2-циклопропіл-4-фтораніліну у вигляді майже безбарвної олії (43 мг, вихід 81 95), які використовували в подальших реакціях без додаткового очищення. ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-авб) б 7.16-7.13 (т, 1Н), 7.01 (ї, 1Н), 6.85 (ай, 1Н), 1.91-1.85 (т, 1Н), 1.0 (а, 2Н), 0.73 (а, 2Н).
Приклад 89: 1-(3-Фтор-4-((7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл)уокси)феніл)- карбамоїл)-циклопропан-1-карбонова кислота (272)
Е М 7 три до о о о
Н - - НАТО, СІЕА о М
Ї М ОМЕ, г ометойпі 258
Е М он ги о о тм ху
Н 272 -- маон, тнЕ/меон о М
БОС, ОМ
Метил 1-((3-фтор-4-((7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл)уокси)феніл)- карбамоїл)циклопропан-1-карбоксилат (271): Розчин сполуки 259 (108 мг, 0,7 ммоль, 1,5 екв.),
НАТИ (285 мг, 0,75 ммоль, 1,5 екв.) і ОІЕА (0,26 мл, З екв.) у ДМФА (2,5 мл, 0,2 М) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додавали сполуку 258 (170 мг, 0,5 ммоль, 1,0 екв.), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 год. Додавали воду, та отриману суміш екстрагували Е(ЮАс Органічний шар відокремлювали та промивали водним насиченим масі, сушили над безводним Ма2504 і упарювали при пониженому тиску. Отриманий залишок абсорбували на силікагелі і очищали за допомогою СотрбіРіІази, використовуючи 1:8 гексани:
Ес, з подальшим градієнтом 1:6Є гексани-"ДХМ. Отриманий продукт обробляли ультразвуком з гексаном. Отриману тверду речовину фільтрували, розчиняли в ОСМ і промивали водним 10 95 -ним розчином ГіЇСІ. Органічний шар сушили над безводним Ма2504 і упарювали з отриманням сполуки 271 (90 мг, вихід 38 9У5). 1Я ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 5 10.64 (Біг 5, 1Н), 8.67 (а, 1Н), 8.61 (5, 1Н), 8.39 (а, 1Н), 7.88 (т, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.51-7.44 (т, 2Н), 6.52 (а, 1Н), 4.03 (5, ЗН), 3.71 (5, ЗН), 2.85 (а, ЗН), 1.46-1.45 (т, 2Н), 1.43-1.42 (т, 2Н). 1-((3-Фтор-4-((7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл)уокси)феніл)карбамоїл)- циклопропан-1-карбонова кислота (272): Розчин сполуки 271 (70 мг, 0,2 ммоль, 1,0 екв.) і ман (12 мг, 0,5 ммоль) в МеОн ії ТГФ (по 1 мл кожного) перемішували при 50 "С протягом ночі.
Реакційному розчину давали охолонути, а потім упарювали при зниженому тиску. До залишку додавали водний 1 н. НСІ і отриману суміш екстрагували ДХМ. Органічну фазу сушили над безводним Ма2504 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки 272 (60 мг, вихід 89 95), яку використовували в подальших реакціях без додаткового очищення. 1Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-авб) б 10.85 (Ьг 5, 1Н), 8.87 (а, 1Н), 8.67 (5, 1Н), 8.46 (а, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.54-7.5 (т, 2Н), 6.83 (а, 1Н), 4.06 (5, ЗН), 2.85 (й, ЗН), 1.43 (5, 4Н).
Приклад 90: 1-М'-(З-Фтор-4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- (трифторметил)феніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (273) н Н су їх хто о о о о СЕ, ГІ о се, нн тео ОІЕА, НАТО, ОМЕ ооо т н 272 Кк - о М о М
Зо 1-М'-ІЗ3-Фтор-4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|Іоксифенілі|- 1-М-|4- (трифторметил)феніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (273): Сполуку 273 синтезували зі сполуки 272 і 4-(«трифторметил)аніліну з використанням стандартних методик утворення амідного зв'язку НАТИ, як-от тих, що використовувалися в Прикладі 3, Прикладі 4 і в першій стадії Прикладу 89. ІН ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) б 8.90 (5, 1Н), 8.86 (а, 1Н), 7.89 (а, 1Нн), 7.55 (5, 1Н), 7.51 (а, 2Н), 7.43 (т, 2Н), 7.25 (а, 2Н), 6.98 (а, 1Н), 4.13 (5, ЗН), 2.94 (5, ЗН), 1.64-1.54 (т, 4Н). М5 (ЕЇ) для СЗОН24АЕ4М405 знайдено 597.2 (МН).
Наступну сполуку було отримано зі сполуки 272 з використанням тієї ж методики, яку використовували для синтезу сполуки 273 зі Сполуки 272 Прикладу 90: 1-М-(4-Хлорфеніл)-1-М'-ІЗ-фтор-4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іиксифеніл|Іциклопропан-1,1-дикарбоксамід (274): 4-(«Трифторметил)анілін заміняли 4-хлораніліном. ІН ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) б 8.99 (5, 1Н), 8.95 (а, 1Н), 7.98 (а, 1Н), 7.83 (а, 2Н),
7.65 (а, ЗН), 7.54 (а, 2Н), 7.06 (а, 1Н), 4.22 (5, ЗН), 3.03 (5, ЗН), 1.84-1.64 (т, 4Н). М5 (ЕЇ) для
С2го9нгасСІєМ4о5 знайдено 563.2 (МН).
Приклад 91: 1-М-(4-Фторфеніл)-1-ІМ-І(4-Г7-К(Е)-метоксиімінометилі/хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (278)
ПАНА со Ж . з й Х со Е й8хВ но й /7-«8ШЩиО2йй» й 276
М ВОК, ОМ5О, 85 С но й о 1681 275 М
Мао; ду о о ТХ мео-мн.неї ду о о ве - 5 656565«фШ--- ЕБОН хо хх 277 278 (4-Хлорхінолін-7-іл)уметанол (275): До розчину ГІАІНА (116,45 мг, 3,07 ммоль, 1,7 екв.) у ТГФ (5 мл) додавали сполуку 161 (400 мг, 1,80 ммоль, 1 екв.) у ТГФ (2 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом З год. Додавали Ма2504 10Н20 (50 мг), отриману суміш фільтрували, і фільтрат сушили над безводним Ма2504, а потім упарювали у вакуумі.
Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ; 4 г бераБіазпФ зіїїса Ріазп! Соїштп, елюент 70 - 100 95 етилацетат/петролейний етер градієнт (Ф при 25 мл/хв) з отриманням сполуки 275 у вигляді світло-жовтої твердої речовини (150 мг, вихід 36,5 95). 1Н
ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 8.74 (й, 1Н), 8.19 (а, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 7.64 (аа, 1Н), 7.47 (а, 1Н), 4.94 (5, 2Н), 2.99 (ріг 5, 1Н).
М-(4-Фторфеніл)-М-(4-((7-(гідроксиметил)хінолін-4-іл)окси)феніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (276): Сполуку 276 синтезували зі сполуки 275 і сполуки З способом, аналогічним способу, що використовується для синтезу сполуки 43 зі сполуки 42 і сполуки З в останній стадії
Прикладу 12, при зниженні температури реакції до 85 "С. 1Н ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) б 8.63 (а, 1Н), 8.41 (а, 1), 8.03 (5, 1Н), 7.76 (а, 2Н), 7.68 (аа, 1), 7.62-7.55 (т, 2Н), 7.30-7.23 (т, 2Н), 7.09 (І, 2Н), 6.66 (й, 1Н), 4.88 (5, 2Н), 1.66 (а, 4Н); М5 (ЕЇ) для С2/Н22ЕМ3054, знайдено 472.1 (МН «.).
М-(4-Фторфеніл)-М-(4-((7-формілхінолін-4-іл)уокси)феніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (277): До розчину сполуки 276 (100 мг, 212,1 мкмоль, 1 екв.) у ДХМ (5 мл) додавали МпО2 (239,72 мг, 2,76 ммоль, 13 екв.). Суміш перемішували при 20 С протягом 1 години. Суміш фільтрували і упарювали у вакуумі з отриманням сполуки 277 у вигляді жовтої олії (50 мг, вихід 40,2 95). МС (БУ) для С2/Н2ОРМЗО4, знайдено 470,0 (МН). 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-К(Е)-метоксиіїмінометил)|ухінолін-4-іл|!іоксифеніл|Іциклопропан-1,1- дикарбоксамід (278): До суміші сполуки 277 (50 мг, 106,5 мкмоль, 1 екв.) у ЕЮН (З мл) і воді (0,3 мл) додавали О-метилгідроксиламін (44,47 мг, 532,5 мкмоль, 5 екв., НСІ). Суміш перемішували при 50 "С протягом 2 год. Суміш упарювали під вакуумом і до залишку додавали ЕН (3 мл).
Отриману білу тверду речовину збирали і потім очищали препаративною ВЕРХ (УМС-Асіи5
Тпіап С18 150730 мм" 5мкм; рухома фаза: вода (0,225 95 ЕА)-АСМІ; Вс: 37-77 95, 10 хв) з утворенням сполуки 278 у вигляді твердої речовини білого кольору (14,5 мг, вихід 26,2 95). 1Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 10.22 (5, 1Н), 10.07 (5, 1Н), 8.72 (а, 1Н), 8.51 (5, 1Н), 8.34 (а, 1Н), 8.18 (а, тн), 7.97 (аа, 1Нн), 7.79 (а, 2Н), 7.70-7.61 (т, 2Н), 7.28 (а, 2Н), 7.16 (ї, 2Н), 6.60 (а, тн), 3.98 (5, ЗН), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕІ) для С28Н2ЗЕМ4054, знайдено 499.2 (МН..).
Приклад 92: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїламіно)-хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (279)
М М суто нашо о о о Е ? г 1-теїШтушгеа А М ХУ со - 65: -1:---- --»: Вій | 279 43 Радава); , ХапіРпо5 о - о 4 С8,сО, аіохапе Ї м 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(Г/-метокси-6-(метилкарбамоїламіно)-хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (279): До суміші сполуки 43 (60 мг, 109,02 мкмоль, 1 екв.) у діоксані (З мл) додавали 1-метилсечовину (48,46 мг, 654,10 мкмоль, 6 екв.), Раг(абра)з (14,97 мг, 16,35 мкмоль, 0,15 екв.), Ксантфос (18,92 мг, 32,70 мкмоль, 0,3 екв.) і С52СО3 (99,46 мг, 305,25 мкмоль, 2,8 екв.) в атмосфері азоту. Суміш перемішували при 100 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш упарювали і до залишку додавали воду (20 мл). Отриману суміш екстрагували
Ес (3 х 25 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма2504 і упарювали у вакуумі, а отриманий залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Оигазнеї! 150725мм"5 мкм; рухома фаза: вода (0,05 95 гідроксиду аміаку об./06.) -АСМІ; Вс: 30-70 95, 10 хв) з отриманням сполуки 279 у вигляді білої твердої речовини (12,8 мг, вихід 20,7 90). ТН ЯМР (400
МГц, ОМм5О-аб) 5 10.15 (5, 1Н), 10.07 (5, 1Н), 8.97 (5, 1Н), 8.44 (а, 1Н), 8.32 (5, 1Н), 7.76 (а, 2Н), 7.65 (ад, 2Н), 7.40 (в, 1Н), 7.24-7.12 (т, АН), 6.95 (рг а, 1Н), 6.41 (й, 1Н), 4.04 (5, ЗН), 2.68 (5, ЗН), 1.48 (га, 4Н); М5 (ЕІ) для С29Н26ЕМ505, знайдено 544.3 (МН).
Приклад 93: Метил М-І4-(4-(1-К4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан- карбоніл|аміно|фенокси|- 7-метоксихінолін-б-іл|карбамат (280)
М М сто. що о о о Е т г теїпу! сагратае ййщ-о М ху со - 656 -« 67 - - - -Ь2 М | 280 43 Радава); , ХапіРпо5 о о М о 4 С8,сО, аіохапе
Метил М-(4-І4-61-К4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропан-карбоніл|аміно|.фенокси|-7- метоксихінолін-б-іл|карбамат (280): Сполуку 280 синтезували зі сполуки 43 способом, аналогічним способу, використаному для синтезу сполуки 279 зі сполуки 43 в Прикладі 92, з заміною 1-метилсечовини метилкарбаматом. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб) 56 10.17 (5, 1Н), 10.06 (5, 1Н), 8.84 (5, 1Н), 8.67 (в, 1Н), 8.52 (а, 1Н), 7.77 (а, 2Н), 7.70-7.62 (т, 2Н), 7.45 (5, 1Н), 7.23 (а, 2Н), 7.19-7.12 (т, 2Н), 6.45 (й, 1), 4.00 (5, ЗН), 3.72 (5, ЗН), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для
С29Н25ЕМ406, знайдено 567.3 |М--Ма/
Приклад 94: 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(Г7-«метилкарбамоїламіно)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (281)
М М суто. що о о о Е о Е 1-тешйушгеа о хх се 232 Рах(дба); , ХапіРпоє со т
Вг М 18виОМа, діохапе Н Н 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-«метилкарбамоїламіно)хінолін-4-іл|ІяЯксифеніл|Іциклопропан-1,1- дикарбоксамід (281): Суміш сполуки 232 (100 мг, 192,18 мкмоль, 1 екв.), метилсечовину (42,71 мг, 576,54 мкмоль, З екв.), Ксантфосу (22,24 мг, 38,44 мкмоль, 0,2 екв.), ЇВиОМа (36,94 мг, 384,36 мкмоль, 2 екв.) і Раг(ава) З (17,60 мг, 19,22 мкмоль, 0,1 екв.) у діоксані (5 мл) дегазували і тричі продували азотом з подальшим перемішуванням при 100" С протягом 16 год.
Реакційну суміш фільтрували та упарювали при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Хійтаїе С18 1Омкм, 250 мм"5Омм; рухома фаза: |вода (0,05 95 гідроксид аміаку об./06.)-АСМІ; В 9: 39-69 95, 9 хв) з отриманням сполуки 281 у вигляді твердої речовини білого кольору (56,9 мг, вихід 57,4 95). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 10.18 (5, 1Н), 10.06 (5, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 68.55 (а, 1), 8.14 (а, 2Н), 7.75 (а, 2Н), 7.69-7.57 (т, ЗН), 7.22 (а, 2Н), 7.15 (6 2Н), 6.37 (а, 1Н), 6.26 (а, 1Н), 2.69 (а, ЗН), 1.48 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для С28Н24ЕМ504, знайдено 514.3 (МН).
Приклад 95: Метил М-І4-(4-(1-К4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл |- аміно|фенокси|)хінолін-7-іл|карбамат (282)
М М
СХ Кут О, о о о є па з й 232 Рахава)з , ХапіРпо5 ча | МЕ 7
Вг МЕ 1-виО Ма, діохапе Н
Метил /- М-І4-І4-(1-К(4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|-аміно|.фенокси|)хінолін- 7- іл|карбамат (282): Сполуку 282 синтезували зі сполуки 232 способом, аналогічним способу, використаному для синтезу сполуки 281 зі сполуки 232 в Прикладі 94, з заміною 1- метилсечовини метилкарбаматом. ІН ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-4а6) б 10.82-10.72 (т, 1Н), 10.40- 10.33 (т, 1Н), 10.12-10.04 (т, 1Н), 8.89 (а, 1Н), 8.59 (а, 1Нн), 68.50 (а, 1Н), 7.93-7.81 (т, ЗН), 7.69- 7.60 (т, 2Н), 7.38 (й, 2Н), 7.16 (ї, 2Н), 6.78 (й, 1Н), 3.79 (5, ЗН), 1.50 (5, 4Н); М5 (ЕЇ) для
С28Н23ЕМ405, знайдено 515.3 (МН).
Приклад 96: 1-М-І4-(6-(З-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-7-метоксихінолін-4-іл|оксифеніл|-1-ІМ'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду гідрохлорид(283) ки сте он ДУ о о ве стр тон х З о о о Е
МН, до "со НАТИуУ, ОТЕА, ОМЕ оо 283 6 ' " - о М п(1вп)- бос (2п) 1 М 1-І4-І4-(6-(З-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-7-метоксихінолін-4-іл|оксифеніл|-1-ІМ'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду гідрохлорид(283): До розчину сполуки б (30 мг, 0,058 ммоль), (2)-М'-гідроксипропіонімідаміду (7,22 мг, 0,058 ммоль) і ОІЕА (44 мкл, 0,17 ммоль) у ДМФА (0,5 мл) додавали НАТИ (26,45 мг 0,070 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до тих пір, поки вихідний матеріал не зникав, як було визначено шляхом моніторингу за допомогою ЖХ-МС. Потім реакційну суміш нагрівали до 60" С протягом 2 годин.
До отриманої суміші додавали водний насичений МансоЗз, потім суміш екстрагували ДХМ (ЗХ).
Об'єднані органічні екстракти промивали водою і водним насиченим Масі, сушили над Ма2504 і упарювали. Отриманий неочищений залишок піддавали очищенню за допомогою ВЕРХ (Септіпі-
МХ, 10 мкм, 250 х 30 мм, колонка С18; елюент: від 0,1 до 100 95 ацетонітрилу у воді, обидва елюенти містять 0,1 95 трифтороцтової кислоти, градієнтне елюювання протягом 15 хв), а потім ліофілізували. Отриманий порошок поміщали в 2095 МеОН в ДХМ, пропускали через іонообмінну колонку Адіїепі РІ-НСОЗ (або вводили в ДХМ і промивали насиченим бікарбонатом натрію) і упарювали при зниженому тиску. Додавали НСІ (4М в діоксані, 0,5 мл; або 1М водн., 1 мл), леткі розчинники видаляли при зниженому тиску і одержаний залишок сушили під високим вакуумом з отриманням гідрохлоридної солі сполуки 283 (4,1 мг, вихід: 11,7 У). 1Н
ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) 56 9.29 (5, 1Н), 8.94 (а, 1Н), 7.86 (д, 2Н), 7.68 (5, 1Н), 7.61 - 7.54 (т, 2Н), 7.А1 (а, 2Н), 7.10 (п, 2Н), 7.02 (а, 1Нн), 4.26 (5, ЗН), 2.91 (ад, 2Н), 1.68 (в, 4Н), 1.42 (І, ЗН). М5 (ЕЇ) для СЗ1Н2бЕМ5О5 знайдено 568.2 (МН).
Приклад 97: 1-М-ІЗ-Фтор-4-(б-метил-7-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (289)
Е Мо,
Зіер2 сі Е Мо, У
Зіер 1 он ЛУ "У АсоМа, АСОН, НО с Е -У о - ---НН-- нь о - т М й? М Св,СО;, Месм т М вв о 139 о о 284 є мн, Зер4 є ри вір З а. ери
Хосе 0 ду ТО,
Ре, МН,СІ, ЕЮН, НО хх ОСІ, 650С, 1п Зх о, 287
МО зве Б. ТЕА, ТНЕ, 25 С, 1п СО о о
ІН в Зерб о Е сер о Р мемн,нсї, НАТО с ад ПОН, ТНЕ 288 ОІРЕА, ОМЕ ч | 289
М о о
Метил-4-гідрокси-6-метилхінолін-7-карбоксилат (284): Суміш сполуки 139 (290 мг, 1,11 ммоль, 1 екв.) і АсОМа (454,26 мг, 5,54 ммоль, 5 екв.) у АСОН (6 мл) і воді (10 мл) перемішували при 90 "С протягом 48 год. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш нейтралізували водним насиченим Мансоз і екстрагували ЕЮАс (3 х 30 мл). Об'єднані екстракти сушили над безводним Ма2504 і упарювали при зниженому тиску з отриманням сполуки 284 у вигляді світло-жовтої твердої речовини (200 мг, вихід 74,8 Об), яку використовували безпосередньо в наступних реакціях без додаткового очищення. МС (ІЕУ) для С12Н11МО3, знайдено 218,1 (МН).
Метил 4-(2-фтор-4-нітрофенокси)-6-метилхінолін-7-карбоксилат (285): До суміші сполуки 284 (200 мг, 828,65 мкмоль, 1 екв.) і 1,2-дифтор-4-нітробензолу (197,75 мг, 1,24 ммоль, 137,32 мкл, 1,5 екв.) у АСМ (15 мл) додавали С52С0О3 (809,97 мг, 2,49 ммоль, З екв.) при 25 "С з подальшим перемішуванням при 70 "С протягом 2 год. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і екстрагували ЕЮОАс (3 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водним насиченим МасСі (60 мл), сушили над безводним Ма2504 і упарювали. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елюючи Е(ОАс у петролейному етері (0- 6095), з отриманням сполуки 285 у вигляді світло-жовтої твердої речовини (120 мг, вихід 38,6 90). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8.77 (а, 1Н), 8.70 (5, 1Н), 8.23-8.15 (т, 2Н), 8.12 (5, 1Н), 7.42-7.35 (т, 1Н), 6.65 (а, 1Н), 3.99 (5, ЗН), 2.79 (5, ЗН); М5 (ЕІ) для СІВНІЗЕМ2О5, знайдено 357.0 (МН).
Метил 4-(4-аміно-2-фтор фенокси)-6-метилхінолін-7-карбоксилат (286): Сполуку 286 синтезували зі сполуки 285 способом, аналогічним способу, використаному для перетворення сполуки 218 у сполуку 219 в Прикладі 78: МС (ІЕУ) для С1І8НІ1І5ЕМ20О3, знайдено 326,9 (МН).
Метил 4-(2-фтор-4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан-1-карбоксамідо)фенокси)-6- метилхінолін-7-карбоксилат (287): Суміш сполуки 1 (51,30 мг, 218,34 мкмоль, 1,5 екв.) у БОСІ2 (8,20 г, 68,92 ммоль, 5,00 мл, 473,51 екв.) перемішували протягом 1 год. при 65 70. Суміш упарювали, азалишок розчиняли в толуені і знову упарювали. До отриманого залишку додавали розчин сполуки 286 (50 мг, 145,56 мкмоль, 1,0 екв.) у ТГФ (5 мл), а потім додавали триетиламін (44,19 мг, 436,69 мкмоль, 60,78 мкл, З екв.). Отриману суміш перемішували протягом 1 год. при 25 "С. Реакційну суміш гасили водою (30 мл) і екстрагували ЕЮАс (З х 20 мл). Об'єднані екстракти сушили над безводним Ма2504 та упарювали. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елюючи (Е(ОАс в петролейному етері - 0-70 95), з отриманням сполуки 287 у вигляді практично білої твердої речовини (70 мг, вихід 85,95 у5). МС (БУ) для С29Н2ЗЕ2М305, знайдено 532,0 (МН 5).
4-(2-Фтор-4-(1-((4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан-1-карбоксамідо)фенокси) -6- метилхінолін-7-карбонова кислота (288): Суміш сполуки 287 (70,0 мг, 125,12 мкмоль, 1 екв.) і
ПОН НнгО (26,25 мг, 625,58 мкмоль, 5 екв.) у ТГФ (5 мл) і воді (5 мл) перемішували протягом 4 год. при 25 "С. Реакційну суміш підкислювали водним 1 М НСІ до досягнення рН близько 5.
Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) і екстрагували ЕТОАс (3 х 20 мл). Об'єднані екстракти сушили над безводним Ма2504 і концентрували з отриманням сполуки 288 у вигляді білої твердої речовини (70 мг, вихід 86,49 95), яку використовували безпосередньо в наступних реакціях без додаткового очищення. МС (ІЕУ) для С28Н21Е2М305, знайдено 518,1 (МН -). 1-1-М'-(З-Фтор-4-(б-метил-7-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (289): Сполуку 289 синтезували зі сполуки 288 способом, аналогічним способу отримання сполуки 8 в Прикладі 4. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 10.39 (5, 1Н), 9.99 (5, 1Н), 8.67 (4, 1Н), 8.48 (й, 1Н), 8.16 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.91 (а, 1Н), 7.63 (аа, 2Н), 7.56-7.49 (т, 1Н), 7.47-7.41 (т, 1Н), 7.15 (ї, 2Н), 6.59 (а, 1Н), 2.82 (9, ЗН), 2.54 (5, ЗН), 1.47 (а, 4Н); М5 (ЕЇ) для С29Н24Е2М404, знайдено 531.1 (МН).
Наступні сполуки були отримані зі сполуки 139 з використанням того ж б-стадійного процесу, який використовували для синтезу сполуки 289 в Прикладі 97: 1-М-(2,5-Дифтор-4-(б-метил-7-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|Іксифеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (290): 1,2-Дифтор-4-нітробензол у стадії 2 заміняли 1,2,4-трифтор-5-нітробензолом. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 10.09 (Брг 5, 1Н), 8.59 (й, 1Н), 8.28 (ад, 1), 8.21 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 7.36-7.43 (т, 2Н), 6.96-7.06 (т, ЗН), 6.47 (а, тн), 5.98 (й, 1), 3.01 (а, ЗН), 2.58 (5, ЗН), 1.72-1.78 (т, 2Н), 1.59-1.62 (т, 2Н); М5 (ЕЇ) для
С29Н2ЗЕЗМ404, знайдено 549.1 (МН). 1-М-(2-Хлор-5-фтор-4-(б-метил-7-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (291): 1,2-Дифтор-4-нітробензол у стадії 2 заміняли 1-хлор-4,5-дифтор-2-нітробензолом. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 10.08 (5, 1Н), 8.66 (а, 1Н), 8.61 (5, 1Н), 8.44 (а, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 8.07 (в, 1Н), 7.52-7.45 (т, 2Н), 7.36 (а, 1Н), 7.06 (ї, 2Н), 6.54 (а, 1Н), 6.15-6.07 (т, 1Н), 3.08 (а, ЗН), 2.65 (5, ЗН), 1.82-1.72 (т, 4Н); М5 (ЕЇ) для С29Н2ЗСІР2М404, знайдено 565.1 (МН). 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М'-(2,3,5-трифтор-4-Іб-метил-7-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (292): 1,2-Дифтор-4-нітробензол у стадії 2 заміняли 1,2,3,4-тетрафтор-5-нітробензолом. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб) 5 11.33 (5, 1Н), 9.77 (5, 1Н), 8.71 (й, 1Н), 8.54-8.48 (т, 1Н), 8.18 (5, 1Н), 8.08-8.02 (т, 1Н), 7.98 (в, 1Н), 7.63-7.56 (т, 2Н), 7.23-7.14 (т, 2Н), 6.89 (а, 1Н), 2.83 (а, ЗН), 2.55 (5, ЗН), 1.72-1.65 (т, 2Н), 1.62-1.57 (т, 2Н);
М5 (ЕІ) для С29Н22Е4М4054, знайдено 567.1 (МН).
Приклад 98: 1-М-І(4-(7-карбамоїл-б-метилхінолін-4-іл)уокси-3-фторфеніл|- 1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (293) о о ду тго. о г МН.СІ, НАТО | ху 288 ОІРЕА, ОМЕ 293 5 нм - но МЕ о о 1-М-І(І4-(7-карбамоїл-б-метилхінолін-4-іл)уокси-3-фторфеніл|-1-М-(4-фторфеніл)циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (293): Сполуку 293 синтезували зі сполуки 288 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 в Прикладі 3. ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб) 5 10.40 (5, 1Н), 10.00 (5, 1Н), 8.67 (й, 1Н), 8.16 (5, 1Н), 8.03 (в, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 7.91 (а, 1), 7.64 (аа, 2Н), 7.58 (5, 1Н), 7.56-7.51 (т, 1Н), 7.47-7.41 (т, 1Н), 7.15 (І, 2Н), 6.59 (й, 1Н), 2.58 (5, ЗН), 1.47 (й, 4Н); М5 (ЕЇ) для
С2гвн2г2Е2М4054, знайдено 517.1 (МН).
Наступну сполуку було отримано з використанням способу, аналогічного тому, який використовували для синтезу сполуки 293 зі сполуки 288 в Прикладі 98: 1-М-І(І4-(7-карбамоїл-б-метилхінолін-4-іл)окси-2,5-дифторфеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (294): Сполуку 288 було замінено 4-(2,5-дифтор-4- (1-(4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан-1-карбоксамідо)фенокси)-6-метилхінолін- 7- карбоновою кислотою, яка була отримана з використанням тієї ж багатостадійної процедури, яку використовували для синтезу сполуки 288 в Прикладі 97, з заміною 1,2-дифтор-4-
нітробензолу в стадії 2 1,2,4-трифтор-5-нітробензолом. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 10.19 (Буг 5, 1Н), 8.67 (а, 1Нн), 8.36 (аа, 1Нн), 68.26 (ре 5, 1Н), 8.19 (5, 2Н), 7.47 (аа, 2Н), 7.03-7.12 (т, ЗН), 6.55 (а, 1Н), 6.04 (Буг 5, 1Н), 5.78 (Бі 5, 1Н), 2.70 (в, ЗН), 1.75-1.90 (т, 2Н), 1.67-1.69 (т, 2Н); М5 (ЕЇ) для С28Н21ЕЗМ404, знайдено 535.1 (МН).
Приклад 99: 1-М'-(З-Фтор-4-(7-(2-гідроксиетоксикарбамоїл)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (301)
Е МО,
Зер2 в он Е МО, о
Віер1 он У
Зер З 5 СО, РО(ОАс),, аррр ху Е 7 Ее, МН, СІ й е о ві -333--З- -8863Ш3Ш3Н3И33-х
Ве м ие й? Кс СвсО», СНЬСМ Ж М ЕЮН, НО 295 о 297 о 296
Е Мн, п г що
Ку ДО 9 7 й 1 є о Е ер 5 тах 0 ж хх Пон до 2 а) (СОС), В) ОМА, гі ре 2 299 Сппєної по о 286 о нан ваш иві
Зіер б о Е ду шк оно утро, С с Зоо НА пООРЕАОМЕ НО, Ж | я Зо о М но. М о о
Метил 4-хлорхінолін-7-карбоксилат (296): У круглодонну колбу додавали сполуку 295 (5 г, 22,32 ммоль, 1 екв.) і ТЕА (22,58 г, 223,16 ммоль, 31,06 мл, 10 екв.) у МеОнН (60 мл) і ДМСО (20 мл). Потім додавали ОРРР (1,84 г, 4,46 ммоль, 0,2 екв.) і РІ(ОАс)2 (1,00 г, 4,46 ммоль, 0,2 екв.). Колбу двічі продували монооксидом карбону і залишали під тиском монооксиду карбону 30 фунт./кв. дюйм при нагріванні до температури 70 "С протягом 12 год. Додавали
Меон (100 мл), отриману суспензію фільтрували через шар целіту, і осад на фільтрі промивали
Меон (3 х 50 мл). Об'єднані фільтрати упарювали, і отриманий неочищений продукт промивали водою (50 мл), розтирали з МеонН (15 мл) і фільтрували з отриманням сполуки 296 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (3,5 г, вихід 77,19 95). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 6 11.98 (Бг 5, 1Н), 8.23-8.15 (т, 2Н), 8.01 (да, 1), 7.81 (Бг а, 1Н), 6.11 (4, 1Н), 3.90 (5, ЗН); М5 (ЕїЇ) для
С11НеОМОЗ, знайдено 203.9 (МН).
Метил 4-(2-фтор-4-нітрофенокси)хінолін-7-карбоксилат (297): Сполуку 297 отримували зі сполуки 296 способом, аналогічним способу, яким отримували сполуку 285 зі сполуки 284 в
Прикладі 97. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 8.88-8.83 (т, 2Н), 8.37 (а, 1Н), 8.25-8.16 (т, ЗН), 7.43 (ї, 1Н), 6.70 (а, 1Н), 4.04 (5, ЗН).; М5 (ЕІ) для С17НІТЕМ205, знайдено 343.2 (МН).
Метил 4-(4-аміно-2-фторфенокси)хінолін-7-карбоксилат (298): Сполуку 298 синтезували зі сполуки 297 способом, аналогічним способу, використаному для перетворення сполуки 218 у сполуку 219 в Прикладі 78: МС (БУ) для С17НІ1ТЗЕМ29О3, знайдено 312,9 (МН).
Метил 4-(2-фтор-4-(1-((4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан-1- карбоксамідо)фенокси)хінолін-7-карбоксилат (299): Сполуку 1 (428,83 мг, 1,92 ммоль, З екв.) суспендували в безводному ДХМ (10 мл) при 25 "С. Додавали ДМФА (4,68 мг, 64,04 мкмоль, 4,93 мкл, 0,1 екв.) при перемішуванні в атмосфері азоту, а потім (СОСІ2 (290,00 мг, 2,28 ммоль, 0,2 мл, 3,57 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Додавали толуен (5,0 мл) і розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриманий ацилхлоридний продукт розчиняли в безводному ТГФ (1,0 мл). До розчину сполуки 298 (200 мг, 640,42 мкмоль, 1 екв.) у ДМА (6 мл)
додавали отриманий вище ацилхлорид у ТГФ при перемішуванні в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 годин. Реакційну суміш виливали у водний насичений МаНСОЗ (100 мл) і екстрагували ДХМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водним насиченим МансозЗ (15 мл), а потім водним насиченим Масі (15 мл), сушили безводним Ма2504 і концентрували у вакуумі з отриманням сполуки 299 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (270 мг, вихід 81,47 95), яку використовували в подальших реакціях без додаткового очищення. МС (ІЕУ) для С28Н21Е2М305, знайдено 518,1 (МН є). 4-(2-фтор-4-(1-((4-фторфеніл)карбамоїл)циклопропан-1-карбоксамідо)-фенокси)хінолін- 7 - карбонова кислота (300): Сполуку 300 отримували зі сполуки 299 способом, аналогічним способу, яким отримували сполуки 288 зі сполуки 287 в Прикладі 97. МС (ІЕУ) для
С27НІ1Т9Е2М305, знайдено 5041 (МН 5). 1-М'-ІЗ-Фтор-4-(7-(2-гідроксиетоксикарбамоїл)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1!,!-дикарбоксамід (301): До розчину сполуки 300 (80 мг, 158,90 мкмоль, 1 екв.) у ДМФА (З мл) додавали НАТИ (72,50 мг, 190,68 мкмоль, 1,2 екв.) і ОІЕА (61,61 мг, 476,71 мкмоль, 83,03 мкл, З екв.) і отриману суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Додавали 2-амінооксіетанол (14,70 мг, 190,68 мкмоль, 1,2 екв.) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом ще 2 год. Реакційну суміш виливали у водний насичений
МНАСІ (50 мл) та екстрагували ДХМ (3 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти упарювали під вакуумом і отриманий залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Вовіоп Ргіте С18 150730 мм"5мкм, градієнт: 43-63 95 ацетонітрилу у воді (0,05 95 МНЗН2О), швидкість потоку: 25 мл/хв) з отриманням сполуки 301 у вигляді твердої речовини білого кольору (46,8 мг, вихід 52,36 У). ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) 5 12.09 (рг 5, 1Н), 10.41 (рг 5, 1Н), 10.01 (рг 5, 1Н), 8.78 (а, 1Н), 8.45-8.40 (т, 2Н), 8.01 (аа, 1Н), 7.92 (аа, 1Нн), 7.68-7.60 (т, 2Н), 7.56-7.51 (т, 1Н), 7.50-7.44 (т, 1Н), 7.20-7.11 (т, 2Н), 6.68 (а, 1Н), 4.80 (ре 5, 1Н), 4.00 (ї, 2Н), 3.66 (ї, 2Н), 1.51-1.43 (т, 4Н);
М5 (ЕІ) для С29Н24Е2М406, знайдено 563.1 (МН).
Наступні сполуки були отримані зі сполуки 295 з використанням того ж б-стадійного процесу, який використовували для синтезу сполуки 301 в Прикладі 99: 1-М-(2,5-Дифтор-4-(7-(2-гідроксиетоксикарбамоїл)хінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (302): 1,2-Дифтор-4-нітробензол у стадії 2 заміняли 1,2,4-трифтор-5-нітробензолом. 1 Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-авб) 5 12.13 (Бг 5, 1Н), 11.17 (Бг 5, 1Н), 9.78 (рг 5, 1Н), 8.81 (а, 1Н), 8.46 (5, 1Н), 8.40 (т, 1Н), 8.19 (т, 1Н), 8.04 (а, 1), 7.73 (т, 1Н), 7.61 (аа, 2Н), 7.19 (ї, 2Н), 6.83 (9, 1Н), 4.81 (т, 1Н), 4.00 (т, 2Н), 3.68 (т, 2Н), 1.69 (т, 2Н), 1.61 (т, 2Н); М5 (ЕЇ) для С29Н2ЗЕЗМ406, знайдено 581.1 (МН).
Біологічні приклади
Приклад А: Аналізи кіназної активності
Кіназну активність і інгібування сполуки досліджували з використанням радіометричного аналізу визначення активності перенесення ЗЗ3Р-фосфорилу кіназами, виконуваного з використанням служби КіпазеРгойетгТМ компанії Еигоїп5 Рпапта Оізсомегу Зегуісез ШК І ітітеа.
Експерименти залежності "доза-відповідь" проводили з використанням дев'яти концентрацій сполуки в 9б-лунковому мікротитрувальному планшеті. Для кожного аналізу всі сполуки готували до 50-кратної аналітичної кінцевої концентрації (50 мкМ) в 10095 ДМСО, потім розбавляли серіями напівлогарифмічних розведень з кінцевою максимальною концентрацією 1
МКМ. Цей робочий запас сполуки додавали в аналітичну лунку в якості першого компонента реакції а потім компоненти, що залишилися, як детально описано в нижченаведених протоколах аналізів. Лунки з позитивним контролем (100 95 активність кінази) містять всі компоненти реакції, включаючи 2 95 ДМСО (контроль ефектів розчинника), за винятком сполуки, що становить інтерес. Порожні лунки містять всі компоненти реакції, включаючи еталонний інгібітор стауроспорин. Цю еталонну сполуку використовували для пригнічення кіназної активності і генерували базовий рівень 0 95 кіназної активності. Значення ІС5О розраховували за допомогою нелінійного регресійного аналізу з використанням сигмоїдальної кривої залежності доза-відповідь (змінний нахил), підібраної на ХІ РЇїї версії 5.3 (10 Вивіпе55 БоІшіопв).
Приклад В: Аналіз кінази АХІ. людини
АХІ людини (залишки Н4і73-А894 з 0764, 161 нМ) інкубували з 8 мМ МОРБ5 рн 7,0,0,2 мМ
ЕДТА, 250 мкм ККЕЗКООУМтТМОїО (5ЕО ІО МО. 43), 10 мм ацетату магнію і 10 мкМ |у-З33Р-АТРІ.
Реакцію ініціювали додаванням суміші Мад/АТР. Після інкубації протягом 40 хвилин при кімнатній температурі реакцію зупиняли додаванням фосфорної кислоти до концентрації 0,5 95. Потім аліквоту реакційної суміші об'ємом 10 мкл наносили краплями на фільтрувальний мат РЗО і промивали чотири рази протягом 4 хвилин 0,425 95 фосфорною кислотою і один раз в метанолі перед сушінням і сцинтиляційним підрахунком. Включений ЗЗР вимірювали з використанням 60 сцинтиляційного лічильника УЛаас Місгобейа (Регкіп ЕІтег).
Приклад С: Аналіз кінази КОК людини
КОК людини (залишки К790-М1356, 55 нМ) інкубували з 8 ММ МОР5 рН 7,0,0,2 мМ ЕДТА, 0,33 мг/мл основного білка мієліну, 10 мМ ацетату магнію і 10 мкм |у-ЗЗ3Р-АТРІ. Реакцію ініціювали додаванням суміші Ма/АТР. Після інкубації протягом 40 хвилин при кімнатній температурі реакцію зупиняли додаванням фосфорної кислоти до концентрації 0,5 95. Потім аліквоту реакційної суміші об'ємом 10 мкл наносили краплями на фільтрувальний мат РЗО і промивали чотири рази протягом 4 хвилин 0,425 95 фосфорною кислотою і один раз в метанолі перед сушінням і сцинтиляційним підрахунком. Включений ЗЗР вимірювали з використанням сцинтиляційного лічильника УмаЇЇїас Місгобеїа (Регкіп ЕІтег).
Приклад 0: Аналіз кінази Мег людини
Мег людини (залишки К557-Е882 з Нб280 і К794А, 0,7 нМ) інкубували з 8 мМ МОР рн 7,0, 0,2 ММ ЕДТА, 30 мМ Масі, 250 мкМ СОМЕВІУРЕРМОСККК (ЗЕО ІО МО. 44), 10 мм ацетату магнію і 10 мкМ |у -ЗЗР-АТРІ. Реакцію ініціювали додаванням суміші Мод/АТР. Після інкубації протягом 40 хвилин при кімнатній температурі реакцію зупиняли додаванням фосфорної кислоти до концентрації 0,5 95. Потім аліквоту реакційної суміші об'ємом 10 мкл наносили краплями на фільтрувальний мат РЗО і промивали чотири рази протягом 4 хвилин 0,425 95 фосфорною кислотою і один раз в метанолі перед сушінням і сцинтиляційним підрахунком.
Включений ЗЗР вимірювали з використанням сцинтиляційного лічильника УмаїЇїас Місгобеїа (Рекіп ЕІтег).
Приклад Е: Аналіз кінази Меї людини
Меї людини (залишки КУ74-51390 з А12096 і М12901І, 3,4 нМ) інкубували з 8 ММ МОРБ5 рн 7,0, 0,2 мМ ЕДТА, 250 мкМ КККООЕЕЕУМРІЕ (5ЕО ІО МО. 45), 1 мМ ортованадат натрію, 5 мМ натрію-б-гліцерофосфат, 10 мМ ацетат магнію і 10 мкМ |у-З3З3Р-АТРІ|. Реакцію ініціювали додаванням суміші Мо/АТР. Після інкубації протягом 40 хвилин при кімнатній температурі реакцію зупиняли додаванням фосфорної кислоти до концентрації 0,5 95. Потім аліквоту реакційної суміші об'ємом 10 мкл наносили краплями на фільтрувальний мат РЗО і промивали чотири рази протягом 4 хвилин 0,425 95 фосфорною кислотою і один раз в метанолі перед сушінням і сцинтиляційним підрахунком. Включений ЗЗР вимірювали з використанням сцинтиляційного лічильника УмаЇЇїас Місгобеїа (Регкіп ЕІтег).
Дані активності, отримані для сполук прикладу з використанням аналізів кінази в прикладах
А, В, ОО ії ЕЕ, представлені в таблиці 2 (А: ІСб5О«1ОнМ; В:10НнМ « ІС5БО «х 100 нм;
С: 100 нМ « ІС50 «х 1000 нМ; 0: ІС5БО » 1000 нм).
Таблиця 2
Дані про активність вибраних сполук за цим винаходом
Сполука АХІ Мег с-Меї
Мо Назва ІСБО ІСБО ІСБО й (НМ) | (нМ) | (нм) метил 4-І4-(1-К4- 5 фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|іаміно|фенокси|- А А 7-метоксихінолін-6-карбоксилат обр «і фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|іаміно|фенокси|- С А 7-метоксихінолін-6-карбонова кислота ща 1-М-(4-(6-карбамоїл-7-метоксихінолін-4-іл)оксифеніл|-1-М'-(4- АГА ЇЇ А 7 . . А А А фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6- (метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|Інксифеніл|Іциклопропан- 1, 1- А А А дикарбоксамід 1-М-(4-(6-(2-(диметиламіно)етилкарбамоїл|-7-метоксихінолін- 10 4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- А А дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(7/-метокси-6-(2-піперидин-1- 11 ілетилкарбамоїл)хінолін-4-іл|!іоксифеніл|циклопропан-1,1- А А А дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(7/-метокси-6-(2-морфолін-4- 12 ілетилкарбамоїл)хінолін-4-іл|!іоксифеніл|циклопропан-1,1- А А А дикарбоксамід
Таблиця 2 (продовження)
Сполука АХІ Ме" с-Меї
Мо Назва ІСБО ІСБО ІСБО й (НМ) | (нМ) | (нм) 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7/-метокси-6-(оксетан-3- 13 ілкарбамоїл)хінолін-4-іл|Іиксифеніл|циклопропан-1,1- А А дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-Г7/-метокси-6-((1-метилазетидин-3- 14 іл)укарбамоїліхінолін-4-іл|!іоксифеніл|циклопропан-1, 1- А А дикарбоксамід 1-М-(4-(6-(азетидин-1-карбоніл)-7-метоксихінолін-4- іл|оксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- А дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(6-(З-гідроксиазетидин- 1- 16 карбоніл)-7-метоксихінолін-4-іл|!іоксифеніл|циклопропан-1,1- А А дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-Г7/-метокси-6-((2Е)-піролідин-2- 21 іл|Іметилкарбамоїліхінолін-4-іл)|!іоксифеніл|циклопропан-1, 1- А А А дикарбоксамід 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6-((25)-піролідин-2- 22 іл|Іметилкарбамоїліхінолін-4-іл)|!іоксифеніл|циклопропан-1, 1- А А А дикарбоксамід 1-М-(4-(6-ціано-7-метоксихінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- в | А в фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7/-метокси-6-(1,3-оксазол-2- іл)хінолін-4-іл|ІЯксифенілІциклопропан-1,,1-дикарбоксамід вв 1-М-(4-(6-карбамоїлхінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- в'| ві в 58 : - фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(б-(метилкарбамоїл)хінолін-4- воов о | во іліоксифеніліциклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-Ї6-(1-метилазетидин-3- іл)укарбамоїліхінолін-4-іл|!іоксифеніл|циклопропан-1, 1- дикарбоксамід 1-М-(4-(6-карбамоїл-7-фторхінолін-4-іл)/'оксифеніл|- 1-М'-(4- в'| ві в фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід вв 1-М-(4-(6-карбамоїл-7-хлорхінолін-4-іл)оксифеніл|-1-М'-(4- с в в фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід вв 1-М-І(4-(7-бром-6-карбамоїлхінолін-4-іл)оксифеніл|-1-М'-(4- с в в фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М4-(4-(б-карбамоїл-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)хінолін-4- іл|оксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- А А А дикарбоксамід 1-М4-(4-(б-карбамоїл-7-(2-метоксиетокси)хінолін-4- 103 іл|оксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- А А дикарбоксамід метил 4-(2-хлор-4-((1-(4- 128 фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|іаміно|фенокси|- А А А 7-метоксихінолін-6-карбоксилат 4-(2д-хлор-4-Ц1-(4- 130 фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|іаміно|фенокси|- 7-метоксихінолін-6-карбонова кислота 1-М'-(4-(6-карбамоїл-7-метоксихінолін-4-іл)окси-3- 132 |хлорфеніл|-1-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- А А А дикарбоксамід 1-М'-ІЗ-хлор-4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4- 134 іл|оксифеніл/|-1-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- А А А дикарбоксамід
Таблиця 2 (продовження)
Сполука АХІ Мег с-Меї
Мо Назва ІСБО ІСБО ІСБО й (НМ) | (нМ) | (нм) метил 4-(2-фтор-4-(Ц1-К4- 129 фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|іаміно|фенокси|- А А А 7-метоксихінолін-6-карбоксилат 4-(д-фтор-4-(1-К4- 131 фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|іаміно|фенокси|- А 7-метоксихінолін-6-карбонова кислота 1-М'-(4-(6-карбамоїл-7-метоксихінолін-4-іл)окси-3- 133 фторфеніл|-1-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- А А А дикарбоксамід 1-М'-ІЗ-фтор-4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4- 135 іл|оксифеніл/|-1-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- А А А дикарбоксамід метил 4-І4-(1-К4- 140 фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|іаміно|фенокси|- А б-метилхінолін- 7-карбоксилат он ро ер 141 фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|іаміно|фенокси|- б-метилхінолін-7-карбонова кислота ма рос карбамоїл в метилкінолін Я л)оксифенілі 17М фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(б-метил-7- 143 (метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|яксифеніл|Іциклопропан-1,1- А А дикарбоксамід метил 4-І4-(1-К4- 150 фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|іаміно|фенокси|- А А б-метоксихінолін-7-карбоксилат
К ері 151 фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|іаміно|фенокси|- С б-метоксихінолін-7-карбонова кислота 1-М-І(4-(7-карбамоїл-6-метоксихінолін-4-іл)оксифеніл|-1-М'-(4- в | А А фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(б-метокси-7- 153 (метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- А дикарбоксамід метил 4-І4-(1-К4- 162 фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|аміно|фенокси)х А інолін-7-карбоксилат о ро «ре 163 |фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|аміно|фенокси|х С С інолін-7-карбонова кислота 1-М-І4-(7-карбамоїлхінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іліоксифеніліциклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-14-І4-(6-(3-ціано-2-фторфеніл)-7-метоксихінолін-4- 175 іл|оксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- А дикарбоксамід 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6б-піридин-2-ілхінолін-4- АГА ЇЇ в іл)оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6-(5х-метилфуран-2- в | А в іл)хінолін-4-іл|ІЯксифенілІциклопропан-1,,1-дикарбоксамід трет-бутил 2-І(4-І4-(1-((4- 181 фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|іаміно|фенокси|- С 7-метоксихінолін-б-іл|Іпірол-1-карбоксилат
Таблиця 2 (продовження)
Сполука АХІ Ме" с-Меї
Мо. Назва ІСБО | ІСБО | 150 с (НМ) (НМ) (НМ) 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-(1-метилпіразол-4- 182. 1. . . : А А іл)хінолін-4-іл|ІЯксифенілІциклопропан-1,,1-дикарбоксамід 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-І4-Г/-метокси-6-(1,2-оксазол-4- 183. 1. . . . А А іл)хінолін-4-іл|ІіоксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-І4-І4-(6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-7-метоксихінолін-4- 184 іл|оксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- А дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-(1 Н-піразол-5- 185 1. . . . А А іл)хінолін-4-іліоксифеніліциклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-(1 Н-піразол-4- 186 1... . . . А А іл)хінолін-4-іл|ІЯксифенілІциклопропан-1,,1-дикарбоксамід 1-4-І(4-(б-циклопропіл-7-метоксихінолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'- 187 : : А А 4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(7-метокси-6-(1 Н-пірол-2- 188 1. . . . А А іл)хінолін-4-іл|Іиксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід трет-бутил 3-І4-І(4-(1-(4- 195 фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|іаміно|фенокси|- А 7-метоксихінолін-б-іл|-3-гідроксиазетидин-1-карбоксилат 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(6-(З-гідроксиоксетан-3-іл)-7- 196 метоксихінолін-4-іл|!іоксифеніл|циклопропан-1,1- А А А дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(6-(З-гідроксиазетидин-З-іл)-7- 197 метоксихінолін-4-іл|!іоксифеніл|циклопропан-1,1- А А дикарбоксамід 1-І4-(4-(6-«(азетидин-1-іл)-7-метоксихінолін-4-іл|Іоксифеніл|-1- 198 ' : ; А
М'«(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(6-(З-гідроксиазетидин- 1-іл)-7- 199 метоксихінолін-4-іл|!іоксифеніл|циклопропан-1,1- А А А дикарбоксамід 1-І4-І4-(6-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-7-метоксихінолін-4- 200 іл|оксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- А дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-піридин-З3-ілхінолін-4- 201 . . ! А А А іл)оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-піридин-4-ілхінолін-4- 202 |. . ! А А іл)оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-сульфамоїлхінолін-4- 206 |, - - А А А іл)оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6- 210 метилсульфонілхінолін-4-іл)уоксифеніл|циклопропан-1,1- А А А дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(/-метокси-6-(1,3,4-оксадіазол-2- 220.1. . . : А А А іл)хінолін-4-іл|ІЯксифенілІциклопропан-1,,1-дикарбоксамід
Приклад ЕК: ІФА для автофосфорилювання АХ в клітинах А-172
Клітини гліобластоми А-172 (АТОС Я СВІ -1620) висівали з розрахунку 2,5 х 105 клітин/лунку на 24-лункові планшети (Сгеїпег 5662165) в середовищі ОМЕМ (Тпегто Різпег 211995-040), що містить 10 96 ФБС (Тпегто Різпег 226140-079), 1 96 МЕМ МЕАА (Тнетгто Різпег Я11140-050), 1 95
СішаМах (Тнепто Різпег Ж35050-061) і 1 95 пеніциліну-стрептоміцину (Тпегто Різпег Ж15140- 122). Клітини А-172 інкубували при 3720, 595 СО02 протягом 24 год., а потім культивували протягом 24 год. в безсироватковому середовищі. Випробовувані сполуки серійно розбавляли для отримання 8-точкової кривої дози в свіжому безсироватковому середовищі до кінцевої концентрації 0,3 95 ДМСО (носій), додавали до клітин і інкубували протягом 1 год. Потім клітини стимулювали 1 нг/мл рекомбінантного Сазб людини (КО Зузієтв й885-2358-500) протягом
15 хв, промивали холодним ФБС і негайно лізували 150 нл холодного буфера для одноразового лізису (20 мМ Тріс, 137 мМ хлорид натрію, 2 мМ ЕДТА, 10 95 гліцерин, як альтернатива 1 95
МР-40, 1 мМ активований ортованадат натрію, 1 мМ Реїавіос 5С (5ідта-Аїагісн й11429868001), таблетка інгібітору протеази/фосфатази (ТПегто Різпег ЖА32959)). Лізати збирали і додавали 100 ул/лунку в набір для ІФА фосфо-АХІ людини Юпозеї ІС (КО Зузіето ЯЮУС2228-2). Аналіз виконували відповідно до інструкцій виробника, і концентрації в зразках фосфо-АХІ. екстраполювали з використанням контролю фосфо-АХІ людини (КО бузівт5 Я841645) в якості стандарту. Лунки з позитивним контролем (активність 100 95) містили лізати клітин, стимульовані Са5б, оброблені ДМСО. Лунки з негативним контролем (активність 0 95) містили лізати клітин, стимульовані Сазб, оброблені контрольним інгібітором. Значення 1ІС50 розраховували за допомогою нелінійного регресійного аналізу з використанням 4-параметричної логістичної кривої, підібраної в АсіїміуВазе ХЕ (1085).
Приклад С: ІФА для автофосфорилювання Меї в клітинах РО-3
Клітини раку передміхурової залози РСО-3 (АТСС ЯСВІ-1 435) висівали з розрахунку 4 х 104 клітин/лунку на 24-лункові планшети (Сгеіпег 24662165) в середовищі ОМЕМ (Тпегто
Еізпег 211995-040), що містить 10 95 ФБС (Тпегто Різпег 226140-079), 1 у76 МЕМ МЕАА (Тпегто
Еівпег й11140-050), 1 95 СіІшаМах (ТНепто Різпег 235050-061) і 1 95 пеніциліну-стрептоміцину (Тнегто Різнег й15140-122). Клітини РО-3 інкубували при 3720, 595 СО02 протягом 24 год., а потім культивували протягом З ч в безсироватковому середовищі. Випробовувані сполуки серійно розбавляли для отримання 8-точкової кривої дози в свіжому безсироватковому середовищі до кінцевої концентрації 0,3 95 ДМСО (носій), додавали до клітин і інкубували протягом 1 год. Потім клітини стимулювали 100 нг/мл рекомбінантного НОЕ людини (А 8 О бузівт5 5294-НОа-250) протягом 10 хв, промивали холодним ФБС і негайно лізували 130 нл холодного буфера для одноразового лізису (20 мМ Тріс, 137 мМ хлорид натрію, 2 мМ ЕДТА, 1095 гліцерин, як альтернатива 195 МР-40, 1 мМ активований ортованадат натрію, 1 мМ
РегаВіос 50 (Бідта-АїЇдгісн 211429868001), таблетка інгібітору протеази/росфатази (Тнегто
ЕРізпег ЖАЗ32959)|. Лізати освітлювали центрифугуванням і додавали 100 мк/лунку в сендвіч-ІФА фосфо-Меї (раптТуг) Раїйзсап (Сеїї! 5ідпаїпд ТесппоЇоду 27333). Аналіз проводили відповідно до інструкцій виробника. Лунки з позитивним контролем (активність 100 95) містили лізати клітин, стимульовані НОР, оброблені ДМСО. Лунки з негативним контролем (активність 0 95) містили лізати клітин, стимульовані НОР, оброблені контрольним інгібітором. Значення 150 розраховували за допомогою нелінійного регресійного аналізу з використанням 4-параметричної логістичної кривої, підібраної в АсіїміуВазе ХЕ (1085).
Приклад Н: ІФА для автофосфорилювання КОК в клітинах НОМЕС
Ендотеліальні клітини пупкової вени людини або НОМЕС (ї0пла йЖС2519А) висівали з розрахунку 2 х 104 клітин/лунку на 96-лункові планшети (Согпіпд 23904) в середовищі зростання
ЕСМ-2 (Гопга 2СО-3162), що містить 1 95 пеніцилін-стрептоміцин (Тпегто Різпег Я15140-122).
Клітини НОМЕС інкубували при 3720, 5 95 СО2 протягом 24 год., а потім культивували протягом 24 год. в безсироватковому базовому середовищі ЕВМ-2 (ї0п2а ЯСС-3156), що містить 1 95 пеніцилін-стрептоміцин. Випробовувані сполуки серійно розбавляли для отримання 8-точкової кривої дози в свіжому безсироватковому середовищі до кінцевої концентрації 0,3 95 ДМСО (носій), додавали до клітин і інкубували протягом 1 год. Потім клітини стимулювали 100 нг/мл рекомбінантного МЕСЕ165 людини (КУ0О бЗувзієт5в й293-МЕ-500) протягом 5 хв, промивали холодним ФБС і негайно лізували 130 нл холодного буфера для одноразового лізису (20 мМ
Тріс, 137 мМ хлорид натрію, 2 мМ ЕДТА, 10 95 гліцерин, як альтернатива 1 95 МР-40, 1 мМ активований ортованадат натрію, 1 мМ РеїаВіос 5С (Зідта-Аїагісп 211429868001), таблетка інгібітору протеази/фосфатази (Тегто Різпег ЖАЗ2959)). Лізати збирали і додавали 100 мкл/лунку в набір для ІФА фосфо-КОК людини Юпобеї ІС (КО БЗузівт5 ЖОУС1766-2).
Аналіз виконували відповідно до інструкцій виробника, і концентрації в зразках фосфо-КОВ екстраполювали з використанням контролю фосфо-КОК людини (КО БЗузіет5 5841421) в якості стандарту. Лунки з позитивним контролем (активність 100 95) містили лізати клітин, стимульовані МЕСЕ165, оброблені ДМСО. Лунки з негативним контролем (активність 0 95) містили нестимульовані лізати клітин. Значення ІС50О розраховували за допомогою нелінійного регресійного аналізу з використанням 4-параметричної логістичної кривої, підібраної в
АсіїміуВазе ХЕ (ІОВ5).
Приклад !: ІФА для автофосфорилювання Мег в тимчасово трансфікованих клітинах 293А
Клітини 293А (Тпегто Різпег 2К70507) висівали з розрахунку 1,5 х 106 клітин/лунку на 100 мм чашку (ОСгеіпег 24664169) в середовищі ОМЕМ (Тепто Різпег 211995-040), що містить 10 95
ФБС (Тпегто Різпег Ж26140-079), 195 МЕМ МЕАА (Тнепто Різнег й11140-050), 1 95 СішамМах 60 (Тпепто Різпег 235050-061) і 1 95 пеніциліну-стрептоміцину (Пегто Різпег 2Ж15140-122). Клітини
293А інкубували при 37 С, 595 СО2 протягом 24 год., а потім трансфікували 6 нг ДНК МЕКТК (Сепесоровіа ХЕХ-278208-МО2) з використанням реагенту для трансфекції Тгапвіт І Т1 (Мігив5-Віо
ЯМІК2305). Після 24 год. інкубації трансфіковані клітини 293А висівали в кількості з розрахунку 1 х 105 клітин/лунку на 96-лункові планшети (Согпіпд 23904) в середовищі зростання ОМЕМ протягом ночі. Випробовувані сполуки серійно розбавляли для отримання 8-точкової кривої дози в свіжому безсироватковому середовищі до кінцевої концентрації 0,3 96 ДМСО (носій), додавали до клітин і інкубували протягом 1 год. Потім клітини негайно лізували 150 мл холодного буфера для одноразового лізису (20 мМ Тріс, 137 мМ хлорид натрію, 2 мМ ЕДТА, 1095 гліцерин, як альтернатива 195 МР-40, 1 мМ активований ортованадат натрію, ї мМ
РегаВіос 50 (Бідта-АїЇдгісн 211429868001), таблетка інгібітору протеази/росфатази (Тнегто
Еізпег ЖА32959)). Лізати освітлювали центрифугуванням і додавали 50 рл/лунку в набір фосфо-
Мег людини для ІФА Юиобеї ІС (КО бузієт5 2Х0УС2579-2). Аналіз виконували відповідно до інструкцій виробника, і концентрації в зразках фосфо-Мег екстраполювали з використанням контролю фосфо-Мег людини (КО бузівт5 54841793) в якості стандарту. Лунки з позитивним контролем (активність 100 95) містили лізати клітин, оброблені ДМСО. Лунки з негативним контролем (активність 0 95) містили лізати клітин, оброблені контрольним інгібітором. Значення
ІС5О розраховували за допомогою нелінійного регресійного аналізу з використанням 4-параметричної логістичної кривої, підібраної в АсіїміуВазе ХЕ (1085).
Сполуки за цим винаходом, як проілюстровано в цьому документі, показали значення ІС50 в наступних діапазонах: А: ІС50 х 10 нМ; В: 10 нМ « ІС5О х 100 нМ; С: 100 нМ « ІС5Ох 300 нм; 0: 1050 » 300 нм. "НД" означає не досліджено
Дані активності, отримані для сполук прикладу з використанням аналізів кінази на основі клітин в прикладах ЕК, С, Н і І представлені в Таблиці 3.
Таблиця З
Дані щодо клітинної активності для обраних сполук за винаходом
ІС5О (НМ) ІС50 (нм) ІС5О (нм) ІС50О (нм) 11117171 м' їв | ЩА 776 Її мМм''/// ЇЇ м б ЇЇ 0 | 0 778 ГА 11711117 А117 ЇЇ в | А ШТ 7798 ГАЇ 7А ЇЇ в б Щ | А
ГАЇ м їв | А 2ЄШЩ 212 771111 А11117 1711111 м їв | 7 А 2ЄщЩ 213 Г71111в'. 1717111 м' їв | 7 А 2 2ЄЖЩ 7714 1711111 А111171 1717111 м Її А7 |в гщжФ 215 Г711111в'1117111111м Ї11171с1111ї10 2716 Її в' їм ї1117с111ї11с 2-7 11в'. 11111в' 111 в' бю | А 720 ГГ 117в' Її ев 9 ! в' | в'гГ ( 221 1111 А1111171 111111 м їв |в гФ 722 | А Їм їв | в гФ 7726. Її в '' ю / в ' | в' | А 227 11111 А117Ї111171в117 11111 в'/ | А 2ШЩС 280 ГГ 11117с61111117111111101117111111с111ї1в 81 Г1111в'111111611171Ї11111с111ї1в г 7782 | А | 7 А ЇЇ в | А 7784 | А | А | в' б | А '"- 77986 Її сб | м б ЇЇ с | 0 ( 287 11117117 м їв | в гФ 51111171 Ї1111171с11111711111в' |11с 58111171 11111 м Ї111171с111171їЇ1111с 25
Таблиця З (продовження)
ІС5О (нм) ІС5О (нм) ІС5О (нм) ІС50О (нм) 60 Г111117сб1111111711111м' Ї111171с1111 10 768 Їм 1711 м' Їм Їм 69 Їм Їм Їм Їм 270 ГГ 1117в'. 1.77 м' їв ' | в гФ й 171111в' їв юЩ ЇЇ в ' | в гФ ( 81111101 м Її о11 Її 82 Її в г щЩщ/ м б! в ' б | в гГ 783 Її в ' ю | м'б ЇЇ в'б ЇЇ в'г 7784 Її А 7 Їм Її в'б | А 287 ГГ 111176111111711111м' Ї111171с111ї10 788. Її сб 11 м' їЇ7с ЇЇ 0 89 Її 0 | м б ЇЇ 0 !/ 0 280 11117111 м їв | в гФ 82 11171171 м Ї11171с111171Ї1111с 7796 Її в г юЮ Щ / в |! с / с 7798 ГА 71117717 А | А Є Щ« 703 ЇЇ 7777717 А 777 1771111 м Її в | А 2 2ЄщЩ « 706 ЇЇ А 77/17 м Її в' | А
Мо ГА ЇВ 1111171 А | А СШЩСЩ 115 ГА 77 Ї11117в 171111 в' | А 2ШЩС 7116 Її 7777 А 77111117 в17 11111 в' | А2ШЩСЩ 17125. | А (| А | в' | в гФ ( 27128. Її 7 в 7171 м' ЇЇ в' бю | А 777129 | А Їм Її в' | А 7180. Її 70 Їм ЇЇ о | 0 « 2191 Г7771111011111171ї11111м Її о1 Її 740 Її 7777в' | м їв | в'гФ ( 42 | в ' | в ' ЇЇ в' | в гФ ( 143 Ї77711117в'17 111111 м' їв | сг 27150 Її 77117717 111111 м' їв | 7 А 2 Ж Д 151 Гм 11111 м' Їм Її 0 сс 152 ЇВ 11711111 м Ї111171с1111711111с 71595 ЇЇ 71117111 м Ї11171с111171 11 в г щФ 162 Її 77711170711111171111111м' Її11171с111 1 в г щФ « 77164. | А Щ(| В | А !/ в ( 77165... Її ЙДВ ЇВ | 7А 4 | 2 424А 77166. Її в г ю | мб ЇЇ в ' | с 771697 Її с 7110 ЇЇ с 1 с 270 Г7771117с611111117111111м' Її о11Ї111с 1755. | В ЇЇ м б ЇЇ в б | с 176 Її в ' | м б ЇЇ в ' б | в Ф ( 2177 | 111 А11171 1711111 м їв | 7 А 2ЄщЩ 180 Її 777 7А 777 1771711 м' Її в | в гФ
Таблиця З (продовження)
ІС5О (нм) ІС5О (нм) ІС5О (нм) ІС50О (нм) 182 |! А 7 | А11 ЇЇ в | А.СШЩС 7183 Її 77777в'7 171711 м' їв г ю !| в гФ 7184 ЇЇ 7111717сб11111117111111м їв | г 186 Її 77/71 А11 11111 в'/ | АСЩС 77186. ЇЇ А 7 Їм Її в' | А 27187. Її в ' | м б ЇЇ в' б | в гФ ( 7188 Її 77777 А 777 17717111 м їв | в гФ
ЛЯ ГАЇ А111 11111 в/ | АСЩСЩС 777199 | А | А 7 ЇЇ в | А 2 ДЩ 71995. Її 7вВ 771111 м' Ї11171с1111Ї1111с 27195... ЇЇ Сб... Ї..77717м' їв |в гФ Ж 77196. Її Ю.В г щюЩ | мб! в ' б | в гГ 27197. Її сб | м б ЇЇ с | 0 ( 7198... Її В г юЩщ/ мб! в ' б | в'гГ 7200 Її в г юЩ ЩщБЇ| м'б ЇЇ в 'б | в'гФ 21 Г7711117в'1117 111111 м' їв | в гФ З ( 202 ЇЇ 777 77171111 м' їв | в гФ 7204 ЇЇ ВВ | м б ЇЇ в ' | в гФ ( 77206 | А ЇВ 7177177 А | А Є Щ 7207 | в г ю С! в ' бю ЇЇ в' | в гФ ( 77208. Її В г щюЩщ/ В | в ' | в г 77209 Її см Ї117с17 ЇЇ в 210 Її 777117в'717 171711 м їв | ДА 213 Її 771117в'117ї111111в117 11111 в' |с гг 7244 ЇЇ в'' | в ' ! в' 1! в г ( 77220 | А | А 7 |в | А 2 ЄщЩД 221 Ї1111117в'1171 111111 м Ї111171с1111ї111с 24 | сб | м б ! с | 0 ( 255 | (07777771 м Ї111171с1111їЇ10 2 | 77077711117111111м Її 0о11 Її 7283 | 071 м її 0о ЇЇ 0 264 | (ДВ г Щ Щ / в |! в' | в'г ( 265. | -. У ( «: А | / В Її в ' | в гФж ЯВ(Ф. 267 | В г ЩЇ м б ЇЇ с / с 7268. | .-А 7/1. ВС 111117 в' | СА Є « 7289 | (ДВ ГВС ЇЇ в
ЇЇ в' | в ' ! в' | в гФ ( 23 | 7776б777111171111111м Її11171с111ї1в «о 12714 | В | А | в ' | А '" 7279 | А | 777 А 7 ЇЇ в | А ГщЩ 7280 | А 77 1777717 А17 ЇЇ в | АСШЩСЩ еВ Г11117б111111171111111мг їв |с г ев | 777б77111171111111м Її11171с111ї10 283 ЇЇ в г щЩщЩЇ в | в ' | в гФ ( 7288. Її в ' юЮ | в | в' б | в гФ 291 ГГ 11117в'17Ї111117в117 11111 в' | ог 7299 | Й.В г щЩЮ/Ї7в 7 ЇЇ в | 0 г Ф "« 7293. | (ЄВ ЮюЮЩ 2! в |! в' б | в г ( 294 | А | А | А /!/ в (
Таблиця З (продовження) ее вд | Ше | сйбе | шою -
Сполука Мо
ІС5О (нм) ІС5О (нм) ІС5О (нм) ІС50О (нм) 801 ГГ 771117в/117Ї1111117в 171111 в'б | 2 щЩщ в гФ 802 ЇЇ 77 в Ї111717с11711171|111111А ЇЇ. с
Приклад у): Фармакокінетичні дослідження
Фармакокінетичні властивості обраних сполук оцінювали на самцях пацюків лінії
Зргадие-Оаулеу.
Дослідження, проведене без дотримання СбіР, було розроблене для вивчення фармакокінетики обраних сполук в плазмі після внутрішньовенного або перорального введення дози самцям пацюків лінії хргадое-Оамеу.
Дві групи пацюків лінії Зргадпе-Оаулеу (по три тварини в групі) отримували внутрішньовенну або пероральну (через шлунковий зонд) дозу сполуки при цільових рівнях дози З мг/кг. Тварин спостерігали на предмет будь-яких клінічно значущих відхилень під час дозування і в кожен період взяття зразків.
Тваринам в групі перорального введення не давали приймати корм протягом ночі перед введенням дози. Корм повертали після взяття зразка крові через 4 години після дозування.
Воду не забирали.
Безпосередньо перед дозуванням реєстрували масу тіла кожної тварини. Дози (з точністю до 0,001 мл) були розраховані на основі маси тіла перед лікуванням (кг) і обсягу дози 2,5 мл/кг для внутрішньовенного введення і 5 мл/кг для перорального введення. Композиції для внутрішньовенного введення вводили через канюлю в яремну вену. Відразу після дозування канюлю промивали фізіологічним розчином і лінію перекривали. Пероральну дозу вводили через зонд-голку для годування з кульковим наконечником. Дозуючі об'єми шприців для введення перевірялися другою особою перед дозуванням, і цей об'єм разом з результатами аналізу перевірки концентрації використовували для розрахунку фактично введеної дози.
Дозуючі шприци зважували безпосередньо перед і одразу після дозування кожної тварини в якості гравіметричної перевірки.
Серійні зразки крові (близько 200 мкл на зразок) були взяті у кожної тварини через 0,083 (тільки ІМ дозування), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 (тільки РО пероральне дозування), 8, 24, 32, 48 1 72 годин після дозування. Зразки крові збирали в пробірки, що містять К2ЕДТА, через недозуючу канюлю яремної вени (МС), яку після кожного взяття промивали приблизно рівним обсягом фізіологічного розчину.
Зразки крові зберігали на вологому льоду до отримання плазми центрифугуванням (3500 об/хв при 5 "С протягом 10 хвилин) протягом 1 години після взяття. Зразки плазми переносили в матричні пробірки, а потім зберігали в морозильній камері при -80 "С.
Зразки плазми і зразки дозованої композиції аналізували на сполуки, що становлять інтерес, з використанням методів рідинної хроматографії і тандемної мас-спектрометрії (РХ-МС/МС).
Оцінки фармакокінетичних параметрів були розраховані на основі даних про концентрації в плазмі окремих тварин і часу з використанням фактичної дози на основі результатів аналізу дозованих складів, номінального часу взяття зразків (всі взяті зразки знаходилися в прийнятному діапазоні цільових значень) і некомпартментних методів. Дані залежності концентрації від часу були проаналізовані для відповідності моделі аналізу плазми при внутрішньовенному болюсі (ІМ) (201) або моделі аналізу плазми при позасудинному (РО) (200) дозуванні з використанням програмного забезпечення УмМіпМопіїп Рпоепіх версії 6.3 (Рпагзідно).
Оцінювані фармакокінетичні параметри одноразової дози включають, при необхідності: Стах (пікова або максимальна концентрація, що спостерігається); Ттах (час максимальної концентрації, що спостерігається); 17» (кінцевий період напіввиведення); М7 (обсяг розподілу по кінцевій фазі); Ме55 (обсяг розподілу у рівноважному стані); АОСІМЕ (площа під кривою "концентрація в плазмі-час), розрахована від нуля до нескінченності; АОсСіаві (площа під кривою "концентрація в плазмі-час" від нуля до часу досягнення останньої концентрації, що піддається кількісному визначенню); СО (зворотно екстрапольована концентрації в нульовий момент часу);
СІ (загальний кліренс організму); М2/Е (обсяг розподілу для позасудинного введення на основі термінальної фази); Сі/Е (загальний кліренс організму для позасудинного введення);
Е 95 (біодоступність); і МКТІаві (середній час утримання).
Площі під кривою "концентрація в плазмі-ч-ас" (АОС) оцінювали з використанням лінійно- логарифмічного правила трапецій. Площу в часі (Паб) останньої концентрації, що спостерігається (Сіаз)) реєструють як АИОсСіабзі. АОС, екстрапольовану на нескінченність, (АОСІМЕ) оцінювали шляхом додавання АШсіаві і відношення Сіавзі/Л7, де А 7, являє собою константу термінальної швидкості. Уявний кінцевий період напіввиведення (Т1/2) розраховували як Іп (2) /А7 і визначали з використанням нахилу лог-лінійної кривої концентрація- час кінцевої фази, яка визначається мінімум трьома крапками концентрації-час в плазмі. Період напіввиведення повідомляють, якщо кореляція для лінії регресії, виміряна за допомогою г в квадраті, становить 2 0,9 при округленні. Після внутрішньовенного введення обсяг розподілу (М72) розраховували як доза/А7 " АОСІМЕ-обз, кліренс (СІ) розраховували як доза/ДОСІМЕ -обз і обсяг розподілу в рівноважному стані (М55) розраховували як МКТІМЕ"СІ. Середній час утримання (МЕТ) від часу дозування до моменту останньої вимірюваної концентрації розраховували як АШМСіІаз/АОсіаві. Для моделі 200 біодоступність (тобто частина загальної дози, яка досягає системної циркуляції) не може бути розрахована. Отже, обсяг і кліренс для цієї моделі являє собою М2/Е або СІ/Е відповідно; де Е визначається як біодоступність (тобто частка загальної дози, яка досягає системної циркуляції; (середнє АОСіазі-ро/середнє ДОСіаві- їм)" |ЇдозаїМ/дозаРО)"100).
Фармакокінетичні дані, отримані за допомогою описаної вище процедури для деяких сполук винаходу, представлені в Таблиці 4 нижче.
Таблиця 4
Фармакокінетичні дані пацюків для обраних сполук винаходу
ЇМ (1 мг/кг)
Н/2-31 год. 7 СІ-89 мл/год./кг
П/о (З мг/кг)
Н/2-7,3 год.
Стах-8,8 мкМ Е-72 95
ЇМ (З мг/кг)
Н/2-5,4 год.
СІ-43 мл/год./кг
П/о (З мг/кг)
Н/2-7 1 год.
Стах-11,4 мкМ Е-62 95
ЇМ (З мг/кг)
Н/2-2,8 год.
СІ-152 мл/год./кг
П/о (З мг/кг)
Н/2-2,6 год.
Стах-3,9 мкМ Е-69 95
ІМ (3,0 мг/кг)
Н/2-3,0 год. 17 СІ-102 мл/год./кг
П/о (3,2 мг/кг)
Н/2-4,5 год.
Стах-3,4 мкМ Е-46 95
ЇМ (1 мг/кг)
Н/2-101 год.
СІ-41 мл/год./кг
П/о (З мг/кг)
Н/2-5,7 год.
Стах-15,3 мкМ Е-133 95
ІМ (3,0 мг/кг)
Н/2-9,9 год. 194 СІ-63 мл/год./кг
П/о (3,1 мг/кг)
Н/2-6,8 год.
Стах-4,6 мкМ Е-38 95
Таблиця 4 (продовження)
ФК параметри пацюка
ЇМ (З мг/кг)
Н/2-21 год.
СІ-511 мл/год./кг 206 П/о (3 мг/кг)
Н/2-2,9 год.
Стах-0,7 мкМ Б-37 95
Інші варіанти здійснення
Вищевикладений опис був розкритий більш детально за допомогою ілюстрації та прикладу з метою ясності й розуміння. Винахід був описаний з посиланням на різні конкретні та переважні варіанти здійснення й методики. Однак слід розуміти, що може бути зроблено багато змін і модифікацій, залишаючись в межах суті та обсягу винаходу. Для фахівця в даній області техніки буде очевидним, що зміни і модифікації можуть бути здійснені в рамках обсягу прикладеної формули винаходу. Отже, слід розуміти, що наведений вище опис призначений для ілюстрації, а не для обмеження.
Отже, обсяг винаходу має бути визначений не з посиланням на вищенаведений опис, а має бути визначений з посиланням на наступну прикладену формулу винаходу разом з повним обсягом еквівалентів, на які має право така формула винаходу.

Claims (19)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули В-1 (чар М М Кк Су оо пох ад у
Кк. Ух -- врпо М в-ї або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Ва! являє собою необов'язково заміщений (С1-Сб)алкіл; КІ являє собою -СМ, необов'язково заміщений 3-6б6--ленний циклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6б-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 5-6-ч-ленний гетероарил, -502-(С1-Сб)алкіл, -502МН2, -502-МН(С1-Сб)алкіл. або Р(ІОХ(С1-Сб)алкіл)2; або й ра - Д пк м х. "лим в КІ являє собою ,де вказує точку приєднання, де: У1 відсутній; У2 відсутній або являє собою -0-, -МН-, -МНО-, -МН-МН- або -М-(С1-Сб)алкіл-; або я у2 являє собою необов'язково заміщений ; де кільце А являє собою 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце, де " ТО т вказує точку приєднання,
71 являє собою 0, МН, М-(С1-Сб)алкіл, МНО або МО-(С1-Сб)алкіл; і
Ва являє собою -Н, -(С1-Сб)алкіл, 4-6-членний гетероциклоалкіл, 3-6--ленний циклоалкіл, -(С2-
Сб)алкілен-ОН, -СН2СНОН-(С2-Сб)алкілен-ОН, -(С2-Сб)алкілен-МНаг, -(С2-Сб)алкілен-МН(С1-
Сб)алкіл, -(СбС2-Сб)алкілен-М((С1-Сб)алкіл)2 або -(С2-Сб)алкілен-М-(4-6--ленний гетероциклоалкіл), де гетероциклоалкіл необов'язково заміщений;
КЗ являє собою -Н або галоген;
К4 являє собою -Н або галоген;
К14 являє собою -Н або галоген;
У являє собою -О-;
підрядковий індекс п дорівнює цілому числу 1, 2, З або 4; підрядковий індекс т дорівнює цілому числу 1, 2, 3, 4 або 5;і підрядковий індекс р дорівнює цілому числу 0, 1, 2, З або 4, де в кожному випадку "необов'язково заміщений" означає необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Кб;
кожен КБ незалежно вибраний з галогену, оксо, (С1-Сб)алкілу, (С2-Сб)алкенілу, (С2-Сб)алкінілу, (С1-Сб)галогеналкілу, (С1-Сб)галогеналкокси, (С6-С10)арилу, (С3-С10)циклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (С6-С10)арил-(С1-С4)алкілену-, (С3- С10)циклоалкіл-(С1-С4)алкілену-, (5-10-членний гетероарил)-(С1-С4)алкілену-, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, -СМ, -ОН, -МН2, -МО2, -МНОВс, -ОВс, -5Нс, -Ф(О)Нс, -
С(О)МЕАсес, -С(О)ОАс, -С(О)МАсе(О)2ВАс, -ОС(О)Ввс, -ОС(О)МВАеВс, -С(-МОН)Вс, -С(-МОН)МЕс, -б(-МСМ)МАеВс, -«МАеб(-МСМ)МАсвс, -С(-МАс)МАсАс, -МАсС(-МАс)МАеВс, -МНАс, -МАсвс, - МАСС(О)Ас, -МАсс(-МАс)Ас, -МАсС(0О)ОВАс, -МАсС(О)МАсАс, -МАс5(О)Ас, -МАс5(О)2Ас, - МАсе(О)2МАсАс, -50)Ас, -50)МАсАс, -550)2Ас, -550)2МАссС(О)Ас, -51(Вс)3, -Р(О)ВеВс, - РІОХОВсСХОнс), -«В(ОН)2, -В(ОКо)2 і -5(00)2МЕскс, де (С1-Сб)алкіл, (С1-Сб)галогеналкіл, (С1-
Сб)галогеналкокси, (С2-Сб)алкеніл, (С2-Сб)алкініл, (С6-С10)арил, (С3-С10)циклоалкіл, 5-10- членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, (С6-С10)арил-(С1-С4)алкілен-, (С3- С10)циклоалкіл-(С1-С4)алкілен-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-(С1-С4)алкілен- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілен- з КБ, кожен, додатково необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ка;
кожен Кс незалежно вибраний з -Н, (С1-Сб)алкілу, (С1-Сб)галогеналкілу, (С2-Сб)алкенілу, (С2- Сб)алкінілу, (С6-С10)арилу, (С3-С10)циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (С6-С10)арил-(С1-С4)алкілену-, (С3-С10)циклоалкіл-(С1-С4)алкілену-, (5-10- членний гетероарил)-(С1-С4)алкілену- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, де (С1-Сб)алкіл, (С2-Сб)алкеніл, (С2-Сб)алкініл, (С6-С10)арил, (С3-С10)циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, (С6-С10)арил-(С1-С4)алкілен-, (С3- С10)циклоалкіл-(С1-С4)алкілен-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-(С1-С4)алкілен- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілен- з Кс, кожен, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Кі; кожен Ка незалежно вибраний з (С1-Сб)алкілу, (С1-Сб)галогеналкілу, галогену, (С6-С10)арилу,
5-10-членного гетероарилу, (С3-С10)циклоалкілу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, (Сб- С10)арил-(С1-С4)алкілену-, (С3-С10)циклоалкіл-(С1-С4)алкілену-, (5-10-ч-ленний гетероарил)- (С1-С4)алкілену-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, -СМ, -«МН2г, -МНОРе, -ОНе, -5Ве, -Ф(0)Ве, -С(О)МРевВе, -С(О)ОВе, -ОС(О)Ве, -ОС(О)МЕРевВе, -МНВе, -МВеВе, -«МвеС(О)Не, -МВес(0)МРеВе, -«МВеС(О)ОВе, -С(-МРе)МВеВе, -МВесС(-МРе)МВеВе, -«МВеС(-МОН)МВене, -
МАесб(-МСМ)МАеНе, -530)пЩе, -5(0)МВеНе, -5Х0)2АВе, -МВе5(0)2Ве, -МКе5(0)2МКекКе і - З(0)2МКеке, де (С1-Сб)алкіл, (С1-Сб)галогеналкіл, (С6-С10)арил, 5-10-ч-ленний гетероарил, (С3-С10)циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, (С6-С10)арил-(С1-С4)алкілен-, (С3- С10)циклоалкіл-(С1-С4)алкілен-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-(С1-С4)алкілен- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілен- з Ка, кожен, необов'язково заміщені 1, 2 ії 3 незалежно вибраними замісниками Кг; кожен Ке незалежно вибраний з -Н, (С1-Сб)алкілу, (С3-Сб)циклоалкілу, (С3-Сб)циклоалкіл-(С1- С4)алкілену-, (26-С10)арилу, (С6-С10)арил-(С1-С4)алкілену-, 5- або б-ч-ленного гетероарилу, (5- або б-членний гетероарил)-(С1-С4)алкілену-, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, (4-7-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, (С1-Сб)галогеналкілу, (С1-Сб)галогеналкокси, (С2-
С4)алкенілу і (С2-С4)алкінілу, де (С1-С4)алкіл, (С3-Сб)циклоалкіл, (С6-С10)арил, 5- або 6- членний гетероарил, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, (С6-С10)арил-(С1-С4)алкілен-, (5- або 6- членний гетероарил)-(С1-С4)алкілен-, (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілен-, (б2- С4)алкеніл і (С2-С4)алкініл з Ке, кожен, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками Ку, кожен КІ! незалежно вибраний з галогену, -ОН, -СМ, -СООН, -МН2, -МН-(С1-Сб)алкілу, -М(С1-
60 Сб)алкілу)2, (С1-Сб)алкілу, (С1-Сб)алкокси, (С1-Сб)алкілтіо, (С1-Сб)галогеналкілу, (С1-
Сб)галогеналкокси, фенілу, 5-6--ленного гетероарилу, 4-6-ч-ленного гетероциклоалкілу і (С3- Сб)циклоалкілу, де (С1-Сб)алкіл, феніл, (С3-Сб)циклоалкіл, 4-6--ленний гетероциклоалкіл і 5-6- членний гетероарил з КІ, кожен, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, вибраними з галогену, -«ОН, -СМ, -СООН, -МН2, (С1-С4)алкілу, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)галогеналкілу, (С1- С4)галогеналкокси, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу, 5-б--ленного гетероарилу і 4-6-членного гетероциклоалкілу.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Ка!1 являє собою (С1-Сб)алкіл; КІ являє собою -СМ, необов'язково заміщений циклопропіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений азетидиніл, необов'язково заміщений піролідиніл, необов'язково заміщений піперидиніл, необов'язково заміщений оксетаніл, необов'язково заміщений оксазоліл, необов'язково заміщений піридиніл, необов'язково заміщений імідазоліл, необов'язково заміщений піроліл, необов'язково заміщений фураніл, необов'язково заміщений піразоліл, необов'язково заміщений оксадіазоліл, -502-(С01-Сб)алкіл, -502МН2, -502-МН(С1- Сб)алкіл або Р(ІО((С1-Сб)алкіл)2; або й «Ж учи В1 являє собою 2 ' ,де: у2 являє собою О, МН, МНО, МН-МН або М-(С1-Сб)алкіл; або у2 являє собою необов'язково заміщений азетидиніл; 71 являє собою 0, МН або М-(С1-Сб)алкіл; і Ка являє собою -Н, -(С1-Сб)алкіл, -("Сб2-Сб)алкілен-ОН, -«СН2гСНОН-(С2-Сб)алкілен-ОН, -(С2- Сб)алкілен-МН2, -(Сб2-Сб)алкілен-МН(С1-Сб)алкіл, -(С2-Сб)алкілен-М((С1-Сб)алкіл)2, -(С2- Сб)алкілен-М-(4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл) і 4-6-членний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл необов'язково заміщений.
3. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ка! являє собою метокси.
4. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку формули С: (В) и ва М М Ї й Су о о п.
т х. сх
-
В. М с або її фармацевтично прийнятна сіль, де: у2 являє собою О, МН, МНО, МН-МН або М-(С1-Сб)алкіл; або у2 являє собою необов'язково заміщений азетидиніл; 71 являє собою 0, МН, МО-(С1-Сб)алкіл або М-(С1-Сб)алкіл; Ка являє собою -Н, -(С1-Сб)алкіл, -("Сб2-Сб)алкілен-ОН, -«СН2гСНОН-(С2-Сб)алкілен-ОН, -(С2- Сб)алкілен-МН2, -(Сб2-Сб)алкілен-МН(С1-Сб)алкіл, -(Сб2-Сб)алкілен-М((С1-Сб)алкіл)2, -(С2- Сб)алкілен-(необов'язково заміщений 4-6--ленний гетероциклоалкіл) або необов'язково заміщений 4-6б-членний гетероциклоалкіл; К2 являє собою (С1-Сб)алкокси.
5. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що: Ка являє собою Н, метил, етил, -(С2-Сб)алкілен-ОН, -СН2гСНОН-(С2-Сб)алкілен-ОН, -(С2- Сб)алкілен-МН2г, -(С2-Сб)алкілен-МНМе, -(С2-Сб)алкілен-М(Ме)2, -(С1-Сб)алкіленморфолініл, - (С1-Сб)алкіленпіперидиніл, (С1-Сб)алкілен-(необов'язково заміщений піролідиніл), необов'язково заміщений азетидиніл або необов'язково заміщений оксетаніл.
6. Сполука за п. 4 або 5, яка являє собою сполуку формули С-1:
Кк З Н Н М М К, й о о о ва з у. Й: Кк й М 2 ; 6-1 або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку формули Е: Кк з Н Н М М Кк о о но " У (ху Ух й в М 2 ,; Е або її фармацевтично прийнятна сіль, де: кільце А являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений циклопропіл, необов'язково заміщений піридил, необов'язково заміщений імідазоліл, необов'язково заміщений піроліл, необов'язково заміщений фураніл, необов'язково заміщений піразоліл, необов'язково заміщений оксазоліл, необов'язково заміщений азетидиніл або необов'язково заміщений оксетаніл; і К2 являє собою метокси.
8. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку формули Е: Кк з Н Н М М Кк о о но " о
Кк. Ух т врпо М Е або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Ка!1 являє собою метил; КІ являє собою -СМ, необов'язково заміщений циклопропіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений азетидиніл, необов'язково заміщений піролідиніл, необов'язково заміщений піперидиніл, необов'язково заміщений оксетаніл, необов'язково заміщений оксазоліл, необов'язково заміщений піридиніл, необов'язково заміщений імідазоліл, необов'язково заміщений піроліл, необов'язково заміщений фураніл, необов'язково заміщений піразоліл, необов'язково заміщений оксадіазоліл, -502-(01-Сб)алкіл, -502МН2, -502-МН(С1- Сб)алкіл або Р(С)(С1-Сб)алкіл)2; або й «Ж у В1 являє собою 2 1 ,де: Уу2 являє собою -О-, -МН-, -МНО-, -МН-МН- або -М-(С1-Сб)алкіл; або у2 являє собою необов'язково заміщений азетидиніл; 71 являє собою 0, МН або М-(С1-Сб)алкіл; і Ка являє собою -Н, -(С1-Сб)алкіл, -("Сб2-Сб)алкілен-ОН, -«СН2гСНОН-(С2-Сб)алкілен-ОН, -(С2- Сб)алкілен-МН2, -(Сб2-Сб)алкілен-МН(С1-Сб)алкіл, -(С2-Сб)алкілен-М((С1-Сб)алкіл)2, -(С2- Сб)алкілен-М-(4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл) і 4-6-членний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл необов'язково заміщений.
10. Сполука формули Н Кк М М Кк У
Кк. Тх ї-
Кк. М Н або її фармацевтично прийнятна сіль, де: У являє собою -О-; КІ вибраний з -СМ, -С0О-МА5БАб, -СО2К7, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, СЗ-Сбциклоалкілу, 4-6-членного гетероциклоалкілу, ХО2МК8КЗ і (502)-С1-Сбалкілу; К2 являє собою С1-Сбалкокси; КЗ являє собою -Н або галоген; К4 являє собою -Н або галоген; 5 і ЕЄ, кожен, незалежно, являють собою Н; С1-Сбалкіл або С1-Сбалкокси; К7 являє собою Н або С1-Сбалкіл; і К8 і КУ, кожен, незалежно, являють собою Н або С1-Сбалкіл.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що: ЕЗ являє собою Н; і К4 являє собою галоген.
12. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КІ! являє собою -СМ, -СО2Н, -602-Ме, -«СО-МНАб, -СО-МН2 або -СО-ММенНб.
13. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К1 о о вибраний з групи, яка складається з -СМ, -(502)МНа, --502)СНЗ, Н ; ; о о | о о о М о обу у й а у й че Н Н Н М М а а ра Н Н Н о о м о о АХ АХ г Х Гу М М Н Н но СМ о о Е / о себ»" соту 0, МН МН М Кк ОМ о й Со ж М / А, А, ж р - - - / же Нм МН 9 М | М | / - х М у - М Н о , , , , , АХ но оса бор й , , , , , Р М й М ММ Ме -3 | Є к М хх хх о 2-й тю ; ; ; ; і о чо о у
14. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що КІ! вибраний з -СО-МН2, Н ; о о о босу обу му , і й
15. Сполука формули І-А
М М гу о о пф о о венм сх в ря 2 М ІА або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кб являє собою (С1-Сб)алкіл, К2 являє собою (С1- Сб)алкокси, КЗ являє собою -Н або галоген і К4 являє собою галоген.
16. Сполука, вибрана з: Би б орфеніпікарбамоїліциклопропанкарбоніліаміноїфеноксиї 7. метоксихінолін-6-карбоксилату в тор фенілкарбамоїлічиклопропанкарбоніліаміноїфеноксиі 7; метоксихінолін-6-карбонової кислоти Тр арбамоли г мотоксикнолін З ілоксифенілі 170 фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду в -М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|оксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксаміду 5 -М-І4-(б-(етилкарбамоїл)-7-метоксихінолін-4-ілоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду то о (диметиламіно)етилкарбаноїлі є метоксихінолін-я іліоксифенілі 1-М" 4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду нм орторефенілу т ТЯ метокси б (бчіперидин- ілетилкарбамоїліхінолін я; іліоксифеніліциклопропан-1,1-дикарбоксамід а -М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-(2-морфолін-4-ілетилкарбамоїл)хінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду 5 -М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(7-метоксі-6-(оксетан-3-ілкарбамоїл)хінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду у -М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6-(1-метилазетидин-3-іл)карбамоїліхінолін- 4-іл|ІюсксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду 15000000 рок взетидин їі тарооніл) еметоксихінолін-я іліоксифенілі 17М фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду тв ореніку НГ піарокоязетидин 1 карбоніл) 7-метоксихінолін-я іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду М: -М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6-(метоксикарбамоїл)хінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду Ромео вреніт т Те метокои В ТОЮ) піролідинія іл|метилкарбамоїліхінолін-4-іл|!іоксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду ге реніт т Те метокои В ТОЮ) піролідинтя іл|метилкарбамоїліхінолін-4-іл|!іоксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду о дано т метоксихінолін Я іл)оксифенілі 1-М (я фторфенілциклопропан" 1,1-дикарбоксаміду Б -М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(7-метоксі-6-(1,3-оксазол-2-іл)хінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду вв (ОБ карбамотл (З морфолін с ілпропоксидкінолін я іліоксифенілі 170 фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід птоз -М-І(4-І(вб-карбамоїл-7-(2-метоксіетокси)хінолін-4-ілїоксифеніл|- 1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду тов -М-І4-(б-карбамоїл-7-(2-гідроксіетокси)хінолін-4-іл|оксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду метил-4-(2-хлор-4-((1-(4- 128 фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|аміно|фенокси|-7-метоксихінолін-6- карбоксилату 30000000 лов НТ С фторфенілікарбамоїліциклопропанкарбоніліамінокфенокси! 7. метоксихінолін-6-карбонової кислоти та орамоіл т метоксикінолін З л)окси З'хлорфенілі 1-МЧЯ фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду па -М'-(З-хлор-4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4-ілоксифеніл|- 1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду метил-4-(2-фтор-4-(1-(4- 129 фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|іаміно|фенокси|-7-метоксихінолін-6- карбоксилату 31000000 етортов и и фторфенілікарбамоїліциклопропанкарбоніліаміноїфеноксиї 7. метоксихінолін-6-карбонової кислоти 83000000 арбамог т метоксикінолін-Я іпдокси З-фторфенілі 1-МЧИ: фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду -М'-(З-фтор-4-(7-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4-іл|оксифеніл|- 1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду 175000 о цно з фторфенілу г мотоксихінолін- я іліоксифенілі 17 фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду тво реренілу ВАГ (Я метокси б піридин-олхінолін-я: іл)оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду СО: -М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6-(1-метилімідазол-4-іл)хінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду тво -М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6-(5-метилфуран-2-іл)хінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду рет-бутил-2-|4-(4-((1-((4- 181 фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|іаміно|фенокси|-7-метоксихінолін-6- іл|Іпірол-1-карбоксилату тва -М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6-(1-метилпіразол-4-іл)хінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду тв3 -М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(7-метоксі-6-(1,2-оксазол-4-іл)хінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду тва -М-І(4-(І8-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-7-метоксихінолін-4-ілоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід тв -М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-(1Н-піразол-5-іл)хінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду вв -М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(7-метокси-6-(1Н-піразол-4-іл)хінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду тв, клопів тметоксиснолін іл оксифенілі ТМ фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду вв -М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6-(1Н-пірол-2-іл)хінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду С: -М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(6-(1Н-імідазол-2-іл)-7-метоксихінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду та -М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(7-метоксі-6-(1,3-оксазол-5-іл)хінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду рет-бутил-3-(4-(4-(1-(4- 195 фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|Іаміно|фенокси|-7-метоксихінолін-6- іл|-3-гідроксіазетидин-1-карбоксилату тв -М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(6-(З-гідроксіоксетан-3-іл)- 7-метоксихінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду 57 -М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(6-(З-гідроксіазетидин-3-іл)- 7-метоксихінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду лев В (взетидинї лу метоксихнолін п ліоксифенілі 170 фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід тва -М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(6-(З-гідроксіазетидин-1-іл)-7-метоксихінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду го дифторазетидин іл) т метоксихінолін Я іліоксифенілі МЕ фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду Ро оренілу ВАГ (Я метокси б піридин-З'лхінолін-я: іл)оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду гг ренілу ВАГ (Я метокси б піридингяЗлхінолін-я: іл)оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду ов -М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-б-сульфамоїлхінолін-4- іл)оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду мо -М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(7-метокси-6-метилсульфонілхінолін-4- іл)оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду о -М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(7-метоксі-6-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)хінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду або її фармацевтично прийнятна сіль.
17. Сполука, вибрана з: У -М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(6-(2-гідроксіетоксикарбамоїл)- 7-метоксихінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду 0 -М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(б-(гідроксикарбамоїл)-7-метоксихінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду 6 -М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метоксі-6-(оксетан-3-ілоксикарбамоїл)хінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду 1-М-(4-(6-(2,3-дигідроксипропоксикарбамоїл)-7-метоксихінолін-4- ЗО іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду; Енантіомер 1 1-М-(4-(6-(2,3-дигідроксипропоксикарбамоїл)-7-метоксихінолін-4- З іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду; Енантіомер 2 о орфонік МТК б ідразинкарбоміл) 7 метоксихінолін-я іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду м -М-(4-(6-ацетил-7-метоксихінолін-4-іл)/'оксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду; 85000000 орфоніл) ГМГеТеметокси ВЕ) Ме метокси се метилкарбонимидоїліхінолін-4-іліоксифенілІіциклопропан-1,1-дикарбоксамід 60000000 офенік т Мт К и мотокоси ВТО М метокси о метилкарбонімідоїліхінолін-4-іл|ІоксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду в -М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-(2-гідроксіетокси)-6-(1,3-оксазол-2-іл)хінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду бо диметилфосфорилт метоксихінолін-я ілдоксифенілі МЕ фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду мо -М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-(2-гідроксіетокси)-6-(метилкарбамоїл)хінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду мо 0000000 карбамо ие пдроксипропоксиснолін я іліоксифенілі МО. фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду мед -М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-(2-гідроксипропокси)-6-(метилкарбамоїл)хінолін- 4-іл|ІоксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду тв -М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-(2-гідроксипропоксі)-6-(1,3-оксазол-2-іл)хінолін- 4-іл|ІоксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду яз оофонік М ТЕ т метокси ВЕ) метокоїмінометиліхінолін-я іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду 7 -М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(7-метокси-6-(метилсульфамоїл)хінолін-4- іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксаміду в -М-І4-(6-(етилсульфамоїл)-7-метоксихінолін-4-іл|оксифеніл|- 1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду або її фармацевтично прийнятна сіль.
18. Сполука, яка являє собою 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(/-метокси-6-(метилкарбамоїл)хінолін- 4-іл|Іоксифеніл|Іциклопропан-1,1-дикарбоксамід:
Н Н М М о о Е тм ху Н - р о М або її фармацевтично прийнятна сіль.
19. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
UAA202005455A 2018-01-26 2019-01-25 Сполуки для лікування кіназозалежних розладів UA128476C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862622702P 2018-01-26 2018-01-26
US201862758321P 2018-11-09 2018-11-09
PCT/US2019/015297 WO2019148044A1 (en) 2018-01-26 2019-01-25 Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128476C2 true UA128476C2 (uk) 2024-07-24

Family

ID=65409544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202005455A UA128476C2 (uk) 2018-01-26 2019-01-25 Сполуки для лікування кіназозалежних розладів

Country Status (19)

Country Link
US (2) US11542259B2 (uk)
EP (1) EP3743070A1 (uk)
JP (2) JP7321165B2 (uk)
CN (5) CN117624045A (uk)
AU (2) AU2019212801B2 (uk)
BR (1) BR112020015201A2 (uk)
CA (1) CA3088200A1 (uk)
CL (1) CL2020001931A1 (uk)
CO (1) CO2020010465A2 (uk)
CR (2) CR20200358A (uk)
IL (2) IL300824A (uk)
MA (1) MA51673A (uk)
MX (2) MX2020007765A (uk)
PE (1) PE20211203A1 (uk)
PH (1) PH12020551208A1 (uk)
SA (1) SA520412500B1 (uk)
SG (1) SG11202006921PA (uk)
UA (1) UA128476C2 (uk)
WO (1) WO2019148044A1 (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL300824A (en) * 2018-01-26 2023-04-01 Exelixis Inc Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
US11673897B2 (en) 2018-01-26 2023-06-13 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
US11866431B2 (en) 2018-11-09 2024-01-09 Vivace Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds
PE20211757A1 (es) * 2018-12-13 2021-09-07 Exelixis Inc Formas cristalinas y formas de sal de un inhibidor de cinasa
CN113710322A (zh) * 2019-01-25 2021-11-26 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗激酶依赖性病症的化合物
CN109761899B (zh) * 2019-02-14 2022-11-15 广州六顺生物科技股份有限公司 喹啉衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、其应用、药物及药物组合物
TWI849107B (zh) 2019-04-16 2024-07-21 美商維瓦斯治療公司 雙環化合物
AU2019449809A1 (en) * 2019-06-03 2021-12-16 Exelixis, Inc. Crystalline salt forms of a kinase inhibitor
CN110845406B (zh) * 2019-12-04 2021-07-20 广州安岩仁医药科技有限公司 喹啉类化合物的制备方法
US20230150956A1 (en) * 2020-02-10 2023-05-18 Stemsynergy Therapeutics, Inc. Myc inhibitors and uses thereof
US20230192619A1 (en) * 2020-04-30 2023-06-22 Exelixis, Inc. Processes for the Preparation of a Kinase Inhibitor
JP2023536264A (ja) * 2020-07-31 2023-08-24 エグゼリクシス， インコーポレイテッド がんの治療のための組み合わせ
PE20240223A1 (es) 2020-11-05 2024-02-16 Exelixis Inc Composiciones farmaceuticas de un inhibidor de cinasa
WO2022161447A1 (zh) * 2021-02-01 2022-08-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 二甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113582924A (zh) * 2021-09-09 2021-11-02 四川国康药业有限公司 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途
AR127561A1 (es) * 2021-11-03 2024-02-07 Exelixis Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de cinasas
WO2023122739A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Exelixis, Inc. Crystalline forms and salt forms of a kinase inhibitor
CN114573553B (zh) * 2022-01-27 2023-11-10 广州六顺生物科技有限公司 杂芳环类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
EP3103799B1 (en) 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL126351A0 (en) 1996-04-12 1999-05-09 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
KR100600550B1 (ko) * 2000-10-20 2006-07-13 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
EP2612853A1 (en) 2003-09-26 2013-07-10 Exelixis Inc. c-Met modulators and methods of use
US7314622B2 (en) 2005-04-15 2008-01-01 Neogenix Oncology, Inc. Recombinant monoclonal antibodies and corresponding antigens for colon and pancreatic cancers
NZ563193A (en) 2005-05-09 2010-05-28 Ono Pharmaceutical Co Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
JPWO2007052849A1 (ja) * 2005-11-07 2009-04-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質とｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害物質との併用
MX2011004018A (es) * 2008-10-14 2011-06-24 Ning Xi Compuestos y metodos de uso.
TWI447108B (zh) 2009-01-16 2014-08-01 Exelixis Inc Ｎ－（４－｛〔６，７雙（甲氧基）喹啉－４－基〕氧基｝苯基）－ｎ’－（４－氟苯基）環丙烷－１，１－二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型
EP2213686A1 (en) 2009-01-28 2010-08-04 Externautics S.p.A. Tumor markers and methods of use thereof
EP2214019A1 (en) 2009-01-28 2010-08-04 Externautics S.p.A. Tumor markers and methods of use thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011051280A1 (en) 2009-10-26 2011-05-05 Externautics S.P.A. Ovary tumor markers and methods of use thereof
WO2011051277A1 (en) 2009-10-26 2011-05-05 Externautics S.P.A. Breast tumor markers and methods of use thereof
EP2494362B1 (en) 2009-10-26 2016-06-08 Externautics S.p.A. Prostate tumor markers and methods of use thereof
WO2011051276A1 (en) 2009-10-26 2011-05-05 Externautics S.P.A. Colon and rectal tumor markers and methods of use thereof
US20120322075A1 (en) 2009-10-26 2012-12-20 Externautics S.P.A. Lung Tumor Markers and Methods of Use Thereof
US20120070368A1 (en) * 2010-04-16 2012-03-22 Exelixis, Inc. Methods of Using C-Met Modulators
EP2383578A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 Externautics S.p.A. Tumor marker and methods of use thereof
AU2011278832B2 (en) * 2010-07-14 2014-03-13 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Novel fused heterocyclic derivatives useful as c-Met tyrosine kinase inhibitors
PL2593090T3 (pl) 2010-07-16 2022-02-21 Exelixis, Inc. Kompozycje farmaceutyczne modulatora c-Met
US8664244B2 (en) * 2010-09-12 2014-03-04 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Compounds as c-Met kinase inhibitors
ES2754973T5 (es) 2010-09-27 2023-03-13 Exelixis Inc Inhibidores duales de MET y VEGF para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración y metástasis óseas osteoblásticas
CN102093421B (zh) * 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
KR20210147117A (ko) 2011-02-10 2021-12-06 엑셀리시스, 인코포레이티드 퀴놀린 화합물들의 제조 방법들 및 상기 화합물들을 함유하는 약학 조성물들
US20120252840A1 (en) 2011-04-04 2012-10-04 Exelixis, Inc. Method of Treating Cancer
GEP201706678B (en) 2011-05-02 2017-06-12 Exelixis Inc Method of treating cancer and bone cancer
CN102408411B (zh) * 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
EP2758057B1 (en) 2011-09-22 2017-05-31 Exelixis, Inc. Method for treating osteoporosis
BR112014009302B1 (pt) 2011-10-20 2020-04-28 Exelis Inc Us/Us processo para preparar derivados de quinolina
AR088813A1 (es) 2011-11-08 2014-07-10 Exelixis Inc Metodo para cuantificar el tratamiento de cancer
TW201818937A (zh) 2011-11-08 2018-06-01 美商艾克塞里克斯公司 治療癌症之方法
US9861624B2 (en) 2012-05-02 2018-01-09 Exelixis, Inc. Method of treating cancer
CN114129566A (zh) 2012-09-07 2022-03-04 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗肺腺癌的met、vegfr和ret的抑制剂
CN104994873B (zh) 2012-10-04 2017-12-22 达纳－法伯癌症研究所公司 人单克隆抗‑pd‑l1抗体和使用方法
UA119321C2 (uk) 2013-03-15 2019-06-10 Екселіксіс, Інк. Метаболіти n-(4-{[6,7-біс(метилокси)хінолін-4-іл]окси}феніл)-n'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду
JP2016515628A (ja) 2013-04-04 2016-05-30 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 癌を治療するための複合薬
ES2927651T3 (es) 2013-04-04 2022-11-10 Exelixis Inc Forma de dosificación de cabozantinib y uso en el tratamiento del cáncer
SG11201508528TA (en) 2013-05-02 2015-11-27 Anaptysbio Inc Antibodies directed against programmed death-1 (pd-1)
US10359428B2 (en) 2013-06-14 2019-07-23 Externautics S.P.A. Tumor marker, monoclonal antibodies and methods of use thereof
BR112016010224A2 (pt) 2013-11-05 2018-05-02 Cognate Bioservices, Inc. combinações de inibidores do ponto de verificação e produtos terapêuticos para tratar o câncer.
CA3181899A1 (en) 2014-02-14 2015-08-20 Exelixis, Inc. Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
JP6666849B2 (ja) 2014-03-17 2020-03-18 エグゼリクシス， インコーポレイテッド カボザンチニブ製剤の投与
PL3134084T3 (pl) 2014-04-25 2021-09-27 Exelixis, Inc. Sposób leczenia gruczolakoraka płuca
WO2016019285A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Exelixis, Inc. Method of preparing fluorine-18 labeled cabozantinib and its analogs
CA2957466C (en) 2014-08-05 2023-10-17 Exelixis, Inc. Drug combinations to treat multiple myeloma
CN104817497B (zh) * 2015-03-20 2017-03-08 南京众睿缘生物科技有限公司 一种炔代喹啉衍生物及其制备方法和用途
CN106279147A (zh) 2015-05-21 2017-01-04 中国科学院上海药物研究所 一种吡啶并氮杂环化合物及其制备方法和用途
US20170342033A1 (en) * 2015-06-29 2017-11-30 Ontogenesis, Llc Multi-Tyrosine Kinase Inhibitors Derivatives and Methods of Use
US20180009758A1 (en) * 2015-06-29 2018-01-11 Ontogenesis, Llc Multi-Tyrosine Kinase Inhibitors Derivatives and Methods of Use
CA3020749A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Exelixis, Inc. Method of treating renal cell carcinoma using n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy) phenyl)-n'-(4-fluoropheny)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2s)-hydroxybutanedioate
US20210030737A1 (en) 2016-04-19 2021-02-04 Exelixis, Inc. Triple Negative Breast Cancer Treatment Method
CN105797123A (zh) * 2016-05-18 2016-07-27 王超 一种治疗不孕不育的中药组合物
CN106400155A (zh) * 2016-08-31 2017-02-15 飞佛特种纺织品（宁波）有限公司 一种防老化阳光面料
CN107235896B (zh) * 2016-09-13 2019-11-05 上海翔锦生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其应用
CA3038500A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Andrea B. Apolo Method of treating urothelial carcinoma and other genitourinary malignancies using n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
AU2018210397B2 (en) 2017-01-20 2024-02-29 Exelixis, Inc. Combinations of cabozantinib and atezolizumab to treat cancer
WO2018145621A1 (zh) * 2017-02-07 2018-08-16 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 喹啉类化合物、其制备方法及其医药用途
CA3060370A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Exelixis, Inc. Crystalline solid forms of salts of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorphenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
WO2018227119A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Exelixis, Inc. Liquid dosage forms to treat cancer
CA3086522A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 Angex Pharmaceutical, Inc. Carbamate and urea compounds as multikinase inhibitors
US20190262330A1 (en) 2017-12-21 2019-08-29 Exelixis, Inc. Method of Treating Hepatocellular Carcinoma Using N-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2S)-hydroxybutanedioate
US11673897B2 (en) * 2018-01-26 2023-06-13 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
IL300824A (en) * 2018-01-26 2023-04-01 Exelixis Inc Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
MA51672A (fr) * 2018-01-26 2020-12-02 Exelixis Inc Composés destinés au traitement des troubles kinases-dépendants
PE20211757A1 (es) * 2018-12-13 2021-09-07 Exelixis Inc Formas cristalinas y formas de sal de un inhibidor de cinasa
CN113710322A (zh) * 2019-01-25 2021-11-26 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗激酶依赖性病症的化合物
AU2019449809A1 (en) * 2019-06-03 2021-12-16 Exelixis, Inc. Crystalline salt forms of a kinase inhibitor
AR119069A1 (es) * 2019-06-04 2021-11-24 Exelixis Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de quinasas
US20230192619A1 (en) * 2020-04-30 2023-06-22 Exelixis, Inc. Processes for the Preparation of a Kinase Inhibitor
JP2023536264A (ja) * 2020-07-31 2023-08-24 エグゼリクシス， インコーポレイテッド がんの治療のための組み合わせ
PE20240223A1 (es) * 2020-11-05 2024-02-16 Exelixis Inc Composiciones farmaceuticas de un inhibidor de cinasa
AR127561A1 (es) * 2021-11-03 2024-02-07 Exelixis Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de cinasas
WO2023122739A1 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 Exelixis, Inc. Crystalline forms and salt forms of a kinase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019148044A1 (en) 2019-08-01
EP3743070A1 (en) 2020-12-02
IL276032A (en) 2020-08-31
JP2021511360A (ja) 2021-05-06
CN111757735A (zh) 2020-10-09
AU2024205373A1 (en) 2024-08-22
US11542259B2 (en) 2023-01-03
SG11202006921PA (en) 2020-08-28
CN117402114A (zh) 2024-01-16
AU2019212801B2 (en) 2024-07-04
JP2023103446A (ja) 2023-07-26
CN117820226A (zh) 2024-04-05
PE20211203A1 (es) 2021-07-05
MA51673A (fr) 2020-12-02
CN111757735B (zh) 2023-09-22
CN117624045A (zh) 2024-03-01
CN117603138A (zh) 2024-02-27
JP7321165B2 (ja) 2023-08-04
US20210040076A1 (en) 2021-02-11
CO2020010465A2 (es) 2020-10-30
US20240043414A1 (en) 2024-02-08
SA520412500B1 (ar) 2024-06-23
AU2019212801A1 (en) 2020-08-20
CR20230287A (es) 2023-07-26
PH12020551208A1 (en) 2021-05-17
KR20200115582A (ko) 2020-10-07
CL2020001931A1 (es) 2020-12-11
BR112020015201A2 (pt) 2020-12-29
MX2022016051A (es) 2023-02-01
IL300824A (en) 2023-04-01
MX2020007765A (es) 2020-09-25
CA3088200A1 (en) 2019-08-01
CR20200358A (es) 2021-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA128476C2 (uk) Сполуки для лікування кіназозалежних розладів
UA128348C2 (uk) Сполуки для лікування кіназозалежних розладів
US20240150371A1 (en) Compounds for the Treatment of Kinase-Dependent Disorders
KR102721118B1 (ko) 키나제-의존성 장애의 치료용 화합물
CN114040912A (zh) 用于治疗激酶依赖性病症的化合物