UA126705C2 - Нова сіль цистеаміну для одержання високореспірабельних частинок - Google Patents
Нова сіль цистеаміну для одержання високореспірабельних частинок Download PDFInfo
- Publication number
- UA126705C2 UA126705C2 UAA202007414A UAA202007414A UA126705C2 UA 126705 C2 UA126705 C2 UA 126705C2 UA A202007414 A UAA202007414 A UA A202007414A UA A202007414 A UAA202007414 A UA A202007414A UA 126705 C2 UA126705 C2 UA 126705C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cysteamine
- hyaluronate
- microparticles
- solution
- hyaluronic acid
- Prior art date
Links
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 title claims abstract description 109
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 115
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 42
- -1 cysteamine hyaluronate salt Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 claims description 45
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 claims description 45
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 45
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 43
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 42
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 42
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 26
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 26
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 17
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 17
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 15
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 10
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 206010011777 Cystinosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 2
- 244000301682 Heliotropium curassavicum Species 0.000 claims 1
- 235000015854 Heliotropium curassavicum Nutrition 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 claims 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 claims 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 16
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 15
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 13
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- NSKJTUFFDRENDM-ZVGUSBNCSA-N 2-aminoethanethiol;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound NCCS.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O NSKJTUFFDRENDM-ZVGUSBNCSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229940008046 cysteamine bitartrate Drugs 0.000 description 4
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000008095 long lasting therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1NC(=O)OC1 ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011763 Cystic fibrosis lung Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940000673 orphan drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002859 orphan drug Substances 0.000 description 1
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000790 scattering method Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000003156 secondary amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
Abstract
У винаході запропоновані інгальовані мікрочастинки, які містять сіль цистеаміну гіалуронат. Також запропоновані спосіб їх одержання та їх фармацевтична композиція.
Description
Рівень техніки
Цистеамін являє собою активний інгредієнт, який, як відомо, застосовний при лікуванні цистинозу. Дотепер кілька фармацевтичних продуктів, наприклад, Сув«їадопФ (капсули цистеаміну бітартрата), Ргосузріф (капсули цистеаміну бітартрата, що розчиняються в
КЬІШКЬІВНИКУ) ії Сувіадгор5Ф (очні краплі цистеаміну гідрохлориду), дозволені до використання в
Європі за цим терапевтичним показанням.
Відносно нещодавно цистеаміну було надано статус орфанного препарату для лікування муковісцидозу. Муковісцидоз (СЕ) - це спадкове захворювання, яке вражає клітини легенів і залози кишківника/підшлункової залози, які секретують рідини, наприклад, слиз або травні соки, відповідно. Як наслідок, ці рідини стають густими і в'язкими, блокуючи дихальні шляхи і відтік травних соків. Це призводить не тільки до проблем з перетравлюванням і всмоктуванням їжі, але, що ще гірше, до хронічних інфекційних хвороб і запалення легенів. Через зниження функції легень загострення або епізоди гострого погіршення симптомів СЕ в легенях, часто в результаті бактеріальної інфекції, є основною причиною захворюваності та смертності.
Дотепер захворювання легень при муковісцидозі лікують, головним чином, з використанням комбінації антибіотиків, протизапальних засобів, бронхорозширюючих засобів і муколітиків.
Було показано, що цистеамін успішно лікує симптоми СЕ за рахунок зменшення товщини слизу, що дозволяє легше його виводити (муколітична активність), одночасно діючи безпосередньо проти бактерій в легенях (антибактеріальна активність).
Таким чином, загальні мультиактивні властивості цистеаміну (зниження надмірної кількості слизу в дихальних шляхах, знищення бактерій, відповідальних за рецидивуючі інфекції дихальних шляхів і руйнування біоплівок, в яких вони колонізуються) можуть бути терапевтично ефективні для пацієнтів з СЕ (див. сгапат Оемегеих еї аї. "Сузівєатіпе аз а Ешиге Іпіегмепійп іп
Сувіїс Ріргозіз Адаїіп5і Ситепі апа Етегдіпа Раїподепе: А Раїїєпі-рбазейд ех мімо Зщшау Сопіїнтіпа її5 АпіїтістобіаІ апа Мисоасіїме Роїепійа! іп 5хХриїшит", ЕВіоМедісіпе (2015) 1507-1512; та Спагіег еї а!І., 2014: пир//ах.дої.ога/10.1 188/51 3023-014-0189-21.
Як наслідок цих спостережень, необхідними є інгаляційні препарати цистеаміну для лікування захворювань легень. Фактично, для підвищення ефективності цистеаміну в легенях лікарський засіб має доставлятися у вигляді аерозолю безпосередньо в дихальні шляхи
Зо пацієнта.
Доставка лікарського засобу в легені має безліч переваг з точки зору введення лікарського засобу, наприклад, неінвазивний спосіб введення, нижча метаболічна активність, запобігання пресистемному метаболізму, швидке системне всмоктування і, перш за все, висока локальна концентрація лікарського засобу, яка дозволяє контрастувати інфекцію слизової оболонки легень/запалення і покращувати загоєння тканин. Однак, для протидії чужорідним частинкам, що потрапили в організм, легені мають кілька механізмів очищення (мукоциліарний транспорт, альвеолярні макрофаги, абсорбційна і метаболічна деградація), які, на жаль, можуть діяти як бар'єри для інгаляційних лікарських засобів, знижуючи їхню терапевтичну ефективність. Отже, для обмеження механізму легеневого кліренсу і забезпечення посилення терапевтичного ефекту та/або контрольованого вивільнення лікарського засобу, системи доставки лікарського засобу на основі частинок стали інноваційною і багатообідяючою альтернативою звичайним розчинам для інгаляції лікарських засобів.
Наприклад, в патенті США 2017/0348254 розкриті мікрочастинки цистеаміну бітартрата, отримані шляхом розпилюючого сушіння активного інгредієнта разом зі стабілізуючими агентами, наприклад, трегалозою і лейцином. Однак, аеродинамічні характеристики отриманого порошку були низькими, а дози тонкодисперсних частинок були мінімальними: після аерозолізації висушеного розпиленням порошку в кількості приблизно від 160 до 270 мг доза тонкодисперсних частинок цистеаміну бітартрата становила лише від З до 6,9 мг. Отже, з огляду на цю дуже невелику кількість лікарського засобу, яка потрапляє до легень після аерозолізації понад 100 мг порошку, все ще необхідний ефективний інгаляційний препарат цистеаміну, який має високу респірабельність.
Інша задача, яку необхідно вирішити - це нестабільність цистеаміну в твердому стані, беручи до уваги введення шляхом інгаляції. На жаль, вдихаємі інгаляційні мікрочастинки, виготовлені з використанням існуючих солей цистеаміну (наприклад, описаних в патенті США 2017/0348254), до того ж в діапазоні оптимальних розмірів для доставки в легені (1-5 мкм), продемонстрували дуже погане проникнення в легені, головним чином, через високу чутливість діючої речовини до умов навколишнього середовища. Зазначені солі є, по суті, гігроскопічними, розтікаються за рахунок поглинання вологи і схильні до окислювального розпаду. Крім того, солі цистеаміну, відомі з комерційно доступних продуктів, наприклад, гідрохлорид і бітартрат, мають бо несприятливий розмір частинок, який визначає погані аеродинамічні властивості, що робить зазначені солі непридатними для інгаляції у вигляді сухого порошку.
В патенті СМ 101 367 884, крім того, розкрито кон'югат тіольованої гіалуронової кислоти, ковалентно зв'язуючий (амідним зв'язком) цистеамін, і спосіб його одержання. Вказаний спосіб включає додавання 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)-карбодиіміду (ЕПВАС) і М- гідроксисукциніміду (МН) до розчину гіалуронової кислоти для того, щоб активувати карбоксильну групу; потім додавання цистеаміну гідрохлориду і ліофілізацію реакційної суміші з одержанням кон'югату "полімер - лікарський засіб", застосовного в якості біоадгезивного матеріалу для неін'єкційних препаратів. Однак, в зазначеному способі використовуються як
ЕБАС, так і МН5 - реагенти, не визнані безпечними для інгаляції. Більш того, кон'югат являє собою нову хімічну сполуку, яка змінює визнану безпеку цистеаміну для використання людиною.
Нарешті, одержаний кон'югат, що являє собою ліофілізований порошок, не придатний навіть для інгаляції з використанням порошкового інгалятора.
Таким чином, використання цистеаміну у вигляді сухого порошка для інгаляцій при лікуванні захворювань легень додатково потребує відкриття нових стабільних і респірабельних сухих похідних лікарьского засобу.
Стислий опис графічних матеріалів
На Фіг. 1 проілюстровані СЕМ зображення а) частинок цистеамінової основи і б) висушених розпиленням мікрочастинок цистеаміну гіалуронату. Висушені розпиленням мікрочастинки характеризуються округлими структурами і зморщеною поверхнею, тоді як цистеамінова основа характеризуется частинками, подібними до пластівців.
На Фіг. 2 проілюстровані ІЧ-Фур'є спектри а) частинок цистеамінової основи, Б) гіалуронату натрію і с) висушених розпиленням мікрочастинок гіалуронової кислоти.
На Фіг. З проілюстровано ІЧ-Фур'є спектр висушених розпиленням мікрочастинок цистеаміну гіалуронату. На Фіг. 4 проілюстровані спектри ЯМР "ЗС гіалуронату натрію, висушених розпиленням мікрочастинок цистеаміну гіалуронату, висушеного розпиленням порошка гіалуронової кислоти і цистеамінової основи. При порівнянні спектра цистеаміну гіалуронату з іншими, про солеутворення явно свідчить наявність піків обох противойонів: гіалуронової кислоти і цистеаміну. Однак, спектр висушених розпиленням мікрочастинок цистеаміну гіалуронату демонструє відмінності від спектрів одних тільки противойонів і гіалуронату натрію.
Зо На Фіг 5 проілюстровані СЕМ зображення висушених розпиленням мікрочастинок цистеаміну гіалуронату: а) Препарат Ме2: 2,2 95 цистеаміну/87,8 95 гіалуронату натрію.
Б) Препарат Меб: 13,1 95 цистеаміну/78,2 95 гіалуронату натрію/8,7 95 І -лейцину. с) Препарат Ме7: 13,4 95 цистеаміну/69,1 95 гіалуронату натрію/17,5 95 | -лейцину. а) Препарат Мов: 12,1 95 цистеаміну/70,2 95 гіалуронату натрію/17,7 Фо | -лейцину.
Визначення
З метою даного винаходу термін "респірабельність" відноситься до кількості лікарського засобу, яка потрапила в легені, по відношенню до кількості порошка у вигляді аерозолю.
Термін "доза тонкодисперсних частинок" (Ріпе Рапісіе ЮБо5зе, ЕРО) означає кількість лікарьского засобу в доставленій дозі, частинки в якій мають аеродинамічний діаметр менше 5 мкм. Ці частинки здатні проникати в легені під час вдиху. Термін "фракція тонкодисперсних частинок" (Ріпе Рагіїсіє Егасіоп, ЕРЕ) означає ЕРО, виражену у відсотках від доставленої дози, що означає кількість порошка, який залишив інгалятор.
Термін "середній розмір частинок" описує діаметр частинок в мкм, де розподіл частинок за розмірами ділиться порівну на дві сукупності. З метою даного винаходу середній розмір частинок розраховується за об'ємним розподілом (Юуво).
Термін "загальна активність" стосовно іонообмінної смоли означає загальну кількість доступних ділянок на одиницю маси, з якими протийон може зв'язуватися для іонного обміну.
Виражається в міліеквівалентах на грам (мекв./г).
Термін "хвороба легень" включає в себе будь-яке респіраторне захворювання, яке вражає легені, наприклад, муковісцидоз і СОРО.
Абревіатура "Магк" означає гіалуронат натрію, при цьому "ГК" означає гіалуронова кислота.
Термін "близько" стосовно значення означає заявлене значення плюс або мінус 5 95, при цьому стосовно діапазону означає крайні значення плюс або мінус 5 95.
Детальний опис винаходу
Дотепер така полімерна речовина, як гіалуронова кислота, ніколи не використовувалася для одержання нових солей цистеаміну.
ГК являє собою природний полісахарид, який складається з лінійного ланцюга О- глюкуронової кислоти і М-ацетилглюкозаміну, і являє собою наявний в надлишку компонент бо позаклітинного матриксу сполучної тканини, синовіальної рідини, ембріональної мезенхіми і склоподібного тіла. Незважаючи на те що гіалуронова кислота відома своєю протизапальною активністю, вона ніколи не розглядалася як протийон для одержання солі цистеаміну. Фактично, через низьку кислотність ГК не очікується, що вона утворює стабільну сіль зі слабкою основою цистеаміном у твердій формі. Більш того, ГК комерційно доступна в формі натрієвої солі гіалуронової кислоти, яка запобігає утворенню солі ГК зі слабкою основою цистеаміном.
Після тривалих експериментів автори даного винаходу несподівано виявили, що можна легко отримати сіль цистеаміну гіалуронат, яка є стабільною в твердій формі і може успішно використовуватися для одержання високореспірабельних мікрочастинок.
Отже, першим об'єктом даного винаходу є спосіб одержання мікрочастинок цистеаміну гіалуронату, причому вказаний спосіб включає наступні стадії: а. Розчинення гіалуронату натрію. р. Додавання іонообмінної смоли. с. Фільтрації одержаного розчину. й. Додавання цистеамінової основи. е. Розпилюючого сушіння одержаного розчину.
Більш конкретно, на стадії а. пропонується розчинення гіалуронату натрію, що має молекулярну масу в інтервалі між 22 кДа і 2 МдДа, переважно в інтервалі між 30 кДа і 1 МдДа, у відповідному розчиннику. Вказаний розчинник може бути полярним розчинником, переважно водою. Значення рН розчину гіалуронату знаходиться в діапазоні між 6,1 і 6,9.
На стадії Б. пропонується додавання іонообмінної смоли, переважно катіонообмінної смоли, до розчину гіалуронату. В переважному варіанті реалізації винаходу використовується сильнокислотна катіонообмінна смола (наприклад, ЮОоу"ех Мопозрпеге"м 6500 (Н) матриця стиролу-ОМВ гелевого і сульфонової кислоти як функціональної групи). Сильна катіонна смола може бути використана в періодичному або безперервному режимі. Переважно, смолу використовували в періодичному режимі, що означає, що розчин гіалуронату перебуває у безпосередній взаємодії із смолою протягом часу, необхідного для завершення іонного обміну, а потім видаляється. Для того, щоб збільшити взаємодію між гіалуронатом натрію і смолою, розчин може бути витриманий при перемішуванні протягом потрібного періоду часу, наприклад, від 1 до З годин. Таким чином, з розчину гіалуронату одержували вільну гіалуронову кислоту
Зо шляхом використання здатності смоли обмінювати іони Ня на іони Маж. Значення рн одержаного розчину ГК знаходилося в діапазоні між 2,2 і 2,8.
Потім відпрацьовану смолу видаляли з розчину ГК шляхом фільтрації (стадія с.). Термін "фільтрація" охоплює будь-який спосіб фільтрації, відомий фахівцям в даній області техніки, наприклад, фільтрацію з використанням воронки Бюхнера або мембрани. Після відновлення розчину ГК додавали вільну основу цистеамін (стадія 4.) з утворенням сольового розчину цистеамінової основи і гіалуронової кислоти. Сольовий розчин, одержаний на стадії 4., мав масове співвідношення (мас./мас.) цистеамінової основи до гіалуронової кислоти (у вигляді гіалуронату) в діапазоні між 1:3 і 1:10, переважно в діапазоні між 1:5 і 1:68, білош переважно близько 1:7. Значення рН одержаного сольового розчину знаходилося в діапазоні між близько 3,716,9.
На закінчення, сольовий розчин піддавали процесу розпилюючого сушіння (стадія е.).
Розпилююче сушіння виконували з використанням відповідної розпилюючої сушарки, наприклад, розпилюючої міні-сушарки ВоОспі В-191 або В-290. З метою даного винаходу переважні, але не обмежуючі діапазони робочих умов можуть бути наступними: температура на вході в інтервалі між 120 ї 160 "С, розпилення в інтервалі між 80 і 100 95, швидкість подачі в інтервалі між 2 і 6 мл/хв і швидкість потоку повітря в інтервалі між 400 ї 700 л/год. Крім того, інтервал очистки сопла відрегулювали на рівні 5 (одна продувка кожні 7 с).
Переважно, зазначена стадія сушки е. дозволяє легко отримувати інгальовані мікрочастинки цистеаміну гіалуронату.
Зазначені мікрочастинки, по суті, мають логарифмічно нормальний розподіл за розміром, з середнім розміром частинок (Оухо) менше 10 мкм, переважно менше 5 мкм, і стандартне відхилення середнього значення, яке менше або дорівнює ж 0,5 мкм. Розподіл частинок за розміром висушених розпиленням порошків визначали методом розсіювання лазерного випромінювання (ЗргауТес, Малверн, Великобританія). Приблизно 10 мг порошка диспергували в 20 мл розчину 0,1 95 (мас./06.) Зрап 80 в циклогексані і обробляли ультразвуком протягом 5 хвилин. Серед препаратів Мо 2 і Мо 8, наведених в таблиці 1, значення ЮОуго і стандартне відхилення складали 2,66:-0,03 і 2,57 0,06, відповідно.
Морфологічні характеристики висушених розпиленням мікрочастинок вивчали методом скануючої електронної мікроскопії (СЕМ, ЗОРКА 40, Са 2еї55 МТ5 СтрН, Оберкохен, бо Німеччина). Більш конкретно, цистеамінова основа (Фіг. 1 (а)) характеризується частинками,
подібними до пластівців при цьому висушені розпиленням мікрочастинки цистеаміну гіалуронату (Б) характеризуються округлими структурами зі зморщеною поверхнею. Ця структура демонструє, що частинки солі пусті, що дає важливу перевагу для респірабельності через низьке значення насипної щільності порошка, утвореного пустими частинками. Насипну щільність порошків визначали згідно з останнім виданням Європейської фармакопеї. Одержані значення насипної щільності складали 0,24ж0,02 г/см? для порошка Мо 2 і 0,2250,01 г/см3 для порошка Мо 8.
Крім того, умови розпилюючого сушіння забезпечують одержання порошка з мікрочастинок, який є фізично і хімічно стабільним. Як було розглянуто вище, вільна основа цистеамін (рКа 9,42) являє собою молекулу, досить нестабільну в умовах навколишнього середовища не тільки у розчині, але і у вигляді порошка. Гіалуронова кислота, як сольовий протийон, стабілізує тіолатамін. Одержаний висушений розпиленням порошок з мікрочастинок для вдихання, через вбудовування цистеаміну в полімерну структуру гіалуронової кислоти, більш стійкий до умов навколишнього середовища при зберіганні, ніж інші солі цистеаміну.
В іншому аспекті, даний винахід стосується мікрочастинок, які містять цистеаміну гіалуронат і, необов'язково, фармацевтично прийнятну добавку. В цьому сенсі стадія 4. може додатково включати додавання до розчину гіалуронової кислоти добавки(ок), застосовної(их) для покращення форми частинок або підвищення стабільності частинок. Фармацевтично прийнятна(ї) добавка(и), наприклад, може(уть) бути вибрана(ї) з групи, яка складається з амінокислот, наприклад, лейцину, цукрів, наприклад, трегалози, або органічних кислот, наприклад, аскорбінової кислоти або оцтової кислоти.
Ще в одному аспекті даний винахід стосується покритих мікрочастинок цистеаміну гіалуронату. В цьому сенсі стадія е. може забезпечувати одночасне розпилення двох окремих розчинів: одного розчину активного інгредієнта з внутрішньої сторони (внутрішній отвір) і одного розчину добавки(ок) із зовнішньої сторони (зовнішній отвір) по відношенню до сопла. Більш конкретно, у внутрішній отвір подається розчин цистеамінової основи і гіалуронової кислоти, при цьому в зовнішній отвір подається розчин, який містить добавку(и). Потім обидва розчини одночасно, але окремо один від одного, розпилюють через сопло, переважно, через коаксіальне сопло, яке має діаметр в діапазоні від 0,5 до 0,9 мм, переважно дорівнює 0,7 мм,
Зо що дозволяє отримувати висушені розпиленням покриті мікрочастинки з однорідними характеристиками.
В переважному варіанті реалізації винаходу вибрана добавка являє собою І -лейцин.
Лейцин відомий як змазка, яка підходить для одержання інгальованих частинок. Однак, за даним винаходом лейцин, осаджений зовні, сприяє захисній дії поверх цистеаміну гіалуронату, таким чином, підвищуючи фізичну/хімічну стабільність мікрочастинок цистеаміну гіалуронату. По суті, автори винаходу несподівано виявили, що лейцин має цінну здатність запобігати як липкості гіалуронової кислоти, так і гігроскопічності цистеаміну.
Мікрочастинки згідно з переважним варіантом реалізації винаходу містять: від 10 до 30 95 мас./мас. цистеаміну, від 50 до 80 95 мас./мас. гіалуронової кислоти, і від 6 до 20 95 мас./мас. лейцину.
Спосіб за даним винаходом дозволяє отримувати порошок, частинки якого мають розмір, щільність і форму, придатні для утворення стабільного аерозолю з повільним потоком повітря.
Одержаний аерозоль полегшує транспортування частинок лікарського засобу в легені шляхом інгаляції для досягнення прогнозованим і відновлювальним чином бронхіальної й альвеолярної частин дихальних шляхів.
Згідно з будь-яким аспектом даного винаходу, респірабельна фракція (ЕРЕ) отриманого порошка мікрочастинок може несподівано сягати значень вище 60 95. Це особливо помітно в порошках, в які додано добавку лейцин. Оптимальні результати можуть бути отримані при використанні коаксіального сопла для розпилення розчину лейцину, який має відсотковий вміст лейцину більше 10 95 мас./о0б. Навпаки, розчини з нижчою концентрацією лейцину більш ефективні з використанням класичного сопла.
В іншому аспекті, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить мікрочастинки цистеаміну гіалуронату за даним винаходом. Ще в одному аспекті, даний винахід стосується застосування мікрочастинок цистеаміну гіалуронату або його композицій в порошковому інгаляторі.
В даному винаході розглядається і вирішується важлива проблема, яка полягає в тому, щоб отримати нове стабільне сольове похідне цистеаміну. Переважно, спосіб за даним винаходом дозволяє отримувати нову сіль цистеаміну, яка являє собою цистеаміну гіалуронат. Отже, ще бо одним об'єктом даного винаходу є сіль цистеаміну гіалуронат.
Утворення нової солі цистеаміну гіалуронату за способом даного винаходу було продемонстровано інфрачервоною спектроскопією з перетворенням Фур'є (Фур'є-ІЧС).
Спектральні вимірювання ІЧ-Фур'є проводили за кімнатної температури з використанням спектрометра дазсо ЕТ/ЛК-460 Ріи5 дазсо в режимі пропускання в діапазоні хвильових чисел 4000-650 нм". Досліджуваний зразок готували шляхом диспергування порошку з КВг у співвідношенні 1:9 (мас./мас.) в ступці і потім ущільнювали суміш гідравлічним пресом. ІЧ-Фур'є спектр висушених розпиленням мікрочастинок гіалуронової кислоти (Фіг. 2 (с)) відрізняється від
ІЧ-Фур'є спектра порошка гіалуронату натрію (р) наявністю вилкової смуги, яка складається з трьох піків, які приписують валентному коливанню піка С-0 карбоксильної групи (1734 см"), валентному коливанню піка С-0 вторинної амідної групи (1641 см") і деформації МН (ІІ амід) (1561 см). Крім того, спостерігається зміна інтенсивності і зрушень піків при 1417, 1378 і 1320 см" по відношенню до гіалуроната натрію. Нарешті, помітна різниця в смузі 1043 см", де плече при 1077 см" стає піком.
Що стосується ІЧ-Фур'є спектра висушеного розпиленням порошка цистеаміну гіалуронату (Фіг. 3), то смуга при -1645 см' відповідає як розтягненню -МНег групи цистеаміну, так і розтягненню С-О карбоксильної групи гіалуронової кислоти. Порівняно з ІЧ-Фур'є спектрами вільної основи цистеаміну і гіалуронової кислоти очевидною є різниця, яка вказує на взаємодію цих функціональних груп у висушеному розпиленням порошку цистеаміну гіалуронату. Більш того, з аналізу ІЧ-Фур'є спектра висушеного розпиленням порошка солі гіалуронату цистеаміну виявляється зменшення інтенсивності піка при 1370 см" (валентне коливання метильної групи гіалуронату), який переходить в плече смуги на 1410 см". Інтенсивність піка при 1077 см", що відповідає валентному коливанню С-О карбоксильної групи, знижується, що демонструється його перетворенням в плече (як в спектрі гіалуронату натрію). Це додатково підтримує взаємодію між цистеаміновою основою і гіалуроновою кислотою на рівні карбоксильної групи гіалуронової кислоти і аміногрупи цистеаміну.
Утворення нової солі цистеаміну гіалуронату було додатково досліджене методом ЯМР "С аналізу в твердому стані. Спектри вільної основи цистеаміну, гіалуронату натрію, висушеного розпиленням порошка гіалуронової кислоти і висушеного розпиленням порошка цистеаміну гіалуронату були отримані з використанням спектрометра ЯМР ОММ-ЕСЯАМК 400 (деої, Пібоді,
Зо США) в режимі твердого тіла. При порівнянні спектра цистеаміну гіалуронату з іншими, про солеутворення явно свідчить наявність піків обох протийонів (Фіг. 4) з невеликим зрушенням цих піків через вплив різних сусідів, порівняно тільки з протийонами (гіалуронової кислоти і цистеаміну). Більш того, спостерігаються істотні відмінності в спектрах гіалуронату натрію і гіалуронової кислоти. Зокрема, в спектрі гіалуронової кислоти плече з'являється на піку при близько 175 м.ч., а пік при близько 69 м.ч., який наявний в спектрі гіалуронату натрію, зникає.
Цистеаміну гіалуронат стабільний в умовах оточуючого середовища, не піддається окислювальному розпаду, негігроскопічний і не розтікається.
Фактично, за місяць при 25 "С/60 95 відносної вологості було оцінено хімічну стабільність шляхом ВЕРХ аналізу і фізичну стабільність з використанням тесту на респірабельність іп міїго.
Стосовно висушеного розпиленням порошка цистеаміну гіалуронату в момент часу 0 ніяких змін не спостерігалося щодо вмісту домішок цистеаміну і фракції тонкодисперсних частинок.
Більш того, було виявлено, що гіалуронат натрію обмежує множинні механізми легеневого кліренсу, дозволяючи отримувати більш ефективну і тривалу терапевтичну дію на легені лікарьского засобу що переноситься (див. Ібгапйіт М. ЕІ-ЗНегфріпу єї аї. "Іпнаієд папо-апа тісторапісіев їТог ад аеїїмегу", (СіоБ Сага! Зсі Ргасі (2015), 2, 1-14). Таким чином, терапевтичний ефект солі цистеаміну гіалуронату має бути приписаний як цистеаміновому, так і гіалуроновому фрагментам.
Отже, автори винаходу несподівано виявили, що нова сіль цистеаміну долає недоліки відомих в даній області техніки солей цистеаміну не тільки завдяки ефективним хімічним/фізичним характеристикам, але також і завдяки більш ефективній і тривалій терапевтичній дії на епітелій легень.
У даному винаході також пропонується застосування цистеаміну гіалуронату в якості лікарського препарату, зокрема при лікуванні захворювань легень, більш конкретно, при лікуванні інфекційних станів муковісцидозу.
Насамкінець, технологія виготовлення за даним винаходом дозволяє отримувати стабільну сіль - похідне цистеаміну, тобто гіалуронат цистеаміну, вже в формі легко інгальованих мікрочастинок.
Опис переважних варіантів реалізації винаходу
Описані в даному документі варіанти реалізації винаходу мають тільки ілюстративну мету і 60 не призначені для обмеження обсягу даного винаходу. Більш того, модифікації і зміни наведених нижче варіантів реалізації винаходу, зрозумілі фахівцям в даній області техніки, призначені для включення в формулу винаходу, яка додається.
Характеристика висушених розпиленням мікрочастинок цистеаміну гіалуронату
Починаючи з гіалуронату натрію 0,35 МдДа (Мео2-Моб) або 0,9 МдДа (Ме1), висушені розпиленням порошки цистеаміну гіалуронату, з або без добавки(ок), було одержано за даним винаходом (таблиця 1). Використання гіалуронату натрію з різною молекулярною масою не має негативного впливу на властивості кінцевого продукту щодо кількісного аналізу цистеаміну, насипної щільності і розподілу частинок висушеного розпиленням порошка за розмірами.
Таблиця 1
Композиції висушених розпиленням порошків цистеаміну
Композиція (95, Параметри Вихід | Залишкова Вміст. ЕРЕ
Препарат мас./мас.) розпилюючої (96) вода (95) цистеаміну (об) " І сушарки до в290, Тва вході 1 50 "б, 12,9 цистеаміну Та виході 79 С,
Ме 87,1 магкК швидкість подачі 5 62,5 1,35 13,4 29,0 мл/хв
ВІ 91 з Тва вході 120 "б, 12,2 цистеаміну Та виході 62 "С,
Ме2 87,8 Ммагк швидкість подачі 5 бВи 84 10,4 22,8 мл/хв 12,7 цистеаміну В191, Та вході 120 "С, 871 магк Тва виході 64 "б,
МеЗ 0,2 аскорбінової швидкість подачі 5 24 17, 10,8 31,8 кислоти мл/хв 15 цистеаміну В290, Та вход 120 С, 85 МмагкК Тва виході 58 "б,
Мед 0,8 мл оцтової швидкість подачі 5 642 15 12,7 270 кислоти мл/хв
Мо5 78,5 МагК на вихо с. 66,1 5,9 10,9 65,9 - швидкість подачі 5 8,7 І -лейцину мл/хв в290, Тва вході 120 "б, 13,1 цистеаміну Та виході 63 "С, 78,2 Ммагк швидкість подачі 4 44 З 7,3 11,2 33,4 8,7 І -лейцину мл/хв. коаксіальне сопло в290, Тва вході 120 "б, 13,4 цистеаміну Та виході 62 "С,
Ме7 69,1 Ммагк 17,5 швидкість подачі 4 61,1 11,4 62,3
Ї -лейцину мл/хв. коаксіальне сопло в290, Тва вході 1 50 "б, 12,1 цистеаміну Та виході 79 С, 70,2 магк швидкість подачі 4 60,8 5,8 10,3 69,8 17,7 І -"лейцину мл/хв. коаксіальне сопло
Кількість залишкової води оцінювали методом термогравіметричного аналізу (ТГА) в діапазоні температур від 25 "С до 150 76.
Вміст цистеаміну в висушених розпиленням порошках визначали шляхом ВЕРХ аналізу в градієнтному режимі. Більш конкретно, ВЕРХ було обладнано хроматографом 5йітаай7и ІсС- 1О0АТ, оснащеним насосами ІГС-10А5 і УФ-вид спектрометром 5РО-10А. Колонку С18 використовували в якості стаціонарної фази, а рухлива фаза складалася з розчинника А (11,52 г додецилсульфата натрію, розчиненого в 380 мл води якості МІП-С/300 мл ацетонітрилу/320 мл метанолу і 1,4 мл 85 95 об./06б. НзРОз) і розчинника В (ацетонітрила), змішаних градієнтним б способом при витраті 1,4 мл/хв. Довжину хвилі виявлення було встановлено на 210 нм.
Значення респірабельності порошка для застосування в якості інгальованих порошків було охарактеризовано з точки зору визначення аеродинамічного діаметру.
Оцінку аеродинамічних характеристик іп міго висушених розпиленням порошків, отриманих за даним винаходом, проводили з використанням імпактора швидкого скринінгу (Равзі Зсгеепіпа
Ітрасіог (Е5І)) (Соріеу Зсієпійіс, Великобританія). Е5І класифікує порошок, що випускається з інгалятора, за двома фракціями аеродинамічних частинок, а саме за грубодисперсною фракцією і тонкодисперсною фракцією (аеродинамічний діаметр вище і нижче 5 мкм, відповідно). Колектор грубодисперсної фракції (Соагбе Егасіп СоІесіог (СЕС)) обладнаний вставкою, яка забезпечує певний розмір відсікання при 60 л/хв: усі частинки більше 5 мкм збираються, а усі частинки меншого розміру проходять. Частинки, не вловлені СЕС, складають респірабельну фракцію аерозольованого порошка і продовжують слідувати за повітряним потоком. Усі вони вловлюються наступним колектором тонкодисперсної фракції (ЕЕС), наприклад, фільтром (скляний фільтр типу А/Е, 76 мм (Раї! 183 Согрогайоп, США)).
Для того, щоб виміряти респірабельність, точно зважену кількість висушеного розпиленням порошка (близько 20 мг) вручну вводили в тверду капсулу розміром З з НРМС (ГПМЦ).
Капсулу вставляли в тримач камери пристрою для сухого порошку (К5О1Ф), РіІахіаре 5ра,
Озпадо ІС, Італія) і проколювали. Пристрій приєднували до Еб5І і активували потоком повітря протягом 4 секунд при 60 л/хв (що відповідає перепаду тиску 4 кПа для цього інгалятора). Отже, відсотковий вміст цистеаміну, осадженого на фільтрі ЕЕС, порівняно з кількістю, завантаженою в капсулу, який також визначається як фракція тонкодисперсних частинок (ЕРЕ), кількісно визначали шляхом ВЕРХ аналізу. Кожен порошок випробовували в двох повторностях.
Оцінку морфологічної характеристики висушених розпиленням мікрочастинок цистеаміну гіалуронату проводили методом скануючої електронної мікроскопії (СЕМ). Висушені розпиленням мікрочастинки демонстрували як округлі структури, так і невелику зморщену поверхню. Зокрема, коли розчин І-лейцину розпиляли із зовнішнього отвору коаксіального сопла, були одержані губчасті мікрочастинки (Фіг. 5 5-4). Така форма частинок може зменшувати взаємодію між частинками, підвищуючи ефективність їхньої аерозолізації.
Приклади
Зо Здатність розчину гіалуронової кислоти вступати в реакцію з основою. 25 мл розчину гіалуронової кислоти, який містив 63,25 мг МагкК 0,35 МдДа, титрували з використанням бромтимолу синього в якості індикатора. Титрант (0,01 н. розчин Ммаон) повільно додавали, поки індикатор не змінював колір з жовтого на синій (рН близько 7,0). Для нейтралізації розчину ГК було потрібно 12,13 мл 0,01 н. Маон (тобто 0,1213 мекв.); таким чином, 63,25 мг МагкК 0,35 МдДа в середньому містять 0,1213 міліеквіваленти ГК. Отже, кількість цистеамінової основи (ММ 77,15), яка може вступати в реакцію з гіалуроновою кислотою, одержаною з 63,25 мг гіалуронату натрію, розраховували наступним чином: 0,1213х77,15-9,358
МГ.
Масове співвідношення цистеамінової основи до гіалуронової кислоти (у вигляді гіалуронату натрію ММ 0,35 МдДа) у розчині складало близько 1:7 мас./мас.
Розчини для розпилюючого сушіння готовили згідно з цим оціночним розрахунком.
Одержання висушених розпиленням мікрочастинок цистеаміну гіалуронату
Приклад Ме1 500 мг гіалуронату натрію (ММ 0,9 МдДа) вводили у колбу, яка містила 170 мл очищеної води, при 50 "С і в умовах перемішування магнітною мішалкою. Потім, враховуючи, що ємність смоли
Бомжех Мопозрпеге 650С (Н) складає 2 мекв/мл (щільність 1,22 г/мл), 500 мг смоли додавали до розчину гіалуронату і залишали взаємодіяти за кімнатної температури в умовах магнітного перемішування протягом близько двох годин, поки значення рН не ставало стабільним (рн 3,03). Одержаний розчин, який містив гіалуронову кислоту, фільтрували з використанням воронки Бюхнера і збирали в мірну колбу об'ємом 200 мл. Смолу, що залишалася на фільтрі, промивали очищеною водою об'ємом 10 мл для екстракції залишкової гіалуронової кислоти на смолі і воронці. Після цього 74 мг цистеамінової основи розчиняли в колбі з ГК при перемішуванні з одержанням розчину солі цистеаміну і гіалуронової кислоти, і об'єм в мірній колбі доводили очищеною водою.
Масове співвідношення цистеамінова основа:гіалуронова кислота (у вигляді гіалуронату натрію ММ 0,35 МдДа) у розчині складало близько 1:7 мас./мас.
Розчини, одержані як описано вище, потім піддавали розпилюючому сушінню. Було встановлено наступні робочі умови розпилюючої сушарки (Виспі тіпі В-290):
Т на вході (С) 150
Т на виході (СС) 75
Розпилення (90) 100
Швидкість подачі (мл/хв) 5
Потік повітря (л/год.) 6о0о0
Вихід процесу складав 62,5595. Вміст лікарського засобу в висушених розпиленням мікрочастинках визначався шляхом ВЕРХ аналізу. Вміст цистеаміну в отриманому порошку складав 13,4-1,5 95. Залишкову воду в порошку визначали методом термогравіметричного аналізу (ТГА) в діапазоні температур від 25 до 150 "С. Порошок мав вміст води 7,35 95.
Приклади МеЗ - Мо4 - 5Мо
Висушені розпиленням мікрочастинки цистеаміну гіалуронату, які містили добавку, одержували згідно з прикладом Ме1 з тією лише різницею, що добавку додатково додавали до розчину гіалуронової кислоти, одержаного як описано вище, перед додаванням цистеамінової основи.
Приклад Моб
Висушені розпиленням мікрочастинки цистеаміну гіалуронату, які містили добавку лейцин, виготовляли шляхом розпилюючого сушіння розчину солі цистеаміну і гіалуронової кислоти, приготованого з модифікацією способу, описаного для Прикладу Ме5. Більш конкретно, гіалуронат натрію вводили в колбу, яка містила 80 мл очищеної води, при 50 "С в умовах магнітного перемішування. Потім до розчину гіалуронату додавали смолу і залишали взаємодіяти за кімнатної температури в умовах магнітного перемішування протягом близько двох годин, поки значення рН не ставало стабільним. Одержаний розчин, який містив гіалуронову кислоту, фільтрували з використанням воронки Бюхнера і збирали в мірну колбу об'ємом 100 мл. Смолу, що залишалася на фільтрі, промивали очищеною водою об'ємом 10 мл для екстракції залишкової гіалуронової кислоти на смолі і воронці. Після цього цистеамінову основу розчиняли в колбі з ГК при перемішуванні з одержанням розчину солі цистеаміну і гіалуронової кислоти, і об'єм в мірній колбі доводили очищеною водою.
Розчин добавки готували шляхом розчинення лейцину в мірній колбі об'ємом 100 мл з очищеною водою.
Розчин добавки додавали до розчину цистеаміну і гіалуронової кислоти в процесі розпилюючого сушіння з використанням коаксіального сопла, в якому обидва розчини лікарського засобу і добавки містилися окремо і розпилялися таким чином, щоб потік розчину,
Зо який виходить із сопла, був утворений внутрішнім потоком розчину солі цистеаміну і гіалуронової кислоти (концентрація 0,46 95 мас./0б.) і зовнішнім потоком розчину лейцину (концентрація 0,04 95 мас./об.).
Claims (15)
1. Спосіб одержання мікрочастинок цистеаміну гіалуронату, який включає наступні стадії: а) розчинення гіалуронату натрію, р) додавання іонообмінної смоли, с) фільтрацію одержаного розчину, а) додавання цистеамінової основи. е) розпилююче сушіння одержаного розчину.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що розчин, одержаний на стадії а), має масове співвідношення цистеамінової основи і гіалуронової кислоти в діапазоні між 1:3 ї 1:10, переважно в діапазоні між 1:5 і 1:8, більш переважно дорівнює 1:7.
З. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стадія 4) додатково включає додавання фармацевтично прийнятної добавки.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стадія е) забезпечує одночасне розпилення розчину, який містить цистеаміну гіалуронат, з внутрішньої сторони (внутрішній отвір), і розчину, який містить добавку, із зовнішньої сторони (зовнішній отвір) відносно сопла. БО
5. Спосіб за п. З або 4, який відрізняється тим, що вказана добавка вибрана з групи, яка складається з лейцину, трегалози, аскорбінової кислоти і оцтової кислоти.
6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що вказана добавка являє собою лейцин.
7. Мікрочастинки, які містять сіль цистеаміну гіалуронат.
8. Мікрочастинки за п. 7, які мають середній розмір частинок менше 5 мкм.
9. Мікрочастинки за п. 7, які мають фракцію тонкодисперсних частинок ЕРЕ більше 60 95.
10. Фармацевтична композиція, яка містить мікрочастинки за будь-яким з пп. 7-9.
11. Застосування мікрочастинок за будь-яким з пп. 7-9 в порошковому інгаляторі.
12. Сіль цистеаміну, при цьому зазначена сіль являє собою цистеаміну гіалуронат.
13. Застосування цистеаміну гіалуронату як лікарського препарату.
14. Застосування цистеаміну гіалуронату при лікуванні захворювань легень.
15. Застосування цистеаміну гіалуронату для при лікуванні цистинозу. ее мок На ОМ В КК с с шин М их м с п. Фіг ШУ дб ект от стос сетсе есте ресестеттсстоестеж сх сте тест сстстоеустестет сю естетррттттсстю секс ектектесе . . ся | АК т та пу ут по кі "ід у «У і МА Ї м м КМ й ух й я ї о З Ї і З і ад с, ; ; Н 5 і мя Б В ща ! їх у ГІ у і 7 Е ї і чом 1 М н і щі ? ж і бе | Е і С в 5 і Ж ї 1 і їх - Ж ві / 7 і Му ще ж Ж - я і Її Ж І ! що кі 5 ! їж ї і -ш У 7 т г ; І сеї Мово щи іі | з і : М Б 5- і : ТЕ ТЕ і я ве і: і | ' і 5 і У / я ї ї . : ї і х х з ; зо ЗООИ ОВ о В Хвильове число (ом
Фіг.2га ї І 7 5 й ДТ ТО Еф ТТ СКОТТ ее т ; і ї УС х і . ! у - пеня мМ ! Зк шо т зле / Е х Ух їжі 7 ! ; я і РИ ; ше , ок ИЙ А Ве у 7 3 А Ж ма з й ' ло г ! і / дя 5 І У ! З От і х у о. і и Крій, - ве і ї ; і і ж її Е і ! ї Й ші У й | 5 аг і щі М їз Во ях і ! іч я га й В'я Яги е ! Ху Бі в Е ї а КЕ 1 У у М -із і ! ки Мох т ї ! хх і ї х х Ї зб Ї, допнлжкачнколлчкивлттчит пдестодо ссгодтст дос дегоседестодо досто в отвоійновнотвстктвосоісто досто подототуллтодстсКилодстовсогоЇ зва Зо Кк ТВ З Хвильове чиспо (см Фіг р 0) Ейр нт нн торт нн нету уткк с ктнткннтнтннтчня 1 дж х Й
! . р р-н вав
Мак. шення ох з ; т я я ях і я Е 1 М : її ЕВІ М і | Її і Е ; Ті а і . і : їх і і Н Е Бо х ! у які я ! ії : Ба зве і / ' р КО ам х їЕ Н ШЕ з їй ж г і ; з : о АР ше у й і ї Ко. ! Ша А р ж 1 7 таж і М ДЕ ОЖаяхі ЕЕ - жк Е і й 5 : ТД: Чу ев 15 і у
КЕ. З ! То у 2 1 З їх ! і хх пу ІМ і е щ. 8 ! Н пе ! 10 5, ! ше їх СН ї і З й ла біта Ка В І. шов і і і ; ЗБЕ БЕ Й | хе і У Ї ! Ж М Врх Ж їх кож 4 к х щу зт, ї БУ Є ' Х - ІМ і х ві В х я ' ви ! 5 і ! ка ! ш Не і Ух : ря Її дних ! 28 1 италнядннннд ней нена дпациннндня нн тянннкя пав ляти али дали уча нак нні АВ пк Вклади делятавлтдной кляковждянавтая кАлАА Й лак дннянн ж ВОЮ КеВа НИ кВ Хвильове число |(см' Фігас в я нин ня, . ; т т ЩО я Кот ї й У Кк в м ї 2 і і й т пок ї. х - 4 и не Е БЕ Н ї їв 3 й / | 5 х і у Ї їй і і КО з Ї ї і і : Кх з Н і і ' ; Ге І і ї і ї у К. У І с і пт 2 ! я ще; і ня ! РЕ я в, те 1 8 : 1 5 Ще 5 і . і Х В ї ІН ї З м 5 ; М ї я - У ї - Я Ко Е Е і х Є і сх ї 3 г х ї Ен ЕІ Я з ; й : 8 бі я т г 5 ї Її с зе « Ї - зі Що не У ї т ще іч : и | о и ! У я ї щи і ї в ДА и А А КН НА АКА А НН ОНА НО НАННЯ япой З ЗЕ ВІ Бе Хвипьове число (см
Фіг.З ж хо т - я / тв Ї й з. Ге . її Папуронат натрію о ; 53 Ї Ї Е ! І и гі щі я - 1 х ; і й їх іш Бо ї т | і Ж ї до 11 : ті : г а 21 хх щі: і і гі Е їі в КЕ щі А Й ті 1 хіх й КД Й Не НЕ а АВ і х Ек У як Юа і фех Ох Її ї ї г хі й нн Хохлюем, 7 ' ї й М і ші сему ти устя Дріт Ж доку : х х ї п М . Ка ок уйкк кс уттненннди ся я Е і. 5 Цистваміну їі че й й с ї - г спкхкде кдканнянякі В, дюкунктния Є ну палуроча! г ШИ З Ії Ех Сп ї щі ЕЕ іх й к й о т й 5 г як Б : г що юки ні, - 7 т й г. ши 7 ї й я : дк сіті меню с Ії 1 чо ох їх ОХ я ! г с мих їх - х 55 Х ш іапуронова киспота о тот ш У д с г ї З 7 ш і ТА й Що : - г г їх й . жі | ; т К ї
5 8. Цистезмін о : : ДО пре етюютияююття : | . Б ша й нн її ї це Ме зей зл | пед пупок огиду ті, г мое іа сш ри МОЖ ЖЖ ІМ Б ЗО а ж спе - нення сен доня З Па НАВ імя Ом ЖЕ у - ОБ Же ща ще ОЕО ; ще Же Ма ще і : пами 2 Фіг і ОК ХМК ОО 5 ХК У с у о ХХ ОО ОО . с о и Б с МК КО СОУ с г о ЗА УМ З КО ОВ ОК УЯ с ОО Я КВ Ох шо. о Ме ПОВ ОО ОО ооо . ОО я КК Я ОО МУК ХХ І 5 5 ОКО ОО ОХ о о о. М с с ЗМ КУ СО ще с 0 КО КОХ и ПО 5 с с : с о. МОХ ех о МО КК ОО ВОК Ох ВОК ОО ОО Ко ВИК ОК КК 5: ОМ КК ЗХ ОКО КОКО ХК КС ОО : с со о о с МО ОХ ХОМ КЕН МКЯ ОО ОО
Ф 5. п с п . а ОККО ВХ КО о, КУ а пох око Б КУ ЗХ її. сх Б ЕК КО ОМ Ми КОКО МО ОО Я ОВ ОХ ЗХ ОВК ОК ОКО ОО КО и ОО с Б с МОМ С же ОБ щ о ке КО МІ о я М В Фітг.5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18425038.9A EP3572068A1 (en) | 2018-05-22 | 2018-05-22 | New salt of cysteamine for the preparation of highly respirable particles |
| PCT/EP2019/062872 WO2019224130A1 (en) | 2018-05-22 | 2019-05-17 | New salt of cysteamine for the preparation of highly respirable particles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126705C2 true UA126705C2 (uk) | 2023-01-11 |
Family
ID=62750913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202007414A UA126705C2 (uk) | 2018-05-22 | 2019-05-17 | Нова сіль цистеаміну для одержання високореспірабельних частинок |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11602509B2 (uk) |
| EP (2) | EP3572068A1 (uk) |
| JP (1) | JP7281485B2 (uk) |
| KR (2) | KR20200138782A (uk) |
| CN (1) | CN112020348B (uk) |
| AU (1) | AU2019273612A1 (uk) |
| BR (1) | BR112020023812A2 (uk) |
| CA (1) | CA3094909A1 (uk) |
| CO (1) | CO2020013561A2 (uk) |
| DK (1) | DK3796888T3 (uk) |
| EA (1) | EA202092751A1 (uk) |
| ES (1) | ES2908829T3 (uk) |
| HU (1) | HUE058805T2 (uk) |
| IL (1) | IL277933B2 (uk) |
| LT (1) | LT3796888T (uk) |
| MX (1) | MX2020012471A (uk) |
| PL (1) | PL3796888T3 (uk) |
| PT (1) | PT3796888T (uk) |
| UA (1) | UA126705C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019224130A1 (uk) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6312293A (ja) * | 1986-07-03 | 1988-01-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ヒアルロン酸の精製法 |
| IT1271001B (it) * | 1994-07-26 | 1997-05-26 | Poli Ind Chimica Spa | Procedimento di preparazione di acido ialuronico mediante fermentazione con streptococcus |
| JP3888753B2 (ja) * | 1997-12-05 | 2007-03-07 | 帝人株式会社 | 持続性粉末状吸入用医薬品組成物 |
| WO2009036906A1 (de) | 2007-09-22 | 2009-03-26 | Bayer Consumer Care Ag | Zusammensetzung mit wirkstoffkombination aus einem laxans und einem entschäumer zur behandlung von obstipation |
| CN101367884A (zh) | 2008-09-25 | 2009-02-18 | 复旦大学 | 一种半胱胺修饰的巯基化透明质酸偶合物及其制备方法和应用 |
| US10905660B2 (en) | 2016-06-07 | 2021-02-02 | Novabiotics Limited | Microparticles |
| GB201609940D0 (en) * | 2016-06-07 | 2016-07-20 | Novabiotics Ltd | Microparticles |
| AR110125A1 (es) | 2016-11-07 | 2019-02-27 | Croma Pharma Ges M B H | Compuestos poliméricos que liberan sulfuro de hidrógeno |
-
2018
- 2018-05-22 EP EP18425038.9A patent/EP3572068A1/en not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-05-17 PT PT197245053T patent/PT3796888T/pt unknown
- 2019-05-17 JP JP2020561907A patent/JP7281485B2/ja active Active
- 2019-05-17 PL PL19724505T patent/PL3796888T3/pl unknown
- 2019-05-17 KR KR1020207031045A patent/KR20200138782A/ko not_active IP Right Cessation
- 2019-05-17 CA CA3094909A patent/CA3094909A1/en active Pending
- 2019-05-17 BR BR112020023812-0A patent/BR112020023812A2/pt unknown
- 2019-05-17 LT LTEPPCT/EP2019/062872T patent/LT3796888T/lt unknown
- 2019-05-17 IL IL277933A patent/IL277933B2/en unknown
- 2019-05-17 WO PCT/EP2019/062872 patent/WO2019224130A1/en unknown
- 2019-05-17 DK DK19724505.3T patent/DK3796888T3/da active
- 2019-05-17 UA UAA202007414A patent/UA126705C2/uk unknown
- 2019-05-17 AU AU2019273612A patent/AU2019273612A1/en active Pending
- 2019-05-17 HU HUE19724505A patent/HUE058805T2/hu unknown
- 2019-05-17 ES ES19724505T patent/ES2908829T3/es active Active
- 2019-05-17 CN CN201980022774.5A patent/CN112020348B/zh active Active
- 2019-05-17 KR KR1020237011259A patent/KR102640737B1/ko active IP Right Grant
- 2019-05-17 US US17/050,875 patent/US11602509B2/en active Active
- 2019-05-17 MX MX2020012471A patent/MX2020012471A/es unknown
- 2019-05-17 EP EP19724505.3A patent/EP3796888B1/en active Active
- 2019-05-17 EA EA202092751A patent/EA202092751A1/ru unknown
-
2020
- 2020-11-18 CO CONC2020/0013561A patent/CO2020013561A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2019273612A1 (en) | 2020-10-15 |
| EA202092751A1 (ru) | 2021-03-12 |
| PL3796888T3 (pl) | 2022-05-09 |
| CN112020348B (zh) | 2024-04-12 |
| LT3796888T (lt) | 2022-04-11 |
| CA3094909A1 (en) | 2019-11-28 |
| MX2020012471A (es) | 2021-02-09 |
| KR20200138782A (ko) | 2020-12-10 |
| IL277933A (en) | 2020-11-30 |
| IL277933B2 (en) | 2024-02-01 |
| JP7281485B2 (ja) | 2023-05-25 |
| CO2020013561A2 (es) | 2020-12-10 |
| EP3572068A1 (en) | 2019-11-27 |
| EP3796888A1 (en) | 2021-03-31 |
| US20210236439A1 (en) | 2021-08-05 |
| HUE058805T2 (hu) | 2022-09-28 |
| JP2021523893A (ja) | 2021-09-09 |
| PT3796888T (pt) | 2022-03-11 |
| DK3796888T3 (da) | 2022-03-14 |
| US11602509B2 (en) | 2023-03-14 |
| KR20230051306A (ko) | 2023-04-17 |
| IL277933B1 (en) | 2023-10-01 |
| WO2019224130A1 (en) | 2019-11-28 |
| CN112020348A (zh) | 2020-12-01 |
| BR112020023812A2 (pt) | 2021-02-23 |
| KR102640737B1 (ko) | 2024-02-23 |
| ES2908829T3 (es) | 2022-05-04 |
| EP3796888B1 (en) | 2022-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chvatal et al. | Formulation and comparison of spray dried non-porous and large porous particles containing meloxicam for pulmonary drug delivery | |
| DE60025019T2 (de) | Trockenpulverzusammensetzungen mit verbesserter dispersivität | |
| MX2008012794A (es) | Microparticulas de farmacos. | |
| Ceschan et al. | Development of a carrier-free dry powder ofloxacin formulation with enhanced aerosolization properties | |
| CN108463213A (zh) | 可吸入扎鲁司特颗粒的制备 | |
| JP2021100958A (ja) | 三流体ノズルを用いた吸入用複合粒子の製造方法 | |
| CN110680811A (zh) | 用于以支气管为靶标的吸入使用的氨溴索干粉 | |
| UA126705C2 (uk) | Нова сіль цистеаміну для одержання високореспірабельних частинок | |
| CA2954287C (en) | Methods of preparing inhalable micronized insulin for pulmonary delivery | |
| DK2094240T3 (en) | Stable powder formulation containing an anticholinergic | |
| US20220378727A1 (en) | Dry powder formulations of tamibarotene for pulmonary and intranasal delivery | |
| EA042652B1 (ru) | Способ получения микрочастиц цистеамина гиалуроната | |
| US20100047359A1 (en) | Stable powder formulation containing a novel anticholinergic agent | |
| CN116115589A (zh) | 一种吸入用西维来司他钠药物组合物及其制备方法 | |
| Tai et al. | Spray freeze dried cannabidiol with dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) for inhalation and solubility enhancement | |
| Auriemma et al. | Gentamicin and particle engineering: from an old molecule to innovative drug delivery systems | |
| Yu | Development of inhalable antimicrobial nanoparticle complex | |
| JP2024510564A (ja) | ジヒドロエルゴタミン乾燥粉末製剤及びその使用方法 | |
| GAWAD et al. | Montelukast spray dried microparticles: preparation, excipients selection and in vitro pulmonary deposition |