JP2023536264A - がんの治療のための組み合わせ - Google Patents

Abstract

本発明は、チェックポイント阻害剤及びｃ－Ｍｅｔ阻害剤、化合物１を含む、組み合わせに関する。本発明はまた、チェックポイント阻害剤との組み合わせにおける、化合物１の遊離塩基の結晶性形態、及び化合物１の塩の結晶性形態に関する。本発明はまた、これらの組み合わせを含む薬学的組成物に関する。本発明は更に、化合物１を単剤または本明細書に記載される組み合わせとして投与することによる、がんの治療方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年２月１２日に出願された米国仮出願第６３／１４８，９２１号、２０２０年１１月１３日に出願された米国仮出願第６３／１１３，５５６号、及び２０２０年７月３１日に出願された米国仮出願第６３／０５９，６０１号に対する優先権の利益を主張し、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）及び化合物１を含む組み合わせに関する。本発明はまた、チェックポイント阻害剤と組み合わせた化合物１の遊離塩基の結晶性形態、及び化合物１の塩の結晶性形態に関する。本発明はまた、チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用される、化合物１の薬学的組成物に関する。本発明は更に、化合物１を本明細書に記載されるような単剤または組み合わせとして投与することによる、がんの治療方法に関する。

がんは世界中の罹患率及び死亡率の重大な原因である。多くの異なるがんタイプのための標準治療は長年にわたって大幅に改善されてきたが、現在の標準治療は依然として、がんの治療を改善するための効果的な療法に対する必要性を満たすことができていない。細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）及びプログラム細胞死受容体－１（ＰＤ－１）及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１を標的とする免疫腫瘍学薬剤の臨床的使用は、多くのがんタイプの治療において、標準治療を超える改善をもたらしている。これらのチェックポイント阻害剤は、そのようなある特定のがんにおいて改善された臨床的奏効を生み出しているが、持続的な臨床的奏効は、患者のうちのおよそ１０～４５％にのみ生じる。更に、かなりの数の腫瘍が耐性であるか、または難治性になるかのいずれかである。

近年、ＴＡＭチロシンキナーゼ、特にＡＸＬ受容体チロシンキナーゼは、がん療法のための有望な標的として浮上している。ＡＸＬは、ＴＹＲＯ３及びＭＥＲＴＫを含むキナーゼのＴＡＭファミリーの一部である、細胞表面受容体チロシンキナーゼである。「ＡＸＬ阻害剤」として分類されるいくつかの薬物が臨床試験に入っているが、ＡＸＬに加えて多くの標的多重キナーゼ受容体がある。

ヒトＡｘｌは、Ｍｅｒを含む受容体チロシンキナーゼのＴｙｒｏ３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ（ＴＡＭ）サブファミリーに属する。ＴＡＭキナーゼは、２つの免疫グロブリン様ドメイン及び２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインによって特徴付けられる。Ａｘｌは、多数の腫瘍細胞型で過剰発現しており、最初は慢性骨髄性白血病を有する患者からクローニングされた。過剰発現すると、Ａｘｌは形質転換の可能性を示す。Ａｘｌシグナル伝達は、増殖性及び抗アポトーシスシグナル伝達経路の活性化によって腫瘍成長を引き起こすと考えられる。Ａｘｌは、肺癌、骨髄性白血病、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、甲状腺癌、腎細胞癌、骨肉腫、胃癌、前立腺癌、及び乳癌などのがんと関連している。Ａｘｌの過剰発現は、示されたがんを有する患者についての予後不良をもたらす。

ＡｘｌのようなＭｅｒの活性化は、腫瘍成長及び活性化を引き起こす下流シグナル伝達経路を伝達する。Ｍｅｒは、可溶性タンパク質Ｇａｓ－６などのリガンドに結合する。Ｍｅｒに結合するＧａｓ－６は、その細胞内ドメイン上でＭｅｒの自己リン酸化を誘導し、下流のシグナル活性化をもたらす。がん細胞におけるＭｅｒの過剰発現は、デコイ受容体としての可溶性Ｍｅｒ細胞外ドメインタンパク質の生成によってもたらされる可能性が最も高い、転移の増加をもたらす。腫瘍細胞は、可溶性Ｇａｓ－６リガンドが内皮細胞上でＭｅｒを活性化する能力を低下させる細胞外Ｍｅｒ受容体の可溶性型を分泌し、がんの進行を引き起こす。

したがって、例えば、がんの治療のための組み合わせ療法を含む、当該技術分野における新規療法に対する必要性が存在する。本発明で提供するのは、これらの問題と、当該技術分野におけるその他の問題に対する解決策である。

一態様では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することであって、化合物１が、構造：
を有する、投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のチェックポイント阻害剤を投与することと、を含む、方法を含む。

別の態様では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１：
もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を、
治療有効量のチェックポイント阻害剤またはチェックポイント阻害剤を含む薬学的組成物と組み合わせて投与することを含む、方法を含む。

一態様では、本発明は、被験者における尿路上皮癌を治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することであって、化合物１が、構造：
を有する、投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のチェックポイント阻害剤を投与することと、を含む、方法を含む。

別の態様では、本発明は、被験者における尿路上皮癌を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１：
もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を、
治療有効量のチェックポイント阻害剤またはチェックポイント阻害剤を含む薬学的組成物と組み合わせて投与することを含む、方法を含む。

これら及び他の態様では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群から選択される。これら及び他の態様及び実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、デュルバルマブ、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、セミプリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、スパルタリズマブ、ドスタルリマブ、ＫＮ０３５（Ｊｉａｎｇｓｕ Ａｌｐｈａｍｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．）、コシベリマブ（旧ＣＫ－３０１）、ＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ，Ｉｎｃ．）、ＢＭＳ－９８６１８９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）、及びイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）からなる群から選択される。

更なる態様では、提供されるのは、被験者におけるがんの治療方法であって、
（ｉ）被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することであって、化合物１が、構造：
を有する、投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のニボルマブ及び少なくとも１つの追加の免疫調節剤を投与することと、を含む、方法である。

本態様の一実施形態では、免疫調節剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、及びＩＬ－２標的化剤からなる群から選択される。

これら及び他の態様では、被験者は、治療を必要とするヒト被験者である。

これら及び他の態様では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群から選択される。これら及び他の態様及び実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、デュルバルマブ、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、セミプリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、スパルタリズマブ、ドスタルリマブ、ＫＮ０３５（Ｊｉａｎｇｓｕ Ａｌｐｈａｍｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．）、コシベリマブ（旧ＣＫ－３０１）、ＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ，Ｉｎｃ．）、ＢＭＳ－９８６１８９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）、及びイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）からなる群から選択される。

これら及び他の態様では、ＩＬ－２標的化剤は、ＣＤ１２２優先ＩＬ－２経路アゴニスト、ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒαβバイアスアゴニスト、ＩＬ－２Ｒβバイアスアゴニスト、ＩＬ－２Ｒβγ_ｃバイアスアゴニスト、ＩＬ－２ｖ／ＩＬ－２α融合タンパク質、Ｌ１９／ＴＮＦｖに融合した抗ＥＤＢ ｍＡｂ（Ｌ１９）／ＩＬ－２ｖ、抗ＧＤ２ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖ、抗ＦＡＰ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖ、抗ＣＥＡ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖ、抗ＰＤ－１ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖ、患者由来腫瘍細胞のワクチン＋ＨＤ－ＩＬ－２、養子細胞療法＋ＩＬ－２注入、養子細胞療法＋ＩＬ－２注入＋抗ＰＤ－１ ｍＡｂ、直交性ＩＬ－２ｖ／ＩＬ－２Ｒβ変異体対、抗ＩＬ－２Ｒα ｍＡｂ／ＰＢＤコンジュゲート、ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒαバイアスアゴニスト、ＩＬ－２ｖ／ヒトＦｃ融合タンパク質、ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒαバイアス（Ｎ８８Ｄ）／ＩｇＧ１融合タンパク質、抗ＩＬ－２ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖ、ＩＬ－２、ＰＰＩ、ＴＧＦ－β１、及びＩＬ－１０をコードする組換えプラスミド、ならびにＩＬ－２Ｒβアンタゴニストからなる群から選択される。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＣＤ１２２優先ＩＬ－２経路アゴニストである。一実施形態では、ＣＤ１２２優先ＩＬ－２経路アゴニストは、ベンペガルデスロイキン（ＢＥＭＰＥＧ；ＮＫＴＲ－２１４；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒαバイアスアゴニストである。一実施形態では、ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒαバイアスアゴニストは、ＮＫＴＲ－３５８（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）である。

更なる態様では、本発明は、被験者におけるがんの治療方法であって、被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法を含む。

これら及び他の態様では、化合物１は、遊離塩基の結晶性固体として、または結晶性の薬学的に許容される塩として投与される。誤解を避けるために、「化合物１」は、特に指示がない限り、これらの結晶性遊離塩基形態、及び結晶性塩形態を意味する。

これら及び他の態様では、化合物１は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｋ、形態Ｏ、または形態Ｑとして特徴付けられる、結晶性固体形態である。

これら及び他の態様では、化合物１は、化合物１の結晶性ＨＣｌ塩である。

これら及び他の態様では、化合物１は、化合物１の結晶性フマル酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物である。

これら及び他の態様では、化合物１は、化合物１の結晶性リン酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物である。

化合物１を用いて治療した後のＣＤ３１染色による腫瘍微小血管の存在を示す。水平バーは、条件当たりのｎ＝３の腫瘍についての平均値を表す。 化合物１を用いて治療した後のＣＤ３１染色による腫瘍微小血管の存在を示す。パラフィン包埋腫瘍組織を血管マーカーＣＤ３１で染色し、条件にわたる血管の密度についてスコアリングした。 化合物１、ＰＤ－１、及び化合物１＋ＰＤ－１の組み合わせを用いて治療した後のＣＤ８染色による細胞傷害性Ｔ細胞の存在を示す。水平バーは、条件当たりのｎ＝８～１２の腫瘍の中央値を表す。 ＰＤ－１及び化合物１＋ＰＤ－１の組み合わせを用いて治療した後のＣＤ８染色による細胞傷害性Ｔ細胞の存在を示す。パラフィン包埋腫瘍組織を血管マーカーＣＤ８で染色し、条件にわたる血管の密度についてスコアリングした。 組み合わせ療法の化合物１＋ＰＤ－１、化合物１＋ＰＤ－Ｌ１、及び化合物１＋ＣＴＬＡ－４を用いて治療した後の腫瘍体積を示す。 化合物１を単剤として、または抗ＰＤ－１阻害剤と組み合わせて用いて治療したマウスにおける皮下移植ＣＴ２６結腸細胞の成長曲線を示す（４０日間の投薬期間）。 化合物１、抗ＰＤ－１阻害剤、及び化合物１＋抗ＰＤ－１阻害剤の組み合わせを用いて治療したＣＴ２６結腸腫瘍保有マウスのカプランマイヤー（Ｋａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ）生存曲線を示す（４０日間の投薬期間）。 ビヒクル、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１、またはその両方のいずれかによる治療後の腫瘍成長を比較する。シンボルは、腫瘍体積の中央値を表す。 治療後のＣＴ２６腫瘍保有マウスについての条件付き生存を示すカプランマイヤープロットを示す。条件付き生存の場合、関連する動物のうちの４０％が腫瘍サイズ閾値に達したときに、治療群を試験から除外した。 化合物１が、２５ｋのアポトーシスＪｕｒｋａｔを使用して用量依存的にエフェロサイトーシスを阻害したことを示す。 化合物１が、５０ｋのアポトーシスＪｕｒｋａｔを使用して用量依存的にエフェロサイトーシスを阻害したことを示す。 固形腫瘍を有する被験者における、単剤としての化合物１の最初の投与後、及び２８日間の毎日の投与後の平均（ＳＤ）化合物１血漿中濃度－時間プロファイルを示す。

本明細書で使用される場合、特に指示がない限り、以下の定義が適用される。

本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，９５ｔｈ Ｅｄ．に従って同定される。加えて、有機化学の一般原則は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，２^ｎｄ Ｅｄ．，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：２００６、及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，７ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２０１３に記載されている。

本明細書で使用される場合、「低い／限定された／顕著な吸湿性」という用語は、特定のＲＨ範囲にわたる＜０．５／＜２．０／≧２．０ｗｔ％の水の取り込みを示す材料を指す。

本明細書で使用される場合、「化学量論的水和物」という用語は、広範なＲＨ範囲にわたって定義された水分量を有する結晶性材料を指す。典型的な化学量論的水和物は、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物などである。

本明細書で使用される場合、「可変水和物」という用語は、なお相変化を伴わず、広範なＲＨ範囲にわたって可変水分量を有する結晶性材料を指す。

本明細書で使用される場合、「形態」として表記された化学用語は、単相からなる化学化合物またはその塩を指す。

本明細書で使用される場合、「低い／限定された／中間の／良好な／高い溶解度」という用語は、＜１／１～２０／２０～１００／１００～２００／＞２００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する材料を指す。

本明細書で使用される場合、「結晶性」という用語は、（計器によるピーク幅に類似する）鋭いピーク及びピークと比較して弱い散漫散乱を有するＸＲＰＤパターンを生じる材料を指す。

本明細書で使用される場合、「無秩序結晶性」という用語は、（計器によるピーク幅と比較して）幅広いピーク及び／またはピークと比較して強い散漫散乱を有するＸＲＰＤパターンを生じる材料を指す。無秩序材料は：
１）微結晶性、
２）大きい欠陥密度を有する結晶性、
３）結晶相及びＸ線非晶質相の混合物、または
４）上記の組み合わせであり得る。

本明細書で使用される場合、「不十分なシグナル」という用語は、サンプルの分光分析が、予想されるバックグラウンドノイズを超える不十分なシグナルを有するスペクトルまたはパターン（出力）を生成したことを意味する。

本明細書で使用される場合、「単結晶相」という用語は、単一の単位格子によって指数付けされているＢｒａｇｇピークに起因して単一の結晶性形態の証拠を含有すると判断されるＸＲＰＤパターンを指す。指数付けは、Ｍｉｌｌｅｒ指数の標識を回折パターンにおける各ピークに割り当てるプロセスである。また、結晶単位格子のサイズ及び形状は、指数付けプロセス中に決定される。

本明細書で使用される場合、「スラリー」という用語は、未溶解の固体が存在するような周囲条件で十分な固体を所与の溶媒に添加することによって調製される懸濁液を指す。典型的なスラリーは、長期間にわたって所与の温度において密閉バイアル内で「スラリー化すること」とも称される行為である、（典型的には撹拌または振動による）かき混ぜを含む。典型的には、固体は、本明細書に記載される方法を使用して、所与の期間の後に回収される。

本明細書で使用される場合、「Ｘ線非晶質」または「非晶質」という用語は、散漫散乱が存在するが、ＸＲＰＤパターンにおけるＢｒａｇｇピークに関する証拠がない材料を指す。

本明細書で使用される場合、「結晶性」という用語は、例えば、剛性の長距離秩序を有する固定された幾何学的パターンまたは格子で配置されている、結晶に特有の原子、イオンまたは分子の周期的かつ繰り返しの三次元内部配置を有する固体状態における化合物を指す。結晶性という用語は、化合物が結晶として存在することを必ずしも意味しないが、この結晶様内部構造配置を有することを意味する。

本明細書で使用される場合、「実質的に結晶性」という用語は、剛性の長距離秩序を有する固定された幾何学的パターンまたは格子で主に配置されている固体材料を指す。例えば、実質的に結晶性の材料は、約８５％超の結晶化度（例えば、約９０％超の結晶化度、約９５％超の結晶化度、または約９９％超の結晶化度）を有する。「実質的に結晶性」という用語は、先の段落において定義される記述子「結晶性」を含むことにも留意されたい。

本発明の目的のための「患者」は、ヒト及び任意の他の動物、特に哺乳動物、及び他の生物を含む。したがって、本方法は、ヒト療法及び獣医学用途の両方に適用可能である。好ましい実施形態では、患者は哺乳動物であり、最も好ましい実施形態では、患者はヒトである。好ましい哺乳動物の例には、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、及び霊長類が含まれる。

「キナーゼ依存性疾患または状態」は、１つ以上のキナーゼの活性に依存する病理学的状態を指す。キナーゼは、増殖、接着、遊走、分化、及び浸潤を含む種々の細胞活動のシグナル伝達経路に直接的にまたは間接的に関与する。キナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍増殖、固形腫瘍増殖を支援する、ならびに眼疾患（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症など）及び炎症（乾癬、関節リウマチなど）のような過剰な局所血管新生が関与する他の疾患に関連する病的血管新生が含まれる。

「治療有効量」は、患者に投与されたとき、疾患の症状を改善する、本発明の結晶性形態または結晶性塩形態の量である。「治療有効量」を構成する、本発明の結晶性形態または結晶性塩形態の量は、化合物、疾患状態及びその重症度、治療される患者の年齢などに応じて変動する。治療有効量は、当業者によって、自身の知識及び本開示を考慮して日常的に決定することができる。

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、人間及び動物の組織と接触させる際の使用に好適である化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指すために用いられる。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という語句は、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、またはカプセル化材料を指す。賦形剤は、一般に、安全であり、無毒性であり、生物学的にも、さもなければ望ましくないものでもなく、獣医学用途及びヒト薬学的用途に許容可能である賦形剤を含む。一実施形態では、各成分は、本明細書で定義されるように、「薬学的に許容される」。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．；Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆ ｏｒ ｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，２００９を参照されたい。

本明細書で使用される場合、「同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）」という用語は、同時（ａｔ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｔｉｍｅ）であることを意味する。例えば、単一の患者に対する２つの治療レジメンが同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）行われている場合、それらは同時に（ａｔ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｔｉｍｅ）行われている。２つの治療レジメンが同時に起こることは、各レジメンが異なる投薬スケジュール及び／または異なる送達様式を必要とし得るため、必ずしも２つの薬物の実際の送達が同時に起こることを意味するものではないことが理解されるであろう。

本明細書で使用される場合、及びＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって提供される場合、「チェックポイント阻害剤」は、チェックポイントタンパク質をブロック、阻害または調節する任意の薬剤を指す。チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞などのいくつかのタイプの免疫系細胞、及びいくつかのがん細胞によって作製される。Ｔ細胞またはがん細胞上で見出されるチェックポイントタンパク質の例には、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４／Ｂ７－１／Ｂ７－２が含まれる。チェックポイント阻害剤の例には、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、スパルタリズマブ、ドスタルリマブ、ＫＮ０３５（Ｊｉａｎｇｓｕ Ａｌｐｈａｍｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．）、コシベリマブ（旧ＣＫ－３０１）、ＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ，Ｉｎｃ．）、及びＢＭＳ－９８６１８９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）が含まれる。ＦＤＡが承認したチェックポイント阻害剤の例には、製品ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、セミプリマブが含まれる。承認されたチェックポイント阻害剤についての投薬及び他の情報は、ＦＤＡ、ＥＭＥＡ、または他の国の医療規制機関から入手可能である。

「がん」は、無制御の細胞成長によって特徴付けられる哺乳動物における任意の生理学的状態、特に、限定されないが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；頭頸部：頭頸部の扁平上皮細胞癌、咽頭及び下咽頭癌、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、唾液腺癌、口腔及び中咽頭（ｏｒｐｐｈａｒｙｎｇｅａｌ）癌；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、非小細胞肺癌）、肺胞（細気管支）癌、胞巣状肉腫、胞巣状軟部肉腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；結腸：結腸直腸癌、腺癌、胃腸間質腫瘍、リンパ腫、カルチノイド、ターコット（Ｔｕｒｃｏｔ）症候群；胃腸：胃癌、胃食道接合部腺癌、食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ（Ｋａｒｐｏｓｉ）肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；乳：転移性乳癌、非浸潤性乳管癌、浸潤性乳管癌、管状癌、髄様癌、粘液性癌、非浸潤性小葉癌、トリプルネガティブ乳癌；泌尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス（Ｗｉｌｍ’ｓ）腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病、腎細胞癌、転移性腎細胞癌）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌、尿路上皮癌）、前立腺（腺癌、肉腫、去勢抵抗性前立腺癌、骨への転移、去勢抵抗性前立腺癌に関連する骨への転移）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）、明細胞癌、乳頭状癌、陰茎癌、陰茎扁平上皮細胞癌；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング（Ｅｗｉｎｇ）肉腫、悪性リンパ腫（網状細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；甲状腺：髄様甲状腺癌、分化甲状腺癌、乳頭状甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、ハースル細胞癌、及び未分化甲状腺癌；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、膠腫、肉腫）、ＮＦ１、神経線維腫症、叢状神経線維腫；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頚部癌、前腫瘍子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ（Ｓｅｒｔｏｌｉ－Ｌｅｙｄｉｇ）細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、ファロピウス管癌（癌腫）；血液学：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄形成異常性症候群）、骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、ホジキン（Ｈｏｄｇｋｉｎ）病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、黒子型異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫を含む、細胞増殖性疾患状態を指す。したがって、本明細書で提供されるような「がん細胞」という用語は、上記で特定された状態のうちのいずれか１つに罹患している細胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるような化合物または組み合わせは、ＨＩＶ、鎌状赤血球病、移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病、及び鎌状赤血球貧血を含む疾患の治療に使用され得る。

Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって定義されるように、「固形腫瘍」という用語は、通常、嚢胞または液体領域を含有しない異常な組織の塊を意味する。固形腫瘍は、良性（がんではない）、または悪性（がん）であり得る。異なるタイプの固形腫瘍は、それらを形成する細胞のタイプにちなんで命名される。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫、及びリンパ腫である。白血病（血液のがん）は、一般に固形腫瘍を形成しない。

Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって定義されるように、「免疫調節剤」は、免疫系を刺激または抑制する物質である。

「治療すること」または「治療」という用語は、軽減；寛解；症状を減少させる、または患者がより耐容性がある傷害、病変、もしくは病態を生じさせること；変性または衰退の速度を遅くさせること；変性の最終点の衰弱を少なくさせること；あるいは患者の身体的もしくは精神的健康を改善させることなどの任意の客観的または主観的パラメータを含む、疾患、病変または状態の進行、重症度、及び／または持続期間の成功または改善の任意の徴候を指す。

「増強する」という用語は、投与または接触前のタンパク質または細胞と比較して、本明細書に記載される組み合わせのかかる投与またはそれとの接触後のタンパク質または細胞の機能または活性の増加または改善を指す。

「投与する」という用語は、経口、粘膜、局所、座薬、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、くも膜下腔内、鼻腔内、または皮下投与などの経路によって、本明細書に記載される組み合わせまたは組成物を被験者に送達する行為を指す。非経口投与には、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内投与が含まれる。投与は、一般に、疾患、障害、もしくは状態、またはその症状の発症後に行われるが、ある特定の場合には、疾患、障害、もしくは状態、またはその症状の発症前に行われ得る（例えば、かかる疾患、障害、もしくは状態の傾向がある患者に対する投与）。

「共投与」という用語は、２つ以上の薬剤（例えば、本明細書に記載される組み合わせ及び本明細書に記載される抗がん剤などの別の活性薬剤）の投与を指す。共投与のタイミングは、投与される組み合わせ及び組成物の一部に依存し、１つ以上の追加の療法、例えば化学療法、ホルモン療法、放射線療法、または免疫療法などのがん療法の施行と同時、直前、または直後の投与を含み得る。本発明の化合物は、患者に単独で投与することができるか、または共投与することができる。共投与は、個別の、または組み合わせ（１つ超の化合物または薬剤）の化合物の同時または連続投与を含むことを意味する。したがって、調製物は、所望される場合、（例えば、代謝分解を低減させるために）他の活性物質と組み合わせることもできる。本明細書に記載される化合物は、がんを治療するのに有用であることが知られている他の活性薬剤と、互いに組み合わせて使用することができる。

「抗がん剤」という用語は、その明白な通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物を指す。実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤である。実施形態では、抗がん剤は、がんの治療方法において有用性を有する、本明細書で特定される薬剤である。実施形態では、抗がん剤は、がんを治療するために、米国以外の国のＦＤＡまたは同様の規制機関によって承認された薬剤である。

「化学療法剤」または「化学療法薬剤」という用語は、その明白な通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。「化学療法」は、本明細書に記載される化学療法剤または抗がん剤の投与を含む療法またはレジメンを指す。

一般に、本出願で使用される命名法は、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）によって採用された命名規則に基づく。本明細書に示される化学構造は、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）を使用して調製された。本明細書の構造における炭素、酸素、または窒素原子に現れる任意の開放原子価は、水素原子の存在を示す。

態様及び実施形態
一態様では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、治療有効量の化合物１：
もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物（Ｉ）もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を、
治療有効量のチェックポイント阻害剤またはチェックポイント阻害剤を含む薬学的組成物と組み合わせて投与することを含む、方法を含む。

一態様では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１：
もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物（Ｉ）もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を、
治療有効量のチェックポイント阻害剤またはチェックポイント阻害剤を含む薬学的組成物と組み合わせて投与することを含む、方法を含む。

別の態様では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することであって、化合物１が、構造：
を有する、投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のチェックポイント阻害剤を投与することと、を含む、方法を含む。

別の態様では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することであって、化合物１が、構造：
を有する、投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のチェックポイント阻害剤を投与することと、を含む、方法を含む。

別の態様では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、治療有効量の化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物（１）もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法を含む。

別の態様では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物（１）もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法を含む。

一態様では、本発明は、被験者における尿路上皮癌を治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することであって、化合物１が、構造：
を有する、投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のチェックポイント阻害剤を投与することと、を含む、方法を含む。

別の態様では、本発明は、被験者における尿路上皮癌を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１：
もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物（１）もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を、
治療有効量のチェックポイント阻害剤またはチェックポイント阻害剤を含む薬学的組成物と組み合わせて投与することを含む、方法を含む。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びＣＴＬＡ－４阻害剤から選択される。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、αＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びαＣＴＬＡ－４阻害剤から選択される。

別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、スパルタリズマブ、ドスタルリマブ、ＫＮ０３５（Ｊｉａｎｇｓｕ Ａｌｐｈａｍｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．）、コシベリマブ（旧ＣＫ－３０１）、ＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ，Ｉｎｃ．）、ＢＭＳ－９８６１８９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）、及びイピリムマブからなる群から選択される。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びニボルマブからなる群から選択される。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブである。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブである。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、アベルマブである。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、セミプリマブである。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、カムレリズマブである。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、シンチリマブである。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チスレリズマブである。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、トリパリマブである。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、スパルタリズマブである。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ドスタルリマブである。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＫＮ０３５である。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、コシベリマブである。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＡ－１７０である。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１８９である。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、イピリムマブである。

前述の態様の一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日当たり１回（ｑｄ）または１日当たり２回（ｂｉｄ）経口投与される。一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日当たり１回（ｑｄ）経口投与される。一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日当たり２回（ｂｉｄ）経口投与される。

本明細書における化合物１の投与量は、特に明記しない限り、遊離塩基当量（ＦＢＥ）として表される。

いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１は、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１ｍｇ～約３００ｍｇ、約１ｍｇ～約２００ｍｇ、約１ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１５０ｍｇ、または約５ｍｇ～約１００ｍｇである。

一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約５ｍｇ～約８０ｍｇである。一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約５ｍｇ～約５０ｍｇである。

一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与量は、８ｍｇ～１２ｍｇである。一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与量は、１８ｍｇ～２２ｍｇである。一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与量は、３８ｍｇ～４０ｍｇである。一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約１０ｍｇである。一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約２０ｍｇである。一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約４０ｍｇである。一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約６０ｍｇである。一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約８０ｍｇである。一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約１００ｍｇである。一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約１２０ｍｇである。一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約１４０ｍｇである。一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び４０ｍｇから選択される。一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、及び８０ｍｇから選択される。一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、及び１４０ｍｇから選択される。一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、及び３００ｍｇから選択される。

更なる実施形態では、
●０ｍｇ超～１００ｍｇ以下の化合物１を投与する、
●０ｍｇ超～９５ｍｇ以下の化合物１を投与する、
●０ｍｇ超～９０ｍｇ以下の化合物１を投与する、
●０ｍｇ超～８５ｍｇ以下の化合物１を投与する、
●０ｍｇ超～８０ｍｇ以下の化合物１を投与する、
●０ｍｇ超～７５ｍｇ以下の化合物１を投与する、
●０ｍｇ超～７０ｍｇ以下の化合物１を投与する、
●０ｍｇ超～６５ｍｇ以下の化合物１を投与する、
●０ｍｇ超～６０ｍｇ以下の化合物１を投与する、
●０ｍｇ超～５５ｍｇ以下の化合物１を投与する、
●０ｍｇ超～５０ｍｇ以下の化合物１を投与する、
●０ｍｇ超～４５ｍｇ以下の化合物１を投与する、
●０ｍｇ超～４０ｍｇ以下の化合物１を投与する、
●０ｍｇ超～３５ｍｇ以下の化合物１を投与する、
●０ｍｇ超～３０ｍｇ以下の化合物１を投与する、
●０ｍｇ超～２５ｍｇ以下の化合物１を投与する、
●０ｍｇ超～２０ｍｇ以下の化合物１を投与する、
●０ｍｇ超～１５ｍｇ以下の化合物１を投与する、
●０ｍｇ超～１０ｍｇ以下の化合物１を投与する、または
●０ｍｇ超～５ｍｇ以下の化合物１を投与する。

化合物１の固体形態
前述の態様及び実施形態では、化合物１は、結晶性（遊離塩基）固体形態または結晶性塩として投与され得る。

化合物１の結晶性（遊離塩基）固体
一実施形態では、化合物１は、結晶性（遊離塩基）固体として投与される。一実施形態では、化合物１の結晶性固体形態は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、または形態Ｑとして特徴付けられる。別の実施形態では、化合物１の結晶性固体形態は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｋ、形態Ｏ、または形態Ｑとして特徴付けられる。別の実施形態では、化合物１の結晶性固体形態は、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、または形態Ｐとして特徴付けられる。形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、または形態Ｑとして特徴付けられる化合物１の結晶性固体形態は、ＷＯ２０２０／１２３８００に開示されており、その内容は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ａとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｂとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｃとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｄとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｅとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｆとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｇとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｈとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｉとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｊとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｋとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｌとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｍとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｎとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｏとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｐとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｑとして特徴付けられる。

化合物１の結晶性塩
別の実施形態では、化合物１は、結晶性塩またはその水和物もしくは溶媒和物として投与される。

一実施形態では、結晶性塩は、化合物１のＨＣｌ形態Ａ、化合物１のＨＣｌ形態Ｂ、化合物１のＨＣｌ形態Ｃ、または化合物１のＨＣｌ形態Ｄとして特徴付けられる。化合物１のＨＣｌ形態Ａ、化合物１のＨＣｌ形態Ｂ、化合物１のＨＣｌ形態Ｃ、または化合物１のＨＣｌ形態Ｄとして特徴付けられる結晶性塩形態は、ＷＯ２０２０／１２３８００に開示されており、その内容は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、結晶性塩は、化合物１のＨＣｌ形態Ａとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性塩は、化合物１のＨＣｌ形態Ｂとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性塩は、化合物１のＨＣｌ形態Ｃとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性塩は、化合物１のＨＣｌ形態Ｄとして特徴付けられる。

一実施形態では、本明細書に開示されるような薬学的組成物は、化合物１の結晶性フマル酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶性フマル酸塩は、化合物１のフマル酸塩形態Ａまたは化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂとして特徴付けられる。化合物１のフマル酸塩形態Ａまたは化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂとして特徴付けられる化合物１の結晶性フマル酸塩は、ＷＯ２０２０／１２３８００に開示されており、その内容は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、結晶性塩は、化合物１のフマル酸塩形態Ａとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性フマル酸塩は、化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂとして特徴付けられる。

化合物１の薬学的組成物
前述の態様及び実施形態では、化合物１は、薬学的組成物として投与され得る。一実施形態では、薬学的組成物は、結晶性（遊離塩基）固体形態としての化合物１を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、結晶性塩としての化合物１を含む。

更なる実施形態では、薬学的組成物は、錠剤である。

更なる実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．結晶性固体としての、または化合物１のＨＣｌ塩、化合物１のフマル塩、及び化合物１のリン酸塩からなる群から選択される結晶性塩としての、約２０重量パーセント～約４０重量パーセントの化合物１、
ｂ．約３５重量パーセント～約４５重量パーセントの微結晶性セルロース、
ｃ．約１５重量パーセント～約２５重量パーセントのラクトース、
ｄ．約２重量パーセント～約８重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．約４重量パーセント～約８重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．約０．１重量パーセント～約０．５重量パーセントの二酸化ケイ素、及び
ｇ．約０．５重量パーセント～約３．５重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ならびに任意選択的に
ｈ．フィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．結晶性固体としての、または化合物１のＨＣｌ塩、化合物１のフマル塩、及び化合物１のリン酸塩からなる群から選択される結晶性塩としての、約２０重量パーセント～約４０重量パーセントの化合物１、
ｂ．約３５重量パーセント～約４５重量パーセントの微結晶性セルロース、
ｃ．約１５重量パーセント～約２５重量パーセントの無水ラクトース、
ｄ．約２重量パーセント～約８重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．約４重量パーセント～約８重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．約０．１重量パーセント～約０．５重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．約０．５重量パーセント～約３．５重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ならびに任意選択的に
ｈ．フィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．結晶性固体としての、または化合物１のＨＣｌ塩、化合物１のフマル塩、及び化合物１のリン酸塩からなる群から選択される結晶性塩としての、約２５重量パーセント～約３５重量パーセントの化合物１、
ｂ．約３７重量パーセント～約４３重量パーセントの微結晶性セルロース、
ｃ．約１８重量パーセント～約２２重量パーセントの無水ラクトース、
ｄ．約２重量パーセント～約６重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．約５重量パーセント～約７重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．約０．２重量パーセント～約０．４重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．約０．５重量パーセント～約３．５重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ならびに任意選択的に
ｈ．フィルムコーティングを含む。

したがって、別の実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．結晶性固体としての、または化合物１のＨＣｌ塩、化合物１のフマル塩、及び化合物１のリン酸塩からなる群から選択される結晶性塩としての、約２０重量パーセント～約４０重量パーセントの化合物１、
ｂ．約３５重量パーセント～約４５重量パーセントの微結晶性セルロース、
ｃ．約１５重量パーセント～約２５重量パーセントのラクトース、
ｄ．約２重量パーセント～約８重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．約２重量パーセント～約８重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．約０．１重量パーセント～約０．５重量パーセントの二酸化ケイ素、及び
ｇ．約１重量パーセント～約５重量パーセントのステアリン酸、ならびに任意選択的に
ｈ．フィルムコーティングを含む。

したがって、別の実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．結晶性固体としての、または化合物１のＨＣｌ塩、化合物１のフマル塩、及び化合物１のリン酸塩からなる群から選択される結晶性塩としての、約２０重量パーセント～約４０重量パーセントの化合物１、
ｂ．約３５重量パーセント～約４５重量パーセントの微結晶性セルロース、
ｃ．約１５重量パーセント～約２５重量パーセントの無水ラクトース、
ｄ．約２重量パーセント～約８重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．約２重量パーセント～約８重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．約０．１重量パーセント～約０．５重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．約１重量パーセント～約５重量パーセントのステアリン酸、ならびに任意選択的に
ｈ．フィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．結晶性固体としての、または化合物１のＨＣｌ塩、化合物１のフマル塩、及び化合物１のリン酸塩からなる群から選択される結晶性塩としての、約２５重量パーセント～約３５重量パーセントの化合物１、
ｂ．約３５重量パーセント～約４０重量パーセントの微結晶性セルロース、
ｃ．約１６重量パーセント～約２２重量パーセントの無水ラクトース、
ｄ．約３重量パーセント～約７重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．約３重量パーセント～約７重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム
ｆ．約０．１重量パーセント～約０．５重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．約０．５重量パーセント～約３．５重量パーセントのステアリン酸、ならびに任意選択的に
ｈ．フィルムコーティングを含む。

一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、結晶性（遊離塩基）固体としての化合物１を含む。

一実施形態では、化合物１の結晶性固体形態は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、または形態Ｑとして特徴付けられる。別の実施形態では、化合物１の結晶性固体形態は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｋ、形態Ｏ、または形態Ｑとして特徴付けられる。別の実施形態では、化合物１の結晶性固体形態は、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、または形態Ｐとして特徴付けられる。形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、または形態Ｑとして特徴付けられる化合物１の結晶性固体形態は、ＷＯ２０２０／１２３８００に開示されており、その内容は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ａとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｂとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｃとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｄとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｅとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｆとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｇとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｈとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｉとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｊとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｋとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｌとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｍとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｎとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｏとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｐとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性固体は、化合物１形態Ｑとして特徴付けられる。

別の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、結晶性塩またはその水和物もしくは溶媒和物としての化合物１を含む。

一実施形態では、結晶性塩は、化合物１のＨＣｌ形態Ａ、化合物１のＨＣｌ形態Ｂ、化合物１のＨＣｌ形態Ｃ、または化合物１のＨＣｌ形態Ｄとして特徴付けられる。化合物１のＨＣｌ形態Ａ、化合物１のＨＣｌ形態Ｂ、化合物１のＨＣｌ形態Ｃ、または化合物１のＨＣｌ形態Ｄとして特徴付けられる結晶性塩形態は、ＷＯ２０２０／１２３８００に開示されており、その内容は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、結晶性塩は、化合物１のＨＣｌ形態Ａとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性塩は、化合物１のＨＣｌ形態Ｂとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性塩は、化合物１のＨＣｌ形態Ｃとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性塩は、化合物１のＨＣｌ形態Ｄとして特徴付けられる。

一実施形態では、本明細書に開示されるような薬学的組成物は、化合物１の結晶性フマル酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶性フマル酸塩は、化合物１のフマル酸塩形態Ａまたは化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂとして特徴付けられる。化合物１のフマル酸塩形態Ａまたは化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂとして特徴付けられる化合物１の結晶性フマル酸塩は、ＷＯ２０２０／１２３８００に開示されており、その内容は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、結晶性塩は、化合物１のフマル酸塩形態Ａとして特徴付けられる。

一実施形態では、結晶性フマル酸塩は、化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂとして特徴付けられる。

一実施形態では、薬学的組成物は、化合物１の結晶性リン酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶性リン酸塩は、化合物１のリン酸塩形態Ａとして特徴付けられる。化合物１のリン酸塩形態Ａとして特徴付けられる化合物１の結晶性リン酸塩は、ＷＯ２０２０／１２３８００に開示されており、その内容は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．約２５重量パーセント～約３５重量パーセントの化合物１のヘミフマル酸塩、
ｂ．約３７重量パーセント～約４３重量パーセントの微結晶性セルロース、
ｃ．約１８重量パーセント～約２２重量パーセントの無水ラクトース、
ｄ．約２重量パーセント～約６重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．約５重量パーセント～約７重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．約０．２重量パーセント～約０．４重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．約０．５重量パーセント～約３．５重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ならびに任意選択的に
ｈ．フィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．約２５重量パーセント～約３５重量パーセントの化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂ、
ｂ．約３７重量パーセント～約４３重量パーセントの微結晶性セルロース、
ｃ．約１８重量パーセント～約２２重量パーセントの無水ラクトース、
ｄ．約２重量パーセント～約６重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．約５重量パーセント～約７重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．約０．２重量パーセント～約０．４重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．約０．５重量パーセント～約３．５重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ならびに任意選択的に
ｈ．フィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．約２７．７５重量パーセントの化合物１のヘミフマル酸塩、
ｂ．約４１．４７重量パーセントの微結晶性セルロース、
ｃ．約２０．７３重量パーセントの無水ラクトース、
ｄ．約３重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．約６重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．約０．３重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．約０．７５重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ならびに任意選択的に
ｈ．フィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．約２７．７５重量パーセントの化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂ、
ｂ．約４１．４７重量パーセントの微結晶性セルロース、
ｃ．約２０．７３重量パーセントの無水ラクトース、
ｄ．約３重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．約６重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．約０．３重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．約０．７５重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ならびに任意選択的に
ｈ．フィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．２０～２５ｍｇの化合物１のヘミフマル酸塩、
ｂ．３０～３５ｍｇの微結晶性セルロース、
ｃ．１５～１８ｍｇの無水ラクトース、
ｄ．１．５～４．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．４～６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．０．１～０．３ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．０．５～０．７ｍｇのステアリン酸マグネシウム、ならびに任意選択的に
ｈ．２～６ｍｇのフィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．２０～２５ｍｇの化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂ、
ｂ．３０～３５ｍｇの微結晶性セルロース、
ｃ．１５～１８ｍｇの無水ラクトース、
ｄ．１．５～４．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．４～６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．０．１～０．３ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．０．５～０．７ｍｇのステアリン酸マグネシウム、ならびに任意選択的に
ｈ．２～６ｍｇのフィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．２２．２０ｍｇの化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂ、
ｂ．３０～３５ｍｇの微結晶性セルロース、
ｃ．１５～１８ｍｇの無水ラクトース、
ｄ．１．５～４．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．４～６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．０．１～０．３ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．０．５～０．７ｍｇのステアリン酸マグネシウム、ならびに任意選択的に
ｈ．２～６ｍｇのフィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．２２．２０ｍｇの化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂ、
ｂ．３３．１７ｍｇの微結晶性セルロース、
ｃ．１６．５９ｍｇの無水ラクトース、
ｄ．２．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．４．８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．０．２４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．０．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、ならびに任意選択的に
ｈ．３．２ｍｇのフィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．約２５重量パーセント～約３５重量パーセントの化合物１のヘミフマル酸塩、
ｂ．約３５重量パーセント～約４０重量パーセントの微結晶性セルロース、
ｃ．約１６重量パーセント～約２２重量パーセントの無水ラクトース、
ｄ．約３重量パーセント～約７重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．約３重量パーセント～約７重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム
ｆ．約０．１重量パーセント～約０．５重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．約０．５重量パーセント～約３．５重量パーセントのステアリン酸、ならびに任意選択的に
ｈ．フィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．約２５重量パーセント～約３５重量パーセントの化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂ、
ｂ．約３５重量パーセント～約４０重量パーセントの微結晶性セルロース、
ｃ．約１６重量パーセント～約２２重量パーセントの無水ラクトース、
ｄ．約３重量パーセント～約７重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．約３重量パーセント～約７重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム
ｆ．約０．１重量パーセント～約０．５重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．約０．５重量パーセント～約３．５重量パーセントのステアリン酸、ならびに任意選択的に
ｈ．フィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．約２７．７５重量パーセントの化合物１のヘミフマル酸塩、
ｂ．約３８．６３重量パーセントの微結晶性セルロース、
ｃ．約１９．３２重量パーセントの無水ラクトース、
ｄ．約５重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．約６重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム
ｆ．約０．３重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．約３重量パーセントのステアリン酸、ならびに任意選択的に
ｈ．フィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．約２７．７５重量パーセントの化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂ、
ｂ．約３８．６３重量パーセントの微結晶性セルロース、
ｃ．約１９．３２重量パーセントの無水ラクトース、
ｄ．約５重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．約６重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム
ｆ．約０．３重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．約３重量パーセントのステアリン酸、ならびに任意選択的に
ｈ．フィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．２０～２５ｍｇの化合物１のヘミフマル酸塩、
ｂ．３０～４０ｍｇの微結晶性セルロース、
ｃ．１５～２０ｍｇの無水ラクトース、
ｄ．３～７ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．３～７ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．０．１～０．３ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．２～４ｍｇのステアリン酸、ならびに任意選択的に
ｈ．２～５ｍｇのフィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．２０～２５ｍｇの化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂ、
ｂ．３０～４０ｍｇの微結晶性セルロース、
ｃ．１５～２０ｍｇの無水ラクトース、
ｄ．３～７ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．３～７ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．０．１～０．３ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．２～４ｍｇのステアリン酸、ならびに任意選択的に
ｈ．２～５ｍｇのフィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．２２．２０ｍｇの化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂ、
ｂ．３０～４０ｍｇの微結晶性セルロース、
ｃ．１５～２０ｍｇの無水ラクトース、
ｄ．３～７ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．３～７ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．０．１～０．３ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．２～４ｍｇのステアリン酸、ならびに任意選択的に
ｈ．２～５ｍｇのフィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．２２．２０ｍｇの化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂ、
ｂ．３０．９ｍｇの微結晶性セルロース、
ｃ．１５．４６ｍｇの無水ラクトース、
ｄ．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．４．８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．０．２４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．２．４ｍｇのステアリン酸、ならびに任意選択的に
ｈ．３．２ｍｇのフィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．８３～９３ｍｇの化合物１のヘミフマル酸塩、
ｂ．１２０～１５０ｍｇの微結晶性セルロース、
ｃ．６０～８０ｍｇの無水ラクトース、
ｄ．１２～３０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．１２～３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．０．５～１．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．８～１６ｍｇのステアリン酸、ならびに任意選択的に
ｈ．８～１４ｍｇのフィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．８３～９３ｍｇの化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂ、
ｂ．１２０～１５０ｍｇの微結晶性セルロース、
ｃ．６０～８０ｍｇの無水ラクトース、
ｄ．１２～３０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．１２～３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．０．５～１．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．８～１６ｍｇのステアリン酸、ならびに任意選択的に
ｈ．８～１４ｍｇのフィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．８８．７８ｍｇの化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂ、
ｂ．１２０～１５０ｍｇの微結晶性セルロース、
ｃ．６０～８０ｍｇの無水ラクトース、
ｄ．１２～３０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．１２～３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．０．５～１．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．８～１６ｍｇのステアリン酸、ならびに任意選択的に
ｈ．８～１４ｍｇのフィルムコーティングを含む。

一実施形態では、錠剤薬学的組成物は、
ａ．８８．７８ｍｇの化合物１のヘミフマル酸塩形態Ｂ、
ｂ．１２３．６２ｍｇの微結晶性セルロース、
ｃ．６１．８２ｍｇの無水ラクトース、
ｄ．１６ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、
ｅ．１９．２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
ｆ．０．９６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び
ｇ．９．６ｍｇのステアリン酸、ならびに任意選択的に
ｈ．１２．８ｍｇのフィルムコーティングを含む。

別の実施形態では、化合物１は、以下の表に提供されるような錠剤薬学的組成物として投与される。

別の実施形態では、化合物１は、以下の表に提供されるような錠剤薬学的組成物として投与される。

上記に提供される製剤のうちのいずれも、所望の化合物１の用量に従って調節することができる。したがって、製剤成分の各々の量は、先の段落で提供されるように、様々な量の化合物１を含有する錠剤製剤を提供するように比例的に調節することができる。

がんの治療
前述の態様及び実施形態では、化合物１は、がんを治療するためのチェックポイント阻害剤及び任意選択的に追加の免疫調節剤とともに投与される。

前述の態様及び実施形態では、化合物１は、がんを治療するための単剤として投与される。

一実施形態では、がんは、心臓癌、頭頸部癌、肺癌、結腸癌、胃腸癌、乳癌、泌尿生殖路癌（ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、肝臓癌、骨癌、甲状腺癌、神経系の癌、婦人科癌、血液癌、皮膚癌、及び副腎の癌から選択される。

更なる実施形態では、心臓癌は、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫から選択される。

別の更なる実施形態では、頭頸部癌は、頭頸部の扁平上皮細胞癌、咽頭及び下咽頭癌、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、唾液腺癌、口腔及び口腔咽頭癌から選択される。

別の更なる実施形態では、肺癌は、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、及び非小細胞肺癌から選択される気管支原性癌、肺胞（細気管支）癌気管支腺腫リンパ腫軟骨腫様過誤腫ならびに中皮腫から選択される。

別の更なる実施形態では、結腸癌は、結腸直腸癌、腺癌、胃腸間質腫瘍、リンパ腫、カルチノイド、及びターコット症候群から選択される。

別の更なる実施形態では、胃腸癌は、胃癌、胃食道接合部腺癌、食道扁平上皮細胞癌、食道腺癌、食道平滑筋肉腫、食道リンパ腫、胃癌腫、胃リンパ腫、胃平滑筋肉腫、膵管腺癌、膵インスリノーマ、膵グルカゴノーマ、膵ガストリノーマ、膵カルチノイド腫瘍、ビポーマ、小腸腺癌、小腸リンパ腫、小腸カルチノイド腫瘍、小腸カポジ肉腫、小腸平滑筋腫、小腸血管腫、小腸脂肪腫、小腸神経線維腫、小腸線維腫、大腸腺癌、大腸管状腺腫、大腸絨毛腺腫、大腸過誤腫、及び大腸平滑筋腫から選択される。

別の更なる実施形態では、乳癌は、転移性乳癌、非浸潤性乳管癌、浸潤性乳管癌、管状癌、髄様癌、粘液性癌、非浸潤性小葉癌、及びトリプルネガティブ乳癌から選択され、

別の更なる実施形態では、泌尿生殖路癌は、腎腺癌、腎芽細胞腫、腎リンパ腫、腎細胞癌、膀胱または尿道の扁平上皮細胞癌、膀胱または尿道の移行上皮癌、膀胱または尿道の腺癌、膀胱または尿道の尿路上皮癌、前立腺腺癌、前立腺肉腫、去勢抵抗性前立腺癌、精上皮腫、精巣奇形腫、胎児性癌、精巣奇形癌、精巣絨毛癌、精巣肉腫、精巣間質細胞癌腫、精巣線維腫、精巣線維腺腫、精巣腺腫様腫瘍、精巣脂肪腫、明細胞癌、及び乳頭状癌から選択される。

別の更なる実施形態では、肝臓癌は、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫から選択される。

別の更なる実施形態では、骨癌は、骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、網状細胞肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍から選択される。

別の更なる実施形態では、甲状腺癌は、髄様甲状腺癌、分化甲状腺癌、乳頭状甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、ハースル細胞癌、及び未分化甲状腺癌から選択される。

別の更なる実施形態では、神経系癌は、頭蓋骨の骨腫、頭蓋骨の血管腫、頭蓋骨の肉芽腫、頭蓋骨の黄色腫、頭蓋骨の変形性骨炎、髄膜腫、髄膜肉腫、髄膜の神経膠腫症、脳星状細胞腫、髄芽腫、膠腫、脳上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性脳腫瘍、脊髄神経線維腫、髄膜腫、及び脳肉腫から選択される。

別の更なる実施形態では、婦人科癌は、子宮内膜癌、子宮頚部癌、前腫瘍子宮頚部形成異常、漿液性嚢胞腺癌、粘液嚢胞腺癌、及び未分類卵巣癌から選択される卵巣癌、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、ならびに悪性奇形腫；外陰部の扁平上皮細胞癌、外陰部の上皮内癌、外陰部の腺癌、外陰部の線維肉腫、外陰部の黒色腫、膣明細胞癌、膣扁平上皮細胞癌、胎児性横紋筋肉腫、ならびにファロピウス管癌から選択される。

別の更なる実施形態では、血液癌は、骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄形成異常性症候群）、ホジキン病、及び非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］から選択される。

別の更なる実施形態では、皮膚癌は、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、黒子型異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、及び乾癬から選択される。

一実施形態では、がんは、噴門癌、頭頸部癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非明細胞腎細胞癌、進行性の明細胞腎癌、去勢抵抗性前立腺癌、ホルモン受容体陽性乳癌、前立腺癌、結腸癌、胃腸癌、乳癌、泌尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、甲状腺癌、神経系の癌、婦人科癌、血液癌、皮膚癌、及び副腎の癌から選択される。

更なる実施形態では、がんは、固形腫瘍である。

更なる実施形態では、がんは、手術不能、局所的に進行性、転移性、または再発性である固形腫瘍である。

更なる実施形態では、固形腫瘍は切除不能または転移性であり、延命療法が存在しないか、または現在利用可能な療法が、耐容性がないか、もしくはもはや有効ではない。

別の更なる実施形態では、がんまたは固形腫瘍は、ＩＣＩ難治性である。

別の更なる実施形態では、がんまたは固形腫瘍は、プラチナ（ｐｌａｔｉｍｕｍ）難治性である。

更なる実施形態では、固形腫瘍は、肉腫、癌腫、またはリンパ腫である。

更なる実施形態では、がんは、進行性明細胞腎癌、ホルモン受容体陽性乳癌、または去勢抵抗性前立腺癌である。

一実施形態では、がんは、進行性明細胞腎癌である。

一実施形態では、がんは、切除不能な進行性または転移性の明細胞腎細胞癌である。

一実施形態では、がんは、非明細胞腎細胞癌である。

一実施形態では、がんは、進行性非明細胞腎細胞癌である。

一実施形態では、がんは、切除不能な進行性または転移性の非明細胞腎細胞癌である。

一実施形態では、切除不能な進行性または転移性の非明細胞腎細胞癌は、乳頭状腎細胞癌、分類不能型腎細胞癌、及び肉腫様腎細胞癌を含む。

一実施形態では、がんは、ホルモン受容体陽性乳癌である。

一実施形態では、がんは、去勢抵抗性前立腺癌である。

更なる実施形態では、去勢抵抗性前立腺癌は、転移性である。

別の更なる実施形態では、副腎癌は、神経芽細胞腫である。

別の更なる実施形態では、がんは、尿路上皮癌である。

別の更なる実施形態では、尿路上皮癌は、尿路上皮の局所的に進行性または転移性の移行上皮癌である。

別の更なる実施形態では、がんは、進行性尿路上皮癌である。

別の更なる実施形態では、がんは、転移性尿路上皮癌である。

別の更なる実施形態では、がんは、ＩＣＩ難治性尿路上皮癌である。

別の更なる実施形態では、がんは、プラチナ難治性尿路上皮癌である。

別の更なる実施形態では、がんは、腎盤、尿管、膀胱、または尿道の尿路上皮癌である。

別の更なる実施形態では、がんは、腎盤の尿路上皮癌である。

別の更なる実施形態では、がんは、尿管の尿路上皮癌である。

別の更なる実施形態では、がんは、尿道の尿路上皮癌である。

別の更なる実施形態では、がんは、膀胱の尿路上皮癌である。

別の実施形態では、がんは、子宮内膜癌、肉腫、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、結腸直腸癌、ＨＣＣ、ＮＳＣＬＣ、胃癌、及び黒色腫から選択される。

別の実施形態では、がんは、子宮内膜癌である。

別の実施形態では、がんは、肉腫である。

別の実施形態では、がんは、神経内分泌腫瘍である。

別の実施形態では、がんは、卵巣癌である。

別の実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。

別の実施形態では、結腸直腸癌は、右側結腸直腸癌（ＲＣＲＣ）または左側結腸直腸癌（ＬＣＲＣ）である。

別の実施形態では、がんは、肝細胞癌である。

別の実施形態では、がんは、非小細胞肺癌である。

別の実施形態では、がんは、胃癌である。

別の実施形態では、がんは、黒色腫である。

別の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。更なる実施形態では、がんは、切除不能な進行性または転移性の固形腫瘍である。更なる実施形態では、固形腫瘍は、泌尿生殖器癌である。更なる実施形態では、泌尿生殖器癌は、明細胞腎細胞癌（ｃｃＲＣＣ）、非明細胞腎細胞癌（ｎｃｃＲＣＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ、ＩＣＩ未経験、及び経験した）、ならびに転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）からなる群から選択される。

一実施形態では、被験者は、ヒトである。

一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１を含む薬学的組成物、及びチェックポイント阻害剤またはチェックポイント阻害剤を含む薬学的組成物は、同時に、連続的に、または別々に投与される。

一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１を含む薬学的組成物、及びチェックポイント阻害剤または免疫調節剤を含む薬学的組成物は、同時に、連続的に、または別々に投与される。ある実施形態では、免疫調節剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、及びＩＬ－２標的化剤からなる群から選択される。

一実施形態では、本方法は、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍の低減、腫瘍関連症状の緩和、腫瘍分泌因子の阻害、原発腫瘍または二次腫瘍の出現の遅延、原発腫瘍または二次腫瘍の発症の減速、原発腫瘍または二次腫瘍の発生の減少、疾患の二次効果の重症度の減速または減少、腫瘍成長の停止及び腫瘍の退縮、無増悪期間（ＴＴＰ）の増加、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加、全奏効率の増加、全生存期間（ＯＳ）の増加、または奏効期間（ＤＯＲ）の増加、ベースラインからの腫瘍マーカーの変化のうちの１つ以上を決定することによって、当該組み合わせ療法による治療を評価することを更に含む。

一実施形態では、本方法は、任意の他の抗がん治療により以前に治療されていないがんの治療を含む。別の実施形態では、本方法は、ＰＤ－１阻害剤により以前に治療されていないがんの治療を含む。別の実施形態では、本方法は、ＰＤ－１阻害剤により以前に治療されているがんの治療を含む。別の実施形態では、本方法は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、スパルタリズマブ、ドスタルリマブ、ＫＮ０３５、コシベリマブ、ＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ，Ｉｎｃ．）、またはＢＭＳ－９８６１８９により以前に治療されているがんの治療を含む。別の実施形態では、本方法は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、スパルタリズマブ、ドスタルリマブ、ＫＮ０３５、コシベリマブ、ＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ，Ｉｎｃ．）、またはＢＭＳ－９８６１８９により以前に治療されていないがんの治療を含む。

一実施形態では、本方法は、ＰＤ－１阻害剤により以前に治療されているがんの治療を含み、この治療は、最初は部分的な奏効をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってＰＤ－１への耐性を発現した。

一実施形態では、本方法は、ＰＤ－１阻害剤により以前に治療されているがんの治療を含み、この治療は、最初は安定した疾患をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってＰＤ－１への耐性を発現した。

一実施形態では、本方法は、ＰＤ－１阻害剤により以前に治療されているがんの治療を含み、この治療は、最初は完全な奏効をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってＰＤ－１への耐性を発現した。

一実施形態では、本方法は、ＰＤ－１阻害剤により以前に治療されているがんの治療を含み、この治療は、治療に対して奏効をもたらさなかった。

一実施形態では、本方法は、ＰＤ－１阻害剤により以前に治療されていないがんの治療を含み、この治療は、最初は部分的な奏効をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってＰＤ－１への耐性を発現した。

一実施形態では、本方法は、ＰＤ－１阻害剤により以前に治療されていないがんの治療を含み、この治療は、最初は安定した疾患をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってＰＤ－１への耐性を発現した。

一実施形態では、本方法は、ＰＤ－１阻害剤により以前に治療されていないがんの治療を含み、この治療は、最初は完全な奏効をもたらしたが、後に疾患の進行に伴ってＰＤ－１への耐性を発現した。

一実施形態では、本方法は、ＰＤ－１阻害剤により以前に治療されていないがんの治療を含み、この治療は、治療に対して奏効をもたらさなかった。

本開示のある実施形態では、化合物１の非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態との組み合わせにおける、チェックポイント阻害剤またはＰＤ－１阻害剤は、原発腫瘍もしくはがんの他の部位への転移を低減もしくは阻害するために、または原発腫瘍もしくはがんから遠位の他の部位での転移性腫瘍もしくはがんの形成もしくは確立を低減または阻害するために使用され、それによって、腫瘍もしくはがんの再発、または腫瘍もしくはがんの進行を阻害または低減する。

本開示の更なる実施形態では、本明細書において提供されるのは、がんを治療するための組み合わせ療法であって、増強された療法の利益及びより管理しやすい毒性を有する強力かつ持続的な免疫応答を誘発する可能性を有する、化合物１の非多形形態、結晶性形態、または結晶性塩形態と、チェックポイント阻害剤またはＰＤ－１阻害剤とを含む、組み合わせ療法である。

本開示の更なる実施形態では、本明細書において提供されるのは、がんを治療するための組み合わせ療法であって、化合物１の非多形形態、結晶性形態、または結晶性塩形態と、チェックポイント阻害剤またはＰＤ－１阻害剤とを含む、組み合わせ療法である。本開示のある実施形態では、本明細書において提供されるのは、チェックポイント阻害剤と相乗的に作用する、本発明の化合物１の非多形形態、結晶性形態、または結晶性塩形態を用いることによって、がんを治療する、及び／または転移の確立を予防するための方法である。

更なる実施形態では、本開示は、以下のうちの１つ以上のための方法を提供する：１）転移を潜在的に発症するまたは発症する腫瘍細胞またはがん細胞の成長、増殖、移動性または浸潤性を低減または阻害すること、２）原発腫瘍またはがんとは異なる１つ以上の他の部位、位置、または領域への原発腫瘍またはがんから生じる転移の形成または確立を低減または阻害すること、３）転移が形成された、または確立された後の原発腫瘍またはがんとは異なる１つ以上の他の部位、位置または領域での転移の成長または増殖を低減または阻害すること、４）転移が形成された、または確立された後の追加の転移の形成または確立を低減または阻害すること、５）全生存期間の延長、６）無増悪生存期間の延長、あるいは７）疾患の安定化。本方法は、本明細書に記載されるようなチェックポイント阻害剤と組み合わせて、本発明の化合物１の非多形形態、結晶性形態、または結晶性塩形態を、それを必要とする被験者に投与することを含む。

本開示のある実施形態では、チェックポイント阻害剤またはＰＤ－１阻害剤との組み合わせにおける、化合物１の非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態の投与は、所与の被験者の状態において検出可能または測定可能な改善、例えば、細胞増殖性または細胞過剰増殖性障害、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移の存在に関連する１つ以上の有害（物理的）症状または結果の緩和または回復、すなわち、療法の利益または有益な効果を提供する。

療法の利益または有益な効果は、状態または病態における任意の客観的または主観的、一過性、一時的または長期的な改善、あるいは細胞増殖または細胞過剰増殖性障害、例えば、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移に関連する、またはそれによって引き起こされる有害症状の発症、重症度、持続期間または頻度の低減である。それは、生存期間の改善につながる可能性がある。本開示による治療方法の満足のいく臨床エンドポイントは、例えば、１つ以上の関連する病態、有害な症状または合併症の重症度、持続期間または頻度の漸増的または部分的な低減、あるいは細胞増殖または細胞過剰増殖性障害、例えば、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移の生理学的、生化学的または細胞の徴候または特徴のうちの１つ以上の阻害または回復がある場合に達成される。したがって、療法の利益または改善は、限定されないが、標的増殖細胞（例えば、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移）の破壊、あるいは細胞増殖または細胞過剰増殖性障害、例えば、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移に関連するかまたはそれによって引き起こされる１つ以上の、ほとんどまたは全ての病態、有害症状または合併症のアブレーションであり得る。しかしながら、療法の利益または改善は、全ての標的増殖細胞（例えば、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移）の治癒または完全な破壊、あるいは細胞増殖または細胞過剰増殖性障害、例えば、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移に関連するかまたはそれによって引き起こされる全ての病態、有害症状または合併症のアブレーションである必要はない。例えば、腫瘍またはがん細胞の塊の部分的破壊、あるいは腫瘍またはがんの進行または悪化を阻害することによる腫瘍またはがんの塊、サイズもしくは細胞数の安定化は、腫瘍またはがんの塊、サイズもしくは細胞の一部分または大部分が残っていても、死亡率を低減させ、たとえ数日間、数週間、または数ヶ月間であっても寿命を延ばすことができる。

療法の利益の具体的な非限定的な例には、新生物、腫瘍もしくはがん、または転移の体積（サイズまたは細胞質量）または細胞数の低減、新生物、腫瘍またはがんの体積の増加を阻害するか、または予防すること（例えば、安定化）、新生物、腫瘍またはがんの進行、悪化または転移を遅らせるか、または阻害すること、あるいは新生物、腫瘍またはがんの増殖、成長または転移を阻害することが含まれる。

本開示のある実施形態では、化合物１の非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態との組み合わせ療法における、チェックポイント阻害剤またはＰＤ－１阻害剤の投与は、（時点応答評価から導出され、腫瘍負荷に基づくような）ｉｒＲＣに従って検出可能なまたは測定可能な改善または全体的応答を提供し、以下のうちの１つ以上を含む：（ｉ）ｉｒＣＲ－－測定可能かどうかにかかわらず、全ての病変が完全に消失し、新しい病変がない（最初に文書化された日から４週間以上の繰り返しの連続評価による確認）、（ｉｉ）ｉｒＰＲ－－ベースラインと比較して≧５０％の腫瘍負荷の減少（最初の文書化から少なくとも４週間後の連続評価によって確認される）。

任意選択的に、本明細書に記載される任意の方法は、直ちに有効にならなくてもよい。例えば、治療の後に、新生物、腫瘍またはがんの細胞の数または質量の増加が続き得るが、時間の経過とともに、所与の被験者にて腫瘍細胞の質量、サイズまたは細胞数の最終的な安定化または低減がその後に生じ得る。

阻害、低減、減少、遅延または予防することができる、新生物、腫瘍、がん及び転移に関連する追加の有害な症状及び合併症には、例えば、吐き気、食欲の欠如、嗜眠、疼痛及び不快感が含まれる。したがって、細胞過剰増殖性障害に関連するか、またはそれによって引き起こされる有害症状または合併症の重症度、持続期間または頻度の部分的または完全な減少または低減、被験者の生活の質及び／または健康の改善、例えば、エネルギー、食欲、心理的健康の増進は全て、療法の利益の特定の非限定的な例である。

したがって、療法の利益またはその改善には、治療される被験者の生活の質の主観的な改善も含まれ得る。追加の実施形態では、方法は、被験者の寿命（生存期間）を延ばすか、または延長する。更なる実施形態では、方法は、被験者の生活の質を改善する。

一実施形態では、化合物１の非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態との組み合わせ療法における、チェックポイント阻害剤またはＰＤ－１阻害剤の投与は、以下：（ｉ）：全生存期間、（ｉｉ）：無増悪生存期間、（ｉｉｉ）：全奏効率、（ｉｖ）：転移性疾患の低減、（ｖ）：炭水化物抗原１９．９（ＣＡ１９．９）及びがん胎児性抗原（ＣＥＡ）または腫瘍に応じる他のもののような腫瘍抗原の循環レベル、（ｖｉｉ）栄養状態（体重、食欲、血清アルブミン）、（ｖｉｉｉ）：疼痛管理または鎮痛薬の使用、ならびに（ｉｘ）：ＣＲＰ／アルブミン比のうちの１つ以上から選択される疾患状態及び進行のうちの１つ以上のマーカーにおける臨床的に関連する改善をもたらす。

チェックポイント阻害剤またはＰＤ－１阻害剤との組み合わせにおける、化合物１の非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態による治療は、先天性免疫及び１型免疫の発達だけではなく、適切な免疫機能を更に効率的に回復させる免疫調節も含む、更に複雑な免疫を生じさせる。

化合物１とチェックポイント阻害剤との組み合わせ
化合物１とアテゾリズマブとの組み合わせ
前述の態様及び実施形態では、化合物１は、がんを治療するためのチェックポイント阻害剤、及び任意選択的に追加の免疫調節剤とともに投与される。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブである。

一実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、治療有効量の化合物１もしくは薬学的に許容される塩、またはその化合物１を含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のアテゾリズマブを投与することと、を含む、方法を含む。

一実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくは薬学的に許容される塩、またはその化合物１を含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のアテゾリズマブを投与することと、を含む、方法を含む。

別の実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、治療有効量の化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物（１）もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を、
治療有効量のアテゾリズマブまたはアテゾリズマブを含む薬学的組成物と組み合わせて投与することを含む、方法を含む。

別の実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物（１）もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を、
治療有効量のアテゾリズマブまたはアテゾリズマブを含む薬学的組成物と組み合わせて投与することを含む、方法を含む。

一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１を含む薬学的組成物、及びアテゾリズマブまたはアテゾリズマブを含む薬学的組成物は、同時に、連続的に、または別々に投与される。

一実施形態では、がんは、噴門癌、頭頸部癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非明細胞腎細胞癌、進行性の明細胞腎癌、去勢抵抗性前立腺癌、ホルモン受容体陽性乳癌、前立腺癌、結腸癌、胃腸癌、乳癌、泌尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、甲状腺癌、神経系の癌、婦人科癌、血液癌、皮膚癌、尿路上皮癌、及び副腎の癌から選択される。

一実施形態では、投与される化合物１またはその薬学的に許容される塩の量は、化合物１の０．０ｍｇ超～１００ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～９５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～９０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～８５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～８０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～７５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～７０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～６５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～６０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～５５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～５０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～４５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～４０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～３５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～３０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～２５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～２０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～１５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～１０ｍｇ以下、または化合物１の５ｍｇ以下である。一実施形態では、化合物１は、１日１回投与される。別の実施形態では、化合物１は、１日２回投与される。

一実施形態では、アテゾリズマブは、被験者に静脈内（ＩＶ）投与される。別の実施形態では、アテゾリズマブは、被験者への非経口注入によって投与される。

一実施形態では、アテゾリズマブは、治療期間中、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回投与される。更なる実施形態では、アテゾリズマブは、治療期間中、２週間ごとに１回投与される。別の更なる実施形態では、アテゾリズマブは、治療期間中、３週間ごとに１回投与される。別の更なる実施形態では、アテゾリズマブは、治療期間中、４週間ごとに１回投与される。

一実施形態では、アテゾリズマブの投与量は、約８００ｍｇ～約１７００ｍｇである。

一実施形態では、アテゾリズマブの投与量は、２週間ごとに１回投与される約８４０ｍｇであるか、３週間ごとに１回投与される約１２００ｍｇであるか、または４週間ごとに１回投与される１６８０ｍｇである。

一実施形態では、テゾリズマブは、ＩＶ単位剤形で被験者に投与され、用量形態は、８４０ｍｇ、１２００ｍｇ、または１６８０ｍｇのアテゾリズマブ、水、氷酢酸、Ｌ－ヒスチジン、ポリソルベート２０、及びスクロースを含む。

一実施形態では、アテゾリズマブは、ＩＶ単位剤形で被験者に投与され、用量形態は、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）として販売されている。

化合物１とアベルマブとの組み合わせ
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、アベルマブである。

一実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、治療有効量の化合物１もしくは薬学的に許容される塩、またはその化合物１を含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のアベルマブを投与することと、を含む、方法を含む。

一実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくは薬学的に許容される塩、またはその化合物１を含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のアベルマブを投与することと、を含む、方法を含む。

別の実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、治療有効量の化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を、
治療有効量のアベルマブまたはアベルマブを含む薬学的組成物と組み合わせて投与することを含む、方法を含む。

別の実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を、
治療有効量のアベルマブまたはアベルマブを含む薬学的組成物と組み合わせて投与することを含む、方法を含む。

一実施形態では、本発明は、被験者における尿路上皮癌を治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくは薬学的に許容される塩、またはその化合物１を含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のアベルマブを投与することと、を含む、方法を含む。

別の実施形態では、本発明は、被験者における尿路上皮癌を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を、
治療有効量のアベルマブまたはアベルマブを含む薬学的組成物と組み合わせて投与することを含む、方法を含む。

一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１を含む薬学的組成物、及びアベルマブまたはアベルマブを含む薬学的組成物は、同時に、連続的に、または別々に投与される。

一実施形態では、がんは、噴門癌、頭頸部癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非明細胞腎細胞癌、進行性の明細胞腎癌、去勢抵抗性前立腺癌、ホルモン受容体陽性乳癌、前立腺癌、結腸癌、胃腸癌、乳癌、泌尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、甲状腺癌、神経系の癌、婦人科癌、血液癌、皮膚癌、尿路上皮癌、及び副腎の癌から選択される。

一実施形態では、尿路上皮癌は、尿路上皮の局所的に進行性または転移性の移行上皮癌である。別の実施形態では、尿路上皮癌は、進行性尿路上皮癌である。別の実施形態では、尿路上皮癌は、腎盤、尿管、膀胱、または尿道の尿路上皮癌である。

一実施形態では、投与される化合物１またはその薬学的に許容される塩の量は、化合物１の０．０ｍｇ超～１００ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～９５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～９０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～８５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～８０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～７５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～７０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～６５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～６０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～５５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～５０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～４５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～４０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～３５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～３０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～２５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～２０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～１５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～１０ｍｇ以下、または化合物１の５ｍｇ以下である。一実施形態では、化合物１は、１日１回投与される。別の実施形態では、化合物１は、１日２回投与される。

一実施形態では、アベルマブは、被験者に静脈内（ＩＶ）投与される。別の実施形態では、アベルマブは、被験者への静脈内注入によって投与される。

一実施形態では、アベルマブは、治療期間中、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回投与される。更なる実施形態では、アベルマブは、治療期間中、２週間ごとに１回投与される。別の更なる実施形態では、アベルマブは、治療期間中、３週間ごとに１回投与される。別の更なる実施形態では、アベルマブは、治療期間中、４週間ごとに１回投与される。

一実施形態では、アベルマブの投与量は、約５００ｍｇ～約１７００ｍｇである。

一実施形態では、アベルマブの投与量は、２週間ごとに１回投与される約８００ｍｇであるか、３週間ごとに１回投与される約１２００ｍｇであるか、または４週間ごとに１回投与される１６００ｍｇである。

一実施形態では、アベルマブの投与量は、２週間ごとに１回投与される約８００ｍｇである。

一実施形態では、アベルマブは、ＩＶ単位剤形で被験者に投与され、用量形態は、Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）として販売されている。

一実施形態では、被験者は、ヒトである。

一実施形態では、進行性尿路上皮癌を有する被験者は、ＡＪＣＣ ＴＮＭステージ分類基準（第８版、２０１８年１月１日）に従ってＩＶ期疾患を有する。

一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１を含む薬学的組成物、及びアベルマブまたはアベルマブを含む薬学的組成物は、同時に、連続的に、または別々に投与される。

一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１を含む薬学的組成物、及びアベルマブまたはアベルマブを含む薬学的組成物の組み合わせは、進行性尿路上皮癌を有する被験者に維持療法として投与される。

一実施形態では、進行性尿路上皮癌を有する被験者は、維持療法の前に、ファーストラインのプラチナ系ダブレット化学療法を受けた。

一実施形態では、ファーストラインのプラチナ系ダブレット化学療法は、ゲムシタビン＋シスプラチン、及び／またはゲムシタビン＋カルボプラチンを含む。

一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１を含む薬学的組成物、及びアベルマブまたはアベルマブを含む薬学的組成物の組み合わせは、進行性尿路上皮癌を有する被験者にセカンドラインまたはサードライン療法として投与される。

一実施形態では、進行性尿路上皮癌を有する被験者は、セカンドラインまたはサードライン療法前に、ファーストラインのプラチナ系ダブレット化学療法を受けた。

一実施形態では、ファーストラインのプラチナ系ダブレット化学療法は、ゲムシタビン＋シスプラチン、及び／またはゲムシタビン＋カルボプラチンを含む。

一実施形態では、進行性尿路上皮癌を有する被験者は、少なくとも４サイクル、ただし６サイクル以下のファーストラインのプラチナ系ダブレット化学療法を受けた。

一実施形態では、被験者は、ファーストラインのプラチナ系ダブレット化学療法の後に進行している。

一実施形態では、本方法は、ＩＬ－２、ＩＦＮ－α、または任意の抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＰＤ－Ｌ２、抗ＣＤ１３７、もしくはＣＴＬＡ－４抗体（イピリムマブを含む）、またはＴ細胞共刺激もしくは免疫チェックポイントを特異的に標的とする任意の他の抗体もしくは薬物を用いる事前の免疫療法により以前に治療されていないがんの治療を含む。別の実施形態では、本方法は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤により以前に治療されていないがんの治療を含む。

化合物１とニボルマブとの組み合わせ
一実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、治療有効量の化合物１もしくは薬学的に許容される塩、またはその化合物１を含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のニボルマブを投与することと、を含む、方法を含む。

一実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくは薬学的に許容される塩、またはその化合物１を含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のニボルマブを投与することと、を含む、方法を含む。

別の実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、治療有効量の化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を、治療有効量のニボルマブまたはニボルマブを含む薬学的組成物と組み合わせて投与することを含む、方法を含む。

別の実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を、治療有効量のニボルマブまたはニボルマブを含む薬学的組成物と組み合わせて投与することを含む、方法を含む。

一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１を含む薬学的組成物、及びニボルマブまたはニボルマブを含む薬学的組成物は、同時に、連続的に、または別々に投与される。

これら及び他の実施形態では、ニボルアムは、３週間ごとに約３６０ｍｇで投与される。

一実施形態では、がんは、黒色腫、噴門癌、頭頸部癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非明細胞腎細胞癌、進行性の明細胞腎癌、去勢抵抗性前立腺癌、ホルモン受容体陽性乳癌、前立腺癌、結腸癌、胃腸癌、乳癌、泌尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、甲状腺癌、神経系の癌、婦人科癌、血液癌、皮膚癌、及び副腎の癌から選択される。別の実施形態では、がんは、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、頭頸部扁平上皮細胞癌、尿路上皮癌、マイクロサテライト不安定性高結腸直腸癌、及び肝細胞癌から選択される。

一実施形態では、がんは、固形腫瘍である。別の実施形態では、固形腫瘍は、肉腫、癌腫、及びリンパ腫からなる群から選択される。更なる実施形態では、固形腫瘍は、泌尿生殖器癌である。更なる実施形態では、泌尿生殖器癌は、明細胞腎細胞癌（ｃｃＲＣＣ）、非明細胞腎細胞癌（ｎｃｃＲＣＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ、ＩＣＩ未経験、及び経験した）、ならびに転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）からなる群から選択される

投与される化合物１またはその薬学的に許容される塩の量は、化合物１の０．０ｍｇ超～１００ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～９５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～９０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～８５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～８０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～７５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～７０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～６５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～６０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～５５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～５０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～４５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～４０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～３５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～３０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～２５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～２０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～１５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～１０ｍｇ以下、または化合物１の５ｍｇ以下である。一実施形態では、化合物１は、１日１回投与される。別の実施形態では、化合物１は、１日２回投与される。

一実施形態では、ニボルマブは、被験者に静脈内（ＩＶ）投与される。別の実施形態では、ニボルマブは、被験者への静脈内注入によって投与される。

一実施形態では、ニボルマブは、治療期間中、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回投与される。更なる実施形態では、ニボルマブは、治療期間中、２週間ごとに１回投与される。別の更なる実施形態では、ニボルマブは、治療期間中、３週間ごとに１回投与される。別の更なる実施形態では、ニボルマブは、治療期間中、４週間ごとに１回投与される。

一実施形態では、ニボルマブの投与量は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇである。

一実施形態では、ニボルマブは、ＩＶ単位剤形で被験者に投与され、用量形態は、ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）として販売されている。

化合物１と他のチェックポイント阻害剤との組み合わせ
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。

一実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくは薬学的に許容される塩、またはその化合物１を含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のペムブロリズマブを投与することと、を含む、方法を含む。

別の実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を、
治療有効量のペムブロリズマブまたはペムブロリズマブを含む薬学的組成物と組み合わせて投与することを含む、方法を含む。

一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１を含む薬学的組成物、及びペムブロリズマブまたはペムブロリズマブを含む薬学的組成物は、同時に、連続的に、または別々に投与される。

一実施形態では、がんは、黒色腫、噴門癌、頭頸部癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非明細胞腎細胞癌、進行性の明細胞腎癌、去勢抵抗性前立腺癌、ホルモン受容体陽性乳癌、前立腺癌、結腸癌、胃腸癌、乳癌、泌尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、甲状腺癌、神経系の癌、婦人科癌、血液癌、皮膚癌、及び副腎の癌から選択される。別の実施形態では、がんは、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マイクロサテライト不安定性高癌、胃癌、食道癌、子宮頸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、または子宮内膜癌から選択される。

投与される化合物１またはその薬学的に許容される塩の量は、化合物１の０．０ｍｇ超～１００ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～９５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～９０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～８５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～８０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～７５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～７０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～６５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～６０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～５５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～５０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～４５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～４０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～３５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～３０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～２５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～２０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～１５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～１０ｍｇ以下、または化合物１の５ｍｇ以下である。一実施形態では、化合物１は、１日１回投与される。別の実施形態では、化合物１は、１日２回投与される。

一実施形態では、ペムブロリズマブは、被験者に静脈内（ＩＶ）投与される。別の実施形態では、ペムブロリズマブは、被験者への静脈内注入によって投与される。

一実施形態では、ペムブロリズマブは、治療期間中、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回投与される。更なる実施形態では、ペムブロリズマブは、治療期間中、２週間ごとに１回投与される。別の更なる実施形態では、ペムブロリズマブは、治療期間中、３週間ごとに１回投与される。別の更なる実施形態では、ペムブロリズマブは、治療期間中、４週間ごとに１回投与される。

一実施形態では、ペムブロリズマブの投与量は、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇである。

一実施形態では、ペムブロリズマブは、ＩＶ単位剤形で被験者に投与され、用量形態は、ＫＥＴＲＵＤＡ（登録商標）として販売されている。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブである。

一実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくは薬学的に許容される塩、またはその化合物１を含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のデュルバルマブを投与することと、を含む、方法を含む。

別の実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を、
治療有効量のデュルバルマブまたはデュルバルマブを含む薬学的組成物と組み合わせて投与することを含む、方法を含む。

一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１を含む薬学的組成物、及びデュルバルマブまたはデュルバルマブを含む薬学的組成物は、同時に、連続的に、または別々に投与される。

一実施形態では、がんは、黒色腫、噴門癌、頭頸部癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非明細胞腎細胞癌、進行性の明細胞腎癌、去勢抵抗性前立腺癌、ホルモン受容体陽性乳癌、前立腺癌、結腸癌、胃腸癌、乳癌、泌尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、甲状腺癌、神経系の癌、婦人科癌、血液癌、皮膚癌、尿路上皮癌、及び副腎の癌から選択される。別の実施形態では、がんは、尿路上皮癌及び非小細胞肺癌からなる群から選択される。

投与される化合物１またはその薬学的に許容される塩の量は、化合物１の０．０ｍｇ超～１００ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～９５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～９０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～８５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～８０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～７５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～７０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～６５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～６０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～５５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～５０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～４５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～４０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～３５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～３０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～２５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～２０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～１５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～１０ｍｇ以下、または化合物１の５ｍｇ以下である。一実施形態では、化合物１は、１日１回投与される。別の実施形態では、化合物１は、１日２回投与される。

一実施形態では、デュルバルマブは、被験者に静脈内（ＩＶ）投与される。別の実施形態では、デュルバルマブは、被験者への非経口注入によって投与される。

一実施形態では、デュルバルマブは、治療期間中、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回投与される。更なる実施形態では、デュルバルマブは、治療期間中、２週間ごとに１回投与される。別の更なる実施形態では、デュルバルマブは、治療期間中、３週間ごとに１回投与される。別の更なる実施形態では、デュルバルマブは、治療期間中、４週間ごとに１回投与される。

一実施形態では、デュルバルマブの投与量は、２週間ごとに約１０ｍｇ／ｋｇである。

一実施形態では、デュルバルマブは、ＩＶ単位剤形で被験者に投与され、用量形態は、ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）として販売されている。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、セミプリマブである。

一実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくは薬学的に許容される塩、またはその化合物１を含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のセミプリマブまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することと、を含む、方法を含む。

別の実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を、
治療有効量のセミプリマブまたはセミプリマブを含む薬学的組成物と組み合わせて投与することを含む、方法を含む。

一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１を含む薬学的組成物、及びセミプリマブまたはセミプリマブを含む薬学的組成物は、同時に、連続的に、または別々に投与される。

一実施形態では、がんは、黒色腫、噴門癌、頭頸部癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非明細胞腎細胞癌、進行性の明細胞腎癌、去勢抵抗性前立腺癌、ホルモン受容体陽性乳癌、前立腺癌、結腸癌、胃腸癌、乳癌、泌尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、甲状腺癌、神経系の癌、婦人科癌、血液癌、皮膚癌、尿路上皮癌、及び副腎の癌から選択される。別の実施形態では、がんは、皮膚扁平上皮細胞癌である。

投与される化合物１またはその薬学的に許容される塩の量は、化合物１の０．０ｍｇ超～１００ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～９５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～９０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～８５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～８０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～７５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～７０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～６５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～６０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～５５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～５０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～４５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～４０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～３５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～３０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～２５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～２０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～１５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～１０ｍｇ以下、または化合物１の５ｍｇ以下である。一実施形態では、化合物１は、１日１回投与される。別の実施形態では、化合物１は、１日２回投与される。

一実施形態では、セミプリマブは、被験者に静脈内（ＩＶ）投与される。別の実施形態では、セミプリマブは、被験者への非経口注入によって投与される。

一実施形態では、セミプリマブは、治療期間中、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回投与される。更なる実施形態では、セミプリマブは、治療期間中、２週間ごとに１回投与される。別の更なる実施形態では、セミプリマブは、治療期間中、３週間ごとに１回投与される。別の更なる実施形態では、セミプリマブは、治療期間中、４週間ごとに１回投与される。

一実施形態では、セミプリマブの投与量は、３週間ごとに約３５０ｍｇ／７ｍＬである。

一実施形態では、セミプリマブは、ＩＶ単位剤形で被験者に投与され、用量形態は、ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）として販売されている。

化合物１とチェックポイント阻害剤及び追加の免疫調節剤との組み合わせ
前述の態様及び実施形態では、化合物１は、がんを治療するためのチェックポイント阻害剤、及び任意選択的に追加の免疫調節剤とともに投与される。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群から選択される。これら及び他の態様及び実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、デュルバルマブ、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、セミプリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、スパルタリズマブ、ドスタルリマブ、ＫＮ０３５（Ｊｉａｎｇｓｕ Ａｌｐｈａｍｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．）、コシベリマブ（旧ＣＫ－３０１）、ＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ，Ｉｎｃ．）、ＢＭＳ－９８６１８９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）、及びイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）からなる群から選択される。

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブである。

一実施形態では、追加の免疫調節剤は、イピリムマブである。

別の実施形態では、追加の免疫調節剤は、ＩＬ－２標的化剤である。更なる実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＣＤ１２２優先ＩＬ－２経路アゴニスト、ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒαβバイアスアゴニスト、ＩＬ－２Ｒβバイアスアゴニスト、ＩＬ－２Ｒβγ_ｃバイアスアゴニスト、ＩＬ－２ｖ／ＩＬ－２α融合タンパク質、Ｌ１９／ＴＮＦｖに融合した抗ＥＤＢ ｍＡｂ（Ｌ１９）／ＩＬ－２ｖ、抗ＧＤ２ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖ、抗ＦＡＰ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖ、抗ＣＥＡ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖ、抗ＰＤ－１ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖ、患者由来腫瘍細胞のワクチン＋ＨＤ－ＩＬ－２、養子細胞療法＋ＩＬ－２注入、養子細胞療法＋ＩＬ－２注入＋抗ＰＤ－１ ｍＡｂ、直交性ＩＬ－２ｖ／ＩＬ－２Ｒβ変異体対、抗ＩＬ－２Ｒα ｍＡｂ／ＰＢＤコンジュゲート、ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒαバイアスアゴニスト、ＩＬ－２ｖ／ヒトＦｃ融合タンパク質、ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒαバイアス（Ｎ８８Ｄ）／ＩｇＧ１融合タンパク質、抗ＩＬ－２ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖ、ＩＬ－２、ＰＰＩ、ＴＧＦ－β１、及びＩＬ－１０をコードする組換えプラスミド、ならびにＩＬ－２Ｒβアンタゴニストからなる群から選択される。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＣＤ１２２優先ＩＬ－２経路アゴニストである。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ベンペガルデスロイキン（ＢＥＭＰＥＧ；ＮＫＴＲ－２１４；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒαβバイアスアゴニストである。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＴＨＯＲ－７０７（Ｓａｎｏｆｉ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＴｒａｎｓＣｏｎ ＩＬ－２β／γ（Ａｓｃｅｎｄｉｓ Ｐｈａｒｍａ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＩＬ－２Ｒβバイアスアゴニストである。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＭＤＮＡ－１９（Ｍｅｄｉｃｅｎｎａ）である

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＩＬ－２Ｒβγ_ｃバイアスアゴニストである。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、Ｎｅｏ－２／１５（Ｎｅｏｌｅｕｋｉｎ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＩＬ－２ｖ／ＩＬ－２Ｒα融合タンパク質である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、Ｌ１９／ＴＮＦｖに融合した抗ＥＤＢ ｍＡｂ（Ｌ１９）／ＩＬ－２ｖである。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ダロムン（ｄａｒｏｍｕｍ）（Ｐｈｉｌｏｇｅｎ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、抗ＥＤＢ ｍＡｂ（Ｌ１９）／ＩＬ－２ｖである。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ダルロイキン（ｄａｒｌｅｕｋｉｎ）（Ｐｈｉｌｏｇｅｎ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、抗ＧＤ２ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖである。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＡＰＮ－３０１（ＡＰｅｒｉｏｎ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＲＧ－７４６１（Ｒｏｃｈｅ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、抗ＣＥＡ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖである。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、セルグツズマブアマナロイキン（ｃｅｒｇｕｔｕｚｕｍａｂ ａｍａｎａｌｅｕｋｉｎ）（Ｒｏｃｈｅ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、抗ＰＤ－１ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖである。一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＰＤ１－ＩＬ２ｖ（Ｒｏｃｈｅ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、患者由来腫瘍細胞＋ＨＤ－ＩＬ－２のワクチンである。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、Ｏｎｃｏｑｕｅｓｔ－Ｌワクチン（Ｘｅｍｅｂｉｏｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、養子細胞療法＋ＩＬ＿２注入である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、リフィレウセル（ｌｉｆｉｌｅｕｃｅｌ）（Ｉｏｖａｎｃｅ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、養子細胞療法＋ＩＬ－２注入＋抗ＰＤ－１ ｍＡｂである。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、リフィレウセル＋ペムブロリズマブである。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、直交性ＩＬ－２ｖ／ＩＬ－２Ｒβ変異体対である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、抗ＩＬ－２Ｒα ｍＡｂ．ＰＢＤコンジュゲートである。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、カミダンルマブテシリン（ｃａｍｉｄａｎｌｕｍａｂ ｔｅｓｉｒｉｎｅ）（ＡＤＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＰＥＧ－ＩＬ２－Ｒαバイアスアゴニストである。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＮＫＴＲ－３５８（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＴＨＯＲ－８０９（Ｓａｎｏｆｉ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＩＬ－２ｖ／ヒト融合タンパク質である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、エファバロイキンアルファ（ｅｆａｖａｌｅｕｋｉｎ ａｌｆａ）（ＡＭＧ５９２）（Ａｍｇｅｎ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＩＬ－２Ｒαバイアス（Ｎ８８Ｄ）／ＩｇＧ１融合タンパク質である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＲＧ－７８３５（ＲＯ７０４９６６５）（Ｒｏｃｈｅ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＩＬ－２ムテイン／Ｆｃ融合タンパク質である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＣＣ－９２２５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、抗ＩＬ－２ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖである。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、Ｆ５１１１．２（Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏｌａｂｓ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＩＬ－２、ＰＰＩ、ＴＧＦ－β１、及びＩＬ－１０をコードする組換えプラスミドである。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＮＮＣ０３６１－００４１（ＮＩＤＤＫ）である。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＩＬ－２Ｒβアンタゴニストである。

一実施形態では、ＩＬ－２標的化剤は、ＭＤＮＡ－２０９（Ｍｅｄｉｃｅｎｎａ）である。

一実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、治療有効量の化合物１もしくは薬学的に許容される塩、またはその化合物１を含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のニボルマブまたはニボルマブを含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉｉ）被験者に、治療有効量の免疫調節剤または治療有効量の免疫調節剤を含む薬学的組成物を投与することと、を含む、方法を含む。

一実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくは薬学的に許容される塩、またはその化合物１を含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のニボルマブまたはニボルマブを含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉｉ）被験者に、治療有効量の免疫調節剤または治療有効量の免疫調節剤を含む薬学的組成物を投与することと、を含む、方法を含む。

一実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、治療有効量の化合物１もしくは薬学的に許容される塩、またはその化合物１を含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のニボルマブまたはニボルマブを含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉｉ）被験者に、治療有効量のイピリムマブまたは治療有効量のイピリムマブを含む薬学的組成物を投与することと、を含む、方法を含む。

一実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくは薬学的に許容される塩、またはその化合物１を含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のニボルマブまたはニボルマブを含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉｉ）被験者に、治療有効量のイピリムマブまたは治療有効量のイピリムマブを含む薬学的組成物を投与することと、を含む、方法を含む。

一実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、治療有効量の化合物１もしくは薬学的に許容される塩、またはその化合物１を含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のニボルマブまたはニボルマブを含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉｉ）被験者に、治療有効量のＢＥＭＰＥＧまたは治療有効量のＢＥＭＰＥＧを含む薬学的組成物を投与することと、を含む、方法を含む。

一実施形態では、本発明は、被験者におけるがんを治療するための方法であって、
（ｉ）被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくは薬学的に許容される塩、またはその化合物１を含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉ）被験者に、治療有効量のニボルマブまたはニボルマブを含む薬学的組成物を投与することと、
（ｉｉｉ）被験者に、治療有効量のＢＥＭＰＥＧまたは治療有効量のＢＥＭＰＥＧを含む薬学的組成物を投与することと、を含む、方法を含む。

一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１を含む薬学的組成物、ニボルマブまたはニボルマブを含む薬学的組成物、及びイピリムマブまたはイピリムマブを含む薬学的組成物は、同時に、連続的に、または別々に投与される。

一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１を含む薬学的組成物、ニボルマブまたはニボルマブを含む薬学的組成物、及びＢＥＭＰＥＧまたはＢＥＭＰＥＧを含む薬学的組成物は、同時に、連続的に、または別々に投与される。

これら及び他の実施形態では、ニボルマブは、３週間ごとに約３６０ｍｇのＩＶ、または２週間ごとに約２４０ｍｇのＩＶで投与される。

これら及び他の実施形態では、イピリムマブは、３週間ごとに約１ｍｇ／ｋｇのＩＶで４回のＩＶ用量として投与される。

これら及び他の実施形態では、ＢＥＭＰＥＧは、２週間ごとに約０．００３ｍｇ／ｋｇのＩＶ、３週間ごとに約０．００６ｍｇ／ｋｇのＩＶ、または３週間ごとに約０．００９ｍｇ／ｋｇのＩＶで投与される。

一実施形態では、がんは、黒色腫、噴門癌、頭頸部癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非明細胞腎細胞癌、進行性の明細胞腎癌、去勢抵抗性前立腺癌、ホルモン受容体陽性乳癌、前立腺癌、結腸癌、胃腸癌、乳癌、泌尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、甲状腺癌、神経系の癌、婦人科癌、血液癌、皮膚癌、及び副腎の癌から選択される。別の実施形態では、がんは、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、頭頸部扁平上皮細胞癌、尿路上皮癌、マイクロサテライト不安定性高結腸直腸癌、及び肝細胞癌から選択される。

一実施形態では、がんは、噴門癌、頭頸部癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非明細胞腎細胞癌、進行性または転移性の明細胞腎細胞癌、去勢抵抗性前立腺癌、ホルモン受容体陽性乳癌、前立腺癌、結腸癌、胃腸癌、乳癌、泌尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、甲状腺癌、神経系の癌、婦人科癌、血液癌、皮膚癌、尿路上皮癌、副腎の癌、子宮内膜癌、肉腫、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、肝細胞癌、胃癌、結腸直腸癌、及び黒色腫から選択される。

一実施形態では、がんは、子宮内膜癌、肉腫、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、結腸直腸癌、ＨＣＣ、ＮＳＣＬＣ、胃癌、及び黒色腫から選択される

一実施形態では、がんは、固形腫瘍である。別の実施形態では、固形腫瘍は、肉腫、癌腫、及びリンパ腫からなる群から選択される。更なる実施形態では、固形腫瘍は、泌尿生殖器癌である。更なる実施形態では、泌尿生殖器癌は、明細胞腎細胞癌（ｃｃＲＣＣ）、非明細胞腎細胞癌（ｎｃｃＲＣＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ、ＩＣＩ未経験、及び経験した）、ならびに転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）からなる群から選択される

投与される化合物１またはその薬学的に許容される塩の量は、化合物１の０．０ｍｇ超～１００ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～９５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～９０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～８５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～８０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～７５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～７０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～６５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～６０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～５５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～５０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～４５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～４０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～３５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～３０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～２５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～２０ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～１５ｍｇ以下、化合物１の０．０ｍｇ超～１０ｍｇ以下、または化合物１の５ｍｇ以下である。一実施形態では、化合物１は、１日１回投与される。別の実施形態では、化合物１は、１日２回投与される。

一実施形態では、ニボルマブは、被験者に静脈内（ＩＶ）投与される。別の実施形態では、ニボルマブは、被験者への静脈内注入によって投与される。

一実施形態では、ニボルマブは、治療期間中、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回投与される。更なる実施形態では、ニボルマブは、治療期間中、２週間ごとに１回投与される。別の更なる実施形態では、ニボルマブは、治療期間中、３週間ごとに１回投与される。別の更なる実施形態では、ニボルマブは、治療期間中、４週間ごとに１回投与される。

一実施形態では、ニボルマブの投与量は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇである。

一実施形態では、ニボルマブは、ＩＶ単位剤形で被験者に投与され、用量形態は、ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）として販売されている。

これら及び他の実施形態では、ニボルマブは、２週間ごとに約３ｍｇ／ｋｇのＩＶで投与される。

これら及び他の実施形態では、イピリムマブは、３週間ごとに約３ｍｇ／ｋｇのＩＶ ｍｇで４回のＩＶ用量として投与される。

いくつかの実施形態では、ニボルマブは、３週間ごとに約１ｍｇ／ｋｇのＩＶで投与され、イピリムマブは、同じ日に約３ｍｇ／ｋｇのＩＶで最大４回用量投与される。

いくつかの実施形態では、ニボルマブは、３週間ごとに約３ｍｇ／ｋｇのＩＶで投与され、イピリムマブは、同じ日に約１ｍｇ／ｋｇのＩＶで４回用量投与される。

いくつかの実施形態では、ニボルマブは、３週間ごとに約３ｍｇ／ｋｇのＩＶで４回用量投与され、次いで、４週間ごとに４８０ｍｇで投与され、イピリムマブは、３週間ごとに約１ｍｇ／ｋｇのＩＶで４回用量投与される。

いくつかの実施形態では、ニボルマブは、２週間ごとに約３ｍｇ／ｋｇのＩＶで投与され、イピリムマブは、６週間ごとに約１ｍｇ／ｋｇのＩＶで投与される。

いくつかの実施形態では、ニボルマブは、３週間ごとに約３６０ｍｇで投与され、イピリムマブは、同じ日に約１ｍｇ／ｋｇのＩＶで４回用量投与される。

いくつかの実施形態では、ニボルマブは、２週間ごとに約２４０ｍｇで投与され、ＢＥＭＰＥＧは、３週間ごとに約０．００６ｍｇ／ｋｇで投与される。

いくつかの実施形態では、ニボルマブは、２週間ごとに約２４０ｍｇで投与され、ＢＥＭＰＥＧは、２週間ごとに約０．００３ｍｇ／ｋｇで投与される。

いくつかの実施形態では、ニボルマブは、２週間ごとに約２４０ｍｇで投与され、ＢＥＭＰＥＧは、２週間ごとに約０．００６ｍｇ／ｋｇで投与される。

いくつかの実施形態では、ニボルマブは、３週間ごとに約３６０ｍｇで投与され、ＢＥＭＰＥＧは、３週間ごとに約０．００６ｍｇ／ｋｇで投与される。

いくつかの実施形態では、ニボルマブは、３週間ごとに約３６０ｍｇで投与され、ＢＥＭＰＥＧは、３週間ごとに約０．００９ｍｇ／ｋｇで投与される。

化合物１及び他の免疫調節剤の追加の組み合わせ
本明細書に開示されるような化合物１の非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態は、チェックポイント阻害剤またはＰＤ－１阻害剤と同時に投与される。以下、これを「組み合わせ」と称する。組み合わせは、疾患または障害、例えば、がんなどの過剰増殖に関連する疾患または障害の治療のための１つ以上の追加の療法とともに投与することができる。１つ以上の追加の療法には、（ｉ）外科手術、（ｉｉ）放射線療法（例えば、ガンマ放射線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、及び全身放射性同位体）、（ｉｉｉ）内分泌療法、（ｉｖ）アジュバント療法、免疫療法、ＣＡＲ Ｔ細胞療法、ならびに（ｖ）他の化学療法薬剤が含まれる。

「共投与される」（「共投与すること」）という用語は、本明細書に開示されるような組み合わせ、ならびに細胞傷害性薬剤及び放射線治療を含む更なる活性薬学的成分（複数可）の同時投与、または任意の別個の連続投与の様式のいずれかを指す。投与が同時でないとき、化合物は、互いに近い時間近接で投与される。更に、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物が局所的に投与されてもよく、別の化合物が経口投与されてもよい。

通常、治療されている疾患または状態に対して活性を有する任意の薬剤が同時投与されてもよい。がん治療のためのかかる薬剤の例は、例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ａｂｏｕｔ－ｃａｎｃｅｒ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ｄｒｕｇｓ（最終アクセス２０１９年１月２２日）において、及びＣａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），１１^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１８），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓのような公共で利用可能なソースにおいて見出され得る。当業者は、どの薬剤の組み合わせが、関与する薬物及び疾患の具体的な特徴に基づいて有用であるかを識別することができるだろう。

一実施形態では、治療方法は、組み合わせ、及び免疫療法を含む１つ以上の追加の療法の共投与を含む。免疫療法（生物学的応答修飾物質の療法、生物学的（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）療法、生物療法、免疫療法、または生物学的（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）療法とも呼ばれる）は、免疫系の一部を使用して疾患と戦う治療である。免疫療法は、免疫系が、がん細胞を認識すること、またはがん細胞に対する応答を増強させることを助け得る。免疫療法には、能動的及び受動的免疫療法が含まれる。能動的免疫療法は、体の自身の免疫系を刺激するが、受動的免疫療法は、一般に体の外側で作り出される免疫系成分を使用する。

能動的免疫療法の例には、限定されないが、がんワクチン、腫瘍細胞ワクチン（自家もしくは同種）、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルスワクチン、または、インターロイキン－２（ＩＬ－２）もしくはリンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞療法による腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ワクチンを含むワクチンが含まれる。

受動的免疫療法の例には、限定されないが、モノクローナル抗体及び毒素を含む標的療法が含まれる。モノクローナル抗体には、裸抗体及びコンジュゲートモノクローナル抗体（タグ化、標識、または充填された抗体とも呼ばれる）が含まれる。裸モノクローナル抗体は、付着する薬物または放射性材料を有さない一方で、コンジュゲートモノクローナル抗体は、例えば、化学療法薬物（化学標識）、放射性粒子（放射性標識）、または毒素（抗毒素）に結合される。これらの裸モノクローナル抗体薬物の例には、限定されないが、例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を治療するために使用されるＣＤ２０抗原に対する抗体、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）（Ｒｉｔｕｘａｎ）；例えば、進行性乳癌を治療するために使用されるＨＥＲ２タンパク質に対する抗体、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）；例えば、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）を治療するために使用されるＣＤ５２抗原に対する抗体、アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ）；例えば、進行性結腸直腸癌及び頭頸部癌を治療するために、例えばイリノテカンと組み合わせて使用されるＥＧＦＲタンパク質に対する抗体、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（Ｅｒｂｉｔｕｘ）；ならびに、例えば、転移性結腸直腸癌を治療するために、ＶＥＧＦタンパク質に対して作動し、例えば、化学療法と組み合わせて使用される抗血管新生療法であるベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ）が含まれる。コンジュゲートモノクローナル抗体の例には、放射活性をがん性Ｂリンパ球に直接送達し、例えばＢ細胞非ホジキンリンパ腫の治療に使用される放射性標識抗体であるイブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、例えば、ある特定の種類の非ホジキンリンパ腫の治療に使用される放射性標識抗体であるトシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、ならびにカリケアマイシンを含有し、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に使用される免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）が挙げられるが、これらに限定されない。ＢＬ２２は、例えば、有毛細胞白血病を治療するためのコンジュゲートモノクローナル抗体、例えば、白血病、リンパ腫、及び脳腫瘍を治療するための免疫毒素、ならびに例えば、結腸直腸癌及び卵巣癌のためのＯｎｃｏＳｃｉｎｔ及び例えば、前立腺癌のためのＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔのような放射性標識抗体である。

使用され得る療法抗体の更なる例には、限定されないが、転移性乳癌を有する患者の治療のためのヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体であるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｃａｌｉｆ．）、血餅形成の防止のための、血小板における抗糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体であるＲＥＯＰＲＯ．ＲＴＭ．（アブシキシマブ）（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、急性腎同種移植片拒絶の防止のための免疫抑制のヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体であるＺＥＮＡＰＡＸ（商標）（ダクリズマブ）（Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、マウス抗１７－ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（商標）（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ／Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ）、キメラ抗ＥＧＦＲ ＩｇＧ抗体であるＩＭＣ－Ｃ２２５（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ）、ヒト化抗アルファＶベータ３インテグリン抗体であるＶＩＴＡＸＩＮ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ／Ｍｅｄｌｍｍｕｎｅ）、ヒト化抗ＣＤ５２ＩｇＧ１抗体であるＣａｍｐａｔｈ １Ｈ／ＬＤＰ－０３（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）、ヒト化抗ＣＤ３３ＩｇＧ抗体であるＳｍａｒｔ Ｍ１９５（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ／Ｋａｎｅｂｏ）、キメラ抗ＣＤ２０ＩｇＧ１抗体であるＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｒｏｃｈｅ／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）、ヒト化抗ＣＤ２２ＩｇＧ抗体であるＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）Ｙ－９０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ（Ｔｃ－９９ｍ標識、放射性イメージング、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、Ｎｕｖｉｏｎ（ＣＤ３に対する、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ）が含まれる。ＣＭ３はヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体である（ＩＣＯＳ Ｐｈａｒｍ）。ＩＤＥＣ－１１４は霊長類化抗ＣＤ８０抗体である（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）。ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）は放射性標識マウス抗ＣＤ２０抗体である（ＩＤＥＣ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）。ＩＤＥＣ－１３１はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体である（ＩＤＥＣ／Ｅｉｓａｉ）。ＩＤＥＣ－１５１は霊長類化抗ＣＤ４抗体である（ＩＤＥＣ）。ＩＤＥＣ－１５２は霊長類化抗ＣＤ２３抗体である（ＩＤＥＣ／Ｓｅｉｋａｇａｋｕ）。ＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３はヒト化抗ＣＤ３ＩｇＧである（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ）。５Ｇ１．１はヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍ）。Ｄ２Ｅ７はヒト化抗ＴＮＦ－アルファ抗体である（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ）。ＣＤＰ８７０はヒト化抗ＴＮＦ－アルファＦａｂフラグメントである（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）。ＩＤＥＣ－１５１は霊長類化抗ＣＤ４ＩｇＧ１抗体である（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）。ＭＤＸ－ＣＤ４はヒト抗ＣＤ４ＩｇＧ抗体である（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｅｉｓａｉ／Ｇｅｎｍａｂ）。ＣＤ２０－ストレプトアビジン（ｓｒｅｐｔｄａｖｉｄｉｎ）（＋ビオチン－イットリウム９０；ＮｅｏＲｘ）。ＣＤＰ５７１はヒト化抗ＴＮＦ－アルファＩｇＧ４抗体である（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）。ＬＤＰ－０２はヒト化抗アルファ４ベータ７抗体である（ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）。ＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ ＯＫＴ４Ａはヒト化抗ＣＤ４ＩｇＧ抗体である（Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）。ＡＮＴＯＶＡ（商標）はヒト化抗ＣＤ４０ＬＩｇＧ抗体である（Ｂｉｏｇｅｎ）。ＡＮＴＥＧＲＥＮ（商標）はヒト化抗ＶＬＡ－４ＩｇＧ抗体である（Ｅｌａｎ）。ＣＡＴ－１５２はヒト抗ＴＧＦ－ベータ_２抗体である（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｂ Ｔｅｃｈ）。他は後の段落において提供される。

１つ以上の追加の療法はまた、アジュバント免疫療法を含む。例には、サイトカイン、例えば、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、顆粒球－コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）－１－アルファ、インターロイキン（ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、及びＩＬ－２７を含む）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－アルファを含む）、及びインターフェロン（ＩＦＮ－アルファ、ＩＦＮ－ベータ、及びＩＦＮ－ガンマを含む）；水酸化アルミニウム（ａｌｕｍ）；Ｂａｃｉｌｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）；キーホール（Ｋｅｙｈｏｌｅ）リンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；不完全フロイント（Ｆｒｅｕｎｄ）アジュバント（ＩＦＡ）；ＱＳ－２１；ＤＥＴＯＸ；レバミゾール（Ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）；及びジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ならびにそれらの組み合わせ、例えば、他のサイトカイン、例えば、ＩＦＮ－アルファとのインターロイキン、例えば、ＩＬ－２の組み合わせが含まれる。

様々な実施形態では、１つ以上の追加の療法は、以下：養子細胞移植、血管新生阻害剤、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ療法、生化学療法、がんワクチン、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法、サイトカイン療法、遺伝子療法、免疫チェックポイント調節物質、免疫コンジュゲート、放射性コンジュゲート、腫瘍溶解性ウイルス療法、または標的薬物療法のうちの１つ以上を含み得る。免疫学的療法または免疫学的療法剤は、本明細書において「免疫療法剤」と総称される。

本開示は、新生物、腫瘍またはがんを防止、治療、低減、阻害または制御することを必要としている被験者においてそれを行うための方法であって、治療有効量の組み合わせ及び１つ以上の追加の療法を投与することを伴う、方法を提供する。様々な実施形態では、組み合わせ及び１つ以上の追加の療法による治療は、各治療単独と比較して、組み合わせによって治療されたときに、がん細胞の数を低減させる際に協同的効果、相加効果、または相乗効果を提供する。いくつかの実施形態では、組み合わせ及び１つ以上の追加の療法による治療は、化合物１または免疫療法剤単独の非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態の投与の付加効果よりも強力な相乗的抗腫瘍活性及び／または抗腫瘍活性をもたらす。

ヒトのがんは、多数の遺伝的な及びエピジェネティックな変化を有し、免疫系によって潜在的に認識可能なネオ抗原を生成する（Ｓｊｏｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１４：２６８－７４）。Ｔ及びＢリンパ球で構成される適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に応答する広範な能力及び優れた特異性により、強力な抗がんの可能性を有する。更に、免疫系は、かなりの可塑性及び記憶成分を示す。適応免疫系の全てのこれらの属性の利用の成功は、全てのがん治療モダリティの中でも免疫療法を固有のものにする。

様々な実施形態では、１つ以上の追加の療法には、養子細胞移植、血管新生阻害剤、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ療法、生化学療法、がんワクチン、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法、サイトカイン療法、遺伝子療法、免疫チェックポイント調節物質、例えば、免疫チェックポイント阻害剤、免疫コンジュゲート、放射性コンジュゲート、腫瘍溶解性ウイルス療法、または標的薬物療法が含まれる。

前述の態様の各々のある特定の実施形態、ならびに本明細書の他の箇所に記載される他の態様及び実施形態では、１つ以上の追加の療法は、組み合わせの活性を増強する。

前述の態様の各々のある特定の実施形態、ならびに本明細書の他の箇所に記載される他の態様及び実施形態では、１つ以上の追加の療法は、共刺激分子のアゴニストまたは活性化剤から選択される免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、樹状細胞、ナナチュラルキラー細胞など）調節物質であり、調節物質は、当該技術分野において既知のモノクローナル抗体、１つ以上の免疫チェックポイント抗原結合部位を含む二重特異性抗体、三重特異性抗体、または免疫細胞エンゲージ多価抗体／融合タンパク質／構築物である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、免疫細胞またはがん細胞の表面における抗原に結合する、共刺激分子を調節する抗体であり得る。これらの異なる実施形態の各々において、抗体調節物質は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、三重特異性もしくは多特異性フォーマット抗体、融合タンパク質、またはそれらのフラグメント、例えば、ダイアボディ、単鎖（ｓｃ）－ダイアボディ（ｓｃＦｖ）２、ミニ抗体、ミニボディ、バルナーゼバルスター、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、ｓｃ（Ｆａｂ）２、三量体抗体構築物、トリアボディ抗体構築物、トリマーボディ抗体構築物、トリボディ抗体構築物、コラボディ抗体構築物、（ｓｃＦｖ－ＴＮＦａ）３、またはＦ（ａｂ）３／ＤＮＬ抗体構築物であり得る。

前述の態様の各々のある特定の実施形態、ならびに本明細書の他の箇所に記載される他の態様及び実施形態では、１つ以上の追加の療法は、免疫応答を調節する免疫療法剤、例えば、チェックポイント阻害剤またはチェックポイントアゴニストである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗腫瘍免疫応答を増強する免疫療法剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、細胞介在免疫を増加させる免疫療法剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、Ｔ細胞活性を増加させる免疫療法剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、細胞溶解Ｔ細胞（ＣＴＬ）活性を増加させる免疫療法剤である。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、アテゾリズマブとの同時投与において、分子、例えば、結合剤、例えば、チェックポイントタンパク質を調節（活性化または阻害）する抗体またはその機能性フラグメントを含み得る。チェックポイント阻害剤は、例えば、内因性免疫チェックポイント阻害剤を促進すること、免疫チェックポイントの発現に関与する転写因子を阻害すること、及び／またはいくつかの追加の外因性因子と協調して作用することによって、免疫チェックポイントを阻害する、及び／または免疫チェックポイントの阻害剤を促進する、任意の分子、薬剤、治療、及び／または方法であり得る。例えば、チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント遺伝子の発現に関与する転写因子を阻害し、または腫瘍－サプレッサー遺伝子、例えば、ＢＡＣＨ２についての転写因子の発現を促進する治療を含み得る（Ｌｕａｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１６）．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ Ａｇｅ：Ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ．Ｂｌｏｏｄ，１２８（２２），５９８３）。更に、チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント遺伝子の転写；免疫チェックポイントｍＲＮＡの修飾及び／または加工；免疫チェックポイントタンパク質の翻訳；及び／または、免疫もしくは免疫チェックポイント経路に関与する分子、例えば、ＰＤ－１転写因子、例えば、ＨＩＦ－１、ＳＴＡＴ３、ＮＦ－κΒ、及びＡＰ－１、または一般的な発がん経路、例えば、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、ＲＡＳ／ＥＲＫ、またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲの活性化を阻害し得る（Ｚｅｒｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃ，ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｎｄ ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｇａｎｄ １ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ：ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｖｏｌｕｍｅ ３７，ｐａｇｅｓ ４６３９－４６６１（２０１８）、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

チェックポイント阻害剤は、例えば、ＲＮＡ干渉経路の共抑制及び／または転写後遺伝子サイレンシング（ＰＴＧＳ）（例えばマイクロＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ；サイレンシング－ＲＮＡ、低分子干渉－ＲＮＡ、または短鎖干渉－ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ））を用いて転写レベルで免疫チェックポイントを調節する治療、分子、薬剤、及び／または方法を含むことができる。チェックポイント分子の転写調節は、チェックポイントｍＲＮＡ ＣＤ８０、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）及びＣＤ４０の３’ＵＴＲを標的すると示されている、ｍｉｒ－１６を伴うことが示されている（Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｇｅｎｅｓ ｂｙ ｍｉｒ－１６ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１７）２８；ｖ４２８－ｖ４４８）。Ｍｉｒ－３３ａもまた、肺腺癌の場合においてＰＤ－１の発現を調節することに関与することが示されている（Ｂｏｌｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｒｏｌｅ ｏｆ ｍｉｃｒｏＲＮＡ－３３ａ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＰＤ－１ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｉｎｔ．２０１７；１７：１０５、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

Ｔ細胞特異的アプタマー－ｓｉＲＮＡキメラは、免疫チェックポイント経路において分子を阻害する高度に特異的な方法として示唆されている（Ｈｏｓｓａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ａｐｔａｍｅｒ－ｓｉＲＮＡ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｔｈｅｒ．Ｄｅｌｉｖ．２０１５ Ｊａｎ；６（１）：１－４、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

代替的に、免疫チェックポイント経路のメンバーは、関連する経路、例えば、代謝に影響する治療を使用して阻害され得る。例えば、ＣＡＤマクロファージからのミトコンドリアにおける解糖中間体ピルビン酸塩の過剰供給により、骨形態形成タンパク質４／リン酸化ＳＭＡＤ１／５／ＩＦＮ調節因子１（ＢＭＰ４／ｐ－ＳＭＡＤ１／５／ＩＲＦ１）シグナル伝達経路の誘発を介したＰＤ－Ｌ１の発現が促進された。したがって、代謝経路を調節する治療を実施することにより、免疫阻害ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント経路のその後の調節をもたらし得る（Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｙｒｕｖａｔｅ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｈｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｉｔｙ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１７ Ｊｕｎ ３０；１２７（７）：２７２５－２７３８）。

チェックポイント免疫は、腫瘍細胞内で選択的に複製して腫瘍マイクロ環境において急性免疫応答を誘発する腫瘍溶解性ウイルスを介して、すなわち、特定の薬剤（例えば、抗体、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡなど）をがん細胞に運ぶ遺伝子ベクターとして作用しかつサイトカイン及びケモカインのそれらの腫瘍崩壊及び分泌を行って免疫チェックポイント阻害との相乗効果を与えることによって調節され得る（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．２０１８ Ｍａｙ；１９（５）：１３８９）。現在では、以下のウイルス：ポリオウイルス、麻疹ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、コクサッキーウイルス、レオウイルス、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）、Ｔ－ＶＥＣ（ＧＭ－ＣＳＦ（顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子）によってコードされるヘルペスウイルス）、及びＨ１０１（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．、上記）をチェックポイント阻害剤として利用する臨床試験が進行中である。

チェックポイント阻害剤は、チェックポイント免疫の翻訳レベルで作動し得る。ｍＲＮＡのタンパク質への翻訳は遺伝子発現の調節における重要な事象を表すので、免疫チェックポイント翻訳の阻害は、免疫チェックポイント経路を阻害することができる方法である。

免疫チェックポイント経路の阻害は、免疫チェックポイント翻訳プロセスの任意の段階で生じ得る。例えば、薬物、分子、薬剤、治療、及び／または方法は、開始プロセスを阻害し得る（これにより、４０ＳリボソームサブユニットがｍＲＮＡの５’末端に動員され、ｍＲＮＡの５’ＵＴＲをその３’末端に向かって走査する。阻害は、開始剤メチオニル－トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）（Ｍｅｔ－ｔＲＮＡｉ）のアンチコドン、開始コドンとのその塩基対合、または６０Ｓサブユニットの動員を標的とし、免疫チェックポイント特異的遺伝子の翻訳におけるアミノ酸の伸長及び連続的追加を開始することによって生じ得る。代替的に、チェックポイント阻害剤は、三元複合体（ＴＣ）、すなわち、真核生物開始因子（ｅＩＦ）２（またはそのα、β、及びγサブユニットの１以上）、ＧＴＰ、及びＭｅｔ－ｔＲＮＡｉの形成を妨げることによって翻訳レベルでチェックポイントを阻害することができる。

チェックポイント阻害は、プロテインキナーゼＲ（ＰＫＲ）、ＰＥＲＫ、ＧＣＮ２、もしくはＨＲＩを介したそのリン酸化を排除することにより、またはＴＣが４０Ｓリボソーム及び／または他の開始因子と結合することを排除することにより、したがって前開始複合体（ＰＩＣ）が形成するのを妨げることによって、ｅＩＦ４Ｆ複合体及び／またはそのキャップ結合タンパク質ｅＩＦ４Ｅ、足場タンパク質ｅＩＦ４Ｇ、またはｅＩＦ４Ａヘリカーゼを阻害することによってｅＩＦ２αの不安定化を介して発生することができる。がんの翻訳制御を考察する方法は、Ｔｒｕｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｎｃｅｒ ｇｅｎｏｍｅ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２０１６ Ａｐｒ ２６；１６（５）：２８８－３０４に考察されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

チェックポイント阻害剤はまた、例えば免疫チェックポイント受容体を阻害することによって、細胞レベル及び／またはタンパク質レベルで免疫チェックポイントを調節する治療、分子、薬剤、及び／または方法も含むことができる。チェックポイントの阻害は、抗体、抗体フラグメント、抗原結合フラグメント、小分子、及び／または他の薬物、薬剤、治療、及び／または方法の使用を介して生じ得る。

免疫チェックポイントは、自己寛容を維持し、免疫系の反応の程度を調節して末梢組織の損傷を最小限に抑えるのに関与する免疫系の抑制経路を指す。しかしながら、腫瘍細胞はまた、免疫系チェックポイントを活性化して、腫瘍組織に対する免疫応答の有効性を減少させ得る（免疫応答を「ブロックする」）。大部分の抗がん剤とは対照的に、チェックポイント阻害剤は、免疫系の内因性抗腫瘍活性を増強するために、腫瘍細胞を直接的に標的とせず、むしろ、リンパ球受容体またはそれらのリガンドを標的とする。（Ｐａｒｄｏｌｌ，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １２：２５２－２６４）。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ＰＤ－１活性の調節物質、ＰＤ－Ｌ１活性の調節物質、ＰＤ－Ｌ２活性の調節物質、ＣＴＬＡ－４活性の調節物質、ＣＤ２８活性の調節物質、ＣＤ８０活性の調節物質、ＣＤ８６活性の調節物質、４－１ＢＢ活性の調節物質、ＯＸ４０活性の調節物質、ＫＩＲ活性の調節物質、Ｔｉｍ－３活性の調節物質、ＬＡＧ３活性の調節物質、ＣＤ２７活性の調節物質、ＣＤ４０活性の調節物質、ＧＩＴＲ活性の調節物質、ＴＩＧＩＴ活性の調節物質、ＣＤ２０活性の調節物質、ＣＤ９６活性の調節物質、ＩＤＯ１活性の調節物質、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーのメンバー、または免疫刺激性オリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節物質は、すなわち、阻害剤またはアンタゴニストである、または活性化因子またはアゴニストであり、例えば、ＣＤ２８調節物質、４－１ＢＢ調節物質、ＯＸ４０調節物質、ＣＤ２７調節物質、ＣＤ８０調節物質、ＣＤ８６調節物質、ＣＤ４０調節物質、またはＧＩＴＲ調節物質、Ｌａｇ－３調節物質、４１ＢＢ調節物質、ＬＩＧＨＴ調節物質、ＣＤ４０調節物質、ＧＩＴＲ調節物質、ＴＧＦ－ベータ調節物質、ＴＩＭ－３調節物質、ＳＩＲＰ－アルファ調節物質、ＴＩＧＩＴ調節物質、ＶＳＩＧ８調節物質、ＢＴＬＡ調節物質、ＳＩＧＬＥＣ７調節物質、ＳＩＧＬＥＣ９調節物質、ＩＣＯＳ調節物質、Ｂ７Ｈ３調節物質、Ｂ７Ｈ４調節物質、ＦＡＳ調節物質、及び／またはＢＴＮＬ２調節物質である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、上記の免疫チェックポイント調節物質である（例えば、当該技術分野において既知の、モノクローナル抗体、１つ以上の免疫チェックポイント抗原結合部位を含む二重特異性抗体、三重特異性抗体、または免疫細胞エンゲージ多価抗体／融合タンパク質／構築物の形態であり得る、免疫チェックポイント調節物質抗体）。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ＰＤ－１の活性を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ＰＤ－Ｌ１及び／またはＰＤ－Ｌ２の活性を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ＣＴＬＡ－４の活性を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ＣＤ８０及び／またはＣＤ８６の活性を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ＴＩＧＩＴの活性を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ＫＩＲの活性を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、免疫チェックポイント受容体を活性化する活性を増強または刺激する薬剤である。

ＰＤ－１（プログラム死１、ＣＤ２７９、ＰＤＣＤ１としても知られる）は、免疫系における刺激性及び阻害性シグナル間のバランスを調節し、周辺の寛容性を維持する重要な役割を有する細胞表面受容体である（Ｉｓｈｉｄａ，Ｙ ｅｔ ａｌ．１９９２ ＥＭＢＯ Ｊ．１１ ３８８７；Ｋｉｅｒ，Ｍａｒｙ Ｅ ｅｔ ａｌ．２００８ Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２６ ６７７－７０４；Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔａｋｕ ｅｔ ａｌ．２００７ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９ ８１３－８２４）。ＰＤ－１は、ＣＤ２８に対して相同性を有する免疫グロブリンスーパーファミリーの阻害性メンバーである。ＰＤ－１の構造は、１つの免疫グロブリン可変様細胞外ドメインならびに免疫受容体チロシン系阻害性モチーフ（ＩＴＩＭ）及び免疫受容体チロシン系スイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）を含有する細胞質ドメインからなるモノマー性１型膜貫通タンパク質である。ＰＤ－１の発現は、例えば、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達を介してリンパ球活性化の際にＴ細胞、Ｂ細胞、ナナチュラルキラー（ＮＫ）細胞及び単球において誘導可能である（Ｋｉｅｒ，Ｍａｒｙ Ｅ ｅｔ ａｌ．２００８ Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２６ ６７７－７０４；Ａｇａｔａ，Ｙ ｅｔ ａｌ １９９６ Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ８ ７６５－７２）。ＰＤ－１は、Ｂ７ファミリーの細胞表面発現メンバーである、リガンドＣＤ８０、ＣＤ８６、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１、ＣＤ２７４）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ、ＣＤ２７３）に対しての受容体である（Ｆｒｅｅｍａｎ，Ｇｏｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．２０００ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９２ １０２７；Ｌａｔｃｈｍａｎ，Ｙ ｅｔ ａｌ．２００１ Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２：２６１）。リガンドエンゲージメントの際、ＰＤ－１は、ホスファターゼ、例えば、ＳＨＰ－１及びＳＨＰ－２を、その細胞内チロシンモチーフに動員し、その後に、ＴＣＲまたはＢＣＲシグナル伝達によって活性化されるエフェクター分子を脱リン酸化する（Ｃｈｅｍｎｉｔｚ，Ｊ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７３：９４５－９５４；Ｒｉｌｅｙ，Ｊａｍｅｓ Ｌ ２００９ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２２９：１１４－１２５）。このように、ＰＤ－１は、ＴＣＲまたはＢＣＲと同時にエンゲージメントされたときのみ阻害性シグナルをＴ及びＢ細胞に形質導入する。

ＰＤ－１は、細胞内因性及び細胞外因性の両方の機能性メカニズムを介してエフェクターＴ細胞応答を下方調節することが実証されている。ＰＤ－１を通しての阻害性シグナル伝達は、Ｔ細胞における無応答の状態を誘発して、最適なレベルのエフェクターサイトカインをクローンにより拡大または産生することができない細胞を結果として生じる。ＰＤ－１はまた、共刺激からの生存シグナルを阻害するその能力を介してＴ細胞におけるアポトーシスも誘発し得、重要な抗アポトーシス分子、例えば、Ｂｃｌ－ＸＬの発現の低減をもたらす（Ｋｉｅｒ，Ｍａｒｙ Ｅ ｅｔ ａｌ．２００８ Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２６：６７７－７０４）。これらの直接の影響に加えて、最近の出版物は、調節Ｔ細胞（ＴＲＥＧ）の誘発及び維持を促進することによって、エフェクター細胞の抑制に関与しているものとしてＰＤ－１を暗示している。例えば、樹状細胞において発現されるＰＤ－Ｌ１は、ＴＧＦ－βと相乗的に作用して、増強されたサプレッサー機能によりＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋ＴＲＥＧの誘発を促進することが示された（Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｌｏｉｓｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．２００９ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０６：３０１５－３０２９）。

ＴＩＭ－３（Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有－３、ＴＩＭ－３、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２、ＨＡＶＣＲ２、ＨＡＶｃｒ－２、ＫＩＭ－３、ＴＩＭＤ－３、ＴＩＭＤ３、Ｔｉｍ－３、ならびにＣＤ３６６としても知られる）は、免疫応答に関与する、約３３．４ｋＤａの１回貫通Ｉ型膜タンパク質である（Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｆｕｅｙｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｉｍ－３ ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｔｙｐｅ １－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｕｔｏ－ ａｎｄ ａｌｌｏｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４：１０９３－１１０１（２００３））。

ＴＩＭ－３は、Ｔｈ１細胞、ならびに食細胞（例えば、マクロファージ及び樹状細胞）において選択的に発現される。ヒトＴＩＭ－３の発現を低減させるためのｓｉＲＮＡまたはブロック抗体の使用は、ＣＤ４陽性Ｔ細胞からのインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）の分泌の増加をもたらしたが、これは、ヒトＴ細胞におけるＴＩＭ－３の阻害的役割を暗示する。自己免疫疾患患者からの臨床サンプルの分析は、ＣＤ４陽性細胞におけるＴＩＭ－３の発現を示さなかった。特に、多発性硬化症を有する患者の脳脊髄液に由来するＴ細胞クローンにおいて、正常な健常者に由来するクローンにおけるものよりも、ＴＩＭ－３の発現レベルがより低く、ＩＦＮ－γの分泌がより高い（Ｋｏｇｕｃｈｉ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０３：１４１３－８．（２００６））。

ＴＩＭ－３は、リガンドガレクチン－９のための受容体であり、これは、ガレクチンファミリーのメンバーであり、種々の細胞型において普遍的に発現する分子であり、β－ガラクトシド；ホスファチジルセリン（ＰｔｄＳｅｒ）（ＤｅＫｒｙｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｔ ｃｅｌｌ／ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ，Ｉｇ，ａｎｄ ｍｕｃｉｎ－３ ａｌｌｅｌｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ ａｎｄ ｍｅｄｉａｔｅ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌｓ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０ Ｆｅｂ １５；１８４（４）：１９１８－３０）、高移動度群タンパク質１（ＨＭＧＢ１、ＨＭＧ１、ＨＭＧ３、ＳＢＰ－１、ＨＭＧ－１、及び高移動度群ボックス１としても知られる）Ｃｈｉｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ＤＣｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＴＩＭ－３ ａｎｄ ｔｈｅ ａｌａｒｍｉｎ ＨＭＧＢ１，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２ Ｓｅｐ；１３（９）：８３２－４２）、ならびにがん胎児性抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＧＰ、ＢＧＰ１、ＢＧＰＩ、がん胎児性抗原関連細胞接着分子１としても知られる）（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＣＥＡＣＡＭ１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＴＩＭ－３－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄ ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ．２０１５ Ｊａｎ １５；５１７（７５３４）：３８６－９０）に結合する。

ＢＴＬＡ（Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター、ＢＴＬＡ１、ＣＤ２７２、及びＢ及びＴリンパ球関連としても知られている）は、免疫応答中のリンパ球阻害に関与する約２７．３ｋＤａの１回貫通Ｉ型膜タンパク質である。ＢＴＬＡは、Ｂ及びＴ細胞の両方において構成的に発現される。ＢＴＬＡは、ＨＶＥＭ（ヘルペスウイルス－エントリーメディエーター）、腫瘍－壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）ファミリーのメンバーと相互作用する（Ｇｏｎｚａｌｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００５，１０２：１１１６－２１）。免疫グロブリンスーパーファミリーのＣＤ２８ファミリーに属するＢＴＬＡと、ＨＶＥＭ、共刺激腫瘍－壊死因子（ＴＮＦ）受容体（ＴＮＦＲ）との相互作用は、これらの２つの受容体ファミリー間でのクロストークを定義するという点において固有である。ＢＴＬＡは、膜近位免疫受容体チロシン系阻害性モチーフ（ＩＴＩＭ）及び膜遠位免疫受容体チロシン系スイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）を含有する。ＩＴＩＭまたはＩＴＳＭのいずれかの分裂は、ＢＴＬＡがＳＨＰ１またはＳＨＰ２のいずれかを動員する能力を破棄し、ＢＴＬＡが、ＰＤ－１とは異なる様式でＳＨＰ１及びＳＨＰ２を動員すること、ならびに、両方のチロシンモチーフが、Ｔ細胞活性化をブロックすることが必要とされることを示唆している。ＢＴＬＡ細胞質尾部もまた、Ｇｒｂ－２動員部位（ＹＸＮ）と配列が類似する、第３の保存チロシン含有モチーフを細胞質ドメイン内に含有する。また、このＢＴＬＡ Ｎ－末端チロシンモチーフを含有するリン酸化ペプチドは、ＧＲＢ２、及びＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットとインビトロで相互作用し得るが、この相互作用の機能性効果は、インビボでは調査されていないままである（Ｇａｖｒｉｅｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００３，３１２，１２３６－４３）。ＢＴＬＡは、リガンドＰＴＰＮ６／ＳＨＰ－１、ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ－２、ＴＮＦＲＳＦ１４／ＨＶＥＭ、及びＢ７Ｈ４のための受容体である。

ＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサーＶＳＩＲ、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７Ｈ５、ＧＩ２４、ＰＰ２１３５、ＳＩＳＰ１、ＤＤ１アルファ、ＶＩＳＴＡ、Ｃ１０ｏｒｆ５４、第１０染色体オープンリーディングフレーム５４、ＰＤ－１Ｈ、及びＶセット免疫調節受容体としても知られる）は、Ｔ細胞阻害応答、ＢＭＰ４シグナル伝達阻害を介した胚性幹細胞の分化、及びＭＭＰ１４が介在するＭＭＰ２の活性化に関与する約３３．９ｋＤａの１回貫通Ｉ型膜タンパク質である（Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｐ５３，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５ Ｊｕｌ ３１；３４９（６２４７）：１２６１６６９）。ＶＩＳＴＡは、リガンドＶＳＩＧ－３と相互作用する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＶＳＩＧ－３ ａｓ ａ ｌｉｇａｎｄ ｏｆ ＶＩＳＴＡ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｈｕｍａｎ Ｔ－ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１９ Ｊａｎ；１５６（１）：７４－８５）

ＬＡＧ－３（リンパ球活性化遺伝子３、ＬＡＧ３、ＣＤ２２３、及びリンパ球活性化３としても知られている）は、ＨＬＡクラスＩＩ抗原にも結合するリンパ球活性化に関与する約５７．４ｋＤａの１回貫通Ｉ型膜タンパク質である。ＬＡＧ－３は、免疫グロブリンスーパー遺伝子ファミリーのメンバーであり、活性化Ｔ細胞（Ｈｕａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ３９：２１３）、ＮＫ細胞（Ｔｒｉｅｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７１：１３９３－１４０５）、調節Ｔ細胞（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２１：５０３－５１３；Ｃａｍｉｓａｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：６５４５－６５５１；Ｇａｇｌｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｎａｔ Ｍｅｄ １９：７３９－７４６）、及び形質細胞様樹状細胞（ＤＣ）（Ｗｏｒｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８２：１８８５－１８９１）において発現される。ＬＡＧ－３は、第１２染色体に位置する遺伝子によってコードされる膜タンパク質であり、ＣＤ４と構造的かつ遺伝子的に関連する。ＣＤ４と同様に、ＬＡＧ－３は、細胞表面においてＭＨＣクラスＩＩ分子と相互作用し得る（Ｂａｉｘｅｒａｓ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７６：３２７－３３７；Ｈｕａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：１１８０－１１８６）。ＭＨＣクラスＩＩへのＬＡＧ－３の直接結合は、ＣＤ４＋Ｔリンパ球の下方調節抗原依存性刺激において役割を果たすことが示唆されており（Ｈｕａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：３２１６－３２２１）、ＬＡＧ－３遮断もまた、腫瘍または自己抗原（Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１１７：３３８３－３３９２）及びウイルスモデル（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：２９－３７）の両方においてＣＤ８＋リンパ球を再活性化することも示されている。更に、ＬＡＧ－３の細胞質内領域は、ＣＤ３／ＴＣＲ活性化経路の下方調節に関与するシグナル伝達分子である、ＬＡＰ（ＬＡＧ－３関連タンパク質）と相互作用し得る（Ｉｏｕｚａｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：２８８５－２８９１）。更に、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋調節Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）は、活性化の際にＬＡＧ－３を発現することが示されており、Ｔｒｅｇ細胞のサプレッサー活性に寄与する（Ｈｕａｎｇ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２１：５０３－５１３）。ＬＡＧ－３は、Ｔ細胞依存性及び非依存性の両方のメカニズムにおいてＴｒｅｇ細胞によってＴ細胞恒常性を負に調節することもできる（Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｃ．Ｊ．ａｎｄ Ｖｉｇｎａｌｉ，Ｄ．Ａ．，２００５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７４：６８８－６９５）。

ＬＡＧ－３は、ＭＨＣクラスＩＩ分子と相互作用することが示されている（Ｈｕａｒｄ ｅｔ ａｌ．，ＣＤ４／ｍａｊｏｒ ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｏｍｐｌｅｘ ｃｌａｓｓ ＩＩ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ａｎａｌｙｚｅｄ ｗｉｔｈ ＣＤ４－ ａｎｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ－３（ＬＡＧ－３）－Ｉｇ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５ Ｓｅｐ；２５（９）：２７１８－２１）。

加えて、いくつかのキナーゼ、例えば、ＣＨＥＫ－１、ＣＨＥＫ－２、及びＡ２ａＲが、チェックポイント阻害剤であることが知られている。

ＣＨＥＫ－１（ＣＨＫ１キナーゼ、ＣＨＫ１、及びチェックポイントキナーゼ１としても知られる）は、チェックポイント介在細胞周期停止、ならびにＤＮＡ損傷及び／または複製しないＤＮＡに応答するＤＮＡ修復の活性化に関与する、約５４．４ｋＤａのセリン／スレオニン－プロテインキナーゼである。

ＣＨＥＫ－２（ＣＨＫ２キナーゼ、ＣＤＳ１、ＣＨＫ２、ＨｕＣｄｓ１、ＬＦＳ２、ＰＰ１４２５、ＲＡＤ５３、ｈＣｄｓ１、及びチェックポイントキナーゼ２としても知られる）は、チェックポイント介在細胞周期停止、ＤＮＡ修復活性化、及び二本鎖切断介在アポトーシスに関与する、約６０．９ｋＤａのセリン／スレオニン－プロテインキナーゼである。

Ａ２ａＲ（アデノシンＡ２Ａ受容体、ＡＤＯＲＡ２Ａ、アデノシンＡ２ａ受容体、Ａ２ａＲ、ＡＤＯＲＡ２、及びＲＤＣ８としても知られる）は、アデノシン及び他のリガンドのための約４４．７ｋＤａのマルチパス膜受容体である。

いくつかの実施形態では、例示的な免疫療法剤は、当該技術分野において既知の他のものの中でも、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３及び／または－５）、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦベータ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＴＧＦ－ベータ、ＴＩＭ－３、ＳＩＲＰ－アルファ、ＶＳＩＧ８、ＢＴＬＡ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＩＣＯＳ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＦＡＳ、及び／またはＢＴＮＬ２を標的とする１つ以上の抗体調節物質を含み得る。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性を増加させる薬剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、免疫応答の抑制を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、サプレッサー細胞またはサプレッサー細胞活性を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、Ｔｒｅｇ活性を阻害する薬剤または療法である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、阻害免疫チェックポイント受容体の活性を阻害する薬剤である。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、チェックポイント阻害剤との同時投与において、共刺激分子のアゴニストまたは活性化剤から選択されるＴ細胞調節物質を含む。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＳＬＡＭ（例えば、ＳＬＡＭＦ７）、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＣＤ７、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または可溶性融合体）から選択される。他の実施形態では、エフェクター細胞の組み合わせは、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（例えば、ＣＤ３及び腫瘍抗原（例えば、とりわけ、ＥＧＦＲ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２）に結合する二重特異性抗体分子）を含む。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ＰＤ－１活性の調節物質、ＰＤ－Ｌ１活性の調節物質、ＰＤ－Ｌ２活性の調節物質、ＣＴＬＡ－４活性の調節物質、ＣＤ２８活性の調節物質、ＣＤ８０活性の調節物質、ＣＤ８６活性の調節物質、４－１ＢＢ活性の調節物質、ＯＸ４０活性の調節物質、ＫＩＲ活性の調節物質、Ｔｉｍ－３活性の調節物質、ＬＡＧ３活性の調節物質、ＣＤ２７活性の調節物質、ＣＤ４０活性の調節物質、ＧＩＴＲ活性の調節物質、ＴＩＧＩＴ活性の調節物質、ＣＤ２０活性の調節物質、ＣＤ９６活性の調節物質、ＩＤＯ１活性の調節物質、ＳＩＲＰ－アルファ活性の調節物質、ＴＩＧＩＴ活性の調節物質、ＶＳＩＧ８活性の調節物質、ＢＴＬＡ活性の調節物質、ＳＩＧＬＥＣ７活性の調節物質、ＳＩＧＬＥＣ９活性の調節物質、ＩＣＯＳ活性の調節物質、Ｂ７Ｈ３活性の調節物質、Ｂ７Ｈ４活性の調節物質、ＦＡＳ活性の調節物質、ＢＴＮＬ２活性の調節物質、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーのメンバー、または免疫刺激性オリゴヌクレオチドである。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、免疫チェックポイント調節物質（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－１活性の阻害剤、ＰＤ－Ｌ１活性の調節物質、ＰＤ－Ｌ２活性の調節物質、ＣＴＬＡ－４の調節物質、もしくはＣＤ４０アゴニスト（例えば、抗ＣＤ４０抗体分子）、（ｘｉ）ＯＸ４０アゴニスト（例えば、抗ＯＸ４０抗体分子）、または（ｘｉｉ）ＣＤ２７アゴニスト（例えば、抗ＣＤ２７抗体分子）である。一実施形態では、免疫療法剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３及び／または－５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／またはＴＧＦベータ、ガレクチン９、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、ならびにＴＩＭ－４の阻害剤である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３及び／または－５）、ＣＴＬＡ－４、またはそれらの任意の組み合わせを阻害する。

一実施形態では、免疫療法剤は、Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３及びＣＤ２８Ｈである。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、共刺激分子の活性化剤またはアゴニストである。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＣＤ２、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または可溶性融合体）から選択される。

阻害性分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルで実施され得る。実施形態では、阻害性核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）は、阻害性分子の発現を阻害するために使用され得る。他の実施形態では、阻害性シグナルの阻害剤は、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンド（例えば、ＰＤ－１－ＩｇもしくはＣＴＬＡ－４Ｉｇ）、または抗体もしくはその抗原結合フラグメント、例えば、阻害性分子に結合する、当該技術分野において既知の、モノクローナル抗体、１つ以上の免疫チェックポイント抗原結合部位を含む二重特異性抗体、三重特異性抗体、または免疫細胞エンゲージ多価抗体／融合タンパク質／構築物；例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３及び／または－５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／またはＴＧＦベータ、ガレクチン９、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ－４、またはそれらの組み合わせに結合する抗体またはそのフラグメント（本明細書において「抗体分子」とも称される）である。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、チェックポイント阻害剤との同時投与におけるモノクローナル抗体または二重特異性抗体である。例えば、モノクローナルまたは二重特異性抗体は、ｃ－Ｍｅｔ経路のメンバー及び／または免疫チェックポイント調節物質に特異的に結合し得る（例えば、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）及び本明細書に記載される免疫チェックポイント調節物質の両方に結合する二重特異性抗体、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＴＧＦ－ベータ、ＴＩＭ－３、ＳＩＲＰ－アルファ、ＴＩＧＩＴ、ＶＳＩＧ８、ＢＴＬＡ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＩＣＯＳ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＦＡＳ、ＢＴＮＬ２またはＣＤ２７に結合する抗体）。特定の実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＨＧＦＲタンパク質、ならびにＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＣＴＬＡ－４のうちの１つに特異的に結合する。

本明細書に記載される方法の実施形態のうちのいくつかにおいて、１つ以上の追加の療法は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、ＫＩＲアンタゴニスト、Ｔｉｍ－３アンタゴニスト、ＬＡＧ３アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、またはＩＤＯ１アンタゴニストである。

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストはＰＤ－１と特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ＭＫ－３４７５；Ｍｅｒｃｋ）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１；Ｃｕｒｅｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｎｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ Ｌｔｄ．）、ＰＤＲ－００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、またはＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、ＰＣＴ公開第２０１４／１７９６６４号に記載されており、例えば、ＡＰＥ２０５８、ＡＰＥ１９２２、ＡＰＥ１９２３、ＡＰＥ１９２４、ＡＰＥ１９５０、もしくはＡＰＥ１９６３（Ａｎａｐｔｙｓｂｉｏ）として同定されている抗体、またはこれらの抗体のいずれかのＣＤＲ領域を含有する抗体である。他の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外ドメインを含む融合タンパク質、例えば、ＡＭＰ－２２４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。他の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストはペプチド阻害剤、例えば、ＡＵＮＰ－１２（Ａｕｒｉｇｅｎｅ）である。

いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１と特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、ＫＤ０３３（Ｋａｄｍｏｎ）、ＫＤ０３３の抗体部分、またはＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、ＰＣＴ公開第２０１４／０５５８９７号に記載されており、例えば、Ａｂ－１４、Ａｂ－１６、Ａｂ－３０、Ａｂ－３１、Ａｂ－４２、Ａｂ－５０、Ａｂ－５２、もしくはＡｂ－５５、またはこれらの抗体のいずれかのＣＤＲ領域を含有する抗体であり、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストはＣＴＬＡ－４と特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４に結合する抗体は、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒ Ｓｑｕｉｂｂ）またはトレメリムマブ（ＣＰ－６７５、２０６；Ｐｆｉｚｅｒ）である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４融合タンパク質または可溶性ＣＴＬＡ－４受容体、例えば、ＫＡＲＲ－１０２（Ｋａｈｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ．）。

いくつかの実施形態では、ＬＡＧ３アンタゴニストはＬＡＧ３と特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ３に結合する抗体は、ＩＭＰ７０１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）、ＩＭＰ７３１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＧＳＫ２８３１７８１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）である。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ３アンタゴニストは、可溶性ＬＡＧ３受容体、例えば、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）を含む。

いくつかの実施形態では、ＫＩＲアンタゴニストは、ＫＩＲに特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＫＩＲに結合する抗体は、リリルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒ Ｓｑｕｉｂｂ／Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）である。

いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、サイトカイン、例えば、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、または腫瘍壊死因子ファミリーのメンバーである。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ１５、またはインターフェロン－ガンマである。

上記態様または本明細書におけるいずれか他の箇所に記載されているもののいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、腎臓癌（例えば、腎臓尿路上皮癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮（移行上皮）癌）、乳癌、結腸直腸癌（例えば、結腸腺癌）、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ））、甲状腺癌、肉腫（例えば、軟組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、または横紋筋肉腫）、前立腺癌、膠芽細胞腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好酸球性白血病、または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫もしくは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））、菌状息肉症、メルケル細胞癌、血液悪性疾患、血液組織の癌、Ｂ細胞癌、気管支癌、胃癌、脳もしくは中枢神経系癌、周辺の神経系癌、子宮もしくは子宮内膜癌、口腔もしくは咽頭の癌、肝臓癌、精巣癌、胆道癌、小腸もしくは虫垂癌、唾液腺癌、副腎癌、副腎皮質癌、腺癌、炎症性筋線維芽腫瘍、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸癌、脊髄形成異常性症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、真性赤血球増加症、脊索腫、滑膜腫、ユーイング腫瘍、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、膀胱癌、上皮癌、膠腫、未分化星状細胞腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝細胞癌、甲状腺癌、小細胞癌、本態性血小板血症、原因不明骨髄様化生、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、家族性過好酸球増加症、神経内分泌癌、またはカルチノイド腫瘍からなる群から選択される。

上記態様または本明細書におけるいずれか他の箇所に記載されているもののいずれかのいくつかの実施形態では、被験者のがんまたは腫瘍は、免疫チェックポイント阻害に（例えば、本明細書に記載される任意の免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－１アンタゴニストもしくはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストに）応答せず、あるいは、被験者のがんまたは腫瘍は、免疫チェックポイント阻害への（例えば、本明細書に記載される任意の免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－１アンタゴニストもしくはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストへの）最初の応答の後に進行している。

様々な実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗体またはその抗原結合フラグメントを含み得る。この定義内で、免疫チェックポイント阻害剤は、当該技術分野において既知の二重特異性抗体及び免疫細胞エンゲージ多価抗体／融合タンパク質／構築物を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体を含む１つ以上の追加の療法は、二価であり、免疫チェックポイント分子の同じエピトープ、同じ免疫チェックポイント分子の２つの異なるエピトープまたは２つの異なる免疫チェックポイントの異なるエピトープのいずれかに結合している二重特異性抗体を含み得る。

当業者は、当該分野において既知のいくつかの二重特異性抗体フォーマットを実施して、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１ ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、様々なＢ－７リガンド、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＣＨＫ１及びＣＨＫ２キナーゼ、ＢＴＬＡ、Ａ２ａＲ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＴＧＦ－ベータ、ＳＩＲＰ－アルファ、ＴＩＧＩＴ、ＶＳＩＧ８、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＩＣＯＳ、ＦＡＳ、ＢＴＮＬ２、ならびに本明細書に記載される組み合わせにおける使用のための他のもののうちの１つ以上を標的にすることができる。

様々な実施形態では、１つ以上の追加の療法は、免疫細胞エンゲージ多価抗体／融合タンパク質／構築物を含み得る。

本開示のいくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、免疫細胞の集団であり、チェックポイント阻害剤との同時投与においてがんを有する被験者を治療するために、化合物１の非多形形態、結晶性形態、または結晶性塩形態と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、目的の抗原に結合する受容体を含む（例えば、発現する）白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）（有核の白血球（ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ））などの免疫細胞の集団である。本開示の白血球は、例えば、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球または単球であり得る。いくつかの実施形態では、白血球は、リンパ球である。リンパ球の例には、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、またはＮＫＴ細胞が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔｈ（Ｔヘルパー）細胞、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞、γδＴ細胞、または調節（サプレッサー）Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、樹状細胞である。

いくつかの実施形態では、本開示の免疫細胞は、抗原結合受容体を発現するように遺伝子操作される。細胞が操作された（外因性の）核酸を含有する場合、細胞は「操作された」とみなされる。本開示の操作された核酸は、任意の既知の（例えば、従来の）方法によって細胞に導入され得る。例えば、操作された核酸は、エレクトロポレーション（例えば、Ｈｅｉｓｅｒ Ｗ．Ｃ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ．ＴＭ．２０００；１３０：１１７－１３４を参照されたい）、化学的（例えば、リン酸カルシウムまたは脂質）、トランスフェクション（例えば、Ｌｅｗｉｓ Ｗ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｍａｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｇｅｎｅｔ．１９８０ Ｍａｙ；６（３）：３３３－４７、Ｃｈｅｎ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９８７ Ａｕｇｕｓｔ；７（８）：２７４５－２７５２を参照されたい）、組換えプラスミドを含有する細菌プロトプラストとの融合（例えば、Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ Ｗ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１９８０ Ａｐｒｉｌ；７７（４）：２１６３－７を参照されたい）、精製されたＤＮＡを細胞の核に直接マイクロインジェクションすること（例えば、Ｃａｐｅｃｃｈｉ Ｍ．Ｒ．Ｃｅｌｌ．１９８０ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；２２（２ Ｐｔ ２）：４７９－８８を参照されたい）、またはレトロウイルス形質導入によって細胞に導入され得る。

１つ以上の追加の療法を含む本開示のいくつかの態様は、「養子細胞」アプローチを提供し、これは、がんを有する被験者から免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）を単離し、免疫細胞を遺伝子操作し（例えば、キメラ抗原受容体などの抗原結合受容体を発現する）、細胞をエクスビボで拡大し、次いで、免疫細胞を被験者に再導入することを伴う。この方法は、従来の遺伝子送達及びワクチン接種方法によって達成され得るものと比較して、被験者におけるより多数の操作された免疫細胞をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、被験者から単離され、遺伝子修飾なしにエクスビボで拡大され、次いで被験者に再導入される。

本開示の免疫細胞は、本明細書に提供されるように、外因性に送達される核酸によってコードされる抗原などの抗原に結合する受容体を構成する。いくつかの実施形態では、白血球は、抗原に結合する受容体を発現するように修飾される（例えば、遺伝子改変される）。いくつかの実施形態では、受容体は、天然に存在する抗原受容体（通常、免疫細胞上で発現される）、組換え抗原受容体（通常、免疫細胞上で発現されない）、またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であり得る。本開示によって包含される、天然に存在する及び組換え抗原受容体には、Ｔ細胞受容体、Ｂ細胞受容体、ＮＫ細胞受容体、ＮＫＴ細胞受容体、及び樹状細胞受容体が含まれる。「キメラ抗原受容体」は、腫瘍細胞によって発現される抗原を認識し、それに結合するように操作される人工免疫細胞受容体を指す。一般に、ＣＡＲは、Ｔ細胞のために設計され、Ｔ細胞受容体（ＴｃＲ）複合体のシグナル伝達ドメイン及び抗原認識ドメイン（例えば、抗体の単鎖フラグメント（ｓｃＦｖ））のキメラであり（Ｅｎｂｌａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ．２０１５；２６（８）：４９８－５０５）、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、抗原結合受容体は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。ＣＡＲを発現するＴ細胞は、「ＣＡＲ Ｔ細胞」と称される。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞受容体は、Ｔ細胞受容体（ＴｃＲ）複合体のシグナル伝達ドメイン及び抗原認識ドメイン（例えば、抗体の単鎖フラグメント（ｓｃＦｖ）（Ｅｎｂｌａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ．２０１５；２６（８）：４９８－５０５）を含み、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

ＣＡＲには４つの世代があり、それらの各々が異なる成分を含有している。第１の世代のＣＡＲは、ヒンジ及び膜貫通ドメインを通して、抗体由来ｓｃＦｖを、Ｔ細胞受容体のＣＤ３ゼータ（ゼータまたはｚ）細胞内シグナル伝達ドメインに結合する。第２の世代のＣＡＲは、追加のドメイン、例えば、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（４１ＢＢ）、またはＩＣＯＳを組み込んで、共刺激シグナルを供給する。第３の世代のＣＡＲは、ＴｃＲ ＣＤ３－ゼータ鎖と融合した２つの共刺激ドメインを含有する。第３の世代の共刺激ドメインは、例えば、ＣＤ３ｚ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＩＣＯＳ、またはＯＸ４０の組み合わせを含み得る。ＣＡＲは、いくつかの実施形態では、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）に一般的に由来するエクトドメイン（例えば、ＣＤ３）、ヒンジ、膜貫通ドメイン、及びエンドドメインを、ＣＤ３Ｚ及び／または共刺激分子由来の１（第１の世代）、２（第２の世代）、または３（第３の世代）シグナル伝達ドメインとともに含有し（Ｍａｕｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１５；１２５（２６）：４０１７－４０２３；Ｋａｋａｒｌａ ａｎｄ Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｋ，Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０１４；２０（２）：１５１－１５５）、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、第４の世代のＣＡＲとしても知られる、普遍的なサイトカイン死滅のためにリダイレクトされたＴ細胞（ＴＲＵＣＫ）である。ＴＲＵＣＫは、標的組織、例えば、標的腫瘍組織において蓄積するトランスジェニックサイトカインを産生し、放出するために、ビヒクルとして使用されるＣＡＲリダイレクトＴ細胞である。トランスジェニックサイトカインは、標的のＣＡＲエンゲージメントの際に放出される。ＴＲＵＣＫ細胞は、標的において種々の療法サイトカインを堆積させ得る。これにより、標的部位において療法濃度を結果として生じ、全身毒性を回避し得る。

ＣＡＲは、典型的には、その機能的特性が異なる。Ｔ細胞受容体のＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインは、エンゲージされるとき、Ｔ細胞の増殖を活性化及び誘発するが、アネルギーにつながる可能性がある（体の防御機序による反応の欠失の結果、周辺のリンパ球寛容が直接的に誘発される）。リンパ球は、特異的抗原に応答できないときにアネルギーとみなされる。第２の世代のＣＡＲにおける共刺激ドメインの付加は、修飾Ｔ細胞の複製能力及び持続性を改善した。同様の抗腫瘍効果がＣＤ２８または４－１ＢＢ ＣＡＲによってインビトロで観察されるが、前臨床的インビボ試験は、４－１ＢＢ ＣＡＲが優れた増殖及び／または持続性を生じ得ることを示唆している。臨床試験は、これらの第２の世代のＣＡＲの両方がインビボにおいて実質的なＴ細胞増殖を誘発することが可能であるが、４－１ＢＢ共刺激ドメインを含有するＣＡＲがより長く持続しているようであることを示唆している。第３の世代のＣＡＲは、複数のシグナル伝達ドメイン（共刺激）を組み合わせて効力を増強させる。第４の世代のＣＡＲは、ＣＡＲ Ｔ細胞によって放出されてＴ細胞応答を調節する、トランスジェニックサイトカイン用の構成的または誘導性発現カセットによって更に修飾される。例えば、その開示がその全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｅｎｂｌａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ．２０１５；２６（８）：４９８－５０５、Ｃｈｍｉｅｌｅｗｓｋｉ ａｎｄ Ｈｉｎｒｉｃｈ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ．２０１５；１５（８）：１１４５－１１５４を参照されたい。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、第１の世代のキメラ抗原受容体ＣＡＲである。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、第２の世代のＣＡＲである。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、第３の世代のＣＡＲである。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、第４の世代のＣＡＲまたは普遍的なサイトカイン死滅のためにリダイレクトされたＴ細胞（ＴＲＵＣＫ）である。

いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞質ドメインを含む細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、完全にヒトである。いくつかの実施形態では、ＣＡＲの抗原結合ドメインは、１つ以上の抗原に特異的である。いくつかの実施形態では、「スペーサー」ドメインまたは「ヒンジ」ドメインは、ＣＡＲの細胞外ドメイン（抗原結合ドメインを含む）と膜貫通ドメインとの間、またはＣＡＲの細胞質ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置している。「スペーサードメイン」は、膜貫通ドメインを細胞外ドメイン及び／またはポリペプチド鎖における細胞質ドメインに連結するように機能する任意のオリゴペプチドまたはポリペプチドを指す。「ヒンジドメイン」は、可撓性をＣＡＲ、もしくはそのドメインに付与する、またはＣＡＲ、もしくはそのドメインの立体障害を防止するように機能する任意のオリゴペプチドもしくはポリペプチドを指す。いくつかの実施形態では、スペーサードメインまたはヒンジドメインは、最大３００個のアミノ酸（例えば、１０～１００個のアミノ酸、または５～２０個のアミノ酸）を含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のスペーサードメイン（複数可）は、ＣＡＲの他の領域に含まれ得る。

いくつかの実施形態では、本開示のＣＡＲは、抗原結合ドメイン、例えば、腫瘍抗原に特異的な単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を含む。結合ドメインの選択は、標的細胞の表面を画定するリガンドのタイプ及び数に依存する。例えば、抗原結合ドメインは、特定の疾患状態、例えば、がんまたは自己免疫疾患に関連する標的細胞における細胞表面マーカーとして作用するリガンドを認識するように選択され得る。したがって、本開示のＣＡＲにおける抗原結合ドメインのためのリガンドとして作用し得る細胞表面マーカーの例には、がん細胞及び／または疾患細胞の他の形態に関連するものが含まれる。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、本明細書において提供されているように、操作された核酸によってコードされる腫瘍細胞における抗原に特異的に結合する所望の抗原結合ドメインを操作することによって、目的の腫瘍抗原を標的とするように操作される。

標的またはエピトープに「特異的に結合する」抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、当該技術分野において理解されている用語であり、かかる特異的結合を決定する方法もまた、当該技術分野において既知である。分子は、代替の標的によるものよりも長い持続期間、及び／または特定の標的抗原とのより高い親和性によって、より頻繁に、より迅速に反応または会合するときに「特異的結合」を示すと言われる。第１の標的抗原に特異的に結合する抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、第２の標的抗原に特異的に結合していても、していなくてもよい。したがって、「特異的結合」は、必ずしも排他的結合を（含み得るが）必要とはしていない。

いくつかの実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、複数の標的または抗原を認識するように遺伝子修飾されており、腫瘍細胞における固有の標的または抗原発現パターンの認識を可能にする。複数の標的に結合し得るＣＡＲの例には、複数の抗原を発現する腫瘍に対する完全な免疫細胞活性化を制限する「スプリットシグナルＣＡＲ」；２つのｓｃＦｖを有するエクトドメインを含有する「タンデムＣＡＲ」（ＴａｎＣＡＲ）；及びアビジンまたはフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）特異的ｓｃＦｖを組み込んで、タグ化モノクローナル抗体（Ｍａｂ）とともにインキュベーションされている腫瘍細胞を認識する、「ユニバーサルエクトドメインＣＡＲ」が含まれる。

ＣＡＲは、２つの異なる抗原（２つの異なる抗原認識ドメインを有する）を認識するとき、「二重特異性」とみなされる。いくつかの実施形態では、二重特異性ＣＡＲは、単一のトランスジェニック受容体におけるタンデムに存在する２つの異なる抗原認識ドメインで構成される（ＴａｎＣＡＲと称される；例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｒａｄａ Ｚ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ２０１３；２：ｅ１０５を参照されたい）。したがって、方法は、いくつかの実施形態では、腫瘍に、化合物１の非多形形態、結晶性形態もしくは結晶性塩形態及び免疫療法剤を含む組み合わせを、チェックポイント阻害剤との同時投与で送達することであって、免疫療法剤が、抗原をコードする操作された核酸である、送達すること、または自己抗原の発現を誘発する操作された核酸を腫瘍に送達すること、ならびに腫瘍に、一方が操作された核酸によってコードされる２つの抗原に結合する二重特異性ＣＡＲを発現する免疫細胞を送達することを含む。

いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、例えば、オフ腫瘍毒性を回避するのに使用され得る、抗原特異的阻害性ＣＡＲ（ｉＣＡＲ）である（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１３年１２月１１日にオンライン公開されたＦｅｄｏｒｏｖ，Ｖ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．）。ｉＣＡＲは、抗原特異的阻害性受容体を含有し、例えば、腫瘍外（ｅｘｔｒａ ｔｕｍｏｒ）の標的発現から生じ得る非特異的な免疫抑制をブロックする。ｉＣＡＲは、例えば、阻害性分子ＣＴＬＡ－４またはＰＤ－１に基づいていてもよい。いくつかの実施形態では、これらのｉＣＡＲは、それらの内因性Ｔ細胞受容体または活性化ＣＡＲのいずれかによって活性化されるＴ細胞からのＴ細胞応答をブロックする。いくつかの実施形態では、この阻害効果は、一時的である。

いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、養子細胞移植において使用されてもよく、免疫細胞は、被験者から取り出されて、それらが、抗原、例えば、腫瘍特異的抗原に特異的な受容体を発現するように修飾される。修飾された免疫細胞は、次いで、がん細胞を認識及び殺傷し得、被験者に再導入される（それらのうちの各々が、その全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｕｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ．２００３；５（３）：２１１－２２６、Ｍａｕｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１５；１２５（２６）：４０１７－４０２３）。

本開示の他の態様によると、本発明のワクチンにおける腫瘍抗原成分は、任意の天然または合成の腫瘍関連タンパク質またはペプチド、あるいは腫瘍関連タンパク質及び／またはペプチドもしくは糖タンパク質もしくは糖ペプチドの組み合わせである。なお更に他の態様では、抗原成分は、患者特異的であり得、または、特定のタイプのがんを有する多くのもしくは大部分の患者に共通し得る。一態様によると、抗原成分は、治療される患者から取り出された腫瘍組織に由来する細胞溶解物からなる。別の態様では、溶解物は、腫瘍組織に由来するエキソソームから操作、または合成され得る。なお別の態様では、抗原成分は、１つ以上の無関係な個体から、または腫瘍細胞株から抽出された腫瘍組織に由来する細胞溶解物からなる。

様々な実施形態では、ワクチンの腫瘍関連抗原成分は、種々の周知の技術のうちのいずれかによって製造され得る。個々のタンパク質成分について、抗原タンパク質は、標準的なクロマトグラフィー手段、例えば、高圧液体クロマトグラフィーもしくは親和性クロマトグラフィーによって腫瘍組織もしくは腫瘍細胞株から単離され、または、代替的には、好適な発現系、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、酵母または植物における標準的な組換えＤＮＡ技術によって合成される。腫瘍関連抗原タンパク質は、次いで、標準的なクロマトグラフィー手段によって発現系から精製される。ペプチド抗原成分の場合、これらは、一般的に、標準的な自動合成によって調製される。タンパク質及びペプチドは、アミノ酸、脂質及び他の薬剤の添加によって修飾され、ワクチンの送達系（多重膜リポソームなど）へのそれらの組み込みを改善し得る。患者の自身の腫瘍、もしくは他の個体からの腫瘍に由来する腫瘍関連抗原成分、または細胞株について、腫瘍組織、または腫瘍組織に由来する単細胞懸濁液は、典型的には、好適な緩衝液においてホモジネートされる。ホモジネートはまた、例えば、遠心分離によって分画されて、細胞膜または可溶性材料などの特定の細胞成分を単離することもできる。腫瘍材料は、直接使用され得、または、腫瘍関連抗原は、低濃度の好適な薬剤、例えば、洗浄剤を含有する緩衝液を使用してワクチン内への組み込みのために抽出され得る。腫瘍組織、腫瘍細胞、及び腫瘍細胞膜から抗原タンパク質を抽出するための好適な洗浄剤の例は、ジヘプタノイルホスファチジルコリンである。腫瘍組織または腫瘍細胞に由来するエキソソームは、患者に対して自家であっても異種であっても、ワクチンに組み込むための抗原成分に、または、腫瘍関連抗原の抽出のために出発材料として使用され得る。

本開示のいくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、チェックポイント阻害剤との同時投与におけるがんワクチン免疫療法剤である。様々な例において、がんワクチンは、少なくとも１つの腫瘍関連抗原、少なくとも１つの免疫刺激剤、及び任意選択的に、少なくとも１つの細胞ベースの免疫療法剤を含む。いくつかの実施形態では、本開示のがんワクチンにおける免疫刺激剤成分は、療法がんワクチンの有効性を増強させて患者におけるがん細胞に対しての体液性免疫応答及び細胞免疫応答を誘発する能力を有する任意の生物学的応答修飾物質（ＢＲＭ）である。一態様によると、免疫刺激剤は、サイトカインまたはサイトカインの組み合わせである。かかるサイトカインの例には、インターフェロン、例えば、ＩＦＮ－ガンマ、インターロイキン、例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１５及びＩＬ－２３、コロニー刺激因子、例えば、Ｍ－ＣＳＦ及びＧＭ－ＣＳＦ、ならびに腫瘍壊死因子が含まれる。別の態様によると、開示されるがんワクチンの免疫刺激剤成分は、免疫刺激性サイトカインによるまたはよらない、１つ以上のアジュバントタイプの免疫刺激性薬剤、例えば、ＡＰＣ Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストまたは共刺激／細胞接着膜タンパク質を含む。Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストの例には、脂質Ａ及びＣｐＧ、ならびに共刺激／接着タンパク質、例えば、ＣＤ８０、ＣＤ８６、及びＩＣＡＭ－１が含まれる。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ＩＦＮ－ガンマ（ＩＦＮ－γ）、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２３、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、腫瘍壊死因子、脂質Ａ、ＣｐＧ、ＣＤ８０、ＣＤ８６、及びＩＣＡＭ－１、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される免疫刺激剤である。他の態様によると、細胞ベースの免疫療法剤は、樹状細胞、腫瘍浸潤Ｔリンパ球、患者の腫瘍型に向けたキメラ抗原受容体修飾Ｔエフェクター細胞、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー細胞、骨髄細胞、及び患者の免疫系の任意の他の細胞、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。一態様では、がんワクチン免疫刺激剤は、１つ以上のサイトカイン、例えば、インターロイキン２（ＩＬ－２）、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ、及びインターフェロン－ガンマ（ＩＦＮ－γ）、１つ以上のＴｏｌｌ様受容体アゴニスト及び／またはアジュバント、例えば、モノホスホリル脂質Ａ、脂質Ａ、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）脂質コンジュゲート及び二本鎖ＲＮＡ、または１つ以上の共刺激膜タンパク質及び／または細胞接着タンパク質、例えば、ＣＤ８０、ＣＤ８６及びＩＣＡＭ－１、あるいは上記の任意の組み合わせを含む。一態様では、がんワクチンは、インターロイキン２（ＩＬ－２）、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ、及びインターフェロン－ガンマ（ＩＦＮ－γ）からなる群から選択されるサイトカインである免疫刺激剤を含む。別の態様では、がんワクチンは、モノホスホリル脂質Ａ、脂質Ａ、ならびにムラミルジペプチド（ＭＤＰ）脂質コンジュゲート及び二本鎖ＲＮＡからなる群から選択されるＴｏｌｌ様受容体アゴニスト及び／またはアジュバントである免疫刺激剤を含む。なお別の態様では、がんワクチンは、ＣＤ８０、ＣＤ８６、及びＩＣＡＭ－１からなる群から選択される共刺激膜タンパク質及び／または細胞接着タンパク質である免疫刺激剤を含む。

様々な実施形態では、１つ以上の追加の療法は、がんワクチンを含み得、がんワクチンは、本発明により融合タンパク質を構築するために潜在的に使用され得る任意の腫瘍抗原、ならびに、特に、以下を組み込む：（ａ）例えば、黒色腫、肺、頭頸部、ＮＳＣＬＣ、乳、胃腸、及び膀胱腫瘍に対処するために使用され得る、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１ならびにＲＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ及びＭＡＧＥファミリーポリペプチド、例えば、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ＭＡＧＥ－１ ＭＡＧＥ－２、ＭＡＧＥ－３、ＭＡＧＥ－４、ＭＡＧＥ－５、ＭＡＧＥ－６、及びＭＡＧＥ－１２を含めるがん－精巣抗原；（ｂ）様々な固体腫瘍、例えば、結腸直腸、肺、頭頸部癌に関連するｐ５３を含む変異抗原；例えば、黒色腫、膵臓癌及び結腸直腸癌に関連するｐ２１／Ｒａｓ；例えば、黒色腫に関連するＣＤＫ４；例えば、黒色腫に関連するＭＵＭ１；例えば、頭頸部癌に関連するカスパーゼ－８；例えば、膀胱癌に関連するＣＩＡ０２０５；例えば、黒色腫に関連するＨＬＡ－Ａ２－Ｒ１７０１、ベータカテニン；例えば、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫に関連するＴＣＲ；例えば、慢性骨髄性白血病に関連するＢＣＲ－ａｂｌ；トリオースリン酸イソメラーゼ；ＫＩＡ０２０５；ＣＤＣ－２７、及びＬＤＬＲ－ＦＵＴ；（ｃ）例えば、結腸直腸癌に関連するガレクチン４を含む過剰発現抗原；例えば、ホジキン病に関連するガレクチン９；例えば、慢性骨髄性白血病に関連するプロテイナーゼ３；例えば、様々な白血病に関連するＷＴ１；例えば、腎臓癌に関連する炭酸脱水酵素；例えば、肺癌に関連するアルドラーゼＡ；例えば、黒色腫に関連するＰＲＡＭＥ；例えば、乳、結腸、肺及び卵巣癌に関連するＨＥＲ－２／ｎｅｕ；例えば、肝癌に関連するマンマグロビン、アルファ－フェトタンパク質；例えば、結腸直腸癌に関連するＫＳＡ；例えば、膵臓及び胃癌に関連するガストリン；例えば、乳及び卵巣癌に関連するテロメラーゼ触媒タンパク質、ＭＵＣ－１；例えば、腎細胞癌に関連するＧ－２５０；例えば、乳、結腸癌に関連するｐ５３；ならびに、例えば、乳癌、肺癌、及び胃腸管の癌、例えば、結腸直腸癌に関連するがん胎児性抗原；（ｄ）黒色腫－メラノサイト分化抗原、例えば、ＭＡＲＴ－１／Ｍｅｌａｎ Ａ；ｇｐｌ００；ＭＣ１Ｒ；メラノサイト刺激ホルモン受容体；チロシナーゼ；例えば、黒色腫に関連するチロシナーゼ関連タンパク質－１／ＴＲＰ１及びチロシナーゼ関連タンパク質－２／ＴＲＰ２を含む共有抗原；（ｅ）例えば、前立腺癌に関連する、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨ－Ｐ１、ＰＳＭ－Ｐ１、ＰＳＭ－Ｐ２を含む前立腺関連抗原；（ｆ）骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫に関連する免疫グロブリンイディオタイプ。ある特定の実施形態では、１つ以上のＴＡＡは、ｐｉ５、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ－４０、Ｈ－Ｒａｓ、Ｅ２Ａ－ＰＲＬ、Ｈ４－ＲＥＴ、ＩＧＨ－ＩＧＫ、ＭＹＬ－ＲＡＲ、エプスタイン・バール・ウイルス抗原、ＥＢＮＡ、Ｅ６及びＥ７を含むヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原、Ｂ及びＣ型肝炎ウイルス抗原、ヒトＴ細胞リンパ指向性ウイルス抗原、ＴＳＰ－１８０、ｐｌ８５ｅｒｂＢ２、ｐｌ８０ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｍｅｔ、ｍｎ－２３Ｈ１、ＴＡＧ－７２－４、ＣＡ１９－９、ＣＡ７２－４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ－ｒａｓ、ｐｉ６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３－９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、ベータ－ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＣＡ１５－３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ－５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ－０２９、ＦＧＦ－５、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ－１７５、Ｍ３４４、ＭＡ－５０、ＭＧ７－Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ－ＣＯ－１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ－９０（Ｍａｃ－２結合タンパク質／サイクロフィリンＣ関連タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳ、またはそれらの任意の組み合わせから選択され得る。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、全アミノ酸配列、そのうちの一部分、またはヒトタンパク質の特定の免疫原性エピトープを含む腫瘍抗原を含み得る。

様々な実施形態では、１つ以上の追加の療法は、がんワクチンを合成するのに有用な前述のがん抗原のうちのいずれか１つ以上をコードするように作動可能であるｍＲＮＡを含んでもよい。いくつかの例示的な実施形態では、ｍＲＮＡベースのがんワクチンは、以下の特性のうちの１つ以上を有し得る：ａ）各がん抗原をコードするｍＲＮＡが、開裂選択性部位によって散在されている；ｂ）各がん抗原をコードするｍＲＮＡが、リンカーを用いずに互いに直接連結されている；ｃ）各がん抗原をコードするｍＲＮＡが、単一のヌクレオチドリンカーによって互いに連結されている；ｄ）各がん抗原が、２０～４０個のアミノ酸を含み、中心に位置するＳＮＰ変異体を含む；ｅ）がん抗原のうちの少なくとも４０％が、被験者からのクラスＩ ＭＨＣ分子に対する最も高い親和性を有する；ｆ）がん抗原のうちの少なくとも４０％が、被験者からのクラスＩＩ ＭＨＣ分子に対する最も高い親和性を有する；ｇ）がん抗原のうちの少なくとも４０％が、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ及び／またはＤＲＢ１に対するＩＣ＞５００ｎＭの予測結合親和性を有する；ｈ）ｍＲＮＡが、１～１５個のがん抗原をコードする；ｉ）がん抗原のうちの１０～６０％が、クラスＩ ＭＨＣに対する結合親和性を有し、がん抗原のうちの１０～６０％が、クラスＩＩ ＭＨＣに対する結合親和性を有する；及び／またはｊ）がん抗原をコードするｍＲＮＡが、疑似エピトープを最小にするようにがん抗原が順序付けられるように配置される。

様々な実施形態では、１つ以上の追加の療法は、少なくとも１つの抗原ポリペプチドまたはその免疫原性フラグメントをコードするオープンリーディングフレームを有する少なくとも１つのＲＮＡポリヌクレオチドを含むＲＮＡワクチンであり、それによって、化合物１の非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態を、同時に投与されるまたは連続的に投薬される同じ組成物または別個の組成物のいずれかにおいて投与することとの組み合わせにおいて、抗原ポリペプチドまたはその免疫原性フラグメントに特異的な免疫応答を被験者において誘発し、被験者における抗抗原ポリペプチド抗体力価は、がんに対する従来のワクチンを予防的に有効な用量で接種した被験者における抗抗原ポリペプチド抗体力価と比較して、ワクチン接種後に増加する。「抗抗原ポリペプチド抗体」は、抗原ポリペプチドに対して特異的に結合する血清抗体である。

予防的に有効な用量は、臨床的に許容可能なレベルでがんの進行を防止する療法的に有効な用量である。いくつかの実施形態では、療法的に有効な用量は、ワクチンに関する添付文書に列挙される用量である。従来のワクチンは、本明細書で使用される場合、本発明のｍＲＮＡワクチン以外のワクチンを指す。例えば、従来のワクチンには、限定されないが、生きた微生物のワクチン、死滅した微生物のワクチン、サブユニットワクチン、タンパク質抗原ワクチン、ＤＮＡワクチンなどが含まれる。例示的な実施形態では、従来のワクチンは、規制当局の承認を得た、及び／または国の薬物規制機関、例えば、米国におけるＦｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）、もしくはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ（ＥＭＡ．）によって登録されているワクチンである。

いくつかの実施形態では、被験者における抗抗原ポリペプチド抗体力価は、がんに対する従来のワクチンを予防的に有効な用量で接種した被験者における抗抗原ポリペプチド抗体力価と比較して、ワクチン接種後に、１ｌｏｇ～１０ｌｏｇ増加する。いくつかの実施形態では、被験者における抗抗原ポリペプチド抗体力価は、がんに対する従来のワクチンを予防的に有効な用量で接種した被験者における抗抗原ポリペプチド抗体力価と比較して、ワクチン接種後に、１ｌｏｇ増加する。いくつかの実施形態では、被験者における抗抗原ポリペプチド抗体力価は、がんに対する従来のワクチンを予防的に有効な用量で接種した被験者における抗抗原ポリペプチド抗体力価と比較して、ワクチン接種後に、２ｌｏｇ増加する。

本発明の態様は、第１の抗原ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する１つ以上のＲＮＡポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンであって、ＲＮＡポリヌクレオチドが、宿主へのインビボ投与用の製剤に存在する、核酸ワクチンを提供し、これにより、ヒト被験者の許容可能なパーセンテージについての第１の抗原に対する血清保護のための基準より優れている抗体力価がもたらされる。いくつかの実施形態では、本発明のｍＲＮＡワクチンによって産生される抗体力価は、中和抗体力価である。いくつかの実施形態では、中和抗体力価は、タンパク質ワクチンよりも大きい。他の実施形態では、本発明のｍＲＮＡワクチンによって産生される中和抗体力価は、アジュバント入りタンパク質ワクチンよりも大きい。なお他の実施形態では、本発明のｍＲＮＡワクチンによって産生される中和抗体力価は、１，０００～１０，０００、１，２００～１０，０００、１，４００～１０，０００、１，５００～１０，０００、１，０００～５，０００、１，０００～４，０００、１，８００～１０，０００、２０００～１０，０００、２，０００～５，０００、２，０００～３，０００、２，０００～４，０００、３，０００～５，０００、３，０００～４，０００、または２，０００～２，５００である。中和力価は、典型的には、プラーク数の５０％低減を達成するのに必要な最大血清希釈として表される。

好ましい態様では、本開示のＲＮＡワクチン免疫療法剤（例えば、ｍＲＮＡワクチン）は、ワクチン接種被験者の血液または血清において、予防的に及び／または療法的に有効なレベル、濃度及び／または力価の抗原特異的抗体を産生する。本明細書で定義されるように、抗体力価という用語は、被験者、例えば、ヒト被験者において産生される抗原特異的抗体の量を指す。例示的な実施形態では、抗体力価は、陽性結果を依然として与える最大希釈（連続希釈法における）の逆として表される。例示的な実施形態では、抗体力価は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定、または測定される。例示的な実施形態では、抗体力価は、中和アッセイによって、例えば、マイクロ中和アッセイによって決定、または測定される。ある特定の態様では、抗体力価測定は、例えば、１：４０、１：１００などの比として表される。

本発明の例示的な実施形態では、有効なワクチンは、１：４０超、１：１００超、１：４００超、１：１０００超、１：２０００超、１：３０００超、１：４０００超、１：５００超、１：６０００超、１：７５００超、１：１００００超の抗体力価を産生する。例示的な実施形態では、抗体力価は、ワクチン接種後１０日、ワクチン接種後２０日、ワクチン接種後３０日、ワクチン接種後４０日、またはワクチン接種後５０日以上に産生または到達される。例示的な実施形態では、力価は、被験者に投与されるワクチンの単回投薬の後に産生または到達される。他の実施形態では、力価は、複数回投薬の後に、例えば、１回目及び２回目投薬（例えば、ブースター投薬）の後に産生または到達される。本発明の例示的な態様では、抗原特異的抗体は、ｇ／ｍｌの単位において測定されるか、またはＩＵ／Ｌ（１リットル当たりの国際単位）もしくはｍＩＵ／ｍｌ（１ｍｌ当たりのミリ国際単位）の単位において測定される。本発明の例示的な実施形態では、有効なワクチンは、＞０．５μｇ／ｍＬ、＞０．１μｇ／ｍＬ、＞０．２μｇ／ｍＬ、＞０．３５μｇ／ｍＬ、＞０．５μｇ／ｍＬ、＞１μｇ／ｍＬ、＞２μｇ／ｍＬ、＞５μｇ／ｍＬまたは＞１０μｇ／ｍＬを産生する。本発明の例示的な実施形態では、有効なワクチンは、＞１０ｍＩＵ／ｍＬ、＞２０ｍＩＵ／ｍＬ、＞５０ｍＩＵ／ｍＬ、＞１００ｍＩＵ／ｍＬ、＞２００ｍＩＵ／ｍＬ、＞５００ｍＩＵ／ｍｌまたは＞１０００ｍＩＵ／ｍｌを産生する。例示的な実施形態では、抗体レベルまたは濃度は、ワクチン接種後１０日、ワクチン接種後２０日、ワクチン接種後３０日、ワクチン接種後４０日、またはワクチン接種後５０日以上に産生または到達される。例示的な実施形態では、レベルまたは濃度は、被験者に投与されるワクチンの単回投薬の後に産生または到達される。他の実施形態では、レベルまたは濃度は、複数回投薬の後に、例えば、１回目及び２回目投薬（例えば、ブースター投薬）の後に産生または到達される。例示的な実施形態では、抗体レベルまたは濃度は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定、または測定される。例示的な実施形態では、抗体レベルまたは濃度は、中和アッセイによって、例えば、マイクロ中和アッセイによって決定、または測定される。また、第１の抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する１つ以上のＲＮＡポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンであって、ＲＮＡポリヌクレオチドが、安定化要素を有するか、またはアジュバントとともに製剤化され、第１の抗原ポリペプチドをコードするｍＲＮＡワクチンによって生じる抗体力価よりも長く持続する高い抗体力価を生じるための、宿主へのインビボ投与用の製剤に存在する、核酸ワクチンも提供する。いくつかの実施形態では、ＲＮＡポリヌクレオチドは、単回投与の１週間以内に中和抗体を産生するように製剤化される。いくつかの実施形態では、アジュバントは、カチオン性ペプチド及び免疫刺激性核酸から選択される。いくつかの実施形態では、カチオン性ペプチドは、プロタミンである。

少なくとも１つの化学修飾を含み、または任意選択的にヌクレオチド修飾を含まないオープンリーディングフレームを有する１つ以上のＲＮＡポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンを含む免疫療法剤であって、オープンリーディングフレームが、第１の抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードしており、ＲＮＡポリヌクレオチドは、宿主における抗原発現のレベルが、安定化要素を有するか、またはアジュバントとともに製剤化され、第１の抗原ポリペプチドをコードするｍＲＮＡワクチンによって生じる抗原発現のレベルを有意に超えるように、宿主へのインビボ投与用の製剤に存在する、免疫療法剤。

他の態様は、少なくとも１つの化学修飾を含み、または任意選択的にヌクレオチド修飾を含まないオープンリーディングフレームを有する１つ以上のＲＮＡポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンであって、オープンリーディングフレームが、第１の抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードしており、ワクチンが、等価の抗体力価を生じるために未修飾のｍＲＮＡワクチンに必要とされる場合よりも少なくとも１０倍少ないＲＮＡポリヌクレオチドを有する、核酸ワクチンを提供する。いくつかの実施形態では、ＲＮＡポリヌクレオチドは、２５～１００マイクログラムの投与量で存在する。

本発明の態様はまた、ワクチン使用ユニットであって、少なくとも１つの化学修飾を含み、または任意選択的にヌクレオチド修飾を含まないオープンリーディングフレームを有する、１０μｇ～４００μｇの１つ以上のＲＮＡポリヌクレオチドであって、オープンリーディングフレームが、第１の抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードする、ＲＮＡポリヌクレオチドと、薬学的に許容される賦形剤を含む、ヒト被験者への送達のために製剤化された、ワクチン使用ユニットも提供する。いくつかの実施形態では、ワクチンは、カチオン性脂質ナノ粒子を更に含む。

本発明の態様は、個体または個体の集団において腫瘍に対する抗原記憶を作り出すか、維持するか、または回復する方法であって、（ａ）少なくとも１つのＲＮＡポリヌクレオチドであって、当該ポリヌクレオチドが、少なくとも１つの化学修飾を含み、または任意選択的にヌクレオチド修飾を含まず、かつ２つ以上のコドン最適化オープンリーディングフレームを含み、当該オープンリーディングフレームが一連の参照抗原性ポリペプチドをコードする、ＲＮＡポリヌクレオチドと、（ｂ）任意選択的に薬学的に許容される賦形剤と、を含む、抗原記憶ブースター核酸ワクチンを、当該個体または集団に投与することを含む、方法も提供する。いくつかの実施形態では、ワクチンは、筋肉内投与、皮内投与及び皮下投与からなる群から選択される経路を介して個体に投与される。いくつかの実施形態では、投与ステップは、被験者の筋肉組織を、組成物の注入に好適なデバイスと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、投与ステップは、被験者の筋肉組織を、エレクトロポレーションと組み合わせて、組成物の注入に好適なデバイスと接触させることを含む。

本発明の態様は、被験者にワクチン接種する方法であって、被験者に、第１の抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する１つ以上のＲＮＡポリヌクレオチドを含む２５μｇ／ｋｇ～４００μｇ／ｋｇの単回投与量の核酸ワクチンを、被験者にワクチン接種するのに有用な量で投与することを含む、方法を提供する。

他の態様は、少なくとも１つの化学修飾を含むオープンリーディングフレームを有する１つ以上のＲＮＡポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンであって、オープンリーディングフレームが、第１の抗原ポリペプチドまたは鎖状ポリペプチドをコードしており、ワクチンが、等価の抗体力価を生じるために未修飾のｍＲＮＡワクチンに必要とされる場合よりも少なくとも１０倍少ないＲＮＡポリヌクレオチドを有する、核酸ワクチンを提供する。いくつかの実施形態では、ＲＮＡポリヌクレオチドは、２５～１００マイクログラムの投与量で存在する。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法の、化合物１の非多形形態、結晶性形態、または結晶性塩形態は、二重特異性抗体の免疫療法剤であり得る。二重特異性抗体は、第１の抗原結合部位と、細胞傷害性免疫細胞に結合する第２の抗原結合部位とを有するタンパク質構築物を含み得る。第１の抗原結合部位は、本発明の組み合わせによって特異的に治療される腫瘍抗原に結合し得る。例えば、第１の抗原結合部位は、とりわけ、以下から選択される非限定的な例の腫瘍抗原に結合し得る：ＥＧＦＲ、ＨＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｅｐ－ＣＡＭ、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ１３３、ＣＥＡ、ｇｐＡ３３、ムチン、ＴＡＧ－７２、ＣＩＸ、ＰＳＭＡ、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、インテグリンαＶβ３、インテグリンα５β１、ＭＵＣ１、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＭＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＰＨＡ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＲＡＮＫＬ、ＦＡＰ及びテネイシン。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合部位は、対応する非腫瘍細胞と比較して腫瘍細胞において過剰発現されるタンパク質またはペプチドに特異性を有する。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合部位は、対応する非腫瘍細胞と比較して腫瘍細胞において過剰発現されるタンパク質に特異性を有する。「対応する非腫瘍細胞」は、本明細書で使用される場合、腫瘍細胞の起源と同じ細胞型のものである非腫瘍細胞を指す。かかるタンパク質は、腫瘍抗原と必ずしも異なるわけではないことに留意されたい。非限定的な例には、ほとんどの結腸、直腸、乳、肺、膵臓及び胃腸管癌において過剰発現されるがん胎児性抗原（ＣＥＡ）；乳、卵巣、結腸、肺、前立腺及び子宮頸癌において頻繁に過剰発現されるヘレグリン受容体（ＨＥＲ－２、ｎｅｕまたはｃ－ｅｒｂＢ－２）；乳、頭頸部、非小細胞肺及び前立腺のものを含む固体腫瘍の範囲において高度に発現される上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）；アシアロ糖タンパク質受容体；トランスフェリン受容体；肝細胞において発現されるセルピン酵素複合体受容体；膵管腺癌細胞において過剰発現される線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）；抗血管新生遺伝子療法のための血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）；非粘液性卵巣癌の９０％において選択的に過剰発現される葉酸受容体；細胞表面グリコカリックス；炭水化物受容体；ならびにポリマー免疫グロブリン受容体が含まれる。

第２の抗原結合部分は、細胞傷害性免疫細胞（ＣＩＫ細胞）の表面において発現される抗原またはタンパク質またはポリペプチドに特異的に結合する任意の分子である。本開示による使用に好適な細胞傷害性免疫細胞の表面において発現される例示的な非限定抗原には、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１６ａ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ５６、ＣＤ６２Ｌ、Ｆｃ受容体、ＬＦＡ、ＬＦＡ－１、ＴＣＲαβ、ＣＣＲ７、マクロファージ炎症性タンパク質１ａ、パーフォリン、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＴＧＦ－ベータ、ＴＩＭ－３、ＳＩＲＰ－アルファ、ＴＩＧＩＴ、ＶＳＩＧ８、ＢＴＬＡ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＩＣＯＳ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＦＡＳ、ＢＴＮＬ２、ＣＤ２７及びＦａｓリガンドが含まれ得る。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合部分は、細胞傷害性免疫細胞、例えば、ＣＩＫ細胞のＣＤ３に結合する。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合部分は、細胞傷害性免疫細胞のＣＤ５６に結合する。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合部分は、細胞傷害性免疫細胞のＦｃ受容体に結合する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体のＦｃ領域は、細胞傷害性免疫細胞のＦｃ受容体に結合する。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合部分は、細胞傷害性免疫細胞（例えば、ＣＩＫ細胞）の表面において発現される抗原に特異的に結合する任意の分子である。第２の抗原結合部分は、細胞傷害性免疫細胞における抗原に特異的である。例示的な細胞傷害性免疫細胞の例には、限定されないが、ＣＩＫ細胞、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、活性化Ｔ細胞、単球、ナナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫ Ｔ細胞、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞、マクロファージ、及び樹状細胞が含まれる。第２の抗原結合部分は、細胞傷害性免疫細胞の表面において発現される抗原に特異的に結合する。本開示による調節に好適な細胞傷害性免疫細胞の表面において発現される例示的な非限定抗原には、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１６ａ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ５６、ＣＤ６２Ｌ、Ｆｃ受容体、ＬＦＡ、ＬＦＡ－１、ＴＣＲαβ、ＣＣＲ７、マクロファージ炎症性タンパク質１ａ、パーフォリン、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＴＧＦ－ベータ、ＴＩＭ－３、ＳＩＲＰ－アルファ、ＴＩＧＩＴ、ＶＳＩＧ８、ＢＴＬＡ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＩＣＯＳ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＦＡＳ、ＢＴＮＬ２、ＣＤ２７及びＦａｓリガンドが含まれ得る。他の実施形態では、二重特異性抗体調節物質は、共刺激分子（例えば、ＯＸ４０アゴニスト）の活性化剤である。一実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０、及び別の腫瘍抗原または共刺激抗原に対する二重特異性抗体分子である。ＯＸ４０アゴニストは、単独で投与され得るか、または他の免疫調節物質と組み合わせて、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３及び／または－５）、ＴＩＭ－３またはＬＡＧ－３の阻害剤（例えば、抗体構築物）と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体分子は、ＧＩＴＲ及びＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３及び／または－５）、ＴＩＭ－３またはＬＡＧ－３に結合する二重特異性抗体である。１つの例示的な実施形態では、ＯＸ４０抗体分子は、抗ＰＤ－１抗体分子（例えば、本明細書に記載されるような抗ＰＤ－１分子）と組み合わせて投与される。ＯＸ４０抗体分子及び抗ＰＤ－１抗体分子は、別々の抗体組成物の形態であっても、または二重特異性抗体分子としてのものでもよい。他の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、他の共刺激分子、例えば、ＧＩＴＲ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、またはＣＤ８３リガンドのアゴニストと組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合部分は、細胞傷害性免疫細胞、例えば、ＣＩＫ細胞におけるＦｃ受容体に結合する。

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体免疫療法剤は、腫瘍抗原及びＣＩＫ細胞に特異性を有し、腫瘍細胞を発現する腫瘍抗原をＣＩＫ細胞にごく近接させることにより、ＣＩＫ細胞の抗腫瘍細胞傷害性を通しての腫瘍細胞の排除につながる。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、腫瘍抗原に特異性を有するが、ＣＩＫ細胞に特異性を有さず、しかしながら、二重特異性抗体のＦｃ領域がＣＩＫ細胞のＦｃ受容体に結合し得、次に、腫瘍細胞をＣＩＫ細胞にごく接近させることにより、ＣＩＫ細胞の抗腫瘍細胞傷害性を通しての腫瘍細胞の排除につながる。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＩＫ細胞に特異性を有するが、腫瘍細胞に特異性を有さず、しかしながら、二重特異性抗体のＦｃ領域が腫瘍細胞のＦｃ受容体に結合し得、次に、腫瘍細胞をＣＩＫ細胞にごく接近させることにより、ＣＩＫ細胞の抗腫瘍細胞傷害性を通しての腫瘍細胞の排除につながる。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、チェックポイント阻害剤との同時投与における、免疫細胞エンゲージ多価抗体／融合タンパク質／構築物免疫療法剤である。様々な実施形態では、１つ以上の追加の療法は、組換え構造を含み得る免疫細胞エンゲージ多価抗体／融合タンパク質／構築物、例えば、元のＩｇＧ構造を模倣しない全ての操作された抗体を含み得る。ここで、抗体フラグメントを多量体化する異なる戦略が利用される。例えば、Ｖドメイン間のペプチドリンカーの短縮により、ｓｃＦｖを強制的に自己会合させて二量体（ダイアボディ；５５ｋＤａ）にする。二重特異性ダイアボディは、同じ細胞において発現される２つのＶＨＡ－ＶＬＢ及びＶＨＢ－ＶＬＡフラグメントの非共有結合的会合によって形成される。これは、２つの異なる結合部位を有するヘテロ二量体の形成につながる。一本鎖ダイアボディ（ｓｃ－ダイアボディ）は、ＶＨＡ－ＶＬＢ及びＶＨＢ－ＶＬＡフラグメントが追加の第３のリンカーによって一緒に連結されている二重特異性分子である。タンデム－ダイアボディ（Ｔａｎｄａｂ）は、２つのｓｃダイアボディによって生成される四価の二重特異性抗体である。

当該技術分野において既知のジ－ダイアボディも含まれる。この１３０ｋＤａ分子は、ＩｇＧのＣＨ３ドメインのＮ末端へのダイアボディの融合によって形成され、ＩｇＧ様構造をもたらす。更なるダイアボディ誘導体は、トリアボディ及びテトラボディであり、リンカーを＜５または０～２残基に短縮することによって三量体及び四量体フラグメントに折り畳まれる。「二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー」（ＢＩＴＥ）として既知の（ｓｃＦｖ）_２構築物も例示される。ＢＩＴＥは、標的細胞における表面抗原及びＴ細胞におけるＣＤ３に対して指向される、可撓性リンカーを介して結合した、２つのｓｃＦｖ抗体フラグメントからなる二重特異性一本鎖抗体である。二価（Ｆａｂ）２及び三価（Ｆａｂ）３抗体フォーマットも例示される。ｓｃＦｖｓから生成されるミニボディ及びトリマーボディも例示される。腫瘍抗原を標的化するのに有用な例示的な構築物には、ダイアボディ、一本鎖（ｓｃ）－ダイアボディ（ｓｃＦｖ）２、ミニ抗体、ミニボディ、バルナーゼバルスター、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、ｓｃ（Ｆａｂ）２、三量体抗体構築物、トリアボディ抗体構築物、トリマーボディ抗体構築物、トリボディ抗体構築物、コラボディ抗体構築物、（ｓｃＦｖ－ＴＮＦａ）３、Ｆ（ａｂ）３／ＤＮＬのうちの１つ以上が含まれ得る。例示的な細胞傷害性免疫細胞の例には、限定されないが、ＣＩＫ細胞、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、活性化Ｔ細胞、単球、ナナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫ Ｔ細胞、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞、マクロファージ、及び樹状細胞が含まれる。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、放射性コンジュゲートである。

様々な実施形態では、放射性コンジュゲートは、小分子または大分子（本明細書において「細胞標的化剤」と称される）であり、例えば、ポリペプチド、抗体またはその抗体フラグメントであり、これは、放射性核種、または複数の放射性核種にカップリングまたはさもなければ固定され、その結果、放射性コンジュゲートのその標的（がん細胞上または内のタンパク質または分子）への結合が、当該がん細胞の死または病的状態につながる。様々な実施形態では、放射性コンジュゲートは、放射性核種によって標識された細胞標的化剤であり得、または、細胞標的化剤は、複数の放射性核種を含有する粒子、またはマイクロ粒子、またはナノ粒子にカップリングまたはさもなければ固定され得、放射性核種は、同じであるかまたは異なる。放射性コンジュゲートを合成するための方法は、当該技術分野において既知であり、毒性放射性核種にコンジュゲートされている免疫グロブリンまたはその抗原結合部分のクラスを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、「細胞標的化剤」として既知であり得るがん細胞に結合する分子であり得る。本明細書で使用される場合、例示的な細胞標的化剤は、薬物含有ナノ粒子または放射性核種が、特定のタイプの、目的となる細胞を標的とすることを可能にし得る。細胞標的化剤の例には、限定されないが、腫瘍関連抗原に結合するか、またはそれを標的とする小分子（例えば、葉酸、アデノシン、プリン）及び大分子（例えば、ペプチドまたは抗体）が含まれる。腫瘍関連抗原の例には、限定されないが、アデノシン受容体、アルファｖベータ３、アミノペプチダーゼＰ、アルファフェトタンパク質、がん抗原１２５、がん胎児性抗原、ｃカベオリン－１、ケモカイン受容体、クラステリン、がん胎児性抗原、ＣＤ２０、上皮腫瘍抗原、黒色腫関連抗原、Ｒａｓ、ｐ５３、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、葉酸受容体、前立腺特異的膜抗原、前立腺特異的抗原、プリン受容体、放射線誘発細胞表面受容体、セルピンＢ３、セルピンＢ４、扁平上皮細胞癌抗原、トロンボスポンジン、腫瘍抗原４、腫瘍関連糖タンパク質７２、チオシナーゼ、及びチロシンキナーゼが含まれる。いくつかの実施形態では、細胞標的化剤は、葉酸受容体（ＦＲ）に特異的に結合する葉酸または葉酸誘導体である。いくつかの実施形態では、細胞標的化剤は、抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体またはその抗原結合構築物であり、これらは、とりわけ、以下から選択されるがん抗原に特異的に結合する：ＥＧＦＲ、ＨＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｅｐ－ＣＡＭ、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ１３３、ＣＥＡ、ｇｐＡ３３、ムチン、ＴＡＧ－７２、ＣＩＸ、ＰＳＭＡ、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、インテグリンαＶβ３、インテグリンα５β１、ＭＵＣ１、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＭＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＰＨＡ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＲＡＮＫＬ、ＦＡＰ及びテネイシン。

放射性コンジュゲートにおける標的化剤としての葉酸の使用もまた、腫瘍細胞及び調節Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の両方が標的とされて破壊することも可能にする。多数のＴｒｅｇ細胞が腫瘍免疫を抑制することが広く受け入れられている。具体的には、Ｔｒｅｇ細胞は、（異質及び自己）反応性Ｔ細胞を、これらを接触依存性またはサイトカイン（例えば、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－ベータなど）分泌を通して殺傷することなく抑制する。ＦＲ４は、Ｔｒｅｇ細胞において選択的に上方調節される。ＦＲ４の抗体遮断は、Ｔｒｅｇ細胞を枯渇させ、腫瘍保有マウスにおける腫瘍免疫を誘発させたことが示されている。したがって、細胞傷害性薬剤を持っている葉酸コーティングＰＢＭナノ粒子は、その破壊のためにＦＲ発現細胞を取り込み、直接的に（すなわち、ＢｒＣａ細胞）ならびに間接的に（すなわち、関連する乳房の腫瘍及び周辺のＴｒｅｇ細胞）の両方で腫瘍の進行を阻害する。

別の更なる実施形態では、標的化剤は、限定されないが、アデノシン受容体、アルファｖベータ３、アミノペプチダーゼＰ、アルファフェトタンパク質、がん抗原１２５、がん胎児性抗原、カベオリン－１、ケモカイン受容体、クラステリン、がん胎児性抗原、ＣＤ２０、ヒト成長因子受容体（ＨＧＦＲ）、上皮腫瘍抗原、黒色腫関連抗原、ＭＵＣ１、Ｒａｓ、ｐ５３、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、葉酸受容体、前立腺特異的膜抗原、前立腺特異的抗原、プリン受容体、放射線誘発細胞表面受容体、セルピンＢ３、セルピンＢ４、扁平上皮細胞癌抗原、トロンボスポンジン、腫瘍抗原４、腫瘍関連糖タンパク質７２、チロシナーゼ、チロシンキナーゼなどからなる腫瘍関連抗原に結合することが可能である抗体もしくはペプチド、または免疫細胞エンゲージ多価抗体／融合タンパク質／構築物である。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ワクチン接種プロトコルである。いくつかの実施形態では、ワクチンは、がん抗原に対する免疫応答を刺激するために使用されるものを含み得る。

単回剤形を作成するために賦形剤材料と組み合わされ得る、本明細書に開示されるような化合物１の非多形形態、結晶性形態、または結晶性塩形態、及び追加の１つ以上の追加の療法剤（上記のような追加の療法剤を含むそれらの組成物における）の両方の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の本発明のものが投与され得るように製剤化される。

追加の療法剤は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物における追加の療法剤の量は、その療法剤のみを利用する単独療法において必要とされるよりも少なくなり得、またはより低い用量が使用されることを考えると、患者に対する副作用がより少なくなり得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物において、０．０１～１０，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投与量の追加の療法剤が投与され得る。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、以下から選択されるキナーゼ阻害剤である：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ－βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、１ＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβ／Ｒ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＲ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、ＫＲＡＳ、及びＢ－Ｒａｆ。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ＣＤ４７及びＭＡＬＴ１タンパク質の阻害剤である。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。例示的なＰＡＲＰ阻害剤には、限定されないが、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標））、ルカプリブ（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標））ニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標））、タラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ（登録商標））及びＴＰＳＴ－１１２０が含まれる。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、キナーゼ阻害剤である。例示的なキナーゼ阻害剤には、イマチニブ、バリシチニブゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ピルフェニドン、ザヌブルチニブ、ウパダシチニブ、フェドラチニブ、エヌトレクチニブ、アルペリシブ、パゾパニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、バンデタニブ、ルキソリチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、トファシチニブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、アファチニブ、イブルチニブ、セリチニブ、イデラリシブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、レンバチニブ、コビメチニブ、アベマシクリブ、アカラブルチニブ、アレクチニブ、ビニメチニブ、ブリガチニブ、エンコラフェニブ、エルダフィチニブ、エベロリムス、フォスタマチニブ、グリッター、ラロトレクチニブ、ロルラチニブ、ネタルスジル、オシメルチニブ、ペキシダルチニブ、リボシクリブ、テムシロリムス、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、ＸＬ－４９９、及びＸＬ－８８０が含まれる。いくつかの実施形態では、キナーゼ阻害剤は、本明細書に開示される疾患、例えば、がんの治療のための、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＸＬ８８８）、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）調節物質、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲｙ）調節物質、ＣＫ１阻害剤、ＣＫ１－ａ阻害剤、Ｗｎｔ経路阻害剤（例えば、ＳＳＴ－２１５）、またはミネラルコルチコイド受容体阻害剤、（例えば、エサキセレノンもしくはＸＬ－５５０）である。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ポラツズマブベドチンである。

本開示による化合物１の非多形形態、結晶性形態、または結晶性塩形態を含有する薬学的組成物は、典型的には薬学的に許容される賦形剤中に分散される、有効量の化合物１の非多形形態、結晶性形態、もしくは結晶性塩形態、免疫療法剤、及び／またはその両方を含む。「薬学的にまたは薬理学的に許容される」という語句は、必要に応じて、動物、例えば、ヒトなどに投与されたとき、有害な、アレルギー性の、または他の悪い反応を生じない分子実体及び組成物を指す。化合物１の非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態を含有する薬学的組成物の調製は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２１^ｓｔ Ｅｄ．，（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００６）によって例示されているように、本開示に照らして当業者に既知である。更に、動物（例えば、ヒト）への投与の場合、調製物が、無菌、発熱性、一般的な安全性及び純度基準を満たすべきであることが理解される。本明細書に記載されている免疫療法剤との混合における化合物１の非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態を含有する、組み合わせ組成物のための薬理学的に許容される賦形剤の具体例は、ホウ酸緩衝液または滅菌生理食塩水溶液（０．９％ＮａＣｌ）である。

免疫療法剤、例えば、本開示によって使用される免疫チェックポイント調節物質抗体の製剤は、所望の程度の純度を有する抗体を、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２１^ｓｔ Ｅｄ．，（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００６）に十分に記載及び説明されている任意選択的な薬学的に許容される賦形剤または安定化剤と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液、及び／または懸濁液の形態で、貯蔵用に調製され得る。許容可能な賦形剤、緩衝液または安定化剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、本開示の薬学的組成物において用いられ得る好適な水性及び／または非水性賦形剤、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの好適な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、ならびに、注入可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルを含む。適切な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンの使用によって、分散液の場合には所要の粒径の維持によって、ならびに、界面活性剤、緩衝液、例えばリン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸の使用によって維持され得る。抗酸化剤、例えば、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなど；ならびに（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など；防腐剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）が含まれていてもよい。他の例示的な薬学的に許容される賦形剤は、ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシン；単糖類、二糖類、及び、グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成対イオン、例えば、ナトリウム；金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；及び／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含んでいてもよい。

１つの例示的な実施形態では、薬学的組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる薬学的に許容される補助物質、例えば、ｐＨ調整剤及び緩衝剤及び毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び乳酸ナトリウムを任意選択的に含有してもよい。いくつかの実施形態では、本開示のチェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントは、貯蔵用に製剤化され、かつ当該技術分野において既知の凍結乾燥及び再構成技術による使用の前に、貯蔵用に凍結乾燥されて好適な賦形剤中で再構成されてよい。１つ以上のチェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントを含有する１つの例示的な薬学的組成物において、組成物は、静脈内または皮下投与用の、１つ以上のチェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントの無菌の防腐剤を含まない溶液として製剤化される。製剤は、使い捨ての、例えば、約１ｍＬプレフィルドガラスシリンジを含有する使い捨てのプレフィルドペン、または使い捨ての施設使用バイアルのいずれかとして供給され得る。好ましくは、チェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントを含有する薬学的組成物は、透明かつ無色であり、ｐＨが約６．９～５．０、好ましくはｐＨが６．５～５．０、更により好ましくはｐＨが約６．０～約５．０の範囲である。様々な実施形態では、薬学的組成物を含む製剤は、再構成され、被験者に投与される場合、溶液１ｍＬ当たり約５００ｍｇ～約１０ｍｇ、または約４００ｍｇ～約２０ｍｇ、または約３００ｍｇ～約３０ｍｇまたは約２００ｍｇ～約５０ｍｇのチェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントを含有し得る。例示的な注射または注入の賦形剤は、非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下投与用の、マンニトール、クエン酸一水和物、二塩基性リン酸ナトリウム二水和物、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物、ポリソルベート８０、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム及び水を含み得る。

別の例示的な実施形態では、１つ以上の免疫療法剤、またはその抗原結合フラグメントは、１～７５ｍｇ／ｍＬ、またはより好ましくは、約５～６０ｍｇ／ｍＬ、またはなおより好ましくは、約１０～５０ｍｇ／ｍＬ、または更により好ましくは、約１０～４０ｍｇ／ｍＬの抗体を、約５～６の範囲のｐＨで、酢酸ナトリウム、ポリソルベート８０、及び塩化ナトリウムとともに含有する滅菌水溶液として、静脈内または皮下投与用に製剤化される。好ましくは、静脈内または皮下製剤は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ｍｇ／ｍＬの免疫療法剤、例えば、免疫チェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントを、ｐＨ５．５において、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０、及び１４０ｍＭの塩化ナトリウムとともに含有する滅菌水溶液である。更に、チェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントを含む溶液は、多くの他の化合物の中でも、ヒスチジン、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリシン、ポリ（エチレン）グリコール、ＥＤＴＡ、メチオニン、及びそれらの任意の組み合わせ、ならびに関連技術分野において既知の多くの他の化合物を含み得る。

一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、化合物１の非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態とともに、ｐＨ５．８で以下の成分を含む：５～５００ｍｇの本開示の免疫療法剤またはその抗原結合フラグメント、１０ｍＭのヒスチジン、５％のスクロース、及び０．０１％のポリソルベート８０。この組成物は、凍結乾燥粉末として提供され得る。粉末が全体積で再構成されるとき、組成物は、同じ製剤を保持する。代替的に、粉末が半分の体積で再構成されてもよく、この場合、組成物は、ｐＨ５．８で、１０～５００ｍｇの本開示の免疫療法剤またはその抗原結合フラグメント、２０ｍＭのヒスチジン、１０％のスクロース、及び０．０２％のポリソルベート８０を含む。

一実施形態では、用量の一部は、静脈内ボーラスによって、残りは、免疫療法剤製剤の注入によって投与される。例えば、約０．００１～約２００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの、免疫療法剤またはその抗原結合フラグメントの静脈内注入は、ボーラスとして与えられてもよく、抗体用量の残りは、静脈内注入によって投与されてもよい。所定用量の免疫療法剤、またはその抗原結合フラグメントは、例えば、１時間～２時間～５時間の期間にわたって投与されてもよい。

更なる実施形態では、用量の一部は、ボーラスの形態での皮下注射及び／または注入によって、残りは、免疫療法剤製剤の注入によって投与される。いくつかの例示的な用量では、免疫療法剤製剤は、約０．００１～約２００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲の、免疫療法剤またはその抗原結合フラグメントの静脈内注射の用量で、皮下投与され得る。いくつかの実施形態では、用量は、ボーラスとして与えられてもよく、残りの免疫療法剤用量は、皮下または静脈内注射によって投与されてもよい。所定用量の免疫療法剤、またはその抗原結合フラグメントは、例えば、１時間～２時間～５時間の期間にわたって投与されてもよい。

本明細書における製剤はまた、治療されている特定の適応症に対する必要に応じて、１つよりも多くの活性化合物、好ましくは相互に悪影響を及ぼさない相補的活性を有する化合物を含有してもよい。例えば、他の特異性を有する１つ以上の免疫療法剤を提供することが望ましい場合がある。代替的に、または加えて、組成物は、抗炎症剤、化学療法薬剤、細胞傷害性薬剤、サイトカイン、成長阻害性薬剤、及び／または小分子アンタゴニストを含み得る。かかる分子は、好適には、意図される目的のために有効な量で組み合わせで存在する。

インビボ投与に使用される製剤は、滅菌、またはほぼ滅菌であるべきである。これは、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。

様々な実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物の例示的な製剤は、薬学的製剤の分野において広く知られている方法を使用して調製され得る。一般に、かかる調製方法は、有効成分を賦形剤または１つ以上の他の副成分と合わせ、次いで、望ましい場合、生成物を、所望の単回または複数回投薬単位に包装するステップを含み得る。

いくつかの実施形態では、化合物１の非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態を含む組成物はまた、ベシクルでも送達され得、免疫療法剤は、同じリポソーム製剤、または化合物１の非多形形態、結晶性形態もしくは結晶性塩形態を含有するリポソーム製剤と相溶性である別々の製剤で送達され得る。いくつかの例示的な例では、１つ以上のリポソーム表面部分を含有するリポソーム、例えば、所望の腫瘍表面の抗原、受容体、成長因子、糖タンパク質、糖脂質またはネオ抗原を標的とする、ポリエチレングリコール、抗体及びその抗体フラグメントは、特定の細胞または器官に選択的に輸送されるため、標的薬物の送達を増強させる。

別の実施形態では、化合物１の非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態は、ベシクル、特に、リポソームで送達され得る（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３（１９９０）、Ｔｒｅａｔ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ ＬＩＰＯＳＯＭＥＳ ＩＮ ＴＨＥ ＴＨＥＲＡＰＹ ＯＦ ＩＮＦＥＣＴＩＯＵＳ ＤＩＳＥＡＳＥ ＡＮＤ ＣＡＮＣＥＲ，Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．３５３－３６５（１９８９）、Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ，ｉｂｉｄ．，ｐｐ．３１７－３２７を参照されたい；概して上記の箇所を参照されたい）。

なお別の実施形態では、化合物１の非多形形態、結晶性形態もしくは結晶性塩形態、または組み合わせを含有する組成物、または免疫療法剤を含有する組成物は、制御放出系で送達され得る。一実施形態では、ポンプが使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ，上記；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）、Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照されたい）。別の実施形態では、化合物１の非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態の制御放出は、持続、中間、パルス、または交互放出を付与するポリマー材料を含み得る（ＭＥＤＩＣＡＬ ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ ＯＦ ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ ＲＥＬＥＡＳＥ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）、ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ ＤＲＵＧ ＢＩＯＡＶＡＩＬＡＢＩＬＩＴＹ，ＤＲＵＧ ＰＲＯＤＵＣＴ ＤＥＳＩＧＮ ＡＮＤ ＰＥＲＦＯＲＭＡＮＣＥ，Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）、Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１（１９８３）を参照されたい；Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０（１９８５）；Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１（１９８９）、Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）も参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３（１９９０））によるレビューにおいて考察されている他の制御放出系が使用され得る。

選択された媒体中の有効成分（複数可）の最適濃度は、当業者に周知の手順に従って経験的に決定され得、所望の最終の薬学的製剤、及び用いられる用途に依存する。

本開示はまた、本明細書に記載されている化合物１の非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態、及び１つ以上のチェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントを最小限に含む、本開示の薬学的組成物の成分のうちの１つ以上によって充填された１つ以上の容器を含む薬学的パックまたはキットも提供する。他の実施形態では、キットは、薬学的に許容される賦形剤、例えば、希釈剤を提供する１つ以上の更なる容器を含有してもよい。一実施形態では、キットは、少なくとも１つの容器を含んでもよく、容器は、本開示の化合物１の非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態、チェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合フラグメントを含み得る。キットはまた、チェックポイント分子介在疾患または障害の治療のために、最終の薬学的組成物を調製し、それを必要とする被験者に投与するための一連の指示書も含み得る。

標識化合物及びアッセイ法
別の態様は、本発明の標識された非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態（放射性標識、蛍光標識など）に関し、これらは、画像検査技術においてだけではなく、インビトロ及びインビボの両方で、ヒトを含む組織サンプル中のＴＡＭキナーゼを局所化及び定量化するための、ならびに標識された化合物の阻害結合によってＴＡＭキナーゼリガンドを同定するためのアッセイにおいても有用である。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含有するＴＡＭキナーゼアッセイを含む。

本発明は、本発明の同位体的標識非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態を更に含む。「同位体的」または「放射性標識」化合物は、本発明の結晶性形態または結晶性塩形態であり、１つ以上の原子は、典型的には自然界で見られる（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるか、または置換される。本発明の非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態に組み込まれ得る好適な放射性核種には、限定されないが、^２Ｈ（ジュウテリウムについてＤとしても記される）、^３Ｈ（トリチウムについてＴとしても記される）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、及び^１３１Ｉが含まれる。即時放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の適用に依存する。例えば、インビトロ金属プロテアーゼ標識及び競合アッセイでは、^３Ｈ、^１４Ｃ、^８２Ｂｒ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、または^３５Ｓを組み込む化合物が一般に最も有用である。放射性画像化応用のためには、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒまたは^７７Ｂｒが一般に最も有用であろう。いくつかの実施形態では、炭素原子に結合した水素などの、１つ以上の水素がジュウテリウムによって置き換えられる、本明細書に記載される非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態。かかる化合物は、代謝への増加した耐性を示し、したがって、哺乳動物、特に、ヒトに投与されたときに任意の化合物の半減期を増加させるのに有用である。

「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であることが理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１２５Ｉ、^３５Ｓ、及び^８２Ｂｒからなる群から選択される。

本発明は、本発明の非多形形態、結晶性形態または結晶性塩形態に放射性同位体を組み込むための合成方法を更に含み得る。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は当該技術分野で周知であり、当業者は本発明の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。

本発明の標識化合物は、化合物を同定する／評価するためのスクリーニングアッセイで使用することができる。例えば、標識される新たに合成または同定される化合物（すなわち、試験化合物）は、ＴＡＭキナーゼと接触するときのその濃度変動を、標識の追跡を通して監視することによって、ＴＡＭに結合するその能力について評価され得る。例えば、試験化合物（標識される）は、ＴＡＭキナーゼ（すなわち、標準化合物）に結合することが知られている別の化合物の結合を低減するその能力について評価され得る。したがって、ＴＡＭキナーゼへの結合について標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性に直接相関する。逆に、他のいくつかのスクリーニングアッセイでは、標準化合物は標識されており、試験化合物は標識されていない。したがって、標識標準化合物の濃度は、標識化合物と試験化合物との間の競合を評価するために監視され、したがって、試験化合物の相対的な結合親和性が確認される。

調製物及び実施例
一般的な実験技術
水性スラリー実験：１ｍｇ／ｍＬ未満の水性溶解度を有すると判定された化合物１の塩を２０ｍＬの水中で、周囲温度で１日間スラリー化した。次いで、固体を真空濾過によって収集し、ＸＲＰＤによって分析した。

クラッシュ冷却（ＣＣ）：化合物１及び様々な対イオンの濃縮溶液を、ＭｅＯＨ中で高温で撹拌しながら調製した。高温溶液を含有するキャップ付きバイアルを冷凍庫（約－２０℃）に移し、迅速に冷却した。形成された固体を収集した。固体が存在しない場合、追加の結晶化技術を用いた。

クラッシュ沈殿（ＣＰ）：化合物１及びコフォーマーの透明溶液を、様々な溶媒中でＲＴで調製した。固体が溶液からクラッシュするまで穏やかに撹拌しながら、様々な抗溶媒のアリコートを溶液にゆっくり添加した。混合物を特定の期間にわたって撹拌させた。形成された固体を陽圧濾過によって収集した。

高速冷却（ＦＣ）：化合物１及び様々な対イオンの濃縮溶液を、アセトンまたはＭｅＯＨ中で高温で撹拌しながら調製した。高温溶液を含有するキャップ付きバイアルを、周囲温度でベンチトップに移した。形成された固体を収集した。固体が存在しない場合、追加の結晶化技術を用いた。

高速蒸発（ＦＥ）：化合物１及びコフォーマーの透明溶液を、様々な溶媒中で調製した。バイアルをキャップなしのまま放置し、周囲条件で溶媒を蒸発させた。

相互変換スラリー：化合物１形態Ａのスラリーを、未溶解の固体が存在するように周囲条件で所与の溶媒系に十分な固体を添加することによって調製した。次いで、混合物を長時間にわたってかき混ぜ、飽和を確実にした。次いで、目的の形態の固体を、未溶解の固体が存在するように（０．２μｍナイロンフィルタを通して濾過した）飽和溶液のアリコートに添加した。次いで、混合物を周囲温度で長期間にわたってかき混ぜ、固体を単離した。

単離技術：一般に、固体の単離の前に、非周囲サンプルをそれらのそれぞれの温度制御デバイスから取り出して周囲温度までの平衡を最小限に抑えた後、単離を迅速に行った。

液体相のデカント：溶液系結晶化技術から単離した固体のいくつかを、懸濁液を（必要に応じて）遠心分離して液体相を廃棄し、湿気のある固体を放置することによって収集した。固体を、本明細書において「分析湿潤物」と特定されていない限り、短時間で乾燥させた（例えば、空気乾燥または窒素下で乾燥させた）。

陽圧濾過：固体を、シリンジ及びＳｗｉｎｎｅｘフィルタホルダアセンブリを通してスラリーをプレスすることによって０．２μｍナイロンまたはＰＴＦＥフィルタにおいて収集した。一般に、固体を、フィルタ上に２０ｍＬのシリンジの空気を吹くことによって短時間で乾燥させた。本明細書において「分析湿潤物」と表記されている場合、固体を母液によって湿気のあるままで放置した。いくつかのサンプルを、分析の前に穏やかな窒素ガスのストリーム下で、短時間で更に乾燥させた。

真空濾過：固体を真空濾過によって紙またはナイロンフィルタにおいて収集し、減圧下でフィルタにおいて短時間で空気乾燥した後、バイアルに移した。

反応結晶化（ＲＣ）：化合物１及び様々なコフォーマーの混合物を、高温のアセトンスラリー中で合わせ、コフォーマーのモル濃度がＡＰＩよりも２倍大きくなるようにした。溶液を所与の期間撹拌した。透明溶液が観察されたとき、追加の結晶化技術を用いた。

安定性試験：様々な化合物１塩を、７５％ＲＨチャンバ内の開放バイアルに入れた（飽和塩化ナトリウム溶液（ｓｏｌｕｔｉｏｎａ））。ＲＨチャンバを４０℃のオーブンにおいて１５～１６日間置いた。サンプルを、持続期間の終了時にＰＬＭ及びＸＲＰＤによって分析した。

低速冷却（ＳＣ）：化合物１及び様々なコフォーマーの濃縮溶液を、種々の溶媒中で、高温で撹拌しながら調製した。バイアルを、加熱されたサンプルブロックにおいてキャップし、ホットプレートをオフにして、バイアルを、加熱されたバイアルブロックにおいて周囲温度まで徐々に冷却させた。透明溶液を、周囲温度への冷却の際に、冷蔵庫（５～７℃）及び／または冷凍庫（約－２０℃）において更に冷却した。固体が存在しない場合、追加の結晶化技術を用いた。

低速蒸発：溶液をかき混ぜながら様々な溶媒中で調製し、典型的には、０．２μｍナイロンまたはＰＴＦＥフィルタを通して濾過した。各溶液を、別段の記載がない限り、周囲条件において、（例えば、緩くキャップをしたまたは有孔アルミニウム箔で覆った）カバーしたバイアルから蒸発させた。溶液を、部分蒸発（残存する少量の溶媒を含んで存在している固体）と表記されていない限り蒸発乾固させ、この場合、固体を本明細書に記載されるように単離した。

溶解度の推定：様々な溶媒のアリコートを、目視観察によって判断されるように、完全な溶解が達成されるまで、記載した温度でかき混ぜ（典型的には超音波処理）ながら、測定量の化合物１に添加した。第１アリコートの添加後に溶解が生じた場合、値を「＞」として報告する。溶解が生じなかった場合、値を「＜」として報告する。

水性溶解度の推定：水のアリコートを、測定量の様々な化合物１塩に、超音波処理しながら添加した。

スラリー実験：化合物１及び様々なコフォーマーの飽和溶液を、種々の溶媒及び溶媒混合物中で調製した。混合物を、周囲温度及び高温で、注記された持続期間にわたって撹拌した。固体を記載した技術によって収集し、適切な場合には追加の結晶化技術を用いた。

真空オーブンの脱溶媒和：様々な分析方法によって溶媒和物であると判定された化合物１の塩に対して、脱溶媒和を試みた。サンプルを周囲温度から８０℃の範囲の温度で所与の期間にわたって真空オーブンに置いた。サンプルを、脱溶媒和の成功を判定するためにＸＲＰＤ及び／またはＴＧＡによって分析した。

蒸気拡散：濃縮溶液を様々な溶媒において調製し、典型的には、０．２μｍナイロンまたはＰＴＦＥフィルタを通して濾過した。濾過した溶液を小さいバイアルに分注し、次いで、これを、抗溶媒を含有するより大きいバイアル内に置いた。小さいバイアルはキャップをしないまま放置し、より大きいバイアルはキャップをして、蒸気拡散を生じさせた。存在する任意の固体を本明細書に記載されるように単離した。

蒸気応力：選択固体を小さいバイアルに移し、次いで、これを、溶媒を含有するより大きいバイアル内に置いた。小さいバイアルはキャップをしないまま放置し、より大きいバイアルはキャップをして、記載した温度で、蒸気応力を生じさせた。

コフォーマーは、化合物１と会合する、本明細書に開示される１つ以上の薬学的に許容される塩基及び／または薬学的に許容される酸を意味する。本明細書で使用されるような例示的なコフォーマーには、フマル酸、ＨＣｌ、及びリン酸が含まれる。

計器による技術：
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣを、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋示差走査熱量計を使用して実施した。温度較正を、アダマンタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、及び亜鉛を使用して実施した。サンプルを、密封シールされたまたは開放されたアルミニウムＤＳＣパンに置き、重量を正確に記録した。サンプルパンとして構成された計量したアルミニウムパンを、セルの基準側に置いた。サンプルを１０℃／分のランプ速度で－３０～２５０℃まで分析した。サーモグラムを参照温度によってプロットしたが（ｘ軸）、結果はサンプル温度に従って報告する。

動的蒸気吸着（ＤＶＳ）
ａ．ＶＴＩ：自動蒸気収着（ＶＳ）データをＶＴＩ ＳＧＡ－１００蒸気収着分析器において収集した。ＮａＣｌ及びＰＶＰを、較正標準として使用した。サンプルを分析前に乾燥させた。吸着及び脱着データを、窒素パージ下で１０％ＲＨ増分で５％～９５％ＲＨの範囲にわたって収集した。分析に使用した平衡基準は、３時間の最大平衡時間を用いて、５分間で０．０１００％未満の重量変化であった。サンプルの初期含水量についてデータは補正されなかった。

ｂ．Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ：自動蒸気収着（ＶＳ）データをＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ機器において収集した。サンプルを分析の前に乾燥させなかった。吸着及び脱着データを、窒素パージ下で１０％ＲＨ増分で５％～９５％ＲＨの範囲にわたって収集した。分析に使用した平衡基準は、３時間の最大平衡時間を用いて、５分間で０．０１００％未満の重量変化であった。サンプルの初期含水量についてデータを補正されなかった。

ホットステージ顕微鏡検査（ＨＳＭ）：ホットステージ顕微鏡検査を、ＳＰＯＴ Ｉｎｓｉｇｈｔ（商標）カラーデジタルカメラを備えたＬｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡に取り付けられたＬｉｎｋａｍホットステージ（ＦＴＩＲ６００）を使用して実施した。温度較正を、ＵＳＰ融点基準を使用して実施した。サンプルをカバーガラスに置き、第２のカバーガラスをサンプルの頂部に置いた。ステージを加熱した際、各サンプルを、交差偏光子及び一次赤色補償器とともに２０倍の対物レンズを使用して視覚的に観察した。画像を、ＳＰＯＴソフトウェア（バージョン４．５．９）を使用して捕捉した。

光学顕微鏡検査：サンプルを、交差偏光子を有するＭｏｔｉｃもしくはＷｏｌｆｅ光学顕微鏡下で、または、交差偏光子を有する一次赤色補償器を有するＬｅｉｃａ立体顕微鏡下で観察した。

ｐＫａ及びｌｏｇＰの決定：ｐＫａ及びｌｏｇＰの決定を、Ｐｉｏｎ Ｉｎｃ．／Ｓｉｒｉｕｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．ｉｎ Ｅａｓｔ Ｓｕｓｓｅｘ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍによって実施した。

溶液プロトン核磁気共鳴分光法（^１ＨＮＭＲ）：溶液^１Ｈ ＮＭＲスペクトルをＳｐｅｃｔｒａｌ Ｄａｔａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ｏｆ Ｃｈａｍｐａｉｇｎ，ＩＬによって取得した。およそ５～１０ｍｇのサンプルをＤＭＳＯ－ｄ_６に溶解することによって、サンプルを調製した。

熱重量分析（ＴＧＡ）：熱重量分析を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を使用して実施した。温度較正を、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、及び亜鉛を使用して実施した。サンプルをアルミニウムパンに置いた。開放パンをＴＧ炉内に挿入した。炉を窒素下で加熱した。各サンプルを、２、５、または１０℃／分のランプ速度で周囲温度から３５０℃まで加熱した。サーモグラムを参照温度によってプロットしたが（ｘ軸）、結果はサンプル温度に従って報告する。

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ａ．反射：ＸＲＰＤパターンを、室温で（２９８ケルビン）、長い微細焦点源及びニッケルフィルタを使用して生成された入射ビームＣｕ Ｋα放射線を使用し、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計により収集した。回折計は、対称Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何学を使用して構成した。分析前に、シリコン標本（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ １１１ピークの観察された位置が、ＮＩＳＴ認定の位置と一致することを証明した。サンプルの標本をウェルに充填した。空気によって生成されるバックグラウンドを最小限に抑えるために、散乱防止スリット（ＳＳ）を使用した。ソーラスリットを入射ビーム及び回折ビームに使用して、軸発散からの広がりを最小限に抑えた。回折パターンを、サンプルから２４０ｍｍに位置する走査位置検知型検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）、及びＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアバージョン２．２ｂを使用して収集した。

ｂ．透過：ＸＲＰＤパターンを、室温で（２９８ケルビン）、Ｏｐｔｉｘの長い微細焦点源を使用して生成された入射ビームのＣｕ放射線を使用し、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計により収集した。楕円形に漸変した多層ミラーを使用して、標本を通して、Ｃｕ Ｋα Ｘ線を検出器上に焦点化した。分析前に、シリコン標本（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ １１１ピークの観察された位置が、ＮＩＳＴ認定の位置と一致することを証明した。サンプルの標本を、３μｍ厚フィルムの間に挟み、透過幾何学で分析した。ビームストップ、短い散乱防止エクステンション、散乱防止ナイフエッジを使用して、空気により生じるバックグラウンドを最小限に抑えた。ソーラスリットを入射ビーム及び回折ビームに使用して、軸発散からの広がりを最小限に抑えた。回折パターンを、標本から２４０ｍｍに位置する走査位置検知型検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）、及びＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアバージョン２．２ｂを使用して収集した。

ＸＲＰＤ指数付け
指数付け及び構造の精緻化は、コンピュータ計算による試験である。所与の指数付けされているＸＲＰＤパターンについて参照される図内で、バーによってマーキングした許容されるピーク位置と、観察されたピークとの間の一致は、一貫した単位格子の決定を示している。パターンの指数付けの成功は、別段の記載がない限り、サンプルが主に単結晶相から構成されていることを示している。割り当てられた消光記号、単位格子パラメータ、及び導出量と一致する空間群を表に示している。

ＰＤ－１抗体
実施例で使用したＰＤ－１抗体は、ＢｉｏＸｃｅｌｌカタログ番号ＢＥ０１４６、クローンＲＰＭＩ－１４、ロット７８０１２０Ｊ３から購入した。

調製実施例１：化合物１の合成
ステップ１：Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（４）：

ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（６０ｍＬ）中の化合物２（１０ｇ、４４．８０ｍｍｏｌ、１当量）及び化合物３（５．８７ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１０．３１ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応が完了するまで、混合物を２０℃で激しく撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（ａｑ）（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）により抽出した。組み合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）により洗浄し、無水（ａｎｈｙｄ）Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。化合物４（２１ｇ、粗製物）（５０％純度）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ１０．１６（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１（ｄｄ， ２Ｈ）， ７．３４（ｄ， ２Ｈ）， ７．１３（ｔ， ２Ｈ）６．６８（ｄ， ２Ｈ）， １．４２（ｓ， ４Ｈ）； Ｃ_１７Ｈ_１５ＦＮ_２Ｏ_３についてのＭＳ（ＥＩ）， 実測値３１４．９（ＭＨ＋）。

ステップ２：メチル４－［４－［［１－［（４－フルオロフェニル）カルバモイル］シクロプロパン－カルボニル］アミノ］フェノキシ］－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（６）：

アニソール（５０ｍＬ）中の化合物４（５．９９ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、化合物５（２ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８９ｍｇ、３９７．４μｍｏｌ、０．０５当量）、ｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ、３１６．７１ｍｇ、７９４．７μｍｏｌ、０．１当量）、及びＫ_３ＰＯ_４（２．５３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、窒素の雰囲気下で１１０℃で２時間（ｈ）撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃから２０：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製した。化合物６を得た（２．６ｇ、収率６１．８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）δ９．３８（ｓ， １Ｈ）， ８．８０（ｓ， １Ｈ）， ８．６３（ｄ， ２Ｈ）， ７．６４（ｄ， ２Ｈ）， ７．５４－７．４１（ｍ， ３Ｈ）， ７．１８（ｄ， ２Ｈ）， ７．０９－７．０１（ｍ， ２Ｈ）， ６．４３（ｄ， １Ｈ）， ４．０５（ｓ， ３Ｈ）， ３．９７（ｓ， ３Ｈ）， １．７８－１．７２（ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．６３（ｍ， ２Ｈ）； Ｃ_２９Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_６についてのＭＳ（ＥＩ）， 実測値５３０．０（ＭＨ＋）。

ステップ３：４－［４－［［１－［（４－フルオロフェニル）カルバモイル］シクロプロパン－カルボニル］アミノ］フェノキシ］－７－メトキシキノリン－６－カルボン酸（７）

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物６（１．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（７ｍＬ、４．１当量）を添加した。混合物を６～１３℃で４時間撹拌した。混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液を用いておよそ８のｐＨに調整し、濃縮して溶媒を除去した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液を用いておよそ６のｐＨに調整した。得られる沈殿物を濾過し、水（２×１０ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥させた。化合物７を得た（１．７ｇ、収率９７．０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２２（ｓ， １Ｈ）， １０．０８（ｓ， １Ｈ）， ８．６５（ｄ， １Ｈ）， ８．４８（ｓ， １Ｈ）， ７．７７（ｄ， ２Ｈ）， ７．６４（ｄｄ， ２Ｈ）７．４７（ｓ， １Ｈ）， ７．２５（ｄ， ２Ｈ）， ７．１５（ｔ， ２Ｈ）， ６．４５（ｄ， １Ｈ）， ３．９６（ｓ， ３Ｈ）， １．４７（ｓ， ４Ｈ）；Ｃ_２８Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_６についてのＭＳ（ＥＩ）， 実測値５１６．１（ＭＨ＋）。

ステップ４：１－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１－Ｎ－［４－［７－メトキシ－６－（メチルカルバモイル）キノリン－４－イル］オキシフェニル］シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（１）

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物７（３００ｍｇ、５８２．０μｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（３３２ｍｇ、８７３．２μｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（３０１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、４０６μＬ、４当量）の溶液を、６～１０℃で１時間撹拌した。メタンアミン塩酸塩（７９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を６～１０℃で１７時間撹拌した。混合物を濾過し、得られる濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、勾配：１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液中のアセトニトリルの３３～６３％、流速：２５ｍＬ／分）によって精製した。化合物１を得た（１０５．４ｍｇ、収率３４．３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２０（ｓ， １Ｈ）， １０．０６（ｓ， １Ｈ）， ８．６５（ｄ， １Ｈ）， ８．６１（ｓ， １Ｈ）， ８．４２－８．３３（ｍ， １Ｈ）， ７．７７（ｄ， ２Ｈ）， ７．６８－７．６１（ｍ， ２Ｈ）， ７．５１（ｓ， １Ｈ）， ７．２５（ｄ， ２Ｈ）， ７．１９－７．１１（ｍ， ２Ｈ）， ６．４６（ｄ， １Ｈ）， ４．０２（ｓ， ３Ｈ）， ２．８４（ｄ， ３Ｈ）１．４７（ｓ， ４Ｈ）；Ｃ_２９Ｈ_２５ＦＮ_４Ｏ_５についてのＭＳ（ＥＩ）， 実測値５２９．１（ＭＨ＋）。

実施例１：化合物１フマル酸塩形態Ａの調製
アセトン中のフマル酸（１当量）を化合物１（１当量）の遊離塩基に添加し、得られる赤色がかったスラリーを約５０℃で４日間撹拌した。次いで、スラリーに対してＲＴまでＳＣを行い、追加で１日間撹拌して、桃色スラリーを得た。次いで、固体を陽圧濾過によって除去して、フマル酸塩形態Ａ及び遊離塩基形態Ａの混合物を得た。

実施例２：化合物１ヘミフマル酸塩形態Ｂの調製
アセトン中のフマル酸（２当量）を化合物１（１当量）の遊離塩基に添加し、得られる赤色がかったスラリーを約５０℃で６日間撹拌して、結果としてオフホワイトのスラリーを得た。次いで、固体を高温溶液の陽圧濾過によって除去して、ヘミフマル酸塩形態Ｂを得た。

実施例３：化合物１ ＨＣｌ形態Ａの調製
１当量のＨＣｌを、ＴＨＦ中の化合物１の遊離塩基に添加し、得られる暗い赤色がかったスラリーをＲＴで３日間撹拌して、結果として濃厚なオフホワイトのスラリーを得た。次いで、固体を陽圧濾過によって除去して、ＨＣｌ形態Ａを得た。

実施例４：化合物１ ＨＣｌ形態Ｂの調製
１当量のＨＣｌを、クロロホルム中の化合物１の遊離塩基に添加し、得られる赤色がかったスラリーを約５０℃で３日間撹拌して、結果として淡桃色スラリーを得た。次いで、固体を陽圧濾過によって除去して、ＨＣｌ形態Ｂを得た。

実施例５：化合物１ ＨＣｌ形態Ｃの調製
１当量のＨＣｌを、約６０℃の温度でメタノール中の化合物１の遊離塩基に添加して、黄色がかったスラリーを結果として生じた。次いで、溶液に対して約－２０℃までＣＣを行い、約２日間低温に保ち、透明な橙色溶液を得た。部分的なＦＥは透明な赤色溶液を提供し、次いで、４体積の抗溶媒ＭＴＢＥを添加し、溶液をＲＴで１日間撹拌して、陽圧濾過によって分離された、オフホワイトの固体の化合物１ ＨＣｌ形態Ｃを得た。

実施例６：化合物１ ＨＣｌ形態Ｄの調製
２当量のＨＣｌを約５０℃で化合物１の遊離塩基に添加し、得られる桃色スラリーを５０℃で５日間撹拌した。固体の化合物１ ＨＣｌ形態Ｄを陽圧濾過によって分離した。

実施例７：化合物１形態Ａの調製
化合物１形態Ａは、化合物１の遊離塩基の最も熱力学的に安定な結晶性形態である可能性が高い。したがって、複数の手順がこの形式の形成につながる。化合物１形態Ａを得るための可能な手順のうちのいくつかのリストを、以下の表に列挙する。このリストは排他的であることを意図したものではなく、実際には、この形態を生成する多くの更なる手順がある可能性がある。

化合物１形態Ａを作製するための選択された手順

実施例８：化合物１形態Ｂの調製
化合物１をＡｃＯＨに溶解し、抗溶媒としてジエチルエーテルを用いてＶＤによって結晶化した。

実施例９：化合物１形態Ｃの調製
化合物１をＨＦＩＰＡに溶解し、抗溶媒としてＭＴＢＥを用いてＣＰによって結晶化した。

実施例１０：化合物１形態Ｄの調製
化合物１をメタノールに溶解し、ＣＣによって結晶化した。次いで、混合物を２～８℃でスラリー化して、形態Ｄを得た。

実施例１１：化合物１形態Ｅの調製
方法Ａ：化合物１をＴＨＦに溶解し、ＣＣによって結晶化した。

方法Ｂ：化合物１を９０：１０のＴＨＦ：水に溶解し、ＣＰによって沈殿させた。

実施例１２：化合物１形態Ｆの調製
方法Ａ：化合物１をクロロホルムに溶解し、ＳＥによって結晶化した。

方法Ｂ：化合物１をクロロホルム中でスラリー化した。

実施例１３：化合物１形態Ｇの調製
化合物１をクロロホルムに溶解し、混合物を冷凍庫に置くことによって結晶化した。

実施例１４：化合物１形態Ｈの調製
形態Ｈを、ＤＣＭを用いる非晶質化合物１のＶＳによって得た。

実施例１５：化合物１形態Ｋの調製
化合物１形態Ｋを、クロロホルム溶媒和物である形態Ｆまたは形態Ｇの脱溶媒和によって作製した。

実施例１６：化合物１形態Ｏの調製
化合物１形態Ｏを、ＴＦＥ含有溶媒系中の様々な対イオンとの塩となる際に発見し、これは、ＴＦＥ溶媒和物である可能性が高い。

実施例１７：化合物１のリン酸塩形態Ａの調製
１モル当量のリン酸をクロロホルム中の化合物１のスラリーに添加し、次いで、得られる混合物を約５０℃で３日間スラリー化した。生成物を陽圧濾過によって単離した。

実施例１８：化合物１形態Ｉの調製
９０：１０のＴＨＦ／水の混合物中の化合物１を、ヘプタンを用いてクラッシュ沈殿させ、次いで、凍結温度で７日間撹拌した。

実施例１９：化合物１形態Ｊの調製
化合物１をアセトン中で１４日間スラリー化した。

実施例２０：化合物１形態Ｌの調製
化合物１をクロロホルム中で１４日間スラリー化した。

実施例２１：化合物１形態Ｍの調製
約７７℃で１日間の真空オーブン内での化合物１形態Ｅの脱水。

実施例２２：化合物１形態Ｎの調製
化合物１を、７０：３０のＴＦＥ／ＭＴＢＥ混合物中で、室温で７日間スラリー化した。

実施例２３：腫瘍血管新生に対する化合物１の効果のインビボ試験
ＭＣ３８腫瘍保有動物を、様々な化合物１用量（ＰＯ、ｑｄ；３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１）により５日間治療した。腫瘍を、ＣＤ３１染色により、腫瘍微小血管の存在について分析した。図１Ａ及び図１Ｂは、異なる用量の比較１の投与後の腫瘍微小血管をビヒクルと比較する。結果は、化合物１がインビボ血管新生を阻害することを示す。ビヒクルと比較して、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１により治療した後の平均血管数が有意に減少している（２６．９対１７．６）。腫瘍微小血管の存在下において用量依存的な減少も観察された。

実施例２４：免疫細胞に対する化合物１の組み合わせ療法の効果
ＭＣ３８腫瘍保有動物を、化合物１（ＰＯ、ｑｄ；１０ｍｇ／ｋｇ）及び抗ＰＤ－１抗体（ＩＰ、１日目、２日目、４日目、６日目；５ｍｇ／ｋｇ）により７日間治療し、腫瘍を、ＣＤ８染色により、細胞傷害性Ｔ細胞の存在について分析した。結果は、化合物１及びＰＤ－１の組み合わせが、腫瘍内のナチュラルキラー（ＮＫ）及びＮＫ－Ｔ細胞が増加したことを示す。血液中のＴ細胞及びＢ細胞のレベルの上昇が観察された。総マクロファージ及び樹状細胞は減少したが、ｇ／ｍＭＤＳＣ及びＭ２マクロファージは増加した。ｇ／ｍＭＤＳＣマクロファージ及び樹状細胞が減少したが、血液中のＭ２マクロファージが増加したことも観察された。

図２Ａ及び図２Ｂは、ＰＤ－１、化合物１＋ＰＤ－１、及びビヒクルの治療後のＣＤ８＋細胞の数を比較する。１０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋ＰＤ－１（０．５ｍｍ^２当たり９６．１）による治療後の平均ＣＤ８＋Ｔ細胞数は、ビヒクル（０．５ｍｍ^２当たり３４．８）及びＰＤ－１治療（０．５ｍｍ^２当たり４９．８）と比較して有意に増加することが認められる。

実施例２５：ＭＣ３８モデルにおける腫瘍成長に対する化合物１の組み合わせ療法の効果
ＭＣ３８腫瘍保有動物を、化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）＋ＰＤ－１（５ｍｇ／ｋｇ）、化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）＋ＰＤ－Ｌ１（５ｍｇ／ｋｇ）、及び化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）＋ＣＴＬＡ－４（５ｍｇ／ｋｇ）により治療し、腫瘍体積を分析した。図３Ａ～３Ｃは、組み合わせ療法による治療後の腫瘍体積を示す。化合物１、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＣＴＬＡ－４と比較して、組み合わせ療法は、腫瘍体積を有意に低下させ、有意に腫瘍成長を遅らせ、または腫瘍成長を停止させた。

実施例２６：ＣＴ２６腫瘍保有雌Ｂａｌｂ／ｃマウスへの経口用量投与後の化合物１のインビボでの有効性の評価
がん進行中、複数の細胞型に対するＴＡＭ（ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ）受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の発現は、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）における外因性細胞特徴の範囲に影響を及ぼす。腫瘍細胞上のこれらの受容体の活性化は、腫瘍の成長、生存及び転移の可能性の増加をもたらすが、一方、免疫細胞サブタイプ上のそれらの活性化は、免疫抑制及び化学療法レジメンに対する耐性をもたらし得る。

化合物１は、インビトロで、ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ２、及びＴＡＭ ＲＴＫ受容体、ＡＸＬ、及びＭＥＲに対して強力であることを示している。腫瘍細胞に対するその効果とは別に、化合物１は、腫瘍関連マクロファージのＴＡＭ ＲＴＫシグナル伝達にも影響を及ぼし得、ここで、化合物１は、エフェロサイトーシスを阻害し、免疫許容性Ｍ１表現型に向かってマクロファージを分極させた。化合物１による治療はまた、血管形成及びＶＥＧＦＲ２阻害の減少によって証明されるように、ＴＭＥにおける血管新生能力の減少をもたらした。総合的に、これらの効果は、抗ＰＤ－１抗体と組み合わせたときに腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）の有意な改善をもたらすことが示された。

この試験では、ＣＴ２６結腸癌細胞を移植したＢａｌｂ／ｃマウスにおける、単剤としての、及び抗ＰＤ－１阻害剤と組み合わせた化合物１の阻害効果を試験した。同系マウスに接種されたＣＴ２６細胞は、高度に腫瘍原性であり（Ｂｒａｔｔａｉｎ ｅｔ ａｌ．１９８０）、未分化の浸潤性ヒト結腸直腸癌細胞と分子的特徴を共有する（Ｃａｓｔｌｅ ｅｔ ａｌ．２０１４）。したがって、ＣＴ２６細胞株は、転移性及び低分化ヒト結腸直腸癌についての有効な細胞モデルとしての役割を果たすことができる。更に、このモデルは有意なレベルのＲＴＫを発現することが報告されており、インビボでの腫瘍原性表現型の維持のためのこれらのシグナル伝達経路への潜在的な依存を示している（Ｐｒｙｚｙｂｙｓｚｅｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．２０１７）。

方法
細胞株の培養及び維持
ＣＴ２６結腸癌細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－２６３８）を、新鮮な培地、すなわち、１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ－１６４０（ＧＩＢＣＯ、Ａ３８４００２）を使用して、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ薬理学細胞バンクからＴ－７５フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、４３０６４Ｕ）中に解凍した。細胞を、５％のＣＯ２を含む加湿インキュベータ内で３７℃でインキュベーションし、移植まで８０～９０％のコンフルエンスまで成長させた。

移植
移植中にマウスをイソフルランにより麻酔した。１６０匹のＢａｌｂ／Ｃマウスに、１ｍｌ注射器に取り付けられた２５Ｇの針を使用して、右後脇腹に、等容量のＭａｔｒｉｇｅｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５４２３５、タンパク質濃度１１．０ｍｇ／ｍｌ、エンドトキシンレベル＜１．５単位／ｍｌ）を有する０．１ｍｌの無血清培養培地における１００万個のＣＴ２６細胞を用いて皮下（ｓｃ）移植した。細胞を５０ｍｌのチューブ中で調製し、氷上に保管し、各シリンジを装填する前に混合した。

無作為化
Ｓｔｕｄｙｌｏｇソフトウェアを使用して１８０ｍｍ３の平均サイズに一致するように、１２０匹のマウスを無作為化後に選択した。マウスを治療群ごとに選別した。ケージ当たりマウスは５匹とし、群当たり２つのケージを使用した。

用量投与
経口用量を、シリコーンチップを有する－２０ｇａ、１．５インチのステンレススチール針（ＶＷＲ、２００６８－６６６）を介して投与した。マウスには体重に応じて毎日投薬した。生存を最大４０日間監視した。単剤として、または抗ＰＤ－１（ＢｉｏＸｃｅｌｌカタログ番号ＢＥ０１４６、クローンＲＰＭＩ－１４、ロット７８０１２０Ｊ３）と組み合わせて投薬するために、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ化合物リポジトリからの化合物１（ＥＸＥＬ－０４６２１８２０）、ロット１１を使用した。

観察
全ての動物を、Ｓｔｕｄｙｌｏｇソフトウェアを使用して週２回、腫瘍体積及び体重を測定した。

統計的方法
有意値は、ビヒクルまたは抗ＰＤ－１治療群との比較における差を表し、ノンパラメトリックＭａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定を使用して決定した。描写される有意レベルは、＊：ｐ＜．０５、＊＊：ｐ＜．０１、＊＊＊：ｐ＜．００１、＊＊＊＊：ｐ＜．０００１である。

結果
化合物１による、１、３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量における４０日間の異種移植マウスの治療は、腫瘍成長遅延をもたらした。化合物１の治療を５ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１と組み合わせたとき、更なる腫瘍成長遅延が観察された（図４）。生存利益及び用量応答は、化合物１の単剤及びＰＤ－１との組み合わせにおいて観察された。化合物１とビヒクルとの間で統計的有意性（Ｐ値＜０．０００１）が観察された。また、化合物１＋ＰＤ－１の組み合わせ（Ｃｏｍｂｉａｎｔｉｏｎ）とＰＤ－１単独との間でも統計的有意性（Ｐ値＜０．０００１）が観察された。化合物１＋ＰＤ－１対化合物１もまた、統計的有意性（Ｐ値＜０．０５）を示した。これらの結果を図５に示す。

ＰＤ－１治療と組み合わせる化合物１は、単剤化合物１または抗ＰＤ－１治療と比較して、ＣＴ２６異種移植片における条件付き生存も改善した。図６Ａは、ビヒクル、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１、またはその両方のいずれかでの治療後の腫瘍成長を比較する。図６Ｂは、治療後のＣＴ２６腫瘍保有マウスについての条件付き生存を示すカプランマイヤープロットを示す。

実施例２７：受容体チロシンキナーゼの阻害に対する化合物１のインビトロでの効果
化合物１の阻害性活性を、放射性アッセイプラットフォームを使用して、複数のキナーゼ触媒活性アッセイで評価した。化合物１は、ＭＥＴ及びＶＥＧＦＲ２を阻害し、ＩＣ_５０値はそれぞれ３．０ｎＭ及び１５ｎＭである。化合物１はまた、ＡＸＬ及びＭＥＲに対して高い効力を示し、ＩＣ_５０値はそれぞれ５．８ｎＭ及び０．６ｎＭである。全てのインビトロ生化学的アッセイを、１０μＭのＡＴＰ濃度で実施した。

実施例２８：ヒト細胞株におけるＲＴＫ自己リン酸化の阻害に対する化合物１のインビトロでの効果
化合物１の活性を、腫瘍及び正常細胞における化合物のメカニズム的効果を評価する細胞ベースのアッセイで評価した。生化学的データと一致して、化合物１は、酵素結合免疫吸着アッセイによって測定した受容体自己リン酸化の分析によって評価される細胞ＲＴＫの強力な阻害剤である。アッセイは、リガンドにより刺激された細胞株（ＰＣ－３、ＨＵＶＥＣ、及びＡ－１７２）をそれらのそれぞれの受容体に使用して実施し、自己リン酸化（ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ２、及びＡＸＬ）、または目的の受容体（ＭＥＲ）をコードする発現ベクターによりトランスフェクションされた細胞株（２９３Ａ）を誘導した。ＭＥＴ遺伝子におけるエクソン１４のスキップスプライス変異の存在に起因する、Ｈｓ７４６Ｔ胃癌細胞における化合物１による内因性リン酸化ＭＥＴの阻害も調査した。このＭＥＴエクソン１４の変化は、構成的ＭＥＴリン酸化を含む、ＭＥＴ安定性及び発がん性活性化の増加をもたらす。また、この変異は、肺腺癌患者の３％に発生し、ＭＥＴ標的療法に感受性であることが知られている（Ｆｒａｍｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ ２０１５）。化合物１は、ＩＣ_５０値が２６ｎＭのＨｓ７４６Ｔ細胞におけるＭＥＴ自己リン酸化の強力な阻害を示し、したがって、このサブセットの患者のための強力な療法候補となるであろう。細胞ＩＣ_５０値の概要を表１に示す。

実施例２９：前臨床インビボモデルにおける腫瘍薬力学及び有効性応答
３つのヒト腫瘍細胞株、ＮＣＩ－Ｈ４４１、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、及びＳＮＵ－５を、それぞれ、無胸腺ヌード、ＮＳＧ、及びＣＢ．１７ＳＣＩＤマウスを使用する腫瘍異種移植片試験での使用のために選択した。ＭＥＴリン酸化の薬力学的調節も、ＮＣＩ－Ｈ４４１及びＳＮＵ－５異種移植片において測定した。腫瘍保有マウスを、１４日間１日１回経口投薬し（ｑｄ×１４）、腫瘍を切除し、ＷｅｓｔｅｒｎブロットによるＭＥＴリン酸化分析のために処理した。インビボでは、化合物１は、用量依存的にＭＥＴリン酸化を強力に阻害する。（表２）：

化合物１は、１４日間毎日経口投与されたときに試験された３つの異種移植片モデル全てにおいて有意な用量依存的抗腫瘍活性を示し（表３）、それが広範な抗腫瘍活性についての可能性を有することを示唆する。

実施例３０：吸収、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）
化合物１の血漿ＰＫは、ラット及びビーグル犬において特徴付けられた。経口の化合物１の毒物動態（ＴＫ）評価を、ラット及びイヌにおける繰り返し投薬試験において評価した。血漿タンパク質結合を、マウス、ラット、イヌ、サル、及びヒト血漿中でインビトロで決定した。化合物１の生体内変換及び代謝産物プロファイルを、マウス、ラット、イヌ、サル、及びヒト肝臓ミクロソーム画分及び肝細胞を使用してインビトロで調査し、ラット及びイヌにおいてインビボで調査した。また、Ｐ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）及び乳癌抵抗性タンパク質（ＢＣＲＰ）のトランスポーター相互作用の試験、化合物１によるシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の誘導及び阻害を評価するインビトロ実験、ならびに化合物１のＣＹＰ及びグルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）の基質特異性の試験も実施した。

ラット及びイヌにおける化合物１の薬物動態（ＰＫ）及び毒物動態（ＴＫ）
ラット及びイヌにおけるＰＩＢ製剤
ラット及びイヌにおいて化合物１のＰＫ及びＴＫを、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）：エタノール（ＥｔＯＨ）：逆浸透水（ＲＯ水）（４５：５：５０ｖ／ｖ／ｖ）で調製した製剤中の化合物１の静脈内（ＩＶ；単回投与ＰＫのみ）及び経口（ＰＯ）投与後に評価した。

化合物１の経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）を、ラット（０．０９～０．２７ｍｇ／ｋｇ）及びイヌ（０．２～０．６ｍｇ／ｋｇ）で評価した。化合物１の経口絶対バイオアベイラビリティは、ラットで６２～７７％、及びイヌで４７～７０％であった。化合物１の経口投与後、終末相半減期（ｔ１／２、ｚ）は、ラットでは４．５～５．３時間、及びイヌでは１～３時間の範囲であった。ラット及びイヌにおける単回経口投与の後、化合物１の曝露（Ｃ_ｍａｘ［最大血漿濃度］及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}［投薬時から無限大までの血漿濃度－時間曲線下の面積］）は、０．０９～０．２７ｍｇ／ｋｇ（ラット）または０．２～０．６ｍｇ／ｋｇ（イヌ）の用量範囲で、およそ用量に比例して増加するように見えた。最大血漿濃度（Ｔ_ｍａｘ）までの中央値時間は、ラット及びイヌにおいておよそ２～３時間で生じた。

化合物１の単回用量ＩＶ投与後（ラットでは０．０９～０．２７ｍｇ／ｋｇ、イヌでは０．２～０．６ｍｇ／ｋｇ）、化合物１についての平均血漿クリアランス（ＣＬ）は、ラットでは２３．４ｍＬ／時／ｋｇ、及びイヌでは３８０ｍＬ／時／ｋｇであった。定常状態（Ｖ_ｓｓ）値における分布の平均容積は、ラット及びイヌでそれぞれ１６７ｍＬ／ｋｇ及び１９７５ｍＬ／ｋｇであった。平均血漿ｔ_{１／２，ｚ}値は、ラットではおよそ９時間、イヌでは４時間であった。ヒトにおけるＰＫパラメータを予測するための体重に基づく種間スケーリングは、イヌ（より大きな種）がラット（より小さな種）よりも速く化合物１を除去したため、実施できなかった。したがって、ヒトＰＫは、１種（ラット）に基づいて予測された。肝細胞安定性試験において、化合物１の類似の内因性クリアランス（ＣＬ_ｉｎｔ）が、ラット及びヒトにおいて観察された（ＣＬ_ｉｎｔ＝０．２８５ｍＬ／分／ｇ肝臓［ラット］；ＣＬ_ｉｎｔ＝１．０８ｍＬ／分／ｇ肝臓［イヌ］；ＣＬ_ｉｎｔ＝０．３１７ｍＬ／分／ｇ肝臓［ヒト］）。インビボでのヒトＰＫがラットにおけるＰＫに類似していると仮定すると（ＣＬ＝２３．４ｍＬ／時／ｋｇ、及びＦ＝７０％）、ヒトにおける経口投与後の見かけのＣＬ（ＣＬ／Ｆ）は、７０ｋｇのヒトでは３３．４ｍＬ／時／ｋｇ、及び２３３８ｍＬ／時であると予測される。この見かけのクリアランス値（ＣＬ／Ｆ）を使用して、試験化合物１－００１についての提案されたファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）開始用量のヒトにおける定常状態曝露（ＡＵＣ及び平均血漿濃度［Ｃ_ａｖｇ］）を予測した。

１、３、または１０ｍｇ／ｋｇにおける化合物１を毎日経口投薬したラットにおける２８日間の繰り返し投薬毒性試験では、１～１０ｍｇ／ｋｇ／日からの用量レベルの増加に伴い、化合物１の曝露（Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０～２４）が増加した。化合物１の平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０～２４値における性差は、２倍未満であった。１日目及び２８日目の両方で、Ｔ_ｍａｘ値は２．００～８．００時間の範囲であった。半減期（ｔ_１／２）値は、１日目において３．５１～３．７０時間及び２８日目において６．７０～８．９７時間の範囲であった。化合物１Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０～２４値は、２８日目と１日目で類似している、または２８日目が１日目よりも低く、ラットにおける複数回投与後に化合物１の蓄積がないことを示した。蓄積比の値は、Ｃ_ｍａｘでは０．７２１～１．１４、及びＡＵＣ_０～２４では０．７２２～０．８９１の範囲であった。単回投与のＰＫデータと一致して、２８日目の定常状態での低用量に対するラットの曝露は、イヌで観察されたものよりもおよそ２０倍高いように見えた。

２、６、及び１８ｍｇ／ｋｇで化合物１を毎日経口投薬したイヌにおける２８日間の繰り返し投薬毒性試験では、１日目及び２８日目の全ての用量レベルについて、化合物１曝露において高い可変性が一般的に観察された。評価した用量範囲にわたり、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０～２４についての平均％ＣＶは、１日目ではそれぞれ４６．２～９３．２％及び４５．５～９１％であり、２８日目ではそれぞれ３９．３～５３．９％及び３６．２～５１．１％であった。化合物１の平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０～２４値における性差は、２倍未満であった。強制経口投与後、Ｔ_ｍａｘ値の中央値は、１日目及び２８日目に２．００時間であった。ｔ_１／２についての値は、１日目において４．５７～６．２９時間及び２８日目において３．９６～５．２３時間の範囲であった。一般に、２８日目の平均化合物１血漿Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０～２４値は、１日目に推定された値よりも高く、複数回投与後に蓄積を示さなかった１８ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルを除いて、複数回のイヌへの経口投薬後の血漿中の化合物１の蓄積が、いくらか存在し得ることを示唆した。平均蓄積比の値は、２及び６ｍｇ／ｋｇ用量レベルについて、Ｃ_ｍａｘでは１．６７～４．７５、及びＡＵＣ_０～２４では１．５７～３．３８の範囲であり、１８ｍｇ／ｋｇ用量レベルについての平均蓄積比の値は、Ｃ_ｍａｘでは０．８９１、及びＡＵＣ_０～２４では０．８７４であった。

イヌにおける錠剤製剤（非ＧＬＰ準拠）
合計２４匹のイヌ（１：１の治療割り当て比）を用いる並列デザイン試験において、群１は、化合物１を２０ｍｇの経口錠剤として受け、群２は、ＰＩＢ製剤の２０ｍｇの再構成経口懸濁液を受けた。各用量群について、化合物１の血漿濃度測定のために、投薬前及び投薬後最大２４時間に各動物から血液サンプルを収集した。

イヌにおける２０ｍｇの化合物１の単回経口投与の後、化合物１のｔ_{１／２，ｚ}は、ＰＩＢ及び錠剤製剤について類似しているように見えた（平均＝ＰＩＢでは４．８５時間、及び錠剤では５．６６時間）。両方の製剤について、投薬の３時間後に、化合物１のｔ_ｍａｘの中央値を観察した。化合物１曝露における中等度の動物間可変性（Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０～２４）が、両方の製剤について観察された（Ｃ_ｍａｘに対する％ＣＶ：２９～３７；ＡＵＣ_０～２４に対する％ＣＶ：３４．５～３５．８）。ＰＩＢ製剤についての平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０～２４値は、それぞれ、錠剤製剤について観察された平均値よりも６１％及び４９％高かった。

化合物１のインビトロ血漿タンパク質結合
化合物１（０．２及び１μＭ）は、種にわたり一貫して高いインビトロ血漿タンパク質結合を示した（マウス、ラット、イヌ、サル、及びヒト血漿中で＞９９％）。化合物１（１０μＭ）は、サル及びヒト血漿中でそれぞれ９７．２及び９７．５％のタンパク質結合であった。

Ｐ－ｇｐ及びＢＣＲＰトランスポーターの基質としての化合物１の評価
化合物１は、Ｃａｃｏ－２細胞においてインビトロで非常に透過性が高く、見かけの透過性係数（Ｐ_ａｐｐ）値は３．８３（×１０^－６ｃｍ／ｓ）であった。化合物１は、Ｐ－ｇｐ及びＢＣＲＰトランスポーターの基質ではないことが示されたが、Ｐ－ｇｐ及びＢＣＲＰに対しての強い阻害剤であった（それぞれ、０．０５９及び０．１８９μＭのＩＣ_５０値）。

化合物１によるシトクロムＰ４５０阻害の評価
化合物１は、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ１Ａ２についてのインビトロでのＣＹＰ阻害の可能性が低いように見えた（ＩＣ_５０値＞３３μＭ）。しかしながら、化合物１は、ＣＹＰ３Ａ４（Ｋｉ＝２５．２μＭ）、ＣＹＰ２Ｃ９（Ｋｉ＝７．１１μＭ）、ＣＹＰ２Ｃ１９（Ｋｉ＝１．３６μＭ）及びＣＹＰ２Ｃ８（Ｋｉ＝１．２７μＭ）について、中程度から高い阻害可能性を有するように見えた。化合物１をまた、プローブ基質としてテストステロンを使用して、ＣＹＰ３Ａ４の時間依存性阻害剤として同定した。

化合物１によるシトクロムＰ４５０誘導の評価
新鮮な一次ヒト肝細胞を使用するインビトロ試験では、化合物１が、試験した全ての濃度（化合物１の濃度範囲：０．１～１００μＭ）で、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９ｍＲＮＡレベルを増加させたことを示し、最大誘導効果（Ｅ_ｍａｘ）は、ＣＹＰ３Ａ４について２４倍、ＣＹＰ１Ａ２について５倍、ＣＹＰ２Ｂ６について１７倍、ＣＹＰ２Ｃ８について７倍、ＣＹＰ２Ｃ９について５倍、及びＣＹ２Ｃ１９について６倍であった。半最大有効濃度（ＥＣ_５０）値も決定した：ＣＹＰ３Ａについて２．９８μＭ、ＣＹＰ１Ａ２について０．９３μＭ、ＣＹＰ２Ｂ６について５．４１μＭ、ＣＹＰ２Ｃ８について２．０１μＭ、ＣＹＰ２Ｃ９について１．７１μＭ、及びＣＹＰ２Ｃ１９について６．２１μＭ。

化合物１の内因性肝ミクロソーム及び肝細胞クリアランスの評価
肝臓マイクロソーム及び肝細胞インキュベーションを利用するインビトロアッセイは、試験した全ての種：マウス、ラット、イヌ、サル、及びヒトにおいて、低～中程度の化合物１クリアランスを示した。肝臓ミクロソーム安定性アッセイにおいて、ＣＬ_ｉｎｔは、マウスでは０．６０１ｍＬ／分／ｇ肝臓、ラットでは０．５６３ｍＬ／分／ｇ肝臓、イヌでは０．３１５ｍＬ／分／ｇ肝臓、サルでは０．７３４ｍＬ／分／ｇ肝臓、及びヒトでは０．６３９ｍＬ／分／ｇ肝臓であった。肝細胞安定性アッセイにおいて、化合物１ＣＬ_ｉｎｔは、マウスでは０．３７３ｍＬ／分／ｇ肝臓、ラットでは０．２８５ｍＬ／分／ｇ肝臓、イヌでは１．０８ｍＬ／分／ｇ肝臓、サルでは０．５３３ｍＬ／分／ｇ肝臓、及びヒトでは０．３１７ｍＬ／分／ｇ肝臓であった。

シトクロムＰ４５０アイソザイム及びＵＧＴ酵素の基質としての化合物１の評価
化合物１は、ヒト肝臓ミクロソームにおいて組換えＳｕｐｅｒｓｏｍｅｓ（登録商標）及び特異的化学阻害剤を含有するインビトロインキュベーションを使用して決定されるように、ＣＹＰ３Ａ４について感受性基質及びＣＹＰ２Ｃ９についてより弱い基質であるように見えた。ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ２Ｄ６は、化合物１の代謝においてわずかな役割しか果たさないように見えた。化合物１は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ１９、またはＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ９、及びＵＧＴ２Ｂ７の基質ではないことが示された。しかしながら、ＵＧＴ１Ａ４は、化合物１の代謝においてわずかな役割を果たし得る。

化合物１の代謝産物プロファイルのインビトロ及びインビボでの特徴付け
化合物１の代謝産物プロファイルを、マウス、ラット、イヌ、サル、及びヒト肝臓ミクロソーム、ならびにマウス、ラット、イヌ、サル、及びヒト肝細胞懸濁液においてインビトロで評価した。タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を用いる液体クロマトグラフィーを使用して、１１個の代謝産物を検出した。代謝産物プロファイルは、親化合物の化合物１が、酸化、酸化脱フッ素化、加水分解、脱メチル化、及び脱水素の生体内変換経路を受けたことを示した。代謝産物の大部分は、Ｍ７（アミド脱メチル化）、Ｍ５（酸化）、及びＭ２（アミド加水分解）を除いて種全体で親濃度の５％未満で存在し、これらはヒト肝細胞（Ｍ７、６．６％）、ヒト肝臓ミクロソーム（Ｍ５、１５．４％）、及びイヌ肝細胞（Ｍ２、７．５％）で最も高かった。

化合物１のインビボ探索的代謝産物プロファイルを、ラット及びイヌにおいて評価した。ラット及びイヌ血漿サンプル中で合計１１個の代謝産物が同定され、化合物１が、酸化、酸化脱フッ素化、加水分解、脱メチル化、脱水素、及びグルクロン酸抱合の生体内変換経路を受けたことを示した。インビボ代謝産物プロファイルは、ラット及びイヌ血漿において、それぞれ、親化合物１の７％及び２５％未満を占める。

実施例３１：非臨床毒性学
化合物１の非臨床毒性を、ラット及びイヌにおける用量範囲探索の７日間及び決定的な２８日間の繰り返し用量試験において、ならびにインビトロ細菌及び哺乳類遺伝毒性バイオアッセイにおいて特徴付けた。化合物１をまた、決定的な神経行動学、呼吸器及び心血管安全性の薬理学試験において評価した。

ラット及びイヌにおける繰り返し用量毒性試験における化合物１の毒性を、一般に、用量関連の臨床徴候（例えば、イヌにおける機能低下、嘔吐、及び糞便の変化）、体重及び食物消費の減少、臨床化学及び血液学的値の変化、ならびに主に骨及び歯、肝臓、胆管、及び卵巣に存在する組織病理学的所見によって特徴付けた。化合物１関連の有害所見は、１４日間の非治療回復期間後に部分的または完全に可逆的であるように見えた。

化合物１を４週間毎日投与したラットにおける主要な化合物１関連の組織病理学的所見は、骨形成及び／または石灰化のプロセスと関連しており、これらの所見は、≧３ｍｇ／ｋｇ／日で投与した動物における大腿骨の骨端軟骨の厚さの増加ならびに歯の象牙質及びエナメル質の変性を含んでいた。２週間の回復フェーズの後、骨端軟骨の厚さの増加及び歯の変性は持続したが、重症度は低かった。これらの所見は、化合物１によるオンターゲット薬理学ＶＥＧＦＲ阻害と一致する。

化合物１により４週間毎日治療したラットにおける肝胆道傷害の証拠には、胆管炎症及び過形成の有害な組織学的所見、ならびに個々の肝細胞壊死が含まれ、これらは一般的に１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで最小から軽度の重症度であった。これらの顕微鏡的病変は、１４日間の回復期間後に完全に可逆的であり、肝機能の臨床化学マーカーの相関的可逆的変化（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ／日におけるＡＳＴの＜２倍の増加及びＡＬＴの＜５倍の増加）と関連していた。ラットにおいてコレステロール及びトリグリセリドレベルの増加が注目され、コレステロールの増加は、化合物１で治療されたイヌにおいても明らかであった。

化合物１の投与は、顕微鏡的所見（ラットにおける骨髄細胞性の最小重症度低下）及び血液学的値の変化（ラット及びイヌにおける網状赤血球における一過性低下）によって反映される造血組織に対する一般的に最小限の有害作用をもたらした。化合物１で治療したラットからの脾臓組織においても、髄外造血（最小限）及びリンパ球の増加（最小限～微量）が観察された。最後に、化合物１で治療されたラット及び／またはイヌにおけるフィブリノーゲン、グロブリン、好中球数の増加は、ラット（胆管炎症、個々の肝細胞壊死）及びイヌ（鼻甲介粘膜における混合細胞炎症）に存在する可能性のある治療関連炎症変化を反映し得る。

鼻甲介における組織学的所見は、化合物１で治療したラットとイヌとの両方で観察された。１０ｍｇ／ｋｇ／日で４週間投薬され、続いて１４日間の非治療期間を設けた回復コホートラットでは、これらの動物における歯の変性の顕微鏡的所見とともに、全ての雌（最小限～中程度）及び雄（微量～中程度）に存在する鼻甲介骨の増殖が生じた。したがって、これらの変化は、化合物１治療の中止後の鼻甲介組織における骨の再成長の証拠を表しているようである。化合物１用量のイヌにおいて、鼻甲介における組織学的所見（すなわち、≧６ｍｇ／ｋｇ／日で投与された末端犠牲雄における混合細胞炎症及び骨溶解／骨形成の発生率及び重症度の増加）は、低発生率、低重症度、用量関連性の欠如、及び対照動物における存在のために非有害であると考えられ、用量製剤の投薬後の鼻腔への流出に関連する間接的な炎症応答を反映し得、したがって臨床的に関連しない。鼻甲介の病理組織学的変化は、化合物１で治療したラット及びイヌの両方に存在したが、これらの所見は、検査物関連の直接的な効果ではなく、むしろこれらの組織における他の変化に間接的または二次的であるようである。

化合物１の投与は、１０ｍｇ／ｋｇ／日で４週間投薬されたラットにおける雌性生殖路組織の病理学的変化をもたらした。これらの所見は、卵巣組織における退行性黄体のサイズ及び数の増加、ならびにより高い頻度の拡張子宮の増加からなり、これらの所見は、回復コホートの雌におけるそれらの不在に基づいて可逆的であるように思われた。ＶＥＧＦＲの他の阻害剤との非臨床安全性試験では、雌性生殖路組織における同等の顕微鏡的変化が観察されているため、これらの有害作用は、この薬理学的受容体のオンターゲット阻害によって介在されるようである。

化合物１を４週間投毎日与したラットまたはイヌのいずれにおいても、有害な眼科所見は観察されなかった。

化合物１を１、３または１０ｍｇ／ｋｇでラットに、２、６及び１８ｍｇ／ｋｇ（全てＦＢＥ用量）でイヌに毎日経口投薬した決定的な４週間の繰り返し投薬毒性試験では、用量レベルの増加に伴って、化合物１の曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０～２４）が増加した。化合物１の平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０～２４値における性差は、ラット及びイヌにおいて２倍未満であった。ラットでは、複数回投与後の化合物１の蓄積は観察されず、蓄積比の値は、Ｃｍａｘでは０．７２１～１．１４、ＡＵＣ０～２４では０．７２２～０．８９１の範囲であった。イヌでは、一般に、化合物１の曝露における高い可変性が、１日目及び２８日目の両方における全用量レベルに対して観察された。２８日目の化合物１の血漿Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０～２４値は、１日目に推定された値よりも高く、複数回投与後に蓄積を示さなかった１８ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルを除いて、複数回のイヌへの経口投薬後の血漿中の化合物１の蓄積が、いくらか存在し得ることを示唆した。平均蓄積比の値は、２及び６ｍｇ／ｋｇ用量レベルについて、Ｃｍａｘでは１．６７～４．７５、及びＡＵＣ０～２４では１．５７～３．３８の範囲であり、１８ｍｇ／ｋｇ用量レベルについての平均蓄積比の値は、Ｃｍａｘでは０．８９１、及びＡＵＣ０～２４では０．８７４であった。決定的な４週間の毒性試験では、用量正規化された定常状態血漿曝露（ＡＵＣ０～２４、ｓｓ）は、一般に、ラットではイヌよりもおよそ２０倍高く、化合物１に対して決定された血漿クリアランスが、イヌではラットよりもおよそ１６倍高いことと一致していた。

化合物１は、インビトロ細菌及び哺乳類細胞遺伝毒性バイオアッセイにおいて陰性であった。

ＧＬＰ準拠の安全性薬理学試験では、化合物１の投与では、６０ｍｇ／ｋｇまで高い用量を単回経口投与したラットにおいて、投薬後２４時間以内に有害な神経行動学効果または毒性学的に有意な呼吸器系効果はもたらされなかった。加えて、遠隔測定した（ｔｅｌｅｍｅｔｅｒｉｚｅｄ）イヌにおいて、投薬後１８時間を通して１８ｍｇ／ｋｇまで高い用量の化合物１を単回経口投与したところ、心血管パラメータに対する有意な効果は観察されなかった。更に、遠隔測定した雄のイヌでは、１８ｍｇ／ｋｇまで高い用量を単回投与したところ、ＱＴｃ間隔の延長は生じず、化合物１の血漿Ｃｍａｘ（約７μＭ）は、化合物１のインビトロでのｈＥＲＧチャネルＩＣ５０（約４μＭ）よりもおよそ２倍高くなった。加えて、評価された最高用量（１８ｍｇ／ｋｇ／日）で２８日間毎日投薬した後、雄及び雌のイヌではＱＴｃ間隔の延長は生じず、約７μＭの化合物１血漿Ｃｍａｘを得た。

提案された１日１０ｍｇの臨床開始用量に対するヒトにおける化合物１の定常状態曝露が予測された。この用量では、化合物１は、ＧＬＰ４週間毒性試験において試験された最高用量であるラットにおける最高非重度毒性用量（ＨＮＳＴＤ）（１０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ）よりも５４倍低い曝露をもたらすと予測される。ＦＤＡガイダンス（ＦＤＡ［Ｓ９ Ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ］２０１０）に従って、ＨＮＳＴＤは、致死性、生命を脅かす毒性、または不可逆的所見の証拠を生み出さない最高用量レベルと定義されている。１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量での化合物１関連所見には、胆管炎症、過形成、及び個々の肝細胞壊死（一般的に最小限～軽度）が含まれ、これらは１４日間の回復後に完全に可逆的であり、相関的な＜２倍のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及び＜５倍のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）増加も同様であった。

潜在的な臨床的有意性の非臨床所見
ラット及びイヌにおける繰り返し用量毒性試験における化合物１の毒性は、一般に、用量関連の臨床徴候（例えば、イヌにおける機能低下、嘔吐、及び糞便の変化）、体重及び食物消費の減少、ならびに骨（大腿骨の骨端軟骨の厚さの増加）及び歯（歯の象牙質及びエナメル質の変性）、肝臓（個々の肝細胞壊死）、胆管（炎症及び過形成）、ならびに卵巣（黄体の退縮のサイズ及び数の増加）に主に存在する組織病理学的所見によって特徴付けられた。臨床化学値の変化（ＡＳＴ及びＡＬＴの増加）は、肝臓組織の組織病理学的変化と相関していた。化合物１関連の有害所見は、１４日間の非治療回復期間後に部分的または完全に可逆的であるように見えた。

繰り返し用量の非臨床的安全性試験において同定された主要な標的組織のうち、潜在的な臨床的有意性の所見は、肝臓及び女性の生殖路組織において観察された有害作用である。試験化合物１－００１に登録された被験者は、肝臓組織傷害を示唆する臨床化学変化について定期的に監視される。試験化合物１－００１における被験者はまた、受胎産物に対する化合物１の未知のリスクに基づいて妊娠を回避するために効果的な避妊手段を使用する必要がある。非臨床的に観察された骨及び歯に対する可能性のある有害作用は、試験化合物１－００１に登録される成人被験者集団よりも小児患者集団に対して大きなリスクを呈するが、しかしながら、この試験における被験者は、骨及び歯に対する可能性のある影響を含む、任意の臨床的に関連する治療中に発生した有害事象について監視される。化合物１は、心血管、神経行動学、または呼吸器安全性の薬理学試験において有意な有害所見を示さなかった。化合物１は、細菌及び哺乳類細胞遺伝毒性バイオアッセイにおいても陰性であった。

実施例３２：マクロファージに対する化合物１の効果のインビトロ試験
ＴＡＭ ＲＴＫは、Ｍ１及びＭ２マクロファージサブセットの機能のバランスをとる上で重要な役割を果たす。Ｍ２分極条件下で培養した初代ＣＤ１４＋単球に対する阻害について化合物（Ｃｏｍｐｏｎｄ）１を試験した。全ての試験ドナーからの細胞にわたる炎症誘発性Ｍ１マクロファージへの単球の用量依存的な分極が観察された（表４）。

加えて、ＴＡＭ ＲＴＫは、エフェロサイトーシスのプロセス、または正常な組織恒常性を維持するアポトーシス細胞の認識及び食作用において重要である。エフェロサイトーシスが阻害されると、マクロファージは炎症誘発性活性化応答に関与する。初代ヒトマクロファージを、化合物１の存在下でアポトーシスＪｕｒｋａｔ細胞と培養すると、その食作用能力は、用量依存的に阻害された。表５に、５人の独立ドナーからのＩＣ_５０を列挙する。図７Ａ及び図７Ｂは、化合物１が、２５ｋまたは５０ｋのアポトーシスＪｕｒｋａｔを使用して、用量依存的にエフェロサイトーシスを阻害したことを示す。

実施例３３：手術不能な局所進行性または転移性の固形腫瘍を有する被験者における、単剤及び組み合わせ療法としての化合物１の安全性及び薬物動態の用量漸増及び拡大試験
序文
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞増殖、生存、及び遊走を含む、多数の細胞プロセスにおいて重要な役割を果たす（Ｂｈｕｌｌａｒ ｅｔ ａｌ ２０１８）。キナーゼ発現または構成的活性化の上昇につながる調節不全は、発がんと関連付けられる。加えて、いくつかのＲＴＫは、抗腫瘍免疫の調節に寄与することが知られている（Ｐａｏｌｉｎｏ ａｎｄ Ｐｅｎｎｉｎｇｅｒ ２０１６）。その結果、ＲＴＫ阻害は、がんの治療のための新しい療法を開発するための強力な理論的根拠を提供する。加えて、多標的チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）及び免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）は、過去数年間にわたり抗がん治療の最近の進歩に役立っている２つの全身モダリティを表している。両方のクラスの療法は、複数の腫瘍型にわたる新しい承認された治療選択肢につながる広範な臨床効果を示している。異なる作用機序を有する単剤としてのこれらの治療型の成功は、更なる、恐らくは相乗的な抗がん臨床効果を求めてＴＫＩとＩＣＩの組み合わせを評価することへの興味に自然につながっている。

化合物１は、ＭＥＴ、血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、及びＴＡＭファミリー（ＡＸＬ及びＭＥＲ）のメンバーを含む、いくつかのＲＴＫの強力な、経口的に生体利用可能な小分子阻害剤である。ＶＥＧＦＲシグナル伝達経路をブロックすることによる腫瘍血管新生の阻害は、がんの成長、浸潤、及び転移の制御のための療法標的である。ＭＥＴ及びＡＸＬは、抗血管新生療法に対する耐性において重要な役割を果たす。ＴＡＭファミリー受容体は負の免疫調節因子であり、がん免疫療法のための標的として特に注目されている。ＴＡＭファミリーキナーゼを標的とする薬物は、免疫許容性環境を促進すると考えられており、これはＩＣＩへの応答を高める可能性がある。前臨床マウスＭＣ３８結腸癌モデルにおいて、化合物１と抗ＰＤ１抗体との組み合わせは、ビヒクルまたはいずれかの単剤単独と比較して、ＩＣＩと組み合わせて与えられた場合、腫瘍成長阻害活性における利点を示した。

アテゾリズマブは、プログラム死受容体１リガンド（ＰＤ－Ｌ１）を標的とし、ＰＤ－Ｌ１とその受容体、プログラム死受容体１（ＰＤ－１）とＢ７－１（ＣＤ８０とも知られている）との間の相互作用を阻害する、ヒト化免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１モノクローナル抗体であり、これらの両方は、Ｔ細胞上で発現される阻害性受容体として機能する。

静脈内（ＩＶ）使用のためのアテゾリズマブ注射（３週間ごとに１回［ｑ３ｗ］１２００ｍｇ）は、局所進行性または転移性の尿路上皮癌を有する患者ための単剤療法として、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者のための単剤療法として、及び化学療法との組み合わせ療法として、広範な段階の小細胞肺癌（ＥＳ－ＳＣＬＣ）のための化学療法との組み合わせ療法として、切除不能な局所進行性または転移性のトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）のための化学療法との組み合わせ療法として、ならびに（米国において）進行性肝細胞癌（ＨＣＣ）を有する患者のためのベバシズマブとの組み合わせ療法として、米国及び欧州連合ならびに他の地域における規制機関によって承認されている。詳細については、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）ＵＳ処方情報［ＵＳ ＰＩ］、及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ［ＥＭＡ ＳｍＰＣ］を参照されたい。

更に、アテゾリズマブは、他の腫瘍適応症において有望な臨床活性を示している：進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）（ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ ｅｔ ａｌ ２０１６）、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ ２０１８）、及び進行性トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ；Ｓｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ ２０１７）における単独療法；治療未経験進行性ＲＣＣ（Ｍｏｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１８）、ならびに変異型組織学的及び／または肉腫様特徴を有する転移性ＲＣＣ（ＭｃＧｒｅｇｏｒ ｅｔ ａｌ ２０２０）におけるベバシズマブとの組み合わせ療法；ならびに転移性ＣＲＰＣ（Ａｇａｒｗａｌ ｅｔ ａｌ ２０２０）におけるカボザンチニブとの組み合わせ療法。

アテゾリズマブによる治療は一般に十分に耐容されるが、免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）と関連する可能性がある。詳細については、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）ＵＳ処方情報［ＵＳ ＰＩ］、及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ［ＥＭＡ ＳｍＰＣ］を参照されたい。

アベルマブは、ＰＤ－Ｌ１を標的とするヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、ＰＤ－１及びＢ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）受容体の間の相互作用を選択的にブロックする一方で、ＰＤ－Ｌ２及びＰＤ－１の間の相互作用を依然として可能にし、Ｔ細胞受容体の活性化及び細胞溶解を可能にする。アベルマブのＩｇＧ１ Ｆｃ部分は、Ｆｃ受容体に結合して抗体介在細胞傷害（ＡＤＣＣ）を活性化し、作用の非重複機序を分離すること可能にする（Ｂｏｙｅｒｉｎａｓ ｅｔ ａｌ ２０１５；Ｆｕｊｉｉ ｅｔ ａｌ ２０１６）。

ＩＶ注射（８００ｍｇ ｑ２ｗ）としてのアベルマブは、メルケル細胞癌のための単剤療法として、及び進行性ＲＣＣのファーストライン治療のためのアキシチニブとの組み合わせ療法として、米国、欧州連合、及び他の地域における規制機関によって承認されている。米国及び他の地域では、単剤アベルマブ療法は、ファーストラインのプラチナ系化学療法により進行していない局所進行性もしくは転移性ＵＣを有する患者、またはプラチナ系化学療法中もしくは後に疾患が進行したＵＣ患者のための維持療法としても承認されている。

アベルマブによる治療は一般に十分に耐容されるが、免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）と関連する可能性がある。詳細については、ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）ＵＳ処方情報［ＵＳ ＰＩ］、及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ［ＥＭＡ ＳｍＰＣ］を参照されたい。

このファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）試験化合物１－００１（ＮＣＴ０３８４５１６６）は、延命療法を受けている進行性固形腫瘍を有する被験者、またはかかる療法を受けていない被験者において、単剤療法として、及びＩＣＩとの組み合わせ療法としての化合物１の安全性、忍容性、及び予備的な抗腫瘍活性を評価する。化合物１の単剤療法及びＩＣＩとの組み合わせ療法の最大耐容用量（ＭＴＤ）及び／または推奨用量（ＲＤ）は、用量漸増段階において決定される。単剤としての、及びＩＣＩとの組み合わせ療法としての化合物１の予備的有効性は、腫瘍特異的拡大コホートによりコホート拡大段階において決定される。２０２０年１２月１４日時点で、単剤として及びアテゾリズマブとの組み合わせ療法において、化合物１の用量漸増が進行中であった：１９人の被験者を６つの用量レベル（ＰＩＢ：１０、２０ｍｇ；錠剤：２０、４０、８０、１４０ｍｇ）にわたって単剤コホートに登録し、３人の被験者を、１つの用量レベル（化合物１ ４０ｍｇ ｐｏ ｑｄ＋アテゾリズマブ１２００ｍｇ ＩＶ ｑ３ｗ）でアテゾリズマブとの組み合わせ療法に登録した。２０２０年１２月１４日（安全性データのカットオフ）の時点で、完了した用量レベルのうち１つのＤＬＴが観察された：化合物１単剤コホート６（１４０ｍｇ ｐｏ ｑｄ）における１人の被験者は、グレード３の制御されていない高血圧を経験しており、その結果、ＤＬＴ評価期間についての計画された化合物１の総用量のうちの≧７５％を服用できないというＤＬＴ基準を満たした。化合物１の組み合わせ療法コホート１（化合物１ ４０ｍｇ ｐｏ ｑｄ＋アテゾリズマブ１２００ｍｇ ＩＶ ｑ３ｗ）において、ＤＬＴは観察されなかった。報告された有害事象（ＡＥ）の大部分は低グレードの重症度（グレード１～２）であり、５人の被験者が治療関連のグレード３の事象を経験した。治療関連のグレード４またはグレード５の事象はなかった。

追加の腫瘍コホートを導入する：進行性結腸直腸癌（ＣＲＣ）を有する被験者における単剤化合物１、及びアテゾリズマブと組み合わせた化合物１の評価；進行性尿路上皮癌（ＵＣ）を有する被験者における単剤化合物１、及びアベルマブと組み合わせた化合物１の評価。

腫瘍細胞増殖、新血管新生、及び免疫細胞調節に関与する複数のＲＴＫの阻害剤である化合物１の標的プロファイル、ならびにその実証された前臨床的及び予備的な臨床的利益に基づいて、進行性固形腫瘍を有する被験者のための潜在的な新しい治療の機会としての単独療法として、及びＩＣＩ（例えば、アテゾリズマブ）との組み合わせ療法として化合物１を評価する明確な理論的根拠が存在する。

用量漸増段階（単剤及び組み合わせ療法コホート）
主な目的は以下である。
●進行性固形腫瘍を有する被験者に対して、単独で、及びＩＣＩと組み合わせて投与された場合の化合物１の更なる評価のために、最大耐容用量（ＭＴＤ）及び／または推奨用量（ＲＤ）を決定する

副次的な目的は以下である。
●免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）、及び特別な関心のある有害事象（ＡＥＳＩ）を含む、非重篤な有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生率及び重症度の評価を通じて、単独で及びＩＣＩと組み合わせて投与される場合の化合物１の安全性を評価する
●化合物１の単独及びＩＣＩと組み合わせた投与後の、化合物１及びその潜在的な代謝産物の血漿薬物動態（ＰＫ）を評価する

探索的目的は以下である。
●ＲＥＣＩＳＴ１．１に従い治験責任医師によって評価された場合のＯＲＲ
●ＰＫと選択されたバイオマーカーまたは探索的バイオマーカー、予備的有効性、及び安全性の結果との関係を調査する

２０２０年１２月１４日時点で、試験化合物１－００１の単剤用量漸増段階における１７人の被験者から予備的な化合物１臨床ＰＫデータが入手可能である（１０ｍｇの液体製剤［ＰＩＢ］についてはｎ＝３、２０ｍｇの液体製剤［ＰＩＢ］についてはｎ＝４、２０ｍｇの錠剤についてはｎ＝３、４０ｍｇの錠剤についてはｎ＝４、８０ｍｇの錠剤についてはｎ＝３）。加えて、アテゾリズマブと組み合わせて与えられた場合の化合物１のＰＫを評価した。組み合わせコホート１（４０ｍｇの化合物１ ｑｄ＋１２００ｍｇのアテゾリズマブｑ３ｗ）に登録された合計３人の被験者からのＰＫデータが入手可能である。単剤化合物１からの個々の血漿濃度－時間データを使用して、非区画アプローチによって推定される利用可能な全てのＰＫパラメータの概要を表１に提示する。単剤ＰＩＢまたは錠剤製剤投与後の平均（標準偏差［ＳＤ］）血漿の化合物１濃度－時間プロファイルを図８に示す。

１日目の化合物１ ＰＩＢの最初の用量投与後、Ｔ_ｍａｘの中央値は、１０ｍｇコホートでは１時間、２０ｍｇコホートでは２時間であった。平均曝露（ＡＵＣ_０～２４）は、化合物１の用量の１０ｍｇから２０ｍｇへの増加に伴い、ほぼ用量比例的に増加した。２８日目の定常状態では、両方の用量の液体製剤（ＰＩＢ）について、Ｔ_ｍａｘの中央値は２時間であり、平均終末半減期（ｔ_１／２）はおよそ２０時間であり、ＣＬ／Ｆは１３～１５Ｌ／時間の範囲であった。ＡＵＣ_０～２４に基づく平均蓄積比は、１．９２～３．６１の範囲であった。２０ｍｇのＰＩＢについて、被験者間の曝露（ＡＵＣ_０～２４）の可変性（％ＣＶとして表される）は、１日目に３３．７％、及び定常状態で１２２．８％であった。

ＰＩＢコホートと比較して、１日目における２０ｍｇの単回投与後、同じ用量レベル（中央値Ｔ_ｍａｘ、それぞれ６時間対２時間）で錠剤製剤についてのＣ_ｍａｘに到達するために、より長い時間が必要であった。２０ｍｇの錠剤についての平均ＰＫ曝露（Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０～２４）は、１日目における最初の投与後の２０ｍｇの液体製剤（ＰＩＢ）のものよりもおよそ３．７倍高かった。２８日目の定常状態では、曝露（ＡＵＣ_０～２４）は、２０ｍｇの液体製剤（ＰＩＢ）のものよりも２０ｍｇの錠剤ではおよそ５０％高かった。定常状態での最小蓄積（＜２倍）が２０ｍｇの錠剤について観察された。錠剤についての終末半減期は、液体製剤（ＰＩＢ）について観察されたものと一致していた。

単剤としての化合物１錠剤製剤の最初の投与の後、用量が２０ｍｇから８０ｍｇ錠剤に増加するにつれて、化合物１の曝露はほぼ用量に比例した様式で増加した。Ｔ_ｍａｘの中央値は、化合物１の用量間で類似しており、２～６時間の範囲であった。定常状態では、被験者間の曝露の中程度から高い可変性が観察された（ＣＶ、Ｃ_ｍａｘについて３１．６～５７．１％、ＡＵＣについて１８．５～５０．９％）。平均ｔ_１／２は１９～２８時間の範囲であり、平均見かけＣＬ／Ｆはおよそ５Ｌ／時間であった。定常状態での曝露（Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０～２４）における最小蓄積（＜２倍）は、化合物１を２８日間毎日投薬した後に観察された（表６）。４０ｍｇの化合物１用量では、アテゾリズマブと組み合わせた場合の定常状態での化合物１の平均ＰＫ曝露（Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０～２４）は、単剤化合物１について観察されたものよりもおよそ２倍低かった。

拡大段階（単剤及び組み合わせ療法コホート）
主な目的は以下である。
●ＲＥＣＩＳＴ１．１に従い治験責任医師によって評価された場合のＯＲＲを推定することにより、単独で及びＩＣＩと組み合わせて投与された場合の化合物１の予備的有効性を評価する
●治験責任医師によって評価された場合のＲＥＣＩＳＴ１．１に従って６ヶ月間（ＰＦＳ率）でＰＦＳを有する被験者の割合を推定することにより、特定のコホートに対する単剤化合物１、及びＩＣＩと組み合わせた化合物１の予備的有効性を評価する

副次的な目的は以下である。
●単独で、及びＩＣＩと組み合わせて投与された場合の化合物１の安全性を、ｉｒＡＥ、及びＡＥＳＩを含む、非重篤なＡＥ及びＳＡＥの発生率及び重症度の評価を通じて評価する

試験の探索的目的は以下である。
●ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って治験責任医師によって評価された場合の奏効期間（ＤＯＲ）
●ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って治験責任医師によって評価された場合の無増悪生存期間（ＰＦＳ）
●選択されたコホートについて、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従い盲検独立放射線学委員会（Ｂｌｉｎｄｅｄ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＢＩＲＣ）によって評価された場合のＯＲＲ、ＤＯＲ、及びＰＦＳ
●全生存期間（ＯＳ）
●固形腫瘍を有する被験者に、ＩＣＩと組み合わせた化合物１を毎日経口投与した場合の血漿ＰＫを更に評価すること
●単独で、及びＩＣＩと組み合わせて投与した場合の腫瘍及び血液バイオマーカーに対する化合物１の効果を評価する
●化合物１と組み合わせて投与した場合のＩＣＩの免疫原性を評価する
●化合物１と組み合わせ薬剤との間の薬物－薬物相互作用を評価すること
●選択した適応症についてのベースラインからの腫瘍マーカーの変化

試験デザイン
概要
これは、第１相、ファースト・イン・ヒューマン非盲検の用量漸増及び拡大試験であり、進行性固形腫瘍を有する被験者に対して、単独で、アテゾリズマブと組み合わせて、及びアベルマブと組み合わせて投与される化合物１の安全性、忍容性、ＰＫ、予備的な抗腫瘍活性、及びバイオマーカーに対する効果を評価する。

この試験は、以下に提示するように、単剤療法として、及びＩＣＩ組み合わせ療法としての化合物１についての用量漸増段階及びコホート拡大段階で構成される。加えて、限られた数の被験者をバイオマーカーコホートに登録して、単剤療法として、及びＩＣＩ組み合わせ療法としての化合物１の薬力学効果を評価する。単剤用量漸増段階中、最初のいくつかのコホートに登録された被験者は、ＰＩＢ製剤としての化合物１を受ける。錠剤製剤における化合物１ ＰＩＢから化合物１への切り替えは、化合物１の単剤用量漸増段階中に実施され、現在、その後の全ての化合物１の単剤及び組み合わせ療法のコホートで使用されている。

加えて、被験者の２つのコホートは、ＩＣＩの有無にかかわらず、化合物１を受けるように無作為化される。結腸直腸癌（ＣＲＣ）を有する被験者の１つのコホートは、単剤としての化合物１（およそ４０人の被験者）、またはアテゾリズマブと組み合わせた化合物１（およそ４０人の被験者）のいずれかに対して、被験者を無作為化する。ＩＣＩ難治性尿路上皮癌を有する被験者の別のコホートは、単剤としての化合物１（およそ２９人の被験者）、またはアベルマブと組み合わせた化合物１（およそ２９人の被験者）のいずれかに無作為化される。

化合物１の単剤療法評価：
推定８回の用量の漸増コホートでは、用量漸増段階中、進行性固形腫瘍を有する被験者は、標準的な「３＋３」デザインを使用して、化合物１により治療される。加えて、ＭＴＤ／ＲＤを確立する前に、コホート審査委員会（Ｃｏｈｏｒｔ ｒｅｖｉｅｗ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）は、追加の安全性またはＰＫのデータが任意の用量レベルで得られるべきであると決定される場合、最大１２人の追加の被験者（合計１８人）をその用量レベルで登録することを許容することができる。ＭＴＤまたはＲＤが同定された後、単剤療法としての化合物１の安全性及び有効性は、サイモン（Ｓｉｍｏｎ）の最適な２段階デザインを使用して、腫瘍特異的拡大コホート（拡大段階）において更に評価され得る。これには、最初、進行性明細胞腎細胞癌（ｃｃＲＣＣ）を有する被験者のための拡大コホートが含まれる。治験依頼者は、非明細胞腎細胞癌（ｎｃｃＲＣＣ）、ホルモン受容体陽性乳癌（ＨＲ＋ＢＣ）、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）を有する被験者について、追加の拡大コホートを開始することを選択し得る。バイオマーカー検査コホートは、コホート審査委員会（ＣＲＣ）に従って安全とみなされる各化合物１錠剤の用量レベルについて、治験依頼者の裁量において開かれ得る。

化合物１＋アテソリゾマブの組み合わせ療法の評価：
用量漸増段階中、進行性固形腫瘍を有する被験者は、「ローリング６」デザインを使用して、推定４回の用量の漸増コホートにおいて、アテゾリズマブと組み合わせた化合物１を用いて治療される。加えて、ＭＴＤ／ＲＤを確立する前に、コホート審査委員会は、追加の安全性またはＰＫのデータが任意の用量レベルで得られるべきであると決定される場合、最大１２人の追加の被験者（合計１８人）をその用量レベルで登録することを許容することができる。用量漸増組み合わせコホートについての化合物１の開始用量レベルは、単剤療法としての化合物１にとって安全であるとみなされている用量となる。組み合わせコホートには、標準用量レベルのアテゾリズマブを使用する。組み合わせ療法についてＭＴＤまたはＲＤが同定された後、アテゾリズマブとの組み合わせ療法としての化合物１の安全性及び有効性は、サイモンの最適な２段階デザイン（ＣＲＣコホートＨを除く）：ｎｃｃＲＣＣ、ＨＲ＋ＢＣ、ｍＣＲＰＣ、及びＣＲＣを使用して、４つの腫瘍特異的拡大コホート（拡大段階）において更に評価される。

ＣＲＣ拡大コホートでは、アテゾリズマブと組み合わせた化合物１（コホートＨ、治療群Ｈ－Ａ）、または単剤化合物１（コホートＨ、治療群Ｈ－Ｂ）を与えるために、８０人の被験者を無作為化する（１：１）。コホートＨへの登録は、治験依頼者による適格性審査プロセスに従って、層別化されていない順列ブロックデザインに従って無作為化される。

加えて、試験の運営委員会（ＳＣ）は、より好ましいリスク／利益プロファイルを確立するために、ＭＴＤまたはＲＤよりも低い用量レベルで腫瘍特異的拡大コホートを評価することを決定することができる。バイオマーカーコホートは、同じ組み合わせ療法用量レベルを使用して、各腫瘍適応症について最大３人の被験者を有する拡大コホートと並行して登録するために、治験依頼者の裁量において開かれ得る。バイオマーカーコホートは、サイモンの最適な２段階デザインには寄与しない。

化合物１＋アベルマブの組み合わせ療法の評価：
用量漸増段階中、進行性固形腫瘍を有する被験者は、「ローリング６」デザインを使用して、推定３回の用量の漸増コホートにおいて、アベルマブと組み合わせた化合物１を用いて治療される。

加えて、ＭＴＤ／ＲＤを確立する前に、コホート審査委員会は、追加の安全性またはＰＫのデータが任意の用量レベルで得られるべきであると決定される場合、最大１２人の追加の被験者（合計１８人）をその用量レベルで登録することを許容することができる。

アベルマブを用いる用量漸増組み合わせコホートについての化合物１開始用量レベルは、化合物１単剤療法の用量漸増評価中に、コホート審査委員会によって安全とみなされている化合物１用量となる。加えて、コホート審査委員会は、アベルマブと組み合わせて投与される化合物１の開始用量を決定する際に、化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法用量漸増段階から入手可能な安全性データを審査する。

アベルマブを用いる化合物１の組み合わせ療法についてのＭＴＤまたはＲＤが同定された後、組み合わせ療法の安全性及び有効性は、３つのＵＣ拡大コホート（拡大段階）において更に評価される：コホートＩ（維持療法、およそ５０人の被験者、コホートＪ（ＩＣＩ難治性、各２９人の２つの治療群の被験者による無作為化コホート；Ｊ－Ａ及びＪ－Ｂ）；ならびにコホートＫ（プラチナ難治性、およそ２９人の被験者）。ＩＣＩ難治性コホートは、単剤、またはアベルマブとの組み合わせのいずれかとしての化合物１に、被験者を無作為化する（このコホートへの登録は、治験依頼者による適格性審査プロセスに従って、層別化されていない順列ブロックデザインに従って無作為化される）。加えて、試験の運営委員会（ＳＣ）は、より好ましいリスク／利益プロファイルを確立するために、ＭＴＤまたはＲＤよりも低い用量レベルで特異的拡大コホートを評価することを決定することができる。バイオマーカーコホートは、同じ組み合わせ療法用量レベルを使用して、各拡大コホートについて２～３人の被験者を有する拡大コホートと並行して登録するために、治験依頼者の裁量において開かれ得る。バイオマーカーコホートは、サイモンの最適な２段階デザインには寄与しない。

化合物１の単剤療法評価
用量漸増段階
単剤としての化合物１を用いる用量漸増段階では、化合物１のＭＴＤ／ＲＤ、及び／または最大投与用量（ＭＡＤ）を同定するために、標準的な「３＋３」試験デザインが使用される。被験者を、３～６人の被験者の漸増安全コホートに集める。

初回用量漸増コホートに登録された被験者は、ボトル入り粉末（ＰＩＢ）製剤を利用して化合物１を受けた。プロトコル修正４の時点で、以前にＰＩＢコホートに登録された全ての被験者は、錠剤製剤としての化合物１の安全用量に移行したか、または化合物１を中止したかのいずれかであった。全ての更なるコホートは、錠剤製剤を利用する。

化合物１の単剤用量漸増コホートでは、用量制限毒性（ＤＬＴ）評価期間を含む、最初の２８日間、試験薬物をｑｄ投与する。２８日間のＤＬＴ期間の終了時に、コホート審査委員会は、少なくとも３人の被験者を含有するコホートに利用可能な全ての安全性及びＰＫデータを審査し、３人のうちの０人の被験者、または６人のうちの≦１人の被験者がＤＬＴ（以下に定義されるような）を経験する場合、次のコホートへの用量漸増を進めることができる。次のコホートへの用量漸増は、化合物１の用量の２倍を超えないが、しかしながら、コホート審査委員会は、現在及び以前のコホートからの安全性及びＰＫ結果の評価に基づいて、コホート間で２倍未満の漸増を設けることを決定することができる。

用量漸増は、ＭＡＤに達するまで（すなわち、ある用量レベルのコホートにおける３～６人の被験者のうちの≧２人が、最初の２８日間にＤＬＴを経験する）、またはコホート審査委員会による蓄積安全性及びＰＫデータの審査が、用量漸増を行うべきではないことを示すか、もしくは化合物１のより低い用量を評価すべきであることを示すことができるまで、継続され得る。単剤コホートのための用量漸増決定規則を以下の表に提供する。

単剤療法のための用量漸増決定規則

ＭＴＤ及び／またはＲＤの同定：
単剤療法としての化合物１ ＭＡＤが同定されると、次のより低い用量レベルでのコホートが、ＣＲＣが評価のためにより低い用量を拡大すべきであると判断しない限り、ＭＴＤとして同定される。ＭＴＤを決定する際には、全ての用量レベルでＤＬＴ評価期間を超えて観察される累積毒性、特に末端器官毒性（すなわち、心臓、腎臓、肝臓、中枢神経系）の割合、重症度、及び性質も考慮される。単剤療法としての化合物１についてのＭＴＤは、コホート内の６～１２人の被験者に基づくことになり、ＤＬＴ評価期間中に６人のうちの１人以下の被験者がＤＬＴを経験する最高の評価用量レベルとして定義されることになる。しかしながら、ＤＬＴ及び他の安全性データに基づいて、本試験でＭＡＤ及びＭＴＤに到達し得ないという可能性がある。これらの安全性データに基づいてＭＴＤを確立できない場合、コホート拡大段階での後続の使用のためのＲＤを確立することに関して、ＰＫ及びバイオマーカーデータを考慮することができる。

ＭＴＤ／ＲＤを確立する前に、ＣＲＣは、被験者が８週間の試験治療薬を受け、治験責任医師の評価に従って許容できない副作用を経験していない場合、被験者内の最も安全な化合物１用量レベル（すなわち、少なくとも３人の被験者についてＤＬＴ評価が完了している）への漸増を許容することができる。用量の漸増を許容される被験者は、そのより高い用量でのＤＬＴ評価には寄与しない。ＣＲＣがＭＴＤ／ＲＤレベルを決定すると、より低い用量レベルのコホートにおける活性な被験者は、その最新の用量レベルが十分に耐容される場合、ＭＴＤ／ＲＤレベルに漸増され得る。

バイオマーカーコホート（単剤療法）
化合物１の作用の機序を理解するために、別々のバイオマーカーコホートには、単剤療法として化合物１による治療を受けている間に腫瘍及び皮膚生検のサンプルを提供する被験者が含まれる。用量漸増段階における錠剤製剤による単剤療法のための用量レベルがＣＲＣによって安全であると決定されると、１～２人の被験者のバイオマーカーコホートを同じ用量レベルで（現在の登録用量よりも低いある用量レベル、またはＭＴＤ用量レベルで）開くことができる。分析のための生検サンプルは、ＲＤレベルの化合物１単剤で治療した少なくとも１～２人の被験者から収集する。バイオマーカーコホートから得られた安全性データは、化合物１の単剤療法についての、ＣＲＣによる用量漸増及びＭＴＤ／ＲＤの決定に対する累積データ審査に含める。単剤化合物１療法を受けているバイオマーカーコホートにおける被験者は、用量漸増段階における被験者と同様に、試験評価及び来院スケジュールに従う。

試験来院：
用量漸増段階における被験者は、以下のような試験期間中に、試験評価のために診療所に来院する：
●治療前の期間（スクリーニング）：被験者は本試験を受ける資格を得るために、同意を得て、スクリーニング及びベースライン評価を受ける。
●ＤＬＴ評価期間（１～２８日目）：用量制限毒性は、入手可能な全てのデータを審査した上でＣＲＣによって決定され、上記で定義される。
●ウォッシュアウト期間（２９～３５日目（両端を含む））：定常状態での化合物１半減期を決定するために、単剤療法を受けている被験者にはウォッシュアウト期間（試験薬物投与なし）がある（用量漸増コホート）。
●治療延長期間（３６日目から最大１２ヶ月間、または治験依頼者の同意を伴う追加の１２ヶ月間）：被験者は、安全性（検査室評価を含む）及び毒性の徴候について治療及び監視される。ＲＥＣＩＳＴ１．１に従う放射線学的ＰＤ、及び許容できない毒性の不在下では、被験者は、合計で最大１２ヶ月間、及び治験依頼者の同意を伴う追加の１２ヶ月間、化合物１の治療を継続して受けることができる。被験者が依然として試験治療薬からの臨床的利益を受けており、試験治療薬の継続による潜在的利益が潜在的リスクを上回っていると治験責任医師が考える限り、単剤療法による治療は放射線学的増悪の後も継続され得る。
●治療後の期間：
○治療後追跡来院（ＦＵ－１；試験治療薬の中止決定から３０＋１４日後）：治療後の追跡安全性来院は、試験治療薬の中止を決定する日（試験治療薬の永久中止を決定する日または試験治療薬の最終投薬日のいずれか遅い日と定義される）から３０（＋１４）日後に行われる。ただし、試験治療薬の中止につながる関連ＡＥ、関連ＳＡＥまたはＤＬＴ（因果関係にかかわらず）が続いている場合を除く。この場合には、事象が解決または不可逆的になるまで追跡される。
○延長追跡（ＦＵ－１後に１２週間（±１４日）ごと）：治療後追跡来院の後、各被験者は、生存状況の確認のため、また非プロトコル抗がん療法（ＮＰＡＣＴ）を受けるために引き続き追跡される。治験責任医師（または被指名人）は、被験者の試験期限が終了するか、連絡に対する同意を撤回されるか、または治験依頼者が試験のためのこれらのデータの収集を終えることを決定するまで、治療後追跡来院後に１２週間ごとに被験者と連絡を取る。

コホート拡大段階
用量漸増段階において単剤化合物１療法のＭＴＤ／ＲＤが決定された後、試験の単剤コホート拡大段階が開始され得る。コホート拡大段階は、腫瘍特異的拡大コホートにおける単剤としての化合物１の安全性、忍容性、及び予備的有効性を更に探索する。コホート拡大群における被験者は、安全性及びＰＫデータの蓄積がより低い用量（ＲＤ）を評価すべきであることを示す場合を除き、ＭＴＤの化合物１の錠剤製剤で治療される。化合物１単剤療法の安全性及び有効性は、進行性ｃｃＲＣＣを有する被験者について拡大コホートにおいて評価する。治験依頼者は、ｎｃｃＲＣＣ、ＨＲ＋ＢＣ、及びｍＣＲＰＣを有する被験者のために、３つの追加の単剤拡大コホートを開くことを決定することができる。

単剤化合物１拡大コホートに登録された被験者は、以下に明記されるような評価のスケジュールに従う。

試験来院：
拡大コホートにおける各被験者の治療経過は、以下の期間からなる：
●治療前の期間：被験者は本試験を受ける資格を得るために、同意を得て、スクリーニング及びベースライン評価を受ける。
●治療期間：被験者は、安全性（検査室評価を含む）及び毒性の徴候について治療及び監視される。ＲＥＣＩＳＴ１．１に従う放射線学的ＰＤ、及び許容できない毒性の不在下では、被験者は、合計で最大１２ヶ月間、及び治験依頼者の同意を伴う追加の１２ヶ月間、化合物１の治療を継続して受けることができる。
●治療後の期間：
○治療後追跡来院（ＦＵ－１；試験治療薬の中止決定から３０＋１４日後）：治療後の追跡安全性来院は、試験治療薬の中止を決定する日（試験治療薬の永久中止を決定する日または試験治療薬の最終投薬日のいずれか遅い日と定義される）から３０（＋１４）日後に行われる。ただし、試験治療薬の中止につながる関連ＡＥ、関連ＳＡＥまたはＤＬＴ（因果関係にかかわらず）が続いている場合を除く。この場合には、事象が解決または不可逆的になるまで追跡される。
○延長追跡（ＦＵ－１後に１２週間（±１４日）ごと）：治療後追跡来院の後、各被験者は、生存及びＮＰＡＣＴのために引き続き追跡される。治験責任医師（または被指名人）は、被験者の試験期限が終了するか、連絡に対する同意を撤回されるか、または治験依頼者が試験のためのこれらのデータの収集を終えることを決定するまで、治療後追跡来院後に１２週間ごとに被験者と連絡を取る。

化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法
用量漸増段階
アテゾリズマブと組み合わせた化合物１の評価を伴う用量漸増段階では、組み合わせ療法についてのＭＴＤ／ＲＤを同定するために、「ローリング６」試験デザイン（Ｓｋｏｌｎｉｋ ｅｔ ａｌ ２００８）が使用される。被験者は、１日目から、３週間ごとに１回（ｑ３ｗ）静脈内（ＩＶ）投与されるアテゾリズマブと組み合わせて、１日１回（ｑｄ）経口投与される化合物１（錠剤製剤）を受ける。組み合わせ療法についての用量漸増は、化合物１の単剤療法についてのＭＴＤに到達する前に、以下の条件下で、単剤用量漸増と並行して開始され得る：
●組み合わせ療法についての用量漸増は、化合物１を用いる単剤療法のために、ＣＲＣによって安全であるとみなされている用量の化合物１を用いる
●組み合わせ療法における化合物１のより高い用量レベルは、現在の組み合わせ療法用量レベルの化合物１がＣＲＣによって安全であるとみなされた後にのみ評価され得る
●組み合わせ療法についての用量漸増は、組み合わせ療法に安全であるとみなされている化合物１の最高用量の２倍を超えることはできず、化合物１の単剤療法についてのＭＴＤ／ＲＤを超えることはできない

ローリング６デザインについては、同じ用量レベルでのコホートにおいて最大６人の被験者を同時に集めることができる。加えて、ＭＴＤ／ＲＤを確立する前に、コホート審査委員会は、追加の安全性またはＰＫのデータが任意の用量レベルで得られるべきであると決定される場合、最大１２人の追加の被験者（合計１８人）をその用量レベルで登録することを許容することができる。少なくとも３人の被験者を含有する用量レベルのコホートについて、ＣＲＣは、被験者（複数可）が２１日間のＤＬＴ期間を完了するときに、用量漸増を決定するためにデータを審査する。新規被験者を現在の、次に最も高い、または次に最も低い化合物１用量レベルに登録するかどうかに関する決定は、新規被験者登録時に入手可能な安全性データに基づいて行われる（以下の組み合わせ療法の用量漸増のための決定規則を参照されたい）。用量漸減は、≧２／２、≧２／３、≧２／４、≧２／５、または≧２／６の被験者がＤＬＴを経験する場合に行い、次の用量レベルへの用量漸増は、３／３、４／４、５／５、５／６、または６／６の被験者がＤＬＴを経験しない場合に行う。さもなければ、同じ用量レベルで次の被験者を合計最大６人登録する。６人の被験者が現在の用量レベルで含まれている場合、それら６人の被験者のうちの少なくとも５人がＤＬＴなしで第１サイクルを完了するまで、登録を一時停止する。

組み合わせコホートにおける化合物１の用量漸増は、単剤化合物１についてのＭＴＤ／ＲＤレベルに達しているか、または組み合わせコホートのための用量漸増決定規則（以下）に従って用量レベルから用量漸減を行う必要が生じるまで継続される。用量漸減を行う必要が生じた場合、組み合わせ療法において達成される化合物１の最高用量レベルが、ＭＡＤとみなされる。ＣＲＣはまた、組み合わせ療法における化合物１についてのＭＴＤ／ＲＤを確立するために、蓄積する安全性及びＰＫデータを審査する。

化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法の用量漸増コホートのための決定規則

ＭＴＤ及び／またはＲＤ（化合物１＋＋アテゾリズマブの組み合わせ療法）の同定
組み合わせ療法における化合物１のＭＴＤを決定する際には、全ての用量レベルでＤＬＴ評価期間を超えて観察される累積毒性、特に末端器官毒性（すなわち、心臓、腎臓、肝臓、中枢神経系）の割合、重症度、及び性質も考慮される。組み合わせ療法のための化合物１についてのＭＴＤは、コホート内の６人の被験者に基づいており、ＤＬＴ評価期間中に被験者６人のうちの１人以下がＤＬＴを経験する最高の評価用量レベルとして定義される。単剤化合物１についてのＭＴＤ／ＲＤが組み合わせ療法に到達し得ないという可能性があり、したがって、試験から入手可能なデータの審査に基づいて、ＣＲＣは、組み合わせ療法のコホート拡大段階のために、アテゾリズマブと組み合わせた化合物１の別々のＭＴＤ／ＲＤを推奨することができる。ＣＲＣが組み合わせ療法についてのＭＴＤ／ＲＤレベルを決定した後、より低い用量レベルのコホートにおける活性な被験者は、その最新の用量レベルが十分に耐容される場合、ＭＴＤ／ＲＤ用量レベルに漸増され得る。

試験来院：
用量漸増段階における被験者は、以下のような試験期間中に、試験評価のために診療所に来院する：
●治療前の期間（スクリーニング）：被験者は本試験を受ける資格を得るために、同意を得て、スクリーニング及びベースライン評価を受ける。
●ＤＬＴ評価期間（１～２１日目）：用量制限毒性は、入手可能な全てのデータを審査した上でＣＲＣによって決定され、上記で定義される。
●治療延長期間（２２日目から最大１２ヶ月間、または治験依頼者の同意を伴う追加の１２ヶ月間）：被験者は、安全性（検査室評価を含む）及び毒性の徴候について治療及び監視される。ＲＥＣＩＳＴ１．１に従う放射線学的ＰＤ、及び許容できない毒性の不在下では、被験者は、合計で最大１２ヶ月間、及び治験依頼者の同意を伴う追加の１２ヶ月間、試験治療薬を継続して受けることができる。
被験者が依然として試験治療薬からの臨床的利益を受けており、試験治療薬の継続による潜在的利益が潜在的リスクを上回っていると治験責任医師が考える限り、組み合わせ療法による治療は放射線学的増悪の後も継続され得る。臨床上の判断は、放射線学的増悪を超えて、治療の許容に使用されるべきである。放射線学的増悪時に臨床的に有意な症候性の悪化がある被験者は、更なる治療に適さない場合がある。遅延型の抗腫瘍免疫反応の可能性を考慮に入れるべきであり、同じ画像検査の時点で腫瘍病変サイズの減少と増加を伴う混合反応、または新たな病変が出現した後に放射線学的奏効が達成される可能性がＩＣＩで報告されている。
●治療後の期間：
ａ．最初の治療後追跡来院（ＦＵ－１；試験治療薬の中止決定から３０＋１４日後）：最初の治療後の追跡安全性来院は、試験治療薬の中止を決定する日（試験治療薬の永久中止を決定する日または試験治療薬の最終投薬日のいずれか遅い日と定義される）から３０（＋１４）日後に行われる。ただし、試験治療薬の中止につながる関連ＡＥ、関連ＳＡＥまたはＤＬＴ（因果関係にかかわらず）が続いている場合を除く。この場合には、事象が解決または不可逆的になるまで追跡される。
ｂ．２回目の治療後追跡来院（ＦＵ－２；試験治療薬の中止決定から１００±１４日後）：２回目の治療後の追跡安全性来院は、試験治療薬の中止を決定する日から１００（＋１４）日後に行われる。ただし、試験治療薬の中止につながる関連ＡＥ、関連ＳＡＥ、またはＤＬＴ（因果関係にかかわらず）が続いている場合を除く。この場合には、事象が解決または不可逆的になるまで追跡される。
ｃ．延長追跡（ＦＵ－２後に１２週間（±１４日）ごと）：治療後追跡来院の後、各被験者は、生存状況の確認のため、またＮＰＡＣＴを受けるために引き続き追跡される。治験責任医師（または被指名人）は、被験者の試験期限が終了するか、連絡に対する同意を撤回されるか、または治験依頼者が試験のためのこれらのデータの収集を終えることを決定するまで、治療後追跡来院後に１２週間ごとに被験者と連絡を取る。

組み合わせ療法を受けている被験者のための安全性評価は、アテゾリズマブによる注入が計画されているかどうかにかかわらず、少なくとも３週間ごとに（すなわち、３週間以内の間隔）、試験安全性来院（ＳＳＶ）中に実施される。ＳＳＶ間の画像検査、ＰＫ、免疫原性、及びバイオマーカーの評価のために、追加の試験来院が必要となる場合がある。

コホート拡大段階
コホート拡大段階は、アテゾリズマブと組み合わせた化合物１について、ＭＴＤまたはＲＤが確立された後に開始される。この段階は、４つの腫瘍特異的拡大コホート：ｎｃｃＲＣＣ、ＨＲ＋ＢＣ、ｍＣＲＰＣ、及びＣＲＣにおいて、組み合わせ療法の安全性、忍容性、及び予備的有効性を更に探索する。ＣＲＣコホートは、単剤、またはアテゾリズマブとの組み合わせのいずれかとしての化合物１を受けるように、被験者を１：１で無作為化する（このコホートへの登録は、治験依頼者による適格性審査プロセスに従って、層別化されていない順列ブロックデザインに従って無作為化される）。治験依頼者は、各腫瘍適応症において、ＭＴＤまたはＲＤよりも低い用量レベルで追加の拡大コホートを開くことを決定することができる。

化合物１＋アテゾリズマブのコホート拡大段階に登録された被験者は、以下に明記されるような評価のスケジュールに従う。

バイオマーカーコホート
各腫瘍特異的拡大コホートについて、１～３人の被験者を有する追加のバイオマーカーコホートを各腫瘍型について登録する。バイオマーカーコホートに登録された被験者は、アテゾリズマブと組み合わせた化合物１による治療を受けながら、腫瘍及び皮膚生検のサンプルを提供する。バイオマーカーコホートは、サイモンの最適な２段階デザインに考慮されない。バイオマーカーコホートから得られた安全性データは、組み合わせ療法の累積データ審査に含める。組み合わせ療法を受けているバイオマーカーコホートにおける被験者は、コホート拡大段階における被験者と同じ試験評価及び来院スケジュールに従う。

試験来院：
拡大コホートにおける各被験者の治療経過は、以下の期間からなる：
●治療前の期間：被験者は本試験を受ける資格を得るために、同意を得て、スクリーニング及びベースライン評価を受ける。
●治療期間：被験者は、安全性（検査室評価を含む）及び毒性の徴候について治療及び監視される。ＲＥＣＩＳＴ１．１に従う放射線学的ＰＤ、及び許容できない毒性の不在下では、被験者は、合計で最大１２ヶ月間、及び治験依頼者の同意を伴う追加の１２ヶ月間、試験治療薬を継続して受けることができる。
被験者が依然として試験治療薬からの臨床的利益を受けており、試験治療薬の継続による潜在的利益が潜在的リスクを上回っていると治験責任医師が考える限り、組み合わせ療法による治療は放射線学的増悪の後も継続され得る。臨床上の判断は、放射線学的増悪を超えて、治療の許容に使用されるべきである。放射線学的増悪時に臨床的に有意な症候性の悪化がある被験者は、更なる治療に適さない場合がある。遅延型の抗腫瘍免疫反応の可能性を考慮に入れるべきであり、同じ画像検査の時点で腫瘍病変サイズの減少と増加を伴う混合反応、または新たな病変が出現した後に放射線学的奏効が達成される可能性がＩＣＩで報告されている。
●治療後の期間：
○最初の治療後追跡来院（ＦＵ－１；試験治療薬の中止決定から３０＋１４日後）：最初の治療後の追跡安全性来院は、試験治療薬の中止を決定する日（試験治療薬の永久中止を決定する日または試験治療薬の最終投薬日のいずれか遅い日と定義される）から３０（＋１４）日後に行われる。ただし、試験治療薬の中止につながる関連ＡＥ、関連する重篤な有害事象（ＳＡＥ）、またはＤＬＴ（因果関係にかかわらず）が続いている場合を除く。この場合には、事象が解決または不可逆的になるまで追跡される。
○２回目の治療後追跡来院（ＦＵ－２；試験治療薬の中止決定から１００±１４日後）：２回目の治療後の追跡安全性来院は、試験治療薬の中止を決定する日から１００（＋１４）日後に行われる。ただし、試験治療薬の中止につながる関連ＡＥ、関連する重篤な有害事象（ＳＡＥ）、またはＤＬＴ（因果関係にかかわらず）が続いている場合を除く。この場合には、事象が解決または不可逆的になるまで追跡される。
○延長追跡（ＦＵ－２後に１２週間（±１４日）ごと）：治療後追跡来院の後、各被験者は、生存状況の確認のため、またＮＰＡＣＴを受けるために引き続き追跡される。治験責任医師（または被指名人）は、被験者の試験期限が終了するか、連絡に対する同意を撤回されるか、または治験依頼者が試験のためのこれらのデータの収集を終えることを決定するまで、治療後追跡来院後に１２週間ごとに被験者と連絡を取る。

組み合わせ療法を受けている被験者のための安全性評価は、アテゾリズマブによる注入が計画されているかどうかにかかわらず、少なくとも３週間ごとに（すなわち、３週間以内の間隔）、試験安全性来院（ＳＳＶ）中に実施される。ＳＳＶ間の画像検査、ＰＫ、免疫原性、及びバイオマーカーの評価のために、追加の試験来院が必要となる場合がある。

化合物１＋アベルマブの組み合わせ療法
用量漸増段階
用量漸増段階中、進行性固形腫瘍を有する被験者は、「ローリング６」デザインを使用して、推定３回の用量の漸増コホートにおいて、アベルマブと組み合わせた化合物１を用いて治療される。

加えて、ＭＴＤ／ＲＤを確立する前に、コホート審査委員会は、追加の安全性またはＰＫのデータが任意の用量レベルで得られるべきであると決定される場合、最大１２人の追加の被験者（合計１８人）をその用量レベルで登録することを許容することができる

アベルマブを用いる用量漸増組み合わせコホートについての化合物１開始用量レベルは、化合物１単剤療法の用量漸増評価中に、コホート審査委員会によって安全とみなされている化合物１用量となる。加えて、コホート審査委員会は、アベルマブと組み合わせて投与される化合物１の開始用量を決定する際に、化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法用量漸増段階から入手可能な安全性データを審査する。

アベルマブを用いる化合物１の組み合わせ療法についてのＭＴＤまたはＲＤが同定された後、組み合わせ療法の安全性及び有効性は、３つのＵＣ拡大コホート（拡大段階）において更に評価される：コホートＩ（維持療法およそ５０人の被験者）、コホートＪ（ＩＣＩ難治性、各２９人の２つの治療群の被験者による無作為化コホート；Ｊ－Ａ及びＪ－Ｂ）、ならびにコホートＫ（プラチナ難治性、およそ３０人の被験者）。ＩＣＩ難治性コホートは、単剤、またはアベルマブとの組み合わせのいずれかとしての化合物１を受けるように、被験者を１：１で無作為化する（このコホートへの登録は、治験依頼者による適格性審査プロセスに従って、層別化されていない順列ブロックデザインに従って無作為化される）。加えて、試験の運営委員会（ＳＣ）は、より好ましいリスク／利益プロファイルを確立するために、ＭＴＤまたはＲＤよりも低い用量レベルで特異的拡大コホートを評価することを決定することができる。バイオマーカーコホートは、同じ組み合わせ療法用量レベルを使用して、各拡大コホートについて２～３人の被験者を有する拡大コホートと並行して登録するために、治験依頼者の裁量において開かれ得る。バイオマーカーコホートは、サイモンの最適な２段階デザインには寄与しない。

ＭＴＤ及び／またはＲＤ（化合物１＋アベルマブ（Ａｖｅｌｕａｍｂ）の組み合わせ療法）の同定：
組み合わせ療法における化合物１のＭＴＤを決定する際には、全ての用量レベルでＤＬＴ評価期間を超えて観察される遅発性毒性及び末端器官毒性（すなわち、心臓、腎臓、肝臓、中枢神経系）の割合、重症度、及び性質も考慮される。組み合わせ療法のための化合物１についてのＭＴＤは、コホート内の６～１８人の被験者に基づいており、ＤＬＴ評価期間中に６人のうちの１人以下の被験者がＤＬＴを経験する最高の評価用量レベルとして定義される。単剤化合物１についてのＭＴＤ／ＲＤが組み合わせ療法に到達し得ないという可能性があり、したがって、試験から入手可能なデータの審査に基づいて、コホート審査委員会は、組み合わせ療法のコホート拡大段階のために、アベルマブと組み合わせた化合物１の別々のＭＴＤ／ＲＤを推奨することができる。コホート審査委員会が組み合わせ療法についてのＭＴＤ／ＲＤレベルを決定した後、より低い用量レベルのコホートにおける活性な被験者は、その最新の用量レベルが十分に耐容される場合、ＭＴＤ／ＲＤ用量レベルに漸増され得る。

試験来院：
用量漸増段階における被験者は、以下のような試験期間中に、試験評価のために診療所に来院する：
●治療前の期間（スクリーニング）：被験者は本試験を受ける資格を得るために、同意を得て、スクリーニング及びベースライン評価を受ける。
●ＤＬＴ評価期間（１～２１日目）：用量制限毒性は、入手可能な全てのデータを審査した上でコホート審査委員会によって決定され、上記で定義される。
●治療延長期間（２２日目）から最大１２ヶ月間、または治験依頼者の同意を伴う追加の１２ヶ月間）：被験者は、安全性（検査室評価を含む）及び毒性の徴候について治療及び監視される。ＲＥＣＩＳＴ１．１に従う放射線学的ＰＤ、及び許容できない毒性の不在下では、被験者は、合計で最大１２ヶ月間、及び治験依頼者の同意を伴う追加の１２ヶ月間、試験治療薬を継続して受けることができる。
被験者が依然として試験治療薬からの臨床的利益を受けており、試験治療薬の継続による潜在的利益が潜在的リスクを上回っていると治験責任医師が考える限り、組み合わせ療法による治療は放射線学的増悪の後も継続され得る。臨床上の判断は、放射線学的増悪を超えて、治療の許容に使用されるべきである。放射線学的増悪時に臨床的に有意な症候性の悪化がある被験者は、更なる治療に適さない場合がある。遅延型の抗腫瘍免疫反応の可能性を考慮に入れるべきであり、同じ画像検査の時点で腫瘍病変サイズの減少と増加を伴う混合反応、または新たな病変が出現した後に放射線学的奏効が達成される可能性がＩＣＩで報告されている。
●治療後の期間：
○最初の治療後追跡来院（ＦＵ－１；試験治療薬の中止決定から３０＋１４日後）：最初の治療後の追跡安全性来院は、試験治療薬の中止を決定する日（試験治療薬の永久中止を決定する日または試験治療薬の最終投薬日のいずれか遅い日と定義される）から３０（＋１４）日後に行われる。
○２回目の治療後の追跡電話（ＦＵ－２；試験治療薬の中止決定から１００＋１４日後）：２回目の治療後の追跡電話は、試験治療薬の中止の決定日から１００（＋１４）日後に行われる。試験治療薬の中止につながる関連ＡＥ、ＡＥＳＩ、関連ＳＡＥ、またはＤＬＴ（因果関係にかかわらず）が進行している場合は、その事象が解決、または不可逆的になるまで追跡される。
○延長追跡（ＦＵ－２後に１２週間（±１４日）ごと）：治療後追跡来院の後、各被験者は、生存状況の確認のため、またＮＰＡＣＴを受けるために引き続き追跡される。治験責任医師（または被指名人）は、被験者の試験期限が終了するか、連絡に対する同意を撤回されるか、または治験依頼者が試験のためのこれらのデータの収集を終えることを決定するまで、治療後追跡来院後に１２週間ごとに被験者と連絡を取る。

組み合わせ療法を受けている被験者のための安全性評価は、アベルマブによる注入が計画されているかどうかにかかわらず、少なくとも２週間ごとに（すなわち、２週間以内の間隔）、試験安全性来院（ＳＳＶ）中に実施される。ＳＳＶ間の画像検査、ＰＫ、免疫原性、及びバイオマーカーの評価のために、追加の試験来院が必要となる場合がある。

コホート拡大段階
コホート拡大段階は、アベルマブと組み合わせた化合物１について、ＭＴＤまたはＲＤが確立された後に開始される。この段階は、化合物１＋アベルマブの組み合わせ療法の安全性、忍容性、及び予備的有効性を、進行性ＵＣを有する被験者を登録する３つのコホートにおいて更に探索する：
●コホートＩ：被験者は、プラチナ系ダブレット化学療法のファーストラインに続いて、アベルマブと組み合わせた化合物１を維持療法として受ける。このコホートへの登録は、ファーストラインのプラチナ系ダブレット化学療法の最後の用量の投与日の後、少なくとも４週間、ただし１０週間以内に行われなければならない。被験者は、登録後３日以内に試験治療を開始する（１日目）。
●コホートＪ：事前のＩＣＩ療法後に進行している被験者は、アベルマブと組み合わせた化合物１（治療群Ｊ－Ａ）または単剤化合物１（治療群Ｊ－Ｂ）のいずれかを受けるように無作為化される（１：１）。
注記：治療群Ｊ－Ｂにおける被験者は、より低い化合物１用量レベルのリスク／利益プロファイルがこの集団にとってより好ましいことが判明する場合、単剤化合物１ ＭＴＤ／ＲＤよりも低い化合物１用量レベルて治療され得る。
●コホートＫ：プラチナ系化学療法中または後に進行している被験者は、アベルマブと組み合わせた化合物１を受ける。

治験依頼者は、各腫瘍適応症において、ＭＴＤまたはＲＤよりも低い用量レベルで追加の拡大コホートを開くことを決定することができる。

化合物１＋アベルマブのコホート拡大段階に登録された被験者は、以下に明記されるような評価のスケジュールに従う。

バイオマーカーコホート
各ＵＣ拡大コホートについて、２～３人の被験者を有する追加のバイオマーカーコホートを、３つのコホート（コホートＩ、コホートＪ［治療群Ｊ－Ａ及びＪ－Ｂ］、ならびにコホートＫ）の各々について登録する。コホートＪについて、２～３人の被験者を治療群Ｊ－Ａ及び治療群Ｊ－Ｂの両方に登録する。バイオマーカーコホートに登録された被験者は、アベルマブと組み合わせた化合物１による治療を受けながら、腫瘍及び皮膚生検のサンプルを提供する。バイオマーカーコホートに登録されたコホートＪ治療群Ｊ－Ｂ（単剤化合物１）における被験者は、化合物１＋アベルマブの組み合わせ療法を受けている被験者と同じバイオマーカー評価を受ける。バイオマーカーコホートは、サイモンの最適な２段階デザインに考慮されない。バイオマーカーコホートから得られた安全性データは、組み合わせ療法の累積データ審査に含める。組み合わせ療法を受けているバイオマーカーコホートにおける被験者は、コホート拡大段階における被験者と同じ試験評価及び来院スケジュールに従う。

試験来院：
拡大コホートにおける各被験者の治療経過は、以下の期間からなる：
●治療前の期間（スクリーニング）：被験者は本試験を受ける資格を得るために、同意を得て、スクリーニング及びベースライン評価を受ける。
●治療期間：被験者は、安全性（検査室評価を含む）及び毒性の徴候について治療及び監視される。ＲＥＣＩＳＴ１．１に従う放射線学的ＰＤ、及び許容できない毒性の不在下では、被験者は、合計で最大１２ヶ月間、及び治験依頼者の同意を伴う追加の１２ヶ月間、試験治療薬を継続して受けることができる。
被験者が依然として試験治療薬からの臨床的利益を受けており、試験治療薬の継続による潜在的利益が潜在的リスクを上回っていると治験責任医師が考える限り、組み合わせ療法による治療は放射線学的増悪の後も継続され得る。臨床上の判断は、放射線学的増悪を超えて、治療の許容に使用されるべきである。放射線学的増悪時に臨床的に有意な症候性の悪化がある被験者は、更なる治療に適さない場合がある。遅延型の抗腫瘍免疫反応の可能性を考慮に入れるべきであり、同じ画像検査の時点での腫瘍病変サイズの減少と増加を伴う混合反応、または新たな病変が出現した後に放射線学的奏効が達成される可能性が、ＩＣＩで報告されている。
●治療後の期間：
○最初の治療後追跡来院（ＦＵ－１；試験治療薬の中止決定から３０＋１４日後）：最初の治療後の追跡安全性来院は、試験治療薬の中止を決定する日（試験治療薬の永久中止を決定する日または試験治療薬の最終投薬日のいずれか遅い日と定義される）から３０（＋１４）日後に行われる。
○２回目の治療後の追跡電話（ＦＵ－２；試験治療薬の中止決定から１００＋１４日後）：２回目の治療後の追跡電話は、試験治療薬の中止を決定する日から１００（＋１４）日後に行われる。ただし、試験治療薬の中止につながる関連ＡＥ、ＡＥＳＩ、または関連ＳＡＥが続いている場合を除く。この場合には、事象は、解決または不可逆的になるまで追跡される。
○延長追跡（ＦＵ－２後に１２週間（±１４日）ごと）：治療後追跡来院の後、各被験者は、生存状況の確認のため、またＮＰＡＣＴを受けるために引き続き追跡される。治験責任医師（または被指名人）は、被験者の試験期限が終了するか、連絡に対する同意を撤回されるか、または治験依頼者が試験のためのこれらのデータの収集を終えることを決定するまで、治療後追跡来院後に１２週間ごとに被験者と連絡を取る。

組み合わせ療法を受けている被験者のための安全性評価は、アベルマブによる注入が計画されているかどうかにかかわらず、少なくとも２週間ごとに（すなわち、２週間以内の間隔）、試験安全性来院（ＳＳＶ）中に実施される。ＳＳＶ間の画像検査、ＰＫ、免疫原性、及びバイオマーカーの評価のために、追加の試験来院が必要となる場合がある。

ＤＬＴ定義（単剤及びＩＣＩ組み合わせコホート）
用量制限毒性（ＤＬＴ）は、全ての利用可能な安全性（有害事象［ＡＥ］、臨床検査、及び治験責任医師によって提供されるような他の関連する臨床所見）、ならびに各コホートについての利用可能なＰＫデータを審査した上で、単剤及び組み合わせ療法の両方の用量漸増コホートについて、コホート審査委員会によって決定される。

ＤＬＴについて評価可能であるとみなされるためには、被験者は、ＤＬＴ評価期間中に計画された化合物１の総用量のうちの≧７５％を受けていなければならない。安全性以外の理由（例えば、同意の撤回、コンプライアンス違反、疾患の進行、ロジスティック上の問題）のために、ＤＬＴ評価期間中に化合物１の総計画用量のうちの少なくとも７５％を受けることができない被験者は、コホート審査委員会の決定によって交代され得る。

化合物１の用量漸増ステップは、単剤コホート及び組み合わせ療法コホートの両方について化合物１の安全性及び血漿曝露を監視することによって調整される。より高い用量レベルで新しいコホートを開くための決定には、現在の用量レベルのコホートにおける全ての被験者から、ＤＬＴ評価期間の安全性データを取得し、評価することを必要とする。加えて、より低い用量レベルでのコホート（バイオマーカーコホートを含む）に登録された被験者からの累積安全性データは、臨床的に有意なＡＥの出現の可能性について評価され、全ての用量漸増決定を行う際に考慮される。ＤＬＴ基準は、単剤療法及び組み合わせ療法コホートについて独立して評価される。ＤＬＴ評価期間は、単剤療法については１～２８日目、及び組み合わせ療法については１～２１日目と定義される。

用量制限毒性は、単剤療法としての化合物１についてのＤＬＴ評価期間中に生じる、以下の治療中に発生したＡＥのうちのいずれかとして定義される。
●コホート審査委員会の意見における、化合物１の更なる用量漸増が被験者を許容できないリスクに曝すような、潜在的な臨床的有意性のある任意の治療中に発生したＡＥ
●非血液学的毒性：治療中に発生する？グレード３のＡＥ
●治療中に発生する以下の血液学的毒性：
－臨床的に著しい出血を伴うグレード３の血小板減少症
－グレード４の血小板減少症
－グレード４の持続期間≧４日間の好中球減少症
－発熱（≧３８．３℃［１０１．０°Ｆ］の単一温度、もしくは≧１時間の≧３８．０℃［１００．４°Ｆ］の持続温度）、または確認された感染を有する任意の持続期間の≧グレード３の好中球減少症
－グレード４の貧血症
●用量の低減及び／または中断につながる治療中に発生したＡＥのために、ＤＬＴ評価期間に計画された化合物１の総用量のうちの≧７５％の服用が不可能
●化合物１の永久的な中止をもたらす、ＤＬＴ評価期間中に経験した任意のＡＥ
アテゾリズマブまたはアベルマブとの組み合わせ療法として化合物１を受けている被験者については、以下に加えて上記をＤＬＴと定義する：
●単剤として使用した場合の、化合物１及びアテゾリズマブまたはアベルマブの既知の安全性プロファイルと比較して重症度及び／または持続期間が予想外であり、用量変更（低減または中断）及び適切な支持治癒によって管理することができず、化合物１及び／またはアテゾリズマブまたはアベルマブの永久的な中止を必要とする、任意の関連する≧グレード３のＡＥ。
●化合物１及び／またはアテゾリズマブまたはアベルマブの永久的な中止をもたらす、ＤＬＴ評価期間中に経験した任意のＡＥ
注記：ＡＥは、試験薬物に起因するものと推定される。試験治療薬に関連しないが、確実に別の原因に起因するＡＥは、ＤＬＴの決定には考慮されない。
以下のＡＥは、ＤＬＴとはみなされない：
●＜７日間持続するグレード３の疲労または食欲不振；適切な支持治癒の措置後≦２日間持続するグレード３の吐き気、嘔吐、脱水、または高血圧
●正常範囲から外れており、いずれの臨床的相関を有さない単一の検査値。正常値、またはベースラインのグレードレベルは、異常を補正することを意図した直接的な介入（例えば、電解質異常のための電解質の交換）なしに、範囲外の値の後の１週間以内に繰り返し試験にて記録されていなければならない。
●腫瘍フレア関連のＡＥ（すなわち、限局痛、腫瘍部位の炎症）
●注入の終了から６時間以内に解消され、医療管理により制御されるグレード３の注入関連反応

試験治療薬の管理
用量漸増段階
試験治療薬、化合物１の単剤療法またはＩＣＩ組み合わせ療法は、毒性が解消されるまで、ＤＬＴを経験する被験者に対して保留される。２８日以内に回復する被験者は、治験責任医師の裁量において、及び治験依頼者の同意によって、ＤＬＴをもたらした用量を下回るある用量レベルで、化合物１を再開することが可能である。組み合わせ薬剤による治療は、ＤＬＴが組み合わせ薬剤の中止のための他のプロトコル要求基準を満たさない場合、組み合わせ療法を受けている被験者についても再開することができる。低減された化合物１の用量が耐容される場合、被験者は、この用量レベルでの試験治療薬を継続することができる。

ＤＬＴ評価期間の完了後、治験責任医師の意見により、治療を十分に耐容している被験者は、リスクを上回る臨床的利益を経験し続ける限り、合計で最大１２ヶ月間、及び治験依頼者の同意を伴う追加の１２ヶ月間、試験治療薬を継続して受けることを許容される。

用量漸増段階及びコホート拡大段階
許容できない毒性のために、またはその後の全身抗がん治療の必要性がある場合は、試験治療薬を中止しなければならない。

ＡＥを管理するために許容される試験薬物の変更は、化合物１の用量低減または中断、及びアテゾリズマブまたはアベルマブの投与保留で構成される。治験依頼者への通知後、組み合わせ療法コホートにおける被験者は、ＡＥの管理のために試験治療薬のうちの１つの成分を中止することが許容され得るが、安全とみなされ、治験責任医師が、被験者が依然として試験治療薬からの利益を受けていると考える場合には、他のものを継続して受けることが許容され得る。単剤療法コホートでは、薬物関連ＡＥに対する化合物１の治療中断は、最大６週間許容される。組み合わせ療法コホートでは、組み合わせ療法薬剤のうちのいずれかの薬物関連ＡＥに対する治療中断は、最大１２週間許容される。安全とみなされ、治験責任医師が、被験者が依然として試験治療薬からの利益を受けていると考える場合には、治験依頼者による承認を得ると、単剤及び組み合わせ療法のコホートの両方に対して、より長い治療中断が許容され得る。

化合物１の単剤療法中に疾患の進行を経験する被験者は、このレジメンの臨床的利益がまだ確立されていないため、アテゾリズマブまたはアベルマブとの組み合わせ療法を受けることが許容されない。

試験の終了
試験の終了は、残っている最後の被験者のための最後の来院日もしくは処置日、または最後の被験者のための追跡に必要な最後のデータポイントが得られる日の、２つの日のうちの遅い日付として定義される。

被験者数
化合物１の単剤療法評価に登録された被験者の推定数は、およそ２６９人の被験者である：用量漸増コホートにおいて４０人の被験者、拡大コホート（ＭＴＤ／ＲＤ用量レベル）において２１５人の被験者、バイオマーカーコホートにおいて１４人の被験者。加えて、用量漸増コホートにおける任意の用量レベルでの化合物１単剤療法の安全性を更に評価するために、最大１８人の被験者（合計）を登録することができる。

化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法評価に登録された被験者の推定数は、およそ２８８人の被験者である：用量漸増コホートにおいて２４人の被験者、拡大コホート（ＭＴＤ／ＲＤ用量レベル）において１２６人の被験者、バイオマーカーコホート（ＭＴＤ／ＲＤ用量レベル）において１２人の被験者。更に、ＭＴＤ／ＲＤを確立するために最大１２人の追加被験者（合計１８人）を登録することができる。加えて、最大１２６人の被験者を登録して、拡大コホートについてのＭＴＤ／ＲＤよりも低い用量における化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法の安全性及び有効性を更に評価してもよい。

化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法評価に登録された被験者の推定数は、およそ２４３人の被験者である：用量漸増コホートにおいておよそ１８人の被験者、拡大コホート（ＭＴＤ／ＲＤ用量レベル）においておよそ１０８人の被験者、及びバイオマーカーコホート（ＭＴＤ／ＲＤ用量レベル）においておよそ９人の被験者。更に、ＭＴＤ／ＲＤを確立するために最大１２人の追加被験者（合計１８人）を登録することができる。加えて、最大１０８人の被験者を登録して、拡大コホートについてのＭＴＤ／ＲＤよりも低い用量における化合物１＋アベルマブの組み合わせ療法の安全性及び有効性を更に評価してもよい。

本試験のための合計およそ８００人の被験者は、世界中のおよそ９５箇所の現場で集められ得る。

注記：蓄積されているデータの審査が、ＣＯＶＩＤ－１９の世界的大流行により、試験の脱落率またはコンプライアンス違反率が、試験のエンドポイントを適切に評価する能力が損なわれ得る程度まで増加していることを示唆する場合、サンプルサイズはさらに最大２５％まで増加する可能性がある。

標的集団
この試験に適格となるには、被験者は、試験対象患者基準の全てを満たさなければならず、かついずれの除外基準も満たしてはならない。治験依頼者は、これらの適格性基準に対して例外を認めない。
試験対象患者基準：
１．手術不能な局所進行性、転移性、または再発性の細胞学的もしくは組織学的に確認される固形腫瘍：
用量漸増段階（単剤及び組み合わせ療法）：
ａ．切除不能もしくは転移性であり、延命療法が存在しないか、または利用可能な療法が、耐容性がないか、もしくはもはや有効でない固形腫瘍を有する被験者。
コホート拡大段階（単剤及び組み合わせ療法）：
単剤及び組み合わせ療法についての拡大段階に対する腫瘍コホートは以下のとおりである。
ｂ．コホートＡ（ｃｃＲＣＣ）：手術不能な局所進行性または転移性疾患に対する少なくとも１つの事前の全身抗がんレジメンによる治療の後に、放射線学的に増悪した、明細胞組織像（肉腫様成分を有するものを含む）を有する以前に治療された進行性ＲＣＣを有する被験者。
手術不能な局所進行性または転移性ＲＣＣに対しては、最大３つの事前の全身抗がんレジメンが許容されている。事前の全身療法の例には、ＶＥＧＦ標的療法（例えば、スニチニブ、カボザンチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ）、単剤または組み合わせのいずれかとして与えられる免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法（例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ＋／－イピリムマブ）、及びｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）が含まれる。
ｃ．コホートＢ及びＥ（ｎｃｃＲＣＣ）：手術不能な局所進行性または転移性疾患に対する少なくとも１つの事前の全身抗がんレジメンによる治療の後に、放射線学的に増悪した、非明細胞組織像を有する以前に治療された進行性ＲＣＣを有する被験者。
手術不能な局所進行性または転移性ｎｃｃＲＣＣに対しては、最大３つの事前の全身抗がんレジメンが許容されている。事前の全身療法の例には、ＶＥＧＦ標的療法（例えば、スニチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ）、コホートＢについての免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法、及びｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）が含まれる。
コホートＥについては、事前の免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法は許容されない。
ｄ．コホートＣ及びＦ（ＨＲ＋ＢＣ）：ホルモン受容体陽性（ＥＲ＋及び／またはＰＲ＋）であり、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ－２）に対して陰性であり、かつ手術不能な局所進行性または転移性疾患に対する少なくとも１つの事前の全身抗がんレジメンによる治療中または治療後に放射線学的に増悪した、乳癌を有する被験者。
エストロゲン受容体（ＥＲ）及びプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性は、ＩＨＣ分析（ＡＳＣＯ／ＣＡＰガイドライン［ＥＲ ａｎｄ ＰＲ Ｔｅｓｔｉｎｇ］２０２０）によるホルモン受容体を発現する腫瘍細胞核の≧１％と定義される。
ＨＥＲ－２陰性は、現地の検査室評価（ＡＳＣＯ／ＣＡＰ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ［ＨＥＲ－２ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｅｓｔｉｎｇ］２０１８）によって以下のうちのいずれかとして定義される。
●非増幅型インサイチュハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）（ＨＥＲ－２対ＣＥＰ１７の比＜２．０もしくは単一プローブ平均ＨＥＲ－２遺伝子コピー数＜４シグナル／細胞）、または
●ＩＨＣ０またはＩＨＣ１＋（２つ以上の試験結果が利用可能であり、全ての結果が試験対象患者基準の定義を満たしているわけでは場合、全ての結果は、被験者の適格性を確立するために治験依頼者と考察されなければならない）。
手術不能な局所進行性または転移性疾患に対して、最大３ラインの事前の全身抗がんレジメンが許容されている。事前の療法の例には、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ、例えば、フルベストラント）、選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ、例えば、タモキシフェン）、ステロイドアロマターゼ阻害剤（ＳＡＩ、例えば、エキセメスタン）、非ステロイドアロマターゼ阻害剤（ＮＳＡＩ、例えば、レトロゾール）、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、アルペリシブ）、コホートＣについての免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法、化学療法が含まれる。
コホートＦについては、事前の免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法は許容されない。
ｅ．コホートＤ及びＧ（ｍＣＲＰＣ）：転移性ＣＲＰＣ（前立腺の腺癌）を有する被験者。腺癌が主要な組織像である場合に許容される神経内分泌分化及び他の特徴。
●被験者は、以下の事前の療法を受けていなければならない：
ａ．ｍＣＲＰＣに対して開始された事前のタキサン系化学療法（例えば、ドセタキセルまたはカバジタキセル）（注記：被験者は、転移性去勢感受性前立腺癌［ｍＣＳＰＣ］に対するタキサン系化学療法レジメンを受けていることを許容される）
ｂ．去勢感受性局所進行性（Ｔ３もしくはＴ４）もしくは転移性去勢感受性前立腺癌（ｍＣＳＰＣ）、Ｍ０ ＣＲＰＣ、またはｍＣＲＰＣに対する少なくとも１つの新しいホルモン療法（ＮＨＴ；例えば、アビラテロン、アパルタミド、ダロルタミド、またはエンザルタミド）による事前の治療。
最大４ラインの事前の全身抗がんレジメンが許容されている。追加の事前の全身療法の例には、シプロイセルＴ、ラジウム２２３、ポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、第２のＮＨＴ、コホートＤについての免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法、非タキサン系化学療法が含まれる。アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）及び非ステロイド性抗アンドロゲン薬（ＮＳＡＡ）などの他のホルモン療法は、事前のラインの総数に考慮されない。
コホートＧについては、事前の免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法は許容されない。
●被験者は、両側精巣摘除後、または試験を通して継続しなければならないゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストまたはアンタゴニストによる進行中のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）によって、去勢レベルのテストステロン＜５０ｎｇ／ｄＬ（≦１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ］を有していなければならない。
●被験者は、試験参加時に以下の２つの基準のうちの少なくとも１つによって定義されるような進行性疾患を有していなければならない：
ａ．評価の間で少なくとも７日間の間隔を有する、３回もしくは４回の連続的な評価から最低２回のＰＳＡ値の上昇によって定義される前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の進行。最新の適格であるＰＳＡ値は、計画された登録の２８日以内に取得されなければならない。（注記：ＰＳＡ進行によってのみ適格である場合、スクリーニング検査室のＰＳＡ値は少なくとも２ｎｇ／ｍＬ［２μｇ／Ｌ］でなければならないが、ＰＳＡ進行の決定のために最後のＰＳＡ値として機能する必要はない。最新値でない限り、最大１つのＰＳＡ減少が許可される）、または
ｂ．治験責任医師の意見による放射線学的軟組織疾患の進行。注記：骨疾患の進行だけでは適格ではない。
ｆ．コホートＨ（ＣＲＣ）：結腸または直腸の組織学的に確認された切除不能な、局所進行性、または転移性腺癌を有する被験者。
ｉ．ＫＲＡＳ／ＮＲＡＳ野生型、ＢＲＡＦ ｖ６００Ｅ野生型
ｉｉ． 既知のマイクロサテライト不安定性高（ＭＳＩ－Ｈ）及び／またはミスマッチ修復（ＭＭＲ）欠損疾患を有する被験者は除外される。
ｉｉｉ． 転移性疾患のためのオキサリプラチンまたはイリノテカンとの組み合わせにおけるフルオロピリミジン（例えば、５－フルオロウラシル、カペシタビン）を含有した全身化学療法中または後に、放射線学的に増悪していなければならない
ｉｖ． 切除不能な、局所進行性、または転移性の疾患について、事前に２回以下のレジメンを受けた
注記：事前のＶＥＧＦ標的療法は許容される。
ｇ．コホートＩ（ＵＣ、維持療法）：尿路上皮の組織学的に確認された、切除不能な、局所進行性または転移性の移行上皮癌（腎盤、尿管、膀胱、または尿道を含む）を有する被験者
ｉ．ファーストライン化学療法の開始日におけるＩＶ期疾患（Ｔ４ｂ、Ｎ０、Ｍ０；任意のＴ、Ｎ１～Ｎ３、Ｍ０；任意のＴ、任意のＮ、Ｍ１）
ｉｉ．ゲムシタビン＋シスプラチン及び／またはゲムシタビン＋カルボプラチンの少なくとも４サイクル、ただし６サイクル以下のファーストライン化学療法を受けていなければならない。他の化学療法はファーストライン化学療法として許容されない。
ｉｉｉ．ファーストライン化学療法の４～６サイクルの完了後に治験責任医師により評価されたＲＥＣＩＳＴ１．１に従って、進行中のＣＲ、ＰＲ、またはＳＤの疾患状態を有さなければならない。
ｉｖ．ファーストライン化学療法の最後の投薬は、試験治療薬の最初の投薬前の４週間以上、及び１０週間以内に受けていなければならない
注記：ファーストライン化学療法後にＲＥＣＩＳＴ１．１に従って疾患の進行を有する被験者と、試験治療薬の最初の投薬の１２ヶ月以内に事前のアジュバントまたはネオアジュバント全身抗がん療法を受けている被験者は除外される。
ｈ．コホートＪ（ＵＣ、ＩＣＩ難治性）：尿路上皮の組織学的に確認された、切除不能な、局所進行性または転移性の移行上皮癌（腎盤、尿管、膀胱、または尿道を含む）を有する被験者
ｉ．ＩＶ期疾患（Ｔ４ｂ、Ｎ０、Ｍ０；任意のＴ、Ｎ１～Ｎ３、Ｍ０；任意のＴ、任意のＮ、Ｍ１）
ｉｉ．単独療法としてまたは組み合わせ療法においてのいずれかで、先行する治療ラインとして受けた、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１標的ＩＣＩ療法の間または後に進行していなければならない。
注記：被験者は、最低６週間の事前の免疫チェックポイント阻害剤療法を受けていなければならず、非忍容性のために免疫チェックポイント阻害剤療法を中止してはならない。
ｉｉｉ．切除不能な、局所進行性または転移性疾患に対して２回以下のラインの事前の全身抗がん療法を受けていてはならない。
注記：任意の他の免疫療法剤、化学療法、またはＶＥＧＦ標的療法と組み合わせた事前のＩＣＩ療法（アベルマブを除く）が許容される。
ｉ．コホートＫ（ＵＣ、プラチナ難治性）：尿路上皮の組織学的に確認された、切除不能な、局所進行性または転移性の移行上皮癌（腎盤、尿管、膀胱、または尿道を含む）を有する被験者
ｉ．ＩＶ期疾患（Ｔ４ｂ、Ｎ０、Ｍ０；任意のＴ、Ｎ１～Ｎ３、Ｍ０；任意のＴ、任意のＮ、Ｍ１）
ｉｉ．事前のファーストラインのプラチナ系組み合わせ療法の間または後に進行していなければならない。
注記：最後の療法の終了から＜１２ヶ月に疾患が再発した場合は、事前のネオアジュバントまたはアジュバントプラチナ含有組み合わせ療法が許容される。
ｉｉｉ．切除不能な局所進行性または転移性疾患に対して１回以下のラインの事前の全身抗がん療法を受けていてはならない。
注記：切除不能な局所切除不能または転移性疾患に対して事前のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及び／またはＶＥＧＦＲ標的療法を受けた被験者は除外される。
２． 拡大コホートのみ：治験責任医師によって決定されるようなＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓバージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ１．１；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ ２００９）に従って測定可能な疾患。
●試験対象患者要件はコホートＩ（ＵＣ、維持療法）には適用されない
注記：測定可能な疾患は、放射線療法が実施された場合、照射野以外でなければならない。
３．腫瘍組織材料：
●非バイオマーカーコホートにおける被験者は、入手可能であればアーカイブ、または安全に得ることができる場合には新鮮な腫瘍組織を提供する。
●バイオマーカーコホートにおける被験者は、新鮮な腫瘍及び皮膚生検の材料を提供する。
４．ＡＥ（複数可）が臨床的に有意でなく、及び／または支持療法（例えば、ミネラルコルチコステロイドの生理学的置換）で安定している場合を除く、任意の事前の治療に関連する免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）を含む、有害事象（ＡＥ）からのベースラインまたは＜グレード１の重症度（ＣＴＣＡＥ ｖ５）への回復。
５．同意の当日に年齢が１８歳以上。
６．Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが０～１。
７．試験治療薬の最初の投薬前１０日以内に以下の検査室基準のうちの全てを満たすことに基づく適切な臓器及び骨髄機能：
ａ．検査室サンプル収集のスクリーニングの２週間以内に顆粒球コロニー刺激因子の支持なしで、絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１５００／ｍｍ^３（≧１．５ＧＩ／Ｌ）。
ｂ．検査室サンプル収集のスクリーニングの２週間以内に輸血なしで、血小板≧１００，０００／ｍｍ^３（≧１００ＧＩ／Ｌ）。
ｃ．検査室サンプル収集のスクリーニング前の２週間以内に輸血なしで、ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ（≧９０ｇ／Ｌ）。
ｄ．国際正規化比（ＩＮＲ）＜１．５及び活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）＜１．２×正常上限（ＵＬＮ）。
ｅ．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）＜３×ＵＬＮ。
●骨への転移が確認された被験者についてはＡＬＰ＜５×ＵＬＮ。主に骨特異的なＡＬＰの場合、ＣＲＰＣ及び骨への転移を有する被験者についてはＡＬＰ＜１０×ＵＬＮ。
ｆ．総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ（ジルベール病を有する被験者については＜３×ＵＬＮ）。
ｇ．用量漸増コホートにおける被験者については、血清クレアチニン＜１．５×ＵＬＮまたはＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ方程式を使用して計算されたクレアチニンクリアランス≧６０ｍＬ／分（≧１．０ｍＬ／秒）。拡大コホートにおける被験者については、血清クレアチニン＜１．５×ＵＬＮまたは計算されたクレアチニンクリアランス≧４０ｍＬ／分（≧０．６７ｍＬ／秒）。
ｈ．尿タンパク質対クレアチニン比（ＵＰＣＲ）＜１ｍｇ／ｍｇ（＜１１３．２ｍｇ／ｍｍｏｌ）クレアチニン。ＲＣＣを有する被験者の場合：＜１．５ｍｇ／ｍｇ（＜１６９．８ｍｇ／ｍｍｏｌ）クレアチニン、ＵＣを有する被験者：＜２ｍｇ／ｍｇ（＜２２６．４ｍｇ／ｍｍｏｌ）クレアチニン。
８．プロトコルの要件を理解しこれに従うことが可能であり、インフォームドコンセント文書に署名していなければならない。
９．性的に活発な出産可能な被験者及びそのパートナーは、試験期間中、及び化合物１の最終投薬後１ヶ月間、アベルマブの最終投薬後１ヶ月間、またはアテゾリズマブの最終投薬後５ヶ月間、非常に効果的な避妊の方法を使用することに同意しなければならない。バリア方法（例えば、コンドーム）などの追加の避妊方法が必要である。
１０．妊娠可能性のある女性被験者は、スクリーニング時に妊娠していてはならない。女性被験者は、以下の基準のうちの１つを満たさない限り、妊娠可能性があるとみなされる：永久不妊法（子宮摘出術、両側卵管摘除術、もしくは両側卵巣摘除術）、または確認された閉経後の状態（他の生物学的または生理学的原因の不在下での＞４５歳の女性における１２ヶ月の無月経として定義される。加えて、＜５５歳の女性は、閉経期を確認するために、血清卵胞刺激ホルモン［ＦＳＨ］レベル＞４０ｍＩＵ／ｍＬを有さなければならない）。注記：文書には、試験現場のスタッフによる医療記録の審査、検診、または病歴インタビューが含まれる場合がある。
除外基準：
１．化合物１による事前の治療（全てのコホート）、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１標的化免疫チェックポイント阻害剤による事前の治療（コホートＥ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、及びＫのみ）、または事前のアベルマブ（コホートＪのみ）。
２．試験治療薬の最初の投薬前２週間以内に任意の型の小分子キナーゼ阻害剤（治験キナーゼ阻害剤を含む）を受けていること。
３．試験治療薬の最初の投薬前４週間以内に、任意のタイプの抗がん抗体（治験抗体を含む）、全身化学療法、またはホルモン抗がん療法（例えば、前立腺癌のための抗アンドロゲン薬、アロマターゼ阻害剤、及び乳癌のための選択的エストロゲン受容体調節物質）を受けていること。
注記：抗アンドロゲンアビラテロンは、試験治療薬の最初の投薬の１週間前まで許可される。メゲストロールアセテートまたはロイプロリドの併用の使用が許可される。類似の使用を伴う他のタイプのホルモン療法は、事前の治験依頼者の承認を必要とする。
４．試験治療薬の最初の投薬前２週間以内の骨転移に対する放射線療法、４週間以内の任意の他の放射線療法。事前の放射線療法から臨床的に意義のある進行性合併症を有する被験者は適格ではない。
５．放射線療法及び／または外科手術（放射線外科手術を含む）で適切に治療され、試験治療薬の最初の投薬前少なくとも４週間安定でない限りの既知の脳転移または頭蓋外硬膜疾患。
注記：直径＜１ｃｍの孤立性脳病変の偶発的所見を有する被験者は、病変が最初の投薬前に４週間放射線学的に安定しており、治験責任医師の判断に従って治療を必要としない場合、治験依頼者の承認後に適格となる可能性がある。
注記：適格となる被験者は、神経学的に無症候性であり、試験治療薬の最初の投薬時にコルチコステロイド治療を受けていてはならない。
６．経口抗凝固剤（例えば、ワルファリン、直接トロンビン、及びＸａ因子阻害剤）、ならびに血小板阻害剤（例えば、クロピドグレル）との併用抗凝固剤。
注記：許容される抗凝固剤は、心保護のための低用量アスピリン（地域の適用可能なガイドラインに従う）及び低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）。ＬＭＷＨの治療用量は、既知の脳転移を有する被験者では許可されない。
注記：被験者は、試験治療薬の最初の投薬前の、３日以内または５半減期以内のいずれか長い方に、経口抗凝固剤を中止していなければならない。
７．試験治療薬の最初の投薬前の５半減期以内の強力なシトクロムＰ４５０ ＣＹＰ３Ａ４阻害剤または誘導剤の使用。
８．試験治療薬の最初の投薬前の５半減期以内の、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、またはＣＹＰ２Ｃ８の感受性基質の使用。
９．試験治療薬の最初の投薬前の５半減期以内の、Ｐ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）または乳癌抵抗性タンパク質（ＢＣＲＰ）トランスポーターの感受性基質の使用。
１０．被験者が、コントロール不良の重大な併発性または最近の疾患を有している。これに含まれるのは、以下の状態であるが、これらに限定されない。
ａ．心血管障害：
ｉ．鬱血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス３もしくは４、不安定な狭心症、重症の心不整脈（例えば、心室粗動、心室細動、トルサード・ド・ポワント）。
ｉｉ．最適な抗高血圧治療にもかかわらず、持続血圧（ＢＰ）＞１４０ｍｍＨｇの収縮期または９０ｍｍＨｇの拡張期として定義される制御されていない高血圧。
ｉｉｉ．最初の投薬前６ヶ月以内の脳卒中（一過性虚血発作［ＴＩＡ］を含む）、心筋梗塞、または他の虚血事象もしくは肺塞栓症（ＰＥ）。治験依頼者が承認する場合に、６ヶ月以内に偶発的、亜区域性ＰＥまたはＤＶＴと診断された被験者は、安定し、無症候性であり、最初の投薬前に少なくとも２週間抗凝固剤により治療された場合に許容される。
ｂ．穿孔または瘻孔形成の高リスクと関連するものを含む胃腸（ＧＩ）障害：
ｉ．外部内臓からＧＩ管に侵入する腫瘍。
ｉｉ．活性な消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎もしくは虫垂炎、または急性膵炎。
ｉｉｉ．閉塞の原因が明確に管理され、被験者が無症候性でない限り、６ヶ月以内の腸、胃出口、または膵臓もしくは胆管の急性閉塞。
ｉｖ．最初の投薬前６ヶ月以内の腹瘻、胃腸穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。
注記：最初の投薬前に腹腔内膿瘍の完全な治癒を確認しなければならない。
ｖ．既知の胃静脈瘤または食道静脈瘤。
ｃ．臨床的に有意な血尿、吐血、または赤血球の＞０．５ティースプーン（２．５ｍＬ）の喀血、または最初の投薬前１２週間以内の他の重大な出血（例えば、肺出血）の病歴。
ｄ．空洞形成性肺病変（複数可）または既知の気管支内疾患症状。
ｅ．限定されないが、下大静脈、肺動脈、または大動脈を含む主要な血管に浸潤する病変。
注記：血管内腫瘍延長を有する被験者は、治験依頼者の承認後に適格であり得る。
ｆ．他の臨床的に有意な疾患、例えば：
ｉ．全身治療を必要とする活動性感染。
注記：予防的な抗生物質治療は許容される。
ｉｉ．急性もしくは慢性のＢ型もしくはＣ型肝炎、既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連疾病による既知の感染。
ｉｉｉ．登録前１ヶ月以内にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の陽性が確認された、またはその感染が疑われる場合。（注記：被験者が感染から完全に回復していることを証明することが、登録に適格となるために必要とされる）。
ｉｖ．重症の非治癒性創傷／潰瘍／骨折。
注記：非治癒性創傷または潰瘍は、腫瘍関連の皮膚病変に起因する場合に許可される。
ｖ．吸収不良症候群。
ｖｉ．薬理学的に非代償性の、症候性甲状腺機能低下症。
ｖｉｉ．中等度から重度の肝障害（チャイルド・ピューＢまたはＣ）。
ｖｉｉｉ．血液透析または腹膜透析の必要性。
ｉｘ．固形臓器または同種幹細胞移植の病歴。
１１．最初の投薬前８週間以内の大外科手術（例えば、ＧＩ外科手術、脳転移の除去または生検）。最初の投薬前４週間以内の事前の腹腔鏡下腎摘出術。試験治療薬の最初の投薬前１０日以内の小外科手術（例：単純切除、抜歯）。大外科手術または小外科手術の創傷は、少なくとも最初の投薬前に完全に治癒していなければならない。
注記：新たな腫瘍または皮膚生検は、試験治療薬の最初の投薬の少なくとも７日前に実施すべきである。生検を含む、事前の外科手術処置に由来する臨床的に意義のある進行性合併症を有する被験者は、適格ではない。
１２．試験治療薬の最初の投薬前１０日以内の心電図（ＥＣＧ）当たりのＦｒｉｄｅｒｉｃｉａ式により計算した補正ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）＞４６０ｍｓ。
注記：３通りのＥＣＧ評価を実施し、ＱＴｃＦについてのこれら３つの連続した結果の平均を使用して適格性を決定する。（ロジスティック上の問題により３通りのＥＣＧを実施することができない場合、単一のＥＣＧが許可されるが、しかしながら、単一のＥＣＧ読み取り値がＱＴｃＦ＞４６０ｍｓを示す場合、平均ＱＴｃＦ適格性を決定するために２回の追加のＥＣＧを実施しなければならない。）
１３．プロトコル要件を遵守するか、またはインフォームドコンセントを与える能力を妨げる可能性のある精神医学的な病気の病歴。
１４．妊娠中または授乳中の女性。
１５．試験治療薬製剤を飲み込むことが不能。
１６．試験治療薬製剤に対してこれまでにアレルギーまたは過敏症が確認されている。
１７．表在性皮膚癌、または治癒したとみなされ全身療法により治療されていない限局性の低悪性度腫瘍を除く、試験治療薬の最初の投薬前２年以内の任意の他の活動性悪性病変または別の悪性病変の診断。偶発的に診断された前立腺癌は、ステージ≦Ｔ２Ｎ０Ｍ０及びグリソンスコア≦６として評価された場合に許容される。
化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法コホートのみの場合：
１８．被験者が、コントロール不良の重大な併発性または最近の疾患を有している。これに含まれるのは、以下の状態であるが、これらに限定されない。
ａ．限定されないが、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェーゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、または多発性硬化症を含む、自己免疫疾患または免疫不全の活動性または病歴。以下の状態の被験者は本試験に適格である：
ｉ．自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴があり、甲状腺補充ホルモン療法を受けている
ｉｉ．制御されている１型糖尿病であり、インスリンレジメンを受けている
ｉｉｉ．喘息
ｉｖ．以下の全てが当てはまる場合にのみ、湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、または皮膚科学的症状がある白斑：
●発疹が体表面積のうちの＜１０％を覆う
●疾患がベースラインで十分に制御され、低効力の外用コルチコステロイドのみを要する
●過去１２ヶ月以内に、ソラレンプラス紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効力もしくは経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪の発生がない
ｂ．疾患の臨床的または放射線学的証拠によって支持されている場合の、結核感染に対する既知の陽性検査。
ｃ．特発性肺線維症、器質化肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、薬物性肺炎、特発性肺炎の病歴、または胸部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンのスクリーニング時の活動性肺炎の証拠。放射線照射野における放射線肺炎の既往（線維化）は許容される。
ｄ．検査室の正常な参照範囲の外の遊離チロキシン（ＦＴ４）。ＦＴ４異常を有する無症候性の被験者は、治験依頼者の承認後に適格となり得る。
１９．免疫不全の診断、または試験治療薬の最初の投薬前２週間以内に全身ステロイド療法（１日当たり＞１０ｍｇのプレドニゾン当量）、もしくは他の形態の免疫抑制療法を受けている。吸入、鼻腔内、関節内、ならびに局所コルチコステロイド及びミネラルコルチコステロイドは許容される。
注記：副腎置換ステロイド用量１日＞１０ｍｇのプレドニゾン当量は、活動性自己免疫疾患の不在下で許可される。アレルギー状態（例えば、造影剤アレルギー）のための高用量の全身性コルチコステロイドの一過性な短期使用も許容される。
２０．試験治療薬の最初の投薬前３０日以内の弱毒化生ワクチンの投与。
化合物１＋アベルマブの組み合わせ療法コホートのみの場合：
２１．被験者が、コントロール不良の重大な併発性または最近の疾患を有している。これに含まれるのは、以下の状態であるが、これらに限定されない。
ｉ．免疫刺激性薬剤を受けると悪化する可能性のある活動性自己免疫疾患。
注記：以下の状態の被験者は本試験に適格である：免疫抑制治療を必要としないＩ型糖尿病（インスリンレジメンにより制御される）、白斑、乾癬、甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症の疾患を有する被験者。最小限の全身曝露（局所、鼻腔内、眼内、または吸入）をもたらすことが知られている経路を介するステロイドの投与は許容される。
試験治療薬の最初の投薬前３０日以内の弱毒化生ワクチンの投与。

被験者の参加推定期間
進行性固形腫瘍を有する被験者は、平均しておよそ６ヶ月間試験治療薬を受けることができると推定される。試験は、被験者が最大２４ヶ月間試験治療薬を受けるようにデザインされている。被験者は死亡、同意の撤回、または治験依頼者がこれらのデータをもはや収集しないと決定するまで追跡される。

推定試験期間
試験において被験者を登録して治療するには、およそ２４～３６ヶ月間が必要であると推定される。真の試験期間は、想定との相違のために、または世界的なＣＯＶＩＤ－１９の大流行が被験者の登録及び試験実施の他の側面に及ぼす影響のために、より長くまたは短くなる可能性がある。

治験レジメン用量／経路／間隔
化合物１を、最初に、１０ｍｇ及び２０ｍｇの強度で、ボトル入り粉末（ＰＩＢ）製剤として評価した。化合物１の錠剤製剤を２０ｍｇの強度で導入した。プロトコル修正４の時点で、以前にＰＩＢコホートに登録された全ての被験者は、錠剤製剤として化合物１の安全用量に移行したか、または化合物１を中止したかのいずれかであった。化合物１錠剤製剤は、現在、全ての化合物１単剤及び組み合わせ療法コホートに使用されている。

化合物１錠剤
化合物１錠剤は、２０ｍｇ及び８０ｍｇの強度として提供される。錠剤は、制御された室温で保管されるべきである。初回用量漸増コホートでは、被験者は１日１回（ｑｄ）経口により試験治療薬を服用する。

注記：８０ｍｇ ｑｄよりも低い化合物１用量レベルの場合、２０ｍｇ錠剤の倍数を使用する。錠剤製剤の最低用量レベルは、１日ごとに２０ｍｇとなる（ｑｏｄ；セクション６．２）。８０ｍｇよりも高い化合物１用量レベルの場合、８０ｍｇ及び２０ｍｇの錠剤の組み合わせを使用する。

化合物１錠剤は、砕いたり噛んだりしてはならない。被験者は、化合物１服用前少なくとも２時間、かつ服用後少なくとも１時間は摂食しないように指示されるべきである。被験者は、それらの割り当てられた化合物１の用量を、最低８ｏｚ（２４０ｍＬ）の水により経口で服用すべきである。化合物１錠剤の開始用量は、２０ｍｇ ｑｄである。

アテゾリズマブ
アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））は、３週間ごとに１回（ｑ３ｗ）ＩＶ注入として１２００ｍｇの標準投薬レジメンで投与される。アテゾリズマブの最初の注入は、潜在的な注入関連反応またはサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）のために前投薬なしで６０（±１５）分間にわたって与えられる。最初の注入が認容されれば、その後のＩＶ注入を３０（±１０）分間で行うことができる。注入反応に対する前投薬は、最初の注入後に許容される。アテゾリズマブのボーラスまたはＩＶプッシュは許容されない。

アベルマブ
アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））は、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ）、及び少なくとも１４日間の間隔（－３／＋１日間）でＩＶ注入として８００ｍｇの標準投薬レジメンで投与される。アベルマブの注入は、各アベルマブ注入の３０～６０分前に投与される抗ヒスタミン剤及びアセトアミノフェン前投薬とともに６０（－１０／＋２０）分間にわたって行われる。前投薬は、最初の４回のアベルマブ注入に必須である。前投薬は、臨床的判断及び事前の注入反応の存在／重症度に基づいて、その後のアベルマブ投薬のために投与されるべきである。このレジメンは、必要に応じて現場の治療基準及びガイドラインに基づいて変更され得る。しかしながら、全身性コルチコステロイドの予防的使用は許可されていない。

試験治療薬の投与
化合物１、アテゾリズマブ、及びアベルマブの最初の用量は、試験現場で投与される；組み合わせ治療を受ける被験者については、アテゾリズマブ／アベルマブが最初に投与される。化合物１の最初の用量の後、被験者は、およそ毎日同じ時間に診療所以外で続く化合物１の用量を服用すべきであり、このセクションに記載される絶食要件を遵守すべきである。

単剤療法コホート：
用量漸増段階では、化合物１を、１～２８日目に絶食した被験者にｑｄ投与する。代替的な投薬頻度（例えば、１日２回投薬［ｂｉｄ］）は、新たなＰＫ及び臨床データに基づいて正当化され、かつコホート審査委員会によって許可されている場合、後のコホートで検討され得る。２９～３５日目（両端を含む）にウォッシュアウト期間（試験薬物投与なし）を設ける（用量漸増コホート）。試験薬物投与は３６日目に再開される（追加のスケジュールされたウォッシュアウト期間はない）。

コホート拡大段階では、化合物１（錠剤製剤）を、ウォッシュアウト期間なしで絶食した被験者に投与する。試験薬物投与に関する上記の他の指示が適用される。

化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法コホート：
用量漸増及びコホート拡大の両方の段階で、化合物１薬物を、絶食した被験者にｑｄ投与する。代替的な投薬頻度（例えば、１日２回投薬［ｂｉｄ］）は、新たなＰＫ及び臨床データに基づいて正当化され、かつコホート審査委員会によって許可されている場合、後のコホートで検討され得る。被験者はまた、試験現場で３週間ごとに１回（ｑ３ｗ）の標準用量のアテゾリズマブのＩＶ注入を受ける。組み合わせ療法の投薬は、ウォッシュアウト期間なしで、被験者が試験治療薬を終了するまで、最初の投薬日（ＳＳＶ１／Ｗ１Ｄ１）において開始される。被験者は、各アテゾリズマブのＩＶ注入後、診療所で少なくとも３０分間監視される。

化合物１＋アベルマブの組み合わせ療法コホート：
用量漸増及びコホート拡大の両方の段階で、化合物１薬物を、絶食した被験者にｑｄ投与する。代替的な投薬頻度（例えば、１日２回投薬［ｂｉｄ］）は、新たなＰＫ及び臨床データに基づいて正当化され、かつコホート審査委員会によって許可されている場合、後のコホートで検討され得る。被験者はまた、試験現場でｑ２ｗごとに１回の標準用量のアベルマブのＩＶ注入を受ける。組み合わせ療法の投薬は、ウォッシュアウト期間なしで、被験者が試験治療薬を終了するまで、最初の投薬日（ＳＳＶ１／Ｗ１Ｄ１）において開始される。被験者は、各アベルマブのＩＶ注入後、診療所で少なくとも３０分間監視される。

バイオマーカーコホート：
バイオマーカーコホート（単剤療法についての用量漸増段階及び組み合わせ療法についてのコホート拡大段階）に登録された全ての被験者について、化合物１の投薬は、Ｗ４Ｄ７（２８日目）生検材料の収集の４８時間前、またはアベルマブ組み合わせコホートについてはＷ５Ｄ１（２９日目）の収集の４８時間前に中断され、試験治療を再開する前に生検後に完全な創傷治癒を可能にするのに適切な時間［最短７日間］を伴う。スクリーニング時に腫瘍生検を実施する場合、被験者は、最初の化合物１の投薬を受ける前に創傷が完全に治癒していなければならない。更なる詳細については、セクション３．６．２（単剤化合物１）、セクション３．７．３（化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法）、及びセクション３．８．３（化合物１＋アベルマブの組み合わせ療法）を参照されたい。

試験治療の継続期間
全ての被験者は、合計で最大１２ヶ月間、及び治験依頼者の同意を伴う追加の１２ヶ月間、化合物１を単剤として、または組み合わせで継続して受けることができる。被験者が依然として試験治療薬からの臨床的利益を受けており、試験治療薬の継続による潜在的利益が潜在的リスクを上回っていると治験責任医師が考える限り、放射線学的増悪の後に試験治療薬を継続し得る（セクション５．６．１０．２）。

被験者の交代
用量漸増段階（単剤及び組み合わせ療法）中：
用量漸増コホートに登録された被験者が安全性以外の理由（例えば、同意の撤回、コンプライアンス違反、疾患の進行）でＤＬＴ評価期間を完了しない場合、被験者は交代される（すなわち、追加の被験者がコホートに追加される）。新しい被験者はＤＬＴ評価の目的で考慮されるが、しかしながら、交代された被験者はＤＬＴ評価の目的では考慮されず、可能であれば安全性及び他の評価のために追跡される。

コホート拡大段階（単剤及び組み合わせ療法）中：
被験者は、試験を中止し、安全性または有効性に関連しないことが知られている理由で任意のベースライン後の腫瘍評価を完了できない場合にのみ、交代され得る。

バイオマーカーコホートに登録された被験者は交代されない。

試験評価
拡大コホートに登録された被験者は、以下に明記されるような評価のスケジュールに従う。

安全性評価
安全性評価には、全ての試験コホートについてのＡＥ、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、臨床検査、及び併用治療薬の評価が含まれる。有害事象の重篤度、重症度グレード、及び試験治療薬との関係は、治験責任医師によって評価される。重症度グレードは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓバージョン５（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５）ガイドラインによって定義される。

化合物１単剤療法
単剤療法を受ける被験者についての安全性は、最初の投薬日、すなわち１週目の１日目（Ｗ１Ｄ１）にて開始するスケジュールにおいて評価される。

化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法
化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法を受ける被験者についての安全性は、最初の投薬日、すなわち試験安全性来院１（ＳＳＶ１）／Ｗ１Ｄ１に基づいたスケジュールで評価される。ＳＳＶは、各計画されているアテゾリズマブの注入前に必要である（ＳＳＶは注入前７２時間以内にいつでも実施することが可能であるが、バイタルサインは注入の開始前６０分以内に評価しなければならない）。ＳＳＶは、アテゾリズマブによる注入が計画されているかどうかにかかわらず、少なくとも３週間ごとに（すなわち、３週間以内の間隔）実施される。ＤＬＴ評価期間中は、安全性及び他の評価のための追加の来院が必要である。

化合物１＋アベルマブの組み合わせ療法
化合物１＋アベルマブの組み合わせ療法を受ける被験者についての安全性は、最初の投薬日、すなわち試験安全性来院１（ＳＳＶ１）／Ｗ１Ｄ１に基づいたスケジュールで評価される。ＳＳＶは、各計画されているアベルマブの注入前に必要である（ＳＳＶは注入前７２時間以内にいつでも実施することが可能であるが、バイタルサインは注入の開始前６０分以内に評価しなければならない）。ＳＳＶは、アベルマブによる注入が計画されているかどうかにかかわらず、少なくとも２週間ごとに（すなわち、２週間以内の間隔）実施される。ＤＬＴ中は、安全性及び他の評価のための追加の来院が必要である。

化合物１単剤療法（治療群Ｊ－Ｂ）を受けるように無作為化されたコホートＪにおける被験者は、化合物１＋アベルマブの組み合わせ療法を受ける被験者と同じ安全性評価に従う。

被験者の毎日の投薬日誌
用量漸増段階及びコホート拡大段階の両方（単剤及び組み合わせ療法コホートの両方）について、Ｗ１Ｄ１において開始する薬物分配の時点で、被験者には、その治療の最初の６ヶ月間の化合物１治療を記録するための指示を含む毎日の投薬日誌が提供される。日誌は、その後の薬物分配の診療所の来院時に返却され、新しい日誌が被験者に発行される。

腫瘍評価
腫瘍は、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準を使用して評価する。被験者は、スクリーニング中、及び試験治療薬の最初の投与日から、治験責任医師により決定されたＲＥＣＩＳＴ１．１に従う放射線学的ＰＤまで定期的に、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）またはＣＴスキャンを使用して評価される。しかしながら、被験者が依然として試験治療薬からの臨床的利益を受けており、試験治療薬の継続による潜在的利益が潜在的リスクを上回っていると治験責任医師が考える限り、放射線学的増悪の後に試験治療薬は継続され得る。放射線学的腫瘍評価は、試験治療が縮小され、中断され、延期され、または中止されるかどうかにかかわらず、プロトコルが定義するスケジュールで継続する。

胸部／腹部／骨盤（ＣＡＰ）：ＣＡＰのＣＴまたはＣＴ胸部及びＭＲＩ腹部／骨盤は、スクリーニング時、ならびに試験における最初の１２ヶ月間にわたる試験治療の開始後に全ての被験者において実施されるが、化合物１単剤療法に登録された被験者については８週間（±５日）ごとに、化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法を受ける被験者については９週間（±５日）ごとに、また化合物１＋アベルマブの組み合わせ療法を受ける被験者については８週間（±５日）ごとに実施される。注記：コホートＪ（ＵＣ）に登録された被験者についてのＣＴ／ＭＲＩスキャンでは、両方の治療群（Ｊ－Ａ及びＪ－Ｂ）は、試験における最初の１２ヶ月間にわたる試験治療の開始後、８週間（±５日）ごとの同じ画像処理スケジュールになる。コホートＨ（ＣＲＣ）に登録された被験者についてのＣＴ／ＭＲＩスキャンでは、両方の治療群（Ｈ－Ａ及びＨ－Ｂ）は、試験における最初の１２ヶ月間にわたる試験治療の開始後、９週間（±５日）ごとの同じ画像処理スケジュールになる。試験において１２ヶ月が完了すると、これらの評価は、全ての被験者に対して１２週間（±７日）ごとに実施される。

骨への転移のためのテクネチウム骨スキャンまたはＰＥＴ画像検査（例えば、１８Ｆ－ＮａＦ）は、試験に義務付けられた評価の一部ではないが、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って実証的ＣＴ／ＭＲＩ画像検査を指示するために標準的な臨床診療に従って使用することができる。ＣＴ／ＭＲＩにより裏付けられた軟組織成分のない骨病変は、非標的病変または新しい病変として報告しなければならない。

脳：脳のＭＲＩ（またはＣＴ）は、全ての被験者においてスクリーニング時に実施される。試験治療薬の最初の投与の４５日前までに標準治療として実施された事前の脳の画像検査を使用して、適格性の決定を行うことができる。試験治療の開始後の脳のＭＲＩ（またはＣＴ）スキャンは、脳転移が確認された被験者、または新しい脳転移を示唆する兆候及び症状によって臨床的に示される場合にのみ必要である。試験治療薬の最初の投薬後の評価は、化合物１単剤療法を受ける被験者については８週間（±５日）ごとに、化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法を受ける被験者については９週間（±５日）ごとに、及び化合物１＋アベルマブの組み合わせ療法を受ける被験者については８週間（±５日）ごとに実施される。注記：コホートＪ（ＵＣ）における被験者についてのＭＲＩ（またはＣＴ）スキャンの場合、両方の治療群（Ｊ－Ａ及びＪ－Ｂ）では、試験における最初の１２ヶ月間にわたる試験治療の開始後、８週間（±５日）ごとの同じ画像処理スケジュールになる。コホートＨ（ＣＲＣ）に登録された被験者についてのＭＲＩ（またはＣＴ）スキャンの場合、両方の治療群（Ｈ－Ａ及びＨ－Ｂ）では、試験における最初の１２ヶ月間にわたる試験治療の開始後、９週間（±５日）ごとの同じ画像処理スケジュールになる。試験において１２ヶ月が完了すると、これらの評価は、全ての被験者に対して１２週間（±７日）ごとに実施される。ＭＲＩは、脳に好適な画像検査法である。ＭＲＩの代わりに脳のＣＴが行われた場合、不明瞭な結果をＭＲＩによって確認する必要がある。スクリーニング評価の過程で脳転移が確認されていない被験者は、臨床的に示されない限り、試験治療開始後に脳の画像検査を受ける必要はない。この試験の適格性要件を満たすためには、脳転移は治療されている必要があり、最初の投薬前少なくとも４週間は安定していなくてはならない。

選択されたコホートについて、放射線学的試験のエンドポイントを決定する目的のために、（［該当する場合］治験責任医師及びＢＩＲＣによって）ＲＥＣＩＳＴ１．１を使用して放射線学的応答及びＰＤを決定する。治験責任医師は、被験者がもはや臨床的に利益を得られなくなるまで、試験治療及び画像検査を継続することが奨励される。

全生存期間追跡評価
非介入試験評価への参加に対する同意が撤回されない限り、または治験依頼者が試験のために十分な有効性データが収集されたと判断しない限り、被験者の最後の治療後追跡来院の後、およそ１２週間（±１４日）ごとに全ての被験者に連絡し、生存状況を評価し、全身ＮＰＡＣＴを受けたことを確認する。

薬物動態評価
単剤及び組み合わせ療法のための化合物１及びその潜在的な代謝産物のＰＫを評価するために、血液サンプルを取得する。アテゾリズマブまたはアベルマブＰＫについての血液サンプルも、組み合わせ療法コホートに対して収集される。

単剤療法コホート
用量漸増段階の場合：
●化合物１及びその潜在的な代謝産物のＰＫを評価するための血液サンプルを、ＤＬＴ評価期間中に取得する：
○Ｗ１Ｄ１及びＷ４Ｄ７（２８日目）の試験治療薬の最初の投薬日（試験治療薬投与前）では投薬後８時間まで１時間間隔で取得する
○Ｗ１Ｄ２における投薬前に取得する
○Ｗ２Ｄ１、Ｗ３Ｄ１、及びＷ４Ｄ１における投薬前及び投薬２時間後に取得する
○Ｗ５Ｄ１、Ｗ５Ｄ２、Ｗ５Ｄ３、及びＷ５Ｄ５におけるウォッシュアウト期間中（Ｗ５Ｄ２、Ｗ５Ｄ３、及びＷ５Ｄ５ＰＫサンプルは、バイオマーカーコホートには必要ない）に取得する。
●ＰＫ分析のための血液サンプルは、ＤＬＴ評価及びウォッシュアウト期間後に取得する
○Ｗ６Ｄ１、Ｗ９Ｄ１、及びＷ１３Ｄ１における投薬前及び投薬２時間後に取得する。
コホート拡大段階の場合：
●化合物１及びその潜在的な代謝産物のＰＫを評価するために、血液サンプルを取得する。Ｗ１Ｄ１、Ｗ３Ｄ１、Ｗ５Ｄ１、Ｗ９Ｄ１、及びＷ１３Ｄ１（それぞれ１日目、１５日目、２９日目、５７日目、及び８５日目）において、投薬前及び投薬後２時間のＰＫサンプルを取得する。

化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法コホート
用量漸増段階の場合：
●化合物１及びその潜在的な代謝産物のＰＫを評価するために、血液サンプルを取得する：
○ＤＬＴ評価期間中、ＳＳＶ１（Ｗ１Ｄ１）及びＷ３Ｄ７（２１日目）における投薬前及び投薬後８時間まで１時間間隔；Ｗ１Ｄ２における投薬前；Ｗ２Ｄ１、Ｗ３Ｄ１、及びＷ４Ｄ１（ＳＳＶ２）における投薬前及び投薬２時間後に取得する
○ＤＬＴ評価後、ＳＳＶ３、ＳＳＶ４、及びＳＳＶ５における投薬前及び投薬２時間後
●血清アテゾリズマブ濃度測定のために、血液サンプルを取得する：
○ＳＳＶ１（Ｗ１Ｄ１）、ＳＳＶ２、ＳＳＶ３、ＳＳＶ４、ＳＳＶ５、ＳＳＶ９における投薬前及び注入の終了時、ならびに治療後追跡来院時
コホート拡大段階の場合：
●ＳＳＶ１（Ｗ１Ｄ１）、ＳＳＶ２、ＳＳＶ３、ＳＳＶ４、及びＳＳＶ５における投薬前及び投薬２時間後に、化合物１及びその潜在的な代謝産物についての血液サンプルを取得する。
●ＳＳＶ１（Ｗ１Ｄ１）、ＳＳＶ２における投薬前及び注入の終了時、ならびにＳＳＶ３、ＳＳＶ４、ＳＳＶ５、及びＳＳＶ９における投薬前、ならびに治療後追跡来院時に、血清アテゾリズマブ濃度測定のために血液サンプルを収集する。

化合物１＋アベルマブの組み合わせ療法コホート
用量漸増段階の場合：
●化合物１及びその潜在的な代謝産物のＰＫを評価するために、血液サンプルを取得する：
○ＤＬＴ評価期間中、ＳＳＶ１（Ｗ１Ｄ１）及びＷ３Ｄ７（２１日目）における投薬前及び投薬後６時間まで１時間間隔；Ｗ１Ｄ２における投薬前；Ｗ２Ｄ１、Ｗ３Ｄ１（ＳＳＶ２）、及びＷ３Ｄ７における投薬前及び投薬２時間後。
○ＤＬＴ評価後、Ｗ４Ｄ１、ＳＳＶ３、ＳＳＶ４、ＳＳＶ５、及びＳＳＶ７における投薬前及び投薬２時間後。
●血清アベルマブ濃度測定のために、血液サンプルを取得する：
○ＳＳＶ１（Ｗ１Ｄ１）、ＳＳＶ２（Ｗ３Ｄ１）、ＳＳＶ３、ＳＳＶ５、ＳＳＶ９、ＳＳＶ１３における投薬前及び注入の終了時、ならびに治療後追跡来院時。
コホート拡大段階の場合：
●ＳＳＶ１（Ｗ１Ｄ１）、ＳＳＶ２（Ｗ３Ｄ１）、ＳＳＶ３、ＳＳＶ４、ＳＳＶ５、及びＳＳＶ７における投薬前及び投薬２時間後に、化合物１及びその潜在的な代謝産物についての血液サンプルを取得する。
●ＳＳＶ１（Ｗ１Ｄ１）、ＳＳＶ２（Ｗ３Ｄ１）における投薬前及び注入の終了時、ならびにＳＳＶ３、ＳＳＶ５、ＳＳＶ９、ＳＳＶ１３における投薬前、ならびに治療後追跡来院時に、血清アベルマブ濃度測定のために血液サンプルを収集する。

免疫原性評価
ＳＳＶ１（Ｗ１Ｄ１）、ＳＳＶ３、ＳＳＶ５、ＳＳＶ９における投薬前、及び治療後追跡来院時に、免疫原性評価のために用量漸増段階及びコホート拡大段階中の化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法コホートにおける全ての被験者から血液サンプルを取得する。

ＳＳＶ１（Ｗ１Ｄ１）、ＳＳＶ３、ＳＳＶ５、ＳＳＶ９、及びＳＳＶ１３における投薬前、ならびに治療後追跡来院時に、免疫原性評価のために用量漸増段階及びコホート拡大段階中の化合物１＋アベルマブの組み合わせ療法コホートにおける全ての被験者から血液サンプルを取得する。

化合物１単剤療法を受ける被験者については、免疫原性評価は必要ない。

バイオマーカー評価
末梢血サンプルは、単剤または組み合わせ療法コホートのいずれかについて取得される。

バイオマーカーコホートにおける被験者を除く全ての被験者について、腫瘍組織（最新のアーカイブ組織）を、試験治療薬の最初の投薬前に取得する。アーカイブ組織が利用可能ではない場合、安全に取得できる場合は、新たな腫瘍生検を行う。

バイオマーカーコホートにおける被験者について、新鮮な腫瘍及び皮膚生検材料は、試験治療薬の最初の投薬前及び最初の投薬のおよそ４週間後に取得される。被験者がスクリーニング時に腫瘍生検を必要とする場合、このスクリーニング生検は、試験治療開始の少なくとも７日前に完了しなければならず、被験者は化合物１のその最初の投薬を受ける前に創傷が完全に治癒していなければならない。化合物１の投薬は、２８日目の生検材料（アベルマブの組み合わせコホートについては２９日目の生検材料）の収集の４８時間前に中断され、試験治療を再開する前に、治療中の生検後に完全な創傷治癒を可能にするのに適切な時間［最短７日間］を伴う。

探索的分析は以下を含み得る。
●ゲノム及び発現解析（例えば、変異変化、腫瘍変異量［ＴＭＢ］、ミスマッチ修復／マイクロサテライト不安定性［ＭＭＲ／ＭＳＩ］など）
○関連する標的のベースライン発現
○腫瘍生検が同意され、取得される場合、探索的分析には、限定されないが、関連するバイオマーカーの変化が含まれ得る。
●薬理遺伝学的分析
●血漿バイオマーカー分析
●免疫細胞プロファイル（例えば、Ｔ細胞、単球、他の関連する細胞型）
●特定の適応症に関連する他の分析（例えば、メタボロミクス、循環腫瘍細胞［ＣＴＣ］、循環腫瘍ＤＮＡ［ｃｔＤＮＡ］）

サンプルは、新しいバイオマーカーの同定を容易にするために、アッセイ開発にも使用し得る。治験依頼者の裁量で、バイオマーカーサンプルの採集は早期に中止される場合もあるか、またはサンプル採取頻度は変更される場合もある。

統計的方法
単剤用量漸増コホート当たりの被験者数は、十分に確立された第１相用量漸増「３＋３」試験デザインに基づいて選択されている。被験者は、「３＋３」様式でコホートに集められ、各コホートは、最初は、３人の被験者からなり、観察されたＤＬＴの数に基づいて６人の被験者に拡大する可能性がある。加えて、コホート審査委員会は、追加の安全性またはＰＫのデータを取得するために、ＭＴＤ／ＲＤを含む任意の用量レベルでの追加の６人の被験者（合計最大１８人の被験者）を登録すべきであることを決定し得る。

アテゾリズマブと併せる、またはアベルマブと併せる、化合物１についての用量漸増段階は、「ローリング６」試験デザインを使用して、化合物１についてのＭＴＤ／ＲＤ及び／またはＭＡＤを決定する。このデザインは、安全性コホートにおける６人の被験者の同時発生を可能にする。組み合わせ療法についてのＭＴＤ／ＲＤを確立するために、最大６人の追加の被験者を登録することができる。

概要は、コホート別のＡＥ及び腫瘍反応に焦点を合わせる。有害事象は、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）器官別大分類（ＳＯＣ）及び基本語（ＰＴ）によって表に示されている。選択された検査室パラメータが要約される。

単剤化合物１及び組み合わせ療法についての、コホートＨ及びコホートＩを除く、コホート拡大段階におけるコホートの各々は、８０％の検出力及び５％の片側αを仮定するサイモンの最適な２段階デザイン（Ｓｉｍｏｎ １９８９）を利用する。

コホートＨ及びコホートＩについて、サンプルサイズの計算は、６ヶ月間のＰＦＳのカプランマイヤー推定値に対する精度アプローチに基づいている。この方法の目的は、特定の精度のレベルでこのパラメータを推定することである。コホートＨについて、このアプローチのための理論的根拠は、ＶＥＧＦＲ ＴＫＩを使用する客観的腫瘍反応がこの集団において予想されないという事実に基づいている。コホートＩについて、理論的根拠は、アベルマブがこの患者集団におけるＰＦＳの改善を示したという事実に基づいている。

単剤療法拡大コホート
単剤コホートＡ及びＢ：ｃｃＲＣＣ及びｎｃｃＲＣＣの拡大コホートＡ及びＢの各々における単剤化合物１療法の評価では、確実に無効な薬物（ｐ０）の最大客観的奏効率（ＯＲＲ）は、帰無仮説の下で１％であると想定され、有効な薬物（ｐ１）の最小の臨床的に意味のある奏効率は、代替仮説の下で１２％であると想定される。これらのコホートの各々の段階１において、１４人の被験者が登録される。これら１４人の被験者のうち奏効者がいない場合、コホートは無益性のために停止される。所与のコホートでは、段階１に少なくとも１人の奏効者がいる場合、次いで、追加の１８人の被験者が段階２に登録される。コホートは、そのコホート内の合計３２人の被験者のうち少なくとも２人の奏効者がいる場合、成功したとみなされる。帰無仮説の下で段階１の後に早期に停止する可能性、すなわち、薬物が無効である可能性は、ほぼ８７％である。

単剤コホートＣ：ＨＲ＋ＢＣの拡大コホートＣにおける単剤化合物１療法の評価では、確実に無効な薬物（ｐ０）の最大ＯＲＲは、帰無仮説の下で１％であり、有効な薬物（ｐ１）の最小の臨床的に意味のある奏効率は、代替仮説の下で９％であると想定される。このコホートの段階１において、１９人の被験者が登録される。これら１９人の被験者のうち奏効者がいない場合、コホートは無益性のために停止される。段階１に少なくとも１人の奏効者がいる場合、次いで、追加の２４人の被験者が段階２に登録される。コホートは、そのコホート内の合計４３人の被験者のうち少なくとも２人の奏効者がいる場合、成功したとみなされる。帰無仮説の下で段階１の後に早期に停止する可能性、すなわち、薬物が無効である可能性は、ほぼ８３％である。

単剤コホートＤ：ｍＣＲＰＣ拡大コホートＤにおける単剤化合物１療法の評価では、確実に無効な薬物（ｐ０）の最大ＯＲＲは、帰無仮説の下で１％であり、有効な薬物（ｐ１）の最小の臨床的に意味のある奏効率は、代替仮説の下で１０％であると想定される。このコホートの段階１において、１７人の被験者が登録される。これら１７人の被験者のうち奏効者がいない場合、コホートは無益性のために停止される。段階１に少なくとも１人の奏効者がいる場合、次いで、追加の２２人の被験者が段階２に登録される。コホートは、そのコホート内の合計３９人の被験者のうち少なくとも２人の奏効者がいる場合、成功したとみなされる。帰無仮説の下で段階１の後に早期に停止する可能性、すなわち、薬物が無効である可能性は、ほぼ８５％である。

単剤コホートＨ－Ｂ：コホートＨに登録された被験者は、コホートＨ－Ａ（化合物１＋アテゾリズマブ）とコホートＨ－Ｂ（単剤化合物１）との間で無作為化される。コホートサイズの計算は、指数関数的な尾部を有するハイブリッドカプランマイヤー推定量を使用する、６ヶ月での予想ＰＦＳ率の推定に基づいている。各コホートについて４０人の被験者（合計８０人）のサンプルサイズを選択し、６ヶ月でのカプランマイヤー製品限界ＰＦＳ率と、この同じ時点における片側９０％信頼限界の下限との間に許容可能な平均差をもたらした。６ヶ月でのカプランマイヤー製品限界ＰＦＳ率と片側９０％信頼限界の下限との間の平均差は、シミュレーション試験を介して計算した。シミュレーション試験では、合計２５００のシミュレーションを実施した。サンプルサイズの計算には、１ヶ月当たり５人の被験者の発生率、及び最後に登録した被験者の６ヶ月後の最小追跡を使用した。更に、全ＰＦＳの中央値は３ヶ月と想定される（６ヶ月ＰＦＳ率２５％に相当）。これらの想定に基づいて、指数分布の下で生成されたデータについて、平均片側９０％ＣＩ半値幅は７．２％である。

単剤コホートＪ－Ｂ：ｍＵＣ拡大コホートＪ（ＩＣＩ難治性）における化合物１単剤組み合わせ療法の評価では、確実に無効な薬物（ｐ０）の最大ＯＲＲは、帰無仮説の下で５％であり、有効薬物（ｐ１）の最小の臨床的に意味のある奏効率は、代替仮説の下で２０％である。各コホート（ＪＡ及びＪ－Ｂ）の段階１において、１０人の被験者が登録される。これら１０人の被験者のうち奏効者がいない場合、コホートは無益性のために停止される。段階１に少なくとも１人の奏効者がいる場合、次いで、追加の１９人の被験者が段階２に登録される。コホートは、そのコホート内の合計２９人の被験者のうち少なくとも４人の奏効者がいる場合、成功したとみなされる。帰無仮説の下で段階１の後に早期に停止する可能性、すなわち、薬物が無効である可能性は、ほぼ６０％である。

化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法拡大コホート
組み合わせコホートＥ：ｎｃｃＲＣＣ拡大コホートＥにおける化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法の評価では、確実に無効な薬物（ｐ０）の最大客観的奏効率（ＯＲＲ）は、帰無仮説の下で１％であると想定され、有効な薬物（ｐ１）の最小の臨床的に意味のある奏効率は、代替仮説の下で１８％であると想定される。これらのコホートの各々の段階１において、９人の被験者が登録される。これら９人の被験者のうち奏効者がいない場合、コホートは無益性のために停止される。所与のコホートでは、段階１に少なくとも１人の奏効者がいる場合、次いで、追加の１２人の被験者が段階２に登録される。コホートは、そのコホート内の合計２１人の被験者のうち少なくとも２人の奏効者がいる場合、成功したとみなされる。帰無仮説の下で段階１の後に早期に停止する可能性、すなわち、薬物が無効である可能性は、ほぼ９１％である。

組み合わせコホートＦ：ＨＲ＋ＢＣの拡大コホートＦにおける化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法の評価では、確実に無効な薬物（ｐ０）の最大ＯＲＲは、帰無仮説の下で１％であり、有効な薬物（ｐ１）の最小の臨床的に意味のある奏効率は、代替仮説の下で１０％であると想定される。このコホートの段階１において、１７人の被験者が登録される。これら１７人の被験者のうち奏効者がいない場合、コホートは無益性のために停止される。段階１に少なくとも１人の奏効者がいる場合、次いで、追加の２２人の被験者が段階２に登録される。コホートは、そのコホート内の合計３９人の被験者のうち少なくとも２人の奏効者がいる場合、成功したとみなされる。帰無仮説の下で段階１の後に早期に停止する可能性、すなわち、薬物が無効である可能性は、ほぼ８５％である。

組み合わせコホートＧ：ｍＣＲＰＣ拡大コホートＧにおける化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法の評価では、確実に無効な薬物（ｐ０）の最大ＯＲＲは、帰無仮説の下で１％であり、有効な薬物（ｐ１）の最小の臨床的に意味のある奏効率は、代替仮説の下で１５％であると想定される。このコホートの段階１において、１１人の被験者が登録される。これら１１人の被験者のうち奏効者がいない場合、コホートは無益性のために停止される。段階１に少なくとも１人の奏効者がいる場合、次いで、追加の１５人の被験者が段階２に登録される。コホートは、そのコホート内の合計２６人の被験者のうち少なくとも２人の奏効者がいる場合、成功したとみなされる。帰無仮説の下で段階１の後に早期に停止する可能性、すなわち、薬物が無効である可能性は、ほぼ８９％である。

組み合わせコホートＨ－Ａ：コホートＨに登録された被験者は、コホートＨ－Ａ（化合物１＋アテゾリズマブ）とコホートＨ－Ｂ（単剤化合物１）との間で無作為化される。コホートサイズの計算は、指数関数的な尾部を有するハイブリッドカプランマイヤー推定量を使用する、６ヶ月での予想ＰＦＳ率の推定に基づいている。各コホートについて４０人の被験者（合計８０人）のサンプルサイズを選択し、６ヶ月でのカプランマイヤー製品限界ＰＦＳ率と、この同じ時点における片側９０％信頼限界の下限との間に許容可能な平均差をもたらした。６ヶ月でのカプランマイヤー製品限界ＰＦＳ率と片側９０％信頼限界の下限との間の平均差は、シミュレーション試験を介して計算した。シミュレーション試験では、合計２５００のシミュレーションを実施した。サンプルサイズの計算には、１ヶ月当たり５人の被験者の発生率、及び最後に登録した被験者の６ヶ月後の最小追跡を使用した。更に、全ＰＦＳの中央値は３ヶ月と想定される（６ヶ月ＰＦＳ率２５％に相当）。これらの想定に基づいて、指数分布の下で生成されたデータについて、平均片側９０％ＣＩ半値幅は７．２％である。

化合物１＋アベルマブの組み合わせ療法拡大コホート
組み合わせコホートＩ：ＵＣ維持療法コホートＩにおける化合物１＋アベルマブの組み合わせ療法の評価では、コホートサイズの計算は、指数関数的な尾部を有するハイブリッドカプランマイヤー推定量を使用する、６ヶ月での予想ＰＦＳ率の推定に基づいている。５０人の被験者のコホートサイズを選択し、６ヶ月でのカプランマイヤー製品限界ＰＦＳ率と、この同じ時点における片側９０％信頼限界の下限との間に許容可能な平均差をもたらした。６ヶ月でのカプランマイヤー製品限界ＰＦＳ率と片側９０％信頼限界の下限との間の平均差は、シミュレーション試験を介して計算した。シミュレーション試験では、合計２５００のシミュレーションを実施した。サンプルサイズの計算には、１ヶ月当たり５人の被験者の発生率、及び最後に登録した被験者の６ヶ月後の最小追跡を使用した。更に、全ＰＦＳの中央値は６ヶ月と想定される（６ヶ月ＰＦＳ率５０％に相当）。これらの想定に基づいて、指数分布の下で生成されたデータについて、平均片側９０％ＣＩ半値幅は８．２％である。

組み合わせコホートＪ－Ａ：コホートＪに登録された被験者は、コホートＪ－Ａ（化合物１＋アベルマブ）とコホートＪ－Ｂ（単剤化合物１）との間で無作為化される。ｍＵＣ拡大コホートＪ（ＩＣＩ難治性）の評価では、確実に無効な薬物（ｐ０）の最大ＯＲＲは、帰無仮説の下で５％であり、有効薬物（ｐ１）の最小の臨床的に意味のある奏効率は、代替仮説の下で２０％である。各コホートの段階１において、１０人の被験者が登録される。これら１０人の被験者のうち奏効者がいない場合、いずれのコホートも無益性のために停止される。段階１に少なくとも１人の奏効者がいる場合、次いで、追加の１９人の被験者が段階２に登録される。コホートは、コホートに２９人（合計５８人）の被験者のうち少なくとも４人の奏効者がいる場合、成功したとみなされる。帰無仮説の下で段階１の後に早期に停止する可能性、すなわち、薬物が無効である可能性は、ほぼ６０％である。

組み合わせコホートＫ：ｍＵＣ拡大コホートＫ（プラチナ難治性）における化合物１＋アベルマブの組み合わせ療法の評価では、確実に無効な薬物（ｐ０）の最大ＯＲＲは、帰無仮説の下で１０％であり、有効薬物（ｐ１）の最小の臨床的に意味のある奏効率は、代替仮説の下で３０％である。このコホートの段階１において、１０人の被験者が登録される。これら１０人の被験者のうち２人の奏効者がいない場合、コホートは無益性のために停止される。段階１に少なくとも２人の奏効者がいる場合、次いで、追加の１９人の被験者が段階２に登録される。コホートは、そのコホート内の合計２９人の被験者のうち少なくとも６人の奏効者がいる場合、成功したとみなされる。帰無仮説の下で段階１の後に早期に停止する可能性、すなわち、薬物が無効である可能性は、ほぼ７４％である。

方法論
コホート拡大段階に対するＯＲＲ、奏効期間、及び無増悪生存期間（ＰＦＳ）の推定値についての記述統計を提供する。用量漸増段階におけるコホートの各々に対するＯＲＲも推定される。

全被験者を、全生存期間（ＯＳ）について追跡し、用量漸増及びコホート拡大段階のコホートについてのＯＳ推定値を提供する。

蓄積されているデータの審査が、ＣＯＶＩＤ－１９の世界的大流行により、試験の脱落率またはコンプライアンス違反率が、試験のエンドポイントを適切に評価する能力が損なわれ得る程度まで増加していることを示唆する場合、サンプルサイズはさらに最大２５％まで増加する可能性がある。

実施例３４：進行性尿路上皮癌を有する被験者における組み合わせ療法としての化合物１及びアベルマブの安全性及び薬物動態試験
このファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）試験は、アベルマブと組み合わせた化合物１の安全性、忍容性、及び予備的な抗腫瘍活性を評価する。

アベルマブは、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）を標的とし、ＰＤ－Ｌ１とその受容体、プログラム死受容体１（ＰＤ－１）との間の相互作用を阻害する、ヒト化免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）モノクローナル抗体である。

アベルマブ注入は、メルケル細胞癌を有する患者のための単剤療法として、進展型小細胞肺癌（ＥＳ－ＳＣＬＣ）のための化学療法との組み合わせ療法として、進行性腎細胞癌を有する人々のファーストライン治療のためのアキシチニブとの組み合わせ療法として、米国及び欧州連合ならびに他の地域における規制機関によって承認されている。

腫瘍細胞増殖、新血管新生、及び免疫細胞調節に関与する複数のＲＴＫの阻害剤である化合物１の標的プロファイル、ならびにその示された前臨床的及び予備的な臨床的利益に基づいて、進行性尿路上皮癌を有する被験者のための潜在的な新しい治療の機会として、アベルマブと組み合わせた化合物１を評価するための明確な理論的根拠が存在する。

拡大コホート１
この第１相試験には、ファーストラインのプラチナ系ダブレット化学療法を受けている進行性尿路上皮癌を有する被験者が含まれる。これは、維持療法としての化合物１＋アベルマブの無作為化されていない単一群コホートである。被験者数は、約３０～４０人である。

試験の目的は、化合物１＋アベルマブの組み合わせの安全性及び忍容性の決定、ならびに組み合わせの予備的有効性の決定である。

疾患特異的試験対象患者基準：
●尿路上皮の組織学的に確認された、切除不能な、局所進行性または転移性の移行上皮癌（腎盤、尿管、膀胱、尿道を含む）
●ファーストラインのプラチナ系化学療法の開始日におけるＡＪＣＣ ＴＮＭステージ分類基準（第８版、２０１８年１月１日）に従うＩＶ期疾患
●ＰＤ－Ｌ１発現状態試験のためのコア針生検または切除によるアーカイブ腫瘍組織または新たに取得された腫瘍組織
●ＲＥＣＩＳＴ１．１によるファーストライン化学療法の開始前の測定可能な疾患
○少なくとも４サイクル、ただし６サイクル以下の事前のファーストラインのプラチナ系ダブレット化学療法（ゲムシタビン＋シスプラチン、及び／またはゲムシタビン＋カルボプラチン）を受けていなければならない。他の化学療法レジメンはファーストライン化学療法として許容されない。
○ファーストライン化学療法の最後の投薬は、試験治療薬の最初の投薬前の４週間以上、及び１０週間以内に受けていなければならない。
○４～６サイクルのプラチナ系ダブレット化学療法の完了後、治験責任医師の評価に従ってＲＥＣＩＳＴ１．１による放射線学的に確認されたＣＲ、ＰＲ、またはＳＤを有さなければならない。
●Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ方程式を使用して、またはクレアチニンクリアランスのための２４時間の尿収集によって計算した場合の、推定クレアチニンクリアランス≧４０ｍＬ／分。
●ＡＳＴ／ＡＬＴ≦３×ＵＬＮ（肝転移を有する被験者についてはＡＳＴ／ＡＬＴ≦５×ＵＬＮ）、総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ。

疾患特異的除外基準：
●尿路上皮癌のためのファーストラインのプラチナ系ダブレット化学療法後のＲＥＣＩＳＴ１．１による進行性疾患を有する被験者。
●試験治療薬の最初の投薬から１２ヶ月以内の、事前のアジュバントまたはネオアジュバント全身抗がん療法。
●ＩＬ－２、ＩＦＮ－α、または任意の抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＰＤ－Ｌ２、抗ＣＤ１３７、もしくはＣＴＬＡ－４抗体（イピリムマブを含む）、またはＴ細胞共刺激もしくは免疫チェックポイントを特異的に標的とする任意の他の抗体もしくは薬物による事前の免疫療法。

登録プロセス：
試験への登録は、ファーストラインのプラチナ系ダブレット化学療法の最後の用量の投与日の後、少なくとも４週間、ただし１０週間以内に行われなければならない。被験者は、登録後３日以内に試験治療（サイクル１、１日目）を開始する。

試験適格性のための化学療法後の確認スキャンは、ファーストラインのプラチナ系ダブレット化学療法後の奏効状態を評価するために、本試験への計画登録前２８日以内に実施しなければならない。

以下の図は、この試験のデザインを示す。

拡大コホート２
この試験は、進行性尿路上皮癌を有する被験者において、プラチナ系ダブレット化学療法後のセカンドまたはサードライン療法としての化合物１＋アベルマブの組み合わせを評価する。これは、化合物１＋アベルマブ対化合物１＋ＢＳＣの無作為化２群コホートである。各群についての被験者数は、約３０～４０人である。

試験の目的は、化合物１単独に対する化合物１＋アベルマブの組み合わせの安全性及び忍容性の決定、ならびに化合物１単独に対する組み合わせの予備的有効性の決定である。

疾患特異的試験対象患者基準：
●尿路上皮の組織学的に確認された、切除不能な、局所進行性または転移性の移行上皮癌（腎盤、尿管、膀胱、尿道を含む）
●ＡＪＣＣ ＴＮＭステージ分類基準（第８版、２０１８年１月１日）に従うＩＶ期疾患
●ＰＤ－Ｌ１発現状態試験のためのコア針生検または切除によるアーカイブ腫瘍組織または新たに取得された腫瘍組織
●ＲＥＣＩＳＴ１．１による測定可能な疾患
●事前のファーストラインのプラチナ系ダブレット化学療法（ゲムシタビン＋シスプラチン、及び／またはゲムシタビン＋カルボプラチン）の後に進行していなければならない。
○疾患が最後の療法の終了から＜１２ヶ月間で再発した場合、被験者は事前のネオアジュバントまたはアジュバントプラチナ含有療法を受けている可能性がある。
○進行性尿路上皮癌のために３回以下の事前のレジメンを受けていなければならない。抗体－薬物コンジュゲート剤による事前の療法が許容されることに留意されたい。
●Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ方程式を使用して、またはクレアチニンクリアランスのための２４時間の尿収集によって計算した場合の、推定クレアチニンクリアランス≧４０ｍＬ／分
●ＡＳＴ／ＡＬＴ≦３×ＵＬＮ、総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ

疾患特異的除外基準：
●化合物１またはカボザンチニブによる事前の療法
●ＩＬ－２、ＩＦＮ－α、または任意の抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＰＤ－Ｌ２、抗ＣＤ１３７、もしくはＣＴＬＡ－４抗体（イピリムマブを含む）、またはＴ細胞共刺激もしくは免疫チェックポイント経路を特異的に標的とする任意の他の抗体もしくは薬物による事前の免疫療法。

以下の図は、この試験のデザインを示す。

用量漸増段階
必要に応じて、用量漸増段階が設ける。この段階は、化合物１＋アベルマブの組み合わせの安全性、忍容性、及びＭＴＤ／ＲＤを決定するためのものである。被験者数は約１８人である。「３＋３」試験デザインを使用する２つの用量漸増ステップがある：
●用量レベル１（ＤＬ１）：化合物１の進行中の第１相試験からの、ＭＴＤ／ＲＤ未満の化合物１の安全用量。
●ＤＬ２：化合物１の進行中の第１相試験からのＭＴＤ／ＲＤ。

以下の図は、この試験のデザインを示す。

実施例３５：切除不能な進行性または転移性の固形腫瘍を有する被験者における、免疫腫瘍学薬剤と組み合わせた化合物１の安全性及び有効性の用量漸増及び拡大試験
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞増殖、生存、及び遊走を含む、多数の細胞プロセスにおいて重要な役割を果たす（Ｂｈｕｌｌａｒ ｅｔ ａｌ ２０１８）。キナーゼ発現または構成的活性化の上昇につながる調節不全は、発がんと関連付けられる。加えて、いくつかのＲＴＫは、抗腫瘍免疫応答の調節に寄与することが知られている（Ｐａｏｌｉｎｏ ａｎｄ Ｐｅｎｎｉｎｇｅｒ ２０１６）。その結果、ＲＴＫ阻害は、がんの治療のための新しい療法を開発するための強力な理論的根拠を提供する。更に、Ｔ細胞阻害性チェックポイントタンパク質ＰＤ（Ｌ）１またはＣＴＬＡ－４を標的とする抗体は、単剤としてまたは組み合わせ療法で強力な抗腫瘍活性を示しており、腎細胞癌（ＲＣＣ）及び尿路上皮癌（ＵＣ）などの泌尿生殖器癌を含む種々の腫瘍の治療のために承認されている。ＰＤ（Ｌ）１及びＣＴＬＡ－４標的化剤の広範な適用可能性にもかかわらず、承認されたチェックポイント阻害剤による治療転帰にはかなりのばらつきがあり、進行性疾患ステージを有する患者のサブセットのみが長期にわたる奏効を経験し、そのがんから治癒する可能性がある。生存、増殖、及び記憶免疫応答を促進するためにＴ細胞に作用するサイトカインは、長期にわたる抗腫瘍活性に寄与すると考えられている。ベンペガルデスロイキン（ＢＥＭＰＥＧ）は、ＰＤ－１の発現の増加を含む、血液及び腫瘍微小環境における細胞傷害性Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞の増殖及び活性化を誘導することが示されている、サイトカインＩＬ－２のペグ化形態である。ＢＥＭＰＥＧは現在、複数の腫瘍型の治療のために評価されており、承認されたＰＤ－１標的化剤ニボルマブと組み合わせると、重複しない安全性プロファイルによって腫瘍奏効率を増加させるようである。免疫療法における進歩にもかかわらず、異種腫瘍微小環境、低い腫瘍免疫原性、ならびにＴ細胞の欠乏及び枯渇は、堅牢な抗腫瘍免疫のための障壁である。受容体チロシンキナーゼ阻害剤などの異なるタイプの免疫調節剤、ＰＤ（Ｌ）１またはＣＴＬＡ－４免疫チェックポイント阻害剤、及びＢＥＭＰＥＧなどの免疫細胞刺激サイトカインを用いる新しい組み合わせ療法は、有望な臨床的結果を示し、進行性悪性腫瘍を有する患者に対する新しい抗がん組み合わせ療法の開発における焦点の的である。

化合物１は、ＭＥＴ、血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、ＡＸＬ、及びＭＥＲ（ＴＡＭファミリーのメンバー）を含むいくつかのＲＴＫの新規で強力な、経口的に生体利用可能な小分子阻害剤である。ＶＥＧＦＲシグナル伝達経路をブロックすることによる腫瘍血管新生の阻害は、がんの成長、浸潤、及び転移の制御のための療法標的である。ＭＥＴ及びＡＸＬは、抗血管新生療法に対する耐性において重要な役割を果たす。ＴＡＭファミリー受容体は負の免疫調節因子であり、がん免疫療法のための標的として注目されている。ＴＡＭ受容体は、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫＴ細胞、及び間接的にＴ細胞を含む様々なタイプの免疫細胞を阻害する。したがって、ＴＡＭシグナル伝達の阻害は、異なるレベルの免疫で抗腫瘍活性を促進し得る。ＶＥＧＦＲ／ＴＡＭファミリーキナーゼを標的とする薬物は、免疫許容性環境を促進すると考えられており、これは免疫チェックポイント阻害剤への応答を高める可能性がある。前臨床マウス同系結腸癌モデル（ＭＣ３８）において、化合物１と抗ＰＤ－１抗体との組み合わせは、ビヒクルまたはいずれかの単剤単独と比較した場合、腫瘍成長阻害活性における利点を示した。進行中のファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）第１相臨床試験化合物１－００１（ＮＣＴ０３８４５１６６）は、現在、単独療法として及びＰＤ－Ｌ１ ＩＣＩアテゾリズマブとの組み合わせ療法において、化合物１の安全性及び予備的臨床活性を評価している。２０２１年４月時点で、単剤として及びアテゾリズマブとの組み合わせ療法において、化合物１の用量漸増が進行中である：２０人の被験者を、７つの用量レベルにわたって化合物１単剤コホートに登録した（化合物１ ＰＩＢ：１０、２０ｍｇ ｐｏ ｑｄ；錠剤：２０、４０、８０、１００、１４０ｍｇ ｐｏ ｑｄ）；９人の被験者を、２つの用量レベルにわたって化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ療法コホートに登録した（化合物１ ４０ｍｇ及び８０ｍｇ ｐｏ ｑｄ＋アテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗ）。完了した用量レベルのうち１つのＤＬＴが観察された：１４０ｍｇ ｐｏ ｑｄでの化合物１単剤用量漸増コホートにおける１人の被験者は、グレード３の制御不能な高血圧を経験し、その結果、ＤＬＴ評価期間についての計画された化合物１の総用量の≧７５％を服用することができなかった。進行中の化合物１＋アテゾリズマブの組み合わせ用量漸増コホートでは、ＤＬＴは観察されておらず、８０ｍｇの化合物１がこれまで評価された最高用量である。したがって、これまでに報告された有害事象は、化合物１が、単剤として、及びＩＣＩ療法と組み合わせて十分に耐容されることを示す。ＦＩＨ第１相試験の薬物動態（ＰＫ）結果は、錠剤として投与される化合物１が、およそ２４～２８時間を有する定常状態での短い終末半減期を有し、単独療法として、及び組み合わせ療法において有害事象（ＡＥ）管理に有利であることを示す。化合物１はまた、進行中のＦＩＨ第１相試験において、単独療法として、及びＩＣＩ療法と組み合わせて有望な臨床活性を示している。

この第１ｂ相臨床試験化合物１－００２は、単独で、ニボルマブとの組み合わせて（ダブレット）、及びイピリムマブまたはＢＥＭＰＥＧのいずれかとのトリプレットとしての化合物１の安全性、忍容性、ＰＫ、薬力学、及び予備的な抗腫瘍活性を評価する。Ｔ細胞阻害性チェックポイントタンパク質ＰＤ－（Ｌ）１または細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）を標的とする抗体は、腫瘍細胞に対する免疫応答を増強することが示されており、種々のがんに対する標準治療の一部である。ニボルマブは、完全ヒト免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり、Ｔ細胞活性化後に一過性に発現し、「消耗した」表現型によって特徴付けられる慢性的に刺激されたＴ細胞における負の調節分子であるＰＤ－１細胞表面膜受容体に結合する。ＰＤ－１とそのリガンド（ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２）との相互作用の阻害を通じて、ニボルマブは、がん患者の抗腫瘍免疫応答の増加及び生存の改善をもたらす能力を示している。ニボルマブは、ＲＣＣ（Ｏｐｄｉｖｏ ＵＳ ＰＩ）を含む複数のがんタイプの治療のための単剤療法として、及びイピリムマブとの組み合わせ療法として承認されている。

イピリムマブは、ヒトＴ細胞のサブセットに発現される細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）抗原に結合する、完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１カッパ抗体である。イピリムマブについての作用の提案された機序は、ＣＴＬＡ４／Ｂ７相互作用によって促進されるＴ細胞活性化の阻害調節のその後の遮断を伴う、抗原提示細胞上のＣＴＬＡ－４とＢ７分子との相互作用の干渉である。イピリムマブは、黒色腫における単剤療法として、及びＲＣＣ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）ＵＳ ＰＩ）を含む他の固形腫瘍の治療のためのニボルマブとの組み合わせ療法として承認されている。

新規の抗がん療法としてのＰＤ－（Ｌ）１及びＣＴＬＡ－４標的化剤の臨床的成功にもかかわらず、進行性ステージのがんを有する患者のほとんどは、依然として長期的な利益を達成していない。インターロイキン（ＩＬ）などの炎症誘発性サイトカインは、抗原プライミングを改善することによって、かつエフェクター免疫細胞の数を増加させ、それらの細胞溶解活性を増強することによって、がん免疫療法に寄与し得る。したがって、これらのサイトカインは、長期的な抗腫瘍活性に寄与すると考えられている。ＩＬ－２は、Ｔリンパ球及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性化及び増殖において主要な役割を果たす。がん免疫療法のための有効用量での組換えＩＬ－２の全身投与は、その毒性プロファイルのために困難である。

ベンペガルデスロイキン（ＢＥＭＰＥＧ、ＮＫＴＲ－２１４）は、臨床的に検証されたＩＬ－２経路を利用して抗腫瘍免疫応答を刺激する治験中のＣＤ１２２優先ＩＬ－２経路アゴニストである（Ｂｅｎｔｅｂｉｂｅｌ ２０１９）。ＢＥＭＰＥＧは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の平均６本の放出可能な鎖とコンジュゲートした組換えヒトＩＬ－２からなる（Ｃｈａｒｙｃｈ ２０１６、Ｃｈａｒｙｃｈ ２０１７）。体内でのＰＥＧ鎖の進行性の放出は、活性薬物の持続的な濃度及び安定な活性を達成するために、一連のますます活性化するＩＬ－２コンジュゲートをもたらす（Ｃｈａｒｙｃｈ ２０１６、Ｃｈａｒｙｃｈ ２０１７）。天然のＩＬ－２と比較して、ＰＥＧ鎖の位置により、ヘテロ三量体ＩＬ－２Ｒαβγ複合体よりもヘテロ二量体ＩＬ－２受容体ベータガンマ複合体（ＩＬ－２Ｒβγ；ＣＤ１２２／ＣＤ１３２）に優先的に結合するようにベンペガルデスロイキンが指向される（Ｃｈａｒｙｃｈ ２０１６、Ｃｈａｒｙｃｈ ２０１７）。静脈内（ＩＶ）投与後、ＰＥＧ鎖はゆっくりと放出され、注入後２４～４８時間のピーク血漿濃度を有する活性ベンペガルデスロイキン関連種（主に２－ＰＥＧ－ＩＬ－２及び１－ＰＥＧ－ＩＬ－２）を生成する。２－ＰＥＧ－ＩＬ－２及び１－ＰＥＧ－ＩＬ－２の遅い生成は、高用量ＩＬ－２に関連する急速に発症した全身性サイトカイン関連毒性を著しく緩和する。

前臨床試験では、ＢＥＭＰＥＧは、全身及び腫瘍内ＣＤ８＋Ｔ細胞の有意な増加によって証明される、抗ＰＤ－１及び抗ＣＴＬＡ－４指向性療法との療法相乗作用を示した。加えて、ＢＥＭＰＥＧによる治療は、腫瘍内調節Ｔ細胞の数を有意に減少させた（Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ ２０２０）。第１相試験では、ＢＥＭＰＥＧとニボルマブとの組み合わせは、用量制限毒性なしで十分に耐容されていた（Ｄｉａｂ ｅｔ ａｌ ２０２０）。ニボルマブとＢＥＭＰＥＧとの組み合わせは、複数の固形腫瘍型で有望な予備的な活性を示し、ニボルマブに関連する免疫関連有害事象（ＡＥ）の発生率を増加させるようには見えなかった。ＢＥＭＰＥＧと組み合わせたニボルマブは、現在、ＲＣＣ（ＮＣＴ０３７２９２４５）、ＵＣ（ＮＣＴ０３７８５９２５、ＮＣＴ０４２０９１１４）及び黒色腫（ＮＣＴ０３６３５９８３）を含む複数の異なる腫瘍型で評価されている。

腫瘍細胞増殖、新血管新生、及び免疫細胞調節に関与する複数のＲＴＫの阻害剤である化合物１の標的プロファイル、ならびにその実証された前臨床的及び予備的な臨床的利益に基づいて、泌尿生殖器腫瘍を含む進行性固形腫瘍を有する被験者のための潜在的な新しい治療の機会としての単独療法として、及び異なる免疫調節剤（ニボルマブ、イピリムマブ、ＢＥＭＰＥＧ）との組み合わせ療法として、化合物１を評価するための明確な理論的根拠が存在する。

この第１ｂ相試験では、単独療法として、ならびに免疫調節剤のニボルマブ、イピリムマブ、及びＢＥＭＰＥＧとの組み合わせ療法における化合物１は、進行性固形腫瘍を有する被験者のための潜在的な新しい抗がん療法として評価される。イピリムマブの有無にかかわらず、ＶＥＧＦＲ－ＴＫＩ及びニボルマブの組み合わせ療法は、ダブレット及びトリプレットレジメンの両方に対して観察された管理可能な安全性プロファイルによって、臨床的に十分に先行している。ニボルマブとＢＥＭＰＥＧとの組み合わせについての有望な予備的な臨床データは、いずれの薬剤単独とも有意差がない組み合わせ安全性プロファイルを伴い、この組み合わせ療法へのＶＥＧＦＲ－ＴＫＩの追加が、忍容性を維持しながら臨床活性を更に改善する可能性があることを示唆した。化合物１の短い半減期は、ダブレット及びトリプレットにおいて他の免疫調節剤と組み合わせたときに、改善された忍容性のための迅速なＡＥ管理を容易にする可能性を有する。

コホート拡大段階についての腫瘍適応症選択に対する理論的根拠
１．腎細胞癌（明細胞及び非明細胞）における化合物１の組み合わせ療法
米国では、毎年およそ６５，０００人のＲＣＣの新規症例が診断されており、それは世界で７番目に多いがんである（Ｎｏｏｎｅ ｅｔ ａｌ ２０１８，Ｍｕｇｌｉａ ａｎｄ Ｐｒａｎｄｏ ２０１５）。ＲＣＣの最も一般的な変異型は、全てのＲＣＣのうちの７５％を占める明細胞ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）である。非明細胞ＲＣＣ（ｎｃｃＲＣＣ）は、種々の組織学的サブタイプで構成され、その中で最も一般的なものには、乳頭状（１０％）及び嫌色素性ＲＣＣ（５％）が含まれる。ＲＣＣにより毎年死亡する患者の数は過去２０年間にわたり徐々に減少しているが、転移性疾患と診断された患者について、５年生存率は依然として１１％という悲惨な状態である（Ｎｏｏｎｅ ｅｔ ａｌ ２０１８）。最近の治療の進歩にもかかわらず、腫瘍抵抗性及び限られた延命療法は、進行性ＲＣＣを有する患者の転帰を改善するために追加の療法選択肢が必要であることを示している。

明細胞ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）
進行性または転移性のｃｃＲＣＣを有する患者については、過去数年にわたって治療パラダイムが急速に進化している（ＮＣＣＮ［Ｋｉｄｎｅｙ Ｃａｎｃｅｒ ｖ２．２０２１］２０２１）。ＲＣＣは高度に血管化された腫瘍であり、いくつかのＲＣＣタイプにおけるフォンヒッペルリンダウ腫瘍抑制遺伝子に影響を及ぼす遺伝的変化は、ＶＥＧＦ及び低酸素誘導因子１（ＨＩＦ－１）の発現の増加をもたらし、この適応症においてＶＥＧＦ標的化剤を使用する科学的な理論的根拠を提供する。ＶＥＧＦ標的化剤を用いるいくつかの臨床試験は、ファーストライン療法として、またはファーストラインもしくはセカンドライン療法の進行後のサルベージ療法としてのいずれかで、進行性ＲＣＣを有する被験者において臨床的利益を示している（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）ＵＳＰＩ、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（登録商標）ＵＳＰＩ、Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）ＵＳＰＩ）。ＶＥＧＦＲ標的化剤に対する耐性には、ＭＥＴシグナル伝達経路（Ｓｈｏｊａｅｉ ｅｔ ａｌ ２０１０）などの代替的な血管新生経路の活性化、及びがん細胞の上皮間葉転換（ＥＭＴ）表現型の獲得（Ｌａｎｄｏｌｔ ｅｔ ａｌ ２０１７，Ｂｉｅｌｅｃｋａ ｅｔ ａｌ ２０１４，Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ ２０１６，Ｈａｍｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ ２０１０）が含まれる。ＥＭＴは、上皮細胞がそれらの典型的な生物学的構造から逃れ、細胞－細胞の付着を失い、その結果、腫瘍細胞の転移を増強することを可能にする。加えて、腫瘍免疫微小環境の変化は、ＶＥＧＦＲ標的化ＴＫＩの耐性に寄与し得る（例えば、免疫抑制調節Ｔ細胞［Ｔｒｅｇ］及びＰＤ－Ｌ１発現の腫瘍浸潤の増加による［Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ ２０１５］）。ＴＡＭ受容体（例えば、ＡＸＬ及びＭＥＲ）は、腫瘍細胞の増殖、遊走、ＥＭＴ、及び免疫抑制において重要な役割を果たす（Ｓｃｈｏｕｍａｃｈｅｒ ａｎｄ Ｂｕｒｂｒｉｄｇｅ ２０１７）。ＡＸＬの発現は、ｃｃＲＣＣ患者に対する予後悪化と関連しており（Ｚｕｃｃａ ｅｔ ａｌ ２０１８）、スニチニブ療法後に増加することが見出された（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ ２０１６）。

ＰＤ－１またはＣＴＬＡ－４などの免疫チェックポイントを標的とする薬剤も、抗腫瘍免疫系の活性化によって進行性ｃｃＲＣＣを有する患者において臨床的利益を示している。単独療法として、またはイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４ ｍＡｂ）との組み合わせ療法としてニボルマブ（抗ＰＤ－１ ｍＡｂ）は、進行性ｃｃＲＣＣを有する患者のための標準治療療法である（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）ＵＳＰＩ、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）ＵＳＰＩ）。加えて、ＶＥＧＦＲ－ＴＫＩと抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１標的化剤との組み合わせ療法は、それらの経路のいずれかのみを標的とする単独療法よりも有意な利益を示している（Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（登録商標）及びＯｐｄｉｖｏ（登録商標）ＵＳＰＩ、Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）及びＫｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）ＵＳＰＩ；Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）及びＫｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）ＵＳＰＩ）。加えて、ＩＬ－２サイトカイン剤ＢＥＭＰＥＧは、第１相試験において、ファーストライン療法またはセカンドライン療法としてｃｃＲＣＣを有する被験者に投与されたニボルマブと組み合わせて非常に有望な臨床活性を示しており、ＯＲＲ率はそれぞれ７１％及び２９％である（Ｄｉａｂ ｅｔ ａｌ ２０２０）。

非明細胞ＲＣＣ（ｎｃｃＲＣＣ）
非明細胞ＲＣＣ（ｎｃｃＲＣＣ）を有する患者については、生物学的に固有のサブタイプを含むため、標準治療療法はまだ確立されていない（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ ２０１７）。治療の推奨には、単独療法、もしくは抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂとの組み合わせ療法としてのＶＥＧＦＲ標的化ＴＫＩ、または抗ＣＴＬＡ－４ｍＡｂとの組み合わせ療法としての抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂが含まれる。しかしながら、これらの組み合わせ療法を支持する臨床データは、ｎｃｃＲＣＣにおけるこれらのレジメンの前向き評価の欠如のために限られている（ＮＣＣＮ［Ｋｉｄｎｅｙ Ｃａｎｃｅｒ ｖ２．２０２１］２０２１）。更に、ある特定のタイプのｎｃｃＲＣＣにおける奏効率は、ｃｃＲＣＣに対するものよりも低い（Ｔａｎｎｉｒ ｅｔ ａｌ ２０１６）。したがって、進行性ｎｃｃＲＣＣを有する患者は、ＶＥＧＦＲ標的化剤とＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１標的化剤、及びＢＥＭＰＥＧなどの他の免疫刺激サイトカインとの組み合わせ療法を含む新しい治療選択肢を必要とする可能性がある。

要約すると、ＲＣＣ（ＶＥＧＦＲ、ＭＥＴ）に関与する主要なシグナル伝達経路を標的とし、腫瘍への免疫応答調節に関与するＴＡＭファミリーキナーゼ（ＡＸＬ、ＭＥＲ）を標的とすることによって免疫許容性微小環境を提供することによる、その作用機序に基づいて、その短い半減期を有する化合物１は、イピリムマブまたはＢＥＭＰＥＧの有無にかかわらず、ニボルマブと組み合わせて、進行性ＲＣＣを有する患者の治療に対する潜在的な新しい療法選択肢として評価するための理想的な薬剤である。

２．去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）における化合物１の組み合わせ療法
前立腺癌は、肺癌、乳癌、及び結腸直腸癌に次いで世界で４番目に多く診断されている悪性疾患である（Ｂｒａｙ ｅｔ ａｌ ２０１８）。それは世界中の男性の間で最も一般的ながんであり、米国におけるがん死の第２の主な原因である（Ｂａｓｈｉｒ ２０１５，ＵＳ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ２０１８）。腺癌は最も一般的な組織学的サブタイプであり、典型的には血清ＰＳＡの上昇と関連している。新規転移性疾患（転移性去勢感受性前立腺癌［ＣＳＰＣ］）は、先進国における前立腺癌の新しい症例のうちの３～７％を占めており、米国におけるその発生率は、集団ベースのＰＳＡサーベイランスの低下により増加している可能性がある（Ｄａｌｌ’Ｅｒａ ｅｔ ａｌ ２０１８）。放射線学的に限局性の疾患を有する男性のおよそ３分の２は、外科手術（根治的前立腺摘出術）または放射線療法によって治癒する。残りの男性は、ＰＳＡの上昇を前兆とする再発、局所放射線学的再発、及び／または転移性疾患を経験する。

アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）は、この疾患のアンドロゲン依存性に起因する進行性または転移性前立腺癌のための治療の主力である。去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、ＡＤＴ中またはＡＤＴ後のＰＳＡの上昇または放射線学的増悪のいずれかとして定義される。転移性ＣＲＰＣを有する患者に対する治療代替には、化学療法、免疫療法、アンドロゲンシグナル伝達経路受容体阻害剤、及び放射性核種療法が含まれる。ドセタキセル＋プレドニゾンによる化学療法は、進行性のホルモン難治性（去勢抵抗性）疾患を有する男性において、ミトキサントロン＋プレドニゾンと比較して改善されたＯＳを示した（Ｔａｎｎｏｃｋ ｅｔ ａｌ ２００４）。チューブリン結合タキサンであるカバジタキセルはまた、以前にドセタキセルにより治療された転移性ＣＲＰＣを有する男性において、ミトキサントロンと比較して改善されたＯＳを示している（ｄｅ Ｂｏｎｏ ｅｔ ａｌ ２０１０）。より最近では、カバジタキセルは、ドセタキセル及びアビラテロンまたはドセタキセル及びエンザルタミドにより以前に治療されていたｍＣＲＰＣ患者において、アンドロゲンシグナル伝達標的療法（アビラテロンまたはエンザルタミド）よりも優位性を示した（ｄｅ Ｗｉｔｔ ｅｔ ａｌ ２０１９）。

アンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達経路を標的とする新規ホルモン療法（ＮＨＴ）アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、及びダロルタミドの試験は、転移性ＣＲＰＣにおいて有効性を示している（ＮＣＣＮ［Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ ｖ１．２０２１］２０２１）。アビラテロンは、ドセタキセルによる治療の後及び前の両方で、転移性ＣＲＰＣを治療するためのプレドニゾンとの組み合わせ療法として承認されている。ドセタキセル後の転移性ＣＲＰＣ状態では、アビラテロン／プレドニゾンは、プラセボ／プレドニゾンと比較したＯＳ中央値、及び放射線学的ＰＦＳ中央値を改善した（ｄｅ Ｂｏｎｏ ｅｔ ａｌ ２０１１）。同様に、ドセタキセル前の転移性ＣＲＰＣ状態では、アビラテロン／プレドニゾンは、プラセボ／プレドニゾンと比較して、ＯＳ中央値及び放射線学的ＰＦＳ中央値を改善した（Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ ２０１５、Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ ２０１３）。ドセタキセル後の状態では、エンザルタミドは、プラセボと比較して中央値及び放射線学的ＰＦＳ中央値を改善した（Ｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１２）。ドセタキセル前の状態では、エンザルタミドは、プラセボよりもＯＳ中央値及び放射線学的ＰＦＳ中央値を改善した（Ｂｅｅｒ ｅｔ ａｌ［Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ］２０１７、Ｂｅｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１４）。

ＭＥＴの目立った発現は、原発性及び転移性前立腺癌において観察されており（Ｐｉｓｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ １９９５、Ｈｕｍｐｈｒｅｙ ｅｔ ａｌ １９９５）、リンパ節転移または原発性腫瘍と比較して骨への転移における発現レベルが高いという証拠がある（Ｋｎｕｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ ２００２、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ ２０１０）。ＭＥＴに対するリガンドであるＨＧＦの過剰発現も前立腺癌で観察されており（Ｚｈｕ ａｎｄ Ｈｕｍｐｈｒｅｙ ２０００）、ＣＲＰＣにおけるＨＧＦの血漿レベルの上昇はＯＳの低下と関連している（Ｈｕｍｐｈｒｅｙ ｅｔ ａｌ ２００６）。

前臨床試験からのデータは、ＨＧＦ及びＭＥＴの両方が前立腺組織におけるアンドロゲンシグナル伝達経路によって調節されることを示唆している。両方のタンパク質は、アンドロゲン感受性前立腺癌の異種移植片モデルにおいて低レベルで発現するが、ＣＲＰＣモデルにおいて上方調節される（Ｈｕｍｐｈｒｅｙ ｅｔ ａｌ １９９５、Ｖｅｒｒａｓ ｅｔ ａｌ ２００７）。ＭＥＴ発現は、アンドロゲン離脱後のアンドロゲン感受性腫瘍細胞において実質的に増加する（Ｈｕｍｐｈｒｅｙ ｅｔ ａｌ １９９５、Ｖｅｒｒａｓ ｅｔ ａｌ ２００７）。去勢後のＭＥＴキナーゼ阻害剤の投与は、ＣＲＰＣの前臨床モデルにおける腫瘍細胞増殖を低減させた（Ｔｕ ｅｔ ａｌ ２０１０）。これらの観察は、ＭＥＴシグナル伝達の上方調節が、前立腺癌におけるアンドロゲン抑制に対する耐性の出現と関連し、それに寄与し得ることを示す。更に、血漿または尿のいずれかにおけるＶＥＧＦの上昇は、より短いＯＳに関連する（Ｂｏｋ ｅｔ ａｌ ２００１、Ｇｅｏｒｇｅ ｅｔ ａｌ ２００１）。ＶＥＧＦは、前立腺癌において頻繁に上方調節され、共受容体複合体においてＭＥＴを活性化するように見えるニューロピリン－１に結合することによって、腫瘍細胞におけるＭＥＴ経路を活性化する役割を果たし得る（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ ２０１０）。加えて、ＶＥＧＦシグナル伝達経路を標的とする薬剤は、ＣＲＰＣを有する被験者において活性を示している（Ｍｉｃｈａｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ ２０１４、Ａｒａｇｏｎ－Ｃｈｉｎｇ ｅｔ ａｌ ２００９）。

ＣＴＬＡ－４（Ｋｗｏｎ ｅｔ ａｌ ２０１４、Ｂｅｅｒ ｅｔ ａｌ［Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ］２０１７）またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路のいずれかを標的とする免疫チェックポイント阻害剤単独療法は、進行性ｍＣＲＰＣを有する患者の臨床転帰の改善には、現在まだ成功していない（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ ２０１８）。しかしながら、前立腺癌におけるＣＴＬＡ－４阻害剤イピリムマブの免疫学的影響を評価する試験では、腫瘍免疫学的回避についての代償機序としてのＰＤ－ｌ／ＰＤ－Ｌ１経路の上方調節が注目され（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ ２０１７）、ＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による組み合わせ治療が、臨床的利益のための可能性があることが示唆された。これらの目的に対して、ニボルマブとイピリムマブとの組み合わせは、第２相ＣｈｅｃｋＭａｔｅ ６５０試験にてｍＣＲＰＣを有する患者において評価され、有望な結果が得られた（Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ ２０２０）。試験の被験者を登録し、化学療法の前後のコホート（各ｎ＝４５）において評価し、各コホートに報告された２つのＣＲ（６．３％）でそれぞれ２５％及び１０％のＯＲＲをもたらした。２つのコホートにおけるＯＳの中央値は、それぞれ、１９．０及び１５．２ヶ月であった。

要約すると、化合物１は、ＶＥＧＦＲ２及びＭＥＴだけでなく、前立腺癌を含む固形腫瘍に関連する他のキナーゼも標的とする多標的ＴＫＩである。化合物１は、転移性ＣＲＰＣ患者において見出されるＴＫＩ耐性の複数の経路を標的とする能力を有し得るため、この患者集団に代替の療法アプローチを提供し得る。

３．尿路上皮癌における化合物１の組み合わせ療法
尿路上皮癌（膀胱癌）は、米国において６番目に一般的ながんであり、世界では１０番目に一般的である。２０１８年には、膀胱癌による、およそ５９４，０００人の新規症例、及び２００，０００人の死亡が世界中で報告された（Ｂｒａｙ ｅｔ ａｌ ２０１８）。プラチナ含有組み合わせ化学療法（例えば、シスプラチン／ゲムシタビン、またはカルボプラチン／ゲムシタビン、またはメトトレキサート／ビンブラスチン／ドキソルビシン／シスプラチン［ＭＶＡＣ］）は、進行性または転移性の尿路上皮癌を有する患者のための標準的なファーストライン療法である（Ｂｅｌｌｍｕｎｔ ｅｔ ａｌ ２０１１；ＮＣＣＮ［Ｂｌａｄｄｅｒ Ｃａｎｃｅｒ］２０２１）。ファーストラインのプラチナ含有化学療法後に放射線学的応答または安定した疾患を達成する被験者には、ＰＤ－Ｌ１ ＩＣＩアベルマブによる維持療法が適応される（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）ＵＳＰＩ）。プラチナ含有化学療法を耐容することができず、腫瘍組織上でＰＤ－Ｌ１を高度に発現することができない被験者の場合には、単剤ＩＣＩ（ペムブロリズマブ［ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）ＵＳＰＩ］またはアテゾリズマブ［ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）ＵＳＰＩ］）が、ファーストラインの治療代替である。プラチナ含有化学療法後に進行する患者の場合、セカンドライン療法には、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）ＵＳＰＩ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）ＵＳＰＩ）、もしくはアベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）ＵＳＰＩ）による単剤ＩＣＩ療法、または化学療法（ＮＣＣＮ［Ｂｌａｄｄｅｒ Ｃａｎｃｅｒ］２０２１）が含まれる。ネクチン－４指向性抗体及び微小管阻害剤コンジュゲート（ＡＤＣ）であるエンホルツマブは、以前にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ＩＣＩ、及びネオアジュバント／アジュバント、局所進行性または転移性状態でプラチナ含有化学療法を受けている、局所進行性または転移性ＵＣを有する成人患者についての腫瘍奏効率に基づいてＦＤＡによって加速承認を受けている（ＰＡＤＣＥＶ（商標）ＵＳＰＩ）。エルダフィチニブという小分子キナーゼ阻害剤は、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ２遺伝子変化を有し、１２ヶ月以内のネオアジュバントまたはアジュバントプラチナ含有化学療法を含む、少なくとも１つのラインの事前のプラチナ含有化学療法の間または後に進行した、進行性ＵＣを有する患者の治療のための腫瘍反応に基づいて、ＦＤＡによって加速承認を受けた（ＢＡＬＶＥＲＳＡ（商標）ＵＳＰＩ）。

ニボルマブはまた、ＣｈｅｃｋＭａｔｅ０３２試験において、イピリムマブと組み合わせたプラチナ前治療された局所進行性または転移性ＵＣを有する被験者においても評価されている（Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ ２０１９）。２つの異なる組み合わせ投薬レジメンを実施した：ＮＩＶＯ３＋ＩＰＩ１（ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ＋イピリムマブ１ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに４回投薬、続いてニボルマブ単独療法維持；ｎ＝１０４）、またはＮＩＶＯ１＋ＩＰＩ３（ニボルマブ１ｍｇ／ｋｇ＋イピリムマブ３ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに４回投薬、続いてニボルマブ単独療法維持；ｎ＝９２）。ＮＩＶＯ３＋ＩＰＩ１及びＮＩＶＯ１＋ＩＰＩ３治療群についてのそれぞれの奏効率は、２６．９％（ＣＲ７．７％）及び３８．０％（ＣＲ６．５％）であり、ＰＦＳの中央値は、それぞれ２．６及び４．９ヶ月であった。ＮＩＶＯ３＋ＩＰＩ１群におけるＯＳの中央値は７．４ヶ月であり、ＮＩＶＯ１＋ＩＰＩ３群では１５．３ヶ月であった。治療関連グレード３または４のＡＥは、ＮＩＶＯ３＋ＩＰＩ１群において、ＮＩＶＯ１＋ＩＰ３群と比較して数値的により低く（それぞれ、３０．８％対３９．１％）、治療関連ＳＡＥも同様であった（それぞれ、２５．０％対２７．２％）。

ＶＥＧＦＲ及びＭＥＴシグナル伝達経路を標的とする小分子キナーゼ阻害剤、ならびに化合物１に類似するＴＡＭキナーゼは、プラチナ系化学療法における進行後のサルベージ療法として、局所進行性または転移性ＵＣを有する患者において単剤療法として、及びＩＣＩとの組み合わせ療法として許容可能な安全性プロファイルを有する臨床的利益を示している（Ａｐｏｌｏ ｅｔ ａｌ［Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ］２０２０、Ａｐｏｌｏ［Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ］ｅｔ ａｌ ２０２０）。

ニボルマブと組み合わせたＩＬ－２サイトカイン剤ＢＥＭＰＥＧは、シスプラチン不適格疾患を有する３４人の被験者を登録する第１／２相臨床試験において評価されているか、またはかかる化学療法を拒否されている（ＰＩＶＯＴ－０２、ＮＣＴ０２９８３０４５；Ｓｉｅｆｅｒ－Ｒａｄｔｋｅ ｅｔ ａｌ ２０１９）。試験の中間分析では、２３人の評価可能な被験者のうち、全ＯＲＲは４８％（シスプラチン不適格集団では４４％、ファーストライン標準治療療法を拒否した被験者では５５％）であり、ＣＲ率は１９％であった。腫瘍収縮は被験者の７８％において観察され、奏効はＰＤ－Ｌ１発現状態にかかわらず観察された。これらの予備的な有望な結果は、腫瘍がＰＤ－Ｌ１の低い発現を有する１Ｌのシスプラチン不適格ＵＣ被験者においてニボルマブと組み合わせたＢＥＭＰＥＧの組み合わせを評価する、進行中の第２相試験の開始につながった（ＰＩＶＯＴ－１０、ＮＣＴ０３７８５９２５）。

ニボルマブと組み合わせたＶＥＧＦＲ標的化ＴＫＩ、及びＢＥＭＰＥＧと組み合わせたニボルマブの観察された臨床活性は、ＩＣＩ未経験ならびにＩＣＩを経験しているＵＣを有する被験者における、化合物１とニボルマブ及びＢＥＭＰＥＧとのトリプレット組み合わせの評価を正当化する。

試験治療薬用量についての理論的根拠
現在、第１相ＦＩＨ化合物１－００１試験では、単剤として、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤アテゾリズマブと組み合わせて、化合物１のＭＴＤ／ＲＤを同定する取り組みが進行中である。２０２１年４月時点で評価された単剤化合物１の最高用量レベルは、１日（ｑｄ）１４０ｍｇであり、アテゾリズマブと組み合わせた場合の化合物１の最高用量は、８０ｍｇ ｑｄである。単剤療法及びアテゾリズマブ組み合わせ療法コホートに登録された被験者において、長期にわたる疾患安定化及び腫瘍退縮を伴う有望な予備的臨床活性が観察されている。

ニボルマブ及びイピリムマブは、単剤として、及び組み合わせ療法としての両方で、複数の腫瘍学的適応症の治療のための承認された療法である。同様に、０．００６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ３ｗの用量のＢＥＭＰＥＧを、ニボルマブとの組み合わせ治療で評価し、２つの薬剤間で重複する毒性は観察されなかった。この試験におけるＢＥＭＰＥＧを含む組み合わせ治療レジメンでは、その用量を投与する。

骨への転移を有するＭｃｒｐｃ被験者における骨スキャン前の投与保留についての理論的根拠
骨への転移は、進行性前立腺癌の非常に一般的な徴候であり、疾患予後不良と関連している。したがって、広範囲の骨疾患を有するｍＣＲＰＣ患者に対する新しい療法は、満たされていない医療ニーズを表す。しかしながら、骨スキャンを実施する際の骨芽細胞内の９９－Ｔｃ取り込みにおける干渉が、骨芽細胞性骨病変の優勢を有する患者の治療のための抗血管新生剤の評価を潜在的に混乱させることが見出されている（Ｓａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ ２０１２）。ＶＥＧＦＲ－ＴＫＩスニチニブを受けていた男性の評価では、骨スキャン反応によって同定された改善と疾患進行の他の尺度（すなわち、ＰＳＡ及びＣＴ）との間に不一致があることが明らかになった。この試験における骨スキャンについての９９－Ｔｃ取り込みに対する化合物１による潜在的な干渉効果を回避するために、転移性骨病変を有するコホート拡大段階（コホート３）のｍＣＲＰＣ被験者は、通常の骨スキャン検査を受ける前に、化合物１を少なくとも７日間保留する必要がある。この投与保留の意図は、化合物１を除去し、それによって骨スキャンへのその影響を緩和させ、ｍＣＲＰＣを有する被験者における骨病変に対する治療効果のより正確な評価を可能にすることである。

目的及びエンドポイント
この試験の目的は、進行性泌尿生殖器癌を有する被験者において、免疫腫瘍学薬剤のニボルマブ（ダブレット）、ニボルマブ／イピリムマブ（トリプレット）、及びニボルマブ／ベンペガルデスロイキン（トリプレット）と組み合わせた化合物１の安全性、忍容性、ＰＫ、薬力学、及び有効性を評価することである。
用量漸増段階（化合物１の組み合わせ療法）：
主な目的は以下である。
●組み合わせ療法の安全性及び最大耐容用量（ＭＴＤ）及び／または推奨用量（ＲＤ）を決定する。
副次的な目的は以下である。
●免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）を含む、有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生率及び重症度により測定した場合の組み合わせ療法の安全性を評価する。
●組み合わせ療法で与えられた場合の、化合物１及びその潜在的な代謝産物の毎日の経口投与の血漿薬物動態（ＰＫ）を評価する。
探索的目的は以下である。
●ＲＥＣＩＳＴ１．１に従い治験責任医師によって評価された場合の客観的奏効率（ＯＲＲ）を決定する。
●ＲＥＣＩＳＴ１．１に従い治験責任医師によって評価された場合の奏効期間（ＤＯＲ）を決定する。
●ＲＥＣＩＳＴ１．１に従い治験責任医師によって評価された場合の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を決定する。
●化合物１及び組み合わせ薬剤の間の薬物－薬物相互作用を評価すること。
●化合物１との組み合わせ療法において与えられた場合のニボルマブ、イピリムマブ、及びＢＥＭＰＥＧのＰＫを評価する。
●予備的な安全性及び有効性の転帰に関して、化合物１のＰＫと選択されたバイオマーカーとの間の関係を評価する。
●化合物１と組み合わせて投与した場合のニボルマブ、イピリムマブ、及びＢＥＭＰＥＧの免疫原性を評価する
コホート拡大段階（化合物１の単独療法及び組み合わせ療法）：
主な目的は以下である。
●ＲＥＣＩＳＴ１．１に従い治験責任医師によって評価された場合の、単剤化合物１または組み合わせ療法を用いて治療した測定可能な疾患を有する被験者におけるＯＲＲを推定することによって、予備的有効性を評価する。
●コホート３（ｍＣＲＰＣ）の場合：ＢＩＲＣによる前立腺ワーキンググループ３（ＰＣＷＧ３）基準（Ｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１６）に従って決定された場合の放射線学的ＰＦＳの持続期間を決定する。
副次的な目的は以下である。
●拡大コホート内の治療群についての主要エンドポイントの記述的比較を介して成分の寄与を決定する
●ｉｒＡＥを含む非重篤なＡＥ及びＳＡＥの発生率及び重症度の評価を通じて安全性を評価する
探索的目的は以下である。
●ＲＥＣＩＳＴ１．１に従い治験責任医師によって評価された場合の奏効期間（ＤＯＲ）を決定する
●ＲＥＣＩＳＴ１．１に従い治験責任医師によって評価された、治験責任医師により評価された場合の測定可能な疾患を有する被験者に対する無増悪生存期間（ＰＦＳ）を決定する
●コホート３（ｍＣＲＰＣ）の場合：治験責任医師によって、前立腺ワーキンググループ３（ＰＣＷＧ３）基準（Ｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１６）に従って決定された場合の放射線学的ＰＦＳの持続期間を決定する
●コホート３（ｍＣＲＰＣ）の場合：少なくとも３週間後に、２回連続したＰＳＡ評価によって確認されたベースラインからのＰＳＡの＞５０％の減少を達成する被験者の割合を決定する
●治験依頼者によって決定された場合の選択されたコホートについて、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従い盲検独立放射線学委員会（ＢＩＲＣ）により評価された場合の測定可能な疾患を有する被験者に対するＯＲＲ、ＤＯＲ、及びＰＦＳを決定する
●全生存期間（ＯＳ）を決定する
●単剤、または組み合わせ療法としての化合物１の毎日の経口投与の血漿ＰＫを更に評価する
●単独で、及び組み合わせ療法で投与した場合の腫瘍及び血液バイオマーカーに対する効果を評価する
●コホート３（ｍＣＲＰＣ）の場合：骨バイオマーカーに対する効果を評価する
●組み合わせ療法で投与した場合のニボルマブ、イピリムマブ、及びＢＥＭＰＥＧの免疫原性を評価する
●化合物１と組み合わせ薬剤との間の薬物－薬物相互作用を評価する

試験デザイン
この第１ｂ相試験化合物１－００２は、免疫腫瘍学薬剤のニボルマブ（ダブレット）、ニボルマブ＋イピリムマブ（トリプレット）、及びニボルマブ／ＢＥＭＰＥＧ（トリプレット）と組み合わせた化合物１の安全性、ＰＫ、薬力学、及び予備的な抗腫瘍活性を２段階で評価する。

用量漸増段階中、化合物１の組み合わせ療法（ダブレット及びトリプレット）の各々についてのＭＴＤ／ＲＤは、延命療法が存在しないか、または利用可能な療法が、耐容性がないか、もしくはもはや有効ではない進行性固形腫瘍を有する被験者において決定される。コホート拡大段階中、泌尿生殖器癌を有する被験者は、腫瘍特異的拡大コホートに登録される。各拡大コホートについて、被験者は複数の治療群に無作為化される。治療の割り当てに応じて、コホート拡大段階における被験者は、第１相ＦＩＨ化合物１－００１試験において決定された単剤化合物１のＭＴＤ／ＲＤ、この試験の用量漸増段階からの組み合わせレジメンのＭＴＤ／ＲＤ、または併用化合物１なしのニボルマブ＋イピリムマブまたはＢＥＭＰＥＧのいずれかの以前に確立された組み合わせレジメンを受ける。ニボルマブ及びＢＥＭＰＥＧは、試験治療薬の最初の投薬からの時間に基づいて最大２年間提供される。イピリムマブは、最大４回用量を投与される。

全ての登録被験者は、放射線学的増悪後であっても、被験者が治験責任医師の意見においてもはや試験治療薬から臨床的に利益を得られなくなるまで、試験治療薬を受けることができる。ただし、被験者が、１）その後の全身抗がん治療もしくは他の腫瘍指向性な緊急の医学的介入を必要とし、生命を脅かす合併症を予防するか、２）許容できない毒性を経験するか、または３）プロトコルに列挙されているような治療中止のための他の任意の理由を有する場合を除く。注記：ニボルマブ及びＢＥＭＰＥＧにより許容される最大治療期間は、２年間であり、イピリムマブの４回用量による。

治験責任医師によって評価された場合のＲＥＣＩＳＴ１．１に従う放射線学的増悪後の継続的治療は、以下の全ての基準を満たす被験者に実施される可能性がある：
●治験責任医師の医学的判断に従う臨床的利益
●≧７０％のカルノフスキーパフォーマンスステータス
●管理不能な治療関連ＡＥの不在
●被験者は、試験薬物レジメンによる追加治療を受ける前に、書面によるインフォームドコンセントを提供する。合理的に予測可能なリスクもしくは不快感の説明、または他の代替治療選択肢を含む、主な同意の他の全ての要素が引き続き適用される。

臨床的利益の評価は、被験者が臨床的に悪化しており、継続的な試験薬物治療による利益を受ける可能性が低いかどうかに関する臨床的判断によってバランスをとるべきである。

用量漸増段階
用量漸増段階は、進行性固形腫瘍を有する被験者を登録し、２１日間の用量制限毒性（ＤＬＴ）評価期間を有する標準的な３＋３試験デザインに従う。２つの異なる用量漸増の組み合わせ療法を並行して評価する。
●コホートＡ：化合物１＋ニボルマブ（ダブレット）
●コホートＢ：化合物１＋ニボルマブ＋イピリムマブ（トリプレット）

各組み合わせ療法は、およそ１２人の被験者を登録する（合計ｎ＝約２４）。用量漸増段階における化合物１の開始用量（用量レベル１［ＤＬ１］）は、進行中のファースト・イン・ヒューマン第１相試験化合物１－００１に由来する安全な用量レベル（すなわち、ＭＴＤまたはＲＤを下回るある用量レベル）となる。ＤＬ２は、ＤＬ１と比較して、より高いある用量レベルであり、ＤＬ－１は、より低いある用量レベルとなる。単剤化合物１について確立されたＭＴＤ／ＲＤを超える用量レベルは、評価されない。

コホートＡ（化合物１＋ニボルマブ）について、化合物１のＭＴＤ／ＲＤが決定されると、第３の治療組み合わせ療法が評価される。

●コホートＣ：化合物１（ＭＴＤ／ＲＤコホートＡ）＋ニボルマブ＋ＢＥＭＰＥＧ
この組み合わせ療法は、およそ６人の被験者を登録する。ニボルマブ及びＢＥＭＰＥＧの組み合わせ療法に対する重複する毒性の既知の欠如のため、化合物１の開始用量（ＤＬ１）は、組み合わせ療法の化合物１＋ニボルマブ（用量漸増コホートＡ）について決定されるようなＭＴＤ／ＲＤとなる。６人のうちの≦１人の被験者が開始用量レベルでＤＬＴを経験する場合、次いで、その用量レベルは、化合物１＋ニボルマブ＋ＢＥＭＰＥＧの組み合わせ療法についてのＭＴＤ／ＲＤとみなされる。ＤＬＴ評価期間中に２人以上の被験者がＤＬＴを経験する場合、ニボルマブ及びＢＥＭＰＥＧと組み合わせた化合物１のより低い用量レベルが評価される。

用量漸増コホート：
コホートＡ：化合物１＋ニボルマブ（ダブレット）
３週間ごとに静脈内投与されるニボルマブのフラット用量（３６０ｍｇ；ＩＶ ｑ３ｗ）と組み合わせて、１日１回経口（ＰＯ ｑｄ）の化合物１を評価する。

コホートＢ：化合物１＋ニボルマブ＋イピリムマブ（トリプレット）
化合物１（ＰＯ ｑｄ）を、ニボルマブ（３ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ）及びイピリムマブ（１ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ３ｗ×４回用量）と組み合わせて評価する。被験者がｑ３ｗスケジュールでニボルマブの４回用量を完了した後、ニボルマブ投薬は、４８０ｍｇ ＩＶ ｑ４ｗのフラット用量で継続される。

コホートＣ：化合物１＋ニボルマブ＋ＢＥＭＰＥＧ（トリプレット）
化合物１（ＰＯ ｑｄ）を、ニボルマブ（３６０ｍｇ ＩＶ ｑ３ｗ）及びＢＥＭＰＥＧ（０．００６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ３ｗ）のフラット用量と組み合わせて評価する。

３＋３用量漸増試験デザイン：
進行性固形腫瘍を有する被験者を、標準的な「３＋３」試験デザインを使用して、用量漸増コホートＡ及びＢに集める。このデザインは、ニボルマブ（コホートＡ）及びニボルマブ＋イピリムマブ（コホートＢ）と組み合わせて与えられた場合の化合物１のＭＴＤ／ＲＤ及び最大投与用量（ＭＡＤ）を同定するために使用される。コホートＡ及びＢにおける用量漸増は、並行して開始され得る。これら２つのコホートに対する化合物１の開始用量は、安全用量（すなわち、その試験のコホート審査委員会によって決定される場合の、進行中のＦＩＨ第１相試験化合物１－００１に由来するＭＴＤ／ＲＤを下回る少なくとも１つの用量レベル）となる。次のコホートへの用量漸増は、３人のうちの０人の被験者、または６人のうちの１人の被験者が（以下に定義されるような）ＤＬＴを経験する場合に進めることができる。

６人の被験者は、ニボルマブと組み合わせた化合物１のコホートＡにおけるＭＴＤ／ＲＤが決定された後、コホートＣに登録される。化合物１の開始用量は、コホートＡについてのＭＴＤ／ＲＤとなる。これら６人の被験者においてＤＬＴが生じない場合、化合物１の評価された用量レベルは、コホートＣについてのＭＴＤ／ＲＤとなる。コホートＣにおける化合物１の用量の漸減は、この組み合わせ療法コホートにおける６人の被験者のうちの１人超がＤＬＴを経験する場合に行うことができる。コホートＣにおける化合物１のより低い用量での登録は、ＭＴＤ／ＲＤが同定されるまで３＋３デザインに従う。

少なくとも３人の被験者を含有するコホートについて、化合物１－００２コホート審査委員会は、２１日間の用量制限毒性評価期間（ＤＬＴ期間）の終了時に、利用可能な全ての安全性及びＰＫデータを審査する。ニボルマブ（コホートＡ）またはニボルマブ＋イピリムマブ（コホートＢ）と組み合わせた化合物１について評価した用量レベルは、単剤化合物１についてのＭＴＤ／ＲＤを超えない。ニボルマブ＋ＢＥＭＰＥＧ（コホートＣ）と組み合わせた化合物１について評価した用量レベルは、コホートＡについてのＭＴＤ／ＲＤを超えない。用量漸増決定規則は、以下の表に提供される。

ＤＬＴ定義
用量制限毒性（ＤＬＴ）は、全ての利用可能な安全性（ＡＥ）、臨床検査、及び治験責任医師によって提供されるような他の関連する臨床所見、ならびに各コホートについての利用可能な化合物１ＰＫデータを審査した上で、コホート審査委員会によって用量漸増コホートについて決定される。より高いまたはより低い用量レベルで新しいコホートを開くための決定には、現在の用量レベルのコホートにおける全ての被験者から、ＤＬＴ評価期間からの安全性データを取得し、評価することを必要とする。ＤＬＴ評価期間は、１～２１日目として定義される。

ＤＬＴは、次のように定義される：
●コホート審査委員会の意見における、化合物１の更なる用量漸増が被験者を許容できないリスクに曝すような、潜在的な臨床的有意性のある任意の治療中に発生したＡＥ
●単剤として、または組み合わせ療法で使用される場合の化合物１、ニボルマブ、イピリムマブ、及びＢＥＭＰＥＧの既知の安全性プロファイルと比較して、重症度及び／または持続時間が予想外であり、用量変更（低減または保留／遅延）及び適切な支持治癒によって管理することができず、化合物１及び／または組み合わせ療法薬剤の永久的な中止を必要とする、任意の関連する≧グレード３のＡＥ。
●治療関連ＡＥのために、ＤＬＴ評価期間中に計画された化合物１の用量のうちの≧７５％の服用が不可能
注記：安全性以外の理由（例えば、同意の撤回、コンプライアンス違反、疾患の進行、ロジスティック上の問題）のために、ＤＬＴ評価期間中に化合物１の総計画用量のうちの少なくとも７５％を受けることができない被験者は、コホート審査委員会の決定によって交代され得る。

以下のＡＥは、ＤＬＴにはならない：
●医療管理により制御できる一過性な注入関連ＡＥ（例えば、インフルエンザ様症状、発熱）。
●腫瘍フレア関連ＡＥ（例えば、限局痛、腫瘍部位の炎症）。
●コホート審査委員会が、被験者の安全性を損なう可能性が低く、≦グレード１まで解消するか、または短期間の投薬遅延もしくは投薬低減を含む適切な支持治癒により制御されると決定する、任意のグレード３のＡＥ（試験治療薬との関係にかかわらない）。例には、化合物１による単剤療法、または組み合わせ療法薬剤によって発生すると予想される管理可能な事象（例えば、高血圧、低血圧、皮膚毒性、頭痛、吐き気、疲労、嘔吐、下痢）が含まれる。
●正常範囲から外れており、試験治療薬に関連する可能性が低く、いずれの臨床的相関を有さない単一の検査値。

注記として、ＡＥは試験薬物に起因するものと推定される。試験治療薬に関連しないが、確実に別の原因に起因するＡＥは、ＤＬＴの決定には考慮されない。

最大耐容用量または推奨用量の特定
組み合わせ療法における化合物１のＭＴＤ／ＲＤを決定する際には、全ての用量レベルでＤＬＴ評価期間を超えて観察される遅発性毒性及び末端器官毒性（すなわち、心臓、腎臓、肝臓、中枢神経系）の割合、重症度、及び性質も考慮される。組み合わせ療法のための化合物１についてのＭＴＤは、標準的な３＋３用量漸増デザインに基づいており、ＤＬＴ評価期間中に６人のうちの１人以下の被験者がＤＬＴを経験する最高の評価用量レベルとして定義される。コホート審査委員会が各組み合わせ療法レジメンについてのＭＴＤ／ＲＤレベルを決定した後、より低い用量レベルのコホートにおける活性な被験者は、その最新の用量レベルが十分に耐容される場合、ＭＴＤ／ＲＤ用量レベルに漸増され得る。

試験治療薬の管理
毒性が解消されるまで、ＤＬＴを経験する被験者については、組み合わせ試験治療薬は保留される。回復する被験者は、治験責任医師の裁量において、及び治験依頼者の同意によって、ＤＬＴが他のプロトコルで定義された治療中止のための基準を満たしていない場合に、ＤＬＴをもたらした用量を下回るある用量レベルで化合物１を再開することが可能である。低減された化合物１の用量が耐容される場合、被験者は、この用量レベルでの組み合わせ療法を継続することができる。

ＡＥを管理するために許容される試験治療薬の変更は、化合物１に対する用量低減または保留、ＢＥＭＰＥＧに対する用量低減または遅延、ならびにニボルマブ及びイピリムマブに対する投与遅延を含む。治験依頼者への通知後、組み合わせ療法コホートにおける被験者は、ＡＥの管理のために試験治療薬の成分を中止し、安全とみなされ、治験責任医師が、被験者が依然として試験治療薬からの利益を受けていると考える場合には、他の成分（複数可）を継続して受けることが許容され得る。薬物関連ＡＥのための治療の保留または遅延は、最大８週間許容される。安全とみなされ、治験責任医師が、被験者が依然として試験治療薬からの利益を受けていると考える場合には、治験依頼者による承認を得ると、単剤療法で治療した被験者及び組み合わせ療法で治療した被験者の両方に対して、より長い治療の保留及び遅延が許容され得る。試験治療薬が保留されたまたは遅延した場合でも、プロトコルに従って腫瘍評価を継続すべきである。

被験者が治験責任医師の意見でリスクを上回る臨床的利益を経験し続ける場合、被験者は、ニボルマブ及びＢＥＭＰＥＧを最大２年間（試験治療薬の最初の投薬からの時間に基づいて）、ならびにイピリムマブを最大４回用量で継続して受けることが許容される。

試験来院
用量漸増段階における被験者は、以下のような試験期間中に、試験評価のために診療所に来院する：
●治療前の期間（スクリーニング）：被験者は本試験を受ける資格を得るために、同意を得て、スクリーニング及びベースライン評価を受ける。
●ＤＬＴ評価期間（１～２１日目）：被験者は試験治療薬を受け、用量制限毒性は、入手可能な全てのデータを審査した上でコホート審査委員会によって決定され、上記で定義される。
●治療延長期間：被験者は治療を継続し、安全性（検査室評価を含む）及び毒性の徴候について監視される。ＲＥＣＩＳＴ１．１に従う放射線学的ＰＤ、及び許容できない毒性の不在下では、被験者は化合物１の治療を継続して受けることができる。ニボルマブ及びＢＥＭＰＥＧ治療は２年間の最大持続期間（試験治療薬の最初の投薬からの時間に基づく）に制限され、イピリムマブ治療は最大４回用量に制限される。

被験者が依然として試験治療薬からの臨床的利益を受けており、試験治療薬の継続による潜在的利益が潜在的リスクを上回っていると治験責任医師が考える場合に、放射線学的増悪の後に治療を継続し得る（上記の増悪を超える治療についての基準を参照されたい）。臨床上の判断は、放射線学的増悪を超えて、治療の許容に使用されるべきである。放射線学的増悪時に臨床的に有意な症候性の悪化がある被験者は、更なる治療に適さない場合がある。遅延型の抗腫瘍免疫反応の可能性を考慮に入れるべきであり、同じ画像検査の時点での腫瘍病変サイズの減少と増加を伴う混合反応、または新たな病変が出現した後に放射線学的奏効が達成される可能性が、免疫調節剤療法で報告されている。
●治療後の期間：
○治療後追跡来院：２回の治療後の追跡安全性来院は、試験治療薬の中止の決定日から３０日後（＋１４）［ＦＵ－１］及び１００日後（＋１４）［ＦＵ－２］に行われる。１００日目の追跡来院時に、試験治療薬の中止につながる関連ＡＥまたは関連ＳＡＥが続いている場合は、解決または不可逆的とみなされるまで追跡されるべきである。両方の追跡来院は、対面で実施されるべきである。
○延長追跡（ＦＵ－２後に１２週間（±１４日）ごと）：治療後追跡来院の後、各被験者は、生存状況の確認のため、また非プロトコル抗がん療法（ＮＰＡＣＴ）を受けるために引き続き追跡される。治験責任医師（または被指名人）は、被験者の試験期限が終了するか、連絡に対する同意を撤回されるか、または治験依頼者が試験のためのこれらのデータの収集を終えることを決定するまで、２回目の治療後追跡来院（ＦＵ－２）後に１２週間ごとに被験者に連絡する。生存の来院は、対面または電話によって実施され得る。

組み合わせ療法を受けている被験者のための安全性評価は、免疫療法の注入が計画されているかどうかにかかわらず、少なくとも３週間ごとに（すなわち、３週間以内の間隔）、試験安全性来院（ＳＳＶ）中に実施される。化合物１＋ニボルマブ＋イピリムマブを受けるように割り当てられた被験者の場合、ＳＳＶ間隔は、被験者がそれらのイピリムマブ治療を完了した後、少なくとも４週間おきの間隔に（すなわち、４週間以内の間隔）変更される。ＳＳＶ間の画像検査、ＰＫ、免疫原性、及びバイオマーカーの評価のために、追加の試験来院が必要となる場合がある。

コホート拡大段階
コホート拡大段階は、用量漸増段階（コホートＡ、Ｂ及びＣ）の各化合物１の組み合わせ療法のＭＴＤ／ＲＤが確立されると開始される。コホート拡大段階は、ニボルマブ、ニボルマブ＋イピリムマブ、及びニボルマブ＋ＢＥＭＰＥＧとの組み合わせ療法における化合物１の安全性、忍容性、及び予備的有効性を更に特徴付ける。泌尿生殖器癌を有する被験者は、以下のタイプの腫瘍特異的拡大コホートに登録する：明細胞腎細胞癌（ｃｃＲＣＣ、局所進行性または転移性疾患のためのファースト及びセカンドライン）、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ、ＮＨＴ後のセカンドライン）、尿路上皮癌（ＵＣ、ＩＣＩ未経験、及びＩＣＩを経験した）、ならびに非明細胞腎細胞癌（ｎｃｃＲＣＣ、進行性または転移性疾患のためのファーストライン）。各拡大コホートは、被験者が無作為化される複数の治療群を有する。化合物１の組み合わせ療法の薬剤の個々の寄与をよりよく理解するために、拡大コホートの治療群はまた、ニボルマブ＋イピリムマブ、ニボルマブ＋ＢＥＭＰＥＧ、及び化合物１単独の組み合わせ療法を含み得る。腫瘍特異的拡大コホート内の治療群を並行して評価する。腫瘍型内の無作為化を使用して、治療群間の潜在的な不均衡を最小限に抑える。

全ての登録被験者は、治験責任医師の評価によりＲＥＣＩＳＴ１．１に従った放射線学的増悪または許容できない毒性まで試験治療薬を受けることができ、治験責任医師が、被験者が依然として治療からの利益を受けており、継続的治療の利益がリスクを上回っていると考える場合、被験者は放射線学的増悪を超えて試験治療薬を継続して受けることが許容され得る（増悪を超える治療のための特定の基準は、上記に記載されている）。化合物１、ニボルマブ、及びＢＥＭＰＥＧは、試験治療薬の最初の投薬からの時間に基づいて最大２年間提供される。イピリムマブは、最大４回用量を投与される。
コホート拡大段階の概要

コホート拡大段階試験デザイン
マルチ治療群の腫瘍特異的拡大コホートは、標的サンプルサイズに達するまで被験者を登録する。腫瘍特異的拡大コホートまたは治療群は、治験依頼者の裁量において、いつでも登録を開始または終了することができる。被験者は、それぞれのコホートにおける開放治療群にわたって均等に無作為に割り当てられる。

試験治療薬の管理
許容できない毒性のために、またはその後の全身抗がん治療の必要性がある場合は、試験治療薬を中止しなければならない。

ＡＥを管理するために許容される試験治療薬の変更は、化合物１に対する用量低減または保留、ＢＥＭＰＥＧに対する用量低減または遅延、ならびにニボルマブ及びイピリムマブに対する投与遅延を含む。治験依頼者への通知後、組み合わせ療法コホートにおける被験者は、ＡＥの管理のために試験治療薬の成分を中止し、安全とみなされ、治験責任医師が、被験者が依然として試験治療薬からの利益を受けていると考える場合には、他の成分（複数可）を継続して受けることが許容され得る。薬物関連ＡＥのための治療の保留または遅延は、最大８週間許容される。安全とみなされ、治験責任医師が、被験者が依然として試験治療薬からの利益を受けていると考える場合には、治験依頼者による承認を得ると、単剤療法で治療した被験者及び組み合わせ療法で治療した被験者の両方に対して、より長い治療の保留及び遅延が許容され得る。

被験者が治験責任医師の意見でリスクを上回る臨床的利益を経験し続ける場合、被験者は、ニボルマブ及びＢＥＭＰＥＧを最大２年間（試験治療薬の最初の投薬からの時間に基づいて）、ならびにイピリムマブを最大４回用量で継続して受けることが許容される。被験者が臨床的利益の喪失を経験していないか、または中止基準を満たしていない場合、化合物１について最大治療持続期間はない。

試験来院
拡大コホートにおける各被験者の治療経過は、以下の期間からなる：
●治療前の期間：被験者は本試験を受ける資格を得るために、同意を得て、スクリーニング及びベースライン評価を受ける。
●治療期間：被験者は、安全性（検査室評価を含む）及び毒性の徴候について治療及び監視される。ＲＥＣＩＳＴ１．１に従う放射線学的ＰＤ、及び許容できない毒性の不在下では、被験者は化合物１の治療を継続して受けることができる。ニボルマブ及びＢＥＭＰＥＧ治療は２年間の最大持続期間（試験治療薬の最初の投薬からの時間に基づく）に制限され、イピリムマブ治療は最大４回用量に制限される。
被験者が依然として試験治療薬からの臨床的利益を受けており、試験治療薬の継続による潜在的利益が潜在的リスクを上回っていると治験責任医師が考える場合の、放射線学的増悪の後の治療（上記の増悪を超える治療についての基準を参照されたい）。臨床上の判断は、放射線学的増悪を超えて、治療の許容に使用されるべきである。放射線学的増悪時に臨床的に有意な症候性の悪化がある被験者は、更なる治療に適さない場合がある。遅延型の抗腫瘍免疫反応の可能性を考慮に入れるべきであり、同じ画像検査の時点での腫瘍病変サイズの減少と増加を伴う混合反応、または新たな病変が出現した後に放射線学的奏効が達成される可能性が、免疫調節剤療法で報告されている。
●治療後の期間：
○治療後追跡来院：２回の治療後の追跡安全性来院は、試験治療薬の中止の決定日から３０日後（＋１４）［ＦＵ－１］及び１００日後（＋１４）［ＦＵ－２］に行われる。１００日目の追跡来院時に、試験治療薬の中止につながる関連ＡＥまたは関連ＳＡＥが続いている場合は、解決または不可逆的とみなされるまで追跡されるべきである。両方の追跡来院は、対面で実施されるべきである。
○延長追跡（ＦＵ－２後に１２週間（±１４日）ごと）：治療後追跡来院の後、各被験者は、生存状況の確認のため、またＮＰＡＣＴを受けるために引き続き追跡される。治験責任医師（または被指名人）は、被験者の試験期限が終了するか、連絡に対する同意を撤回されるか、または治験依頼者が試験のためのこれらのデータの収集を終えることを決定するまで、２回目の治療後追跡来院（ＦＵ－２）後に１２週間ごとに被験者と連絡を取る。生存の来院は、対面または電話によって実施され得る。

組み合わせ療法を受けている被験者のための安全性評価は、免疫療法の注入が計画されているかどうかにかかわらず、少なくとも３週間ごとに（すなわち、３週間以内の間隔）、試験安全性来院（ＳＳＶ）中に実施される。イピリムマブを含む組み合わせレジメンを受けるように割り当てられた被験者の場合、ＳＳＶ間隔は、被験者が最初の４回のニボルマブ投薬を完了した後、少なくとも４週間おきの間隔に（すなわち、４週間以内の間隔）変更される。ＳＳＶ間の画像検査、ＰＫ、免疫原性、及びバイオマーカーの評価のために、追加の試験来院が必要となる場合がある。

試験委員会
治験依頼者は、この試験の安全性、ＰＫ、及び有効性データを審査するために、以下の委員会を招集する。
●コホート審査委員会は、用量漸増についてデータを審査する。用量漸増段階中、コホート審査委員会は、各コホートについての安全性データを、全ての被験者についての全ての利用可能な安全性及びＰＫデータとともに審査し、ＤＬＴを決定し、用量漸増の推奨を行う。コホート審査委員会はまた、全ての利用可能な安全性及びＰＫデータを審査して、各治療レジメンについてのＭＴＤ／ＲＤを決定する。コホート審査委員会には、治験依頼者の医療監視員及び／または医薬品安全性の医師、医長及び／または臨床開発責任者、ならびに用量漸増段階に参加する主要治験責任医師が含まれる。
●試験監視委員会（Ｓｔｕｄｙ Ｏｖｅｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＳＯＣ）は、コホート拡大段階における被験者についての安全性及び抗腫瘍活性を定期的に監視する。この委員会は、治験依頼者の医療、安全性、及び生物統計学的要員、ならびに登録された腫瘍型の治療において専門家である選ばれた治験責任医師で構成される。ＳＯＣ成員には、コホート審査委員会のメンバーを含めることができる。
●治験依頼者の執行安全委員会（Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｓａｆｅｔｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＥＳＣ）は、同定された潜在的な安全性シグナルに対する監視を提供する。安全性審査の結果は、プロトコルの参加基準及び評価に対する潜在的な修正を導く。
●盲検独立放射線学委員会（ＢＩＲＣ）を設置して、試験の被験者の腫瘍スキャン及び事前の放射線歴データを中央、盲検、及び独立様式で評価することができる。

被験者数
用量漸増段階中、およそ３０人の被験者が登録され、３つの組み合わせ療法（コホートＡ～Ｃ）の各々におよそ１２人の被験者が登録される。

コホート拡大段階中、およそ７９０人の被験者が登録される。コホート１（ｃｃＲＣＣ、１Ｌ、５治療群）については約２００人の被験者、ならびにコホート２～５（ＲＣＣ ２Ｌ、ｍＣＲＰＣ、ＵＣ ＩＣＩ未経験、及びＩＣＩを経験した；各３治療群）についてはそれぞれ約１１０人の被験者、ならびにコホート６（ｎｃｃＲＣＣ；４治療群）については約１５０人の被験者。

用量漸増段階にはおよそ９箇所の現場が参加し、コホート拡大段階には全世界でおよそ１４０箇所の現場が参加する。

標的集団
この試験に適格であるには、被験者は、全ての試験対象患者基準を満たさなければならず、かついずれの除外基準も満たしてはならない。治験依頼者は、これらの適格性基準に対して例外を認めない。
試験対象患者基準
●切除不能な、局所進行性または転移性である細胞学的または組織学的に確認された固形腫瘍：
用量漸増段階：
●切除不能もしくは転移性であり、延命療法が存在しないか、または利用可能な療法が、耐容性がないか、もしくはもはや有効でない固形腫瘍を有する被験者。
コホート拡大段階：
拡大段階についての腫瘍コホートは以下のとおりである。
●コホート１（ｃｃＲＣＣ、１Ｌ）：明細胞成分を有する切除不能な進行性または転移性の腎細胞癌を有する被験者。肉腫様特徴を有する被験者も含む。
－国際転移性ＲＣＣデータベースコンソーシアム（ＩＭＤＣ）基準によって定義された場合の全てのリスク群
－以下の例外を除いて、ＲＣＣに対する事前の全身抗がん療法の実施はない：１回の事前のアジュバントまたはネオアジュバント療法（かかる療法が血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）またはＶＥＧＦ受容体を標的とする薬剤を含まない場合、かつ疾患の再発がアジュバントまたはネオアジュバント療法の最後の施行から少なくとも６ヶ月後に生じた場合のもの）
●コホート２（ｃｃＲＣＣ、２Ｌ）：明細胞成分を有する切除不能な進行性または転移性の腎細胞癌を有する被験者。肉腫様特徴を有する被験者も含む。
－ＩＭＤＣ基準によって定義された場合の全てのリスク群
－試験治療薬前の療法の先行ラインとして、ＶＥＧＦＲ－ＴＫＩを用いるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１標的化ｍＡｂ、またはＣＴＬＡ－４ ｍＡｂを用いるＰＤ－１標的化ｍＡｂからなる免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ療法による治療中または治療後に、放射線学的に増悪していなければならない。ＶＥＧＦＲ－ＴＫＩ、ＰＤ－１標的化ｍＡｂ、及びＣＴＬＡ－４ ｍＡｂを含むトリプレット療法により以前に治療されている被験者は、適格ではない。
－切除不能な進行性または転移性の腎細胞癌に対する１回以下の事前の全身抗がん療法を受けていてはならない
●コホート３（ｍＣＲＰＣ）：前立腺の転移性腺癌を有する男性（腺癌が主要な組織像である場合、神経内分泌分化及び他の組織学的特徴が許容される）。
－去勢感受性の局所進行性（Ｔ３もしくはＴ４）もしくは転移性去勢感受性前立腺癌、Ｍ０ ＣＲＰＣ、またはｍＣＲＰＣに対して、１回及び１回のみのＮＨＴ（例えば、アビラテロン、アパルタミド、ダロルタミド、またはエンザルタミド）を与えている間またはその後に進行していなければならない。
注記：被験者は、転移性去勢感受性前立腺癌のためのタキサン系化学療法を以前に受けているが、ｍＣＲＰＣのための他の承認されたまたは実験的な非ホルモン全身療法は受けていない可能性がある。
－スクリーニングにおいて血清テストステロン≦５０ｎｇ／ｄＬ（≦１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）を有する、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト／アンタゴニスト（外科的または医療的去勢）による両側精巣摘除または進行中のアンドロゲン除去療法
－以下の２つの基準のうちの少なくとも１つによって定義されるような試験参加時の進行性疾患：
ａ）評価の間で少なくとも７日間の間隔を有する、３回もしくは４回の連続的な評価から最低２回のＰＳＡ値の上昇によって定義される前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の進行。注記：ＰＳＡの進行によってのみ適格である場合、スクリーニングＰＳＡ値は少なくとも２ｎｇ／ｍＬ（２ｕｇ／Ｌ）でなければならず、最も古い適格値は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）の署名前の１年以内に取得された血液サンプルに基づいており、前立腺癌の治療のための全身レジメンに変化はないものでなければならない。最新値でない限り、ＰＳＡの減少は１回まで許可される。試験検査室が、被験者の以前のＰＳＡ血液サンプルが取得された現地の検査室である場合、スクリーニングの現地の検査室のＰＳＡは最高でなければならない、あるいは
ｂ）治験責任医師の評価による軟組織及び／または骨における放射線学的増悪（ＰＤ）
注記：骨のみの疾患を有する被験者は、被験者が全ての適格基準を満たす場合に許容される
●コホート４（ＵＣ、ＩＣＩ未経験）：尿路上皮の組織学的に確認された、切除不能な、局所進行性または転移性の移行上皮癌（腎盤、尿管、膀胱、または尿道を含む）を有する被験者
－ＩＶ期疾患（Ｔ４ｂ、Ｎ０、Ｍ０；任意のＴ、Ｎ１～Ｎ３、Ｍ０；任意のＴ、任意のＮ、Ｍ１）
－事前のファーストラインのプラチナ系組み合わせ療法の間または後に進行していなければならない。
－切除不能な、局所進行性または転移性疾患に対して１回以下のラインの事前の全身抗がん療法を受けていてはならない。
注記：アジュバント抗ＰＤ－（Ｌ）１治療の完了の６ヶ月以内に再発している被験者は、適格ではない
●コホート５（ＵＣ、ＩＣＩを経験した）：尿路上皮の組織学的に確認された、切除不能な、局所進行性または転移性の移行上皮癌（腎盤、尿管、膀胱、または尿道を含む）を有する被験者
－ＩＶ期疾患（Ｔ４ｂ、Ｎ０、Ｍ０；任意のＴ、Ｎ１～Ｎ３、Ｍ０；任意のＴ、任意のＮ、Ｍ１）
－単独療法、組み合わせ療法、または維持療法として与えられた事前のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１標的化免疫チェックポイント阻害剤療法中または後に進行していなければならない
－切除不能な進行性または転移性疾患に対して２回以下のラインの事前の全身抗がん療法を受けていてはならない。
●コホート６（ｎｃｃＲＣＣ）：以下のサブタイプの切除不能な進行性または転移性の非明細胞腎細胞癌を有する被験者：乳頭状ＲＣＣ（任意のタイプ）、未分類ＲＣＣ、肉腫様ＲＣＣ（≧５０％の腫瘍が肉腫様の特徴を有する）。
－ＩＭＤＣ基準によって定義された場合の全てのリスク群
以下の例外を除いて、ＲＣＣに対する事前の全身抗がん療法は許容されない：疾患の再発が、アジュバントまたはネオアジュバント療法の最後の投薬の少なくとも６ヶ月後に生じた場合、１回の事前のアジュバントまたはネオアジュバント療法が許容される。
●拡大コホート１、２、４、５、６：治験責任医師によって決定されるようなＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓバージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ１．１；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ ２００９）に従って測定可能な疾患。
注記：測定可能な疾患は、放射線療法が実施された場合、照射野以外でなければならない。拡大コホート３（ｍＣＲＰＣ）は、試験適格性のために測定可能な疾患を必要としない
●入手可能であればアーカイブ腫瘍組織材料、または安全に得ることができる場合には新鮮な腫瘍組織。腫瘍組織サンプルについての特定の要件は、薬力学／バイオマーカー検査室マニュアルに記載される。
●ＡＥ（複数可）が臨床的に有意でなく、及び／または支持療法で安定している場合を除く、任意の事前の治療に関連する有害事象からのベースラインまたは≦グレード１のＣＴＣＡＥ ｖ５への回復。例外の例は、グレード２の神経障害、脱毛症、生理学的ホルモン補充療法である。
●同意の当日に年齢が１８歳以上。
●カルノフスキーパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）≧７０％。
●試験治療薬の最初の投薬前１４日以内に以下の検査室基準のうちの全てを満たすことに基づく適切な臓器及び骨髄機能：
○検査室サンプル収集のスクリーニングの２週間以内に顆粒球コロニー刺激因子の支持なしで、絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１５００／μＬ（≧１．５ １０^９／Ｌ）。
○検査室サンプル収集のスクリーニングの２週間以内に輸血なしで、血小板≧１００，０００／ｍｍ^３（≧１００ＧＩ／Ｌ）。
○検査室サンプル収集のスクリーニング前の２週間以内に輸血なしで、ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ（≧９０ｇ／Ｌ）。
○国際正規化比（ＩＮＲ）≦１．５及び活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）≦１．２×正常上限（ＵＬＮ）。
○アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦３×ＵＬＮ。
■骨への転移が確認された全ての被験者の場合：ＡＬＰ≦５×ＵＬＮ。（ｍＣＲＰＣ被験者については、増加が主に骨特異的ＡＬＰであることが実証できる場合、ＡＬＰ≦１０×ＵＬＮ）。
○総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（ジルベール病を有する被験者については≦３×ＵＬＮ）。
○血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮまたは計算されたクレアチニンクリアランス≧４０ｍＬ／分（≧０．６７ｍＬ／秒）。
○尿タンパク質対クレアチニン比（ＵＰＣＲ）≦１ｍｇ／ｍｇ（≦１１３．２ｍｇ／ｍｍｏｌ）クレアチニン、または２４時間尿タンパク質＜１ｇ。ＵＣを有する被験者の場合：≦２．０ｍｇ／ｍｇ（≦２２６．４ｍｇ／ｍｍｏｌ）クレアチニン、または２４時間尿タンパク質＜２ｇ。
○陰性Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）検査
○陰性Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体検査、または陽性ＨＣＶ抗体検査、続いて陰性ＨＣＶ ＲＮＡ検査。進行中の抗ＨＣＶ療法なし。注記：ＨＣＶ ＲＮＡ検査は、陽性ＨＣＶ抗体検査を有する患者に対してのみ実施される。
●プロトコルの要件を理解しこれに従うことが可能であり、インフォームドコンセント文書に署名していなければならない。
●性的に活発な出産可能な被験者及びそのパートナーは、試験の期間中、ならびに（ａ）化合物１の最終投薬後１ヶ月間、及び（ｂ）ニボルマブ、イピリムマブ、またはＢＥＭＰＥＧの最終投薬後の女性に対して５ヶ月間、非常に効果的な避妊の方法を使用することに同意しなければならない。バリア方法（例えば、コンドーム）などの追加の避妊方法もまた必要である。加えて、男性は、これらの同じ期間中に精子を提供しないことに同意しなければならない。
●妊娠可能性のある女性被験者は、スクリーニング時に妊娠していてはならない。女性被験者は、以下の基準のうちの１つを満たさない限り、妊娠可能性があるとみなされる：永久不妊法（子宮摘出術、両側卵管摘除術、もしくは両側卵巣摘除術）、または確認された閉経後の状態（他の生物学的または生理学的原因の不在下での＞４５歳の女性における１２ヶ月の無月経として定義される。加えて、＜５５歳の女性は、閉経期を確認するために、血清卵胞刺激ホルモン［ＦＳＨ］レベル＞４０ｍＩＵ／ｍＬを有さなければならない）。注記：文書には、試験現場のスタッフによる医療記録の審査、検診、または病歴インタビューが含まれる場合がある。
除外基準
●化合物１、ニボルマブ、イピリムマブ、またはＩＬ－２経路を標的とする薬剤による事前の治療。注記：局所進行性または転移性疾患のための事前のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４標的化療法は、コホート２（ｃｃＲＣＣ ２Ｌ）及び５（ＵＣ［ＩＣＩを経験した］）に対して許容される。
●コホート２（ｃｃＲＣＣ ２Ｌ）、３（ｍＣＲＰＣ）、４及び５（ＵＣ）の場合：試験治療薬の最初の投薬前２週間以内に任意の型の小分子キナーゼ阻害剤（試験中のキナーゼ阻害剤を含む）を受けていること。
●コホート３（ｍＣＲＰＣ）の場合：１週間以内にアビラテロンを受けていること；１０日以内にシプロテロンを受けていること；または試験治療薬の最初の投薬前２週間以内にフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミド、もしくは他のアンドロゲン受容体阻害剤を受けていること。
●コホート２（ｃｃＲＣＣ ２Ｌ）、３（ｍＣＲＰＣ）、４及び５（ＵＣ）の場合：試験治療薬の最初の投薬前４週間以内に、任意のタイプの抗がん抗体または全身化学療法を受けていること。
●試験治療薬の最初の投薬前２週間以内に試験下の疾患を治療するための任意の相補的治療薬（例えば、ハーブサプリメントまたは伝統的な漢方薬）。
●最初の試験治療薬前の２週間以内の事前の放射線療法。被験者は、最初の試験治療薬前に放射線関連毒性（例えば、放射線関連食道炎）から回復（すなわち、グレード≦１またはベースライン）していなければならない。
●放射線療法及び／または外科手術（放射線外科手術を含む）により適切に治療され、試験治療薬の最初の投薬前少なくとも４週間安定でない限りの既知の脳転移または頭蓋外硬膜疾患。
注記：直径＜１ｃｍの孤立性脳病変の偶発的所見を有する被験者は、病変が最初の投薬前に４週間放射線学的に安定しており、治験責任医師の判断に従って治療を必要としない場合、治験依頼者の承認後に適格となる可能性がある。
注記：適格となる被験者は、神経学的に無症候性であり、試験治療薬の最初の投薬時にコルチコステロイド治療を受けていてはならない。安定的な用量の抗けいれん薬が許容される。
●経口抗凝固剤（例えば、ワルファリン、直接トロンビン、及びＸａ因子阻害剤）、ならびに血小板阻害剤（例えば、クロピドグレル）との併用抗凝固剤。
許容される抗凝固剤は、以下である。
ｉ．心保護のための低用量アスピリン（地域の適用可能なガイドラインに従う）及び低用量低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）。
ｉｉ．既知の脳転移のない被験者におけるＬＭＷＨの治療用量。
注記：被験者は、試験治療薬の最初の投薬前の３日以内または５半減期以内のいずれか長い方に、経口抗凝固剤を中止していなければならない。
●無作為化前の３０日以内の弱毒化生ワクチンの投与。
注記：実現可能であれば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のためのワクチンを、試験治療薬を開始する少なくとも２週間前に投与すべきである。
●被験者が、制御されていない重大な併発性または最近の疾患を有している。これに含まれるのは、限定されないが、以下の状態である。
○以下を含むが、これらに限定されない不安定または悪化する心血管疾患：
■鬱血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス３もしくは４、不安定な狭心症、重症の心不整脈（例えば、心室粗動、心室細動、トルサード・ド・ポワント）、または心エコー図もしくはマルチゲート収集スキャン（ＭＵＧＡ）のスクリーニングにおける駆出率≦４５％。
■最適な抗高血圧治療にもかかわらず、持続血圧（ＢＰ）＞１５０ｍｍＨｇの収縮期または＞９０ｍｍＨｇの拡張期として定義される制御されていない高血圧。注記：高血圧を有する被験者は、最初の投薬前７日間、安定した抗高血圧レジメンを受けなければならない。
■最初の投薬前１２ヶ月以内の脳卒中（一過性虚血発作［ＴＩＡ］を含む）、心筋梗塞、または他の虚血事象もしくは肺塞栓症（ＰＥ）。
■安定した無症候性であり、かつ最初の投薬の少なくとも３週間前に低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）または経口抗凝固剤により治療した場合を除く、最初の投薬前３ヶ月以内の肺塞栓症（ＰＥ）もしくは深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、または事前の臨床的に有意な静脈もしくは非ＣＶＡ／ＴＩＡ動脈血栓塞栓事象。注記：事前の抗凝固剤療法を必要としない被験者は適格であり得るが、試験の医療監視員によって考察及び承認されなければならない。
○穿孔または瘻孔形成の高リスクと関連するものを含む胃腸（ＧＩ）障害：
■外部内臓からＧＩ管に侵入する腫瘍。
■活性な消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎もしくは虫垂炎、または急性膵炎。
■閉塞の原因が明確に管理され、被験者が無症候性でない限り、６ヶ月以内の腸、胃出口、または膵臓もしくは胆管の急性閉塞。
■最初の投薬前６ヶ月以内の腹瘻、胃腸穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。
注記：最初の投薬前に腹腔内膿瘍の完全な治癒を確認しなければならない。
○臨床的に有意な血尿、吐血、または赤血球の＞０．５ティースプーン（２．５ｍＬ）の喀血、または最初の投薬前１２週間以内の他の重大な出血（例えば、肺出血）の病歴。
○空洞形成性肺病変（複数可）または既知の気管支内疾患徴候。
○限定されないが、下大静脈、肺動脈、または大動脈を含む主要な血管に浸潤する病変。注記：血管内腫瘍延長を有する被験者は、治験依頼者の承認後に適格であり得る。
○事前の免疫療法に関連する生命を脅かす毒性の病歴（例えば、抗ＣＴＬＡ－４もしくは抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療、または標準的な対策（例えば、甲状腺機能低下症）により再発する可能性が低いものを除き、Ｔ細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とする任意の他の抗体または薬物）
○他の臨床的に有意な疾患、例えば：
■任意の活動性自己免疫疾患が認められた、またはその疑いがある。
注記：Ｉ型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬、もしくは脱毛症など）、または外部トリガーの不在下で再発すると予想されない状態を有する被験者は、登録することが許可される。
■コルチコステロイド（１日＞１０ｍｇのプレドニゾン当量）または他の免疫抑制治療薬のいずれかによる全身治療を無作為化の１４日以内に必要とする任意の状態。注記：吸入、鼻腔内、関節内、または局所ステロイドは許可される。副腎置換ステロイド用量１日＞１０ｍｇのプレドニゾン当量は、活動性自己免疫疾患の不在下で許可される。アレルギー状態（例えば、造影剤アレルギー）のための全身性コルチコステロイドの一過性な短期使用も許容される。
■全身抗菌治療（抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬）を必要とする活動性感染。注記：予防的な抗生物質治療は許容される。
■ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連疾病による既知の感染。
■特発性肺線維症、器質化肺炎、薬物性肺炎、特発性肺炎の病歴、または胸部ＣＴスキャンのスクリーニング時の活動性肺炎の証拠
■登録前１ヶ月以内にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染したことが認められた、またはその感染の疑いがある。注記：被験者が感染から回復していることを証明することが、登録に適格となるために必要とされる。
■重症の非治癒性創傷／潰瘍／骨折。
注記：非治癒性創傷または潰瘍は、腫瘍関連の皮膚病変に起因する場合に許可される。
■吸収不良症候群。
■薬理学的に非代償性の、症候性甲状腺機能低下症。
■中等度から重度の肝障害（チャイルド・ピューＢまたはＣ）。
■血液透析または腹膜透析に対する必要性。
■固形臓器または同種幹細胞の移植の病歴。
再発する可能性が低く、標準治療の治療により管理可能なもの（例えば、甲状腺機能低下症）を除き、事前の免疫療法（例えば、抗ＣＴＬＡ－４もしくは抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療、またはＴ細胞共刺激もしくは免疫チェックポイント経路を特異的に標的とする任意の他の抗体もしくは薬物）に関連する生命を脅かす毒性の病歴。
１．大外科手術の創傷は最初の投薬の少なくとも２週間前に、小外科手術の創傷は１週間前に完全に治癒していなければならない（注記：腫瘍生検は、最初の投薬の≧７日前に実施すべきである）。事前の手術に由来する臨床的に意義のある進行性合併症を有する被験者は適格ではない。
２．試験治療薬の最初の投薬前１４日以内の心電図（ＥＣＧ）当たりのＦｒｉｄｅｒｉｃｉａ式により計算した補正ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）＞４８０ｍｓ。
注記：１回のＥＣＧが絶対値＞４８０ｍｓを有するＱＴｃＦを示す場合、初回ＥＣＧ後３０分以内におよそ３分の間隔で２回の追加のＥＣＧを実施しなければならず、ＱＴｃＦについてのこれら３回の連続した結果の平均を使用して適格性を決定する。
３．プロトコル要件を遵守するか、またはインフォームドコンセントを与える能力を妨げる可能性のある精神医学的な病気の病歴。
４．妊娠中または授乳中の女性。
５．試験治療薬製剤を飲み込むことが不能。
６．以前に同定された試験治療薬製剤の成分に対するアレルギーまたは過敏症、またはモノクローナル抗体に対する重度の注入関連反応の既往歴。
７．基底もしくは扁平細胞皮膚癌、表在性膀胱癌、または前立腺、子宮頸部、もしくは乳の上皮内癌など、明らかに治癒している局所的に治癒可能ながんを除くことを除く、試験治療薬の最初の投薬前２年以内の任意の他の活動性悪性疾患。

被験者の参加推定期間
進行性固形腫瘍を有する被験者は、腫瘍型及び療法のラインに応じて、平均しておよそ６～１４ヶ月間試験治療薬を受けることができると推定される。試験は、被験者が臨床的利益の喪失を経験していないか、または中止基準を満たしていない限り、試験治療薬及び化合物１の最初の投薬日に基づいて、被験者がイピリムマブを最大４回用量、ニボルマブ及びＢＥＭＰＥＧを最大２年間受けるようにデザインされている。被験者は死亡、同意の撤回、または治験依頼者がこれらのデータをもはや収集しないと決定するまで追跡される。

推定試験期間
試験において被験者を登録して治療するには、およそ２４～３６ヶ月間が必要であると推定される。ＯＳを含む全ての試験エンドポイントを適切に評価するために十分なデータが収集された後、治験依頼者が現場に通知すると、活性な被験者をもはや有さない現場及び国において試験が完了したとみなされる。真の試験期間は、想定との相違のために、または世界的なＣＯＶＩＤ－１９の大流行が被験者の登録及び試験実施の他の側面に及ぼす影響のために、より長くまたは短くなる可能性がある。

試験の終了
試験の終了は、残っている最後の被験者のための最後の来院日もしくは処置日、または最後の被験者のための追跡に必要な最後のデータポイントが得られる日の、２つの日のうちの遅い日付として定義される。

治験レジメン用量／経路／間隔
化合物１錠剤
化合物１錠剤は、２０ｍｇ及び８０ｍｇの強度で提供される。錠剤は、制御された室温で保管されるべきである。被験者は、１日１回（ｑｄ）経口により試験治療薬を服用する。

注記：８０ｍｇ ｑｄよりも低い化合物１用量レベルの場合、２０ｍｇの錠剤の倍数を使用する。８０ｍｇよりも高い化合物１用量レベルの場合、８０ｍｇ及び２０ｍｇの錠剤の組み合わせを使用する。

化合物１錠剤は、砕いたり噛んだりしてはならない。被験者は、化合物１服用前少なくとも２時間、かつ服用後少なくとも１時間は摂食しないように指示されるべきである。被験者は、それらの割り当てられた化合物１の用量を、最低８ｏｚ（２４０ｍＬ）の水により経口で服用すべきである。

ニボルマブ
ニボルマブは、およそ３０分間にわたってＩＶ注入として診療所で投与される。

ニボルマブは、以下の２つの投薬レジメンのうちの１つで与えられる：
●化合物１及び／またはＢＥＭＰＥＧと組み合わせて与えられた場合、３週間ごとに１回（ｑ３ｗ）３６０ｍｇ
●イピリムマブと組み合わせて（化合物１の有無にかかわらず）与えられた場合、最初の４回の用量で３週間ごとに１回（ｑ３ｗ）３ｍｇ／ｋｇ。最初の４回の用量が完了し、更なるイピリムマブが与えられなくなった後、ニボルマブは４週間（ｑ４ｗ）ごとに３０分間にわたってＩＶ注入として４８０ｍｇのフラット用量で投与される。

ニボルマブの最初の注入は、潜在的な注入関連の反応のために前投薬なしで与えられる。注入反応に対する前投薬は、最初の注入後に許容される。ニボルマブのボーラスまたはＩＶプッシュは許容されない。

イピリムマブ
イピリムマブは、最大４回の用量で、３週間ごとに１回（ｑ３ｗ）、およそ３０分間にわたってＩＶ注入として、診療所において１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。最初の注入は、潜在的な注入関連の反応のために前投薬なしで与えられる。注入反応に対する前投薬は、最初の注入後に許容される。イピリムマブのボーラスまたはＩＶプッシュは許容されない。

ＢＥＭＰＥＧ
ＢＥＭＰＥＧは、ｑ３ｗのＩＶ注入として０．００６ｍｇ／ｋｇで診療所において投与される。

被験者は、ベンペガルデスロイキン投与中の注入反応について慎重に監視されるべきである。被験者がベンペガルデスロイキン投薬後の数日間に≧グレード２の注入関連反応または低血圧を経験する場合、被験者は、治験責任医師の裁量において、一晩または長期間にわたって監視され得る。

ＢＥＭＰＥＧ投与後の低血圧の発症の潜在的リスクのために、特に療法が複数の抗高血圧薬物及びチアジド利尿薬以外のクラスを伴う場合、利尿薬、及び低血圧特性を有する他の薬物（例えば、良性前立腺過形成のためのアルファ遮断薬）を含む抗高血圧治療薬を保留することを考慮すべきである。冠動脈疾患の治療のために抗高血圧効果を有する治療薬（例えば、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、硝酸塩など）を服用している試験被験者は、これらの薬物を保留することができるべきである。抗高血圧治療薬を保留する場合は、ＢＥＭＰＥＧの各投与の１２時間以上前かつ４８時間以内前に保留する。抗高血圧治療薬は、臨床的に示されているように（例えば、血圧監視結果に基づいて）いつでもＢＥＭＰＥＧの投与間で再設置され得る。

試験治療薬の投与
化合物１の最初の用量、及びＩＶ試験治療薬の全ての用量は、試験現場で投与される。化合物１の最初の用量の後、被験者は、およそ毎日同じ時間に診療所以外で続く化合物１の用量を服用すべきであり、このセクションに記載される絶食要件を遵守すべきである。注記：コホート拡大段階コホート３（ｍＣＲＰＣ）に登録された被験者については、任意のスケジュールされている骨スキャンの前に化合物１治療を≧７日間保留しなければならない。

化合物１＋ニボルマブの組み合わせ療法：
用量漸増及びコホート拡大の両方の段階で、化合物１薬物を、絶食した被験者にｑｄ投与する。被験者はまた、試験現場でおよそ３０分間にわたってニボルマブ（３６０ｍｇ ｑ３ｗ）のＩＶ注入を受ける。両方の薬剤が投与される日に、化合物１を最初に与えるべきである。組み合わせ療法の投薬は、最初の投与日（ＳＳＶ１／１日目）に開始し、被験者が試験治療薬を終了するまで継続する。被験者は、各ニボルマブのＩＶ注入後、診療所で少なくとも３０分間監視される。

化合物１＋ニボルマブ＋イピリムマブの組み合わせ療法：
用量漸増及びコホート拡大の両方の段階で、化合物１薬物を、絶食した被験者にｑｄ投与する。被験者はまた、試験現場でニボルマブ（３ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ×４、次いで４８０ｍｇ ｑ４ｗ）及びイピリムマブ（１ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ×４）のＩＶ注入を受ける。全ての薬剤が投与される日には、化合物１を最初に、続いてニボルマブ、次いでイピリムマブを与えるべきである。両方のＩＶ薬剤が投与される日には、ニボルマブを最初に、続いてイピリムマブを与えるべきである。イピリムマブ注入を開始する前に、ニボルマブのラインをクリアするために、ニボルマブ注入（およそ３０分間）の後に直ちに希釈剤をフラッシュしなければならない。第２の注入は常にイピリムマブ試験薬物（およそ３０分間の注入）であり、注入ラインがフラッシュされ、フィルタが交換され、注入反応が起こらないことを確認するために被験者を観察した後に開始する。注入の間の時間は、少なくとも３０分間（ニボルマブ注入の終了からイピリムマブ注入の開始まで）であると予想される。組み合わせ療法の投薬は、最初の投与日（ＳＳＶ１／１日目）に開始し、被験者が試験治療薬を終了するまで継続する。被験者は、全てのＩＶ注入が完了した後、診療所で少なくとも３０分間監視される。

化合物１＋ニボルマブ＋ＢＥＭＰＥＧの組み合わせ療法：
用量漸増及びコホート拡大の両方の段階で、化合物１薬物を、絶食した被験者にｑｄ投与する。被験者はまた、試験現場でニボルマブ（３６０ｍｇ ｑ３ｗ）及びＢＥＭＰＥＧ（０．００６ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ）のＩＶ注入を受ける。全ての薬剤が投与される日には、化合物１を最初に、続いてＢＥＭＰＥＧ、次いでニボルマブを与えるべきである。ＢＥＭＰＥＧ注入後は直ちに希釈液をフラッシュしてラインをクリアしなければならず、投与時間にはフラッシュに要する時間を含めるべきである。ニボルマブ投与は、ＢＥＭＰＥＧ投与の終了から少なくとも３０分間で開始すべきである。組み合わせ療法の投薬は、最初の投与日（ＳＳＶ１／１日目）に開始し、被験者が試験治療薬を終了するまで継続する。被験者は、全てのＩＶ注入が完了した後、診療所で少なくとも３０分間監視される。

単剤化合物１療法（コホート拡大段階のみ）：
化合物１を、絶食した被験者にｑｄ投与する。

ニボルマブ＋イピリムマブの組み合わせ療法（コホート拡大段階のみ）：
被験者は、試験現場でニボルマブ（３ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ×４、次いで４８０ｍｇ ｑ４ｗ）及びイピリムマブ（１ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ×４）のＩＶ注入を受ける。両方の薬剤が投与される日には、ニボルマブを最初に、続いてイピリムマブを与えるべきである。イピリムマブ注入を開始する前に、ニボルマブのラインをクリアするために、ニボルマブ注入（およそ３０分間）の後に直ちに希釈剤をフラッシュしなければならない。第２の注入は常にイピリムマブ試験薬物（およそ３０分間の注入）であり、注入ラインがフラッシュされ、フィルタが交換され、注入反応が起こらないことを確認するために被験者を観察した後に開始する。注入の間の時間は、少なくとも３０分間（ニボルマブ注入の終了からイピリムマブ注入の開始まで）であると予想される。組み合わせ療法の投薬は、最初の投与日（ＳＳＶ１／１日目）に開始し、被験者が試験治療薬を終了するまで継続する。被験者は、全てのＩＶ注入が完了した後、診療所で少なくとも３０分間監視される。

ニボルマブ＋ＢＥＭＰＥＧの組み合わせ療法（コホート拡大段階のみ）：
被験者は、試験現場でニボルマブ（３６０ｍｇ）及びＢＥＭＰＥＧ（０．００６ｍｇ／ｋｇ）のｑ３ｗのＩＶ注入を受ける。両方の薬剤が投与される日には、ＢＥＭＰＥＧを最初に、続いてニボルマブを与えるべきである。ＢＥＭＰＥＧ注入後は直ちに希釈液をフラッシュしてラインをクリアしなければならず、投与時間にはフラッシュに要する時間を含めるべきである。ニボルマブ投与は、ＢＥＭＰＥＧ投与の終了から少なくとも３０分間で開始すべきである。組み合わせ療法の投薬は、最初の投与日（ＳＳＶ１／１日目）に開始し、被験者が試験治療薬を終了するまで継続する。被験者は、全てのＩＶ注入が完了した後、診療所で少なくとも３０分間監視される。

安全性評価
安全性評価には、全ての試験コホートについてのＡＥ、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、臨床検査、及び併用治療薬の評価が含まれる。有害事象の重篤度、重症度グレード、及び試験治療薬との関係は、治験責任医師によって評価される。重症度グレードは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓバージョン５（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５）ガイドラインによって定義される。

組み合わせ療法を受ける被験者についての安全性は、最初の投与の日、すなわち試験安全性来院１（ＳＳＶ１）／１日目に基づいたスケジュールで評価される。ＳＳＶは、計画されている各試験治療薬の注入前に必要である（ＳＳＶは注入前７２時間以内にいつでも実施される可能性があるが、バイタルサインは注入の開始前６０分以内に評価しなければならない）。ＳＳＶは、免疫療法の注入が計画されているかどうかにかかわらず、少なくとも３週間ごとに（すなわち、３週間以内の間隔）実施される。化合物１＋ニボルマブ＋イピリムマブを受けるように割り当てられた被験者の場合、ＳＳＶ間隔は、被験者がそれらのイピリムマブ治療を完了した後、少なくとも４週間おきの間隔に（すなわち、４週間以内の間隔）変更される。ＤＬＴ評価期間中は、安全性及び他の評価のための追加の来院が必要である。

腫瘍評価
腫瘍は、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準を使用して評価する。被験者は、スクリーニング中、及び試験治療薬の最初の用量の日から、治験責任医師により決定されたＲＥＣＩＳＴ１．１に従う放射線学的ＰＤまで定期的に、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）またはＣＴスキャンを使用して評価される。放射線学的腫瘍評価は、試験治療薬が低減され、保留され、延期され、または中止されるかどうかにかかわらず、プロトコルが定義するスケジュールに従って継続する。

胸部／腹部／骨盤（ＣＡＰ）：ＣＡＰのＣＴまたはＣＴ胸部及びＭＲＩ腹部／骨盤は、全ての被験者においてスクリーニング時及び試験の最初の１２ヶ月間を通して９週間（±５日）ごとに実施される。試験において５２週間が完了すると、これらの評価は１２週間（±７日）ごとに実施される。

脳：脳のＭＲＩ（またはＣＴ）は、全ての被験者においてスクリーニング時に実施される。試験治療薬の最初の投与の４５日前までに標準治療として実施された事前の脳の画像検査を使用して、適格性の決定を行うことができる。試験治療の開始後の脳のＭＲＩ（またはＣＴ）スキャンは、脳転移が確認された被験者、または新しい脳転移を示唆する兆候及び症状によって臨床的に示される場合にのみ必要である。試験治療薬の最初の投与後の評価は、試験における最初の１２ヶ月間を通して９週間（±５日）ごとに実施される。試験において５２週間が完了すると、これらの評価は１２週間（±７日）ごとに実施される。ＭＲＩは、脳に好適な画像検査法である。ＭＲＩの代わりに脳のＣＴが行われた場合、不明瞭な結果をＭＲＩによって確認する必要がある。スクリーニング評価の過程で脳転移が確認されていない被験者は、臨床的に示されない限り、試験治療開始後に脳の画像検査を受ける必要はない。

骨スキャン：テクネチウム骨スキャン（ＴＢＳ）は、ｍＣＲＰＣを有する全ての被験者において、及び骨への転移の病歴または臨床症状（すなわち、骨痛）を有する他の腫瘍適応症を有する被験者に対してスクリーニング時に実施される。試験治療の開始後、コホート拡大段階コホート３（ｍＣＲＰＣ）における全ての被験者、及び骨病変が確認された、または新たな骨への転移を示唆する徴候及び症状によって臨床的に示される場合の任意の他の被験者において、骨スキャンが必要である。ｍＣＲＰＣを有する被験者に対する評価は、最初の１２ヶ月間の最初の投与後、９週間（±５日）ごとに、かつその後１２週間（±１４日）ごとに実施する。他の腫瘍型を有する被験者の場合、骨スキャンは、最初の１２ヶ月間を通して１２週間（±７日）ごとに、かつその後２４週間（±１４日）ごとに実施する。
注記：コホート拡大段階コホート３（ｍＣＲＰＣ）に登録された被験者については、任意のスケジュールされている骨スキャンの前に化合物１治療を≧７日間保留しなければならない。ｍＣＲＰＣ被験者を除き、この試験における進行または奏効の決定に対して骨スキャン所見のみを使用することはできず、ＣＴ／ＭＲＩによって裏付けられる必要がある。ＣＴ／ＭＲＩにより裏付けられた骨病変は、非標的病変または新しい病変として報告しなければならない。ＰＥＴスキャンまたは単純フィルムは、骨病変を測定するのに適切な画像検査技術とは考えられていない。骨スキャンの評価は、最後のＣＴ／ＭＲＩスキャンの日に終了する。骨スキャンスケジュールが最後のＣＴ／ＭＲＩスキャンと一致しない場合、最後のＣＴ／ＭＲＩが実施された後に追加の骨スキャンは必要ない。

独立した中央判定（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗ）：
選択されたコホートについての放射線学的試験エンドポイントを決定するために、放射線学的画像の中央判定は、ＢＩＲＣによって行われ得る。これらの選択されたコホートについてプロトコルが必要とする全ての放射線学的腫瘍評価は、ＢＩＲＣに送信され、ＢＩＲＣはまた、標的病変の選択を目的として、事前の放射線歴データ及び事前の局所療法情報を判定する。詳細は画像検査マニュアルに提供される。

腫瘍マーカー評価
コホート拡大段階におけるｍＣＲＰＣを有する被験者については、スクリーニング時及び試験中に、その後の全身抗がん療法の開始、または放射線学的追跡の永久的な喪失（ホスピス入院を含む）のうちの早い方まで、腫瘍マーカーサンプル（ＰＳＡ）を収集する。この試験では、腫瘍マーカー評価を使用して進行性疾患を決定すること、または試験治療薬の決定を行うことはない。

全生存期間追跡評価
被験者の試験期限が終了するか、非介入試験評価への参加に対する同意が撤回されるか、または治験依頼者が試験のために十分な有効性データが収集されたと判断した場合を除き、被験者の最後の治療後追跡来院（すなわちＦＵ－２）の後、およそ１２週間（±１４日）ごとに全ての被験者に連絡し、生存状況を評価し、全身ＮＰＡＣＴを受けたことを確認する。

薬物動態評価
単剤及び組み合わせ療法のための化合物１及びその潜在的な代謝産物のＰＫを評価するために、血液サンプルを取得する。ニボルマブ、イピリムマブ、及び／またはＢＥＭＰＥＧ ＰＫについての血液サンプルも、組み合わせ療法コホートに対して収集される。
用量漸増段階の場合：
●化合物１及びその潜在的な代謝産物のＰＫを評価するために、血液サンプルを取得する：
○試験治療薬の最初の投与の日（ＳＳＶ１［１日目］）：任意の試験治療薬の投与前、及び化合物１化合物１の投薬の２時間、４時間、及び６～８時間後に取得する。
○１０日目：投薬前及び化合物１の投薬の２時間後に取得する。
○２１日目：任意の試験治療薬投与の前、及び化合物１投薬の２時間、４時間、及び６～８時間後の時点に取得する。
○ＳＳＶ２（２２日目）、ＳＳＶ３、ＳＳＶ４、ＳＳＶ５、ＳＳＶ７、及びＳＳＶ１０：投薬前及び化合物１投薬の２時間後の時点に取得する。
●ニボルマブ（血清）及びイピリムマブ（血清）濃度測定のために、血液サンプルを取得する：
○ＳＳＶ１（１日目）、ＳＳＶ２、ＳＳＶ４、ＳＳＶ７、ＳＳＶ１０における投薬前、及び各注入の終了時、ならびに治療後追跡来院時（ＦＵ－１及びＦＵ－２）に取得する
●ＢＥＭＰＥＧ（血漿）濃度測定のために、血液サンプルを取得する：
○投薬前、ＢＥＭＰＥＧ注入の終了時、及びＳＳＶ１（１日目）における投薬の４時間後の時点において、ならびに１日目の注入後の５日目（±２日目）及び１０日目（±２日目）に取得する。
○ＳＳＶ２、ＳＳＶ７、及びＳＳＶ１０での投薬前及び注入の終了時に取得する
コホート拡大段階の場合：
●化合物１化合物１及びその潜在的な代謝産物について、以下の時点で血液サンプルを取得する：
○ＳＳＶ１（１日目）、ＳＳＶ２（２２日目）、ＳＳＶ３、ＳＳＶ４、ＳＳＶ５、ＳＳＶ７、及びＳＳＶ１０における投薬前及び化合物１化合物１投薬の２時間後の時点。
○ｍＣＲＰＣを有する被験者（コホート３）の場合：治療開始後の最初の２回の骨スキャン（すなわち、およそ８５日目及び１６９日目）についての骨スキャン時にＰＫサンプルを収集する。
●組み合わせ治療群におけるニボルマブ（血清）及びイピリムマブ（血清）濃度測定のために、血液サンプルを収集する：
○ＳＳＶ１（１日目）、ＳＳＶ２、ＳＳＶ４、ＳＳＶ７、ＳＳＶ１０における投薬前、及び各注入の終了時、ならびに治療後追跡来院時（ＦＵ－１及びＦＵ－２）
●組み合わせ治療群におけるＢＥＭＰＥＧ（血漿）濃度測定のために、血液サンプルを収集する：
○ＳＳＶ１（１日目）、ＳＳＶ２、ＳＳＶ４、ＳＳＶ７、及びＳＳＶ１０における投薬前、ならびに各注入の終了時

免疫原性評価
ＳＳＶ１（１日目）、ＳＳＶ２、ＳＳＶ４、ＳＳＶ７、ＳＳＶ１０における投薬前、及び最後の治療後追跡来院（ＦＵ－２）時に、免疫原性評価のために用量漸増段階及びコホート拡大段階中の組み合わせ療法コホートにおける全ての被験者から血液サンプルを取得する。化合物１化合物１の単剤療法治療群については、免疫原性評価は必要ない。

バイオマーカー評価
末梢血サンプルは、単剤または組み合わせ療法コホートのいずれかについて取得される。可能であれば、ＣＲＳを経験する被験者の場合、免疫細胞プロファイルのための血液サンプルも収集すべきである。

全ての被験者について、試験治療薬の最初の投与の前に腫瘍組織（最新のアーカイブ組織、収集から≦２年）を取得する。アーカイブ材料が利用可能ではない場合、被験者は、局所的介入的画像診断（ＩＲ）及び治験責任医師（例えば、皮膚病変、皮下リンパ節病変、画像誘導生検によってアクセスした場合のリスクが低い病変）によって評価されたとおりに安全にアクセスできる場合に、新たな腫瘍生検を受けるべきである。薬力学／バイオマーカー検査室マニュアルを参照し、問い合わせ及び具体的な指示については、治験依頼者のＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ担当者に連絡する。

被験者がスクリーニング時に腫瘍生検を受けた場合、この生検は試験治療開始の少なくとも７日前に完了しなければならず、被験者は最初の試験治療薬投与を受ける前に創傷が完全に治癒していなければならない。該当する場合、試験治療を再開する前に生検後の完全な創傷治癒を可能にするために、化合物１の投薬は、任意選択的な治療中の生検材料の収集の４８時間前から、適切な期間（最短７日間）で保留される。被験者が、割り当てられた治療レジメンの一部として化合物１を受けていない場合、試験治療の遅延または創傷治癒期間は必要ない。

コホート拡大段階のコホート３におけるｍＣＲＰＣ被験者については、血漿及び／または血清骨バイオマーカーサンプルの収集は骨スキャンと同時に行う。

探索的分析は以下を含み得る。
●ゲノム解析及び発現解析（例えば、変異変化、腫瘍変異量［ＴＭＢ］など）
○関連する標的のベースライン発現
○該当する場合、ベースラインからのバイオマーカーの変化
●血漿／血清バイオマーカー分析（例えば、サイトカイン、ケモカイン、関連する適応症についての骨バイオマーカーなど）
●免疫細胞プロファイル（例えば、Ｔ細胞、単球、他の関連する細胞型）
●特定の適応症に関連する他の分析（例えば、メタボロミクス、循環腫瘍細胞［ＣＴＣ］、循環腫瘍ＤＮＡ［ｃｔＤＮＡ］）

サンプルは、新しいバイオマーカーの同定を容易にするために、アッセイ開発にも使用し得る。治験依頼者の裁量で、バイオマーカーサンプルの収集は早期に中止される場合もあるか、またはサンプル採取頻度は変更される場合もある。

統計的方法
用量漸増段階
用量漸増コホート当たりの被験者数は、十分に確立された第１相用量漸増「３＋３」試験デザインに基づいて推定されている。被験者は、「３＋３」様式で組み合わせ治療レジメンを評価するコホートに集められ、各コホートは、最初は、化合物１化合物１の用量レベルで３人の被験者からなり、観察されたＤＬＴの数に基づいて６人の被験者に拡大する可能性がある。コホート審査委員会がこの用量レベルで追加の安全性データを取得すべきであると結論づける場合、評価される組み合わせ治療レジメン（合計１２人までの被験者）に対して、追加の被験者を任意の化合物１化合物１用量レベルで追加してもよい。

概要は、コホート別のＡＥ及び腫瘍反応に焦点を合わせる。有害事象は、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）器官別大分類（ＳＯＣ）及び基本語（ＰＴ）によって表に示されている。選択された検査室パラメータが要約される。

コホート拡大段階：
マルチ治療群の腫瘍特異的拡大コホートは、各治療群についての標的サンプルサイズに達するまで被験者を登録する。腫瘍特異的拡大コホートまたは治療群は、治験依頼者の裁量において、いつでも登録を開始及び終了することができる。化合物１単剤治療群についての登録デザインには、計画された患者集団における利益について利用可能な臨床的証拠が限られているため、無益性評価が含まれる。計画されているＩＶ薬剤が臨床活性についての臨床的先例を有するため、組み合わせ治療群では無益性評価は必要ない。

組み合わせ療法群
コホート拡大段階の組み合わせ療法群に対する目的は、各治療群のＯＲＲを推定することである。したがって、ＯＲＲについては、両側８０％及び６０％のブレーカー信頼区間（ＣＩ）を構築し、下限を解釈する際にそれぞれ９０％及び８０％の片側信頼を提供する。各組み合わせ療法群について、４０人の被験者のサンプルサイズを選択し、両側８０％ＣＩの下限がポイント推定値からおよそ１０パーセントポイントを超えて延長しないことを確実にした。

単剤療法群
Ｇｅｈａｎデザインは、化合物１が、腫瘍コホートの被験者のうちの少なくとも２０％において臨床活性を示すことを確実にすることを目的として、コホート拡大段階の単剤化合物１群に使用される。最初に、１４人の被験者が、腫瘍コホートの化合物１単剤治療群に登録され、６ヶ月間追跡される。最初に登録された被験者のいずれもＲＥＣＩＳＴ１．１に従って腫瘍反応を経験しない場合、次いで治療群は終了され、真の奏効率は２０％未満であると宣言される。１人以上の被験者がＲＥＣＩＳＴ１．１に従って腫瘍反応を経験する場合、追加の１６人の被験者が登録される。試験の終了時に奏効率を推定し、対応する９０％ＣＩを計算する。

他の実施形態
前述の開示は、明確さ及び理解の目的で、図及び例によってある程度詳細に記載してきた。本発明は、様々な具体的かつ好ましい実施形態及び技術を参照して記載してきた。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲内に留まりながら、多くの変形及び修正が行われ得ることを理解されたい。添付の特許請求の範囲の範囲内で変更及び修正を実施できることは当業者に明らかになるであろう。したがって、上の記載は、限定的ではなく、例示的であることを意図するものであることを理解すべきである。

したがって、本発明の範囲は、上の記載を参照して決定されるべきではなく、その代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を、そのような特許請求の範囲の対象となる均等物の全範囲とともに参照して決定されるべきである。

Claims (64)

1. 被験者におけるがんを治療するための方法であって、かかる治療を必要とする前記被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１：
   もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１もしくは前記その薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を、
   治療有効量のチェックポイント阻害剤または前記チェックポイント阻害剤を含む薬学的組成物と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
2. 前記チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記チェックポイント阻害剤が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ（ｔｉｓｌｅｉｌｉｚｕｍａｂ）、トリパリマブ、スパルタリズマブ、ドスタルリマブ、ＫＮ０３５（Ｊｉａｎｇｓｕ Ａｌｐｈａｍｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．）、コシベリマブ（Ｃｏｓｉｂｅｌｉｍａｂ）（旧ＣＫ－３０１）、ＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ，Ｉｎｃ．）、ＢＭＳ－９８６１８９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）、及びイピリムマブからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
4. 前記チェックポイント阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはニボルマブである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
5. 化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日当たり１回（ｑｄ）または１日当たり２回（ｂｉｄ）経口投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
6. 化合物１またはその薬学的に許容される塩の前記投与量が、約５ｍｇ～約８０ｍｇである、請求項５に記載の方法。
7. 化合物１またはその薬学的に許容される塩の前記投与量が、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、及び８０ｍｇから選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記チェックポイント阻害剤が、前記被験者に静脈内（ＩＶ）投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記チェックポイント阻害剤が、治療期間中、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記チェックポイント阻害剤の投与量が、約１００ｍｇ～約１７００ｍｇである、請求項９に記載の方法。
11. 前記チェックポイント阻害剤が、アテゾリズマブであり、アテゾリズマブの投与量が、２週間ごとに１回投与される約８４０ｍｇであるか、３週間ごとに１回投与される約１２００ｍｇであるか、または４週間ごとに１回投与される１６８０ｍｇである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
12. アテゾリズマブが、ＩＶ単位剤形で被験者に投与され、用量形態が、８４０ｍｇ、１２００ｍｇ、または１６８０ｍｇのアテゾリズマブ、水、氷酢酸、Ｌ－ヒスチジン、ポリソルベート２０、及びスクロースを含む、請求項１１に記載の方法。
13. アテゾリズマブが、ＩＶ単位剤形で被験者に投与され、前記剤形が、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）として販売されている、請求項１１または１２に記載の方法。
14. 前記チェックポイント阻害剤が、アベルマブであり、アベルマブの投与量が、２週間ごとに１回投与される約８００ｍｇであるか、３週間ごとに１回投与される約１２００ｍｇであるか、または４週間ごとに１回投与される１６００ｍｇである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
15. アベルマブが、２週間ごとに１回、約８００ｍｇで静脈内注入として投与される、請求項１４に記載の方法。
16. 前記チェックポイント阻害剤が、ニボルマブであり、ニボルマブの用量が、３週間ごとに投与される約３６０ｍｇである、請求項１～１０に記載の方法。
17. 被験者におけるがんを治療するための方法であって、
    （ｉ）前記被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１を含む薬学的組成物を投与することであって、化合物１が、構造：
    を有する、前記投与することと、
    （ｉｉ）前記被験者に、治療有効量のニボルマブまたはニボルマブを含む薬学的組成物を投与することと、
    （ｉｉｉ）前記被験者に、治療有効量の追加の免疫調節剤または治療有効量の前記免疫調節剤を含む薬学的組成物を投与することと、を含む、前記方法。
18. 前記追加の免疫調節剤が、イピリムマブである、請求項１７に記載の方法。
19. 前記イピリムマブが、３週間ごとに約１ｍｇ／ｋｇのＩＶｍｇで４回のＩＶ用量として投与される、請求項１８に記載の方法。
20. 前記追加の免疫調節剤が、ＢＥＭＰＥＧである、請求項１７に記載の方法。
21. 前記ＢＥＭＰＥＧが、３週間ごとに約０．００６ｍｇ／ｋｇのＩＶｍｇで投与される、請求項１８に記載の方法。
22. 被験者におけるがんの治療方法であって、
    （ｉ）前記被験者に、約５ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することであって、化合物１が、構造：
    を有する、前記投与することと、
    （ｉｉ）前記被験者に、治療有効量のニボルマブ及び少なくとも１つの追加の免疫調節剤を投与することと、を含む、前記方法。
23. 前記免疫調節剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、及びＩＬ－２標的化剤からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
24. 前記ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びＣＴＬＡ－４阻害剤が、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、デュルバルマブ、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、セミプリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、スパルタリズマブ、ドスタルリマブ、ＫＮ０３５（Ｊｉａｎｇｓｕ Ａｌｐｈａｍｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．）、コシベリマブ（旧ＣＫ－３０１）、ＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ，Ｉｎｃ．）、ＢＭＳ－９８６１８９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）、及びイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
25. 前記ＩＬ－２標的化剤が、ＣＤ１２２優先ＩＬ－２経路アゴニスト、ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒαβバイアスアゴニスト、ＩＬ－２Ｒβバイアスアゴニスト、ＩＬ－２Ｒβγ_ｃバイアスアゴニスト、ＩＬ－２ｖ／ＩＬ－２α融合タンパク質、Ｌ１９／ＴＮＦｖに融合した抗ＥＤＢ ｍＡｂ（Ｌ１９）／ＩＬ－２ｖ、抗ＧＤ２ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖ、抗ＦＡＰ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖ、抗ＣＥＡ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖ、抗ＰＤ－１ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖ、患者由来腫瘍細胞のワクチン＋ＨＤ－ＩＬ－２、養子細胞療法＋ＩＬ－２注入、養子細胞療法＋ＩＬ－２注入＋抗ＰＤ－１ ｍＡｂ、直交性ＩＬ－２ｖ／ＩＬ－２Ｒβ変異体対、抗ＩＬ－２Ｒα ｍＡｂ／ＰＢＤコンジュゲート、ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒαバイアスアゴニスト、ＩＬ－２ｖ／ヒトＦｃ融合タンパク質、ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒαバイアス（Ｎ８８Ｄ）／ＩｇＧ１融合タンパク質、抗ＩＬ－２ ｍＡｂ／ＩＬ－２ｖ、ＩＬ－２、ＰＰＩ、ＴＧＦ－β１、及びＩＬ－１０をコードする組換えプラスミド、ならびにＩＬ－２Ｒβアンタゴニストからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
26. 化合物１が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｋ、形態Ｏ、または形態Ｑとして特徴付けられる、化合物１の遊離塩基の結晶性固体形態である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 化合物１、または前記その薬学的に許容される塩が、化合物１の結晶性塩酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
28. 化合物１、または前記その薬学的に許容される塩が、化合物１ ＨＣｌ形態Ａ、化合物１ ＨＣｌ形態Ｂ、化合物１ ＨＣｌ形態Ｃ、または化合物１ ＨＣｌ形態Ｄとして特徴付けられる結晶性固体塩形態である、請求項２７に記載の方法。
29. 化合物１または前記薬学的に許容される塩が、化合物１の結晶性フマル酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
30. 化合物１または前記薬学的に許容される塩が、化合物１の結晶性リン酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
31. 化合物１が、
    ａ．約２５重量パーセント～約３５重量パーセントの化合物１またはその薬学的に許容される塩、
    ｂ．約３７重量パーセント～約４３重量パーセントの微結晶性セルロース、
    ｃ．約１８重量パーセント～約２２重量パーセントの無水ラクトース、
    ｄ．約２重量パーセント～約６重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース、
    ｅ．約５重量パーセント～約７重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、
    ｆ．約０．２重量パーセント～約０．４重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素、
    ｇ．約０．５重量パーセント～約３．５重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、及び任意選択的に
    ｈ．フィルムコーティングを含む、薬学的組成物として投与される、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
32. 化合物１が、
    ａ．約２５重量パーセント～約３５重量パーセントの化合物１またはその薬学的に許容される塩、
    ｂ．約３５重量パーセント～約４０重量パーセントの微結晶性セルロース、
    ｃ．約１６重量パーセント～約２２重量パーセントの無水ラクトース、
    ｄ．約３重量パーセント～約７重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース、
    ｅ．約３重量パーセント～約７重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム
    ｆ．約０．１重量パーセント～約０．５重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素、
    ｇ．約０．５重量パーセント～約３．５重量パーセントのステアリン酸、及び任意選択的に
    ｈ．フィルムコーティングを含む、薬学的組成物として投与される、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
33. 前記被験者が、ヒトである、請求項１～３２のいずれかに記載の方法。
34. 前記がんが、噴門癌、頭頸部癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非明細胞腎細胞癌、進行性または転移性の明細胞腎細胞癌、去勢抵抗性前立腺癌、ホルモン受容体陽性乳癌、前立腺癌、結腸癌、胃腸癌、乳癌、泌尿生殖路癌（ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、肝臓癌、骨癌、甲状腺癌、神経系の癌、婦人科癌、血液癌、皮膚癌、尿路上皮癌、副腎の癌、子宮内膜癌、肉腫、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、肝細胞癌、胃癌、結腸直腸癌、及び黒色腫から選択される、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
35. 前記がんが、手術不能、局所的に進行性、転移性、または再発性である固形腫瘍である、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。
36. 前記固形腫瘍が、切除不能または転移性であり、延命療法が存在しないか、または利用可能な療法が、耐容性がないか、もしくはもはや有効ではない、請求項３５に記載の方法。
37. 前記がんが、非明細胞腎細胞癌、進行性もしくは転移性の明細胞腎細胞癌、ホルモン受容体陽性乳癌、結腸直腸癌、または去勢抵抗性前立腺癌である、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の方法。
38. 前記がんが、進行性転移性の明細胞腎細胞癌である、請求項３７に記載の方法。
39. 前記がんが、明細胞成分を有する切除不能な進行性または転移性の腎細胞癌である、請求項３８に記載の方法。
40. 前記がんが、肉腫様特徴を有する、請求項３９に記載の方法。
41. 前記がんが、進行性の非明細胞腎細胞癌である、請求項３７に記載の方法。
42. 前記がんが、切除不能な進行性または転移性の非明細胞腎細胞癌である、請求項４１に記載の方法。
43. 前記切除不能な進行性または転移性の非明細胞腎細胞癌が、乳頭状腎細胞癌、分類不能型腎細胞癌、及び肉腫様腎細胞癌を含む、請求項４２に記載の方法。
44. 前記がんが、ホルモン受容体陽性乳癌である、請求項３７に記載の方法。
45. 前記がんが、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項３７に記載の方法。
46. 前記去勢抵抗性前立腺癌が、転移性である、請求項４５に記載の方法。
47. 前記がんが、尿路上皮癌である、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の方法。
48. 前記尿路上皮癌が、尿路上皮の局所的に進行性または転移性の移行上皮癌である、請求項４７に記載の方法。
49. 前記がんが、腎盤、尿管、膀胱、または尿道の尿路上皮癌である、請求項４７または４８に記載の方法。
50. 前記がんが、子宮内膜癌、肉腫、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、結腸直腸癌、ＨＣＣ、ＮＳＣＬＣ、胃癌、及び黒色腫から選択される、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の方法。
51. 前記がんが、子宮内膜癌である、請求項５０に記載の方法。
52. 前記がんが、肉腫である、請求項５０に記載の方法。
53. 前記がんが、神経内分泌腫瘍である、請求項５０に記載の方法。
54. 前記がんが、卵巣癌である、請求項５０に記載の方法。
55. 前記がんが、結腸直腸癌である、請求項５０に記載の方法。
56. 前記結腸直腸癌が、右側結腸直腸癌（ＲＣＲＣ）または左側結腸直腸癌（ＬＣＲＣ）である、請求項５５に記載の方法。
57. 前記がんが、肝細胞癌である、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の方法。
58. 前記がんが、非小細胞肺癌である、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の方法。
59. 前記がんが、胃癌である、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の方法。
60. 前記がんが、黒色腫である、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の方法。
61. 前記被験者が、事前の抗がん療法を受けている、請求項１～６０のいずれか１項に記載の方法。
62. 前記事前の抗がん療法が、化学療法、プラチナ系の組み合わせ療法、ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤単独療法、ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤組み合わせ療法、ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤単独療法、ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤組み合わせ療法、ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤療法、またはそれらの組み合わせである、請求項６１に記載の方法。
63. 前記方法が、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍の低減、腫瘍関連症状の緩和、腫瘍分泌因子の阻害、原発腫瘍または二次腫瘍の出現の遅延、原発腫瘍または二次腫瘍の発症の減速、原発腫瘍または二次腫瘍の発生の減少、疾患の二次効果の重症度の減速または減少、腫瘍成長の停止及び腫瘍の退縮、無増悪期間（ＴＴＰ）の増加、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加、全奏効率の増加、全生存期間（ＯＳ）の増加、または奏効期間（ＤＯＲ）の増加、ベースラインからの腫瘍マーカーの変化のうちの１つ以上を決定することによって、前記組み合わせ療法による治療を評価することを更に含む、請求項１～６２のいずれか１項に記載の方法。
64. 化合物１、ニボルマブ、及び前記追加の免疫調節剤が、同時に、連続的に、または別々に投与される、請求項１７～６３のいずれか１項に記載の方法。