BR112020023812A2 - sal de cisteamina inovador para a preparação de partículas altamente respiráveis - Google Patents

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Abstract

A presente invenção fornece micropartículas inaláveis que compreendem sal de hialuronato de cisteamina. Também é fornecido um método de preparação e uma composição farmacêutica das mesmas.

Description

“SAL DE CISTEAMINA INOVADOR PARA A PREPARAÇÃO DE PARTÍCULAS ALTAMENTE RESPIRÁVEIS" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[001] Cisteamina é um ingrediente ativo conhecido por ser útil para o tratamento de cistinose. Até o momento, vários produtos farmacêuticos como Cystagon® (cápsulas de bitartarato de cisteamina), Procysbi® (cápsulas gastrorresistentes de bitartarato de cisteamina) e Cystadrops® (gotas oftálmicas de cloridrato de cisteamina) foram autorizados na Europa com essa indicação terapêutica.
[002] Em tempos relativamente recentes, a cisteamina recebeu uma designação órfã para fibrose cística. A fibrose cística (CF) é uma doença hereditária que afeta as células nos pulmões e as glândulas no intestino/pâncreas que secretam fluidos, como muco ou sucos digestivos, respectivamente. Como uma consequência, esses fluidos se tornam espessos e viscosos, bloqueando tanto as vias aéreas quanto o fluxo de sucos digestivos. Isso leva não apenas a problemas com a digestão e absorção de alimento, mas, ainda pior, a infecção e inflamação dos pulmões a longo prazo. Devido ao declínio da função pulmonar, exacerbações ou episódios de piora aguda de sintomas pulmonares de CF, muitas vezes como um resultado de infecção bacteriana, são a principal causa de morbidade e mortalidade.
[003] Até o momento, doença pulmonar em fibrose cística é principalmente tratada com uma combinação de antibióticos, agentes anti-inflamatórios, broncodilatadores e mucolíticos.
[004] Comprovou-se que a cisteamina trata vantajosamente sintomas de CF ao reduzir a espessura de muco, permitindo que seja limpo mais facilmente (atividade mucolítica), e, ao mesmo tempo, ao atuar diretamente contra a bactéria nos pulmões
(atividade antibacteriana).
[005] Entretanto, as propriedades multiativas gerais de cisteamina (diminuição do muco excessivo nas vias aéreas, eliminação da bactéria responsável pelas infecções respiratórias recorrentes e interrupção dos biofilmes que elas colonizam) podem ser terapeuticamente benéficas em pacientes com CF (ver Graham Devereux et al. “Cysteamine as a Future Intervention in Cystic Fibrosis Against Current and Emerging Pathogens: A Patientbased ex vivo Study Confirming its Antimicrobial and Mucoactive Potential in Sputum”, EBioMedicine (2015) 1.507 a 1.512; e Charrier et al., 2014: http://dx.doi.Org/10.1186/s 13023-014-0189-2).
[006] Como uma consequência dessas constatações, formulações inaláveis de cisteamina para o tratamento de doenças pulmonares são necessárias. De fato, para melhorar a eficácia de cisteamina nos pulmões, o fármaco deve ser aplicado como um aerossol diretamente nas vias aéreas do paciente.
[007] A aplicação de fármaco pulmonar possui muitas vantagens em termos de administração de fármaco, como via não invasiva de administração, atividade metabólica mais baixa, evita o metabolismo de primeira passagem, absorção sistêmica imediata e, acima de tudo, concentração de fármaco local alta que permite contrastar infecção/inflamação de mucosa pulmonar e melhorar cicatrização de tecidos. Entretanto, para enfrentar partículas estranhas que entram no corpo, os pulmões apresentam múltiplos mecanismos de liberação (transporte mucociliar, macrófagos alveolares, degradação absortiva e metabólica) que, infelizmente, podem atuar como barreiras para fármacos inalados, compreendendo a eficácia terapêutica dos mesmos. Entretanto, a fim de limitar os mecanismos de liberação pulmonar e fornecer efeito terapêutico aprimorado e/ou liberação controlada de fármacos, sistemas de aplicação de fármaco com base em partículas emergiram como uma alternativa inovadora e promissora em alternativa a soluções convencionais de fármacos inalados.
[008] O documento US 2017/0348254, por exemplo, revela micropartículas de bitartarato de cisteamina preparadas por secagem por aspersão do ingrediente ativo junto com agentes estabilizadores como trealose e leucina. Entretanto, o desempenho aerodinâmico do pó obtido foi baixo e as doses de partículas finas foram mínimas, registrando, após aerossolização de uma quantidade de pó seco por aspersão de aproximadamente entre 160 e 270 mg, uma dose de partículas finas de bitartarato de cisteamina apenas entre 3 e 6,9 mg.
[009] Entretanto, considerando-se essa quantidade muito baixa de fármaco depositado no pulmão após aerossolização de mais de 100 mg de pó, uma formulação inalável eficaz de cisteamina que tem uma respirabilidade alta ainda é necessária.
[010] Outro problema a ser resolvido é a instabilidade de cisteamina no estado sólido em vista da administração por meio de inalação. Infelizmente, as micropartículas pulmonares inaláveis feitas com sais de cisteamina existentes (como esses descritos no documento US 2017/0348254), também na faixa de tamanho ideal para aplicação pulmonar (1 a 5 µm), revelou penetração pulmonar muito fraca, principalmente devido à alta sensibilidade do ingrediente ativo às condições ambientes. Os ditos sais, de fato, são higroscópicos, deliquescentes e sujeitos à degradação oxidativa. Além disso, sais de cisteamina conhecidos a partir de produtos disponíveis comercialmente, como cloridrato e bitartarato, têm tamanho de partícula desfavorável, que determina propriedades aerodinâmicas fracas, tornando os ditos sais inadequados para inalação como formulação de pó seca.
[011] O documento CN 101 367 884, além disso, revela um conjugado de ácido hialurônico tiolado com ligação covalente (ligação amida) cisteamina e um método de preparação do mesmo. O método compreende a adição de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)-carbodi-imida (EDAC) e N- hidroxissuccinimida (NHS) na solução de ácido hialurônico para ativar o grupo carboxílico; então, a adição de cloridrato de cisteamina e a liofilização da mistura de reação proporcionam um conjugado de fármaco/polímero útil como material bioadesivo para preparações não injetáveis. Entretanto, o método envolve tanto EDAC quanto NHS, reagentes não reconhecidos como seguros para inalação. Ademais, o conjugado é uma nova entidade química que modifica a segurança reconhecida de cisteamina para uso humano. Finalmente, visto que o conjugado obtido é um pó liofilizado, ele não é nem mesmo adequado para inalação em inaladores de pó seco.
[012] Entretanto, o uso de cisteamina como pó seco para inalação no tratamento de doenças pulmonares ainda exige a descoberta de derivados secos estáveis e respiráveis do fármaco.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[013] Figura 1: Imagens SEM de partículas de base de cisteamina a) e micropartículas de hialuronato de cisteamina secas por aspersão b). Micropartículas secas por aspersão mostraram estruturas arredondadas e superfície encolhida, enquanto a base de cisteamina mostra partículas similares a flocos.
[014] Figura 2: Espectros FT-IR de a) base de cisteamina, b) hialuronato de sódio e c) micropartículas secas por aspersão de ácido hialurônico.
[015] Figura 3: Espectros FT-IR de micropartículas secas por aspersão de hialuronato de cisteamina.
[016] Figura 4: Espectros de RMN de 13C de hialuronato de sódio, micropartículas de hialuronato de cisteamina secas por pulverização, ácido hialurônico seco por pulverização em pó e base de cisteamina. Comparando-se o espectro do hialuronato de cisteamina com os demais, a formação de sal é claramente evidenciada pela presença de picos de ambos os contraíons, ácido hialurônico e cisteamina. No entanto, o espectro de micropartículas secas por pulverização de hialuronato de cisteamina apresenta diferenças em relação aos espectros apenas dos contraíons e do hialuronato de sódio.
[017] Figura 5: Imagens SEM de micropartículas secas por aspersão de hialuronato de cisteamina:
[018] Formulação nº 2: 2,2% de cisteamina/87,8% de hialuronato de sódio.
[019] Formulação nº 5: 13,1% de cisteamina/78,2% de hialuronato de sódio/8,7% de L-leucina.
[020] Formulação nº 7: 13,4% de cisteamina/69,1% de hialuronato de sódio/17,5% de L-leucina.
[021] Formulação nº 8: 12,1% de cisteamina/70,2% de hialuronato de sódio/17,7% de L-leucina.
DEFINIÇÕES
[022] Para o propósito da presente invenção, o termo “respirabilidade” refere-se à quantidade de fármaco depositado nos pulmões em relação à quantidade de pó a ser aerossolizada.
[023] O termo “Dose de Partícula Fina” (FPD) é a quantidade de fármaco na dose aplicada cujas partículas têm um diâmetro aerodinâmico menor que 5 µm. Essas partículas são capazes de penetrar o pulmão durante a inalação. O termo “Fração de Partícula Fina” (FPF) é o FPD expresso como uma porcentagem da dose aplicada que é a quantidade de pó que deixa o inalador.
[024] O termo “tamanho de partícula médio” descreve o diâmetro de partícula em µm, quando a distribuição de tamanho de partícula é igualmente dividida em duas populações. Para o propósito da presente invenção, o tamanho de partícula médio é calculado em uma distribuição de volume (Dv50).
[025] O termo “capacidade total”, em relação a uma resina de troca de íon, significa o número total de locais disponíveis por unidade de peso ao qual um contraíon pode se ligar para a troca de íon. Isso é expresso em miliequivalente por grama (meq/g).
[026] O termo “doença pulmonar” inclui qualquer doença respiratória que afeta os pulmões como, por exemplo, fibrose cística e COPD.
[027] A abreviação “NaHA” significa hialuronato de sódio, enquanto “HA” significa ácido hialurônico. O termo “cerca de”, quando faz referência a um valor, significa o valor declarado mais ou menos 5%, enquanto, quando faz referência a uma faixa, significa os valores mais extremos mais ou menos 5%.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[028] Até o momento, uma substância polimérica, como o ácido hialurônico, nunca foi empregada para a preparação de sais de cisteamina inovadores.
[029] O HA é um polissacarídeo de ocorrência natural, que consiste em uma cadeia linear de ácido D-glucurônico e N- acetilglucosamina, e é um constituinte abundante da matriz extracelular de tecido conjuntivo, líquido sinovial, mesênquima embrionário e humor vítreo. Apesar de ser conhecido por sua atividade anti-inflamatória, o ácido hialurônico nunca foi considerado como contra-íon para produzir um sal de cisteamina. De fato, devido a sua baixa acidez, não se espera que o HA forme um sal estável com a cisteamina de base fraca em forma sólida. Ademais, HA é comercialmente disponível na forma de sal de sódio de ácido hialurônico que evita que HA forme um sal com a cisteamina de base fraca.
[030] Após experimentações extensivas, os inventores da presente invenção perceberam agora surpreendentemente que é possível obter facilmente um sal de hialuronato de cisteamina que é estável em forma sólida e pode vantajosamente servir para fazer micropartículas altamente respiráveis.
[031] Entretanto, um primeiro objeto da presente invenção é um processo para a preparação de micropartículas de hialuronato de cisteamina, sendo que o dito processo compreende as seguintes etapas: a. Dissolver hialuronato de sódio. b. Adicionar uma resina de troca de íon. c. Filtrar a solução obtida. d. Adicionar base de cisteamina. e. Secar por aspersão a solução obtida.
[032] Em detalhes, a etapa a. fornece a dissolução de hialuronato de sódio que tem um peso molecular entre 22 kDa e 2 MDa, de preferência entre 30 kDa e 1 MDa, em um solvente adequado. O dito solvente pode ser um solvente polar, de preferência água. O valor de pH da solução de hialuronato varia entre 6,1 e 6,9.
[033] A etapa b. fornece a adição de uma resina de troca de íon, de preferência uma resina de troca de cátion, para a solução de hialuronato. Em uma modalidade preferencial, uma resina de troca de cátion de ácido forte é empregada (por exemplo, Dowex Monosphere™ 650C (H) matriz de gel de estireno- DVB e ácido sulfônico como grupo funcional). A resina catiônica forte pode ser usada em batelada ou em modo contínuo. De preferência, a resina é usada em modo de batelada, o que significa que a solução de hialuronato é colocada em contato direto com a resina pelo tempo necessário para completar a troca de íon e é então removida. A fim de aumentar o contato entre hialuronato de sódio e a resina, a solução pode ser mantida sob agitação por um período adequado de tempo como, por exemplo, de 1 a 3 horas. Entretanto, o ácido hialurônico livre é obtido a partir da solução de hialuronato, explorando- se a habilidade da resina para trocar íons de H+ por íons de Na+. O valor de pH da solução de HA obtida varia entre 2,2 e 2,8.
[034] A resina exaurida é então removida da solução de HA por filtração (etapa c.). O termo “filtração” abrange qualquer método de filtração para aqueles versados na técnica comum como, por exemplo, filtração por funil Buchner ou por membrana. Após a recuperação da solução de HA, a base isenta de cisteamina foi adicionada (etapa d.) proporcionando a formação de uma solução de sal de base de cisteamina/ácido hialurônico. A solução de sal obtida na etapa d. tem uma razão de peso (p/p) de base de cisteamina:ácido hialurônico (como hialuronato) na faixa entre 1:3 e 1:10, de preferência entre 1:5 e 1:8, com mais preferência cerca de 1:7. O valor de pH da solução de sal obtida varia entre cerca de 3,7 e 6,9.
[035] A solução de sal é finalmente sujeitada ao processo de secagem por aspersão (etapa e.). A secagem por aspersão foi realizada por meio de um secador por aspersão adequado como, por exemplo, o minissecador por aspersão Buchi B-191 ou B-290. Para o propósito da presente invenção, prefere-se, mas sem limitação, que faixas de condições operacionais possam ser conforme o seguinte: temperatura de entrada de 120 e 160° C, aspiração entre 80 e 100%, taxa de alimentação entre 2 e 6 ml/min e taxa de fluxo de ar entre 400 e 700 l/h. Além disso, o intervalo de limpeza do bocal foi ajustado em nível 5 (um golpe de pressão a cada 7 s).
[036] Vantajosamente, a dita etapa de secagem e. permite obter prontamente micropartículas de hialuronato de cisteamina inaláveis.
[037] As ditas micropartículas, de fato, têm uma distribuição logarítmica de tamanho normal, com um tamanho médio de partícula (Dvso) abaixo de 10 µm, de preferência abaixo de 5 µm, e um desvio padrão da média menor ou igual a ± 0,5 µm. A distribuição de tamanho de partícula dos pós secos por aspersão foi determinada por espalhamento de luz laser (SprayTec, Malvern, U.K.). Aproximadamente 10 mg do pó foram dispersos em 20 ml de solução de 0,1% (p/V) abrangendo 80 em ciclohexano e sonicados durante 5 min. Entre as formulações nº 2 e nº 8, relatadas na Tabela 1, os valores de Dvso e desvio padrão foram 2,66 ± 0,03 e 2,57 ± 0,06, respectivamente.
[038] A caracterização morfológica das micropartículas secas por aspersão foi estudada por microscopia eletrônica de varredura (SEM, SUPRA 40, Carl Zeiss NTS GmbH, Oberkochen, DE). Em detalhes, a base de cisteamina (Figura 1 (a)) mostra partículas semelhantes a flocos, enquanto micropartículas de hialuronato de cisteamina secas por aspersão (b) mostram estruturas arredondadas com superfície encolhida. Essa estrutura revela que as partículas de sal são vazias proporcionando uma vantagem importante para a respirabilidade, devido ao baixo valor da densidade aparente do pó formado pelas partículas vazias. A densidade aparente dos pós foi determinada de acordo com a última edição de pH. Eur. Os valores de densidade aparente obtidos foram 0,24 ± 0,02 g/cm3 para o pó nº 2 e 0,22 ± 0,01 g/cm3 para o pó n 8.
[039] Adicionalmente, as condições de secagem por aspersão fornecem um pó de micropartículas que é física e quimicamente estável. Conforme discutido acima, a base isenta de cisteamina (pKa 9,42) é uma molécula bastante instável não apenas em solução, mas também como pó em condições ambientes. O ácido hialurônico, como contra-íon de sal, estabiliza a amina tiolato. O pó de micropartículas secas por aspersão resultante para inalação, devido à incorporação de cisteamina na estrutura polimérica do ácido hialurônico, é mais resistente às condições ambientais de armazenamento do que outros sais de cisteamina.
[040] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a micropartículas compreendendo hialuronato de cisteamina e, opcionalmente, um aditivo farmaceuticamente aceitável. Até este ponto, a etapa d. pode ainda compreender adicionar à solução de ácido hialurônico, aditivo (ou aditivos) útil (ou úteis) para melhorar a forma das partículas ou aumentar a estabilidade das partículas. Aditivos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, podem ser selecionados do grupo que consiste em aminoácidos, como leucina, açúcares, como trealose, ou ácidos orgânicos, como ácido ascórbico ou ácido acético.
[041] Ainda em outro aspecto, a presente invenção relaciona-
se a micropartículas revestidas de hialuronato de cisteamina. Até esse ponto, a etapa e. pode fornecer a aspersão simultânea de duas soluções separadas, uma do ingrediente ativo internamente (orifício interno) e uma de aditivo (ou aditivos) externamente (orifício externo) em relação ao bocal. Em detalhe, o orifício interno é alimentado com a base de cisteamina/solução de ácido hialurônico, enquanto o orifício externo é alimentado com uma solução que compreende o aditivo (ou os aditivos). As duas soluções são, então, simultânea, mas separadamente pulverizadas através de um bocal, de preferência um bocal coaxial, que tem um diâmetro na faixa de 0,5 a 0,9 mm, de preferência igual a 0,7 mm, que permite obter micropartículas revestidas secas por aspersão com características uniformes.
[042] Em uma modalidade preferencial, o aditivo selecionado é L-leucina. A Leucina é conhecida como lubrificante adequado para a preparação de partículas inaláveis. De acordo com a presente invenção, entretanto, a leucina, depositada externamente, promove uma ação protetora sobre hialuronato de cisteamina, portanto, aumentando a estabilidade física/química das micropartículas de hialuronato de cisteamina. De fato, os inventores descobriram surpreendentemente que a leucina tem a propriedade valiosa para neutralizar tanto a adesividade de ácido hialurônico quanto a higroscopicidade de cisteamina.
[043] As Micropartículas de acordo com a modalidade preferencial da invenção compreendem: 10 a 30 % em p/v de cisteamina, 50 a 80 % em p/v de ácido hialurônico, e 6 a 20 % em p/v de leucina.
[044] O processo de acordo com a presente invenção permite obter um pó cujas partículas têm tamanho, densidade e formato adequado para a formação de um aerossol estável com um fluxo de ar lento. O aerossol obtido facilita o transporte de partículas de fármaco nos pulmões por inalação para alcançar, de uma maneira previsível e reproduzível, a porção brônquica e alveolar do trato respiratório.
[045] De acordo com qualquer aspecto da presente invenção, a fração respirável (FPF) do pó de micropartículas obtidas pode surpreendentemente alcançar valores maiores que 60%. Isso é particularmente evidente nos pós em que o aditivo leucina é adicionado. Resultados ideais podem ser obtidos quando o bocal coaxial é empregado para aspersão da solução de leucina tendo uma porcentagem de leucina maior que 10% em p/v. Soluções com uma concentração baixa de leucina, em vez disso, são mais eficientes com o bocal clássico.
[046] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende micropartículas de hialuronato de cisteamina de acordo com a presente invenção. Ainda em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de micropartículas de hialuronato de cisteamina ou composições das mesmas em um inalador de pó seco.
[047] Uma questão importante abordada e resolvida pela presente invenção é a provisão de um sal inovador estável derivado de cisteamina. Vantajosamente, o processo da presente invenção permite obter um sal inovador de cisteamina, que é hialuronato de cisteamina. Entretanto, um objeto adicional da presente invenção é o sal de hialuronato de cisteamina.
[048] A formação do sal inovador de hialuronato de cisteamina através do processo da presente invenção foi demonstrada por espectroscopia de infravermelho por transformada de Fourier
(FT-IR).
[049] As medições espectrais por FT-IR foram feitas em temperatura ambiente com o uso de Jasco FT/IR -460 mais Jasco no modo de transmitância na faixa de número de onda de 4000 a 650 nrrr 1. A amostra analisada foi preparada por dispersão do pó com KBr em razão 1:9 (p/p) em um almofariz e então compactação da mistura com uma pressão hidráulica. O espectro FT-IR de micropartículas de ácido hialurônico secas por aspersão (Figura 2 (c)) difere daquele do pó de hialuronato de sódio (b) pela presença de uma banda de garfo, feita de três picos, atribuída à vibração de alongamento do pico C=O de grupo carboxílico (1734 cm-1), vibração de alongamento do pico C=O de grupo de amida secundária (1641 cm-1) e deformação de NH (II amida) (1561 cm-1). Ademais, uma variação em termos de intensidades e mudanças dos picos em 1417, 1378 e 1320 cm-1, em relação ao hialuronato de sódio, é observada. Por fim, fica evidente uma diferença na banda em 1043 cm-1, em que o ressalto em 1077 cm-1 se torna um pico.
[050] No que diz respeito ao espectro FT-IR do pó de hialuronato de cisteamina seco por aspersão (Figura 3), a banda em -1645 cm’1 corresponde ao alongamento do grupo -NH2 da cisteamina e ao alongamento de C=O do grupo carboxílico do ácido hialurônico. Em comparação com os espectros de FT-IR de base livre de cisteamina e ácido hialurônico, é evidente uma diferença indicando uma interação desses grupos funcionais no pó de hialuronato de cisteamina seco por aspersão. Além disso, a partir da análise do espectro FT-IR do pó de sal de hialuronato de cisteamina seco por aspersão, uma redução da intensidade do pico em 1370 cm-1 (vibração de alongamento do grupo metil do hialuronato), tornando-se o ressalto da banda em 1410 cm-1, é observada. A intensidade do pico em 1077 cm _1, correspondente à vibração de alongamento de C-0 do grupo carboxílico, é reduzida conforme demonstrado por sua transformação em um ressalto (como no espectro do hialuronato de sódio). Isso também sustenta a interação entre a base de cisteamina e o ácido hialurônico no nível do grupo carboxílico do ácido hialurônico e o grupo amino da cisteamina.
[051] A formação do novo sal de hialuronato de cisteamina foi investigada por análise de RMN de 13C no estado sólido. Os espectros de base livre de cisteamina, hialuronato de sódio, pó de ácido hialurônico seco por aspersão e pó de hialuronato de cisteamina seco por aspersão foram coletados com espectrômetro de RMN JNM-ECZR 400 (Jeol, Peabody, EUA) no modo sólido. Comparando-se o espectro do hialuronato de cisteamina com os demais, a formação de sal é claramente evidenciada pela presença de picos de ambos os contraíons (Figura 4), com um pequeno deslocamento desses picos devido à influência dos diferentes vizinhos em relação aos contraíons sozinhos (ácido hialurônico e cisteamina). Além disso, diferenças significativas são observadas nos espectros de hialuronato de sódio e ácido hialurônico. Em particular, no espectro do ácido hialurônico, um ressalto aparece no pico em cerca de 175 ppm e o pico em cerca de 69 ppm, que está presente no espectro do hialuronato de sódio, desaparece.
[052] O hialuronato de cisteamina é estável em condições ambientes, não sujeito à degradação oxidativa, não higroscópico e não deliquescente.
[053] De fato, após um mês a 25° C/60% R.H., a estabilidade química por análise HPLC e a estabilidade física por teste de respirabilidade in vitro foram avaliadas. Nenhuma variação, em relação ao pó de hialuronato de cisteamina seco por pulverização no tempo 0, foi observada em termos de teor de impurezas de cisteamina e fração de partículas finas.
[054] Além disso, descobriu-se que o hialuronato de sódio limita os múltiplos mecanismos de depuração pulmonar, permitindo a obtenção de um efeito terapêutico mais eficaz e prolongado nos pulmões de um fármaco transportado (ver Ibrahim M. El-Sherbiny et al. “Inhaled nano- and microparticles for drug delivery”, Glob Cardiol Sci Pract (2015), 2, 1 a 14). Assim, o efeito terapêutico do sal de hialuronato de cisteamina deve ser atribuído tanto às porções de cisteamina e quanto às porções de hialurônico.
[055] Portanto, os inventores constataram surpreendentemente um sal inovador de cisteamina que supera as desvantagens daqueles conhecidos na técnica não apenas por causa das características químicas/físicas vantajosas, mas também por causa do efeito terapêutico mais eficaz e prolongado no epitélio pulmonar.
[056] A presente invenção fornece ainda hialuronato de cisteamina para uso como medicamento, em particular no tratamento de doenças pulmonares, mais em particular no tratamento de condições de infecção por fibrose cística.
[057] Em conclusão, o processo de fabricação da presente invenção permite obter um derivado de sal estável de cisteamina, isto é, hialuronato de cisteamina, já na forma de micropartículas facilmente inaláveis.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES PREFERENCIAIS
[058] As modalidades descritas no presente documento têm propósito ilustrativo apenas e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção. Além disso, as modificações e alterações das modalidades abaixo, óbvias para um versado na técnica, devem ser englobadas pelas reivindicações anexas.
CARACTERIZAÇÃO DE MICROPARTÍCULAS DE HIALURONATO DE CISTEAMINA SECAS POR ASPERSÃO
[059] A partir de hialuronato de sódio a 0,35 MDa (nº 2 a nº 6) ou a 0,9 MDa (nº 1), pós secos por aspersão de hialuronato de cisteamina, com ou sem aditivo (ou aditivos), foram preparados de acordo com a presente invenção (Tabela 1). O uso de hialuronato de sódio em diferentes pesos moleculares não afeta adversamente as propriedades do produto final, em termos de ensaio de cisteamina, densidade aparente e distribuição de tamanho de partícula do pó seco por aspersão. TABELA 1. COMPOSIÇÕES DE PÓS DE CISTEAMINA SECOS POR ASPERSÃO. Rend Conteúd Parâmetros de Água Formula Composição imen o de FPF secador por residua ção (%, p/p) to cisteam (%) aspersão l (%) (%) ina (%) B290, Tentrada 12,9 de 150 °C, Tsaída Nº 1 cisteamina 75 °C, Taxa de 62,5 7,35 13,4 29,0 87,1 de NaHA alimentação de 5 ml/min B191, Tentrada 120 °C, 12,2 de Tsaída 62 °C, Nº 2 cisteamina 68,1 8,4 10,4 22,8 Taxa de 87,8 de NaHA alimentação de 5 ml/min
B191, Tentrada 12,7 de 120 °C, cisteamina Tsaída 64 °C, Nº 3 87,1 de NaHA 24 7,9 10,8 31,8 Taxa de 0,2 de ácido alimentação ascórbico de 5 ml/min B290, Tentrada 15 de 120 °C, cisteamina Tsaída 58 °C, Nº 4 85 de NaHA 64,2 7,5 12,7 27,0 Taxa de 0,8 ml de alimentação ácido acético de 5 ml/min; B290, Tentrada 12,8 de 120 °C, cisteamina Tsaída 60 °C, Nº 5 78,5 de NaHA 66,1 5,9 10,9 65,9 Taxa de 8,7 de L- alimentação leucina de 5 ml/min B290, Tentrada 13,1 de 120 °C, Tsaída cisteamina 63 °C, Taxa de Nº 6 78,2 de NaHA 44,3 7,3 11,2 33,4 alimentação 8,7 de L- de 4 ml/min; leucina bocal coaxial B290, Tentrada 13,4 de 120 °C, Tsaída cisteamina 62 °C, Taxa de Nº 7 69,1 de NaHA 61,1 6,0 11,4 62,3 alimentação 17,5 de L- de 4 ml/min; leucina bocal coaxial
B290, Tentrada 12,1 de 150 °C, Tsaída cisteamina 75 °C, Taxa de Nº 8 70,2 de Na HA 60,8 5,8 10,3 69,8 alimentação 17,7 de L- de 4 ml/min; leucina bocal coaxial
[060] A quantidade de água residual foi avaliada por análise termogravimétrica (TGA) na faixa de temperatura de 25 °C a 150 °C.
[061] O conteúdo de cisteamina nos pós secos por aspersão foi determinado por análise HPLC, em modo gradiente. Em detalhes, o HPLC foi equipado com o cromatógrafo Shimadzu LC- 10AT, fornecido com bombas LC-10AS e espectrômetro SPD-10A UV- VIS. A coluna C18 foi usada como fase estacionária, enquanto a fase móvel era composta de solvente A (11,52 g de dodecilsulfato de sódio dissolvido em 380 ml de água grau Milli-Q/300 ml de acetonitrila/ 20 ml de metanol e 1,4 ml de H3PO4 85% em v/v) e solvente B (acetonitrila), misturado com método de gradiente em taxa de fluxo de 1,4 ml/min. O comprimento de onda de detecção foi estabelecido em 210 nm.
[062] O valor da respirabilidade de pó para a aplicação como pós inaláveis foi caracterizado em termos de determinação de diâmetro aerodinâmico.
[063] A avaliação aerodinâmica in vitro dos pós secos por aspersão obtidos de acordo com a presente invenção foi realizada utilizando o impactador de triagem rápida (FSI) (Copley Scientific, UK). O FSI classifica o pó descarregado do inalador em duas frações de partículas aerodinâmicas, a saber, uma fração grossa e uma fração fina (diâmetro aerodinâmico maior e menor que 5 µm, respectivamente). O coletor de fração grossa (CFC) é equipado com o inserto que permite um tamanho de corte específico em 60 L/min: todas as partículas acima se 5 µm são coletadas, enquanto todas as partículas abaixo desse tamanho passam. As partículas não capturadas no CFC constituem a fração respirável do pó aerossolizado e mantém seguindo a corrente de ar. Eles são todos capturados pelo subsequente coletor de frações finas (FFC), por exemplo, um filtro (filtro de vidro tipo A/E, 76 mm (Pall 183 Corporation, EUA)).
[064] A fim de medir a respirabilidade, uma quantidade pesada com precisão de pó seco por aspersão (cerca de 20 mg) foi manualmente introduzida em uma cápsula HPMC rígida de tamanho
3.
[065] A cápsula foi inserida na câmara de suporte do dispositivo de pó seco (RS01®, Plastiape Spa, Osnago LC, Itália) e perfurada. O dispositivo foi conectado ao FSI e ativado por corrente de ar por 4 segundos em 60 L/min (correspondente à queda de pressão 4 kPa para esse inalador). Entretanto, a porcentagem de cisteamina depositada no filtro versus a quantidade carregada na cápsula, também definida como fração de partícula fina (FPF), foi quantificada pela análise HPLC. Cada pó foi testado em duplicata.
[066] A caracterização morfológica das micropartículas secas por aspersão de hialuronato de cisteamina foi realizada por microscopia eletrônica de varredura (MEV). Micropartículas secas por aspersão mostram tanto estruturas arredondadas quanto superfícies escolhidas pequenas. Em particular, quando a solução de L-leucina foi aspergida a partir do orifício externo do bocal coaxial, micropartículas esponjosas foram obtidas (Figuras 5b a 5d). Esse formato de partícula pode reduzir o contato entre as partículas tornando seu desempenho em termos de aerossolização mais eficiente.
EXEMPLOS
[067] Capacidade de solução de ácido hialurônico para reagir com base de 25 ml da solução de ácido hialurônico, contendo 63,25 mg de NaHA, 0,35 MDa foram titulados usando como indicador azul de bromotimol. O titulante (solução de NaOH 0,01 N) foi adicionado lentamente até o indicador mudar de cor de amarelo para azul (pH em torno de 7,0). A neutralização da solução de HA exigiu 12,13 ml de NaOH 0,01 N (isto é, 0,1213 meq); assim, 63,25 mg de NaHA 0,35 MDa em média contém 0,1213 miliequivalentes de HA. Entretanto, a quantidade de base de cisteamina (MW 77.15) que pode reagir com o ácido hialurônico obtido de 63,25 mg de hialuronato de sódio, foi calculado conforme segue: 0,1213 x 77,15 = 9,358 mg.
[068] A razão de peso de base de cisteamina:ácido hialurônico (como hialuronato de sódio MW 0,35 MDa) na solução foi cerca de 1:7 p/p.
[069] As soluções para secagem por aspersão foram preparadas de acordo com esse cálculo estimado. Preparação de micropartículas de hialuronato de cisteamina secas por aspersão EXEMPLO nº 1
[070] 500 mg de hialuronato de sódio (MW 0,9 MDa) foram introduzidos em um frasco contendo 170 ml de água depurada a 50 °C sob agitação magnética. Então, considerando que a capacidade da resina Dowex Monosphere 650C (H) é de 2 meq/ml (densidade 1,22 g / ml), 500 mg de resina foram adicionados à solução de hialuronato e deixados em contato à temperatura ambiente sob agitação magnética por cerca de duas horas até o valor do pH ficar estável (pH 3,03). A solução obtida contendo ácido hialurônico foi filtrada usando um funil Buchner e coletada em um frasco volumétrico de 200 ml. A resina que permaneceu no filtro foi lavada com 10 ml de água depurada para extrair o ácido hialurônico residual na resina e no funil. Após isso, 74 mg de base de cisteamina foram dissolvidos no frasco de HA sob mistura para proporcionar uma solução de sal de cisteamina/ácido hialurônico, e o frasco volumétrico foi trazido ao volume com água depurada.
[071] A razão de peso de base de cisteamina:ácido hialurônico (como hialuronato de sódio MW 0,35 MDa) na solução foi cerca de 1:7 p/p.
[072] As soluções obtidas conforme reveladas acima foram então sujeitadas à secagem por aspersão. As condições operacionais do secador por aspersão (mini Buchi B-290) foram definidas conforme segue: T entrada (°C) 150 T saída (°C) 75 Aspiração (%) 100 Taxa de alimentação (ml/min) 5 Fluxo de ar (L/h) 600
[073] O rendimento do processo foi 62,5%. O conteúdo de fármaco nas micropartículas secas por aspersão foi determinado pela análise HPLC. O pó obtido tinha um conteúdo de cisteamina de 13,4± 1,5%. A água residual do pó foi realizada por análise termogravimétrica (TGA) na faixa de temperatura de 25 a 150 °C. O pó tinha um teor de água de 7,35%. EXEMPLOS nº 3 - nº 4 - nº 5
[074] As micropartículas secas por aspersão de hialuronato de cisteamina compreendendo um aditivo foram preparadas de acordo com o Exemplo nº 1 com a única diferença de que o aditivo é ainda adicionado à solução de ácido hialurônico, obtida conforme revelado acima, antes da adição de base de cisteamina. EXEMPLO nº 6
[075] As micropartículas secas por aspersão de hialuronato de cisteamina compreendendo o aditivo leucina foram fabricadas por secagem por aspersão da solução de sal de cisteamina/ácido hialurônico preparada modificando o método relatado para o Exemplo nº 5. Em detalhe, hialuronato de sódio foi introduzido em um frasco contendo 80 ml de água depurada a 50° C sob agitação magnética. Então, a resina foi adicionada à solução de hialuronato e deixada em contato à temperatura ambiente sob agitação magnética por cerca de duas horas até o valor do pH ficar estável. A solução obtida contendo ácido hialurônico foi filtrada usando um funil Buchner e coletada em um frasco volumétrico de 100 ml. A resina que permaneceu no filtro foi lavada com 10 ml de água depurada para extrair o ácido hialurônico residual na resina e no funil. Após isso, a base de cisteamina foi dissolvida no frasco de HA sob mistura para proporcionar uma solução de sal de cisteamina/ácido hialurônico, e o frasco volumétrico foi trazido ao volume com água depurada.
[076] A solução aditiva foi preparada dissolvendo a leucina em um frasco volumétrico 5 de 100 ml com água depurada. A solução de aditivo foi adicionada à solução de cisteamina/ácido hialurônico durante o processo de secagem por aspersão usando um bocal coaxial no qual as duas soluções de fármaco e aditivo foram mantidas separadas e aspergidas de modo que a corrente de solução saindo do bocal fosse feita por uma corrente interna de solução salina de cisteamina/ácido hialurônico 10 (concentração 0,46% em p/v) e uma corrente externa de solução de leucina (concentração 0,04% em p/v).

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Processo para a preparação de micropartículas de hialuronato de cisteamina caracterizado por compreender as seguintes etapas: a. Dissolver hialuronato de sódio. b. Adicionar uma resina de troca de íon. c. Filtrar a solução obtida. d. Adicionar base de cisteamina. e. Secar por aspersão a solução obtida.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a solução obtida na etapa d. ter uma razão de peso de base de cisteamina:ácido hialurônico na faixa entre 1:3 e 1:10, de preferência entre 1:5 e 1:8, com mais preferência igual a 1:7.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a etapa d. compreender ainda a adição de um aditivo farmaceuticamente aceitável.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a etapa e. fornecer a aspersão concomitante de uma solução que compreende hialuronato de cisteamina internamente (orifício interno) e uma solução que compreende um aditivo externamente (orifício externo) em relação ao bocal.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado por o dito aditivo ser selecionado dentre o grupo que consiste em leucina, trealose, ácido ascórbico e ácido acético.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o dito aditivo ser leucina.
7. Micropartículas caracterizadas por compreenderem sal de hialuronato de cisteamina.
8. Micropartículas, de acordo com a reivindicação 7,
caracterizadas por terem um tamanho de partícula médio abaixo de 5 µm.
9. Micropartículas, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadas por terem um FPF maior que 60%.
10. Composição farmacêutica caracterizada por compreender micropartículas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9.
11. Uso de micropartículas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado por se destinar a um inalador de pó.
12. Sal de cisteamina, sendo que o dito sal é caracterizado por ser hialuronato de cisteamina.
13. Hialuronato de cisteamina caracterizado por por ser usado como um medicamento.
14. Hialuronato de cisteamina caracterizado por ser usado no tratamento de doenças pulmonares.
15. Hialuronato de cisteamina caracterizado por ser usado no tratamento de cistinose.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6312293A (ja) * 1986-07-03 1988-01-19 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ヒアルロン酸の精製法
IT1271001B (it) * 1994-07-26 1997-05-26 Poli Ind Chimica Spa Procedimento di preparazione di acido ialuronico mediante fermentazione con streptococcus
JP3888753B2 (ja) * 1997-12-05 2007-03-07 帝人株式会社 持続性粉末状吸入用医薬品組成物
WO2009036906A1 (de) 2007-09-22 2009-03-26 Bayer Consumer Care Ag Zusammensetzung mit wirkstoffkombination aus einem laxans und einem entschäumer zur behandlung von obstipation
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GB201609940D0 (en) * 2016-06-07 2016-07-20 Novabiotics Ltd Microparticles
US10905660B2 (en) 2016-06-07 2021-02-02 Novabiotics Limited Microparticles
AR110125A1 (es) * 2016-11-07 2019-02-27 Croma Pharma Ges M B H Compuestos poliméricos que liberan sulfuro de hidrógeno

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