BR112020004952A2 - fabricação de composições farmacêuticas - Google Patents

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Abstract

A presente revelação revela um processo para a fabricação contínua de uma composição farmacêutica líquida, em que o processo compreende fornecer uma unidade de mistura, alimentar um agente terapêutico e um veículo líquido para a unidade de mistura, operar o último misturando, através disso, o agente e o veículo em uma composição farmacêutica líquida, descarregar a composição em uma unidade de retenção.

Description

“FABRICAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS” ANTECEDENTES
[0001] A presente revelação se refere a um processo de fabricação contínuo para composições farmacêuticas líquidas, em particular, composições que contêm fármacos biotecnológicos, bem como um aparelho adequado para executar esse processo. Vários produtos médicos são administrados em pacientes na forma de composições líquidas ou composições obteníveis pelo processamento adicional de composições líquidas (por exemplo, composições secas por congelamento). Essas composições são tipicamente obtidas através de processos de fabricação que incluem uma etapa em que um agente terapêutico (doravante no presente documento também chamado de “API” ou “ingrediente ativo”) é misturado por adição com um veículo líquido de modo a obter uma concentração de API predeterminada.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0002] A Figura 1 é um diagrama de blocos que revela uma ilustração esquemática da relação funcional de componentes de equipamento de sistema, instrumentação e tubagem de uma modalidade do processo atualmente revelado em que o processo é executado em uma base contínua. Na Figura, as linhas contínuas identificam os elementos de tubagem através dos quais os materiais fluem. As linhas tracejadas identificam a existência de sistemas tipicamente controlados por computador em que os dados extraídos de um instrumento/componente a jusante são usados para controlar o funcionamento de um instrumento/componente a montante (de acordo com a direção de fluxo indicada na Figura).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0003] Um objetivo da presente revelação consiste em fornecer um processo de fabricação contínuo para composições farmacêuticas líquidas que garante, entre outros, um controle em linha apropriado (em tempo real) sobre as características de produto, notavelmente concentração de API. Isso é importante a fim de obter uma composição (e unidades de forma de dosagem contendo a mesma) com teor de API preciso e exato ao longo do tempo. Independentemente das propriedades intrínsecas de um determinado agente terapêutico, garantir a uniformidade de teor apropriado pode ser particularmente desafiador no caso de baixas concentrações de API nominais, como para APIs de alto potencial (aka HPAPI), em que até mesmo pequenas oscilações na concentração de API podem ter graves consequências.
[0004] Um outro objetivo da presente revelação consiste em fornecer um processo como definido acima, que tem como objetivo um tempo de permanência geral baixo, isto é, em que o tempo entre o suprimento de um agente terapêutico a partir, por exemplo, de um reservatório em volume e a provisão da composição final é curta. Considera-se vantajoso alcançar um baixo tempo de permanência, por exemplo, para formular APIs lábeis. Também, um processo com baixo tempo de permanência tem geralmente períodos de início e desligamento mais rápidos, o que o torna particularmente atraente para fins de pesquisa e desenvolvimento ou/e fabricação de pequeno volume.
[0005] Um outro objetivo da presente revelação consiste em fornecer um processo como definido acima que tem uma pequena ocupação. Um outro objetivo da presente revelação consiste em fornecer um processo como definido acima com uma produção de resíduos reduzida e margem de erro em relação aos processos convencionais.
[0006] Um outro objetivo da presente revelação consiste em fornecer um aparelho adequado para executar um processo como definido acima, por exemplo, um aparelho que tem uma pequena ocupação. Idealmente, o aparelho deve ser adequado para executar o processo tanto em escala laboratorial quanto em escala industrial em que a expansão do processo pode ser obtida pelo ajuste do tempo de execução em vez da ocupação de aparelho (por exemplo, tamanho de unidades de aparelho).
[0007] Esses e outros objetivos são solucionados por um processo, um aparelho e pelos usos como definido nas reivindicações anexas.
[0008] Abaixo, os vários aspectos da presente revelação serão revelados em mais detalhes. Para âmbito de concisão, certos recursos serão discutidos apenas em conexão com um aspecto. Entretanto, deve ser entendido que esses recursos são igualmente aplicáveis a todos os outros aspectos para os quais são tecnicamente relevantes.
[0009] Em um primeiro aspecto, a presente revelação revela um processo para a fabricação contínua de uma composição farmacêutica líquida, em que o processo compreende as etapas de: fornecer um suprimento de um agente terapêutico e um suprimento de um veículo líquido, dispensar o agente terapêutico e o veículo líquido dos suprimentos correspondentes e alimentar os mesmos em uma unidade de mistura 1, em que a dita dispensação e a dita alimentação são realizadas de acordo com uma taxa em tempo contínuo predeterminada, em que a taxa do agente e a taxa do veículo líquido são, cada uma, independentemente ajustáveis, operar a unidade de mistura 1 obtendo, através disso, uma composição líquida que tem uma concentração de agente terapêutico, descarregar a composição líquida a partir da unidade de mistura 1 em uma unidade de retenção 2, em que a unidade de retenção 2 é configurada de modo que o tempo de permanência de unidade da composição líquida seja pelo menos suficiente para normalizar a concentração de agente terapêutico, descarregar a composição líquida a partir da unidade de retenção 2 e processar a mesma.
[0010] A menos que indicado o contrário, “um” ou “uma” significa um ou mais.
[0011] A menos que indicado o contrário, os estados da matéria - por exemplo, se a matéria for líquida ou sólida - são avaliados à temperatura ambiente e pressão padrão, por exemplo, a cerca de 25 °C e cerca de 0,1 MPa (1 bar).
[0012] A menos que indicado o contrário, uma composição é uma “composição farmacêutica” se incluir um agente terapêutico. Um agente terapêutico é uma substância conhecida para, ou simplesmente apresentada para tratar ou prevenir a doença em seres humanos ou animais e qualquer substância que pode ser administrada a seres humanos ou animais com o objetivo de fazer um diagnóstico médico ou restaurar, corrigir ou modificar as funções fisiológicas em humanos ou em animais. As combinações de agentes terapêuticos são possíveis. O agente terapêutico pode incluir produtos químicos (também conhecidos como “moléculas pequenas”) e/ou agentes terapêuticos biotecnológicos, como peptídeos, proteínas e anticorpos. Um agente terapêutico biotecnológico típico é um peptídeo ou uma proteína. O agente terapêutico pode estar em estado sólido ou líquido. Por exemplo, pode estar na forma de grânulos ou pós a granel. Quando está na forma sólida, os agentes terapêuticos podem estar em forma amorfa ou cristalina. Os agentes terapêuticos que podem ser líquidos à temperatura ambiente e pressão podem ser dispensados na forma sólida se submetidos ao processamento apropriado. Nesse caso, o agente terapêutico pode ser preliminarmente congelado antes de ser suprido para uma unidade de dispensação.
[0013] Em relação a um determinado veículo líquido, os agentes terapêuticos adequados podem ter qualquer solubilidade. Por exemplo, os agentes podem ter uma solubilidade definida como de “solúvel” para “praticamente insolúvel”, ou de “pouco solúvel” para “praticamente insolúvel”, como de “levemente solúvel” para “praticamente insolúvel” ou de “muito levemente solúvel” para “praticamente insolúvel”, de acordo com USP 26, NF 21 2003. A solubilidade pode ser testada de acordo com o protocolo e com uso do aparelho como definido em Ph. Eur. 9ª Ed. 5.11. Characters section in monographs.
[0014] Com base na solubilidade do agente (ou agentes) ativo escolhido no veículo líquido escolhido, a presente composição líquida pode estar na forma de uma solução ou uma suspensão. O processamento adicional da composição líquida pode alterar sua forma física quando descarregada a partir da unidade de retenção e, por exemplo, tornar a mesma sólida (por exemplo, por secagem por congelamento). Esse pode ser o caso de composições destinadas à reconstrução de suspensões extemporâneas.
[0015] Se mais de um agente terapêutico for usado, cada agente pode ter uma solubilidade distinta no veículo líquido escolhido e/ou uma forma física diferente quando suprido para o processo.
[0016] O veículo líquido contém tipicamente líquidos farmaceuticamente aceitáveis, como água e/ou outros solventes, de preferência, água. A água pode ser qualquer tipo da água purificada da monografia USP29, por exemplo, água para aplicações farmacêuticas, água destilada ou água para injeção estéril. O veículo líquido pode incluir água em uma quantidade de mais de cerca de 50 %, por exemplo, 60 % ou 70 % em peso em relação ao peso de uma amostra de unidade do veículo. O veículo líquido pode consistir essencialmente em água.
[0017] O veículo líquido pode incluir adicionalmente excipientes farmaceuticamente aceitáveis tipicamente usados para a fabricação de formulações farmacêuticas líquidas. Por exemplo, o veículo pode incluir um excipiente selecionado a partir do grupo que consiste em um agente de tamponamento, um agente de isotonicidade (por exemplo, um agente osmótico), um agente de solubilização, um agente de estabilização, um antioxidante e misturas dos mesmos.
[0018] Um exemplo qualitativo de um veículo líquido é da seguinte forma:
- Um antioxidante, como L-metionina, - Um agente de tampão, como ácido succínico, - Um agente de isotonicidade, como manitol, - Um agente de ajuste de pH, como hidróxido de sódio, e - Água, como água para injeção.
[0019] Um outro exemplo qualitativo de um veículo líquido é da seguinte forma: - Um agente de isotonicidade, como manitol, - Um agente de ajuste de pH, como ácido clorídrico, e - Água, como água para injeção.
[0020] Todos os ingredientes podem ser usados como grau de USP.
[0021] O processo atualmente revelado é adequado para obter composições farmacêuticas líquidas que contêm mais que cerca de 0,05 mg/ml, por exemplo, entre cerca de 0,1 mg/ml e cerca de 7,5 mg/ml de um agente terapêutico por unidade de volume da composição.
[0022] O processo atualmente revelado é executado em uma base contínua, como oposto à técnica de fabricação em batelada convencional. A menos que indicado o contrário, o termo “processo contínuo” inclui tanto esquemas contínuos quanto esquemas semicontínuos, de preferência, se refere ao esquema contínuo. As características de esquemas de fabricação em batelada e contínuo são conhecidas no campo de produtos farmacêuticos. Por exemplo, em relação à fabricação em batelada, a frequência de rupturas entre os vários estágios de processo está ausente no caso de projeto de fabricação contínuo. O processo atualmente revelado pode ser um automático. A automatização da linha de processo é vantajosa visto que reduz a interferência humana e a margem de erros de produção.
[0023] A transformação de um processo de fabricação em batelada em um processo de fabricação contínuo pode ser particularmente desafiadora, especialmente para produtos farmacêuticos, em luz dos rígidos critérios de segurança e qualidade a serem cumpridos nesse campo. No caso da fabricação de composições farmacêuticas líquidas (ou composições obtidas pelo processamento dessas líquidas), um dos maiores desafios é representado pela necessidade de normalizar (e também possivelmente impedir) oscilações - por exemplo, picos positivos ou negativos - na concentração do agente terapêutico ao longo do tempo. A presente revelação revela uma solução para obter uma fabricação completamente controlada e eficaz de uma composição farmacêutica líquida que evita esse problema enquanto se beneficia das vantagens que são tipicamente associadas às técnicas de fabricação contínua. Embora não tenha o desejo de se ater a nenhuma teoria, acredita-se que o alcance e a manutenção de uma concentração alvo predeterminada do agente terapêutico na composição estejam enraizados em ter projetado um processo principal em que uma unidade de mistura é acoplada a jusante a uma unidade de retenção e também à presença de outros recursos opcionais que atuam de modo convergente na prevenção e normalização de oscilações na concentração do agente terapêutico ao longo do tempo. Devido a suas características, o presente processo é particularmente adequado para formular o ingrediente farmacêutico ativo de alta potência (aka HPAPI), isto é, compostos que são tipicamente usados em quantidades muito baixas e para os quais menores oscilações da concentração podem ter consequências importantes na qualidade e segurança da composição.
[0024] O tempo de permanência (RT) de processo é um parâmetro de processo e equipamento crítico conhecido frequentemente usado em processos de fabricação para caracterizar o período de tempo que um sólido ou um fluido permanece, ou flui através de uma ou mais unidades de processo em um processo contínuo. Como usado no presente documento, o termo "tempo de permanência" tem seu significado convencional e se refere ao período de tempo que a composição líquida permanece ou flui em uma unidade definida ou um dispositivo, por exemplo, o tempo de permanência da composição líquida na unidade de mistura, ou o tempo de permanência da composição líquida na unidade de retenção. O tempo de permanência geral da composição líquida é a combinação de todos os tempos de permanência específicos de unidade/dispositivo parciais. A menos que indicado o contrário, menções de RT na presente revelação se referem ao RT médio. Acredita-se que o RT de uma unidade determinada dependa tanto de parâmetros de processo quanto de volume de unidade. Em particular, embora não tenha o desejo de se ater a nenhuma teoria, acredita-se que o volume de unidade influencia o RT médio, considerando que os parâmetros de processo influenciam a distribuição de RT (isto é, como RT varia em torno do valor médio). Em uma explicação mais simples, os parâmetros de processo sendo iguais, o RT de uma unidade determinada depende dos parâmetros de material que influenciam o volume de unidade, notavelmente tamanho de unidade. No caso do tanque de retenção, cuja geometria é relativamente simples, o tamanho de unidade pode ser considerado igual a seu volume sendo, através disso, o parâmetro principal que determina o tempo de permanência do tanque da composição líquida.
[0025] Os suprimentos do agente terapêutico e do veículo líquido podem ser inicialmente contidos em unidades de dispensação dedicadas 3 e 4, como reservatórios (por exemplo, um alimentador para o agente terapêutico e um tanque para o veículo líquido) que são conectadas de modo fluido à unidade de mistura 1 através de elementos de condução 5 e 6. O preenchimento das unidades de dispensação 3 e 4 de acordo com uma técnica de "recarga” conhecida permite a execução do processo de maneira contínua sem parar a mesma quando o suprimento for finalizado.
[0026] Uma vez dispensados das unidades de dispensação correspondentes 3 e 4, os suprimentos do agente terapêutico e do veículo líquido podem ser alimentados e misturado por adição dentro da unidade de mistura 1. Alternativamente, os mesmos podem ser misturados por adição a montante, como imediatamente a montante, à unidade de mistura 1. Para evitar problemas de estabilidade possíveis, é preferencial que o agente terapêutico e o veículo líquido não entrem em contato antes de serem alimentados para a unidade de mistura 1.
[0027] A dispensação e a alimentação do agente terapêutico e do veículo líquido a partir dos suprimentos correspondentes são realizadas continuamente de acordo com uma taxa em tempo contínuo predeterminada. A menos que indicado o contrário, a taxa em tempo contínuo predeterminada significa que a quantidade (de preferência, expressada em peso) do agente terapêutico e a quantidade
(de preferência, expressada em volume) do veículo líquido que são dispensadas a partir dos suprimentos correspondentes e alimentadas para a unidade de mistura 1 correspondem aos volumes predeterminados para alcançar um resultado qualitativo e/ou quantitativo desejado, tipicamente uma concentração alvo, e permanecem estáveis por unidade de tempo (por exemplo, um minuto ou uma hora).
[0028] A taxa em tempo contínuo predeterminada pode ser obtida pela dispensação e alimentação do agente e do veículo como um fluxo contínuo. Para o agente terapêutico, a taxa em tempo contínuo predeterminada pode ser alternativamente obtida pela dispensação e alimentação da mesma em subquantidades fisicamente distintas, isto é, de acordo com uma frequência. Os parâmetros de frequência podem variar ao longo do tempo visto que a taxa resultante permanece como determinada e em tempo contínuo.
[0029] A taxa do agente terapêutico e a taxa do veículo líquido são, cada uma, independentemente ajustáveis. Isso significa que o processo atualmente revelado inclui a possibilidade de ajustar independentemente a dispensação de cada um dos dois materiais, atuando nas respectivas unidades de dispensação 3 e 4 através de sinais de acionamento específicos gerados por disposições/dispositivos opcionais que podem ser usados em combinação com a unidade de retenção 2 para normalizar e prevenir de modo convergente oscilações na concentração da composição líquida.
[0030] As taxas possíveis para o agente terapêutico podem ser de 0,03 g/h a 45 g/h. As taxas possíveis para o veículo líquido podem ser de 0,6 l/h a 12 l/h. Essas taxas são adequadas para atingir um amplo painel de concentrações, notavelmente aquelas que são comumente exigidas para a maioria dos produtos farmacêuticos. Para certas aplicações (excluindo as composições que incluem agentes terapêuticos biológicos), notavelmente em escala industrial, a taxa do agente pode ser tão alta quanto 36 kg/h. Essas taxas muito altas não são, entretanto, preferenciais para aplicações farmacêuticas e exigem o ajuste do tamanho das unidades de aparelho, o que não é uma opção desejada.
[0031] Por exemplo, as composições líquidas podem ser fabricadas de acordo com o processo atualmente revelado pela dispensação e alimentação de um agente terapêutico em uma taxa de 0,06 g/h ou uma taxa de 9 g/h. Os exemplos de taxas adequadas para o veículo líquido podem variar entre 0,6 l/h e 1,2 l/h. As combinações de taxas líquidas e sólidas acima podem resultar em concentrações de 0,1 mg/ml e 7,5 mg/ml.
[0032] A dispensação do agente terapêutico pode incluir a microdosagem do mesmo. Isso pode ser obtido pelo uso de uma unidade de dispensação 3 que inclui um dispositivo de microdosagem 8. Os dispositivos de microdosagem são sistemas conhecidos que permitem uma dispensação repetitiva (“disparo único”) ou contínua muito precisa e exata de quantidades muito pequenas de substâncias líquidas ou sólidas. Tipicamente, os mesmos são capazes de dispensar quantidades compreendidas entre 0,5 e 20 miligramas (mg), por exemplo, menor que 20 mg por 2 segundos ou mais tempo no caso de sólidos. Tipicamente, os dispositivos de microdosagem dispensam quantidades de uma substância determinada contida como suprimento em massa em um reservatório a montante.
[0033] Os exemplos de dispositivo de microdosagem adequado 8 para agentes terapêuticos sólidos são um dispositivo de dispensação de sistema de transferência a vácuo volumétrico e um dispositivo de dispensação de transferência de sistema de agitação. Os dispositivos de microdosagem alta precisão e alta exatidão estão comercialmente disponíveis, por exemplo, para preenchimento de frasco, preenchimento de cápsula, preenchimento de matriz de comprimido.
[0034] Um dispositivo de dispensação de transferência de sistema de agitação é adequado para dispensar continuamente o agente terapêutico. A alimentação e dispensação de modo contínuo do ingrediente terapêutico podem, assim, incluir agitar o agente terapêutico dentro da unidade de dispensação (3) e empurrar continuamente o agente terapêutico para fora da unidade de dispensação (3). O empuxo pode ser proativo ou passivo (por exemplo, por gravidade).
[0035] A dispensação e a alimentação do agente terapêutico incluem opcionalmente pesar em linha do mesmo, por exemplo, através do uso de um sistema de pesagem de teor de umidade do agente 9, como sistema de pesagem de micro-onda, ou o uso de um sistema de pesagem de perda de peso. Essa opção é particularmente vantajosa quando acoplado ao uso de microdosagem.
[0036] A pesagem em linha aprimora o controle na estabilidade de tempo da taxa em tempo contínuo predeterminada, devido ao fato de que permite a prevenção de oscilações na concentração do agente. A prevenção e a normalização das oscilações atuam de modo convergente para manter uma concentração contínua na composição líquida final.
[0037] A pesagem em linha do agente terapêutico pode incluir medir o teor de umidade do agente. De fato, a presença de água no agente terapêutico (por exemplo, teor de umidade do agente) pode variar ao longo do tempo. Por sua vez, isso pode modificar a quantidade de agente alimentado para a unidade de mistura por unidade de tempo e, por fim, a concentração do agente terapêutico na composição. Portanto, a pesagem em linha do agente pode incluir a captura em linha de espectros de micro-onda do agente antes do último ser misturado por adição com o veículo, por exemplo, antes de ser alimentado para a unidade de mistura 1, como quando o agente está nos elementos de condução 5 que conectam de modo fluido a unidade de dispensação de agente terapêutico 3 com a unidade de mistura 1, e converter esses espectros em uma massa e teor de água. Os dispositivos de controle que exploram as micro-ondas, como um sistema de pesagem de micro-onda 9, estão comercialmente disponíveis.
[0038] A dispensação e a alimentação do agente terapêutico e do veículo líquido podem, assim, incluir capturar em linha os espectros de micro-onda adequado para medir a massa e teor de umidade do agente terapêutico dispensado, emitir os dados que representam a massa medida e teor de água reduzido, processar os dados gerando, através disso, um sinal correspondente, e usar esse sinal para ajustar dinamicamente as taxas de dispensação e alimentação do agente terapêutico e/ou do veículo líquido. Dessa maneira, é possível restaurar o resultado qualitativo e/ou quantitativo desejado (por exemplo, a concentração final alvo da composição líquida) com base em quais taxas de dispensação e alimentação foram predeterminadas. Por exemplo, o sinal gerado pode ser transferido para liberar os atuadores operativamente conectados às unidades de dispensação do agente terapêutico e do veículo líquido 3 e 4, a fim de manter a razão entre o agente terapêutico e veículo líquido alimentada para a unidade de mistura 1 estável ao longo do tempo. O controle de “retroalimentação” obtido através da pesagem em linha diminui adicionalmente o risco de oscilações na segurança e qualidade da composição líquida.
[0039] A pesagem em linha do agente terapêutico pode incluir medir a perda de peso do suprimento correspondente (por exemplo, a unidade de dispensação dedicada (3)) durante a dispensação do agente terapêutico. Isso é particularmente vantajoso ao dispensar continuamente o agente terapêutico. Os dispositivos de controle que exploram a perda de peso estão comercialmente disponíveis.
[0040] A medição da perda de peso pode ser uma adição ou alternativa à medição do teor de umidade do agente.
[0041] A dispensação e a alimentação do agente terapêutico e do veículo líquido podem, assim, incluir agitar o agente terapêutico dentro da unidade de dispensação (3), continuamente dispensar o agente terapêutico a partir da unidade de dispensação (3) - por exemplo, continuamente empurrar o agente para fora da unidade de dispensação (3) - e medir a perda de peso da unidade de dispensação (3). A medição da perda de peso pode incluir adicionalmente emitir dados que representam a massa medida reduzida, processar os dados gerando, através disso, um sinal correspondente e usar esse sinal para ajustar dinamicamente a dispensação e a alimentação do agente terapêutico e/ou do veículo líquido. Para o agente terapêutico, isso pode ser realizado pelo ajuste da agitação, por exemplo, pelo ajuste da velocidade de agitação e/ou ajuste do empuxo a partir da unidade de dispensação (3). Por exemplo, o agente terapêutico pode ser empurrado para fora através de uma saída de diâmetro alterável localizada, por exemplo, na parte inferior da unidade de dispensação (3) e cujo tamanho de abertura pode ser modificado durante o processo como uma função dos dados na perda de peso.
[0042] A mistura pode ser mistura estática ou dinâmica, de preferência, mistura dinâmica. Os dispositivos para realizar a mistura estática ou dinâmica são conhecidos. São particularmente adequados esses dispositivos que já são usados no campo de produtos químicos finos. Os exemplos de dispositivos são um dispositivo de mistura que contém uma rosca (por exemplo, um misturador de rosca), um tubo de mistura e um vaso de mistura. Por exemplo, a unidade de mistura 1 pode ser um misturador de rosca. A unidade de mistura 1 pode conter pelo menos uma entrada de alimentação, como pelo menos duas entradas de alimentação 10 e 11, através das quais o agente terapêutico e o veículo líquido entram na unidade 1, uma câmara de mistura em que o agente terapêutico e o veículo líquido são cuidadosamente misturados por adição, e uma saída de descarga 12 através da qual a composição líquida sai da unidade 1. Em algumas modalidades, a unidade de mistura 1 não contém qualquer efetor de mistura. Nessas modalidades, a mistura da mistura desejada do agente e do veículo pode ser alcançada através, por exemplo, da mistura turbulenta, do fluxo de oscilação ou da mistura estática. Em outras modalidades, como os misturadores de rosca, a unidade de mistura 1 inclui um efetor de mistura, por exemplo, uma rosca, que contribui com a mistura do agente terapêutico e do veículo.
[0043] Os misturadores de rosca adequados podem ser aqueles comumente usados no processamento de polímero ou alimento. Os misturadores de rosca também são usados no campo de produtos farmacêuticos para obter composições sólidos, por exemplo, para dispensar um agente terapêutico sólido com uma matriz de polímero sólido ou para granular excipientes em pó. Por exemplo, um misturador de rosca que pode ser usada no contexto do presente processo é um misturador de rosca comercializado para extrusão por fusão a quente (HME). Os misturadores de rosca desse tipo estão comercialmente disponíveis (para aplicações diferentes daquelas previstas na presente revelação) a partir de diferentes fabricantes e incluem tipicamente um barril que contém pelo menos uma rosca giratória (por exemplo, duas roscas giratórias duplas) que transportam o material alimentado para baixo do barril. Por exemplo, os misturadores de rosca adequados incluem as seguintes partes distintas: - uma seção de condução (câmara de mistura), que compreende um barril e pelo menos uma rosca (ou roscas) giratória que transporta e mistura o material alimentado,
em que a rosca (ou roscas) giratória é disposta para girar ao longo do eixo geométrico longitudinal principal do barril; - uma entrada de alimentação, como pelo menos duas entradas de alimentação, através das quais um material (no presente caso, o agente terapêutico e o veículo líquido) entra no barril, e - uma saída de descarga através das quais o material processado (nesse caso, a composição líquida) sai do misturador de rosca.
[0044] A entrada de alimentação é tipicamente posicionada em uma extremidade proximal do barril enquanto a saída de descarga é posicionada em uma extremidade distal do mesmo. A definição de proximal e distal deve ser entendida com referência à direção em que o material alimentado é transportado dentro do barril pela rosca giratória. De acordo com essa convenção, uma extremidade proximal do barril está mais próxima do ponto em que o material é alimentado no barril enquanto uma extremidade distal está mais próxima do ponto em que a composição sai o barril. O misturador de rosca pode incluir entradas dedicadas 10 e 11 para o agente e o veículo. Nesse caso, o agente e o veículo entram em contato apenas dentro da unidade de mistura 1 e as entradas correspondentes 10 e 11 são conectadas de modo fluido aos suprimentos de agente terapêutico e veículo líquido, por exemplo, às unidades de dispensação correspondentes dedicadas 3 e 4, através dos elementos de condução 5 e 6. Alternativamente, o misturador de rosca pode incluir uma única entrada de alimentação. Nesse caso, a unidade de mistura inclui adicionalmente um tanque de pré-mistura em que o agente e o líquido entram em contato antes de entrar no barril de misturador de rosca e que é conectado de modo fluido à entrada de alimentação através de elementos de condução.
[0045] Uma vez que o agente terapêutico e o veículo líquido são alimentados para o barril de misturador de rosca, sua mistura homogênea bem como molhagem e dissolução eficaz do agente no veículo ocorre de uma maneira controlável (isto é, reprodutível e repetível) enquanto o agente terapêutico e o veículo líquido são conduzidos para baixo do barril por meio de pelo menos uma rosca giratória em direção à saída de descarga.
[0046] Os misturadores de rosca adequados estão comercialmente disponíveis, por exemplo, a partir de Three- Tec GmbH e Thermo Fisher Scientific.
[0047] O comprimento e volume de rosca giratória são vantajosamente escolhidos de modo a alcançar um tempo de permanência de unidade de mistura (RT) de pelo menos cerca de 5 segundos, por exemplo, pelo menos 10 segundos. Esse tempo de permanência médio é considerado como sendo suficiente para obter a molhagem para a maioria das combinações de agentes terapêuticos e veículos líquidos, notavelmente se o último conter água, quando as taxas acima são adotadas. Por exemplo, esse tempo de permanência pode ser obtido operando-se uma rosca dupla de diâmetro de 12 mm em 50-250 rpm. Se os tempos de permanência mais longos forem exigidos para obter a molhagem apropriada, por exemplo, devido às características do agente ou ao veículo ou ao uso de taxas particularmente altas para o agente, o comprimento e o volume de rosca podem ser progressivamente aumentados até alcançar o resultado desejado. O ajuste dos parâmetros de processo, como a maneira em que a rosca é operada (por exemplo, rpm da rotação de rosca), permite a modulação da distribuição de RT.
[0048] Em uma modalidade, o processo atualmente revelado inclui as seguintes etapas: fornecer um suprimento de um agente terapêutico e um veículo líquido, em que os suprimentos são contidos em unidades de dispensação dedicadas 3 e 4, dispensar o agente terapêutico e o veículo líquido a partir dos suprimentos correspondentes e alimentar os mesmos em um misturador de rosca 1, por exemplo, por meio de elementos de condução 5 e 6 conectar de modo fluido as unidades de dispensação correspondentes 3 e 4 e o misturador de rosca 1, em que a dita dispensação e a dita alimentação são realizadas de acordo com uma taxa em tempo contínuo predeterminada, em que a taxa do agente e a taxa do veículo líquido são, cada uma, independentemente ajustáveis (por exemplo, através do uso de um medidor de fluxo operativamente controlado e/ou um dispositivo de microdosagem como atualmente revelado), em que o misturador de rosca 1 inclui um barril e pelo menos uma rosca disposta dentro do barril e girar ao longo de um eixo geométrico central do último, pelo menos uma entrada de alimentação 10 e 11 em uma extremidade proximal do barril e uma saída de descarga 12 em uma extremidade oposta distal do barril, operar a rosca de modo a misturar o agente e o veículo obtendo, através disso, uma composição líquida enquanto conduz o agente e o veículo para baixo do barril em direção à saída de descarga 12, em que a dita composição tem uma concentração de agente terapêutico, descarregar a composição líquida a partir da saída de descarga 12 do barril em uma unidade de retenção 2, em que a unidade de retenção 2 é configurada de modo que o tempo de permanência de unidade da composição líquida seja pelo menos suficiente para normalizar a concentração de agente terapêutico, descarregar a composição líquida a partir da unidade de retenção 2 (por exemplo, através do uso de um medidor de fluxo operativamente controlado como atualmente revelado) e processar a mesma.
[0049] Como para qualquer outra modalidade da presente revelação, é possível combinar o uso de um misturador de rosca como unidade de mistura 1 com um sistema de microdosagem 8 e/ou um sistema de pesagem em linha 9 do agente terapêutico. A adoção tanto da microdosagem quanto da pesagem em linha é preferencial.
[0050] A partir da unidade de mistura 1, a composição líquida é descarregada dentro de uma unidade de retenção 2. Por exemplo, a saída de descarga 12 de um misturador de rosca é conectada de modo fluido a uma entrada 13 da unidade de retenção 2. Tipicamente, a unidade de retenção 2 é um tanque. De acordo com a presente revelação, a unidade de retenção 2 é configurada para obter um tempo de permanência da composição líquida que é pelo menos suficiente para normalizar a concentração do agente terapêutico. Isso é praticamente feito através da configuração da unidade de modo que a composição líquida seja retida dentro da unidade por um tempo adequado para normalizar sua concentração de agente terapêutico.
[0051] Para uma determinada taxa de alimentação e dispensação predeterminada, a concentração da composição líquida na saída da unidade de mistura pode não corresponder a uma composição alvo. Em outras palavras, quando a composição é descarregada da unidade de mistura 1, sua concentração deve apresentar oscilações em torno de uma concentração alvo. Isso pode estar associado aos parâmetros de material e processo, como geometria escolhida da unidade de mistura 1 (incluindo seu mecanismo de mistura bem como parâmetros de presença, estrutura e operação de um efetor de mistura) ou fenômenos que impactam a solubilidade do agente terapêutico selecionado no veículo líquido selecionado, como umidade e temperatura de etapas de dispensação, alimentação e mistura.
[0052] Os presentes inventores constataram que a presença de uma unidade de retenção 2 como atualmente revelado é uma solução para o problema de oscilações na concentração da composição líquida na saída da unidade de mistura 1. A adoção de uma unidade de retenção 2 implica a formação de uma quantidade em massa da composição líquida que, quando a unidade de retenção 2 é adequadamente configurada, permite a normalização de picos possíveis de concentração positiva e negativa que são formados na unidade de mistura 1 ou a montante, por exemplo, seguindo uma dissolução ou molhagem imperfeita do agente terapêutico. Se a composição líquida descarregada a partir da unidade de mistura 1 for imediatamente processada, por exemplo, em doses únicas (por exemplo, preenchidas em seringas, cartuchos, frascos, ampolas ou secas por congelamento), o risco de uma dessas doses conter um pico de concentração positivo ou negativo seria maior. Esse risco é reduzido e potencialmente neutralizado pelo efeito de diluição trazido pelo uso de unidade de retenção 2.
[0053] Consequentemente, a composição líquida é retida dentro da unidade de retenção 2 de modo a ter um tempo de permanência adequado para normalizar sua concentração. A unidade de retenção pode ser configurada para esse propósito ajustando-se seu volume. O ajuste dos parâmetros de processo, como a posição da entrada 13 através das quais a composição líquida descarregada a partir da unidade de mistura 1 entra na unidade de retenção e a posição da saída 14 através das quais a composição é descarregada a partir da unidade 2, permite a modulação da distribuição de RT.
[0054] O processo atualmente revelado pode incluir adicionalmente etapas opcionais para otimizar a fabricação da composição farmacêutica líquida final.
[0055] Por exemplo, o processo pode incluir uma etapa de descarregar a composição a partir da unidade de retenção 2 e controlar a concentração do agente terapêutico na composição farmacêutica líquida descarregada. O controle pode ser efetuado através de meios convencionais, como técnicas indiretas não destrutivas, por exemplo, radiação UV e NIR, RAMAN. No caso de UV, a composição farmacêutica líquida é inspecionada com uso de um ou mais comprimentos de onda apropriados para quantificar a quantidade de agente terapêutico ou/e a quantidade de excipientes na composição. Os dispositivos de controle 15 que exploram essas técnicas estão comercialmente disponíveis. O controle da concentração do agente terapêutico pode incluir quantificar a concentração do agente na composição, emitir dados que representam a concentração medida, processar os dados gerando, através disso, um sinal correspondente e usar esse sinal para ajustar dinamicamente as taxas de dispensação e alimentação do agente terapêutico ou do veículo líquido a fim de manter a razão entre o agente terapêutico e o veículo líquido alimentada para a unidade de mistura 1 estável ao longo do tempo. O ajuste da taxa de alimentação do veículo líquido pode ser feito por meio de um medidor de fluxo 16 que controla a bomba 7. Como para a pesagem em linha, esse recurso alcança um controle de “retroalimentação” ideal nos ingredientes de composição a fim de evitar e imediatamente corrigir as oscilações na concentração alvo do agente terapêutico. A etapa de controle também pode incluir desviar fora da linha temporariamente a composição farmacêutica líquida descarregada da unidade de retenção 2. O desvio fora da linha pode durar pelo tempo necessário para normalizar a concentração alvo desejada. O desvio pode ser realizado, por exemplo, pelo uso de um medidor de fluxo de três vias 17, que controla a bomba 24, disposta a montante do dispositivo 15 para controlar a concentração do agente terapêutico e a jusante da unidade de retenção.
[0056] O processo também pode incluir uma etapa de monitorar o pH da composição farmacêutica líquida após o último ser descarregado a partir da unidade de mistura 1. O monitoramento pode ser realizado através de qualquer dispositivo de monitoramento de pH comercialmente disponível, como um medidor de pH 18. O monitoramento do pH também pode incluir ajustar o pH da composição no caso de divergir de um pH alvo pretendido. Nesse caso, o dispositivo de monitoramento de pH é uma montagem incluindo um medidor de pH 18 ou dispositivo equivalente e reservatórios dedicados 19 e 20 que contêm um suprimento de uma base e/ou um ácido. O dispositivo de monitoramento de pH pode ser parte (isto é, integrado com) da unidade de retenção 2. A etapa de monitorar o pH pode incluir medir o pH da composição líquida, emitir dados que representam o valor de pH medido, processar os dados gerando, através disso, um sinal correspondente e usar esse sinal para ajustar dinamicamente o pH, se necessário, por exemplo, através da transferência do sinal para um atuador de liberação operativamente conectado aos reservatórios dedicados de ácido e/ou base 19 e 20. Em resposta ao sinal, os reservatórios 19 e 20 podem liberar uma quantidade predeterminada do dito suprimento de ácido e/ou base e conduzir os mesmos para a composição líquida a fim de restaurar um pH alvo desejado.
[0057] O processo também pode incluir uma etapa de ajustar a osmolaridade do veículo líquido que é conduzido a partir do reservatório correspondente 4 para a unidade de mistura 1 (isto é, o ajuste pode ser executado a montante para a etapa de alimentar o veículo para a unidade de mistura 1). O ajuste da osmolaridade pode ser executado através da adição de uma quantidade predeterminada de um agente osmótico, por exemplo, manitol ou qualquer agente equivalente, ao veículo líquido antes de ser alimentada para a unidade de mistura 1. Um suprimento de um agente osmótico pode ser contido em um reservatório dedicado conectado de modo fluido aos elementos que conduzem o veículo líquido a partir de seu reservatório para a unidade de mistura. Por exemplo, os elementos que conduzem o veículo líquido para a unidade de mistura podem incluir um segundo reservatório, por exemplo, um tanque, estoque temporário do veículo e em que uma quantidade predeterminada do agente osmótico pode ser adicionada. Uma vez que o agente osmótico é misturado por adição de modo eficaz dentro do veículo, o último é liberado em uma taxa em tempo contínuo predeterminada como definido acima e conduzido para a unidade de mistura. Alternativamente, o agente osmótico pode ser adicionado ao veículo líquido de uma maneira contínua, por exemplo, por replicação a montante do atual processo.
[0058] O processo também pode incluir uma etapa de filtrar a composição farmacêutica líquida após o último ser descarregado a partir da unidade de mistura 1, por exemplo, após descarregar a composição a partir do barril de um misturador de rosca (isto é, a filtragem pode ser executada a jusante da etapa de descarrega e, de preferência, também da etapa de monitoramento do pH). A filtragem pode ser executada através da condução da composição farmacêutica líquida através de um filtro convencional 21 que tem uma capacidade de filtragem desejada. A etapa de filtrar pode ser executada como a última etapa antes de preencher os recipientes de composição farmacêutica líquida final para comercialização (por exemplo, garrafas, frascos, cartuchos, seringas pré-preenchidas, etc.).
[0059] Em um aspecto adicional, a presente revelação revela um aparelho para a fabricação contínua de uma composição farmacêutica líquida, por exemplo, uma fabricação contínua como atualmente revelado, em que o aparelho compreende: pelo menos duas unidades de dispensação dedicadas 3 e 4, como reservatórios, que contêm um suprimento de um agente terapêutico e um veículo líquido, respectivamente, em que cada unidade de dispensação 3 e 4 inclui um atuador de liberação configurado para acionar a dispensação do veículo líquido e do agente em uma taxa em tempo contínuo predeterminada, em que a taxa do agente e a taxa do veículo líquido são, cada uma, independentemente ajustáveis, a jusante das unidades de dispensação 3 e 4, uma unidade de mistura 1 conectada de modo fluido às unidades de dispensação 3 e 4, em que a unidade de mistura 1 inclui uma câmara de mistura que tem extremidades proximais e distais, uma entrada de alimentação (por exemplo, duas entradas 10 e 11) em uma extremidade proximal da câmara e uma saída de descarga 12 em uma extremidade oposta distal da câmara, em que a câmara é configurada para receber o agente terapêutico e o veículo líquido através da dita entrada, em que a unidade de mistura é configurada para obter uma composição líquida que tem uma concentração de agente terapêutico, a jusante da unidade de mistura 1, uma unidade de retenção 2, por exemplo, um tanque, conectado de modo fluido à saída de descarga 12 da unidade de mistura 1, em que a dita unidade de retenção tem uma entrada 13 e uma saída 14, e em que a dita unidade 2 é configurada para ter um tempo de permanência da composição líquida que é pelo menos suficiente para normalizar a concentração de agente terapêutico, e elementos de condução 5, 6 e 22 dispostos para conectar de modo fluido as unidades de dispensação 3 e 4 com a entrada de alimentação da unidade de mistura 1 e a saída de descarga 12 da unidade de mistura 1 com a entrada 13 da unidade de retenção 2.
[0060] A unidade de dispensação 4 do veículo líquido pode ser um reservatório, por exemplo, um tanque. A unidade de dispensação 4 do veículo líquido pode incluir um atuador de liberação disposto para acionar a dispensação do veículo líquido em uma taxa em tempo contínuo predeterminada, como definido acima. Esse atuador pode ser uma bomba e um medidor de fluxo.
[0061] A unidade de dispensação 3 do agente terapêutico pode ser reservatório, por exemplo, um alimentador agitado. A unidade de dispensação 3 pode incluir um atuador de liberação disposto para acionar a dispensação do agente em uma taxa em tempo contínuo predeterminada, como definido acima. Esse atuador pode ser um dispositivo de microdosagem.
[0062] Os elementos de condução 5 e 6 conectam de modo fluido as unidades de dispensação 3 e 4 do agente e do veículo à unidade de mistura 1. Os elementos de condução 6 podem conter adicionalmente uma bomba 7 ou um componente funcionalmente equivalente.
[0063] Os elementos de condução 5 que conectam a unidade de dispensação do agente 3 e a unidade de mistura podem incluir um dispositivo de pesagem em linha 9. Por exemplo, o dispositivo de pesagem em linha 9 pode ser configurado para captura em linha dos espectros de micro-onda do agente terapêutico e adequado para medir a massa e o teor de umidade dos mesmos, emitir dados que representam a massa medida e o teor de água, processar os dados gerando, através disso, um sinal correspondente e usar esse sinal para ajustar dinamicamente a taxa na qual os atuadores de liberação do agente terapêutico e/ou do veículo líquido dispensam os respectivos materiais. Esse circuito de “retroalimentação” mantém uma razão de fixação entre as quantidades do agente terapêutico e o veículo líquido que são alimentadas de modo eficaz para a unidade de mistura 1 ao longo do tempo. O dispositivo de monitoramento em linha 9 pode ser um dispositivo de pesagem de micro-onda, configurado de modo a monitorar em linha a massa e o teor de umidade do agente terapêutico e emitir os dados que representam os valores medidos. O dispositivo de monitoramento em linha 9 também pode incluir um processador que pode ser operativamente conectado às unidades de dispensação 3 e 4 do agente terapêutico e/ou do veículo líquido. Por exemplo, o processador pode ser configurado para receber os dados do dispositivo de pesagem 9, processar os mesmos e emitir um sinal para os atuadores de liberação ajustando dinamicamente, através disso, o agente terapêutico e/ou veículo líquido de modo de dispensação e alimentação.
[0064] A unidade de mistura 1 é configurada para obter uma composição líquida que tem uma concentração de agente terapêutico. Qualquer unidade de mistura conhecida adequada pode ser usada. Em uma modalidade preferencial, a unidade de mistura 1 pode ser um misturador de rosca incluindo uma rosca giratória, como revelado acima. O uso de um misturador de rosca como unidade de mistura no contexto de um processo para a fabricação contínua de uma composição farmacêutica líquida foi desconhecido.
[0065] Com referência à revelação de um misturador de rosca feito acima, o barril do misturador de rosca pode incluir uma entrada de alimentação (por exemplo, uma abertura) dedicada à alimentação do agente terapêutico e uma entrada de alimentação distinta (por exemplo, uma abertura) dedicada à alimentação do veículo líquido. Ambas as entradas 10 e 11 podem ser posicionadas em uma extremidade distal do barril. Em uma modalidade, a entrada de alimentação 10 dedicada à alimentação do agente terapêutico é posicionada no barril a jusante da entrada de alimentação 11 dedicada ao veículo. A menos que indicado o contrário, a jusante e a montante devem ser entendidos como sendo expressos em relação à direção em que o material (isto é, o agente terapêutico, o veículo e a composição farmacêutica correspondente) flui no aparelho.
[0066] A unidade de retenção 2 é configurada para obter um tempo de permanência da composição líquida que é pelo menos suficiente para normalizar a concentração de agente terapêutico. Isso é feito pela retenção da composição líquida dentro da unidade de retenção 2 por um tempo adequado para normalizar essa concentração. A presença de uma unidade de retenção 2 contrabalança, assim, o impacto negativo na eficácia e segurança do produto final que as oscilações possíveis na concentração do agente terapêutico na saída da unidade de mistura 1 podem ter. As maneiras possíveis para configurar a unidade de retenção 2 para obter esse resultado são reveladas acima. Por exemplo, a geometria da unidade 2, por exemplo, seu volume ou as posições mútuas de sua entrada 13 e saída 14, pode ser ajustada a fim de modificar o tempo de permanência médio de composição líquida e sua distribuição, respectivamente, até alcançar o efeito desejado. Os tempos de permanência de unidade de retenção mais longos que o necessário podem ser adotados, mas são menos preferenciais. Uma vez que o objetivo de normalização foi alcançado, tempos de permanência mais longos (devido a, por exemplo, unidades de retenção superdimensionadas) não traz qualquer vantagem apreciável enquanto aumenta o tempo de permanência de processo geral (que implica tempos de execução mais longos e custos mais altos, que são fatores tipicamente indesejáveis).
[0067] Os vários elementos/dispositivos/unidades do presente aparelho são conectados de modo fluido como apropriado por meio de elementos de condução (por exemplo, 5, 6 e 22) que conduzem o material (por exemplo, o agente terapêutico, o veículo líquido e a composição farmacêutica líquida) a partir dos reservatórios 3 e 4 para a unidade de mistura 1 e, desse modo, na direção contrária daquela unidade 1 para a unidade de retenção 2.
[0068] Outros elementos de condução 23 podem estar presentes para conduzir a composição farmacêutica líquida na direção contrária da unidade de retenção 2 em direção às unidades de processamento adicional, como um mecanismo de embalagem primária, preenchimento ou filtração ou uma estação de secagem por congelamento.
[0069] O aparelho atualmente revelado pode incluir adicionalmente disposições ou dispositivos opcionais que podem ser posicionados a jusante ou a montante da unidade de mistura 1 a fim de executar as etapas que otimizam as características da composição farmacêutica, por exemplo, para atuar de modo convergente com a unidade de retenção 2 e o dispositivo de pesagem em linha 9, para evitar oscilações na concentração da composição líquida.
[0070] Os elementos 23 que conduzem a composição líquida na direção contrária da unidade de retenção 2 podem incluir uma disposição de controle de concentração 15 disposta para controlar a concentração do agente terapêutico na composição farmacêutica líquida. Por exemplo, essa disposição 15 inclui um dispositivo que depende da espectroscopia de UV, NIR ou RAMAN. A técnica para caracterizar uma composição líquida através, por exemplo, de absorbância de UV pelo soluto (nesse caso, o agente terapêutico) ou espectroscopia NIR ou RAMAN é conhecida no campo de produtos farmacêuticos e comercialmente disponíveis. A disposição de controle de concentração 15 pode ser configurada para quantificar o agente terapêutico na composição, por exemplo, através da absorbância em comprimentos de ondas específicos de API, emitir dados que representam a concentração de excipiente/API medida e processar os dados gerando, através disso, um sinal correspondente. Esse sinal pode ser transferido através de elementos apropriados aos atuadores de liberação de unidades de dispensação 3 e 4 do agente terapêutico e/ou do veículo líquido a fim de ajustar as taxas de dispensação e alimentação e normalizar, por fim, a concentração do agente na composição farmacêutica. A implementação de uma disposição de controle, como atualmente revelado, permite obter um controle de qualidade em tempo real.
[0071] Os elementos de condução 6 que conduzem o veículo líquido a partir de sua unidade de dispensação 4 para a unidade de mistura 1 também podem incluir um dispositivo de controle de alimentação de veículo líquido 16 e 7, por exemplo, um medidor de fluxo. Esse dispositivo pode ser operativamente conectado a e atuado por um dos sinais gerados pelo dispositivo de pesagem em linha 9 e pela disposição de controle de concentração 15. Através da realização de um ajuste dinâmico de “retroalimentação” da alimentação do veículo líquido, o presente aparelho fornece um mecanismo adicional para evitar ou normalizar as oscilações na concentração de agente terapêutico.
[0072] Os elementos 23 que conduzem a composição líquida na direção contrária à unidade de retenção 2 podem incluir adicionalmente uma bomba 24 ou um componente funcionalmente equivalente. Os elementos 23 que conduzem a composição líquida na direção contrária à unidade de retenção 2 podem incluir adicionalmente um segundo medidor de fluxo 17 ou dispositivo funcionalmente equivalente. Esse segundo medidor de fluxo 17 pode ser operativamente conectado à disposição de controle de concentração 15 e pode ser operado para desviar temporariamente fora da linha a composição farmacêutica líquida descarregada da unidade de retenção 2 em caso de bruscas oscilações não corrigidas da concentração do agente. O segundo medidor de fluxo 17 pode ser operado pelo tempo necessário para restaurar a concentração de API pretendida. O segundo medidor de fluxo 17 que controla a bomba 24 pode estar na forma de uma válvula de três vias que se deseja desviar a composição líquida fora da linha, como revelado acima.
[0073] Por exemplo, a unidade de retenção 2 pode incluir uma disposição para monitorar o pH da composição farmacêutica líquida e opcionalmente corrigir a mesma no caso de divergências em relação a um pH alvo predeterminado. A disposição pode incluir um dispositivo para monitorar o pH, como qualquer medidor de pH comercialmente disponível 18, um reservatório 20 que contém um suprimento de uma base e/ou um reservatório 19 que contém um suprimento de um ácido, em que os reservatórios 19 e 20 são conectados de modo fluido ao dispositivo de monitoramento de pH 18, e os elementos de condução 25 conectam a disposição à unidade de retenção 2. As quantidades predeterminadas de base e/ou ácido podem ser liberadas dos reservatórios 19 e 20 de acordo com um sinal gerado pelo dispositivo de medição de pH 18. Essas quantidades são, desse modo, adicionadas à composição farmacêutica líquida na unidade de retenção 2 através de elementos de condução 25 pelas bombas 26 e 27 para restaurar o valor de pH predeterminado.
[0074] O aparelho pode incluir adicionalmente disposições dedicadas para adicionar adicionalmente excipientes para a composição, como excipientes para ajustar a osmolaridade da composição farmacêutica líquida como revelado acima.
[0075] A jusante da unidade de retenção 2, o aparelho pode incluir adicionalmente uma disposição 21 para filtrar a composição farmacêutica líquida. De preferência, a disposição - que pode incluir um filtro convencional para propósitos farmacêuticos e cuja capacidade de filtragem pode ser escolhida dependendo do uso pretendido - é disposta de modo a ser o último elemento a jusante antes da composição ser finalmente processada, por exemplo, preenchida, em frascos ou seringas ou seca por congelamento. Portanto, a disposição de filtragem 21 pode ser posicionada a jusante tanto da unidade de retenção 2 quanto da disposição de controle de concentração 15.
[0076] O aparelho também pode incluir uma disposição para secar por congelamento a composição líquida e, portanto, transformar a mesma em uma composição sólido.
[0077] O aparelho também pode incluir uma disposição para coletar a composição acabada em batelada e/ou dividir a mesma em unidades de forma de dosagem única (por exemplo, frascos ou seringas ou doses secas por congelamento) para embalagem de monodose ou de múltiplas doses.
[0078] Em um aspecto adicional, a presente revelação revela o uso de uma montagem incluindo - um dispositivo de microdosagem 8, - a jusante do dispositivo de microdosagem 8, um dispositivo de pesagem em linha 9, e - a jusante do dispositivo de pesagem em linha 9, uma unidade de retenção 2, em que, cada um, por exemplo, como atualmente revelado, consiste em manter uma concentração contínua de um agente terapêutico durante uma fabricação contínua de uma composição farmacêutica líquida, em que a composição contém o dito agente e um veículo líquido.
[0079] A manutenção de uma concentração contínua significa impedir e/ou normalizar as oscilações (isto é, picos positivos e/ou negativos) na concentração de agente terapêutico da composição.
[0080] A montagem também pode incluir uma unidade de mistura 1 posicionada a jusante do dispositivo de pesagem em linha 9 e a montante da unidade de retenção 2. Essa unidade de mistura 1 pode ser um misturador de rosca como atualmente revelado.
[0081] A montagem pode incluir adicionalmente unidades de dispensação 3 e 4 dispostas para dispensar um suprimento do agente terapêutico e um suprimento do veículo líquido, e uma disposição de controle de concentração 15, disposta para controlar a concentração do agente terapêutico na composição farmacêutica, e operativamente conectada aos ditos elementos de dispensação 3 e 4. Nessa modalidade, é, desse modo, realizado um circuito de “retroalimentação” que contribui de uma maneira convergente com o resto da montagem para detectar prontamente as oscilações na concentração do agente terapêutico na composição e acionar um contra-ajuste correspondente da dispensação de agente terapêutico e/ou veículo líquido.
[0082] Em um aspecto adicional, a presente revelação revela uma montagem incluindo: - um dispositivo de microdosagem 8, - a jusante do dispositivo de microdosagem 8, um dispositivo de pesagem em linha 9, e - a jusante do dispositivo de pesagem em linha 9, uma unidade de retenção 2, em que, cada um, por exemplo, como atualmente revelado, é configurado para manter uma concentração contínua de um agente terapêutico durante uma fabricação contínua de uma composição farmacêutica líquida, em que a composição contém o dito agente e um veículo líquido.
[0083] Os vários aspectos atualmente revelados possibilitam uma fabricação contínua, de preferência, automatizada de uma composição farmacêutica líquida incluindo um agente terapêutico, notavelmente um ingrediente ativo biotecnológico. O processo e o aparelho podem ser prontamente ampliados/reduzidos simplesmente pelo ajuste do tempo de execução ou taxas de fluxo a fim de ajustar uma ampla variedade de diferentes necessidades de fabricação. Os aspectos atualmente revelados podem ser rapidamente adaptados a produções em escala comercial, de pesquisa e de desenvolvimento. Isso é possível, entre outros, devido ao curto tempo de desenvolvimento, à possibilidade de trabalhar com baixas quantidades de agente terapêutico, pequena ocupação geral, produção de água reduzida e presença de soluções para manter um controle rígido sobre os parâmetros de composição principais, como a concentração de agente terapêutico na composição líquida. A automatização também pode ser alcançada de modo a tornar o processo e o aparelho compatíveis com a maioria das atuais exigências em termos de qualidade e segurança para a fabricação de produtos farmacêuticos.
[0084] As modalidades e vantagens adicionais dos aspectos atualmente revelados se tornarão evidentes para um leitor versado em luz dos exemplos fornecidos abaixo.
EXEMPLOS
[0085] Um peptídeo amorfo API, foi adicionado ao misturador de rosca de 12 mm de diâmetro e 240 mm de comprimento com uso de microdosagem em uma frequência de cerca de 5 mg de doses a cada 45 s. Um veículo líquido, que contém água para injeção e excipientes em uma concentração de cerca de 5 % foi adicionado na taxa de cerca de
65 ml/min. A rosca de misturador foi girada a 200 rpm e a solução foi levada para um tanque com um volume líquido de cerca de 100 ml. A solução foi agitada e o pH foi continuamente ajustado para 4,5 com uso de solução de 10 % de HCI ou 10 % de NaOH. Uma bomba de saída foi conectada ao tanque e o fluxo de saída de solução foi definido para cerca de 65 ml/min a fim de manter o volume de tanque constante a cerca de 100 ml. A solução foi bombeada através de um filtro combinado de 0,45 µm e 0,2 µm e a concentração de API foi medida em linha com uso de um método UV. Verificou-se que a concentração alcança o estado contínuo em 12 minutos, após o qual uma concentração de 0,1 mg/ml +/- 5 % foi mantida por cerca de 1 h a 30 minutos antes de finalizar o experimento.
[0086] Um peptídeo amorfo API, foi adicionado ao misturador de rosca de 12 mm de diâmetro e 240 mm de comprimento com uso de microdosagem em uma frequência de cerca de 5 mg de doses a cada 2,4 s. Um veículo líquido, que contém água para injeção e excipientes em uma concentração de cerca de 5 % foi adicionado na taxa de cerca de 17 ml/min. A rosca de misturador foi girada a 200 rpm e a solução foi levada para um tanque com um volume líquido de cerca de 25 ml. A solução foi agitada e o pH foi continuamente ajustado para 4,5 com uso de solução de 10 % de HCI ou 10 % de NaOH. Uma bomba de saída foi conectada ao tanque e o fluxo de saída de solução foi definido para cerca de 17 ml/min a fim de manter o volume de tanque constante a cerca de 27 ml. A solução foi bombeada através de um filtro combinado de 0,45 µm e 0,2 µm e a concentração de API foi medida em linha com uso de um método UV.
Verificou-se que a concentração alcança o estado contínuo em 9 minutos, após o qual uma concentração de 7,5 mg/ml+/- 3 % foi mantida por cerca de 1 h antes de finalizar o experimento.

Claims (23)

REIVINDICAÇÕES
1. Processo para a fabricação contínua de uma composição farmacêutica líquida, sendo o processo caracterizado por compreender as etapas de: fornecer um suprimento de um agente terapêutico e um suprimento de um veículo líquido, dispensar o agente terapêutico e o veículo líquido dos suprimentos correspondentes e alimentar os mesmos em uma unidade de mistura (1), em que a dita dispensação e a dita alimentação são realizadas de acordo com uma taxa em tempo contínuo predeterminada, em que a taxa do agente e a taxa do veículo líquido são, cada uma, independentemente ajustáveis, operar a unidade de mistura (1) obtendo, através disso, uma composição líquida que tem uma concentração de agente terapêutico, descarregar a composição líquida a partir da unidade de mistura (1) em uma unidade de retenção (2), em que a unidade de retenção (2) é configurada de modo que o tempo de permanência de unidade da composição líquida seja pelo menos suficiente para normalizar a concentração de agente terapêutico, descarregar a composição líquida a partir da unidade de retenção (2) e processar a mesma.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica inclui qualquer um ou mais dentre um peptídeo, uma proteína e um anticorpo.
3. Processo, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a composição líquida está na forma de uma solução ou uma suspensão.
4. Processo, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que as composições farmacêuticas líquidas contêm mais que cerca de 0,05 mg/ml de um agente terapêutico por unidade de volume da composição.
5. Processo, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a dispensação e a alimentação do agente e do veículo são feitas de acordo com um fluxo contínuo.
6. Processo, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a dispensação e a alimentação do agente são feitas de acordo com uma frequência enquanto a dispensação e a alimentação do veículo são feitas de acordo com um fluxo contínuo.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por incluir as seguintes etapas: fornecer um suprimento de um agente terapêutico e um veículo líquido, em que os suprimentos são contidos em unidades de dispensação dedicadas (3,4), dispensar o agente terapêutico e o veículo líquido a partir dos suprimentos correspondentes e alimentar os mesmos em um misturador de rosca (1) por meio de elementos de condução (5,6) que conectam de modo fluido as unidades de dispensação correspondentes (3,4) e o misturador de rosca (1), em que a dita dispensação e a dita alimentação são realizadas de acordo com uma taxa em tempo contínuo predeterminada, em que a taxa do agente e a taxa do veículo líquido são, cada uma, independentemente ajustáveis, em que o misturador de rosca (1) inclui um barril e pelo menos uma rosca disposta dentro do barril e gira ao longo de um eixo geométrico central do último, pelo menos uma entrada de alimentação (10,11) em uma extremidade proximal do barril e uma saída de descarga (12) em uma extremidade oposta distal do barril, operar a rosca de modo a misturar o agente e o veículo obtendo, através disso, uma composição líquida enquanto conduz o agente e o veículo para baixo do barril em direção à saída de descarga (12), em que a dita composição tem uma concentração de agente terapêutico, descarregar a composição líquida a partir da saída de descarga (12) do barril em uma unidade de retenção (2), em que a unidade de retenção (2) é configurada de modo que o tempo de permanência de unidade da composição líquida seja pelo menos suficiente para normalizar a concentração de agente terapêutico, descarregar a composição líquida a partir da unidade de retenção (2) e processar a mesma.
8. Processo, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a dispensação do agente terapêutico inclui a microdosagem do mesmo.
9. Processo, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a dispensação e a alimentação do agente terapêutico incluem pesar em linha os mesmos.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a pesagem em linha do agente terapêutico inclui a captura em linha de espectros de micro-onda adequados para medir a massa e o teor de umidade do agente terapêutico dispensado, emitir dados que representam a massa medida e o teor de água, processar os dados gerando, através disso, um sinal correspondente, e usar esse sinal para ajustar dinamicamente as taxas de dispensação e alimentação do agente terapêutico e/ou do veículo líquido.
11. Processo, de acordo com as reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a pesagem em linha do agente terapêutico inclui medir a perda de peso do suprimento correspondente durante a dispensação do agente terapêutico.
12. Processo, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizado por incluir adicionalmente uma etapa de descarregar a composição a partir da unidade de retenção (2) e controlar a concentração do agente terapêutico na composição farmacêutica líquida descarregada, em que o dito controle inclui quantificar a concentração do agente na composição, emitir dados que representam a concentração medida, processar os dados gerando, através disso, um sinal correspondente e usar esse sinal para ajustar dinamicamente as taxas de dispensação e alimentação do agente terapêutico ou do veículo líquido a fim de manter a razão entre o agente terapêutico e o veículo líquido alimentados para a unidade de mistura (1) estável ao longo do tempo.
13. Processo, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizado por ser um processo automático.
14. Aparelho para a fabricação contínua de uma composição farmacêutica líquida, sendo o aparelho caracterizado por compreender: pelo menos duas unidades de dispensação dedicadas (3,4), que contêm um suprimento de um agente terapêutico e um veículo líquido, respectivamente, em que cada unidade de dispensação (3,4) inclui um atuador de liberação configurado para acionar a dispensação do veículo líquido e o agente em uma taxa em tempo contínuo predeterminada, em que a taxa do agente e a taxa do veículo líquido são, cada uma, independentemente ajustáveis, a jusante das unidades de dispensação (3,4), uma unidade de mistura (1) conectada de modo fluido às unidades de dispensação (3,4), em que a unidade de mistura (1) inclui uma câmara de mistura que tem extremidades proximais e distais, uma entrada de alimentação em uma extremidade proximal da câmara e uma saída de descarga (12) em uma extremidade oposta distal da câmara, em que a câmara é configurada para receber o agente terapêutico e o veículo líquido através da dita entrada, em que a unidade de mistura é configurada para obter uma composição líquida que tem uma concentração de agente terapêutico, a jusante da unidade de mistura (1), uma unidade de retenção (2) conectada de modo fluido à saída de descarga (12) da unidade de mistura (1), em que a dita unidade de retenção tem uma entrada (13) e uma saída (14), e em que a dita unidade (2) é configurada para ter um tempo de permanência da composição líquida que é pelo menos suficiente para normalizar a concentração de agente terapêutico, e elementos de condução (5,6,22) dispostos para conectar de modo fluido as unidades de dispensação (3,4) à entrada de alimentação da unidade de mistura (1) e a saída de descarga (12) da unidade de mistura (1) à entrada (13) da unidade de retenção (2).
15. Aparelho, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de mistura é um misturador de rosca.
16. Aparelho, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que os elementos de condução (5) que conectam a unidade de dispensação do agente (3) e a unidade de mistura incluem um dispositivo de pesagem em linha (9).
17. Aparelho, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de pesagem em linha (9) é configurado para captura em linha dos espectros de micro-onda do agente terapêutico e adequado para medir a massa e o teor de umidade do mesmo, emitir dados que representam a massa medida e o teor de água, processar os dados gerando, através disso, um sinal correspondente, e usar esse sinal para ajustar dinamicamente a taxa em que os atuadores de liberação do agente terapêutico e/ou do veículo líquido dispensam os respectivos materiais.
18. Aparelho, de acordo com as reivindicações 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de pesagem em linha (9) é configurado para medir a perda de peso da unidade de dispensação (3).
19. Aparelho, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizado por incluir adicionalmente elementos (23) que conduzem a composição farmacêutica líquida para fora da unidade de retenção (2) em direção às unidades de processamento adicional, em que esses elementos de condução (23) incluem uma disposição de controle de concentração (15) disposta para controlar a concentração do agente terapêutico na composição farmacêutica líquida.
20. Aparelho, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a disposição de controle de concentração (15) inclui um dispositivo que depende da espectroscopia de UV, NIR ou RAMAN, e é configurada para quantificar o agente terapêutico na composição.
21. Aparelho, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a unidade de retenção (2) inclui adicionalmente uma disposição configurada para monitorar o pH da composição farmacêutica líquida e corrigir opcionalmente a mesma no caso de divergências em relação a um pH alvo predeterminado.
22. Uso caracterizado por ser de uma montagem que inclui: - um dispositivo de microdosagem (8), - a jusante do dispositivo de microdosagem (8), um dispositivo de pesagem em linha (9), e - a jusante do dispositivo de pesagem em linha (9), uma unidade de retenção (2), para manter uma concentração contínua de um agente terapêutico durante uma fabricação contínua de uma composição farmacêutica líquida, a composição que contém o dito agente e um veículo líquido.
23. Montagem caracterizada por incluir: - um dispositivo de microdosagem 8, - a jusante do dispositivo de microdosagem 8, um dispositivo de pesagem em linha 9, e - a jusante do dispositivo de pesagem em linha 9, uma unidade de retenção 2, a montagem que é configurada para manter uma concentração contínua de um agente terapêutico durante uma fabricação contínua de uma composição farmacêutica líquida, em que a composição contém o dito agente e um veículo líquido.
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