KR20200065002A - 약제 조성물의 제조 공정 및 장치 - Google Patents

약제 조성물의 제조 공정 및 장치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 액체 약제 조성물의 연속 제조 공정을 개시하며, 이 공정은 혼합 유닛을 제공하는 단계, 치료제 및 액체 비이클을 이 혼합 유닛에 공급하는 단계, 혼합 유닛을 작동시켜 치료제와 비이클을 액체 약제 조성물로 혼합하는 단계, 및 이 조성물을 유지 유닛으로 배출하는 단계를 포함한다.

Description

약제 조성물의 제조 공정 및 장치
본 발명은 액체 약제 조성물(pharmaceutical compositions), 특히 생물공학적 약물을 함유하는 조성물의 연속 제조 공정(process) 및 이 공정을 수행하기에 적합한 장치에 관한 것이다.
액체 조성물 또는 액체 조성물을 추가 처리하여 얻어질 수 있는 조성물(예를 들어 동결-건조된 조성물)의 형태로 환자에게 여러 의약품이 투여된다. 전형적으로, 이들 조성물은 치료제(이하, "API"또는 "활성 성분"으로 지칭됨)가 액체 비이클(liquid vehicle)과 혼합되어 미리 결정된 API 농도를 얻는 단계를 포함하는 제조 공정을 통해 얻어진다.
본 개시의 목적은 제품 특성 특히 API 농도에 대한 특히 적절한 인라인(in-line)(실시간) 제어를 보장하는 액체 약제 조성물을 위한 연속 제조 공정을 제공하는 것이다. 이는 시간 경과에 따라 정밀하고 정확한 API 함량을 갖는 조성물(및 이를 포함하는 조제 형태 유닛들)을 얻기 위해 중요하다. 주어진 치료제의 본질적인 특성에 관계 없이, 적절한 함량 균일성을 보장하는 것은 API 농도에서의 작은 변동조차도 심각한 결과를 초래할 수 있는 고강도 API(소위 HPAPI: high potent API)와 같이 낮은 공칭 API 농도의 경우 특히 중요할 수 있다.
본 개시의 다른 목적은, 낮은 전체 체류 시간, 예를 들어 벌크 저장조로부터 치료제의 공급과 최종 조성물의 제공 사이에 짧은 시간을 목표로 하는 상기 정의된 바와 같은 공정을 제공하는 것이다. 낮은 체류 시간을 달성하는 것은 예를 들어 불안정한 API를 형성하는데 유리한 것으로 간주된다. 또한, 체류 시간이 짧은 공정은 일반적으로 더 빠른 시작 및 종료 기간을 갖기 때문에, R&D 목적 및/또는 소량 제조에 특히 매력적이다.
본 개시의 다른 목적은 작은 풋프린트(footprint)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 공정을 제공하는 것이다.
본 개시의 다른 목적은 종래의 공정에 대하여 감소된 낭비 생성 및 오차 한계를 갖는 상기 정의된 바와 같은 공정을 제공하는 것이다.
본 개시의 다른 목적은 상기 정의된 바와 같은 공정을 수행하기에 적합한 장치, 예를 들어 작은 풋프린트를 갖는 장치를 제공하는 것이다. 이상적으로, 상기 장치는 실험실 규모 및 산업 규모 모두에서 상기 공정을 실행하기에 적합해야 하며, 상기 공정의 확대(scale up)는 장치 풋프린트(예를 들어, 장치 유닛 크기)보다는 실행 시간을 조정함으로써 얻어질 수 있다.
이들 및 다른 목적은 공정, 장치, 및 첨부된 청구 범위에 정의된 바와 같은 사용에 의해 해결된다.
이하, 본 개시의 다양한 양태가 보다 상세하게 개시될 것이다. 간결성을 위해, 특정 특징들은 일 양태와 관련하여만 논의될 것이다. 그러나, 이들 특징은 기술적으로 관련된 다른 모든 양태에 동일하게 적용 가능하다는 것을 이해해야 한다.
제1 양태에서, 본 개시는 액체 약제 조성물의 연속 제조 공정을 개시하며, 상기 공정은:
치료제의 공급원 및 액체 비이클의 공급원을 제공하는 단계;
상기 치료제 및 상기 액체 비이클을 상응하는 공급원들로부터 분배하고 그것들을 혼합 유닛(1)으로 공급하는 단계 - 여기서, 상기 분배 및 공급은 미리 결정된 적시-일정 속도(timely-steady rate)로 수행되고, 상기 치료제의 속도 및 상기 액체 비이클의 속도는 각각 독립적으로 조정 가능함;
상기 혼합 유닛(1)을 작동시켜, 치료제 농도를 가진 액체 조성물을 얻는 단계,
상기 혼합 유닛(1)으로부터 유지 유닛(2)으로 상기 액체 조성물을 배출하는 단계 - 여기서, 상기 유지 유닛(2)은 상기 액체 조성물의 유닛 체류 시간이 적어도 상기 치료제 농도를 정상화하기에 충분하도록 구성됨; 및
상기 액체 조성물을 상기 유지 유닛(2)으로부터 배출하고 처리하는 단계;를 포함한다.
도 1은 본 명세서에 개시된 공정의 실시 예의 배관, 계측 및 시스템 장비 구성요소의 기능적 관계를 개략적으로 도시한 블록도이며, 여기서 상기 공정은 연속적으로 실행된다. 도면에서 연속선은 재료가 흐르는 배관 요소를 나타낸다. 점선은 전형적으로 컴퓨터 제어 시스템의 존재를 나타내는데, 여기서 하류 계측기/구성요소로부터 인출된 데이터는 상류 계측기/구성요소의 기능을 제어하는데 사용된다(도면에 도시된 흐름 방향에 따라).
달리 언급되지 않는 한, 단수 표현(영어 관사 "a" 또는 "an"에 대응)은 하나 이상을 의미할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 물질 상태 - 예를 들면 물질이 액체이든 고체이든 -는 표준 주변 온도와 압력(예, 약 25 ℃ 및 약 1 bar)에서 평가된다.
달리 언급되지 않는 한, 조성물은 치료제를 포함한다면 "약제 조성물(pharmaceutical composition)"이다. 치료제는 인간 또는 동물의 질병을 치료 또는 예방하기 위해 공지되거나 단순히 제시된 물질 및 인간 또는 동물의 의학적 진단을 하거나 생리적 기능의 복원, 교정 또는 변경할 목적으로 인간 또는 동물에게 투여될 수 있는 물질이다. 치료제들의 조합이 있을 수 있다. 치료제는 화학 물질("소분자"로도 알려짐) 및/또는 펩타이드, 단백질 및 항체와 같은 생물공학적 치료제를 포함할 수 있다. 전형적인 생물공학적 치료제는 펩타이드 또는 단백질이다. 치료제는 고체 또는 액체 상태일 수 있다. 예를 들어, 이는 벌크 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 고체 형태인 경우, 치료제는 결정질 또는 비정질 형태일 수 있다. 주위 온도 및 압력에서 액체인 치료제는 적절한 처리를 받으면 고체 형태로 분배될 수 있다. 이 경우, 치료제는 분배 유닛에 공급되기 전에 미리 동결될 수 있다.
주어진 액체 비이클과 관련하여, 적합한 치료제는 임의의 용해도를 가질 수 있다. 예를 들어, 치료제는, USP 26, NF 21 2003에 따라, "가용(soluble)" 내지 "실제적으로는 불용(insoluble)", 또는 "겨우 가용" 내지 "실제적으로는 불용", 예를 들면 "약간 가용" 내지 "실제적으로는 불용" 또는 "아주 약간 가용" 내지 "실제적으로는 불용"으로 정의된 용해도를 가질 수 있다. 용해도는 상기 프로토콜에 따라 그리고 Ph. Eur. 9th Ed. 5.11. 논문의 문자 섹션에 정의된 장치를 사용하여 시험될 수 있다.
선택된 액체 비이클에서 선택된 활성제(들)의 용해도에 기초하여, 본 액체 조성물은 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 상기 액체 조성물의 추가 처리는 그것이유지 유닛으로부터 배출될 때 그 물리적 형태를 변화시킬 수 있고 예를 들면 그것을 고체로 만들 수 있다(예를 들어, 동결-건조에 의해). 이는 즉석 현탁액의 재구성을 위한 조성물의 경우일 수 있다.
만일 하나 이상의 치료제가 사용된다면, 각 치료제는 선택된 액체 비이클에서 구별되는 용해도, 및/또는 공정에 공급될 때 상이한 물리적 형태를 가질 수 있다.
상기 액체 비이클은 물 및/또는 다른 용매, 바람직하게는 물과 같은 약제학적으로 허용되는 액체를 전형적으로 함유한다. 물은 임의의 유형의 USP29 모노그래프 정제수, 예를 들면 약제학적 응용을 위한 물, 증류수 또는 멸균 주사용 물일 수 있다. 상기 액체 비이클은 비이클의 단위 샘플의 중량에 대하여 약 50 중량 % 초과, 예를 들어 60 중량 % 또는 70 중량 %의 양으로 물을 포함할 수 있다. 상기 액체 비이클은 본질적으로 물로 구성될 수 있다.
상기 액체 비이클은 액체 약제학적 제제의 제조를 위해 전형적으로 사용되는 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 비이클은 완충제, 등장제(예를 들어 삼투제), 가용화제, 안정화제, 산화 방지제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제를 포함할 수 있다.
액체 비이클의 정성적 예는 다음과 같다:
- L-메티오닌 등의 항산화제,
- 숙신산 등의 완충제,
- 만니톨 등의 등장제,
- 수산화나트륨 등의 pH 조정제,
- 주사용 물 등의 물.
액체 비이클의 다른 정성적 예는 다음과 같다:
- 만니톨 등의 등장제,
- 염산 등의 pH 조정제,
- 주사용 물과 같은 물.
모든 성분은 USP 등급으로 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 공정은 치료제가 조성물의 단위 부피당 약 0.05 mg/mL 초과, 예를 들어 약 0.1 mg/mL 내지 약 7.5 mg/mL 함유된 액체 약제 조성물을 얻는데 적합하다.
본 명세서에 개시된 공정은 종래의 배치(batch) 제조 기술과 달리 연속적으로 수행된다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "연속 공정"은 연속 및 반 연속 방식을 포함하며, 바람직하게는 연속 방식을 지칭한다. 연속 및 배치 제조 방식의 특성은 약제 분야에 알려져 있다. 예를 들어, 배치 제조에 대하여, 다양한 공정 단계들 사이의 중단의 빈도가 연속 제조 설계의 경우는 없다. 본 명세서에 개시된 공정은 자동화된 공정일 수 있다. 공정 라인의 자동화는 사람의 간섭과 생산 오차의 한계를 줄이기 때문에 유리하다.
배치 제조 공정을 연속 공정으로 전환하는 것은 이 분야에서 엄격한 품질 및 안전 기준을 충족해야 한다는 점에서 특히 의약품의 경우 특히 어려울 수 있다. 액체 약제 조성물(또는 액체 조성물을 가공하여 얻은 조성물)을 제조하는 경우, 주요 과제들 중 하나는 시간 경과에 따라 치료제의 농도에서의 변동(예를 들어, 음 또는 양의 피크)을 정상화(및 가능하면 방지)할 필요성으로 대표된다. 본 개시는 연속 제조 기술과 전형적으로 관련된 이점을 이용하면서 이러한 문제를 회피하는 액체 약제 조성물의 효과적이고 완전 통제된 제조를 달성하는 해법을 개시한다. 어떤 이론에도 구속되지는 않지만, 조성물 중 치료제의 예정된 목표 농도의 달성 및 유지는, 혼합 유닛이 하류에서 유지 유닛에 결합되는 공정 코어를 설계한 것과 시간 경과에 따른 치료제의 농도 변동의 방지 및 정상화에 수렴적으로 작용하는 다른 선택적인 특징부들의 존재에 기인하는 것으로 여겨진다. 그 특성으로 인해, 본 공정은, 고효능의 활성 약제 성분(HPAPI: high potency active pharmaceutical ingredient), 즉 전형적으로 매우 적은 양으로 사용되고 농도의 약간의 변동조차도 조성물 안전 및 품질에 중요한 영향을 미칠 수 있는 화합물을 형성하는데 특히 적합하다.
공정 체류 시간(RT: residence time)은 고체 또는 유체가 연속 공정에서 하나 이상의 공정 유닛에 머무르거나 통해서 흐르는 시간을 특징짓기 위해 제조 공정에서 종종 사용되는 공지된 중요한 장비 및 공정 파라미터이다. 본 명세서에 사용된 용어 "체류 시간"은 통상적인 의미를 가지며 액체 조성물이 정해진 유닛 또는 장치에서 머무르거나 유동하는 시간의 길이, 예를 들어 혼합 유닛에서 액체 조성물의 체류 시간, 또는 유지 유닛에서 액체 조성물의 체류 시간을 지칭한다. 액체 조성물의 전체 체류 시간은 모든 부분적인, 유닛/장치 특유의 체류 시간들의 조합이다. 달리 언급되지 않는 한, 본 개시에서 RT의 언급은 평균 RT를 지칭한다. 주어진 유닛의 RT는 유닛 부피와 공정 파라미터에 둘 다에 의존하는 것으로 생각된다. 특히, 어떤 이론에도 구속되지는 않지만, 유닛 부피는 평균 RT에 영향을 미치는 반면, 공정 파라미터는 RT 분포(즉, RT가 평균값 주위에서 어떻게 변하는 지)에 영향을 미친다. 간단히 말하면, 상기 공정 파라미터가 동일하면, 주어진 유닛의 RT는 유닛 부피 특히 유닛 크기에 영향을 미치는 재료 파라미터에 의존한다. 기하구조가 비교적 간단한 유지 탱크의 경우, 유닛 크기는 그 부피와 동일한 것으로 간주될 수 있으므로 액체 조성물의 탱크 체류 시간을 결정하는 주요 파라미터가 된다.
상기 치료제 및 액체 비이클의 공급원은 이송 요소(5, 6)를 통해 혼합 유닛(1)에 유체적으로 연결된 저장조(예를 들어, 치료제용 호퍼(hopper) 및 액체 비이클용 탱크)와 같은 전용 분배 장치(3, 4)에 초기에 포함될 수 있다. 공지된 "탑업(top-up)"기술에 따른 분배 유닛(3, 4)의 충전은 공급이 종료될 때 공정을 중단시키지 않고 연속적인 방식으로 공정을 수행할 수 있게 한다.
일단 상응하는 분배 유닛(3, 4)으로부터 분배되면, 상기 치료제 및 액체 비이클의 공급원은 혼합 유닛(1)에 공급되고 혼합 유닛(1) 내에서 혼합될 수 있다. 대안으로, 그것들은 혼합 유닛(1)의 상류에서 예를 들면 바로 상류에서 혼합될 수 있다. 있을 수 있는 안정성 문제를 피하기 위해, 상기 치료제 및 액체 비이클은 혼합 유닛(1)에 공급되기 전에 접촉하지 않는 것이 바람직하다.
상기 상응하는 공급물로부터 상기 치료제 및 액체 비이클의 분배 및 공급은 미리 결정된 적시-일정 속도에 따라 연속적으로 수행된다. 달리 언급되지 않는 한, 미리 결정된 적시-일정 속도는 상응하는 공급물로부터 분배되어 혼합 유닛(1)으로 공급되는 치료제의 양(바람직하게는 중량으로 표시됨) 및 액체 비이클의 양(바람직하게는 부피로 표시됨)이 원하는 질적 및/또는 양적 결과(전형적으로 목표 농도)를 달성하고, 단위 시간(예를 들어, 분 또는 시간)마다 일정하게 유지하기 위해 미리 결정된 값에 대응한다는 것을 의미한다.
상기 미리 결정된 적시-일정 속도는 상기 치료제 및 비이클을 일정한 흐름으로 분배 및 공급함으로써 얻어질 수 있다. 치료제의 경우, 상기 미리 결정된 적시-일정 속도는 물리적으로 분리된 소량으로, 즉 빈도에 따라 치료제를 분배 및 공급하여 대안으로 얻어질 수 있다. 미리 결정되고 적시-일정 상태로 결과 속도가 유지된다면 빈도 파라미터는 시간에 따라 변할 수 있다.
상기 치료제의 속도 및 상기 액체 비이클의 속도는 각각 독립적으로 조정 가능하다. 이는 본 명세서에 개시된 공정이, 상기 액체 조성물의 농도의 변동을 수렴 적으로 정상화하고 방지하기 위해 상기 유지 유닛(2)과 조화되어 사용될 수 있는 선택적인 설비/장치에 의해 생성된 특정 트리거링 신호를 통해 각각의 분배 유닛(3, 4)에 작용함으로써 상기 2개의 재료 각각의 분배를 독립적으로 조절할 수 있는 가능성을 포함한다는 것을 의미한다.
상기 치료제에 대한 가능한 속도는 0.03 g/h 내지 45 g/h일 수 있다. 상기 액체 비이클에 대한 가능한 속도는 0.6 L/h 내지 12 L/h일 수 있다. 이들 속도는 방대한 종류의 농도들, 특히 대부분의 약제 제품에 일반적으로 필요한 농도를 목표로 하기에 적합하다. 특정 응용(생물학적 치료제를 포함하는 조성물 제외)의 경우, 특히 산업 규모에서, 상기 치료제의 속도는 36 kg/h만큼 높을 수 있다. 그러나, 이들 매우 높은 속도는 약제 응용에는 바람직하지 않고 장치 유닛의 크기를 조정해야 하며, 이는 바람직한 옵션이 아니다.
예를 들어, 액체 조성물은 0.06 g/h의 속도 또는 9 g/h의 속도로 치료제를 분배하고 공급함으로써 본 명세서에 개시된 공정에 따라 제조될 수 있다. 액체 비이클에 적합한 속도의 예는 0.6 l/h 내지 1.2 l/h 범위일 수 있다. 상기 고체 및 액체 속도 조합은 0.1 mg/ml 및 7.5 mg/mL의 농도를 초래할 수 있다.
상기 치료제의 분배는 이를 미세투여(microdosing)하는 것을 포함할 수 있다. 이는 미세투여 장치(8)를 포함하는 분배 장치(3)를 사용함으로써 달성할 수 있다. 미세투여 장치는 매우 소량의 액체 또는 고체 물질을 매우 정밀하고 정확하게 연속해서 또는 반복적으로("싱글 샷(single shot)") 분배하는 것을 가능하게 하는 공지된 시스템이다. 전형적으로, 미세투여 장치는 0.5 내지 20 밀리그램(mg), 예를 들어 고체의 경우 2초 이상마다 20 mg 미만의 양을 분배할 수 있다. 전형적으로, 미세투여 장치는 상류 저장조에 벌크 공급원으로서 포함된 주어진 물질의 양을 분배한다.
고체 치료제에 적합한 미세투여 장치(8)의 예는 부피 진공 전달 시스템 분배 장치 및 교반 시스템 전달 분배 장치이다. 에를 들어 바이알(vial) 충전, 캡슐 충전, 정제 매트릭스 충전용의 고정밀 및 고정확 미세투여 장치가 상업적으로 이용 가능하다.
교반 시스템 전달 분배 장치는 치료제를 연속적으로 분배하는데 적합하다. 따라서 치료 성분을 연속적으로 공급 및 분배하는 과정은 분배 유닛(3) 내에서 치료제를 교반하고 분배 유닛(3) 밖으로 치료제를 연속적으로 밀어내는 과정을 포함할 수 있다. 밀어내는 과정은 능동적이거나 수동적(예를 들어, 중력에 의해)일 수 있다.
치료제의 분배 및 공급은, 예를 들어 마이크로파 계량 시스템과 같은 치료제의 수분 함량 계량 시스템(9)의 사용 또는 중량 감소 계량 시스템의 사용을 통해, 치료제를 인라인 계량하는 과정을 옵션으로 포함할 수 있다. 이 옵션은 미세투여와 함께 사용될 때 특히 유리하다.
인라인 계량은 치료제의 농도 변동을 방지할 수 있기 때문에 상기 미리 결정된 적시-일정 속도의 시간 안정성에 대한 제어를 향상시킨다. 변동을 방지하고 정상화하는 것은 최종 액체 조성물에서 일정한 농도를 유지하기 위해 수렴적으로 작용한다.
치료제의 인라인 계량은 치료제의 수분 함량을 측정하는 과정을 포함할 수 있다. 실제로, 치료제 내 물의 존재(예컨대, 치료제의 수분 함량)는 시간이 지남에 따라 달라질 수 있다. 결국, 이는 단위 시간당 혼합 유닛에 공급되는 치료제의 양 및 궁극적으로 조성물 중 치료제의 농도를 변화시킬 수 있다. 따라서, 치료제의 인라인 계량은, 치료제가 비이클과 혼합되기 전에, 예를 들어 혼합 유닛(1) 내로 공급되기 전에, 즉 치료제 분배 유닛(3)을 혼합 유닛(1)과 유체적으로 연결하는 이송 요소(5) 내에 상기 치료제가 있을 때, 상기 치료제의 마이크로파 스펙트럼을 인라인 채취하는 과정과, 이들 스펙트럼을 질량 및 수분 함량으로 변환시키는 과정을 포함한다. 마이크로파 계량 시스템(9)과 같이 마이크로파를 이용하는 제어 장치는 상업적으로 이용 가능하다.
따라서, 치료제 및 액체 비이클의 분배 및 공급은 분배된 치료제의 질량 및 수분 함량을 측정하기에 적합한 마이크로파 스펙트럼을 인라인 채취하는 과정, 측정된 질량 및 수분 함량 감소를 나타내는 데이터를 출력하는 과정, 상기 데이터를 처리하여 상응하는 신호를 생성하는 과정, 및 이 신호를 사용하여 상기 치료제 및/또는 액체 비이클의 분배 및 공급 속도 중 적어도 하나를 동적으로 조정하는 과정을 포함할 수 있다. 이들 방식에서, 분배 및 공급 속도가 미리 결정되는 기초가 되는 원하는 정성적 및/또는 정략적 결과(예를 들어, 액체 조성물의 목표 최종 농도)를 회복시킬 수 있다. 예를 들어, 혼합 유닛(1)에 공급된 치료제 및 액체 비이클 사이의 비율을 시간에 따라 안정적으로 유지하기 위해, 상기 생성된 신호는 치료제 및 액체 비이클의 분배 유닛(3, 4)에 작동 가능하게 연결된 액추에이터를 작동하도록 전달될 수 있다. 인라인 계량을 통해 얻은 "피드백" 제어는 액체 조성물의 안전성 및 품질의 변동 위험을 추가로 감소시킨다.
치료제의 인라인 계량은 치료제의 분배 동안 상응하는 공급원(예를 들어, 전용 분배 유닛(3))의 중량 감소를 측정하는 과정을 포함할 수 있다. 이는 치료제를 연속적으로 분배할 때 특히 유리하다. 중량 감소를 이용하는 제어 장치는 상업적으로 이용 가능하다.
중량 감소를 측정하는 것은 치료제의 수분 함량 측정하는 것에 추가 또는 대안일 수 있다.
따라서, 치료제 및 액체 비이클의 분배 및 공급은 분배 유닛(3) 내에서 치료제를 교반하는 단계, 분배 유닛(3)으로부터 치료제를 계속해서 분배하는 단계 - 예를 들어 치료제를 분배 유닛(3) 밖으로 밀어내는 단계 - 및 분배 유닛(3)의 중량 감소를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 중량 감소를 측정하는 단계는 측정된 질량 감소를 나타내는 데이터를 출력하는 단계, 상기 데이터를 처리함으로써 상응하는 신호를 생성하는 단계 및 이 신호를 사용하여 치료제 및/또는 액체 비이클의 분배 및 공급을 동적으로 조정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 치료제의 경우, 이것은 교반을 조정함으로써, 예를 들어 교반 속도를 조정하여 및/또는 분배 유닛(3)으로부터의 밀어냄을 조정하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 치료제는, 예를 들어 분배 유닛(3)의 바닥 부분에 위치되고 개구 크기가 공정 동안 중량 감소에 대한 데이터의 함수로서 변경될 수 있는 변경 가능한 직경의 출구를 통해 배출될 수 있다.
상기 혼합은 정적 또는 동적 혼합일 수 있으며, 바람직하게는 동적 혼합이다. 정적 또는 동적 혼합을 수행하기 위한 장치들이 알려져 있다. 정밀 화학 분야에서 이미 사용되는 장치들이 특히 적합하다. 장치들의 예는 스크류(예를 들어, 스크류 믹서), 혼합 파이프 및 혼합 용기를 포함하는 혼합 장치이다. 예를 들어, 혼합 유닛(1)은 스크류 믹서일 수 있다. 혼합 유닛(1)은 치료제 및 액체 비이클이 유닛(1)으로 들어가기 위한 적어도 2개의 공급 입구(10, 11)와 같은 공급 입구, 치료제 및 액체 비이클이 완전히 혼합되는 혼합 챔버, 및 액체 조성물이 유닛(1)을 빠져 나가기 위한 배출구(12)를 적어도 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서, 혼합 유닛(1)은 혼합 이펙터(effector)를 포함하지 않는다. 이들 실시 예에서, 치료제와 비이클의 원하는 혼합은 예를 들어 난류 혼합, 진동 흐름 또는 정적 혼합을 통해 달성될 수 있다. 스크류 믹서와 같은 다른 실시 예에서, 혼합 유닛(1)은 치료제와 비이클의 혼합에 기여하는 혼합 이펙터, 예를 들어 스크류를 포함한다.
적합한 스크류 믹서는 식품 또는 중합체 가공에 일반적으로 사용되는 것들일 수 있다. 스크류 믹서는 또한, 고체 조성물을 얻기 위해 예를 들어 고체 중합체 매트릭스로 고체 치료제를 분산시키거나 분말 부형제를 과립화하기 위해 약제 분야에서 사용된다. 예를 들어, 본 공정의 맥락에서 사용될 수 있는 스크류 믹서는 핫멜트 압출(HME: hot melt extrusion)을 위해 상용화된 스크류 믹서이다. 이러한 유형의 스크류 믹서는 상이한 제조업자로부터 상업적으로 입수할 수 있고(본 개시에서 예상되는 것 이외의 응용을 위해), 공급된 재료를 배럴(barrel) 아래로 이송하는 적어도 하나의 회전 스크류(예를 들어 2개의 회전 스크류 쌍)를 포함하는 배럴을 전형적으로 포함한다. 예를 들어, 적합한 스크류 믹서는 다음과 같은 개별 부품을 포함한다:
- 공급된 재료를 이송 및 혼합하는 적어도 하나의 회전 스크류(들)과 배럴을 포함하고, 상기 회전 스크류(들)가 상기 배럴의 주된 길이 방향 축선을 따라 회전하도록 배열된 이송 섹션(혼합 챔버);
- 재료(이 경우에 치료제 및 액체 비이클)가 상기 배럴로 들어가기 위한 적어도 2개의 공급 입구와 같은 공급 입구; 및
- 상기 처리된 재료(이 경우 액체 조성물)가 스크류 믹서를 빠져 나가기 위한 배출구.
상기 공급 입구는 전형적으로 배럴의 근위 단부에 위치되는 반면 상기 배출구는 배럴의 원위 단부에 위치된다. 상기 근위 및 원위의 정의는 공급된 재료가 상기 회전 스크류에 의해 배럴 내에서 이송되는 방향을 참조하여 이해되어야 한다. 이 규칙에 따르면, 배럴의 근위 단부는 재료가 배럴 내로 공급되는 지점에 더 가까운 반면, 원위 단부는 조성물이 배럴을 떠나는 지점에 더 가깝다. 스크류 믹서는 치료제 및 비이클을 위한 전용 입구(10, 11)를 포함할 수 있다. 이 경우, 치료제 및 비이클은 혼합 유닛(1) 내에서만 접촉하고, 상응하는 입구(10, 11)는, 이송 요소(5, 6)를 통해서, 치료제 및 액체 비이클 공급원과, 예를 들어 상응하는 전용 분배 유닛(3, 4)과 유체적으로 연결된다. 대안으로, 스크류 믹서는 하나의 단일 공급 입구를 포함할 수 있다. 이 경우, 혼합 유닛은 치료제 및 액체가 스크류 믹서 배럴에 들어가기 전에 내부에서 접촉하는 예비-혼합 탱크를 추가로 포함하며, 이것은 이송 요소들을 통해 공급 입구와 유체적으로 연결된다.
일단 상기 치료제 및 액체 비이클이 스크류 믹서 배럴에 공급되면, 치료제의 비이클로의 균질한 혼합뿐만 아니라 효과적인 습윤 및 용해가 제어 가능한(즉, 재현 가능하고 반복 가능한) 방식으로 발생하는 동시에 치료제 및 액체 비이클은 하나 이상의 회전 스크류에 의해 상기 배출구를 향해 배럴 아래로 이송된다.
적합한 스크류 믹서는 예를 들어 Three-Tec GmbH 및 Thermo Fisher Scientific에서 상업적으로 이용 가능하다.
회전 스크류의 길이 및 부피는 약 5초 이상, 예를 들어 10 초 이상의 혼합 유닛 체류 시간(RT)을 목표로 하도록 선택되는 것이 바람직하다. 이 평균 체류 시간은 치료제 및 액체 비이클의 대부분의 조합에 대한 습윤을 얻기에 충분한 것으로 간주된다(특히, 액체 비이클이 물을 함유하는 경우, 상기 속도들이 채택될 때). 예를 들어, 이 체류 시간은 직경이 12 mm인 스크류 쌍을 50-250 rpm으로 작동시켜 얻을 수 있다. 예를 들어 치료제 또는 비이클의 특성 또는 치료제에 대해 특히 높은 속도의 사용으로 인해, 적절한 습윤을 얻기 위해 더 긴 체류 시간이 필요한 경우, 원하는 결과에 도달할 때까지 스크류 길이 및 부피가 점진적으로 증가될 수 있다. 스크류 작동하는 방식와 같은 공정 파라미터(예, 스크류 회전의 rpm)과 같은 공정 파라미터를 조정하면 RT 분포를 조정할 수 있다.
일 실시 예에서, 본 명세서에 개시된 공정은 다음 단계들을 포함한다:
치료제의 공급원 및 액체 비이클의 공급원을 제공하는 단계 - 여기서 상기 공급원은 전용 분배 유닛(3, 4)에 포함됨;
상기 치료제 및 액체 비이클을 상응하는 공급원으로부터 분배하고, 예를 들어 상응하는 분배 유닛(3, 4) 및 스크류 믹서(1)를 유체적으로 연결하는 이송 요소(5, 6)에 의해 스크류 믹서(1)에 공급하는 단계 - 여기서, 상기 분배 및 공급은 미리 결정된 적시-일정 속도에 따라 수행되며, 치료제의 속도 및 액체 비이클의 속도는 각각 독립적으로 조정 가능하며(예를 들어, 본 명세서에 개시된 작동 가능하게 제어되는 유량계 및/또는 미세투여 장치의 사용을 통해), 상기 스크류 믹서(1)는 배럴 및 하나 이상의 스크류를 포함하고, 상기 스크류는 상기 배럴 내에 배치되고 그 중심 축선을 따라 회전하며, 상기 배럴의 근위 단부의 공급 입구(10, 11) 및 상기 배럴의 원위 반대 단부의 배출구(12)를 적어도 포함함;
상기 스크류를 동작시켜 치료제와 비이클을 혼합하여 액체 조성물을 얻으면서 상기 치료제 및 비이클을 배럴 아래로 배출구(12)를 향해 이송하는 단계 - 여기서, 상기 조성물은 치료제 농도를 가짐;
상기 배럴의 배출구(12)로부터 유지 유닛(2) 내로 상기 액체 조성물을 배출하는 단계 - 여기서, 유지 유닛(2)은 상기 액체 조성물의 유닛 체류 시간이 적어도 상기 치료제 농도를 정상화하기에 충분하도록 구성됨;
상기 액체 조성물을 유지 유닛(2)으로부터 배출하고(예를 들어, 본 명세서에 개시된 작동 가능하게 제어된 유량계를 사용하여) 및 이를 처리하는 단계.
본 개시의 임의의 다른 실시 예에서와 같이, 혼합 유닛(1)으로서 스크류 믹서의 사용을 치료제의 미세투여 시스템(8) 및/또는 인라인 계량 시스템(9)과 조합하는 것이 가능하다. 미세투여와 인라인 계량 모두의 채택이 선호된다.
혼합 유닛(1)으로부터, 액체 조성물이 유지 유닛(2) 내에 배출된다. 예를 들어, 스크류 믹서의 배출구(12)는 유지 유닛(2)의 입구(13)와 유체적으로 연결된다. 일반적으로, 유지 유닛(2)은 탱크이다. 본 개시에 따르면, 유지 유닛(2)은 치료제의 농도를 정상화하기에 적어도 충분한 액체 조성물의 체류 시간을 얻도록 구성된다. 이는 치료제 농도를 정상화하기에 적합한 시간 동안 액체 조성물이 유닛 내에 유지되도록 상기 유닛을 구성함으로써 실질적으로 수행된다.
주어진 미리 결정된 분배 및 공급 속도에 대해, 혼합 유닛의 출구에서 액체 조성물의 농도는 목표 조성물과 일치하지 않을 수 있다. 다시 말해서, 조성물이 혼합 유닛(1)으로부터 배출될 때, 그 농도는 목표 농도 주위에서 변동을 나타낼 수 있다. 이는 공정 및 재료 파라미터 예를 들면 (혼합 이펙터의 존재, 구조 및 작동 파라미터뿐만 아니라 혼합 메커니즘 포함하는) 혼합 유닛(1)의 선택된 기하 구조 또는 선택된 치료제의 선택된 액체 비이클에서의 용해도에 영향을 미치는 현상 예를 들면 분배, 공급 및 혼합 단계의 습도 및 온도와 관련이 있다.
본 발명자들은 본 명세서에 개시된 유지 유닛(2)의 존재가 혼합 유닛(1)의 출구에서 액체 조성물의 농도의 변동 문제에 대한 해결책이라는 것을 알았다. 유지 유닛(2)의 채택은 대량의 액체 조성물의 형성을 수반하며, 이는 유지 유닛(2)이 적절하게 구성될 때, 예를 들어 치료제의 불완전 습윤 또는 용해에 뒤이어, 혼합 유닛(1)에서 또는 상류에서 형성되는 있을 수 잇는 음 및 양의 농도 피크를 정상화하는 것을 가능하게 한다. 만일 혼합 유닛(1)으로부터 배출된 액체 조성물이 예를 들어 단일 도스(single dose)로 즉시 처리된다면(예를 들어, 주사기, 카트리지, 바이알, 앰풀에 충전 또는 동결-건조됨), 이들 중 하나가 양 또는 음의 농도 피크를 포함할 위험은 더 높아질 수 있다. 이 위험은 유지 유닛(2)을 사용함으로써 초래되는 희석 효과에 의해 감소되고 잠재적으로 중화된다.
따라서, 상기 액체 조성물은 그 농도를 정상화하기에 적합한 체류 시간을 갖도록 유지 유닛(2) 내에 보유된다. 상기 유지 유닛은 그 부피를 조정하여 이 목적으로 구성될 수 있다. 혼합 유닛(1)으로부터 배출된 액체 조성물이 상기 유지 유닛으로 진입하는 입구(13)의 위치 및 상기 조성물이 유지 유닛(2)으로부터 배출되는 출구(14)의 위치와 같은 공정 파라미터를 조정함으로써 RT의 분포를 조절할 수 있다.
본 명세서에서 개시된 공정은 최종 액체 약제 조성물의 제조를 최적화하기 위한 추가의 선택적 단계를 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 공정은 유지 유닛(2)으로부터 조성물을 배출하고 배출된 액체 약제 조성물에서 치료제의 농도를 제어하는 단계를 포함할 수 있다. 제어는 비파괴 간접 기술, 예를 들어 UV 및 NIR 방사선, RAMAN과 같은 종래의 수단을 통해 수행될 수 있다. UV의 경우, 액체 약제 조성물은 조성물 중 치료제의 양 및/또는 부형제 양을 정량화하기에 적합한 하나 이상의 적절한 파장을 사용하여 검사된다. 이들 기술을 이용하는 제어 장치(15)는 상업적으로 이용 가능하다. 치료제의 농도를 제어하는 것은 조성물 중의 치료제의 농도를 정량화하는 과정, 측정된 농도를 나타내는 데이터를 출력하는 과정, 이 데이터를 처리함으로써 상응하는 신호를 생성하는 과정, 이 신호를 사용하여 치료제 또는 액체 비이클의 분배 및 공급 속도를 동적으로 조정하여 혼합 유닛(1)에 공급된 치료제와 액체 비이클 사이의 비율을 시간에 따라 안정적으로 유지하는 과정을 포함한다. 액체 비이클의 공급 속도 조정은 펌프(7)를 제어하는 유량계(16)에 의해 수행될 수 있다. 인라인 계량과 마찬가지로, 이 특징은 치료제의 목표 농도의 변동을 회피하고 신속히 보정하기 위해 조성물 성분에 대한 선택적인 "피드백(feedback)" 제어를 달성한다. 상기 제어 단계는 또한 유지 유닛(2)으로부터 배출된 액체 약제 조성물을 일시적으로 오프라인 일탈하게 하는 것을 포함할 수 있다. 오프라인 일탈하게 하는 것은 원하는 목표 농도를 정상화하는데 필요한 시간 동안 지속될 수 있다. 상기 일탈은 예를 들어 펌프(24)를 제어하는 3방향 유량계(17)를 사용하여 달성될 수 있으며, 이것은 치료제의 농도를 제어하기 위한 장치(15)의 상류에 그리고 상기 유지 유닛의 하류에 배치된다.
상기 공정은 또한 액체 약제 조성물이 혼합 유닛(1)으로부터 배출된 후 액체 약제 조성물의 pH를 모니터링하는 과정을 포함할 수 있다. 상기 모니터링은 pH 미터(18)와 같은 임의의 상업적으로 이용 가능한 pH 모니터링 장치를 통해 수행될 수 있다. pH를 모니터링하는 과정은 의도된 목표 pH로부터 벗어나는 경우에 조성물의 pH를 조정하는 과정을 포함할 수 있다. 이 경우, pH 모니터링 장치는 pH 미터(18) 또는 동등한 장치와 염기 및/또는 산의 공급부를 포함하는 전용 저장조(19, 20)를 포함하는 조립체이다. pH 모니터링 장치는 유지 유닛(2)의 일부일 수 있다(즉, 유지 유닛(2)과 통합될 수 있음). pH를 모니터링하는 단계는 액체 조성물의 pH를 측정하고, 측정된 pH 값을 나타내는 데이터를 출력하고, 이 데이터를 처리하여 상응하는 신호를 생성하고 이 신호를 사용하여, 예를 들면 상기 신호를 산 및/또는 염기 전용 저장조(19, 20)에 작동 가능하게 연결된 방출 액추에이터에 전달하여, 필요하다면 pH를 동적으로 조정하는 과정을 포함한다. 상기 신호에 응답하여, 저장조(19, 20)는 상기 산 및/또는 염기 공급원의 미리 결정된 양을 방출하고 그것을 액체 조성물에 전달하여 원하는 목표 pH를 회복시킨다.
상기 공정은 또한 상응하는 저장조(4)로부터 혼합 유닛(1)으로 이송되는 액체 비이클의 삼투압(osmolarity)을 조정하는 단계를 포함할 수 있다(즉, 상기 조정은 비이클을 혼합 유닛(1)에 공급하는 단계의 상류에서 수행될 수 있다). 삼투압의 조정은 액체 비이클이 혼합 유닛(1)에 공급되기 전에 미리 결정된 양의 삼투제, 예를 들어 만니톨 또는 임의의 등가물을 액체 비이클에 첨가함으로써 수행될 수 있다. 삼투제의 공급원은 액체 비이클을 그 저장조로부터 혼합 유닛으로 이송하는 요소들과 유체적으로 연결된 전용 저장조에 포함될 수 있다. 예를 들어, 액체 비이클을 혼합 유닛으로 이송하는 요소는 비이클을 비축하는 제2 저장조 예를 들어 탱크를 포함할 수 있으며 여기에는 미리 결정된 양의 삼투제가 첨가될 수 있다. 일단 삼투제가 비이클 내에서 효과적으로 혼합되면, 비이클은 상기 정해진 바와 같은 미리 결정된 적시-일정 속도로 방출되어 혼합 유닛으로 이송된다. 대안으로, 삼투제는 예를 들어 본 공정을 상류에 복제함으로써 연속 방식으로 액체 비이클에 첨가될 수 있다.
상기 공정은 또한, 액체 약제 조성물이 혼합 유닛(1)으로부터 배출된 후, 예를 들어 스크류 믹서의 배럴로부터 상기 조성물을 배출한 후, 액체 약제 조성물을 여과하는 단계를 포함할 수 있다(즉, 상기 여과는 상기 배출 단계 및 바람직하게는 pH 모니터링 단계의 하류에서 수행될 수 있다). 상기 여과는 액체 약제 조성물을 원하는 여과 용량을 갖는 통상의 필터(21)를 통해 이송함으로써 수행될 수 있다. 상기 여과 단계는 상용화를 위한 최종 용기(예를 들어, 병, 바이알, 카트리지, 미리-충전된 주사기 등)를 채우기 전에 마지막 단계로서 수행될 수 있다.
추가의 양태에서, 본 개시는 액체 약제 조성물의 연속 제조, 예를 들어 본 명세서에 개시된 연속 제조를 위한 장치를 개시하며, 상기 장치는:
치료제 및 액체 비이클의 공급원을 각각 포함하고, 적시-일정 속도로 상기 치료제 및 액체 비이클의 분배를 트리거하도록 구성된 방출 액추에이터를 각각 포함하는, 저장조와 같은 2개 이상의 전용 분배 장치(3, 4) - 여기서, 치료제의 속도 및 액체 비이클의 속도는 각각 독립적으로 조정 가능함;
분배 유닛(3, 4)의 하류에서, 분배 유닛(3, 4)과 유체적으로 연결된 혼합 유닛(1) - 여기서, 상기 혼합 유닛(1)은 근위 및 원위 단부를 갖는 혼합 챔버를 포함하고, 상기 혼합 챔버의 근위 단부에 공급 입구(예를 들면 2개의 입구(10, 11)) 및 상기 원위 반대쪽 단부에 배출구(12)를 가지며, 상기 혼합 챔버는 상기 입구를 통해 치료제 및 액체 비이클을 수용하도록 구성되고, 상기 혼합 유닛은 치료제 농도를 가진 액체 조성물을 얻도록 구성됨;
혼합 유닛(1)의 하류에서, 혼합 유닛(1)의 배출구(12)와 유체적으로 연결되고, 입구(13) 및 출구(14)를 가지며, 상기 치료제 농도를 정상화하기에 적어도 충분한 액체 조성물의 체류 시간을 갖도록 구성되는 유지 유닛(2)(예를 들면, 탱크); 및
분배 유닛(3, 4)을 혼합 유닛(1)의 공급 입구와 유체적으로 연결하고 혼합 유닛(1)의 배출구(12)를 유지 유닛(2)의 입구(13)와 유체적으로 연결하도록 배열된 이송 요소(5, 6, 22).
액체 비이클의 분배 유닛(4)은 저장조(예를 들어 탱크)일 수 있다. 액체 비이클의 분배 유닛(4)은 상기 정의된 바와 같이 액체 비이클의 분배를 미리 결정된 적시-일정 속도로 트리거하도록 배열된 방출 액추에이터를 포함할 수 있다. 이 액추에이터는 펌프 및 유량계일 수 있다.
상기 치료제의 분배 유닛(3)은 저장조(예를 들면 교반된 호퍼(agitated hopper))일 수 있다. 분배 유닛(3)은 상기 정의된 바와 같이 미리 결정된 적시-일정의 속도로 치료제의 분배를 트리거하도록 배열된 방출 액추에이터를 포함할 수 있다. 이 액추에이터는 미세투여 장치일 수 있다.
이송 요소(5, 6)는 상기 치료제 및 액체 비이클의 분배 유닛(3, 4)을 혼합 유닛(1)에 유체적으로 연결한다. 이송 요소(5)는 펌프(7) 또는 기능적으로 등가인 구성요소를 더 포함할 수 있다.
치료제 분배 유닛(3과 혼합 유닛을 연결하는 이송 요소(5)는 인라인 계량 장치(9)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 인라인 계량 장치(9)는 치료제의 질량 및 수분 함량을 측정하기에 적합한 치료제의 마이크로파 스펙트럼을 인라인 채취하고, 측정된 질량 및 수분 함량을 나타내는 데이터를 출력하고, 이 데이터를 처리하여 상응하는 신호를 생성하며, 이 신호를 사용하여 치료제 및/또는 액체 비이클의 방출 엑추에이터가 각각의 재료를 분배하는 속도를 동적으로 조정하도록 구성될 수 있다. 이 "피드백" 회로는 시간의 경과에 따라 혼합 유닛(1)에 효과적으로 공급되는 치료제와 액체 비이클의 양 사이에 고정 비율을 유지한다. 인라인 모니터링 장치(9)는 치료제의 질량 및 수분 함량을 인라인 모니터링하고 측정된 값을 나타내는 데이터를 출력하도록 구성된 마이크로파 계량 장치일 수 있다. 인라인 모니터링 장치(9)는 또한 치료제 및/또는 액체 비이클의 분배 유닛(3, 4)과 작동 가능하게 연결될 수 있는 프로세서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 프로세서는 계량 장치(9)로부터 데이터를 수신하고, 이를 처리하여 상기 방출 액추에이터에 신호를 출력함으로써 치료제 및/또는 액체 비이클 분배 및 공급 방식을 동적으로 조정하도록 구성될 수 있다.
혼합 유닛(1)은 치료제 농도를 갖는 액체 조성물을 얻도록 구성된다. 임의의 적합한 공지의 혼합 유닛이 사용될 수 있다. 바람직한 실시 예에서, 혼합 유닛(1)은 전술한 바와 같이 회전 스크류를 포함하는 스크류 믹서일 수 있다. 액체 약제 조성물의 연속 제조를 위한 공정의 맥락에서 혼합 유닛으로서 스크류 믹서의 사용이 알려져 있지 않다.
위에서 이루어진 스크류 믹서의 개시를 참조하면, 스크류 믹서의 배럴은 치료제를 공급하기 위한 공급 입구(예를 들어, 개구) 및 액체 비이클을 공급하기 위한 별도의 공급 입구(예를 들어, 개구)를 포함할 수 있다. 입구(10, 11)는 배럴의 원위 단부에 위치될 수 있다. 일 실시 예에서, 치료제의 공급 전용의 공급 입구(10)는 비이클 전용 공급 입구(11)의 하류의 배럴 상에 위치된다. 달리 지시되지 않는 한, 하류 및 상류는 재료(즉, 치료제, 비이클 및 상응하는 약제 조성물)가 장치 내로 흐르는 방향과 관련하여 표현되는 것으로 이해되어야 한다.
유지 유닛(2)은 치료제 농도를 정상화하기에 적어도 충분한 액체 조성물의 체류 시간을 얻도록 구성된다. 이는 상기 농도를 정상화하기에 적합한 시간 동안 유지 유닛(2) 내에 액체 조성물을 유지함으로써 수행된다. 따라서, 유지 유닛(2)의 존재는 혼합 유닛(1)의 출구에서 치료제 농도의 있을 수 있는 변동이 가질 수 있는 최종 제품의 안전성 및 효능에 대한 부정적인 영향을 상쇄한다. 이 결과를 얻기 위해 유지 유닛(2)을 구성하는 가능한 방식이 위에 개시되어 있다. 예를 들어, 유지 유닛(20)의 기하구조, 예를 들면 그 부피 또는 그 입구(13) 또는 출구(14)의 상호 위치는 원하는 효과를 달성할 때까지 액체 조성물 평균 체류 시간 및 그 분포를 각각 수정하기 위해 조정될 수 있다. 필요 이상으로 긴 유지 유닛 체류 시간이 채택될 수 있지만 덜 바람직하다. 일단 정상화 목표가 달성되면, 더 긴 체류 시간(예를 들어, 너무 큰 유지 장치로 인해)은 어떤 뚜렷한 이점도 제공하지 않으면서 전체 공정 체류 시간을 증가시킨다(이는 더 긴 실행 시간 및 더 높은 비용을 수반하며, 이는 일반적으로 바람직하지 않은 요인이다).
본 발명 장치의 다양한 요소들/장치들/유닛들은 재료(예를 들어, 치료제, 액체 비이클 및 액체 약제 조성물)를 저장조(3, 4)로부터 혼합 유닛(1)으로 그 다음 혼합 유닛(1)으로부터 유지 유닛(2)으로 이송하는 이송 요소(예를 들어, 5, 6, 22)에 의해 적절하게 유체적으로 연결된다.
액체 약제 조성물을 유지 유닛(2)으로부터 추가의 처리 유닛들 예를 들어 여과, 충전 또는 1차 포장 기계 또는 동결-건조 스테이션 등으로 이송하기 위한 다른 이송 요소(23)가 존재할 수 있다.
본 명세서에 개시된 장치는, 액체 조성물의 농도의 변동을 피하기 위해 약제 조성물의 특성을 최적화하는 단계들을 수행하도록 예를 들어 유지 유닛(2) 및 인라인 계량 장치(9)와 수렴적으로 작용하도록 혼합 유닛(1)의 하류 또는 상류에 위치될 수 있는 옵션 설비 또는 장치를 더 포함할 수 있다.
액체 조성물을 유지 유닛(2)으로부터 이송하는 이송 요소(23)는 액체 약제 조성물 내의 치료제 농도를 제어하도록 배열된 농도 제어 설비(15)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 이 장치(15)는 UV, NIR 또는 RAMAN 분광법을 이용하는 장치를 포함한다. 예를 들어, 용질(이 경우에서, 치료제)에 의한 UV 흡수도 또는 NIR 또는 RAMAN 분광법을 통해 액체 조성물을 특징짓는 기술이 제약 분야에 공지되어 있으며 상업적으로 이용 가능하다. 농도 제어 설비(15)는 예를 들어 API-특유 파장에서의 흡수도를 통해 조성물 내 치료제를 정량화하고, 측정된 API/부형제 농도를 나타내는 데이터를 출력하고 이 데이터를 처리함으로써 상응하는 신호를 생성하도록 구성될 수 있다. 이 신호는 분배 및 공급 속도를 조정하고 궁극적으로 약제 조성물에서 치료제의 농도를 정상화하기 위해 적절한 요소들을 통해 치료제 및/또는 액체 비이클의 분배 유닛(3, 4)의 방출 액추에이터에 전달될 수 있다. 여기서 개시된 것과 같은 제어 장치를 구현함으로써 실시간 품질 제어를 달성할 수 있다.
액체 비이클을 분배 유닛(4)으로부터 혼합 유닛(1)으로 이송하는 이송 요소(6)는 또한 액체 비이클의 공급 제어 장치(16, 7), 예를 들어 유량계를 포함할 수 있다. 이 장치는 인라인 계량 장치(9) 및 농도 제어 장치(15) 중 어느 하나에 작동 가능하게 연결되어 생성된 신호에 의해 작동될 수 있다. 액체 비이클 공급의 "피드백" 동적 조절을 실현함으로써, 본 발명 장치는 치료제 농도의 변동을 피하거나 정상화하기 위한 추가의 메커니즘을 제공한다.
유지 유닛(2)으로부터 액체 조성물을 이송하는 요소(23)는 펌프(24) 또는 기능적으로 동등한 구성요소를 더 포함할 수 있다. 유지 유닛(2)으로부터 액체 조성물을 이송하는 요소(23)는 제2 유량계(17) 또는 기능적으로 동등한 장치를 더 포함할 수 있다. 이 제2 유량계(17)는 농도 제어 설비(15)에 작동 가능하게 연결될 수 있고, 치료제 농도의 심각하고 보정되지 않는 변동의 경우에 유지 유닛(2)으로부터 배출된 액체 약제 조성물을 일시적으로 오프라인 일탈시키도록 작동될 수 있다. 제2 유량계(17)는 의도된 API 농도를 복원하는데 필요한 시간 동안 작동될 수 있다. 펌프(24)를 제어하는 제2 유량계(17)는 전술한 바와 같이 필요한 경우 액체 조성물을 오프라인 일탈시키는 것이 3방향 밸브 형태일 수 있다.
예를 들어, 유지 유닛(2)은 액체 약제 조성물의 pH를 모니터링하고 선택적으로 미리 결정된 목표 pH에 대해 벗어나는 경우 이를 보정하기 위한 설비를 포함할 수 있다. 상기 설비는 임의의 상업적으로 이용 가능한 pH 측정기(18)와 같은 pH를 모니터링하는 장치, 상기 pH 모티러링 장치에 유체적으로 연결된 염기의 공급원을 포함하는 저장조(20) 및 산의 공급원을 포함하는 저장조(19)의 적어도 하나, 및 상기 설비를 유지 유닛(2)에 연결하는 이송 요소(25)를 포함할 수 있다. 염기 및 산 중 적어도 하나의 미리 결정된 양이 pH 측정 장치(18)에 의해 생성된 신호에 따라 저장조(19, 20)로부터 방출될 수 있다. 이어서, 이들 양이 펌프(26, 27)에 의해 이송 요소(25)를 통해 유지 유닛(2) 내 액체 약제 조성물에 첨가되어 미리 결정된 pH 값을 회복시킨다.
상기 장치는 조성물을 위한 추가의 부형제 예를 들어 상기 개시된 바와 같은 액체 약제 조성물의 삼투압을 조정하기 위한 부형제를 첨가하기 위한 전용 설비를 추가로 포함할 수 있다.
유지 유닛(2)의 하류에, 상기 장치는 액체 약제 조성물을 여과하기 위한 설비(21)를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 설비는 의도된 용도에 따라 여과 용량이 선택될 수 있는 약제 목적을 위한 통상적인 필터를 포함할 수 있고, 조성물이 최종적으로 바이알 또는 주사기 내에 충전 또는 동결-건조 처리되기 전에 마지막 하류 요소가 되도록 배열된다. 따라서, 여과 설비(21)는 유지 유닛(2) 및 농도 제어 설비(15) 둘 다의 하류에 위치될 수 있다.
상기 장치는 또한 액체 조성물을 동결-건조시켜 고체로 변환하는 설비를 포함할 수 있다.
상기 장치는 또한 완성된 조성물을 벌크로 수집하고 및/또는 그것을 단일-도스 또는 다수-도스 포장을 위한 단일 조제 형태 유닛(single dosage form units)(예를 들어, 바이알 또는 주사기 또는 동결-건조된 도스)로 나누기 위한 설비를 포함할 수 있다.
추가의 양태에서, 본 개시는:
- 미세투여 장치(8),
- 미세투여 장치(8) 하류의 인라인 계량 장치(9), 및
- 인라인 계량 장치(9) 하류의 유지 유닛(2)
을 포함하는 조립체의 사용을 개시하며,
각각은 액체 약제 조성물의 연속 제조 동안 치료제의 일정한 농도를 유지하기 위한, 본 명세서에서 개시된 것과 같은 예이며, 상기 조성물은 상기 치료제 및 액체 비이클을 함유한다.
일정한 농도를 유지한다는 것은 조성물의 치료제 농도에서 변동(즉, 양 및/또는 음 피크)을 방지 및/또는 정상화하는 것을 의미한다.
상기 조립체는 또한 인라인 계량 장치(9)의 하류에 그리고 유지 유닛(2)의 상류에 위치된 혼합 유닛(1)을 포함할 수 있다. 이 혼합 유닛(1)은 본 명세서에서 개시된 스크류 믹서일 수 있다.
상기 조립체는 치료제의 공급원 및 액체 비이클의 공급원을 분배하도록 배치 된 분배 유닛(3, 4), 및 약제 조성물에서 치료제의 농도를 제어하도록 구성되고 상기 분배 유닛(3, 4)와 작동 가능하게 연결된 농도 제어 설비(15)를 더 포함할 수 있다. 이와 같이, 본 실시 예에서, 조성물 중 치료제의 농도의 변동을 신속하게 발견하고 치료제 및/또는 액체 비이클 분배의 상응하는 대응-조정을 트리거하기 위해 상기 조립체의 나머지와 함께 수렴하는 방식으로 기여하는 "피드백(feedback)" 회로가 실현된다.
추가의 양태에서, 본 개시는:
- 미세투여 장치(8),
- 미세투여 장치(8) 하류의 인라인 계량 장치(9), 및
- 인라인 계량 장치(9) 하류의 유지 유닛(2)
을 포함하는 조립체를 개시하며,
각각은 액체 약제 조성물의 연속 제조 동안 치료제의 일정한 농도를 유지하도록 구성된, 본 명세서에 개시된 것과 같은 예이며, 상기 조성물은 상기 치료제 및 액체 비이클을 함유한다.
본 명세서에서 개시된 다양한 양태들은 치료제 특히 생물공학 활성 성분을 포함하는 액체 약제 조성물의 연속적, 바람직하게는 자동화된 제조를 가능하게 한다. 상기 공정 및 장치는 다양한 종류의 상이한 제조 요구에 맞게 실행 시간 또는 유량을 간단히 조정하여 쉽게 확대/축소(scale-up/down)될 수 있다. 여기 개시된 양태들은 개발, 연구 및 상업적 규모의 생산에 신속하게 적용될 수 있다. 이는 특히 짧은 개발 시간, 적은 양의 치료제로 작업할 수 있는 가능성, 전체적으로 작은 풋프린트, 감소된 낭비 생성 및 액체 조성물 내 치료제 농도와 같은 주요 성분 파라미터에 대한 엄격한 제어를 유지하기 위한 해법의 존재로 인해 가능하다. 자동화는 공정 및 장치가 의약품 제조의 품질 및 안전성 측면에서 가장 최근의 요구 사항을 준수하도록 하기 위해 달성될 수 있다.
여기 개시된 양태들의 추가의 실시 양태 및 이점들은 하기 제공된 예시들에 비추어 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
실시 예
비정질 펩타이드 API를 45 초마다 약 5 mg 도스의 빈도로 미세-투여를 사용하여 직경 12 mm 및 길이 240 mm 스크류 믹서에 첨가하였다. 약 5 % 농도의 주사용 물 및 부형제를 함유하는 액체 비이클을 약 65 ml/분의 속도로 첨가하였다. 스크류 믹서를 200 rpm으로 돌리고 용액을 약 100 ml의 액체 부피를 갖는 탱크로 인도하였다. 상기 용액을 교반하고 10% HCl 또는 10% NaOH 용액을 사용하여 pH를 연속적으로 4.5로 조정하였다. 탱크에 출구 펌프를 연결하고 탱크 부피를 약 100 ml로 일정하게 유지하기 위해 상기 용액 출력 흐름을 약 65 ml/분으로 설정하였다. 상기 용액을 0.45μm 및 0.2μm 결합 필터를 통해 펌핑하고, UV 방법을 사용하여 온라인으로 API 농도를 측정하였다. 상기 농도는 12분 후에 정상 상태에 도달한 후, 실험을 종료하기 전에 0.1 mg/ml+/-5%의 농도를 약 1시간 30분 동안 유지하였다.
비정질 펩타이드 API를 2.4 초마다 약 5 mg 도스의 빈도로 미세-투여를 사용하여 12 mm 직경 및 240 mm 길이의 스크류 믹서에 첨가하였다. 약 5% 농도의 주사용 물 및 부형제를 함유하는 액체 비이클을 약 17 ml/분의 속도로 첨가하였다. 스크류 믹서를 200 rpm으로 돌리고 용액을 약 25 ml의 액체 부피를 갖는 탱크로 인도하였다. 상기 용액을 교반하고 10% HCl 또는 10% NaOH 용액을 사용하여 pH를 4.5로 연속적으로 조정하였다. 탱크에 출구 펌프를 연결하고 탱크 부피를 약 27 ml로 일정하게 유지하기 위해 상기 용액 출력 흐름을 약 17 ml/분으로 설정하였다. 상기 용액을 0.45μm 및 0.2μm 복합 필터를 통해 펌핑하고, UV 방법을 사용하여 온라인으로 API 농도를 측정하였다. 상기 농도는 9분 후에 정상 상태에 도달한 후, 실험을 종료하기 전에 7.5 mg/ml+/- 3%의 농도를 약 1 시간 동안 유지하였다.

Claims (23)

  1. 액체 약제 조성물의 연속 제조 공정에 있어서:
    치료제의 공급원 및 액체 비이클의 공급원을 제공하는 단계;
    상기 치료제 및 상기 액체 비이클을 상기 해당 공급원으로부터 분배하고 그것을 혼합 유닛(1)으로 공급하는 단계 - 여기서, 상기 분배 및 공급은 미리 결정된 적시-일정 속도로 수행되며, 상기 치료제의 속도 및 상기 액체 비이클의 속도는 각각 독립적으로 조정 가능함;
    상기 혼합 유닛(1)을 작동시켜 치료제 농도를 갖는 액체 조성물을 얻는 단계;
    상기 액체 조성물을 혼합 유닛(1)으로부터 유지 유닛(2)으로 배출하는 단계 - 여기서, 상기 유지 유닛(2)은 상기 액체 조성물의 유닛 체류 시간이 상기 치료제 농도를 정상화하기에 충분하도록 구성됨;
    상기 유지 유닛(2)으로부터 상기 액체 조성물을 배출하고 그것을 처리하는 단계;
    를 포함하는, 액체 약제 조성물의 연속 제조 공정.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 약제 조성물은 펩타이드, 단백질 및 항체 중 하나 이상을 포함하는, 액체 약제 조성물의 연속 제조 공정.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 액체 조성물은 용액 또는 현탁액 형태인, 액체 약제 조성물의 연속 제조 공정.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체 약제 조성물은 상기 조성물의 단위 부피당 약 0.05 mg/mL 초과의 치료제를 함유하는, 액체 약제 조성물의 연속 제조 공정.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료제 및 상기 비이클의 상기 분배 및 공급은 일정한 흐름에 따라 이루어지는, 액체 약제 조성물의 연속 제조 공정.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비이클의 상기 분배 및 공급이 일정한 흐름에 따라 이루어지는 동안 상기 치료제의 상기 분배 및 공급은 빈도에 따라 이루어지는, 액체 약제 조성물의 연속 제조 공정.
  7. 제 1 항에 있어서,
    치료제 및 액체 비이클의 공급원을 제공하는 단계 - 여기서, 상기 공급원들은 전용 분배 유닛(3, 4)에 포함됨;
    상기 해당 공급원으로부터 상기 치료제 및 상기 액체 비이클을 분배하고, 해당하는 분배 유닛(3, 4)과 스크류 믹서(1)를 유체적으로 연결하는 이송 요소(5, 6)에 의해 스크류 믹서(1) 내로 공급하는 단계 - 여기서, 상기 분배 및 공급은 미리 결정된 적시-일정 속도로 수행되고, 상기 치료제의 속도 및 상기 액체 비이클의 속도는 각각 독립적으로 조정 가능하며, 상기 스크류 믹서(1)는 배럴과 상기 배럴 내에 배치되어 상기 배럴의 중심 축선을 따라 회전하는 하나 이상의 스크류를 포함하며, 상기 배럴의 근위 단부에는 적어도 공급 입구(10, 11) 및 상기 배럴의 원위 반대쪽 단부에 배출구(12)를 구비함;
    상기 치료제와 상기 비이클을 혼합하도록 상기 스크류를 작동시켜 상기 치료제 및 상기 비이클을 배럴 아래로 상기 배출구(12)를 향해 이송하면서 액체 조성물을 얻는 단계 - 여기서, 상기 조성물은 치료제 농도를 가짐;
    상기 배럴의 배출구(12)로부터 상기 액체 조성물을 유지 유닛(2) 내로 배출하는 단계 - 여기서, 상기 유지 유닛(2)은 상기 액체 조성물의 상기 유닛 체류 시간이 상기 치료제 농도를 정상화하기에 충분하도록 구성됨; 및
    상기 유지 유닛(2)으로부터 상기 액체 조성물을 배출하고 처리하는 단계;
    를 포함하는, 액체 약제 조성물의 연속 제조 공정.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료제의 분배는 상기 치료제의 미세투여(microdosing)를 포함하는, 액체 약제 조성물의 연속 제조 공정.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료제의 분배 및 공급은 상기 치료제의 인라인 계량을 포함하는, 액체 약제 조성물의 연속 제조 공정.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 치료제의 인라인 계량은 분배된 치료제의 질량 및 수분 함량을 측정하기에 적합한 마이크로파 스펙트럼을 인라인 채취하는 단계, 상기 측정된 질량 및 수분 함량을 나타내는 데이터를 출력하는 단계, 상기 데이터를 처리하여 상응하는 신호를 생성하는 단계, 및 이 신호를 사용하여 상기 치료제 및 액체 비이클의 적어도 하나의 분배 및 공급 속도를 동적으로 조정하는 단계를 포함하는, 액체 약제 조성물의 연속 제조 공정.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 치료제의 인라인 계량은 상기 치료제의 분배 동안 해당하는 공급원의 중량 감소를 측정하는 단계를 포함하는, 액체 약제 조성물의 연속 제조 공정.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유지 유닛(2)으로부터 상기 조성물을 배출하고 배출된 액체 약제 조성물에서 치료제의 농도를 제어하는 단계를 추가로 포함하며,
    상기 제어하는 단계는 상기 조성물에서 상기 치료제의 양을 정량화하는 단계, 측정된 농도를 나타내는 데이터를 출력하는 단계, 상기 데이터를 처리하여 상응하는 신호를 생성하는 단계, 및 이 신호를 사용하여 상기 치료제 또는 액체 비이클의 분배 및 공급 속도를 동적으로 조정함으로써 상기 혼합 유닛(1)에 공급된 치료제와 액체 비이클 사이의 비율을 시간이 지남에 따라 안정하게 유지하는 단계를 포함하는, 액체 약제 조성물의 연속 제조 공정.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 자동화된, 액체 약제 조성물의 연속 제조 공정.
  14. 액체 약제 조성물의 연속 제조 장치에 있어서:
    각각 치료제의 공급원 및 액체 비이클의 공급원을 포함하는 2개 이상의 전용 분배 유닛(3, 4) - 여기서, 각각의 분배 유닛(3, 4)은 미리 결정된 적시-일정 속도로 상기 액체 비이클 및 상기 치료제의 분배를 트리거하도록 구성된 방출 액추에이터를 포함하며, 상기 액체 비이클의 속도 및 상기 치료제의 속도는 각각 독립적으로 조정 가능함;
    분배 유닛(3, 4)의 하류에서 상기 분배 유닛(3, 4)과 유체적으로 연결되고, 근위 단부 및 원위 단부를 갖는 혼합 챔버를 포함하며, 상기 챔버의 근위 단부에 공급 입구 및 상기 챔버의 원위 반대쪽 단부에 배출구(12)를 구비하는 혼합 유닛(1) - 여기서, 상기 챔버는 상기 입구를 통해 상기 치료제 및 상기 액체 비이클을 수용하도록 구성되고, 상기 혼합 유닛은 치료제 농도를 가지는 액체 조성물을 얻도록 구성됨;
    상기 혼합 유닛(1)의 하류에서 상기 혼합 유닛(1)의 배출구(12)와 유체적으로 연결되고 입구(13) 및 출구(14)를 가지는 유지 유닛(2) - 여기서, 상기 유지 유닛(2)은 상기 치료제 농도를 정상화하기에 충분한 상기 액체 조성물의 체류 시간을 갖도록 구성됨; 및
    상기 분배 유닛(3, 4)을 상기 혼합 유닛(1)의 공급 입구와 유체적으로 연결하고 상기 혼합 유닛(1)의 배출구(12)를 상기 유지 유닛(2)의 입구(13)와 유체적으로 연결하도록 배열된 이송 요소(5, 6, 22);
    를 포함하는, 액체 약제 조성물의 연속 제조 장치.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 혼합 유닛은 스크류 믹서인, 액체 약제 조성물의 연속 제조 장치.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
    상기 치료제 분배 유닛(3)과 상기 혼합 유닛을 연결하는 이송 요소(5)는 인라인 계량 장치(9)를 포함하는, 액체 약제 조성물의 연속 제조 장치.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 인라인 계량 장치(9)는 상기 치료제의 질량 및 수분 함량을 측정하는데 적합한 마이크로파 스펙트럼을 인라인 채취하고, 측정된 질량 및 수분 함량을 나타내는 데이터를 출력하고, 상기 데이터를 처리하여 상응하는 신호를 생성하고, 이 신호를 사용하여 상기 치료제 및 액체 비이클 중 적어도 하나의 방출 액추에이터가 각각의 재료를 분배하는 속도를 동적으로 조정하도록 구성된, 액체 약제 조성물의 연속 제조 장치.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    상기 인라인 계량 장치(9)는 상기 분배 유닛(3)의 중량 감소를 측정하도록 구성되는, 액체 약제 조성물의 연속 제조 장치.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체 약제 조성물을 상기 유지 유닛(2)으로부터 추가의 처리 유닛을 향해 이송하는 요소들(23)을 추가로 포함하며,
    상기 이송 요소들(23)은 상기 액체 약제 조성물에서 치료제의 농도를 제어하는 농도 제어 장치(5)를 포함하는, 액체 약제 조성물의 연속 제조 장치.
  20. 제 18 항에 있어서,
    상기 농도 제어 장치(15)는 UV, NIR 또는 RAMAN 분광법을 이용하는 장치를 포함하고 상기 조성물에서 상기 치료제를 정량화하도록 구성된, 액체 약제 조성물의 연속 제조 장치.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유지 유닛(2)은 상기 액체 약제 조성물의 pH를 모니터링하고 선택적으로 미리 결정된 목표 pH에 대해 발산하는 경우 이를 보정하도록 구성된 장치를 더 포함하는, 액체 약제 조성물의 연속 제조 장치.
  22. 치료제 및 액체 비이클을 포함하는 액체 약제 조성물의 연속 제조 동안 상기 치료제의 일정 농도를 유지하기 위한,
    - 미세투여 장치(8);
    - 상기 미세투여 장치(8) 하류의 인라인 계량 장치(9); 및
    - 상기 인라인 계량 장치(9) 하류의 유지 유닛(2);
    를 포함하는 조립체의 사용.
  23. - 미세투여 장치(8);
    - 상기 미세투여 장치(8) 하류의 인라인 계량 장치(9); 및
    - 상기 인라인 계량 장치(9) 하류의 유지 유닛(2);
    을 포함하는 조립체로서,
    치료제 및 액체 비이클을 포함하는 액체 약제 조성물의 연속 제조 동안 상기 치료제의 일정 농도를 유지하도록 구성된, 조립체.
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