UA125492C2 - Терапія антагоністом рецепторів окситоцину в лютеїнову фазу для імплантації та вагітності у жінок, що проходять процедури допоміжних репродуктивних технологій - Google Patents
Терапія антагоністом рецепторів окситоцину в лютеїнову фазу для імплантації та вагітності у жінок, що проходять процедури допоміжних репродуктивних технологій Download PDFInfo
- Publication number
- UA125492C2 UA125492C2 UAA201707648A UAA201707648A UA125492C2 UA 125492 C2 UA125492 C2 UA 125492C2 UA A201707648 A UAA201707648 A UA A201707648A UA A201707648 A UAA201707648 A UA A201707648A UA 125492 C2 UA125492 C2 UA 125492C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- day
- embryo
- antagonist
- stage
- woman
- Prior art date
Links
- 238000002513 implantation Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 title claims abstract description 41
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 229940122828 Oxytocin receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 claims abstract description 158
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims abstract description 102
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 84
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 claims abstract description 82
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 claims abstract description 17
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 40
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 34
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 claims description 21
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 claims description 21
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims description 21
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 20
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 20
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 16
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 14
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 claims description 13
- UGNGRKKDUVKQDF-IHOMMZCZSA-N barusiban Chemical group N1C(=O)CCSCC[C@@H](C(=O)N(C)[C@H](CO)CCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](C)CC)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 UGNGRKKDUVKQDF-IHOMMZCZSA-N 0.000 claims description 11
- 108010040145 barusiban Proteins 0.000 claims description 11
- 229950009748 barusiban Drugs 0.000 claims description 11
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 claims description 10
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 9
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims description 9
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 9
- 230000012447 hatching Effects 0.000 claims description 9
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 8
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 6
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 claims description 6
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 claims description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 5
- 102000017937 Vasopressin/oxytocin receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 108060003373 Vasopressin/oxytocin receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 4
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000004567 concrete Substances 0.000 claims 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims 1
- 238000004651 near-field scanning optical microscopy Methods 0.000 claims 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 abstract description 23
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 abstract description 5
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 47
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 45
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 21
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 12
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 12
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 12
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 11
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- 239000003336 oxytocin antagonist Substances 0.000 description 9
- 229940121361 oxytocin antagonists Drugs 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 7
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 7
- VWXRQYYUEIYXCZ-OBIMUBPZSA-N atosiban Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)NCC(N)=O)CSSCCC(=O)N1 VWXRQYYUEIYXCZ-OBIMUBPZSA-N 0.000 description 6
- 229960002403 atosiban Drugs 0.000 description 6
- 108700007535 atosiban Proteins 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 5
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- UWHCWRQFNKUYCG-QUZACWSFSA-N Epelsiban Chemical compound O=C([C@H](N1[C@@H](C(N[C@@H](C1=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)=O)[C@@H](C)CC)C=1C(=NC(C)=CC=1)C)N1CCOCC1 UWHCWRQFNKUYCG-QUZACWSFSA-N 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- PLVGDGRBPMVYPB-FDUHJNRSSA-N Retosiban Chemical compound O=C([C@H](N1[C@@H](C(N[C@@H](C1=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)=O)[C@@H](C)CC)C=1N=C(C)OC=1)N1CCOCC1 PLVGDGRBPMVYPB-FDUHJNRSSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 229950009963 epelsiban Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XQAMLJAXMAXEPL-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound C1C(=O)NCC(=O)N1.C1C(=O)NCC(=O)N1 XQAMLJAXMAXEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229950010622 retosiban Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNIFCPBQMKPRCX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)azetidin-1-yl]-5-(methoxymethyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-2-methoxypyridine Chemical compound C=1C=C(OC)N=CC=1N1C(COC)=NN=C1N(C1)CC1OC1=CC=C(F)C=C1Cl HNIFCPBQMKPRCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 206010049513 Luteal phase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000005294 Nypa Nutrition 0.000 description 1
- 241000233803 Nypa Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010068042 Premature ovulation Diseases 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940116211 Vasopressin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- -1 aliphatic alpha amino acid Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000004952 blastocoel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000023715 cellular developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940046989 clomiphene citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002871 fertility agent Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- MWIASLNTAGRGGA-ZJPWWDJASA-N l-368,899 Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(S(=O)(=O)C[C@@]23[C@H](C[C@@H](CC2)C3(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCS(C)(=O)=O)CC1 MWIASLNTAGRGGA-ZJPWWDJASA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 238000012978 minimally invasive surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012066 statistical methodology Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000003038 vasopressin antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004017 vitrification Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/42—Gynaecological or obstetrical instruments or methods
- A61B17/425—Gynaecological or obstetrical instruments or methods for reproduction or fertilisation
- A61B17/435—Gynaecological or obstetrical instruments or methods for reproduction or fertilisation for embryo or ova transplantation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Surgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Даний винахід належить до застосування антагоніста рецепторів окситоцину у жінок, що проходять перенесення ембріона в рамках допоміжних репродуктивних технологій. Зокрема, запропоновані способи збільшення частоти триваючої імплантації, збільшення частоти триваючої вагітності, збільшення частоти настання клінічної вагітності та/або збільшення частоти живородіння у суб'єктів жіночої статі, що проходять перенесення ембріонів. Зокрема, вивільнення антагоністів відбувається у лютеїнову фазу, коли ендометрій сприйнятливий до імплантації ембріона та/або коли ембріон досягає стадії бластоцисти.
Description
Перехресне посилання на споріднені заявки
ІО001| Дана заявка претендує на пріоритет на підставі попередньої європейської заявки
Мо 14199709.8, поданої 22 грудня 2014 року, і попередньої заявки США Мо 14/643307, поданої 10 березня 2015 року, повний зміст яких включений в даний опис за допомогою посилання.
Область техніки
І0002| Даний винахід відноситься до застосування антагоніста рецепторів окситоцину у жінок, що проходять перенесення ембріона в рамках допоміжних репродуктивних технологій.
Зокрема, запропоновані способи збільшення частоти триваючої імплантації ембріона, збільшення частоти триваючої вагітності, збільшення частоти настання клінічної вагітності та/або збільшення частоти живородіння у суб'єктів жіночої статі, які проходять перенесення ембріона. Зокрема, вивільнення антагоністів відбувається в лютеїнову фазу, коли ендометрій сприйнятливий до імплантації ембріона та/або коли ембріон досяг стадії бластоцисти.
Рівень техніки
І0003| Екстракорпоральне запліднення (ЕКЗ) являє собою спосіб досягнення вагітності у суб'єктів жіночої статі. Процедура зазвичай включає стимуляцію яєчників одним або декількома гормонами; в основному фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) і хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ) вводять для ініціювання залишкового дозрівання фолікулів. Забір яйцеклітин відбувається зазвичай через 2 дні (близько 36 годин) після введення ХГЛ. Яйцеклітини потім запліднюють іп міго, культивують декілька днів і переносять у матку. ЕКЗ також включає перенесення ембріонів, отриманих з яйцеклітин однієї жінки (донора) іншій жінці (сурогатної матері). Ембріони можна зберігати за допомогою кріоконсервації та трансплантувати (перенесення кріоконсервованих ембріонів) через декілька місяців або навіть років. (0004) Збільшення частоти імплантації перенесених ембріонів являє собою одну з основних проблем лікування з використанням допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ). Приблизно тільки третина перенесених ембріонів імплантується у жінок, що проходять контрольовану стимуляцію яєчників для ЕКЗ/інтраплазматичної ін'єкції сперматозоїда (ІКСІ). На частоту імплантації та настання вагітності впливає численна кількість факторів, пов'язаних із віком та іншими особливостями пацієнтки, величиною відповіді яєчників на стимуляцію, якістю отриманих ембріонів, сприйнятливістю ендометрію, а також самою процедурою перенесення.
Зо ІЇ0005| Скоротність матки розглядають як потенційно важливий фактор, що впливає на частоту імплантації та настання вагітності в циклах ЕКЗ/ЛКСІ (Рапспіп із співавт. 1998; зЗспооїсгай із співавт., 2001; Виїеїї апа де едієг 2005). Висока частота маткових скорочень під час перенесення, як видно, виявляє негативний вплив її на результат, можливо, внаслідок виштовхування ембріонів у порожнину матки або зсуву ембріонів, таким чином, знижуючи частоту імплантації та настання вагітності.
І0006) Дані спостережень вказують на зниження частоти настання клінічної вагітності при збільшенні частоти скорочень під час перенесення ембріона на стадії дроблення в день ХГЛя4 дня (тобто через чотири дні після введення ХГЛ, що відповідає другому дню після забору яйцеклітин) (Рапспйіп із співавт., 1998). У перспективному контрольованому дослідженні також спостерігали, що у пацієнток з більше високою частотою маткових скорочень в день перенесення ембріона на стадії дроблення (день З після забору яйцеклітин) частота настання вагітності була нижче, ніж у пацієнток із більше низькою частотою маткових скорочень під час перенесення (2Пи із співавт., 2014).
І0007| Скоротність матки в циклах з контрольованою стимуляцією яєчників порівнювали з нормальними ментруальними циклами (Ауоирбі із співавт., 2003). Частоту маткових скорочень знайшли однаковою в момент введення ХГЛ у циклі з контрольованою стимуляцією яєчників і під час викиду лютеїнізуючого гормону (ЛГ) у природньому циклі. У лютеїнову фазу частота маткових скорочень була вище в день ХГЛ--4 дня (відповідає дню 2 після забору яйцеклітин) у циклі з контрольованою стимуляцією яєчників у порівнянні з ЛГ--4 дня (тобто чотири дні після викиду ЛГ) у природньому циклі (Ауоцрбі із співавт., 2003). Однак частота маткових скорочень у день ЛГ-6б днів і ХГЛя-б днів (відповідає дню 4 після забору яйцеклітин) не відрізнялася та в обох випадках була низькою, вказуючи на однаковий ступінь спокою матки в зазначений момент часу в циклі з контрольованою стимуляцією яєчників й у природньому циклі (Ауоцрбі із співавт., 2003). В іншому дослідженні оцінювали скоротність матки у день введення ХГЛ, ХГЛя4 дня (відповідає дню 2 після забору яйцеклітин) і ХГЛ7 днів (відповідає дню 5 після забору яйцеклітин) у жінок, що проходять цикл із контрольованою стимуляцією яєчників (Рапоспіп із співавт., 2001). Частота маткових скорочень була найбільше високою у день введення ХГЛ, дещо знижувалася протягом ранньої лютеїнової фази, згідно з оцінкою у день ХГЛч4 дня, і практично досягла значень стану спокою у день ХГЛя7 днів (відповідає дню 5 після забору бо яйцеклітин). В рамках іншого дослідження повідомлялося про зниження кількості скорочень в донорів яйцеклітин у ранній лютеїновій фазі з 2 дня по З день, і також по 4 день після забору яйцеклітин (Гезпу із співавт., 1999). Аналогічно, визначення скоротності матки у донорів яйцеклітин, які пройшли контрольовану стимуляцію яєчників й одержали підтримку лютеїнової фази екзогенним прогестероном, показало значне зниження частоти маткових скорочень з 2 дня після забору яйцеклітин по 5 день після забору яйцеклітин (Віоскеєеї із співавт., 2009). 0008) Рівень скоротності матки найбільше високий наприкінці контрольованої стимуляції яєчників (день введення ХГЛ), що пов'язано з високою концентрацією естрадіолу в сироватці крові та низькою концентрацією прогестерону в сироватці крові в зазначений момент часу.
Зниження скоротності матки протягом лютеїнової фази вважають результатом впливу ендогенного прогестерону, обумовленого діяльністю жовтого тіла у відповідь на введення ХГЛ, а також підтримки лютеїнової фази екзогенним прогестероном, що застосовується в циклах
ЕКЗ/ЛКСІ. Хоча додатковий прогестерон застосовують для підтримки лютеїнової фази у пацієнтів, що проходять ЕКЗ/КСІ, і він може знижувати скоротність матки, має місце підвищена маткова активність протягом ранньої лютеїнової фази (день 2 або З після забору яйцеклітин), коли проводять перенесення ембріонів на стадії дроблення. 00091 Оскільки скоротність матки підвищена протягом ранньої лютеїнової фази (день 2 або
З після забору яйцеклітин), коли проводять перенесення ембріонів на стадії дроблення, дослідження, що оцінюють вплив на скоротність матки різних втручань для поліпшення імплантації, проводили в ранню лютеїнову фазу (день 2 або З після забору яйцеклітин; ХГЛя4 дня). Рандомізовані контрольовані дослідження (Мооп із співавт., 2004; Вегпареи із співавт., 2006; Кіт із співавт., 2008; МО із співавт., 2014), квазі-рандомізовані контрольовані дослідження (Могаіодійи їз співавт. 2010), ретроспективні дослідження циклів зі свіжими (та кріоконсервованими ембріонами (Спои із співавт., 2011; І ап із співавт., 2012) або дослідження клінічних випадків циклів зі свіжими та кріоконсервованими ембріонами (Ріеглгуп»кКі із співавт., 2007; ПЦапод із співавт., 2009), що повідомляють про виявлення сполук, які знижують скоротність матки, таких як атосибан (Кіт із співавт., 2008; Могаїіодіни із співавт., 2010; МО із співавт., 2014), індометацин (Вегпабец із співавт., 2006) і піроксикам (Мооп із співавт., 2004), всі були проведені на 2 або 3 день після забору яйцеклітин, тобто під час перенесення ембріонів на стадії дроблення.
Зо І00010)| У нещодавно проведеному рандомізованому контрольованому випробуванні (Ма із співавт., 2014) порівняли результати терапії після введення атосибану та введення плацебо пацієнтів, що проходять ЕКЗ/КСІ, з наступним перенесенням ембріонів на стадії дроблення на 2 день або З день після забору яйцеклітин. Зазначене велике дослідження було призначене для визначення можливості підтвердження окремих даних, отриманих у попередніх дослідженнях меншого масштабу. Зазначене коректно сплановане, велике (М-800), подвійне сліпе, рандомізоване, контрольоване випробування не показало суттєвого зростання частоти імплантації або частоти живородіння при застосуванні атосибану у порівнянні з плацебо, що ілюструє частоту живородіння 39,8 95 проти 38 95, відповідно (Ма із співавт., 2014). Таким чином, введення атосибану на 2 день або З день після забору яйцеклітин суттєво не збільшує частоту імплантації або частоту живородіння.
Ї00011| Отже, поліпшення імплантації перенесених ембріонів залишається однією з основних проблем лікування з використанням допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ).
Метою даного винаходу є збільшення частоти імплантації, і, відповідно, збільшення частоти настання вагітності та частоти живородіння.
Короткий опис винаходу
ЇО0012| Один аспект винаходу забезпечує антагоніст рецепторів окситоцину для застосування з метою збільшення частоти триваючої імплантації, збільшення частоти триваючої вагітності, збільшення частоти настання клінічної вагітності та/або збільшення частоти живородіння у порівнянні з контрольною групою у суб'єктів жіночої статі, що проходять перенесення ембріонів у рамках допоміжних репродуктивних технологій, де антагоніст вводять жінці таким чином, що ефект антагоніста присутній, коли жінка перебуває в стадії сприйнятливості ендометрію (або перетинається з цією стадією) та/або коли ефект антагоніста збігається з досягненням ембріоном стадії бластоцисти. У переважному варіанті антагоніст вводять таким чином, що його вивільнення відбувається в стадії сприйнятливості ендометрію та/або коли ембріон досягає стадії бластоцисти. У переважному варіанті антагоніст вводять у стадії сприйнятливості ендометрію у жінки та/або коли ембріон досягає стадії бластоцисти. У деяких варіантах реалізації антагоніст розроблений для негайного вивільнення. В інших варіантах реалізації антагоніст розроблений як склад з уповільненим або відстроченим вивільненням, такий як препарат пролонгованої дії, і його вводять перед початком стадії 60 сприйнятливості ендометрію та/(або коли ембріон перебуває ще на стадії дроблення таким чином, що вивільнення антагоніста відбувається або триває при досягненні стадії сприйнятливості ендометрію та/лабо при досягненні ембріоном стадії бластоцисти. У переважному варіанті антагоніст вводять таким чином, що терапевтично ефективна кількість антагоніста присутня в організмі, коли жінка перебуває в стадії сприйнятливості ендометрію (або перетинається з цією стадією) тал"або коли ефект антагоніста збігається з досягненням ембріоном стадії бластоцисти. 00013) У переважних варіантах реалізації стадія сприйнятливості ендометрію відповідає: а) періоду з ЛГ-б днів по ЛГ9 днів, переважно з ЛГб днів по ЛГ8 днів, у найбільше переважному варіанті дню ЛГ-7 природнього овуляторного циклу; б) періоду з ХГЛяЄ днів по ХГЛЗ днів, переважно з ХГЛАб днів по ХГЛ--8 днів, у найбільше переважному варіанті дню ХГЛ--7 індукованого овуляторного циклу; в) періоду з дня 4 по день 7, переважно з дня 4 по день 6, у більше переважному варіанті дню 5 або 6, у найбільше переважному варіанті дню 5 підтримки лютеїнової фази, де підтримку лютеїнової фази починають наступного дня після забору яйцеклітин у циклі ЕКЗ, переважно, де жінка пройшла стимуляцію яєчників; або г) періоду з дня 4 по день 9, переважно з дня 5 по день 7, у більше переважному варіанті дню 5 або дню б підтримки лютеїнової фази, переважно при підготовці до перенесення кріоконсервованих ембріонів або ЕКЗ за участю третьої сторони, і переважно, де підтримку лютеїнової фази починають після підготовки ендометрію екзогенним естрогеном щонайменше протягом 6 днів. 00014) У переважному варіанті підтримка лютеїнової фази включає додаткові прогестерон, хоріонічний гонадотропін людини, естрадіол й агоністи прогестерону, прогестинів (і/або гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ). 00015) Відповідно, винахід забезпечує антагоністів рецепторів окситоцину, які можна застосовувати для одержання лікарських засобів для збільшення частоти триваючої імплантації, збільшення частоти триваючої вагітності, збільшення частоти настання клінічної вагітності та/або збільшення частоти живородіння у суб'єктів жіночої статі, що проходять перенесення ембріонів у рамках допоміжних репродуктивних технологій. Також винахід включає застосування антагоніста рецепторів окситоцину для одержання лікарського засобу для
Зо застосування жінками, що проходять перенесення ембріона на стадії бластоцисти. У переважному варіанті лікарський засіб вводять таким чином, що його ефект перекривається зі стадією сприйнятливості ендометрію та/або його вводять, коли ембріон досягає стадії бластоцисти. У переважному варіанті вивільнення антагоніста, що входить до складу лікарського засобу, в організмі жінки відбувається в стадію сприйнятливості ендометрію в жінки та/або коли ембріон досягає стадії бластоцисти. У переважному варіанті антагоніст вводять таким чином, що терапевтично ефективна кількість антагоніста присутня в організмі, коли жінка перебуває в стадії сприйнятливості ендометрію (або перетинається з цією стадією) та/або коли дія антагоніста збігається з досягненням ембріоном стадії бластоцисти.
ІЇО0016| Винахід також включає способи збільшення частоти триваючої імплантації, збільшення частоти триваючої вагітності, збільшення частоти настання клінічної вагітності та/або збільшення частоти живородіння у суб'єктів жіночої статі, що проходять перенесення ембріонів у рамках допоміжних репродуктивних технологій, включаючи введення жінці антагоніста рецепторів окситоцину таким чином, що ефект антагоніста перекривається зі стадією сприйнятливості ендометрію та/або коли ембріон (наприклад, трансплантований ембріон) досягає стадії бластоцисти. У переважному варіанті запропоновані способи збільшення частоти триваючої імплантації, збільшення частоти триваючої вагітності, збільшення частоти настання клінічної вагітності талабо збільшення частоти живородіння у жінок, зазначений спосіб включає введення жінці перед і/або після перенесення ембріонів антагоніста рецепторів окситоцину таким чином, що терапевтично ефективна кількість антагоніста присутня протягом щонайменше частини стадії сприйнятливості ендометрію в жінки та/або протягом щонайменше частини стадії бластоцисти трансплантованого жінці ембріона, таким чином, збільшуючи частоту триваючої імплантації, збільшуючи частоту триваючої вагітності, збільшуючи частоту настання клінічної вагітності та/або збільшуючи частоту живородіння у порівнянні з контрольною групою. У переважних варіантах реалізації способи також включають перенесення ембріона в матку, порожнину матки або фалопієві труби жінки, причому переважно переносять ембріон на стадії бластоцисти.
ІЇ00017| Згідно з даним винаходом також запропоновані способи імплантації ембріона суб'єктам жіночої статі, що включають перенесення ембріона в матку, порожнину матки або фалопієві труби жінки та введення жінці антагоніста рецепторів окситоцину таким чином, що 60 ефект антагоніста поширюється на стадію бластоцисти ембріона та/або стадії сприйнятливості ендометрію жінки. У переважному варіанті антагоніст вводять таким чином, що терапевтично ефективна кількість антагоніста присутня, коли жінка перебуває в стадії сприйнятливості ендометрію в жінки (або перетинається з цією стадією) й/(або ефект антагоніста збігається з досягненням ембріоном стадії бластоцисти. 00018) Також запропоновані способи імплантації ембріона суб'єктам жіночої статі, причому зазначений спосіб включає перенесення ембріона в матку, порожнину матки або фалопієві труби жінки та введення жінці антагоніста рецепторів окситоцину таким чином, що терапевтично ефективна кількість антагоніста присутня в організмі жінки протягом щонайменше частини стадії сприйнятливості ендометрію в жінки та/або протягом щонайменше частини стадії бластоцисти трансплантованого жінці ембріона. 00019) У переважних варіантах реалізації жінка проходить перенесення ембріона на стадії бластоцисти й антагоніст вводять жінці таким чином, що вивільнення антагоніста в організмі жінки відбувається в той самий день, що й перенесення ембріона. У переважному варіанті антагоніст вводять у період з 2 годин перед по 2 години після перенесення ембріона (наприклад, у складі з негайним вивільненням), причому переважно антагоніст вводять двічі, при цьому переважно перше введення здійснюють приблизно за 45 хвилин до перенесення ембріона та друге введення здійснюють приблизно через 60 хвилин після першого введення. У переважному варіанті ембріон на стадії бластоцисти має статус експансії та хетчинга 3, 4, 5 або 6, причому у більше переважному варіанті ембріон на стадії бластоцисти являє собою ембріон на п'ятий день після інсемінації. 00020) У переважних варіантах реалізації жінка проходить перенесення ембріона на стадії дроблення й антагоніст вводять жінці таким чином, що вивільнення антагоніста відбувається через два або три дні після перенесення ембріона. У переважному варіанті ембріон на стадії дроблення має щонайменше б бластомерів і фрагментацію 2095 або менше, причому переважно ембріон на стадії дроблення являє собою ембріон на другий або третій день після запліднення. 00021) У переважних варіантах реалізації антагоніст являє собою селективний антагоніст рецепторів окситоцину або антагоніст рецепторів вазопресину/окситоцину. У більше переважному варіанті антагоніст являє собою селективний антагоніст рецепторів окситоцину.
Зо (00022) У переважному варіанті антагоніст являє собою барусибан. У переважному варіанті барусибан вводять підшкірно. У переважному варіанті вводять від 30 до 80 мг, у більше переважному варіанті 50 мг барусибану. У деяких варіантах реалізації жінка проходить перенесення ембріона на стадії бластоцисти і барусибан вводять жінці у вигляді препарату пролонгованої дії перед днем перенесення ембріона. У переважному варіанті жінка проходить перенесення ембріона на стадії бластоцисти і барусибан вводять жінці у день перенесення ембріона. У переважному варіанті 40 мг барусибану вводять підшкірно за приблизно 15, 30, 45, 60 або 75 хвилин (наприклад, за 45 хвилин) до перенесення ембріона на стадії бластоцисти і 10 мг барусибану вводять підшкірно через приблизно 15, 30, 45, 60 або 75 хвилин (наприклад, через 60 хвилин) після першого введення.
Короткий опис креслень
І00023) Фігури 1А і 1Б являють приклади антагоністів рецепторів окситоцину. (00024) Фігура 2 являє співвідношення шансів триваючої імплантації за днями перенесення в клінічному випробуванні (ВАБІС). 00025) Фігура З являє собою графік частоти триваючої імплантації за днями перенесення в клінічному випробуванні (ВАБІС).
Докладний опис винаходу
І00026| У даному документі дієслово "містити" та його дієвідміни використовуються в необмежуючому змісті для позначення, що одиниці, перераховані після них, включені, але одиниці, не згадані конкретно, не виключені. На додаток дієслово "складається" може бути замінене на "по суті складається 3", означаючи, що сполука або допоміжна сполука, як визначено у даному документі, може містити додатковий(ї) компонент(и), крім конкретно позначених, зазначені додаткові компоненти не змінюють відмінні риси винаходу.
І00027| Використання термінів в однині (відпов. артиклям "а" і "ап" у вихідному тексті англійською мовою) у даному документі відноситься до одного або більше ніж одного (тобто щонайменше одного) об'єкту, який позначається цим терміном. В якості прикладу, "елемент" означає один елемент або більше одного елемента.
І00028| Слово "приблизно" або "приблизний", що використовується разом із числовим значенням (приблизно 10, приблизно 10), переважно означає, що цьому значенню можна додати значення 10 плюс або мінус 1 95 від значення.
І00029)| У випадках, коли у даному документі зазначений діапазон, такий як, наприклад, діапазон днів, діапазон включає обидві крайні точки. Наприклад, з дня ЛГ-б по день ЛГ9 включає день ЛГ--б, день ЛГ--7, день ЛГ-н-в8 і день ЛО. 00030) У даному документі термін "ембріон" відноситься до зиготи до восьми тижнів після запліднення. "Перенесення ембріона" являє собою маніпуляцію, в ході якої один або більше ембріонів поміщають у матку, порожнину матки або фалопієві труби жінки. 00031) У даному документі суб'єкт жіночої статі являє собою ссавця, включаючи людей, свійських тварин, наприклад, собак і кішок, домашню худобу, таку як свині, коні, віслюки, кози, вівці, лами, а також рідкі та зникаючі види. У переважному варіанті суб'єкт являє собою людину.
ІЇ00032| Допоміжні репродуктивні технології (ДРТ) відносяться до способів досягнення вагітності із застосуванням штучних засобів. У переважному варіанті ДРТ відносяться до способів, при яких запліднений іп мійго ембріон переносять суб'єктам жіночої статі з використанням, наприклад, ЕКЗ/КСІ.
І00033| "Перенесення свіжих ембріонів" відноситься до перенесення ембріона без попередньої кріоконсервації.
І00034| Зазвичай природній овуляторний цикл триває від 21 до 35 днів при середній тривалості 28 днів. Перша частина циклу відноситься до фолікулярної фази, в якій відбувається дозрівання фолікулів яєчників. За нею йде овуляція, коли дозріла яйцеклітина виходить у маткову трубу. Лютеїнова фаза відноситься до фази овуляторного циклу, що починається з формування жовтого тіла у день ЛГч1 і закінчується у день перед першим днем менструації.
І00035| "Частота триваючої імплантації" у даному документі відноситься до кількості внутрішньоматкових життєздатних плодів через 10-11 тижнів після перенесення, поділених на кількість перенесених ембріонів/оластоцист. У переважному варіанті введення антагоніста рецепторів окситоцину, як розкрито у даному документі, збільшує частоту триваючої імплантації щонайменше на 5 95, у більше переважному варіанті щонайменше на 10 95 й у найбільше переважному варіанті щонайменше на 20 95.
І00036| "Частота триваючої вагітності" у даному документі відноситься до вагітності щонайменше одним внутрішньоматковим життєздатним плодом через 10-11 тижнів після перенесення, поділених на кількість перенесених ембріонів/бластоцист. У переважному варіанті
Зо введення антагоніста рецепторів окситоцину, як розкрито у даному документі, збільшує частоту триваючої вагітності щонайменше на 5 95, у більше переважному варіанті щонайменше на 10 95 й у найбільше переважному варіанті щонайменше на 20 95.
Ї00037| "Частота імплантації" у даному документі відноситься до кількості внутрішньоматкових плодових яєць з серцебиттям плода через 5-6 тижнів після перенесення, поділених на кількість перенесених ембріонів/бластоцист. У переважному варіанті введення антагоніста рецепторів окситоцину, як розкрито у даному документі, збільшує частоту імплантації щонайменше на 5 95, у більше переважному варіанті щонайменше на 10 95 й у найбільше переважному варіанті щонайменше на 20 95. (00038) "Частота настання клінічної вагітності" у даному документі відноситься до вагітності щонайменше одним плодовим яйцем із серцебиттям плода через 5-6 тижнів після перенесення, поділених на кількість перенесених ембріонів/ластоцист. У переважному варіанті введення антагоніста рецепторів окситоцину, як розкрито у даному документі, збільшує частоту настання клінічної вагітності щонайменше на 5 95, у більше переважному варіанті щонайменше на 10 95 й у найбільше переважному варіанті щонайменше на 20 95.
І00039| "Частота живородіння" у даному документі відноситься до кількості живородіння серед жінок, що проходили лікування. У переважному варіанті введення антагоніста рецепторів окситоцину, як розкрито у даному документі, збільшує частоту живородіння щонайменше на 5 95, у більше переважному варіанті щонайменше на 10 95 й у найбільше переважному варіанті щонайменше на 20 95. (00040) "Терапевтично ефективна кількість" у даному документі відноситься до кількості, яка забезпечує бажаний ефект, заради якого його вводять. У деяких варіантах реалізації термін відноситься до кількості, якої достатньо, щоб при введенні суб'єктам жіночої статі, що проходять перенесення ембріона, відповідно до терапевтичної схеми застосування збільшити частоту триваючої імплантації, збільшити частоту триваючої вагітності, збільшити частоту настання клінічної вагітності та/або збільшити частоту живородіння. Фахівці звичайної кваліфікації в даній області техніки зрозуміють, що термін "терапевтично ефективна кількість" фактично не вимагає досягнення успіху в лікуванні конкретного пацієнта. Терапевтично ефективна кількість скоріше може бути такою кількістю, яка забезпечує певну бажану фармакологічну відповідь у значимій кількості суб'єктів при введенні суб'єктам жіночої статі що мають потребу у зазначеному бо лікуванні. Фахівці звичайної кваліфікації в даній області техніки зрозуміють, що у деяких варіантах реалізації терапевтично ефективна кількість певного препарату або терапії може бути складена та/або введена в одній дозі. У деяких варіантах реалізації терапевтично ефективний препарат може бути складений та/або введений множиною доз, наприклад, у рамках схеми застосування.
Ї00041| Один аспект винаходу забезпечує антагоністи рецепторів окситоцину для застосування з метою збільшення частоти триваючої імплантації, частоти триваючої вагітності, частоти настання клінічної вагітності та/"або частоти живородіння у порівнянні з контрольною групою у суб'єктів жіночої статі, що проходять перенесення ембріонів. У переважному варіанті частота триваючої імплантації збільшена у порівнянні з контрольною групою.
І00042| Попередні великі дослідження в даній області техніки описують введення антагоністів рецепторів окситоцину в ранній лютеїновій фазі (що відповідає дню 2 або 3 після забору яйцеклітин), коли частота маткових скорочень висока. Очікувалося, що зазначені сполуки, які знижують скоротність матки, поліпшать імплантацію ембріона. Однак антагоністи рецепторів окситоцину не показали ніяких поліпшуючих імплантацію ефектів при використанні у ранню лютеїнову фазу (Ма із співавт., 2014). З цієї причини у деяких варіантах реалізації даний винахід виключає склади негайного вивільнення або практично негайного вивільнення антагоністів рецепторів окситоцину, що вводяться у ранню лютеїнову фазу (тобто до стадії сприйнятливості ендометрію). (00043) Дане розкриття демонструє ефективність впливу антагоністів рецепторів окситоцину на імплантацію ембріона при введенні після ранньої лютеїнової фази, або, скоріше, у стадії сприйнятливості ендометрію та/або коли ембріон досягає стадії бластоцисти (див. Приклад 1).
Оскільки частота маткових скорочень у даний період повертається або практично повертається до базового рівня, було дивно та неочікувано, що антагоніст рецепторів окситоцину виявляв вплив на частоту імплантації.
І00044| Імплантація являє собою ключовий процес, при якому ембріон наближається, прикріплюється та поринає в ендометрій. Матка приймає ембріон, що імплантується тільки протягом обмеженого періоду часу, описаного як "вікно імплантації" або "вікно сприйнятливості" (МакКгідіаппакі5, Міпах 2006; бігом/й2Кі із співавт., 2006). Вікно імплантації являє собою період у декілька днів, під час якого ендометрій досягає стану сприйнятливості, що забезпечує
Зо можливість адгезії й інвазії ембріона (Коої апа МасКіоп 2013). Зазначена стадія у даному документі називається "стадією сприйнятливості ендометрію". (00045) Успішна імплантація залежить не тільки від сприйнятливості ендометрію, але також від функціональної повноцінності ембріона та синхронної взаємодії між ембріоном і материнськими тканинами. Відповідно, під час вікна сприйнятливості до імплантації необхідно також, щоб ембріон був на підходящій стадії. Імплантація відбувається після виходу ембріона з блискучої оболонки. Відповідно, як широко відомо в області ДРТ, якщо ембріон переносять на стадії бластоцисти, в ідеальному випадку потрібно, щоб жінка перебувала в стадії сприйнятливості ендометрію, щоб ендометрій і ембріон були синхронізовані для імплантації.
Якщо ембріон переносять на стадії дроблення, потрібно, щоб жінка перебувала в стадії, що передує сприйнятливості. Ендометрій і ембріон будуть продовжувати розвиватися таким чином, що коли ембріон досягне стадії бластоцисти, ендометрій досягне стадії сприйнятливості. (00046) Відповідно, антагоністи, розкриті у даному документі, вводять таким чином, що ефект антагоніста перекривається зі стадією сприйнятливості ендометрію та/або досягнення ембріоном стадії бластоцисти. У переважному варіанті антагоністи вводять таким чином, що вивільнення антагоніста наступає або триває в стадії сприйнятливості ендометрію та/або при досягненні ембріоном стадії бластоцисти. Як розглянуто далі у даному документі, антагоністи зазвичай складають у вигляді композицій з негайним вивільненням таким чином, що їх вводять протягом стадій сприйнятливості ендометрію. Однак винахід також включає антагоністи, що складені у вигляді складів з контрольованим або відстроченим вивільненням, наприклад, у вигляді препарату пролонгованої дії, таким чином, що їх вводять протягом стадії, що передує сприйнятливості ендометрію, але вивільнення відбувається в стадії сприйнятливості. У переважному варіанті терапевтично ефективна кількість антагоніста присутня в організмі протягом щонайменше частини стадії сприйнятливості ендометрію у жінки.
І00047| Ряд клітинних і морфологічних змін пов'язані з переходом ендометрію до стадії сприйнятливості в сприйнятливий ендометрій. Також були визначені біомаркери, які можна застосовувати для оцінки того, чи перебуває ендометрій у стадії сприйнятливості. Наприклад, тест для визначення рецептивних властивостей ендометрію Епдотеїйгіа! Кесеріїміу Агтгау (ЕКА) від ІдпотіхТМ аналізує експресію 238 генів для визначення чи перебуває ендометрій у стадії сприйнятливості (див. М/02010010201 ії У/О2010010213). У переважному варіанті стадію бо сприйнятливості ендометрію визначають як таку, що має нормальний профіль рецепції на підставі профілю експресії одного або більше (наприклад, всіх) з 238 генів тесту для визначення рецептивних властивостей ендометрію (ЕКА). (00048) Період сприйнятливості ендометрію можна також охарактеризувати на підставі фази нормального овуляторного циклу. Овуляція відбувається після викиду лютеїнізуючого гормону (ЛГ), який зазвичай відбувається приблизно на 14 день нормального овуляторного циклу. Точну фазу овуляторного циклу можна визначити на підставі часу викиду ЛГ. Викид ЛГ можна виміряти шляхом взяття зразків крові в різні дні циклу жінки. День викиду ЛГ вважають днем ЛГ 0. Потім, ЛГ-1 зазвичай відповідає 15 дню циклу та ЛГ-7 зазвичай відповідає 21 дню.
Ендометрій стає сприйнятливим до імплантації приблизно у день ЛГ7 у природніх циклах і залишається сприйнятливим зазвичай приблизно 4 дні (Вегой апа Мамої 1992), хоча зазначений час різний для кожної жінки. У переважних варіантах реалізації стадія сприйнятливості ендометрію відповідає періоду з дня ЛГ-б по день ЛГ9 природнього овуляторного циклу, у більше переважному варіанті з ЛГ-б по ЛГ8. Вікно сприйнятливості в нормі займає 2-3 дня овуляторного циклу. Однак, як широко відомо в даній області техніки, серед жінок існує мінливість і тривалості вікна, і часу його початку. 00049) У жінок, що проходять забір яйцеклітин для перенесення свіжих ембріонів, вікно сприйнятливості можна визначати на підставі дня після забору яйцеклітин, кількості днів підтримки лютеїнової фази після забору яйцеклітин і/або кількості днів після введення ХГЛ.
ІЇ00О50| При стандартній процедурі ЕКЗ стимуляцію яєчників застосовують з метою стимулювати утворення декількох яйцеклітин в яєчнику. Агоністи гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ) й антагоністи ГнРГ можна застосовувати для запобігання передчасної овуляції, тоді як менопаузальний гонадотропін людини (МГЛ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ), лютеїнізуючий гормон (ЛГ) і кломіфену цитрат можна застосовувати для стимуляції утворення декількох яйцеклітин. Як правило, необхідно від восьми до чотирнадцяти днів стимуляції для достатнього розвитку фолікулів яєчника. Потім зазвичай вводять хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ) для забезпечення кінцевої стадії дозрівання, і здійснюють забір яйцеклітин перед овуляцією зазвичай приблизно через 36 годин після введення ХГЛ. День введення ХГЛ вважають ХГЛ і забір яйцеклітин проводять у день ХГЛя2. 00051) У переважних варіантах реалізації стадія сприйнятливості ендометрію відповідає
Зо періоду з дня ХГЛеб по день ХГЛУ (або точніше з 4 по 7 день після забору яйцеклітин), переважно з дня ХГЛяб по день ХГЛ-8. (00052) Взяття яйцеклітин являє собою малоінвазивну хірургічну маніпуляцію, яку можна проводити, наприклад, за допомогою трансвагінальної ультразвукової аспірації. Яйцеклітини можна оглянути під мікроскопом і провести діагностику для вивчення їх морфологічних особливостей. Потім проводять інсемінацію іп міго, наприклад шляхом інкубації яйцеклітин зі сперматозоїдами або зі шляхом інтраплазматичної ін'єкції сперматозоїда (ІКСІ), при якій сперматозоїд вводять всередину яйцеклітини за допомогою мікроскопічної голки. "Запліднення" відноситься до проникнення сперматозоїда в яйцеклітину й об'єднання їх генетичного матеріалу, що призводить до формування зиготи. 00053) Після запліднення ембріони культивують іп міго. Способи культивації та визначення стадії ембріонів широко відомі в даній області техніки й описані, наприклад, у патентах США 20140134632, США 20140017717, США 20120252119 ії США 20120252119, які включені в даний опис у повному обсязі за допомогою посилання. Культуральне середовище, відоме в даній області техніки, яке підходить для застосування з метою підтримки іп міго клітинного розвитку та росту, включає рідину маткових труб людини (НТЕ) (Ігміпе Зсіепійіс), /-М-2- гідроксіетилпіперазин-М'-2-етанове (НЕРЕ5) середовище (Ігміпе Зсіепіййс), ЕКЗ3-50 (Зсапдапаміап ІМЕ Зсіепсе), 52 (Зсапдапаміап ІМЕ Зсіепсе), 1 і 2 (Зсапдапаміап ІМЕ Зсіепсе),
ОпіМЕ, ІЗ5М-1, ВіазіАв55іїї ТМ середовище (що продаються під товарним найменуванням
МЕВІСОСТО від Огідіо А/5), модифіковане середовище Вітена, середовище 16 Вітингема, середовище Напт'5 Е-10 і розчин Ерла. Середовища 1 і 52 були складені спеціально для забезпечення фізіологічних потреб ембріона на стадії дроблення й ембріона від восьми клітин до стадії розвитку бластоцисти. Патент США Моб605468 описує середовище для розвитку ембріонів ранніх стадій до стадії бластоцисти. (00054) ЕЄмбріони також можна піддавати морфологічному, кінетичному та/або генетичному дослідженням. У переважному варіанті візуальне спостереження ембріона за допомогою мікроскопа застосовують для визначення наявності фізичних або морфологічних порушень (див., наприклад, УМО2013078312). Часто проводять передімплантаційну генетичну діагностику для скринінгу спадкових захворювань. Для зазначеного способу одну або дві клітини відокремлюють від ембріона для тестування на наявність генетичних захворювань.
00055) Способи перенесення ембріонів широко відомі в даній області техніки. Один або більше ембріонів можна аспірувати у катетер і помістити в матку, порожнину матки або фалопієві труби. 00056) У деяких варіантах реалізації переносять ембріон на стадії дроблення. Ембріони на "стадії дроблення" містять від 2 клітин до 16 клітин і їх можна характеризувати на підставі, наприклад, фрагментації, симетричності розподілу та відсутності багатоядерності (див. огляд
Ргадоз із співавт. Нитап Кергодисіоп 2012 27:50-71). Фрагментацію зазвичай описують у вигляді відсотка об'єму ембріона, який заміщений фрагментами. У переважному варіанті ембріон на стадії дроблення описують як такий, що має 4 бластомера у день 2 після інсемінації та 6-8 бластомерів у день З після інсемінації У переважному варіанті ембріон на стадії дроблення має щонайменше 6 бластомерів і фрагментацію 20 95 або менше.
І00057| У переважному варіанті переносять ембріон дня 2 або дня З стадії дроблення. При перенесенні свіжих ембріонів, коли жінка проходила взяття яйцеклітин, ембріон дня 2 або дня З стадії дроблення потім зазвичай переносять через 2 або З дня після забору яйцеклітин, відповідно. Стадія бластоцисти ембріона та стадія сприйнятливості ендометрію наступають в ідеальному випадку одночасно через декілька днів після перенесення.
І00058| У переважному варіанті переносять ембріон на стадії бластоцисти. Ембріон на "стадії бластоцисти" має внутрішню клітинну масу, зовнішній шар клітин, що називається трофобластом, і заповнену рідиною порожнину бластоцисти, що містить внутрішню клітинну масу, з якої розвивається весь ембріон. Ембріон у нормі досягає зазначеної стадії на 5 або 6 день після забору яйцеклітин. Ембріон на стадії бластоцисти можна описувати на підставі його статусу експансії та хетчинга. Експансія відноситься до збільшення об'єму порожнини (тобто бластоцеле), тоді як хетчинг відноситься до випинання або виходу бластоцисти з її мембрани (тобто блискучої оболонки). Стадію експансії та хетчинга описують у такий спосіб: 1. Рання бластоциста, бластоцеле займає менше половини об'єму ембріона 2. Бластоциста з бластоцеле, чий об'єм дорівнює половині або перевищує половину об'єму ембріона 3. Бластоциста з бластоцеле, що повністю заповнює ембріон 4. Експандована бластоциста з об'ємом бластоцеле, що перевищує об'єм раннього
Ко) ембріона, зі стоншенням оболонки 5. Хетчинг бластоцисти з трофобластом, що починає випинання через оболонку 6. Бластоциста, що завершила хетчинг, де бластоциста повністю вийшла з оболонки. 00059) У переважних варіантах реалізації ембріон для перенесення на стадії бластоцисти має статус експансії та хетчинга 3, 4, 5 або 6. 00060) При перенесенні свіжих ембріонів, коли жінка пройшла забір яйцеклітин, ембріон на стадії бластоцисти зазвичай переносять жінці через 5 або 6 днів після забору яйцеклітин, переважно через 5 днів після забору яйцеклітин.
Ї00061| У жінок, що проходять перенесення свіжих ембріонів після забору яйцеклітин, ендометрій у день 2 або день З після забору яйцеклітин зазвичай перебуває в стадії, що передує сприйнятливості та не підходить для імплантації. У переважних варіантах реалізації стадія сприйнятливості ендометрію відповідає періоду з дня 4 по день 7 після забору яйцеклітин, переважно з дня 5 по день 6. Якщо ХГЛ застосовують для стимуляції овуляції або запуску залишкового дозрівання, дні з 4 по 7 після забору яйцеклітин у нормі відповідають з
ХГЛАв по ХГЛО. 00062) Стимуляція яєчників лікарськими препаратами від безплідності зазвичай призводить до дефіциту лютеїнової фази. Відповідно, застосування підтримки лютеїнової фази у жінок після забору яйцеклітин являє собою у більшості випадків стандартну практику. Підтримка лютеїнової фази відноситься до терапевтичних втручань протягом лютеїнової фази, що мають метою доповнення функції жовтого тіла для полегшення імплантації ембріона та розвитку ранньої вагітності. Підтримка лютеїнової фази відома в даній області техніки і зазвичай містить добавки з прогестероном, естрадіолом й агоністом прогестерону, прогестинів, ХГЛ і/або ГнРГ, або точніше введення екзогенних прогестерону, естрадіолу й агоніста прогестерону, прогестинів, ХГЛ і/або ГнРГ. Прогестерон у нормі вводять внутрішньом'язово або вагінально, а
ХГЛ вводять внутрішньом'язово або підшкірно. У переважному варіанті підтримку лютеїнової фази починають у перший день після забору яйцеклітин, тобто у день 1 після забору яйцеклітин. 00063) У переважному варіанті стадія сприйнятливості ендометрію відповідає періоду з дня 4 по день 7, переважно з дня 4 по день 6, підтримки лютеїнової фази у жінок, що пройшли взяття яйцеклітин. У переважних варіантах реалізації жінка проходить стимуляцію яєчників при 60 підготовці до взяття яйцеклітин.
(00064) Даний винахід включає перенесення ембріонів жінці протягом декількох днів після запліднення (тобто перенесення свіжих ембріонів), а також застосування кріоконсервованих ембріонів. Трансплантація кріоконсервованих ембріонів (РЕТ) являє собою відому процедуру, в якій застосовують кріоконсервовані ембріони попереднього циклу запліднення іп міго або ІКСІ.
Кріоконсервовані ембріони розморожують та переносять у порожнину матки через катетер.
Винахід також включає застосування кріоконсервованих яйцеклітин для запліднення. У зазначених варіантах реалізації яйцеклітини можуть бути пізніше розморожені, запліднені та культивовані та трансплантовані, як зазначено у даному документі.
І00065| Швидке заморожування можна застосовувати для зазначених цілей, наприклад, разом з кріопротектором. Стандартні кріопротектори включають гліколі, такі як етиленгліколь, пропіленгліколь та гліцерин, 2-метил-2,4-пентандіол (МПД), диметил сульфоксид (ДМСО) і сахарозу. В альтернативному варіанті вітрифікацію також можна застосовувати для заморожування яйцеклітин або ембріонів.
І00066| РЕТ, також як "ЕКЗ за участю третьої сторони" (гестаційна сурогатна вагітність, донорство яйцеклітин, донорство ембріонів) можна проводити під час природнього овуляторного циклу. Вікно сприйнятливості для зазначених жінок можна визначати на підставі природнього овуляторного циклу, як зазначено у даному документі. У деяких варіантах реалізації овуляцію стимулюють введенням, наприклад, ХГЛ. У переважному варіанті у зазначених жінок вікно сприйнятливості відповідає періоду з ХГЛАбЄ по ХГЛЗУ, переважно з
ХГЛаб по ХГЛ.
І00067| У деяких варіантах реалізації жінки, що проходять РЕТ або ЕКЗ за участю третьої сторони, також одержують підтримку лютеїнової фази, як описано вище. У переважному варіанті у зазначених жінок вікно сприйнятливості відповідає періоду з дня 4 по день 9, переважно з дня 5 по день 7, підтримки лютеїнової фази. Підтримку лютеїнової фази часто застосовують, коли РЕТ або ЕКЗ за участю третьої сторони проводять під час "штучного циклу".
У зазначених випадках ендометрій підготовлюють введенням естрогена та/або прогестерона із застосуванням способів, відомих в даній області техніки. У переважному варіанті підтримку лютеїнової фази починають після попередньої підготовки ендометрію екзогенним естрогеном протягом щонайменше шести днів для запуску штучного циклу.
Зо 00068) У наведеному в якості прикладу варіанті реалізації РЕЕТ або ЕКЗ за участю третьої сторони естроген вводять перорально або вагінально в дозуваннях 4-8 мг у день протягом приблизно 10 днів, після чого починають підтримку лютеїнової фази введенням прогестерона вагінально, і перенесення бластоцисти відбувається через б днів після початку введення прогестерона.
І00069| В одному з варіантів реалізації винаходу дія антагоніста рецепторів окситоцину поширюється на стадію бластоцисти ембріона. У переважному варіанті вивільнення антагоніста відбувається, коли ембріон досягає стадії бластоцисти. У переважному варіанті ембріон на стадії бластоцисти переносять зазначеній жінці, і антагоніст вводять у день перенесення ембріона. У переважному варіанті терапевтично ефективна кількість антагоніста присутня в організмі щонайменше протягом частини стадії бластоцисти трансплантованого ембріона.
І00070| Винахід також розглядає перенесення ембріона на стадії дроблення. У зазначених варіантах реалізації антагоніст можна забезпечувати у вигляді складу з уповільненим або контрольованим вивільненням для вивільнення через декілька днів після перенесення. В альтернативному варіанті антагоніст можна вводити через декілька днів після перенесення у вигляді складу з негайним вивільненням. Як показано у прикладах, введення барусибану (антагоніст рецепторів окситоцину), коли ембріон перебуває у стадії бластоцисти, призводить до збільшення частоти триваючої імплантації з 27 95 до 45 95, суттєве збільшення.
І00071| Антагоністи рецепторів окситоцину відомі в даній області техніки, і будь-який антагоніст рецепторів окситоцину можна застосовувати в способах, що входять у винахід. У переважному варіанті антагоністи рецепторів окситоцину вибирають з селективних антагоністів окситоцину та змішаних антагоністів рецепторів вазопресину/окситоцину. Селективний антагоніст окситоцину має спорідненість Кі до рецепторів окситоцину щонайменше на один порядок величин вище спорідненості Кі до рецепторів вазопресину.
І00072| Антагоністи рецепторів включають сполуки, які зменшують експресію й/або активність рецептора окситоцину. Переважний антагоніст рецепторів вазопресину/окситоцину являє собою атосибан (1-(З-меркаптопропанова кислота)-2-(О-етил-О-тирозин)-4-І -треонін-8-Ї - орнітин-окситоцин). (00073) Антагоністи рецепторів окситоцину також включають РНК інтерференцію або РНК нечутливі молекули, спрямовані проти зазначених рецепторів.
І00074| У переважному варіанті антагоніст зв'язується з рецептором і перешкоджає активності рецептора. Такі антагоністи включають, наприклад, антитіла, спрямовані проти рецепторів (наприклад, "нейтралізуючі антитіла", а також молекули малого розміру. У переважному варіанті антагоніст діє як конкуруючий антагоніст і конкурує з окситоцином за зв'язування з рецептором окситоцину. У переважному варіанті антагоністи являють собою молекули малого розміру, які зв'язуються з рецептором і протидіють активності рецептора.
Переважний селективний антагоніст окситоцину являє собою барусибан. 00075) Підходящі антагоністи рецепторів окситоцину широко відомі серед фахівців і можуть бути легко визначені на підставі відомих способів скринінгу, які застосовують, наприклад, активацію рецептора та/або зв'язування з рецептором в якості індикатора. Підходящі антагоністи включають такі, що описані у патенті США Моб143722, який включений в даний опис у повному обсязі за допомогою посилання. У патенті США Моб143722 описані гептапептидні аналоги або їх фармацевтично прийнятні солі, що мають активність як антагоністи окситоцину та складаються з гексапептидного фрагмента 5 і С-кінцевого бета-аміноспиртового залишку 72, зв'язаного з фрагментом 5 амідним зв'язком, де бета-аміноспирт 2 являє собою: -МК-сСнН-сСноон о де О являє собою (СН2)п-МН-А, п являє собою 1-6 і А являє собою Н або -С(-МН) МН, і де Е являє собою СНЗ або С2Н5; і фрагмент 5 являє собою:
Ммва-к-т1е-УсАБО-АБИ- де Мра, Іе, Азп і Аби мають наступні значення:
Мра З залишок меркаптопропіонової кислоти
Пе залишок ізолейцину
Азп залишок аспарагіну
Ари залишок альфа-аміномасляної кислоти і де Х являє собою Ю-ароматичну альфа-амінокислоту; і М являє собою аліфатичну альфа- амінокислоту. Переважні антагоністи окситоцину, перераховані на Фігурі 1.
ІЇ00076| Також антагоністи включають ОВЕО001/А5-602305 (зокрема їх склади для перорального застосування), ТТ-235 (Північно-Західний Університет), селективний антагоніст
Зо рецепторів окситоцину Епельсибан ((ЗА, 6Н)-3-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-1-(1 8)-1-(2,6- диметилпіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-2-оксоетил|-6-К15)-1-метилпропіл|піперазин-2,5-діон);
Ретосибан (ЗК, 6к)-6-К25)-бутан-2-іл|-3-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-1-К1 28)-1-(2-метил-1,3- оксазол-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-2-оксоетил|піперазин-2,5-діон); РЕ-3274167 (5-(3-(3-(2-хлоро-4- флуорофеноксі)азетидин-1-іл)-5-(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-4-іл)-2-метоксипіридин); ії 1- 368899 гідрохлорид (САБ 148927-60-0); 1-371257 (1-(1-(4-(1-ацетилпіперидин-4-іл)окси-2- метоксибензоїл|піперидин-4-іл|-4Н-3,1-бензоксазин-2-один). Додаткові антагоністи окситоцину також описані, наприклад, у УМО2004020414 і М/О2005/028452, які включені в даний опис у повному обсязі за допомогою посилання. У переважному варіанті антагоніст вибирають з барусибану, атосибану, ОВЕ001/ А5-602305, РЕ-3274167, епельсибану та ретосибану.
ІЇ00077| У переважному варіанті антагоніст рецептора окситоцину включений у фармацевтичну композицію. Композиція може також включати фармацевтично прийнятні добавки, такі як консерванти, розріджувачі, диспергуючі агенти, агенти, що сприяють всмоктуванню слизистою оболонкою (приклади яких описані МегКив5, Р. МУ. Н. М. із співавт., у.
Сопігоїїед Веїєазе 24, 201-208, 1993 й які включають поверхнево-активні речовини, жовчні кислоти, фузидати, фосфоліпіди і циклодекстрини), буферні агенти й ароматизатори. Такі композиції можуть бути представлені у твердій формі (наприклад, у вигляді таблеток, капсул або порошків) або у рідкій формі (наприклад, у вигляді розчинів або суспензій), яка у даному документі включає креми і мазі, для перорального або парентерального введення.
Пероральний (включаючи сублінгвальний і буккальний), інтраназальний, інгаляційний, трансдермальний, ректальний, вагінальний, підшкірний, внутрішньом'язовий та внутрішньовенний шляхи введення можуть всі підходити для введення доз.
Ї00078| У деяких варіантах реалізації доставка фармацевтичної композиції може здійснюватися в системі з уповільненим або відстроченим вивільненням. Наприклад, антагоніст можна вводити, застосовуючи трансдермальний пластир, або він може бути виготовлений у вигляді ліпофільного препарату пролонгованої дії (наприклад, жирних кислот, восків, масел). У даному документі система з уповільненим або відстроченим вивільненням забезпечує також присутність антагоніста в організмі суб'єкта у деякий момент часу після введення, наприклад,
через декілька годин або навіть декілька днів після введення. Такі системи з уповільненим або відстроченим вивільненням дозволяють вводити антагоністи рецепторів до настання стадії сприйнятливості ендометрію в жінки. Однак, уповільнене або відстрочене вивільнення забезпечує присутність в організмі достатньої кількості (або точніше терапевтично ефективної кількості) антагоніста, коли жінка вступає в стадію сприйнятливості ендометрію та/або коли ембріон досягає стадії бластоцисти.
І00079| У тих варіантах реалізації, де жінка проходить перенесення ембріона на стадії дроблення, вивільнення антагоніста повинно відбуватися, коли ембріон на стадії дроблення розвився в ембріон на стадії бластоцисти та/або коли жінка досягла стадії сприйнятливості ендометрію. При застосуванні складу з негайним вивільненням антагоніст слід вводити через декілька днів після перенесення ембріона, переважно через два або три дні після перенесення ембріона, тому що це буде відповідати часу, коли ембріон на стадії дроблення розвився в ембріон на стадії бластоцисти та/або коли жінка досягла стадії сприйнятливості ендометрію.
При застосуванні складу з уповільненим або відстроченим вивільненням зазначені склади можна вводити раніше, наприклад, у день перенесення ембріона, за умови, що антагоніст вивільняється, коли ембріон на стадії дроблення розвився в ембріон на стадії бластоцисти та/або коли жінка досягла стадії сприйнятливості ендометрію. 00080) У тих варіантах реалізації, де жінка проходить перенесення ембріона на стадії бластоцисти, вивільнення антагоніста повинно відбуватися у день перенесення ембріона (наприклад, у межах того самого 24 годинного періоду), тому що це буде відповідати часу, коли ембріон досягає стадії бластоцисти і жінка досягла стадії сприйнятливості ендометрію. У переважному варіанті антагоніст вводять у період від 2 годин до 2 годин після перенесення ембріона. У більше переважному варіанті антагоніст вводять двічі. У наведеному в якості прикладу варіанті реалізації із застосуванням барусибану перше введення може відбуватися приблизно за 45 хвилин до перенесення ембріона та друге введення - приблизно через 60 хвилин після першого введення. (00081) Як широко відомо серед фахівців, час введення залежить від того, який конкретно антагоніст застосовують, зокрема, від періоду напіввиведення антагоніста. Антагоністи з відносно коротким періодом напіввиведення можуть потребувати багаторазового введення з
Зо метою забезпечення поширення їх ефектів на стадію бластоцисти та/або стадії сприйнятливості ендометрію. (00082) Всі посилання на патенти і літературу, процитовані в даному описі, включені у даний документ у повному обсязі за допомогою посилання. (00083) Винахід також ілюструє нижченаведені приклади. Зазначені приклади не обмежують обсяг винаходу, але служать тільки поясненням до винаходу.
Приклади
Приклад 1: Рандомізоване, плацебо-контрольоване, подвійне сліпе, багатонаціональне, многоцентрове дослідження з паралельними групами, в якому оцінюють вплив барусибану, що вводиться підшкірно у день перенесення, на частоту імплантації та частоту настання вагітності у пацієнток з ЕКЗ/КСІ
Методика
І00084| ВАБІС являло собою рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, багатонаціональне, многоцентрове дослідження з паралельними групами. Воно було призначене для оцінки впливу барусибану, введеного або у день перенесення ембріона на стадії дроблення, або у день перенесення бластоцисти, на частоту триваючої імплантації у пацієнток з ЕКЗ/КСІ. Пацієнтки, що пройшли контрольовану стимуляцію яєчників за довгим протоколом з агоністом ГнРГ або за протоколом з антагоністом ГнРГ, одержали ХГЛ для активації залишкового дозрівання фолікулів, пройшли взяття яйцеклітин й одержували щоденну підтримку лютеїнової фази добавками з вагінальним прогестероном, починаючи з дня 1 після забору яйцеклітин, і пройшли перенесення у день З або день 5 після забору яйцеклітин.
Пацієнтки були рандомізовані у співвідношенні 1:1 або у групу, що одержує барусибан, або у групу плацебо зі стратифікацією згідно з днем перенесення (день З після забору яйцеклітин або день 5 після забору яйцеклітин) і кількістю ембріонів/ластоцист для перенесення. Всього у дослідженні рандомізували 255 пацієнток з ЕКЗ/КСІ й одержали 440 ембріонів/.бластоцист.
І00085| Досліджуваний лікарський препарат, тобто барусибан або плацебо, згідно з рандомізацією, вводили у вигляді підшкірних ін'єкцій у два моменти часу: перше введення 40 мг барусибану або плацебо зробили за 45 хвилин до переносу та друге введення 10 мг барусибану або плацебо зробили через 60 хвилин після першого введення.
І00086| Перенесення проводили у день З (ембріони на стадії дроблення) або день 5 бо (бластоцисти) після забору яйцеклітин. У день З переносили тільки ембріони високої якості,
визначеної як 26 бластомерів і фрагментація «20 95. У день 5 трансплантували бластоцисти зі статусом експансії та хетчинга 3, 4, 5 або 6. Фактична кількість перенесених ембріонів/бластоцист для кожної окремої пацієнтки залежала від доступності ембріонів/Оластоцист належної морфологічної якості, місцевих правил і клінічної практики для віку пацієнтки, але максимальна кількість складала 2.
І00087| Ключові аспекти, що відносяться до процедури перенесення, були стандартизовані.
Гінекологічне дзеркало вводили у піхву та проводили очищення піхви та шийки матки згідно з місцевою практикою, але з мінімальними маніпуляціями й ушкодженнями. Застосовували м'які й ультрам'які катетери. Зовнішню оболонку катетера вводили тільки до виходу у внутрішній зів (тобто залишали зовнішню оболонку в цервікальному каналі). Ембріон(и)/бластоцист(и) поміщали у внутрішню оболонку, яку потім вводили через зовнішню оболонку. Під контролем ультразвукового дослідження черевної порожнини ембріон(и)/бластоцист(и) поміщали в 1,5-2,0 см від дна матки. Час від завантаження внутрішнього катетера до розміщення ембріона(ів)у/бластоцист(и) не повинен був перевищувати 1 хвилину. Після розміщення внутрішній і зовнішній катетери витягали та перевіряли на наявність залишившихся ембріона(ів)/бластоцист(и), слизу та крові. Після підтвердження відсутності в катетерах залишившихся ембріона(ів)у/бластоцист(и) витягали гінекологічне дзеркало; це відбувалося приблизно протягом 2 хвилин після розміщення ембріона(ів)/бластоцист(и). Будь-які ускладнення/непередбачені обставини, що відбувалися під час процедури перенесення, документували. (00088) Пацієнтки одержували вагінальні таблетки прогестерона 100 мг двічі на день від дня після забору яйцеклітин і до дня приймання з приводу клінічної вагітності. У день перенесення пацієнткам слід вводити таблетки прогестерона щонайменше за З години до перенесення та щонайменше через 3 години після перенесення. Частоту триваючої імплантації (первинну кінцеву точку) визначали як кількість внутрішньоматкових життєздатних плодів на 10-11 тижні після перенесення, розділену на кількість перенесених ембріонів/бластоцист.
ІЇ00089| З дотриманням статистичної методології первинну гіпотезу перевіряли, застосовуючи регресійну логістичну модель з триваючою імплантацією (так/ні) в якості наслідку та лікуванням і рандомізаційною стратою в якості факторів. Ефект лікування представлений на
Зо шкалі співвідношення шансів, тому що це показує результат регресійного логістичного аналізу; аналізу, який допускає включення факторів і коваріацій. Необхідно підкреслити, що співвідношення шансів, засноване на регресійній логістичній моделі, забезпечує найбільше підходящий шлях представлення даних і підстави для оцінки ефекту лікування. 00090) На ймовірність щасливого кінця перенесення ембріона впливають декілька факторів, включаючи день перенесення, кількість перенесених ембріонів/бластоцист й якість перенесених ембріонів/Оластоцист. Рандомізація була стратифікована за першими двома із зазначених факторів, що забезпечувало порівнянні групи. Однак, оскільки ембріони розвиваються безупинно, не представлялася можливою стратифікація для якості перенесених ембріонів/Оластоцист. Натомість поправка на якість ембріонів/Сластоцист була включена у первинний аналіз.
Результати
Ї00091| Вплив лікування на різні стадії сприйнятливості й імплантаційний потенціал ембріонів на стадії дроблення та бластоцист було очевидно, що ілюструється загальною частотою триваючої імплантації 19 95 для перенесення у день З після забору яйцеклітин і 38 95 для перенесення у день 5 після забору яйцеклітин. Однакову закономірність спостерігали і у групі, що одержує барусибан, і у групі плацебо.
І00092| Спостережувана в дослідженні загальна (день 3 ж день 5) частота триваючої імплантації склала 27,1 95 для барусибану та 28,2 951, відповідаючи співвідношенню шансів 1 1, 1 (довірчий інтервал для довірчої ймовірності 0,95 склав 0,7-1,8; р-0.6960), тобто на користь барусибану, але не суттєво. Таким чином, первинна кінцева точка для загальної популяції дослідження не була досягнута, але, як описано нижче, це відбулося через взаємний вплив днів перенесення. Трансплантація ембріонів на стадії дроблення у день З після забору яйцеклітин дала співвідношення шансів 0,3 (0,3-1,2; р-0,1509) (Фігура 2). Аналіз страти дня 5 після забору яйцеклітин мав як результат співвідношення шансів 2.3 (1.1-4,7; р-0,0270) і, таким чином, показав значимий вплив лікування барусибаном на частоту триваючої імплантації для перенесення бластоцист (Фігура 2). Співвідношення шансів 2,3 відповідає погодженим значенням частоти триваючої імплантації для перенесення бластоцист 45 95 для барусибану проти 27 95 для плацебо (відносна зміна на 67 95) (Фігура 3). 00093) Результати дослідження ВАБІС показали, що на інтерпретацію впливу антагоніста бо окситоцину на частоту імплантації вплинув день перенесення; перенесення ембріона на стадії дроблення (день З після забору яйцеклітин) або перенесення бластоцисти (день 5 після забору яйцеклітин). Ніякого впливу на частоту триваючої імплантації не було встановлено для барусибану, коли перенесення ембріона на стадії дроблення проводили у день З (стадія, що передує сприйнятливості). Однак суттєвий (р-0,0270) вплив барусибану на частоту триваючої імплантації спостерігали, коли перенесення бластоцисти проводили у день 5 (стадія сприйнятливості). (00094) Дослідження ВАБІС визначало час вікна для клінічно значимого впливу барусибану або в цілому антагоністів окситоцину та змішаних антагоністів рецепторів вазопресину/окситоцину на імплантацію, яке не було передбачене до проведення дослідження.
Вплив на частоту імплантації помітний, коли антагоніст окситоцину вводять під час імплантації, у день 5 після забору яйцеклітин (або пізніше), але не в ранню лютеїнову фазу в день 2-3 після забору яйцеклітин. 00095) Недолік стійкого ефекту між переносами ембріонів на стадії дроблення у день З після забору яйцеклітин і перенесеннями бластоцист у день 5 після забору яйцеклітин має важливість для гіпотез про механізми, що відносяться до скоротності матки та наслідків для результату циклу. Для обох днів дозування та спосіб проведення фармакологічного втручання, а також процедура перенесення збігалися. Таким чином, передбачувані механізми, такі як вигнання або розсіювання ембріонів/оластоцист у зв'язку зі скоротністю матки у ранню лютеїнову фазу або у зв'язку з процедурою перенесення ембріона/бластоцисти, не слід надалі розглядати як можливі пояснення збільшення частоти імплантації препаратами розслабляючими мускулатуру матки, включаючи антагоністи окситоцину або змішані антагоністи вазопресину/окситоцину. У випадку якщо зазначені механізми були б найбільше значимими, отримані результати виявилися б однаковими для спостережень дня З і дня 5 після забору яйцеклітин.
Цитовані джерела
Ауоцбі 9-М, Еріпеу М, Вгіозспі РА, Рапспіп В, Спагаоппепе 0, де 7ієдіеєгї Ю. Сотрагізоп ої спапдев іп шіегіпе сопігасіоп їМедиепсу апйег омшайоп іп Ше тепвіщша! сусіе апа іп іп міо
Тепій2айноп сусіев5. Репії Єіетгії 2003; 79: 1101-1105.
Вегап РА, Мамої 0. Тне ітрасі ої етбгуопіс демеортепі апа епдотеїйа! таїшийу оп Пе їйтіпд
Зо ої ітріапіайоп. Репії єїеті! 1992; 58: 537-542.
Ветареи ВА, МКоса М, Тоте5 А, Теп У. ІпдотеїНасіп еПесі оп ітріапіайоп гаїе5 іп оосуїе гесіріепів. Нит Нергоса 2006; 21: 364-369.
ВіосКевї! С, Рієгзоп В, Ророміс-Тодогоміс В, Мізпома Н, Сагсіа-МеЇазсо ЗА, Мгагек М, Спои Р-
У, Ми М-Н, Рап Н-А, Нипа К-Н, Спнапа Е-М. Ове ої ап охуїосіп апіадопіві іп іп мйго Тепіїгайоп- етбгуо ігапвіег ог мотеп м/йй гереаївад ітріапіайоп Гаїїшге: а гемгозресіїме зішау. Таїжмап У ОБзівї
Супесої 2011; 40: 136-140.
ЕРапсніп В, Відпіпі С, Оїїмеппез Е, Тауїог 5, де 2іедіег О, Егудтап В. Шегіпе сопігасііопв аї Ше їте ої етбгуо Ігапвїег апег ргедпапсу гаїез5 апег іп-міко Тепі2айоп. Нит Рергоа 1998; 13: 1968- 1974.
Еапспіп ЕК, Кідпіпі С, де 2ієдіеєг О, Оїїмеппе5 ЕР, Їедее М, Егудтап К. Епесібв ої мадіпаї ргодезіегопе адтіпівігайоп оп шіегіпе сопігаснйу аї пе їйте ої етбгуо ігапвіег. Репії еіетії 2001; 75:1136-1140.
Еиснз5 А-В, Вепгепз О, Мазенек Н, Кирзсй Е, Еіпзрапієг А. Охуїосіп апа мазоргеввіп гесеріогв іп питап апа шегіпе туотав дигіпд тепзіча! сусіє апа сапу ргедпапсу. Нит Нергод Орааїе 1998; 4: 594-604.
КскК 58. Ойгазошпа апа пе гесеріїміу ої Те туотеїгішт. АВМ Опіїпе 2007; 15: 63-67.
Кіт СН, І ве ЛУ, Уєоп ІК, Раїк Е, І єе ХУ, Кіт 5Н, Стає Н, Капа ВМ, І єе НА. Аатіпівігайоп ої охуїосіп апіадопівї ітргоме5 Ше ітріапіайоп гаїез іп раїєпів м/йїй герєаїєйд Гаїште ої ІМЕ/ЛО5І ї'єаїтепі. Нит Нергоа 2008; 23 (Зиррі. 1): і124.
Коої МЕМ, МасКіоп М5. Етбгуо ітріапіайоп: Біоіоду, емаІцайоп, апа еппапсетепі. Сцт Оріп
ОбБзївї Супесої 2013; 25: 274-279. ап МТ, Кнапу УМ, Мпи СН, Тпиопд НМ. Аюзівап ітргомез ітріапіайоп апа ргедпапсу гаїезв іп раїепів м/йй гереаїес ітріапіайоп Гайшиге. ВВМ Опіїпе 2012; 25: 254-260.
ІЇевзпу Р, КійскК 5А, Тейом/ АГ, Вобіпзоп У, Мадиіпе55 50. Етрбгуо ігапеїег - сап ме Івєаг апуїйіпд пем/ пот їйе орзегмаїййоп ої |шпсіопа! 20пе сопігасіоп5? Нит Вергой 1998; 13: 1540- 1546.
ШПапо мі, Кио ТС, Нипду КН, Снеп ТН, УУи МН. Охуюсіп апіадопіві їог гереаївд ітріапіайоп
Тайшге апа аеїау ої деїїмегу. Таїмап У Орвівї Супесої! 2009; 48: 314-316.
МакКгідіаппакіз А, Міпаз У. МеспНапівітз ої ітріапіайоп. АВМ Опіїпе 2006; 14: 102-109.
Мооп Н5, Рак 5нН, І єе 9290, Кіт Кб, доо В5. Тгтєаїтепі мйй ріохісат Брегоге етрбгуо ігапвіег іпстеазез Ше ргедпапсу гаїе айег іп міо Тепіїгайноп апа етбгуо ігапвіег. Репії Зіегії 2004; 82: 816- 820.
Могаіодіи О, Топдис Е, Тигдшї М, 2еугек Т, Ваподійи 5. Тгеайтепі м/ййп охуїсіп апіадопівів регоге етрбгуо іІгапвіег тау іпстєазе Іітріапіайоп гаїез апйег ІМЕ. ВВМ Опіїпе 2010; 21: 338-343.
Ма ЕН, її АН, Спеп Г, Гап МТ, Тиопда НМ, Оцап 5. А гапдотігей дошбріє Біїпа сотрагізоп ої аювзіврап іп райепів ипаегдоіпа ІМЕ геаїтепі. Нит Нергоа 2014; 29: 2687-2694.
Рарапікоїаои ЕС, Коїїріапакіз ЕМ, Тоштпаує Н, Мепеї5 СА, Раїеті Н, Тапаїгів В апа Оемгову
Р. Сме ріпи гаїе5 апег їгапвієг ої едоа! питбег ої ріавіосувів ог сієамаде-5іаде етбгуоз іп ІМЕ. А взувіетаїйс гемієм апа теїа-апаїувзіб. Нит Нергоа 2008; 23: 91-99.
Ріег2гуп5Кі Р, Веїппєітег ТМ, КисгупеКкі МУ. Охуїосіп апіадопібїв тау ітргоме іптепішу іг'єаітепі. Репії тегії 2007; 88: е19-е22.
Віснпіег ОМ, Вапа С, Ромаїї У, КирКа М, Аеїп5бего у, Ойсп и, Ва Му. Сопігасніе геасіїміу ої
Ппитап туотейит іп ізоїаїей поп-ргедпапі шіеті. Нит Рергоа 2006; 21: 36-45.
Зепооістай МВ, Зйитеу Е5, Сагіпег ОК. Етрбгуо ігапвіег: Тїесппідне5 апа магіаріє5 апесіїпа зиссев5. Репії еіеті! 2001; 76: 863-870. бітоп С, Магійп УС, Реїїсег А. Рагасгіпе гедиіаг5 ої ітріапіайоп. Сіїп ОБрзівї Супаесої 2000; 14: 815-826. зЗпикоУ5Кі І, Неау ОЇ, Ріпаіау УК. Сіксшайпуд іттипогеасіїме охуїосіп диппуд Ше питап тепвімпаї! сусіє сотев їот пе рішінагу апа і5 езігадіо! дерепаепі. / Сіїп Епдосгіпо! Меїар 1989; 68: 455-460. зЗігом/іїгкі Т, Септеуег А, Роромісі В, Уоїї М. Тпе питап епдотейіит аз а Тепійу-деїеттіпіпа
Тасіог. Нит Нергод Орааїе 2006; 12: 617-630. пи І, Спе Н5Б, Хіао І, Гі МР. Шегіпе регівіаІвіз Ббеїоге етбгуо ігапвіег апесів Ше спапсе ої сііпіса! ргедпапсу іп їе5п апа погеп-Шамжей етбгуо ігапвіег сусієб5. Нит Нергоа 2014; 29: 1238-
Claims (15)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Зо 1. Спосіб збільшення частоти триваючої імплантації, збільшення частоти триваючої вагітності, збільшення частоти настання клінічної вагітності талабо збільшення частоти живородіння у суб'єктів жіночої статі що проходять перенесення ембріонів у рамках допоміжних репродуктивних технологій, де антагоніст рецептора окситоцину вводять жінці таким чином, що ефект антагоніста перетинається зі стадією сприйнятливості ендометрія у зазначеної жінки та ефект антагоніста присутній, коли ембріон досяг стадії бластоцисти, де стадія сприйнятливості ендометрія відповідає: а) періоду з ЛГб по ЛГ-н9, переважно з ЛГ--б по ЛГ--8, природного овуляторного циклу; б) періоду з ХГЛАб по ХГЛЯ, переважно з ХГЛ.-б по ХГЛ--в8, індукованого овуляторного циклу; в) періоду з дня 4 по день 7, переважно з дня 4 по день 6, підтримки лютеїнової фази, що іде за забором яйцеклітин, переважно, де жінка пройшла стимуляцію яєчників; г) періоду з дня 4 по день 9, переважно з дня 5 по день 7, підтримки лютеїнової фази, де переважно підтримку лютеїнової фази починають після підготовки ендометрія екзогенним естрогеном щонайменше протягом 6 днів.
- 2. Спосіб за п. 1, де підтримка лютеїнової фази містить добавки прогестерону, естрадіолу й агоністів прогестерону, хоріонічного гонадотропіну людини, прогестинів і/або гонадотропін- рилізинг гормону (ГнРГ).
- 3. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де жінка проходить перенесення ембріона на стадії бластоцисти, і антагоніст вводять жінці таким чином, що вивільнення антагоніста відбувається у день перенесення ембріона.
- 4. Спосіб за п. 3, де антагоніст вводять жінці у день перенесення ембріона.
- 5. Спосіб за п. 4, де антагоніст вводять у період від 2 годин до і 2 годин після перенесення ембріона, переважно, де антагоніст вводять двічі, переважно, де перше введення відбувається приблизно за 45 хвилин до перенесення ембріона та друге введення відбувається приблизно через 60 хвилин після першого введення.
- 6. Спосіб за п. 4 або 5, де ембріон на стадії бластоцисти має статус експансії та хетчингу 3, 4, 5 або 6, переважно, де ембріон на стадії бластоцисти являє собою ембріон у день 5 після запліднення.
- 7. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, де жінка проходить перенесення ембріона на стадії дроблення, і антагоніст вводять жінці таким чином, що вивільнення антагоніста відбувається через два або три дні після перенесення ембріона, переважно, де антагоніст вводять жінці через два або три дні після перенесення ембріона.
- 8. Спосіб за п. 7, де ембріон на стадії дроблення має щонайменше б бластомерів і фрагментацію 20 96 або менше, переважно, де ембріон на стадії дроблення являє собою ембріон у день 2 або день З після запліднення.
- 9. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де антагоніст являє собою селективний антагоніст рецепторів окситоцину або антагоніст рецепторів вазопресину/окситоцину.
- 10. Спосіб за п. 9, де антагоніст являє собою ОВЕО01.
- 11. Спосіб за п. 9, де антагоніст являє собою барусибан.
- 12. Спосіб за п. 11, де барусибан вводять підшкірно.
- 13. Спосіб за п. 11 або 12, де вводять від З0 до 80 мг, переважно 50 мг, барусибану.
- 14. Спосіб за будь-яким із пп. 11-13, де жінка проходить перенесення ембріона на стадії бластоцисти і барусибан вводять жінці у день перенесення ембріона.
- 15. Спосіб за п. 14, де 40 мг барусибану вводять підшкірно за 45 хвилин до перенесення ембріона та 10 мг барусибану вводять підшкірно через 60 хвилин після першого введення. Мора ТЕО ів аз е АВ АВИ нн о СНОМ Їоеожеосововююооловоморочсо ооо геаоднанелеаетянндян і ОН СУС» Мрасреттр-тівзазїізітзе-днаАвискоснесньоМ СВ КСВ НАМ Мора тЕрїйіе азс ее А но НВ іп во М М св. СНеСНоМВ, Мра-О-тев тів 3і1051 8 Аа АВи сенс СНО нн В В В і СЯ нин МН, Мраттю тТкреїівевівіЗ, За есву Р ев Мр СН СВа ССС Ми» Мора - залишщок маеазкалинювнонової вислоти Сетт- западає бетони енвану пе - залишок волпевцину анеНе - запищек але-ізолайцину дви - запишокх аспасаилну фі гура 1А АВ " запицюк апьфра-аміномасляної киспати Аів 3 ьдіетилізалищен з, діатипаланінуМозеееМаї ства тої фе ля Аа ее СН Дуднаасантню юка нка Ан АКА КК нак АААА Аа АНА кАнАхнни і ї море «реак ізфевівіЗ, че свВу І АВТ АВ ЄМ ее СОМ Ки Ин и ик м и УМХ дк чена і5 сСЯз ЄВС СНУ МВ» Мора терні леї ее ААУ АХ еВ СНІВ Ї, данина кдрддалн пан Р охвоса ково ов налддоссоаввввосо ! і На СНУСНУЄВаХМН; Мора тю кає ва еВ вка кеВ В ОВ хіх 5 . рах У х.СХ СС СВо Ми Мао ткриї ев ке Ат АДМ ВМ З динеекхкнолвалттхвооевгвоосеАТетоогоєх Вінн ні піни ння хесосгессссоос? З : ї Х СЯз СКС СВоМН, Мрає бе жк тва Ар ее СОМ , па аа а ! : Іо ж ско . СК: Спасе Мора - запишщок мескнтопозпт онов кисгчуУтя СбоМаг- залишах Сьнорананіну Не звлицкк ІВОолейцму не - залишок вле-зопленцину яв запицк вопараннях АБИ є запищок Зла амінамасляної киолюти Аа - (3 З діетилізалишщек З едютипаланьу С-Тта запишщок Гетритчнаану Їх запишщак пейцину Ві - звпищшщек валін Фу 0 0 Єва - залюнок двкпогеконвалаенянуПО іш по ТЗ он и КК М М и Я СВ ЕІ НОМ ОХ и ПАН МО ОО о ен ніна нитки воли нанні они мини ШИЯ сш ОН : Частота триваючої веплантації і | і Н ТБзко бю Прмі, і 4 пу і ту є: ЯЗ а гу КОН День 3» День ї ат 0 зв | 1 7:18) ов96о ОКО Кн і НН Гутник нти ннин нн ннтниннненнненннтнннттннтнен 1 ОКНВКВННОВ нннненнненннтня п ке - с ен В Частота триввючої вппантацї і Е Барупаєвм проти Плазейо і : і Гране Я с ях гу пу ся с : ! щ 06 з | 01509: І День й зна 027 23 АЛ 00270 розрахунки умоджені з покапізацією, первинною причиною Безпліддя в якстю вморіона/єластоцистя Фігура й рег і о р Барусибан ! п З Павщебо І ОВ ЕЕ зві ОВ ш : ооо ВІЙ В : ВО сооотт г : ПКХНЕ КО КОХ ВВ Ка : Не суттєве ооо ВО ВВВвва Е: : І воша: 18 СОТОК ОО ВВ ВВ іх : т Ван. 5 : ПОМ он оон, «ВВВВВВВВЯ ж - с К : шо 3 3БО. ше с с Бу Я ОПО ТЕ ооо ВВ ВВ КУТОН вт вва У ! о о ОВ о ен і ВО День З День 5 Узгоджені значення на гидотаві співвідношення шов Фігура З
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14199709.8A EP3037101B1 (en) | 2014-12-22 | 2014-12-22 | Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies |
| US14/643,307 US9579305B2 (en) | 2014-12-22 | 2015-03-10 | Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies |
| PCT/NL2015/050893 WO2016105190A1 (en) | 2014-12-22 | 2015-12-21 | Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125492C2 true UA125492C2 (uk) | 2022-04-13 |
Family
ID=52338895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201707648A UA125492C2 (uk) | 2014-12-22 | 2015-12-21 | Терапія антагоністом рецепторів окситоцину в лютеїнову фазу для імплантації та вагітності у жінок, що проходять процедури допоміжних репродуктивних технологій |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US9579305B2 (uk) |
| EP (2) | EP3037101B1 (uk) |
| JP (2) | JP6858130B2 (uk) |
| KR (1) | KR20170135821A (uk) |
| CN (2) | CN113940990A (uk) |
| AU (1) | AU2015367900B2 (uk) |
| BR (1) | BR112017013521A2 (uk) |
| CA (1) | CA2971846A1 (uk) |
| CL (1) | CL2017001640A1 (uk) |
| EA (1) | EA201791361A1 (uk) |
| ES (1) | ES2716862T3 (uk) |
| IL (1) | IL253078B (uk) |
| MX (1) | MX2017008455A (uk) |
| MY (1) | MY181349A (uk) |
| PH (1) | PH12017550030A1 (uk) |
| PL (1) | PL3037101T3 (uk) |
| SG (1) | SG11201705175RA (uk) |
| TW (1) | TWI702043B (uk) |
| UA (1) | UA125492C2 (uk) |
| WO (1) | WO2016105190A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201704958B (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2845850A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-11 | ObsEva S.A. | Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists |
| EP2886107A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-24 | ObsEva S.A. | Oral formulations of pyrrolydine derivatives |
| EP3164384B1 (en) | 2014-07-02 | 2019-12-04 | ObsEva S.A. | Crystalline (3z,5s)-5-(hydroxymethyl)-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-one o-methyloxime useful in methods of treating conditions related to the ot-r activity |
| EP3037101B1 (en) | 2014-12-22 | 2019-03-06 | Ferring B.V. | Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies |
| KR20180099708A (ko) | 2016-01-04 | 2018-09-05 | 메르크 세로노 에스. 에이. | 하이드록시프로필티아졸리딘 카르복사미드 유도체의 알파-아미노 에스테르 및 이의 염 형태, 결정 다형체 |
| ES2898778T3 (es) * | 2016-07-21 | 2022-03-08 | ObsEva SA | Pautas posológicas de antagonistas de oxitocina para promover la implantación de embriones y prevenir aborto espontáneo |
| CA3149898A1 (en) | 2019-09-03 | 2021-03-11 | Ernest Loumaye | Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage |
| CN115380122A (zh) | 2020-02-10 | 2022-11-22 | 奥布赛瓦股份公司 | 用于催产素受体拮抗剂疗法的生物标志物 |
| CN114292907A (zh) * | 2020-12-15 | 2022-04-08 | 苏州亿康医学检验有限公司 | 用于反复植入失败的生物标志物和诊断与治疗方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9604341D0 (sv) * | 1996-11-26 | 1996-11-26 | Ferring Bv | Hepta-peptide oxytocin analogue |
| AUPP421298A0 (en) | 1998-06-19 | 1998-07-09 | Fertilitescentrum Ab | Method and medium for in vitro culture of human embryos |
| SK8612003A3 (en) * | 2001-01-09 | 2004-03-02 | Schering Ag | The use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment |
| CN100376289C (zh) * | 2001-09-12 | 2008-03-26 | 应用研究系统Ars股份公司 | 人绒毛膜促性腺激素和黄体生成激素在控制性超排卵中的应用 |
| DE60309847T2 (de) | 2002-02-27 | 2007-10-18 | Ferring B.V. | Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von heptapeptid-oxytocinanaloga |
| UA78058C2 (en) * | 2002-07-05 | 2007-02-15 | Applied Research Systems | Pyrrolidine derivative as oxitocin antagonists |
| GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
| FR2849380A1 (fr) * | 2002-12-27 | 2004-07-02 | Ernest Loumaye | NOUVELLE UTILISATION D'UN AGONISTE DU GnRH |
| US7111275B2 (en) | 2003-08-28 | 2006-09-19 | International Business Machines Corporation | Electronic circuit design analysis system |
| US20070276019A1 (en) | 2003-09-18 | 2007-11-29 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Haloalkyl Containing Compounds as Cysteine Protease Inhibitors |
| EP1673355A1 (en) | 2003-09-22 | 2006-06-28 | Pfizer Limited | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| EP1555029A1 (en) | 2004-01-19 | 2005-07-20 | Ferring B.V. | Use of substances having oxytocin antagonistic properties for the preparation of a medicament for treating hypertension |
| CN101646436B (zh) * | 2005-05-10 | 2012-07-18 | 辉凌国际制药（瑞士）有限公司 | 催产素和/或血管升压素的拮抗剂在辅助生殖中的应用 |
| WO2010010201A1 (es) | 2008-07-22 | 2010-01-28 | Equipo Ivi Investigacion Sl | Perfil de expresion genetica como marcador de la receptividad endometrial |
| KR20120023097A (ko) | 2009-05-14 | 2012-03-12 | 애들레이드 리서치 앤드 이노베이션 피티와이 리미티드 | 난모세포의 수집 및 성숙 방법 |
| US9481863B2 (en) | 2011-07-01 | 2016-11-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for determining developmental stage of human cumulus cells |
| US10271876B2 (en) | 2011-11-23 | 2019-04-30 | Mezadata Medical Ip Holding Llc | Method of in vitro fertilization with delay of embryo transfer and use of peripheral blood mononuclear cells |
| US20130337487A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-19 | Auxogyn, Inc. | In vitro embryo blastocyst prediction methods |
| EP2922475A1 (en) | 2012-11-26 | 2015-09-30 | Ferring BV | Method and system for diagnosing uterine contraction levels using image analysis |
| EP3037101B1 (en) | 2014-12-22 | 2019-03-06 | Ferring B.V. | Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies |
-
2014
- 2014-12-22 EP EP14199709.8A patent/EP3037101B1/en active Active
- 2014-12-22 ES ES14199709T patent/ES2716862T3/es active Active
- 2014-12-22 PL PL14199709T patent/PL3037101T3/pl unknown
- 2014-12-22 EP EP19153560.8A patent/EP3501533A1/en active Pending
-
2015
- 2015-03-10 US US14/643,307 patent/US9579305B2/en active Active
- 2015-12-18 TW TW104142629A patent/TWI702043B/zh active
- 2015-12-21 CA CA2971846A patent/CA2971846A1/en active Pending
- 2015-12-21 CN CN202111236155.1A patent/CN113940990A/zh active Pending
- 2015-12-21 EA EA201791361A patent/EA201791361A1/ru unknown
- 2015-12-21 US US15/538,639 patent/US10688106B2/en active Active
- 2015-12-21 BR BR112017013521-3A patent/BR112017013521A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-12-21 KR KR1020177020292A patent/KR20170135821A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-12-21 JP JP2017551985A patent/JP6858130B2/ja active Active
- 2015-12-21 MX MX2017008455A patent/MX2017008455A/es active IP Right Grant
- 2015-12-21 AU AU2015367900A patent/AU2015367900B2/en active Active
- 2015-12-21 WO PCT/NL2015/050893 patent/WO2016105190A1/en active Application Filing
- 2015-12-21 MY MYPI2017702341A patent/MY181349A/en unknown
- 2015-12-21 UA UAA201707648A patent/UA125492C2/uk unknown
- 2015-12-21 SG SG11201705175RA patent/SG11201705175RA/en unknown
- 2015-12-21 CN CN201580076659.8A patent/CN107249618B/zh active Active
-
2017
- 2017-01-17 US US15/408,256 patent/US10183029B2/en active Active
- 2017-06-21 IL IL253078A patent/IL253078B/en active IP Right Grant
- 2017-06-21 CL CL2017001640A patent/CL2017001640A1/es unknown
- 2017-06-22 PH PH12017550030A patent/PH12017550030A1/en unknown
- 2017-07-20 ZA ZA201704958A patent/ZA201704958B/en unknown
-
2020
- 2020-05-18 US US16/877,186 patent/US11752157B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-08 JP JP2021002022A patent/JP7184935B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11752157B2 (en) | Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies | |
| Fontaine et al. | Induction of fertile oestrus in the bitch using Deslorelin, a GnRH agonist | |
| CZ20012968A3 (cs) | Léčení neplodnosti | |
| US9855282B2 (en) | Method for scheduling ovulation | |
| Serna et al. | Estradiol supplementation during the luteal phase of IVF-ICSI patients: a randomized, controlled trial | |
| Wageh et al. | PCOS patients; how the endometrium can be ready for frozen embryo transfer? A retrospective study | |
| EA042397B1 (ru) | Применение антагониста рецепторов окситоцина в качестве части вспомогательных репродуктивных технологий | |
| NZ733869B2 (en) | Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies | |
| WO2020061612A1 (en) | Method for enhancing assisted breeding techniques | |
| UA79591C2 (en) | Aromatase inhibitor for improving the implantation rate | |
| RU2755250C1 (ru) | Препарат на основе стероидных эстрогенов для лечения эндометриоза | |
| Takenaka et al. | Case of ovarian hyperstimulation and oocyte pick‐up during very early period of unnoticed pregnancy followed by ongoing normal pregnancy | |
| Mykola et al. | Comparative Analysis оf Epithelial-Stromal Relationships in the Endometrium in Cycles оf in vitro Fertilization with Different Schemes оf Luteal Phase Support | |
| Zuluaga Velez | Pre-and post-synchronization methodologies to enhance the efficiency of fixed timed artificial insemination in pharmacologically-controlled breeding systems with Bos indicus-influenced cattle | |
| Sindhu | Endometrial Receptivity and 1 4 Luteal Support | |
| EP2417971A1 (en) | Clomiphene for use in increasing the chances of pregnancy of women having a low ovarian reserve |