UA127186C2 - Виготовлення фармацевтичного складу - Google Patents
Виготовлення фармацевтичного складу Download PDFInfo
- Publication number
- UA127186C2 UA127186C2 UAA202001748A UAA202001748A UA127186C2 UA 127186 C2 UA127186 C2 UA 127186C2 UA A202001748 A UAA202001748 A UA A202001748A UA A202001748 A UAA202001748 A UA A202001748A UA 127186 C2 UA127186 C2 UA 127186C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- therapeutic agent
- liquid
- composition
- agent
- concentration
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 195
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 157
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 151
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 106
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 70
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 49
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 35
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 51
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 34
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 21
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 20
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 claims description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 8
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 6
- 238000002044 microwave spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- PKOMXLRKGNITKG-UHFFFAOYSA-L calcium;hydroxy(methyl)arsinate Chemical compound [Ca+2].C[As](O)([O-])=O.C[As](O)([O-])=O PKOMXLRKGNITKG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000012806 monitoring device Methods 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010094 polymer processing Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
- B01F33/80—Mixing plants; Combinations of mixers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
- B01F23/02—Maintaining the aggregation state of the mixed materials
- B01F23/024—Maintaining mixed ingredients in movement to prevent separation of the ingredients after mixing
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
- B01F27/05—Stirrers
- B01F27/11—Stirrers characterised by the configuration of the stirrers
- B01F27/114—Helically shaped stirrers, i.e. stirrers comprising a helically shaped band or helically shaped band sections
- B01F27/1143—Helically shaped stirrers, i.e. stirrers comprising a helically shaped band or helically shaped band sections screw-shaped, e.g. worms
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
- B01F27/60—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders with stirrers rotating about a horizontal or inclined axis
- B01F27/72—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders with stirrers rotating about a horizontal or inclined axis with helices or sections of helices
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
- B01F27/80—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders with stirrers rotating about a substantially vertical axis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
- B01F33/80—Mixing plants; Combinations of mixers
- B01F33/82—Combinations of dissimilar mixers
- B01F33/821—Combinations of dissimilar mixers with consecutive receptacles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
- B01F33/80—Mixing plants; Combinations of mixers
- B01F33/84—Mixing plants with mixing receptacles receiving material dispensed from several component receptacles, e.g. paint tins
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/20—Measuring; Control or regulation
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/20—Measuring; Control or regulation
- B01F35/21—Measuring
- B01F35/211—Measuring of the operational parameters
- B01F35/2111—Flow rate
- B01F35/21111—Mass flow rate
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/20—Measuring; Control or regulation
- B01F35/21—Measuring
- B01F35/2132—Concentration, pH, pOH, p(ION) or oxygen-demand
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/20—Measuring; Control or regulation
- B01F35/21—Measuring
- B01F35/214—Measuring characterised by the means for measuring
- B01F35/2144—Measuring characterised by the means for measuring using radiation for measuring the parameters of the mixture or components to be mixed
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/20—Measuring; Control or regulation
- B01F35/22—Control or regulation
- B01F35/2201—Control or regulation characterised by the type of control technique used
- B01F35/2203—Controlling the mixing process by feed-forward, i.e. a parameter of the components to be mixed is measured and the feed values are calculated
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/71—Feed mechanisms
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/71—Feed mechanisms
- B01F35/715—Feeding the components in several steps, e.g. successive steps
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/80—Forming a predetermined ratio of the substances to be mixed
- B01F35/82—Forming a predetermined ratio of the substances to be mixed by adding a material to be mixed to a mixture in response to a detected feature, e.g. density, radioactivity, consumed power or colour
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F2101/00—Mixing characterised by the nature of the mixed materials or by the application field
- B01F2101/22—Mixing of ingredients for pharmaceutical or medical compositions
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
- B01F23/06—Mixing phases by adding a very small quantity of one of the phases or microdosing
- B01F23/062—Mixing ingredients in very small quantity, adding microingredients or microconcentration, e.g. adding vitamins, minerals, proteins, enzymes, hormones, antibiotics or worm medicines
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/20—Measuring; Control or regulation
- B01F35/21—Measuring
- B01F35/211—Measuring of the operational parameters
- B01F35/2117—Weight
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/20—Measuring; Control or regulation
- B01F35/21—Measuring
- B01F35/2135—Humidity, e.g. moisture content
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Fluid Mechanics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу безперервного виробництва/виготовлення рідкої фармацевтичної композиції, який включає надання змішувального блока, завантаження терапевтичного агента і рідкого носія в змішувальний блок, приведення в дію останнього, тим самим здійснюючи змішування агента і носія в рідку фармацевтичну композицію, і доставку композиції в блок зберігання.
Description
Рівень техніки, до якої належить винахід
Дане розкриття стосується забезпечення безперервного процесу виробництва рідких фармацевтичних композицій, зокрема, композицій, які містять біотехнологічні лікарські засоби, а також пристрою, придатного для здійснення цього процесу. Декілька лікарських препаратів вводяться пацієнтам у формі рідких композицій або композицій, які можна отримати шляхом подальшої обробки рідких композицій (наприклад, ліофілізованих композицій). Ці композиції звичайно отримують за допомогою виробничих процесів, які включають стадію, на якій терапевтичний агент (далі також називається "АРІ" або "активний інгредієнт") змішують з рідким носієм таким чином, щоб отримати заздалегідь задану концентрацію АРІ.
Короткий опис креслень
Креслення являє собою блок-схему, яка є схематичною ілюстрацією функціональних взаємозв'язків компонентів трубопроводу, контрольно-вимірювальних приладів і системного обладнання варіанта здійснення безперервного процесу, розкритого в цьому документі. На кресленні суцільні лінії означають елементи трубопроводу, через які подаються матеріали.
Пунктирні лінії означають місцезнаходження стандартних систем, керованих комп'ютером, що використовують дані, отримані від пристрою/компонента системи, розташованого нижче за потоком, для керування роботою пристрою/компонента системи, що стоїть вище (згідно з напрямком потоку, вказаним на малюнку).
Детальний опис
Задачею даного розкриття є забезпечення безперервного процесу виробництва рідких фармацевтичних композицій, який гарантує, крім іншого, належний потоковий (в режимі реального часу) контроль характеристик продукту, зокрема, концентрації АРІ. Це важливо для отримання композиції (і одиниць дозованої лікарської форми, що містить АРІ) з точним вмістом
АРІ з мінімумом відхилень протягом довгого часу. Незалежно від властивостей, властивих конкретному терапевтичному агенту, забезпечення відповідної однорідності вмісту композиції може бути особливо складним як у випадку низьких номінальних концентрацій АРІ, такі у випадку високоефективних АРІ (також відомих як НРАРІ), де навіть незначні коливання концентрації АРІ можуть мати серйозні наслідки.
Інша мета даного розкриття полягає в наданні способу, такого, як описаний вище,
Зо націленого на малий загальний час перебування в системі, тобто час між подаванням терапевтичного агента, наприклад, із загального резервуара, і отриманням кінцевого складу є незначним. Забезпечення малого часу перебування в системі вважається переважним, наприклад, для розробки лабільних АРІ. Крім того, процес, що визначається малим часом перебування, як правило, вимагає менше часу для запуску і зупинки процесу, що робить його особливо привабливим для цілей НДДКР і/або для виробництва невеликих об'ємів.
Інша мета даного винаходу полягає в наданні способу, такого, як описаний вище, що є "компактним".
Інша мета даного винаходу полягає в наданні способу, такого, як описаний вище, зі скороченням кількості відходів і зниженою межею похибки порівняно з традиційними процесами.
Іншою метою даного винаходу є створення пристрою, придатного для виконання процесу, як описано вище, наприклад пристрою, що має невелику площу. В ідеалі пристрій повинен бути придатним для запуску процесу як в лабораторному, так і в промисловому масштабі, де збільшення масштабу процесу може бути досягнуте шляхом регулювання часу виконання, а не площі пристрою, яку він займає (наприклад, розміру одиниць/блоків пристрою).
Ці й інші цілі вирішуються за допомогою наданого способу, пристрою і його використання, як описано в прикладеній формулі винаходу.
Різні аспекти даного розкриття будуть розкриті в деталях нижче. Скорочено деякі особливості будуть обговорюватися тільки в зв'язку з одним аспектом. Однак потрібно розуміти, що ці ознаки однаково застосовні до всіх інших аспектів, до яких вони технічно належать.
У першому аспекті дане розкриття розкриває спосіб безперервного виготовлення рідкої фармацевтичної композиції, який включає стадії: забезпечення подавання терапевтичного агента і подавання рідкого носія, дозованого подавання терапевтичного агента і рідкого носія з відповідних розподільників у змішувальний блок 1, причому вказані дозування і подавання виконуються згідно з попередньо визначеною, надійно підтримуваною системою швидкістю, постійною у часі, причому швидкість подавання агента і швидкість подавання рідкого носія можуть бути налаштовані незалежно, приведення в дію змішувального блока 1, таким чином отримуючи рідку композицію, що містить деяку концентрацію терапевтичного агента, доставки рідкої композиції зі змішувального блока 1 в утримувальний блок (що також бо називається "блок зберігання") 2, причому утримувальний блок 2 сконфігурований так, що час перебування рідкої композиції в блоку є щонайменше достатнім для нормалізації концентрації терапевтичного агента, доставки рідкої композиції з утримувального пристрою 2 і її обробки.
Якщо не вказано інше, "а" або "ап" (англійська версія) означають один або більше.
Якщо не вказано інше, стан речовини - наприклад, речовина в рідкій або твердій формі - визначається за даними стандартної температури і тиску навколишнього середовища, наприклад, при температурі близько 25 "С і тиску близько 1 бара.
Якщо не вказано інше, композиція являє собою "фармацевтичну композицію", якщо вона включає терапевтичний агент. Терапевтичний засіб являє собою речовину, про яку відомо або яка просто пропонується для лікування або профілактики захворювань у людей або тварин, і будь-яка речовина, яку можна вводити людям або тваринам з метою встановлення медичного діагнозу або з метою відновлення, корекції або зміни фізіологічних функцій у людей або тварин.
Можливі комбінації терапевтичних агентів. Терапевтичний агент може включати хімічні речовини (також відомі як "малі молекули") і/або біотехнологічні терапевтичні агенти, такі як пептиди, білки й антитіла. Типовим біотехнологічним терапевтичним агентом є пептид або білок. Терапевтичний агент може знаходитися в твердому або рідкому стані. Наприклад, він може бути у формі сипкого порошку або гранул. У твердій формі терапевтичні агенти можуть бути в кристалічній або аморфній формі. Терапевтичні агенти, що є рідкими при визначених температурі і тиску навколишнього середовища, можуть бути дозовані у твердій формі, якщо вони піддані відповідній обробці. У цьому випадку терапевтичний агент може бути заздалегідь заморожений перед подаванням у дозувальний пристрій.
Відносно конкретного рідкого носія, придатні терапевтичні агенти можуть мати будь-яку розчинність. Наприклад, агенти можуть мати розчинність, що визначається як від "розчинного" до "практично нерозчинного", або як від "помірно розчинного" до "практично нерозчинного"; таку, як від "слабко розчинного" до "практично нерозчинного" або від "дуже малорозчинного" до "практично нерозчинного", згідно з ОБР 26, МЕ 21 2003. Розчинність може бути визначена відповідно до протоколу і при використанні апарата, як описано в розділі монографії РИ. Еиг. 9
ЕЯ. 5.11. Снагасіеєг5.
Виходячи з розчинності вибраного(их) активного(их) агента(ів) у вибраному рідкому носії, дана рідка композиція може знаходитися у формі розчину або суспензії. Подальша обробка рідкої композиції може змінити її фізичний стан при подаванні з утримувального блока, наприклад, зробити його твердим (наприклад, сублімаційним сушінням). Це може бути зроблено для композицій, застосування яких потребує реконституції із заздалегідь створених суспензій.
При використанні більше ніж одного терапевтичного агента, кожний агент може мати як різну розчинність у вибраному рідкому носії, так і/або різний стан речовини при подаванні в процес.
Рідкий носій звичайно містить фармацевтично прийнятні рідини, такі як вода і/або інші розчинники, переважно вода. Вода може бути будь-яким типом очищеної води, описаної в монографії О5Р29, наприклад, водою для фармацевтичних цілей, дистильованою водою або водою для стерильних ін'єкцій. Рідкий носій може містити воду в кількості більше ніж приблизно 50 95, наприклад, 60 95 або 70 95 за вагою від ваги одиниці носія. Рідкий носій може по суті складатися тільки з води.
Рідкий носій може додатково включати фармацевтично прийнятні наповнювачі (ексципієнти), що рутинно використовуються для виготовлення рідких фармацевтичних складів.
Наприклад, носій може включати ексципієнт, вибраний з групи, що складається з буферного агента, агента ізотонічності (наприклад, осмотичного агента), солюбілізуючого агента, стабілізуючого агента, антиоксиданту і їх сумішей.
Приклад якісного складу рідкого носія представлений нижче: - антиоксидант, такий як І -метіонін, - буферний агент, такий як бурштинова кислота, - агент ізотонічності, такий як маніт, - агент, який регулює рн, такий як гідроксид натрію, і - вода, наприклад, вода для ін'єкцій.
Інший приклад якісного складу носія представлений нижче: - агент ізотонічності, такий як маніт, - агент, який регулює рн, такий як хлористоводнева кислота, і - вода, наприклад, вода для ін'єкцій.
Стандарт очищення якості всіх інгредієнтів може відповідати стандарту ОБР.
Розкритий в цьому документі спосіб придатний для отримання рідких фармацевтичних бо композицій, що містять більше ніж близько 0,05 мг/мл терапевтичного агента на одиницю об'єму композиції, наприклад, від близько 0,1 мг/мл до близько 7,5 мг/мл.
Виробництво розкритим у цьому документі способом виконується безперервно, на відміну від звичайної технології серійного виробництва. Якщо не вказано інше, термін "безперервний процес" включає як безперервні, так і напів-безперервні схеми дизайну, але переважно, він стосується безперервних схем. Характеристики безперервних і серійних схем систем виробництва відомі в галузі фармацевтики. Наприклад, що стосується серійного виробництва, частота перерв між різними стадіями процесу відсутня у випадку дизайну безперервного виробництва. Процес, розкритий в цьому документі, може бути автоматизований.
Автоматизація технологічної лінії є перевагою, оскільки вона знижує вплив людських факторів і знижує похибку виробництва.
Перетворення процесу серійного виробництва у безперервний може бути особливо складним, особливо для фармацевтичних препаратів, за наявності жорстких критеріїв якості і безпеки, які повинні бути дотримані в даній галузі У випадку виготовлення рідких фармацевтичних композицій (або композицій, отриманих шляхом обробки рідких композицій), одна з основних проблем пов'язана з необхідністю нормалізації (а також, можливо, запобігання) флуктуацій концентрації (позитивних або негативних) терапевтичного агента з плином часу.
Дане розкриття надає рішення для отримання ефективного і повністю контрольованого виробництва рідкої фармацевтичної композиції, що дозволяє уникнути цієї проблеми і, водночас, дозволяє використати переваги, звичайно пов'язані з безперервними технологіями виробництва. Без обмеження якою-небудь теорією, вважається, що досягнення і підтримання заданої цільової концентрації терапевтичного агента в композиції досягається тим, що основа процесу проектується таким чином, щоб змішувальний блок, розташований нижче за потоком, приєднувався до утримувального пристрою, а також наявністю інших необов'язкових пристроїв, що приводять до нормалізації/запобігання коливанням концентрації терапевтичного агента у часі. Завдяки своїм характеристикам, даний спосіб особливо підходить для виготовлення високоефективного активного фармацевтичного інгредієнта (також відомого як НРАРІ), тобто сполук, які звичайно використовуються в дуже низьких кількостях і для яких навіть незначні коливання концентрації можуть призводити до серйозних наслідків відносно безпеки і якості композиції.
Зо Час перебування в процесі (КТ, гезідепсе (йте, час перебування) є відомим критичним параметром обладнання і процесу, що часто використовується у виробництві для характеристики періоду часу, протягом якого тверда речовина або рідина перебувають або протікають через один або більше технологічних блоків, що використовуються в безперервному процесі. Термін, що використовується тут, "час перебування" вживається в звичайному значенні і визначається проміжком часу, протягом якого рідка композиція перебуває або протікає через певну одиницю пристрою, наприклад, як час перебування рідкої композиції в змішувальному блоку або час перебування рідкої композиції в блоку зберігання. Загальний час перебування рідкої композиції являє собою суму всіх часткових, специфічних для одиниці/пристрою, часів перебування. Якщо не вказано інше, згадки КТ в даному розкритті стосуються значення КТ.
Вважається, що КТ конкретного блока залежить як від об'єму блока, так і від параметрів процесу. Зокрема, не обмежуючись якою-небудь теорією, вважається, що об'єм блока впливає на середнє значення КТ, тоді як параметри процесу впливають на розподіл КТ (тобто на девіації КТ від середнього значення). Простіше кажучи, якщо параметри процесу однакові, КТ в конкретному блоку залежить від фізичних параметрів компонентів композиції, які визначають одиницю об'єму, зокрема, розмір блока. У випадку резервуара зберігання, геометрія якого відносно проста, розмір блока можна вважати таким, що дорівнює його об'єму, що є основним параметром, що визначає час перебування рідкої композиції в резервуарі.
Запаси терапевтичного агента і рідкого носія можуть спочатку міститися в спеціальних дозувальних блоках З і 4, таких як резервуари (наприклад, місткість типу бункера для терапевтичного агента і резервуар для рідкого носія), які, гідравлічно з'єднані з блоком змішування 1 за допомогою транспортувальних елементів 5 і 6. Заповнення дозувальних пристроїв З і 4 відповідно до відомої технології "дозаправка зверху" дозволяє виконувати процес безперервно, не зупиняючи його, якщо основні запаси закінчуються.
Після дозування з відповідних дозувальних блоків З і 4 запаси терапевтичного агента і рідкого носія можуть бути подані і змішані в блоку змішувача 1. Як альтернатива, вони також можуть бути змішані вище за потоком, наприклад безпосередньо перед блоком змішувача 1.
Для запобігання можливим проблемам зі стабільністю, переважно, щоб терапевтичний агент і рідкий носій не контактували до подавання в блок змішування 1.
Розподіл і подавання терапевтичного агента і рідкого носія з відповідних запасів бо виконується безперервно відповідно до попередньо встановленої, постійної (у часі) швидкості.
Якщо не вказано інше, попередньо визначена постійна у часі швидкість означає, що кількість (переважно виражена масою) терапевтичного агента і кількість (переважно виражена об'ємом) рідкого носія, які дозуються з відповідних запасів і подаються в змішувальний блок 1, відповідають значенням, попередньо визначеним для досягнення бажаного якісного і/або кількісного результату, яким звичайно є цільова концентрація, і залишаються постійними в одиницю часу (наприклад, на хвилину або на годину).
Попередньо визначена, постійна у часі швидкість подавання може бути досягнута шляхом дозування і подавання агента і носія у вигляді безперервного потоку. Для терапевтичного агента попередньо визначена, постійна швидкість може бути альтернативно отримана шляхом дозування і подавання його у фізично дискретних кількостях, тобто з певною частотою. Частотні параметри можуть змінюватися з плином часу за умови, що результуюча швидкість відповідає заданій величині і є постійною.
Швидкість терапевтичного агента і швидкість рідкого носія регулюються незалежно. Це означає, що процес розкритий в цьому документі, включає в себе можливість незалежно регулювати дозування кожного з обох матеріалів, впливаючи на відповідні дозувальні блоки З і 4 за допомогою спеціальних тригерних сигналів, які генеруються додатковими установками/пристроями, які можуть використовуватися в комбінації з блоком зберігання 2 для нормалізації і запобігання коливанням концентрації рідкої композиції.
Можлива швидкість подавання терапевтичного агента може становити від 0,03 г/годину до 45 г/годину. Можлива швидкість подавання рідкого транспортного засобу може становити від 0,6 л/год. до 12 л/год. Ці показники підходять для широкого діапазону концентрацій, особливо тих, які звичайно потрібні для більшості фармацевтичних продуктів. Для певних застосувань (виключаючи композиції, які включають біологічні терапевтичні агенти), особливо в промисловому масштабі, швидкість подавання агента може досягати 36 кг/годину. Ці достатньо високі показники, однак, не є переважними для застосування в фармацевтиці і вимагають регулювання розміру блоків пристрою, що не є бажаним варіантом.
Наприклад, рідкі композиції можуть бути виготовлені згідно зі способом, розкритим в цей час, шляхом дозування і подавання терапевтичного агента зі швидкістю 0,06 г/годину або зі швидкістю 9 г/годину. Приклади придатної швидкості подавання для рідкого носія можуть варіюватися від 0,6 л/год. до 1,2 л/год. Вищевказані комбінації швидкостей твердих і рідких речовин можуть привести до концентрацій 0,1 мг/мл і 7,5 мг/мл.
Дозування терапевтичного агента може включати його мікродозування. Це може бути досягнуто з використанням дозувального пристрою 3, що включає в себе мікродозувальний пристрій 8. Мікродозувальні пристрої являють собою відомі системи, які забезпечують дуже точне, з мінімумом відхилень безперервне або повторюване ("однократне") дозування дуже невеликих кількостей рідких або твердих речовин. Звичайно вони здатні дозувати кількості, що становлять від 0,5 до 20 міліграмів (мг), наприклад, менше ніж 20 мг протягом 2 секунд або більше у випадку твердих речовин. Як правило, пристрої мікродозування здійснюють подавання певної кількості конкретної речовини, що міститься у верхньому резервуарі.
Прикладами придатного пристрою 8 мікродозування для твердих терапевтичних агентів є дозувальний пристрій для системи об'ємного вакуумного перенесення і дозатор з пристроєм для перемішування. Високоточні пристрої мікродозування, наприклад, для наповнення флаконів, наповнення капсул, наповнення матриці таблеток є в продажу.
Дозатор з пристроєм перемішування придатний для безперервного дозування терапевтичного агента. Таким чином, безперервне подавання і дозування терапевтичного інгредієнта може включати перемішування терапевтичного агента всередині дозувального блока (3) і безперервне виштовхування терапевтичного агента з дозувального блока (3).
Виштовхування може бути активним або пасивним (наприклад, під дією сили тяжіння).
Дозування і подавання терапевтичного агента необов'язково включає в себе його супутнє зважування, наприклад, методом визначення вологості агента в блоку 9, або системою з використанням мікрохвиль, або системою динамічного зважування (І о55-о01-жшеїЇдні меїдніпа зувзіет). Цей варіант особливо вигідний в поєднанні з мікродозуванням.
Вбудована система зважування поліпшує контроль стабільності заданої, постійної у часі швидкості подавання, оскільки вона дозволяє запобігти коливанням концентрації агента.
Запобігання і нормалізація флуктуацій концентрації діють схожим чином, допомагаючи підтримувати постійну концентрацію в кінцевому рідкому складі композиції.
Вбудоване зважування терапевтичного агента може включати вимірювання вологості агента. Фактично, присутність води в терапевтичному агенті (наприклад, вологовміст агента) може змінюватися з часом. Це, своєю чергою, може змінити кількість агента, що подається в бо змішувальний блок в одиницю часу, і, зрештою, концентрацію терапевтичного агента в композиції. Таким чином, вбудоване зважування агента може включати в себе вбудований пристрій отримання мікрохвильових спектрів агента до того, як останній змішується з носієм, наприклад, перед тим, як він подається в змішувальний блок 1, наприклад, коли агент знаходиться в транспортувальному елементі 5, який гідравлічно з'єднує блок дозування терапевтичного агента З зі змішувальним блоком 1, і перетворюють отримані спектри в дані маси і вмісту води. Контрольні пристрої, що використовують мікрохвилі, такі як мікрохвильова система зважування 9, є в продажу.
Таким чином, дозування і подавання терапевтичного агента і рідкого носія можуть включати в себе визначення мікрохвильових спектрів, що використовуються для вимірювання маси і вмісту вологи в дозованому терапевтичному агентові, виведення даних, які представляють виміряну масу і втрату вмісту води, обробку даних, які генерують відповідний сигнал, і використання цього сигналу для динамічного регулювання швидкості дозування і подавання терапевтичного агента і/або рідкого носія. Таким чином, можна відновити бажаний якісний і/або кількісний результат (наприклад, цільову кінцеву концентрацію рідкої композиції), на основі якого були задані швидкості дозування і подавання. Наприклад, сигнал, що генерується, може бути переданий на виконавчі механізми, оперативно з'єднані з дозувальними пристроями терапевтичного агента і рідкого носія З і 4, для підтримання стабільного співвідношення між терапевтичним засобом і рідким носієм, що подається в змішувальний блок 1. Такий контроль за допомогою "зворотного зв'язку" на основі даних вбудованого зважування додатково знижує ризики коливань складу рідкої композиції відносно її безпеки і якості.
Вбудоване зважування (система динамічного зважування, І о55-ої-меідні меїдніпу зувівет) терапевтичного агента може включати вимірювання втрати ваги відповідного запасу/резервуара (наприклад, спеціального дозувального пристрою (3)) під час дозування терапевтичного агента.
Це особливо вигідно при безперервному дозуванні терапевтичного агента. Пристрої керування системою динамічного зважування є в продажу.
Вимірювання втрати ваги може служити доповненням або альтернативою вимірюванню вологості агента.
Таким чином, дозування і подавання терапевтичного агента і рідкого носія можуть включати перемішування терапевтичного агента всередині дозувального пристрою (3), безперервне
Зо дозування терапевтичного агента з дозувального пристрою (3), наприклад безперервне подавання речовини з дозувального пристрою (3) і вимірювання втрати ваги дозувального пристрою (3). Вимірювання втрати ваги може додатково включати в себе виведення даних, що представляють заміри втрати маси, обробку даних, яка приводить таким чином до генерування відповідного сигналу і використання цього сигналу для динамічного регулювання дозування і подавання терапевтичного агента і/або рідкого носія. Для терапевтичного агента це може бути досягнуто шляхом регулювання перемішування, наприклад шляхом регулювання швидкості перемішування і/або швидкості подавання з дозувального пристрою (3). Наприклад, терапевтичний агент може подаватися через вихідний отвір зі змінним діаметром, розташований, наприклад, в нижній частині дозувального пристрою (3), причому розмір отвору можна змінювати під час процесу залежно від даних по втраті ваги.
Змішування може бути статичним або динамічним змішуванням, переважно, динамічним змішуванням. Пристрої для виконання статичного або динамічного змішування відомі. Особливо підходять ті пристрої, які вже використовуються в галузі тонких хімічних технологій. Прикладами пристроїв є змішувальний пристрій, що містить шнек (наприклад, шнековий змішувач), змішувальну трубу і змішувальну посудину. Наприклад, змішувальний блок 1 може бути шнековим змішувачем. Змішувальний блок 1 може містити щонайменше вхідний(і) отвір(и) для завантаження, такі як щонайменше два вхідні отвори для завантаження 10 і 11, через які терапевтичний агент і рідкий носій надходять у блок 1, змішувальну камеру, в якій терапевтичний агент і рідкий носій ретельно змішуються, і вихідний отвір 12, через який рідка композиція виходить з блока 1. В деяких варіантах здійснення змішувальний блок 1 не містить якого-небудь ефектора змішування. У цих варіантах здійснення змішування бажаного агента і носія може бути досягнуто, наприклад, за допомогою турбулентного перемішування, коливального руху або статичного перемішування. У інших варіантах здійснення, таких як шнекові змішувачі, змішувальний блок 1 включає ефектор змішування, наприклад шнек, який сприяє змішуванню терапевтичного агента і носія.
Придатні шнекові змішувачі можуть бути тими, які звичайно використовуються при переробці харчових продуктів або полімерів. Гвинтові змішувачі також використовуються в галузі фармацевтики для отримання твердих композицій, наприклад, для диспергування твердого терапевтичного агента з твердою полімерною матрицею або для гранулювання бо порошкоподібних наповнювачів. Наприклад, шнековий змішувач, який може використовуватися в контексті даного способу, являє собою шнековий змішувач, комерційно доступний для екструзії гарячого розплаву (НМЕ). Шнекові змішувачі цього типу комерційно доступні (для застосувань, відмінних від передбачених в даному розкритті) від різних виробників і звичайно включають в себе циліндр, що містить щонайменше один обертовий шнек (або, наприклад, два здвоєні обертові гвинти), який транспортує матеріал, що подається, далі вниз за системою.
Наприклад, придатні шнекові змішувачі включають в себе наступні окремі частини: - секцію пподавання/транспортування (камеру змішування), яка містить циліндр і щонайменше один обертовий шнек(и), через який подається і змішується матеріал, що подається, причому обертовий шнек(и) сконструйований з можливістю обертання вздовж головної подовжньої осі циліндра; - вхід для подавання, наприклад, щонайменше два входи для подавання, через які матеріал (в цьому випадку - терапевтичний агент і рідкий носій) входить у циліндр, і - вихідний отвір, через який матеріал (в цьому випадку - рідка композиція), що обробляється, виходить зі шнекового змішувача.
Подавальний вхідний отвір звичайно розташований на проксимальному кінці циліндра, тоді як вихідний отвір розташований на його далекому/дистальному кінці. Визначення проксимального і дистального потрібно розуміти з посиланням на напрямок, в якому матеріал, що подається, переміщується всередині циліндра з допомогою обертового шнека/гвинта.
Відповідно до цієї умови проксимальний кінець циліндра знаходиться ближче до точки, в якій матеріал подається в циліндр, тоді як дистальний кінець знаходиться ближче до точки, в якій композиція покидає циліндр. Шнековий/гвинтовий змішувач може включати спеціальні входи 10 і 11 для агента і носія. У цьому випадку агент і носій входять у контакт тільки всередині змішувального блока 1, і відповідні вхідні отвори 10 їі 11 гідравлічно з'єднані зі сховищами терапевтичного агента і носія, наприклад, з відповідними дозувальними блоками З і 4 через транспортувальні елементи 5 і 6. Як альтернатива, шнековий змішувач може включати в себе один єдиний вхідний отвір. У цьому випадку змішувальний блок додатково включає в себе резервуар попереднього змішування, в якому агент і рідина входять у контакт перед входом в циліндр шнекового змішувача, гідравлічно зв'язаного транспортувальними елементами з отвором для подавання.
Зо Як тільки терапевтичний агент і рідкий носій подаються у циліндр шнекового змішувача, їх гомогенне перемішування, а також ефективне змочування і розчинення агента в носії відбувається контрольованим чином (тобто відтворюваним і повторюваним), в той час як терапевтичний агент і рідкий носій транспортується вниз по циліндру за допомогою щонайменше одного обертового шнека/гвинта в напрямку вихідного отвору.
Придатні шнекові змішувачі комерційно доступні, наприклад, від Тпгее-Тес зтрнН і Тпегто
Еівпег Зсієпійіс.
Довжина і об'єм обертового шнека/гвинта переважно вибираються таким чином, щоб цільовий час перебування (КТ) у змішувальному блоку становив щонайменше приблизно 5 секунд, наприклад щонайменше 10 секунд. Цей середній час перебування вважається достатнім для змочування більшості комбінацій терапевтичних агентів і рідких носіїв, особливо якщо останній містить воду, за умови, що прийняті вищезгадані дані швидкості. Наприклад, цей час перебування можна отримати, використовуючи подвійний шнек/гвинт діаметром 12 мм при 50-250 об./хв. Якщо для отримання відповідного змочування потрібний більш тривалий час перебування, наприклад, через властивості агента або носія, або використання достатньо високих швидкостей для агента, довжину шнека/гвинта і об'єм можна поступово збільшувати до досягнення бажаного результату. Регулювання параметрів процесу, таких як спосіб роботи шнека/гвинта (наприклад, оберти обертання шнека/гвинта), дозволяє модулювати розподіл КТ.
У одному варіанті здійснення розкритий зараз спосіб (процес) включає в себе наступні етапи: забезпечення подавання терапевтичного агента і рідкого носія, витратні матеріали яких містяться у спеціальних дозувальних блоках З і 4, дозованого завантаження терапевтичного агента і рідкого носія з відповідних витратних матеріалів і подавання їх у шнековий змішувальний блок 1, наприклад, за допомогою транспортувальних елементів 5 і 6, які гідравлічно зв'язують відповідні дозувальні блоки З і 4 та шнековий змішувальний блок 1, при цьому вказані дозування і подавання виконуються відповідно до заданої, постійної у часі швидкості, причому швидкість подавання агента і носія незалежно регулюється (наприклад, за допомогою використання витратоміра з оперативним керуванням і/або пристрою мікродозування, як розкрито в цьому документі), шнековий змішувач 1, що включає в себе циліндр і щонайменше один шнек, який розташований всередині циліндра бо і обертається вздовж центральної осі останнього; щонайменше вхідні отвори 10 і 11 для подавання на проксимальному кінці циліндра і вихідний отвір 12 на дистальному, протилежному кінці циліндра, приведення в дію шнека для змішування агента і носія, і, таким чином отримання рідкої композиції, і водночас переміщення агента і носія вниз по циліндру до вихідного отвору 12, причому вказана композиція містить деяку концентрацію терапевтичного агента, виходу рідкої композиції з вихідного отвору 12 циліндра в блок зберігання 2, причому блок зберігання 2 сконфігурований таким чином, щоб час перебування рідкої композиції всередині блока вистачав щонайменше для нормалізації концентрації терапевтичного агента, виходу рідкої композиції з блока зберігання 2 (наприклад, за допомогою використання витратоміра з оперативним керуванням, як розкрито в цьому документі) і її обробка.
Як і для будь-якого іншого варіанта здійснення даного розкриття, можна комбінувати використання шнекового змішувача як змішувального блока 1 з системою мікродозування 8 і/або вбудованою системою зважування терапевтичного агента 9. Введення як мікродозування, так і вбудованого зважування є переважним.
Зі змішувального блока 1 рідка композиція вивантажується всередину блока зберігання 2.
Наприклад, вихідний отвір 12 шнекового/гвинтового змішувача гідравлічно зв'язаний з вхідним отвором 13 блока зберігання 2. Як правило, блок зберігання 2 являє собою резервуар. Згідно з даним розкриттям блок зберігання 2 сконструйований з можливістю отримання такого часу перебування рідкої композиції, який щонайменше достатній для нормалізації концентрації терапевтичного агента. Це практично виконується шляхом налаштування пристрою таким чином, щоб рідка композиція утримувалася в пристрої протягом часу, придатного для нормалізації концентрації терапевтичного агента.
При заданій, заздалегідь визначеній швидкості дозування і подавання концентрація рідкої композиції на виході зі змішувального блока може не відповідати цільовій композиції. Іншими словами, коли композиція виходить зі змішувального блока 1, її концентрація може коливатися поблизу заданого значення цільової концентрації. Це може бути пов'язано з параметрами процесу і матеріалів, такими, як вибрана геометрія змішувального блока 1 (включаючи його механізм змішування, а також наявність, структуру і робочі параметри змішувального ефектора), або явищами, які впливають на розчинність вибраного терапевтичного агента у
Зо вибраному рідкому носії, такими, як вологість і температура етапів дозування, подавання і змішування.
Автори даного винаходу виявили, що наявність блока зберігання/утримувального блока 2, як розкрито в цьому документі, служить вирішенням проблеми флуктуацій концентрації рідкої композиції на виході зі змішувального блока 1. Введення утримувального блока 2 спричиняє утворення об'ємної кількості рідкої композиції, яка при правильній конфігурації утримувального блока 2 дозволяє нормалізувати можливі негативні і позитивні піки концентрації, що утворюються в змішувальному блоку 1 або вище за потоком, наприклад після неідеального змочування або розчинення терапевтичного агента. Якби рідка композиція, що вивантажується зі змішувального блока 1, була негайно процесована, наприклад, у вигляді однократних доз (наприклад, у шприци, картриджі, флакони, ампули або ліофілізована), можливий ризик того, що одна з цих доз буде містити позитивний або негативний пік концентрації. Цей ризик зменшується і потенційно нейтралізується ефектом розбавлення, що забезпечується використанням утримувального блока 2.
Відповідно, рідка композиція утримується всередині утримувального блока 2, щоб забезпечити час перебування в блоку, придатний для нормалізації її концентрації.
Утримувальний блок може бути спроектований для цієї мети шляхом регулювання його об'єму.
Регулювання параметрів процесу, таких як положення вхідного отвору 13, через який рідка композиція, що випускається зі змішувального блока 1, надходить в утримувальний блок, і положення вихідного отвору 14, через який композиція виводиться з блока 2, дозволяє модулювати розподіл КТ.
Розкритий в цьому документі спосіб може включати додаткові необов'язкові етапи для оптимізації виготовлення кінцевої рідкої фармацевтичної композиції.
Наприклад, спосіб може включати в себе етап вивантаження композиції з блока зберігання 2 і контролю концентрації терапевтичного агента у вивантаженій рідкій фармацевтичній композиції. Контроль може здійснюватися за допомогою звичайних засобів, таких як неруйнівні непрямі методи, наприклад, ОМ і МІК, КАМАМ. У випадку ОМ, рідку фармацевтичну композицію перевіряють з використанням однієї або кількох придатних довжин хвиль, придатних для кількісного визначення кількості терапевтичного агента або/і кількості ексципієнтів у композиції.
Керуючі пристрої 15, що використовують ці методи, є комерційно доступними. Контроль бо концентрації терапевтичного агента може включати в себе кількісну оцінку концентрації агента в композиції, виведення даних, що представляють виміряну концентрацію, обробку даних для генерування відповідного сигналу, і використання цього сигналу для динамічного регулювання швидкостей дозування і подавання терапевтичного агента або рідкого носія для підтримання стабільного у часі співвідношення між терапевтичним агентом і рідким носієм, що подається в змішувальний блок 1. Регулювання швидкості подавання рідкого носія може бути виконане з допомогою витратоміра 16, який керує насосом 7. Як і при вбудованому зважуванні, ця функція забезпечує додатковий контроль інгредієнтів композиції за допомогою "зворотного зв'язку" для запобігання і швидкого коригування коливань цільової концентрації терапевтичного агента. Етап контролю також може включати тимчасове відхилення в автономному (немережному) режимі подавання рідкої фармацевтичної композиції, що виводиться з блока зберігання 2. Відхилення в автономному (немережному) режимі може продовжуватися протягом часу, необхідного для нормалізації бажаної цільової концентрації. Відхилення може бути досягнуто, наприклад, з допомогою триходового витратоміра 17, який керує насосом 24, розташованим вище за потоком до пристрою 15 для контролю концентрації терапевтичного агента і нижче за потоком відносно блока зберігання.
Спосіб також може включати в себе етап моніторингу рН рідкої фармацевтичної композиції після її виходу зі змішувального блока 1. Контроль може бути виконаний за допомогою будь- якого пристрою, що є в продажу для моніторингу рн, такого як вимірювач рН 18. Моніторинг рН може також включати коригування рН композиції у випадку, якщо вона відрізняється від заданого цільового значення рН. У цьому випадку пристрій контролю рН являє собою пристрій, що включає вимірювач рн 18 або еквівалентний пристрій і спеціальні резервуари 19 і 20, що містять запас основи і/або кислоти. Пристрій для контролю рН може бути частиною (тобто інтегрованим) блока зберігання 2. Етап контролю рН може включати вимірювання рн рідкої композиції, виведення даних, що представляють виміряне значення рН, обробку даних, що приводить до генерування відповідного сигналу і використання цього сигналу для динамічного регулювання рН, якщо це необхідно, наприклад, шляхом передавання сигналу на виконавчий механізм, оперативно з'єднаний з резервуарами 19 і 20, виділеними для кислоти і/або основи. У відповідь на сигнал резервуари 19 і 20 можуть випускати попередньо визначену кількість вказаного запасу кислоти і/або основи і передавати це в рідку композицію для відновлення
Зо бажаної цільової рН.
Процес також може включати в себе етап регулювання осмолярності рідкого носія, який подається з відповідного резервуара 4 у змішувальний блок 1 (тобто регулювання може виконуватися перед етапом подавання носія в змішувальний блок 1). Регулювання осмолярності може бути здійснене шляхом додавання заданої кількості осмотичного агента, наприклад, маніту або будь-якого еквівалентного агента, до рідкого носія перед його подаванням в змішувальний блок 1. Запас осмотичного агента може міститися у виділеному резервуарі, гідравлічно зв'язаному з елементами, що транспортують рідкий носій з його резервуара в змішувальний блок. Наприклад, елементи, що транспортують рідкий носій до змішувального блока, можуть включати в себе другий резервуар, наприклад резервуар, в якому тимчасово зберігається носій і в який може бути додана попередньо визначена кількість осмотичного агента. Як тільки осмотичний агент ефективно змішаний з носієм, останній вивільняється із попередньо визначеною, постійною у часі швидкістю, як визначено вище, і подається в змішувальний блок. Альтернативно, осмотичний агент може бути доданий в рідкий носій безперервним способом, наприклад, вище за потоком, безперервно.
Спосіб також може включати стадію фільтрації рідкої фармацевтичної композиції після її виходу зі змішувального блока 1, наприклад, після виходу композиції з циліндра шнекового змішувача (тобто фільтрація може бути проведена нижче за потоком від стадії виходу і, переважно, також після стадії контролю рН). Фільтрація може бути проведена шляхом прокачування рідкої фармацевтичної композиції через звичайний фільтр 21, що має бажаний ступінь фільтрації. Етап фільтрації може виконуватися як останній етап перед заповненням рідких фармацевтичних композицій у кінцеві контейнери для комерціалізації (наприклад, в пляшки, флакони, картриджі, шприци попереднього заповнення і т.д.).
У додатковому аспекті дане розкриття розкриває пристрій для безперервного виготовлення рідкої фармацевтичної композиції, наприклад, для безперервного виробництва, як розкрито в цьому документі, причому пристрій містить: - щонайменше два виділені дозувальні блоки З і 4, такі як резервуари, що містять запас терапевтичного агента і рідкого носія, де кожний, відповідно, дозувальний блок З і 4 включає в себе виконавчий механізм подавання, спроектований для запуску дозування рідкого носія і агента із попередньо встановленою, стійкою у часі швидкістю, причому швидкість подавання 60 агента і швидкість рідкого носія незалежно регулюються,
- змішувальний блок 1, розташований нижче за потоком до дозувальних блоків З і 4, гідравлічно з'єднаний з дозувальними блоками 3 і 4, причому змішувальний блок 1 включає камеру змішування, що має проксимальний і дистальний кінці, вхідний канал (наприклад, два вхідні отвори 10 ї 11) на проксимальному кінці камери і вихідний отвір 12 на дистальному протилежному кінці камери, причому камера виконана з можливістю завантаження терапевтичного агента і рідкого носія через вказаний вхідний отвір, при цьому змішувальний вузол спроектований з можливістю отримання рідкої композиції, що має деяку концентрацію терапевтичного агента, - утримувальний блок/блок зберігання 2, розташований нижче за потоком до змішувального блока 1, наприклад, резервуар, гідравлічно зв'язаний з вихідним отвором 12 змішувального блока 1, причому вказаний утримувальний блок (блок зберігання) має вхідний отвір 13 і вихідний отвір 14, при цьому вказаний блок 2 спроектований таким чином, щоб забезпечити такий час перебування рідкої композиції, який щонайменше достатній для нормалізації концентрація терапевтичного агента, і - транспортувальні елементи 5, 6 і 22, призначені для гідравлічного з'єднання дозувальних блоків З і 4 із вхідним отвором змішувального блока 1 і вихідним отвором 12 змішувального блока 1 із вхідним отвором 13 утримувального блока 2.
Дозувальний блок рідкого носія 4 може бути резервуаром, наприклад являти собою місткість-бак. Дозувальний блок рідкого носія 4 може включати в себе виконавчий механізм подавання, спроектований з можливістю дозованого подавання рідкого носія із заданою, постійною у часі швидкістю, як визначено вище. Цей виконавчий механізм подавання може бути насосом і витратоміром.
Дозувальний блок терапевтичного агента З може бути резервуаром, наприклад, коливальним бункером. Дозувальний блок З може включати в себе виконавчий механізм подавання, спроектований з можливістю дозованого подавання терапевтичного агента із заданою, постійною у часі швидкістю, як визначено вище. Цей виконавчий механізм подавання може бути пристроєм мікродозування.
Конвеєрні (транспортувальні) елементи 5 і 6 гідравлічно з'єднують дозувальні блоки З і 4 агента і рідкого носія зі змішувальним блоком 1. Конвеєрні елементи б можуть додатково
Зо містити насос 7 або функціонально еквівалентний компонент.
Транспортувальні елементи 5, що з'єднують дозувальний блок агента З і змішувальний блок, можуть включати в себе вбудований зважувальний пристрій 9. Наприклад, вбудований пристрій зважування 9 може бути спроектований з можливістю отримання мікрохвильових спектрів терапевтичного агента, придатних для вимірювання його маси і вмісту вологи; виведення даних у вигляді даних виміряної маси і вмісту води; обробку даних, за результатами яких генерується відповідний сигнал, і використання цього сигналу для динамічного регулювання швидкості, з яким виконавчі механізми подавання терапевтичного агента і/або рідкого носія дозують відповідні матеріали. Ця система "зворотного зв'язку" підтримує фіксоване співвідношення між кількостями терапевтичного агента і рідкого носія, які з плином часу ефективно подаються в змішувальний блок 1. Вбудований контрольний пристрій 9 може являти собою пристрій визначення маси з використанням мікрохвиль, сконфігурований таким чином, щоб динамічно (в потоці) стежити за масою і вмістом вологи терапевтичного агента і виводити дані, що представляють заміряні значення. Вбудований контрольний пристрій 9 також може включати в себе процесор, який може бути оперативно з'єднаний з дозувальними блоками З і 4 терапевтичного агента і/або рідкого носія. Наприклад, процесор може бути сконфігурований для прийому даних від пристрою зважування 9, їх обробки і виведення на виконавчі механізми подавання, тим самим динамічно регулюючи параметри дозування і подавання терапевтичного агента і/або рідкого носія.
Змішувальний блок 1 спроектований з можливістю отримання рідкої композиції, що має концентрацію терапевтичного агента. Може бути використаний будь-який придатний відомий змішувальний блок. У переважному варіанті здійснення змішувальний блок 1 може являти собою шнековий/гвинтовий змішувач, що включає обертовий шнек, як описано вище.
Використання шнекового змішувача як змішувального пристрою в контексті процесу безперервного виробництва рідкої фармацевтичної композиції було невідоме раніше.
З посиланням на розкриття шнекового змішувача, зробленим вищим, циліндр шнекового змішувача може включати в себе вхідний канал (наприклад, отвір), призначений для завантаження терапевтичного агента, і окремий вхідний канал (наприклад, отвір), призначений для завантаження рідкого носія. Обидва входи 10 і 11 можуть бути розташовані на дистальному кінці циліндра. У одному варіанті здійснення вхідний отвір завантаження 10, призначений для 60 завантаження терапевтичного агента, розташований на циліндрі нижче відносно вхідного отвору 11 для завантаження, призначеного для носія. Якщо не вказано інше, потрібно розуміти, що терміни "нижче за потоком" і "вище за потоком" вживаються відносно напрямку, в якому матеріал (тобто терапевтичний агент, носій і відповідна фармацевтична композиція) тече в пристрої.
Утримувальний блок (блок зберігання) 2 спроектований з можливістю забезпечення такого часу перебування рідкої композиції, який щонайменше достатній для нормалізації концентрації терапевтичного агента. Це робиться шляхом утримування (зберігання) рідкої композиції в утримувальному блоку 2 протягом часу, придатного для нормалізації цієї концентрації. Таким чином, наявність утримувального блока 2 балансує можливі коливання концентрації терапевтичного агента на виході зі змішувального блока 1, які негативно впливають на безпеку і ефективність кінцевого продукту. Можливі способи конфігурації блока зберігання 2 для отримання цього результату розкриті вище. Наприклад, геометрія блока 2, наприклад, його об'єм або взаємне положення його вхідного отвору 13 і вихідного отвору 14 можна регулювати для зміни середнього часу перебування рідкої композиції і його розподілу, відповідно, для досягнення бажаного ефекту. Можуть бути використані більш тривалі, ніж необхідно, часи перебування композиції, але вони менш переважні. Як тільки мета нормалізації досягнута, більш тривалий час перебування (наприклад, через дуже великі за розміром блоки зберігання) не дає яких-небудь помітних переваг при збільшенні загального часу перебування процесу (що спричиняє збільшення тривалості процесу за часом і більш високі витрати, які звичайно є небажаними факторами).
Різні елементи/пристрої/блоки даного пристрою гідравлічно з'єднані, залежно від ситуації, за допомогою транспортувальних елементів (наприклад, 5, 6 і 22), які транспортують матеріал (наприклад, терапевтичний агент, рідкий носій і рідку фармацевтичну композицію) із резервуарів З і 4 до змішувального блока 1, і потім від цього блока 1 в утримувальний блок 2.
Можуть бути присутні інші транспортувальні елементи 23, щоб транспортувати рідку фармацевтичну композицію від блока зберігання 2 до інших блоків обробки, таких як блоки фільтрації, розливання або первинної упаковки або станція сублімаційного сушіння.
Пристрій, розкритий зараз, може додатково включати в себе додаткові пристрої або пристрої, які можуть бути розташовані нижче або вище за потоком відносно змішувального
Зо блока 1, для виконання етапів, що оптимізують характеристики фармацевтичної композиції, наприклад, діяти схожим чином з блоком зберігання 2 і вбудованим пристроєм зважування 9 для запобігання коливань концентрації рідкої композиції.
Елементи 23, що відводять рідку композицію від блока зберігання 2, можуть включати пристрій 15 для контролю концентрації, призначений для контролю концентрації терапевтичного агента в рідкій фармацевтичній композиції. Наприклад, даний пристрій 15 включає в себе пристрій, що використовує ОМ, МІК або КАМАМ спектроскопію. Техніка характеристики рідкої композиції, наприклад, за допомогою ОМ-поглинання розчиненою речовиною (в цьому випадку - терапевтичним агентом) або МІК, або КАМАМ-спектроскопія відомі в галузі фармацевтики і комерційно доступні. Пристрій 15 для контролю концентрації може бути спроектований з можливістю кількісного визначення терапевтичного агента в композиції, наприклад, вимірюванням абсорбції при конкретних довжинах хвиль, отриманням вихідних даних, що являють собою заміряну АРІ/ексципієнт концентрацію, і обробкою цих даних, що генерують відповідний сигнал. Цей сигнал може бути переданий через відповідні елементи у виконавчі механізми дозованого подавання дозувальних пристроїв З і 4 терапевтичного агента і/або рідкого носія для регулювання дозування і швидкості подавання, щоб у кінцевому результаті нормалізувати концентрацію агента в фармацевтичній композиції. Імплементація керуючого пристрою, такого, як розкритий в цьому документі, дозволяє досягнути контролю якості в реальному часі.
Транспортувальні елементи 6, які переміщують рідкий носій-засіб з його дозувального блока 4 у змішувальний блок 1, також можуть включати в себе пристрої 16 і 7 керування подаванням рідкого носія, наприклад, витратомір. Цей пристрій може бути оперативно підключений і активований будь-яким з сигналів, що генеруються вбудованим зважувальним пристроєм 9 і пристроєм 15, що керує концентрацією. Завдяки реалізації динамічного регулювання подавання рідкого носія за допомогою "зворотного зв'язку", даний пристрій забезпечує додатковий механізм, що дозволяє уникнути коливання концентрації терапевтичного агента або нормалізувати Її.
Елементи 23, які відводять рідку композицію від вузла зберігання 2, можуть додатково включати в себе насос 24 або функціонально еквівалентний компонент. Елементи 23, які відводять рідку композицію від блока зберігання 2, можуть додатково включати другий бо витратомір 17 або функціонально еквівалентний пристрій. Цей другий витратомір 17 може бути оперативно з'єднаний з пристроєм 15 регулювання концентрації і може тимчасово бути переведений на автономний (не під контролем комп'ютера) режим подавання рідкої фармацевтичної композиції, що випускається з блока зберігання 2, у випадку серйозних, не відкоригованих коливань концентрації агента. Другий витратомір 17 може працювати протягом часу, необхідного для відновлення передбачуваної концентрації АРІ. Другий витратомір 17, який керує насосом 24, може мати форму триходового клапана, коли необхідно подавати рідку композицію в автономному режимі, як описаний вище.
Наприклад, блок зберігання 2 може включати пристрій для контролю рН рідкої фармацевтичної композиції і, за необхідності, для її виправлення у випадку її розходження із заздалегідь визначеним цільовим рН. Пристрій може включати пристрій для контролю рн, такий, як будь-який комерційно доступний вимірювач рН 18, резервуар 20, що містить запаси основи, і/або резервуар 19, що містить запаси кислоти, причому резервуари 19 і 20 гідравлічно з'єднані з пристроєм 18 для моніторингу рН і транспортувальними елементами 25, що з'єднує пристрій з блоком зберігання 2. Із резервуарів 19 ї 20 можуть вивільнятися попередньо визначені кількості основи і/або кислоти відповідно до сигналу, що генерується пристроєм 18, що вимірює рН. Ці кількості потім додаються в рідку фармацевтичну композицію в блок зберігання 2 за допомогою транспортувального елемента 25 за допомогою насосів 26 і 27, щоб відновити задане значення рн.
Пристрій може додатково включати спеціальне пристосування для додавання додаткових наповнювачів для композиції, таких як наповнювачі для регулювання осмолярності рідкої фармацевтичної композиції, як описано вище.
Нижче за потоком до блока зберігання 2 пристрій може додатково включати в себе пристосування 21 для фільтрації рідкої фармацевтичної композиції. Переважно, пристосування, яке може включати в себе звичайний фільтр для фармацевтичних цілей, фільтрувальна
Здатність якого може бути вибрана залежно від передбачуваного використання, розташоване так, щоб бути останнім елементом нижче за потоком перед остаточною обробкою композиції, наприклад, перед заповненням флаконів або шприців, або ліофілізацією. Отже, фільтрувальний пристрій 21 може бути розташований нижче за потоком як до блока зберігання 2, такі до пристрою моніторингу концентрації 15.
Зо Пристрій також може включати пристосування для сухого заморожування рідкої композиції і, отже, перетворення її в тверду.
Пристрій може також включати пристосування для збирання готової композиції в повному об'ємі і/або розділення її на одиничні лікарські форми (наприклад, флакони або шприци, або ліофілізовані дози) для одно- або багатодозової упаковки.
У додатковому аспекті дане розкриття розкриває використання апарата, що включає в себе: - мікродозувальний пристрій 8, - вбудований зважувальний пристрій 9, розташований нижче за потоком до мікродозувального пристрою 8, і - блок зберігання 2, розташований нижче за потоком до вбудованого зважувального пристрою 9, де кожний пристрій, як розкрито в цьому документі, спроектований для підтримання постійної концентрації терапевтичного агента протягом безперервного виробництва рідкої фармацевтичної композиції, яка містить вказаний агент і рідкий носій.
Підтримання постійної концентрації означає запобігання і/або нормалізацію коливань (тобто її позитивних і/або негативних піків) концентрації терапевтичного агента в композиції.
Апарат також може включати змішувальний блок 1, розташований нижче за потоком до вбудованого зважувального пристрою 9 і вище за потоком до блока зберігання 2. Цей змішувальний блок 1 може являти собою шнековий змішувач, як описано в цьому документі.
Система може додатково включати в себе дозувальні блоки З і 4, призначені для дозованого подавання терапевтичного агента і рідкого носія, і пристрій 15 для контролю концентрації, спроектований з можливістю контролю концентрації терапевтичного агента в фармацевтичній композиції і функціонально зв'язаний з вказаними дозувальними елементами З і 4. В цьому варіанті здійснення, таким чином, реалізується система "зворотного зв'язку", яка служить, як і інші пристрої (системи) тому, щоб швидко визначати флуктуації концентрації терапевтичного агента в композиції і запускати відповідне регулювання дозування терапевтичного агента і/або рідкого носія.
У додатковому аспекті дане розкриття розкриває апарат, який включає в себе: - мікродозувальний пристрій 8, - вбудований зважувальний пристрій 9, розташований нижче за потоком до бо мікродозувального пристрою 8, і
- блок зберігання 2, розташований нижче за потоком до вбудованого зважувального пристрою 9, де, наприклад, кожний пристрій, як розкрито в цьому документі, спроектований для підтримання постійної концентрації терапевтичного агента протягом безперервного виробництва рідкої фармацевтичної композиції, яка містить вказаний агент і рідкий носій.
Різні аспекти, розкриті в цьому документі, роблять можливими безперервне, переважно автоматизоване, виробництво рідкої фармацевтичної композиції, яка включає терапевтичний агент, зокрема, біотехнологічний активний інгредієнт. Спосіб (процес) і пристрій можна легко масштабувати (збільшувати/зменшувати), просто регулюючи час роботи або швидкість потоку для відповідності широкому спектру різних виробничих потреб. Аспекти, розкриті зараз, можуть бути швидко адаптовані для розробки, досліджень і виробництва в промислових масштабах. Це можливо, зокрема, через короткий час розробки проекту, можливість працювати з невеликими кількостями терапевтичного агента, загальну малу площу, що займається, зменшене виробництво відходів і присутність розчинів для дотримання жорсткого контролю основних параметрів композиції, таких як концентрація терапевтичного агента в рідкій композиції.
Автоматизація також може мати місце, щоб зробити процес і пристрій такими, що відповідають найбільш останнім вимогам якості і безпеки виробництва фармацевтичних препаратів.
Додаткові варіанти здійснення і переваги розкритих в цьому документі аспектів стануть очевидними для кваліфікованого читача із прикладів, представлених нижчим.
Приклади
Аморфний пептид АРІ додавали у шнековий змішувач з діаметром 12 мм і довжиною 240 мм з використанням мікродозування частотою близько 5 мг кожні 45 с. Рідкий носій, що містить воду для ін'єкцій і наповнювачі в концентрації близько 5 95, додавали зі швидкістю близько 65 мл/хв. Шнек змішувача обертався зі швидкістю 200 об./хв., і розчин подавався у місткість з рідинним об'ємом близько 100 мл. Розчин перемішували і рН постійно доводили до 4,5 з використанням 10 95 розчину НСІ або 10 95 розчину Маон. Вихідний насос був з'єднаний з резервуаром, і вихідний потік розчину був встановлений таким, що дорівнює приблизно 65 мл/хв., для підтримання постійного об'єму в резервуарі на рівні приблизно 100 мл. Розчин прокачували через комбінований фільтр 0,45 мкм і 0,2 мкм їі концентрацію АРІ вимірювали в
Зо режимі онлайн (вбудованим пристроєм) ШМ-методом. Було виявлено, що концентрація стає стійкою через 12 хвилин, після чого концентрацію 0,1 мг/мл ж/- 5 95 підтримували протягом приблизно 1 год. 30 хв. до закінчення експерименту.
Аморфний пептид АРІ додавали у шнековий змішувач з діаметром 12 мм і довжиною 240 мм з використанням мікродозування з частотою близько 5 мг кожні 2,4 с. Рідкий носій, що містить воду для ін'єкцій і наповнювачі в концентрації близько 5 95, додавали зі швидкістю близько 17 мл/хв. Шнек змішувача обертався зі швидкістю 200 об./хв., і розчин подавався у місткість з рідинним об'ємом близько 25 мл. Розчин перемішували і рН постійно доводили до 4,5 з використанням 10 95 розчину НСІ або 10 95 розчину Маон. Вихідний насос був з'єднаний з резервуаром, і вихідний потік розчину був встановлений таким, що дорівнює приблизно 17 мл/хв. для підтримання постійного об'єму в резервуарі на рівні приблизно 27 мл. Розчин прокачували через комбінований фільтр 0,45 мкм і 0,2 мкм їі концентрацію АРІ вимірювали в режимі онлайн (вбудованим пристроєм) ШМм-методом. Було виявлено, що концентрація досягає стійкого стану через 9 хвилин, після чого концентрацію 7,5 мг/мл ж/- З 96 підтримували протягом приблизно 1 години до закінчення експерименту.
Claims (21)
1. Спосіб безперервного виробництва рідкої фармацевтичної композиції, який включає: забезпечення запасу терапевтичного засобу і запасу рідкого носія; дозоване подавання терапевтичного засобу і рідкого носія з відповідних запасів і завантаження їх у змішувальний блок (1), причому вказані дозоване подавання і завантаження виконуються згідно з попередньо визначеною постійною у часі швидкістю, причому швидкість засобу і швидкість рідкого носія, кожна незалежно, регулюються, приведення в дію змішувального блока (1) з отриманням рідкої композиції, яка має концентрацію терапевтичного засобу, подавання рідкої композиції зі змішувального блока (1) у блок зберігання (2), причому блок зберігання (2) виконаний так, що час знаходження рідкої композиції у блоці є щонайменше достатнім для нормалізації концентрації терапевтичного засобу, вивантаження рідкої композиції із блока зберігання (2) і її обробку,
причому дозоване подавання і завантаження терапевтичного засобу включає вбудоване зважування терапевтичного засобу.
2. Спосіб за п. 1, в якому фармацевтична композиція містить будь-яку одну або більше речовин із переліку: пептид, білок і антитіло.
3. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, в якому рідка композиція знаходиться у формі розчину або суспензії.
4. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, в якому рідка фармацевтична композиція містить більше ніж приблизно 0,05 мг/мл терапевтичного засобу.
5. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, в якому дозування і подавання засобу і носія здійснюються у вигляді стійкого потоку.
б. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, в якому дозоване подавання і завантаження засобу здійснюються згідно з частотою, у той час як дозоване подавання і завантаження носія здійснюються стійким потоком.
7. Спосіб за п. 1, який включає такі етапи: забезпечення запасу терапевтичного засобу і запасу рідкого носія, причому запаси містяться у спеціальних дозувальних пристроях (3, 4), дозоване подавання терапевтичного засобу і рідкого носія з відповідних запасів і завантаження їх у шнековий змішувач (1) за допомогою транспортувальних елементів (5, б), які гідравлічно з'єднують відповідні дозувальні блоки (3, 4) і шнековий змішувач (1), причому вказані дозоване подавання і завантаження виконуються згідно з попередньо визначеною постійною у часі швидкістю, причому швидкість засобу і швидкість рідкого носія, кожна незалежно, регулюються, а шнековий змішувач (1) містить корпус і щонайменше один шнек, який розташований всередині корпусу і обертається вздовж центральної осі останнього, і щонайменше отвір завантаження (10, 11) на проксимальному кінці корпусу і вихідний отвір (12) на дистальному протилежному кінці корпусу, приведення в дію шнека для змішування терапевтичного засобу і носія, отримуючи у такий спосіб рідку композицію і водночас переміщуючи засіб і носій вниз по корпусу до вихідного отвору (12), причому вказана композиція має деяку концентрацію терапевтичного засобу, подавання рідкої композиції з вихідного отвору корпусу (12) в блок зберігання (2), причому блок Зо зберігання (2) сконструйований так, щоб час знаходження рідкої композиції всередині блока був щонайменше достатнім для нормалізації концентрації терапевтичного засобу, вивантаження рідкої композиції із блока зберігання (2) і її обробку, причому дозоване подавання і завантаження терапевтичного засобу включає вбудоване зважування терапевтичного засобу.
8. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, в якому дозоване подавання терапевтичного засобу включає його мікродозування.
9. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, в якому вбудоване зважування терапевтичного засобу включає визначення мікрохвильових спектрів, придатних для вимірювання маси і вмісту вологи в дозованому терапевтичному засобі; виведення даних, що представляють виміряну масу і вміст вологи; обробку даних і у такий спосіб - генерування відповідного сигналу; і використання цього сигналу для динамічного регулювання швидкостей дозованого подавання і завантаження або терапевтичного засобу і/або рідкого носія.
10. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, в якому вбудоване зважування терапевтичного засобу включає вимірювання втрати ваги відповідного запасу під час дозованого подавання терапевтичного засобу.
11. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який додатково включає етап вивантаження композиції із блока зберігання (2) і контролю концентрації терапевтичного засобу у вивантаженій рідкій фармацевтичній композиції, де вказаний контроль включає кількісне визначення засобу в композиції, виведення даних, що представляють виміряну концентрацію, обробку даних, яка полягає в генеруванні відповідного сигналу, і використання цього сигналу для динамічного регулювання швидкостей дозованого подавання і вивантаження або терапевтичного засобу, або рідкого носія для збереження стабільного у часі співвідношення терапевтичного засобу і рідкого носія, які подаються в змішувальний блок (1).
12. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який являє собою автоматизований процес.
13. Пристрій для безперервного виробництва рідкої фармацевтичної композиції, який містить: щонайменше два виділені дозувальні блоки (3, 4), виконані з можливістю розміщення в них запасу терапевтичного засобу і рідкого носія, відповідно, причому кожний дозувальний блок (3, 4) містить привід розблокування, спроєктований для запуску дозованого подавання рідкого носія і засобу, відповідно, із попередньо визначеною постійною у часі швидкістю, причому 60 швидкість засобу і швидкість рідкого носія, кожна незалежно, регулюються,
розташований нижче за потоком до дозувальних блоків (3, 4) змішувальний блок (1) гідравлічно з'єднаний з дозувальними блоками (3, 4), причому змішувальний блок (1) містить змішувальну камеру, яка має проксимальний і дистальний кінці, вхідний канал на проксимальному кінці змішувальної камери і вихідний отвір (12) на дистальному протилежному кінці змішувальної камери, причому змішувальна камера спроєктована з можливістю завантаження терапевтичного засобу і рідкого носія через вказаний вхідний отвір, причому змішувальний блок спроєктований з можливістю отримання рідкої композиції, яка має задану концентрацію терапевтичного засобу, розташований нижче за потоком до змішувального блока (1) блок зберігання (2) гідравлічно з'єднаний з вихідним отвором (12) змішувального блока (1), причому вказаний блок зберігання має вхідний отвір (13) і вихідний отвір (14), і вказаний блок (2) спроєктований так, щоб забезпечити такий час знаходження рідкої композиції який щонайменше достатній для нормалізації концентрації терапевтичного засобу, і транспортувальні елементи (5, 6, 22), призначені для гідравлічного з'єднання дозувальних блоків (3, 4) із вхідним завантажувальним отвором змішувального блока (1) і вихідним отвором вивантаження (12) змішувального блока (1) із вхідним отвором (13) блока зберігання (2), причому транспортувальні елементи (5), які з'єднують дозувальний блок (3) засобу і змішувальний блок, містять вбудований пристрій зважування (9).
14. Пристрій за п. 13, в якому змішувальний пристрій являє собою шнековий змішувач.
15. Пристрій за п. 13 або 14, в якому вбудований пристрій зважування (9) спроєктований з можливістю вимірювання мікрохвильових спектрів терапевтичного засобу в режимі реального часу і придатний для вимірювання його маси і вологості; виведення даних, що представляють виміряні значення маси і вмісту вологи; обробки даних і у такий спосіб - генерування відповідного сигналу, і використання цього сигналу для динамічного регулювання швидкості, з якою виконавчі механізми вивільнення терапевтичного засобу і/або рідкого носія розподіляють відповідні матеріали.
16. Пристрій за будь-яким із пп. 13-15, в якому вбудований зважувальний пристрій (9) виконаний з можливістю вимірювання втрати ваги дозувального пристрою (3).
17. Пристрій за будь-яким із пп. 13-16, який додатково містить елементи (23), які транспортують Зо рідку фармацевтичну композицію від блока зберігання (2) до інших блоків подальшої обробки, причому ці транспортувальні елементи (23) містять пристрій для контролю концентрації (15), метою якого є контроль концентрації терапевтичного засобу в рідкій фармацевтичній композиції.
18. Пристрій за п. 17, в якому пристрій (15) для контролю концентрації містить пристрій, який використовує методи ШМ, МІК або КАМАМ-спектроскопії і спроєктований з можливістю кількісного визначення терапевтичного засобу в композиції.
19. Пристрій за будь-яким із пп. 13-18, в якому блок зберігання (2) додатково містить пристрій, спроєктований з можливістю контролю рН рідкої фармацевтичної композиції і, необов'язково, її корекції у випадку розходження із попередньо визначеним цільовим рн.
20. Застосування системи, яка містить: - мікродозатор (8), - розташований нижче за потоком від мікродозатора (8) вбудований зважувальний пристрій (9), і - розташований нижче за потоком від вбудованого зважувального пристрою (9) блок зберігання (г), для підтримання постійної концентрації терапевтичного засобу протягом безперервного виробництва рідкої фармацевтичної композиції, яка містить вказаний засіб і рідкий носій.
21. Система, яка містить: - мікродозатор (8), - розташований нижче за потоком від мікродозатора (8) вбудований зважувальний пристрій (9), і - розташований нижче за потоком від вбудованого зважувального пристрою (9) блок зберігання (г), причому система виконана для підтримання постійної концентрації терапевтичного засобу протягом безперервного виробництва рідкої фармацевтичної композиції, причому композиція містить вказаний засіб і рідкий носій.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17191652 | 2017-09-18 | ||
| PCT/EP2018/075034 WO2019053247A1 (en) | 2017-09-18 | 2018-09-17 | MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA127186C2 true UA127186C2 (uk) | 2023-05-31 |
Family
ID=59914324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202001748A UA127186C2 (uk) | 2017-09-18 | 2018-09-17 | Виготовлення фармацевтичного складу |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20200222319A1 (uk) |
| EP (1) | EP3684335A1 (uk) |
| JP (1) | JP7291127B2 (uk) |
| KR (1) | KR102586260B1 (uk) |
| CN (1) | CN111372571B (uk) |
| AR (1) | AR112818A1 (uk) |
| AU (1) | AU2018332076B2 (uk) |
| BR (1) | BR112020004952A2 (uk) |
| CA (1) | CA3075689A1 (uk) |
| CL (1) | CL2020000643A1 (uk) |
| CO (1) | CO2020002904A2 (uk) |
| EA (1) | EA039921B1 (uk) |
| IL (1) | IL273259A (uk) |
| JO (1) | JOP20200058A1 (uk) |
| MX (1) | MX2020002779A (uk) |
| PH (1) | PH12020500525A1 (uk) |
| SG (1) | SG11202002168SA (uk) |
| TN (1) | TN2020000047A1 (uk) |
| TW (1) | TWI775943B (uk) |
| UA (1) | UA127186C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019053247A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202001544B (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20220135868A1 (en) * | 2020-11-04 | 2022-05-05 | Saudi Arabian Oil Company | Methods and systems for the generation of stable oil-in-water or water-in-oil emulsion for enhanced oil recovery |
| CN112569848B (zh) * | 2020-12-16 | 2022-11-15 | 安徽惠泽农业科技有限公司 | 一种多组份复合肥调制处理装置及复合肥生产工艺 |
| US11583886B2 (en) * | 2021-03-15 | 2023-02-21 | The Boeing Company | Robot end effector with rotating barrel for dispensing an extrudable substance |
| US11850619B2 (en) * | 2021-03-15 | 2023-12-26 | The Boeing Company | Robot end effector for dispensing an extrudable substance |
| US11583876B2 (en) * | 2021-03-15 | 2023-02-21 | The Boeing Company | Positive displacement end effector with multiple cartridges |
| WO2024076757A1 (en) * | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Genzyme Corporation | Product formulation in biological manufacturing |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3034046A (en) * | 1959-10-12 | 1962-05-08 | Sasaki Shinichi | Automatic moisture content determination and control apparatus |
| US3644826A (en) * | 1967-04-03 | 1972-02-22 | Industrial Nucleonics Corp | Moisture-measuring system using microwave and nucleonic measurements |
| US5302394A (en) * | 1992-07-14 | 1994-04-12 | Mcneil-Ppc, Inc. | Dextromethorphan continuous lozenge manufacturing process |
| SE506791C2 (sv) * | 1996-06-03 | 1998-02-09 | Arom Pak Ab | Doseringsanordning för att med ett kontinuerligt förfarande blanda en strömmande primärvätska med en eller flera tillförda sekundärvätskor samt sätt att sammanblanda två eller flera vätskor |
| KR100491522B1 (ko) * | 1996-06-03 | 2005-08-04 | 테트라 라발 홀딩즈 앤드 파이낸스 소시에떼 아노님 | 유동성제1액체를 한가지 이상의제2액체와 연속공정으로 혼합시키는 계량공급장치 |
| CN1251662C (zh) * | 2003-01-29 | 2006-04-19 | 中山大学 | 一种中药提取液的低温浓缩方法及其装置 |
| US8271139B2 (en) * | 2003-10-17 | 2012-09-18 | Asahi Kasei Bioprocess, Inc. | Multi-stage accurate blending system and method |
| GB0416694D0 (en) * | 2004-07-27 | 2004-09-01 | Univ Strathclyde | Process for preparing microcrystals |
| US8746959B2 (en) * | 2007-07-26 | 2014-06-10 | Ganado Technologies Corp. | Apparatus and method to feed livestock |
| WO2009134848A1 (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Novartis Ag | Continuous process for making pharmaceutical compositions |
| US9138693B2 (en) * | 2011-03-22 | 2015-09-22 | Salah M. Aouad | Automated high precision solution preparation apparatus |
| DE102010037516B4 (de) * | 2010-09-14 | 2012-05-24 | Chocotech Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur energiesparenden Herstellung von Süßwarenmassen |
| CN202777089U (zh) * | 2012-09-21 | 2013-03-13 | 南京中医药大学 | 一种中药多功能提取、精制、浓缩设备 |
| CN105075457B (zh) * | 2014-05-05 | 2017-11-17 | 中国农业机械化科学研究院 | 一种种子包衣机及其种药协同在线控制装置和方法 |
| CN105686032B (zh) * | 2016-01-20 | 2018-03-30 | 宜诺（天津）科技有限公司 | 一种荸荠包衣锅自动化联线生产的方法 |
| PT109117B (pt) * | 2016-01-28 | 2019-02-01 | Hovione Farm Sa | Complexação de ingredientes ativos farmacêuticos |
| SG11201807521WA (en) * | 2016-03-11 | 2018-09-27 | Fujifilm Planar Solutions Llc | Advanced fluid processing methods and systems |
-
2018
- 2018-09-17 EP EP18770020.8A patent/EP3684335A1/en active Pending
- 2018-09-17 CN CN201880074151.8A patent/CN111372571B/zh active Active
- 2018-09-17 TW TW107132696A patent/TWI775943B/zh active
- 2018-09-17 US US16/648,372 patent/US20200222319A1/en active Pending
- 2018-09-17 EA EA202090508A patent/EA039921B1/ru unknown
- 2018-09-17 KR KR1020207010134A patent/KR102586260B1/ko active IP Right Grant
- 2018-09-17 AU AU2018332076A patent/AU2018332076B2/en active Active
- 2018-09-17 BR BR112020004952-2A patent/BR112020004952A2/pt unknown
- 2018-09-17 WO PCT/EP2018/075034 patent/WO2019053247A1/en unknown
- 2018-09-17 TN TNP/2020/000047A patent/TN2020000047A1/en unknown
- 2018-09-17 CA CA3075689A patent/CA3075689A1/en active Pending
- 2018-09-17 SG SG11202002168SA patent/SG11202002168SA/en unknown
- 2018-09-17 MX MX2020002779A patent/MX2020002779A/es unknown
- 2018-09-17 JP JP2020515736A patent/JP7291127B2/ja active Active
- 2018-09-17 UA UAA202001748A patent/UA127186C2/uk unknown
- 2018-09-18 AR ARP180102646A patent/AR112818A1/es unknown
-
2019
- 2019-03-18 JO JOP/2020/0058A patent/JOP20200058A1/ar unknown
-
2020
- 2020-03-11 ZA ZA2020/01544A patent/ZA202001544B/en unknown
- 2020-03-12 IL IL273259A patent/IL273259A/en unknown
- 2020-03-12 CL CL2020000643A patent/CL2020000643A1/es unknown
- 2020-03-12 CO CONC2020/0002904A patent/CO2020002904A2/es unknown
- 2020-03-13 PH PH12020500525A patent/PH12020500525A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112020004952A2 (pt) | 2020-09-15 |
| CL2020000643A1 (es) | 2020-09-11 |
| MX2020002779A (es) | 2020-11-06 |
| IL273259A (en) | 2020-04-30 |
| CN111372571A (zh) | 2020-07-03 |
| AU2018332076B2 (en) | 2024-10-17 |
| AR112818A1 (es) | 2019-12-18 |
| SG11202002168SA (en) | 2020-04-29 |
| US20200222319A1 (en) | 2020-07-16 |
| TW201919557A (zh) | 2019-06-01 |
| KR20200065002A (ko) | 2020-06-08 |
| EP3684335A1 (en) | 2020-07-29 |
| TWI775943B (zh) | 2022-09-01 |
| JP7291127B2 (ja) | 2023-06-14 |
| JP2020534288A (ja) | 2020-11-26 |
| TN2020000047A1 (en) | 2021-10-04 |
| CN111372571B (zh) | 2022-11-18 |
| EA202090508A1 (ru) | 2020-07-06 |
| WO2019053247A1 (en) | 2019-03-21 |
| CO2020002904A2 (es) | 2020-05-29 |
| ZA202001544B (en) | 2021-10-27 |
| EA039921B1 (ru) | 2022-03-28 |
| JOP20200058A1 (ar) | 2020-03-11 |
| AU2018332076A1 (en) | 2020-04-02 |
| KR102586260B1 (ko) | 2023-10-06 |
| PH12020500525A1 (en) | 2021-05-10 |
| CA3075689A1 (en) | 2019-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA127186C2 (uk) | Виготовлення фармацевтичного складу | |
| RU2638794C2 (ru) | Способ криогрануляции фармацевтической композиции | |
| Van Snick et al. | Development of a continuous direct compression platform for low-dose drug products | |
| US10300443B2 (en) | Spray-drying process | |
| US6270802B1 (en) | Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules | |
| JPH04218164A (ja) | 医療に使用される液体の調剤装置 | |
| KR20150128710A (ko) | 액체 분배 장치 및 그의 제어 방법 | |
| O’Connor et al. | Emerging technology for modernizing pharmaceutical production: continuous manufacturing | |
| Jaspers et al. | Impact of excipients on batch and continuous powder blending | |
| Vervaet et al. | Continuous granulation | |
| KR20190134601A (ko) | 의약품 용기 내 멸균 상태의 고형물의 중량법 충전 공정 | |
| Spahn et al. | Development of a novel method for the continuous blending of carrier-based dry powders for inhalation using a co-rotating twin-screw extruder | |
| Ola et al. | Dry syrup: An overview | |
| EP2845586A1 (en) | Continuous low dosing of an active ingredient | |
| Koyanagi et al. | Comparing integrated continuous process “LaVortex®” and conventional batch processes for the pharmaceutical manufacturing of acetaminophen oral dosage formulations: challenges and pharmaceutical properties of the granular and tableted products | |
| ES2959886T3 (es) | Método para preparar gránulos | |
| CN221548439U (zh) | 一种高粘度流体精确进料机构 | |
| JP2000245825A (ja) | 透析液調製装置 | |
| JP2003527327A (ja) | 治療的活性基質の生物分解性担体系およびその生成方法 | |
| Källbäck | Optimering av triturationenlevotyroxin i cellulosa: Monitorering av parametrar som påverkar homogenitet och halt läkemedel | |
| DHONDT | DEVELOPMENT OF REGIME MAP FOR CONTINUOUS HIGH SHEAR WET GRANULATION USING TWIN SCREW GRANULATOR | |
| Swarnalatha et al. | Dry Syrup: A Comprehensive Review.(2023) |