TWI702043B - 在經歷輔助生殖技術之婦女中之著床與懷孕的黃體期中的催產素受體拮抗劑治療 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於在經歷作為輔助生殖技術的一部分的胚胎轉移的雌體之中使用催產素受體拮抗劑。特別地，提供在經歷胚胎轉移的雌體個體中用於增加持續著床率、增加持續懷孕率、增加臨床懷孕率及/或增加活產率的方法。具體地，當子宮內膜能接受胚胎著床時及/或當胚胎已接近胚囊階段時，該拮抗劑係於黃體期釋放。

Description

在經歷輔助生殖技術之婦女中之著床與懷孕的黃體期中的催 產素受體拮抗劑治療 【相關申請案的交互參考】
本申請案主張2014年12月22日的歐洲專利申請案第14199709.8號及2015年3月10日申請的美國專利申請案的14/643307號的優先權，其全部內容病入本文作為參考文獻。
本發明係關於在經歷作為輔助生殖技術的一部分的胚胎轉移的雌體之中使用催產素受體拮抗劑。特別地，提供在經歷胚胎轉移的雌體個體中用於增加持續著床率(ongoing implantation rate)、增加持續懷孕率(ongoing pregnancy rate)、增加臨床懷孕率(clinical pregnancy rate)及/或增加活產率(live birth rate)的方法。具體地，當子宮內膜能接受胚胎著床時及/或當胚胎已接近胚囊階段時，該拮抗劑係於黃體期釋放。
體外受精(IVF)係於雌體個體中用於建立懷孕的方法。其步驟典型地涉及以利用一種或多種激素的卵巢刺激，荷爾蒙主要為濾泡刺激激素(FSH)，且通常投藥人類絨毛膜促性 腺激素(hCG)以觸發最終的濾泡成熟。取卵(oocyte retrieval)通常發生在hCG投藥後的2日(約36小時)。然後於卵母細胞於體外受精，培養數日，然後轉移至子宮。IVF也涵括將源自第一雌體(捐贈者)的卵子的胚胎轉移至第二雌體(懷孕代理孕母)。胚胎可置於冷凍保存且於數月或甚至數年後轉移(亦即，冷凍胚胎轉移)。
改良所轉移的胚胎的著床率為輔助生殖技術(ART)治療中的主要挑戰之一。對於IVF/卵細胞質內單精蟲注射(ICSI)經轉移的胚胎大約僅有三分之一著床於經歷調控卵巢刺激的雌體。著床率及懷孕率受到關於患者年齡及其他特徵、對於卵巢刺激的回應的量級，所獲得胚胎的品質、子宮內膜接受性以及實際的轉移步驟的多種因子所影響。
子宮收縮被認為係於IVF/ICSI週期中影響著床與懷孕的強力重要因子(Fanchin et al.,1998；Schoolcraft et al.,2001；Bulletu and de Ziegler 2005)。於轉移時期之高頻率的子宮收縮顯示對於結果具有負面效果，可能藉由排除子宮腔中的胚胎或藉由置換胚胎而因此降低著床率及懷孕率。
觀察數據顯示於hCG+4日(亦即，hCG投藥後四日，對應於取卵後第2日)於卵裂階段的胚胎轉移的時點，臨床懷孕率的降低伴隨收的頻率增加(Fanchin et al.1998)。預期經調控的研究亦觀察到，於卵裂階段胚胎轉移(取卵後第3日)具高頻率子宮收縮的患者，相較於於轉移時具有較低頻率子宮收縮的患者，為具有較低的懷孕率(Zhu et al.2014)。
於經調控之卵巢刺激週期中的子宮收縮與正常月 經週期相比較(Ayoubi et al.2003)。於經調控之卵巢刺激週期中的hCG投藥時間點與天然週期中促黃體素(LH)潮放的時間之間觀察到的子宮收縮頻率為相似的。黃體期中，子宮收縮頻率於經調控之卵巢刺激週期中的hCG+4日(對應於取卵後第2日)相較於LH+4日(亦即LH潮放(surge)後四日)為較高。然而，於LH+6日與hCG+6日(對應於取卵後第4日)的子宮收縮頻率不同且於該二者皆低，此顯示於經調控之卵巢刺激週期與天然週期的時間點的子宮休止為相同程度(Ayoubi et al.2003)。另一研究中，子宮收縮係於經歷經調控之卵巢刺激週期的雌體中於hCG投藥日、hCG+4日(對應於取卵後第2日)及hCG+7日(對應於取卵後第5日)評估(Fanchin et al.2001)。子宮收縮之頻率於hCG投藥日最高，於早黃體期間稍微降低如同hCG+4日所評估，且於hCG+7日(對應於取卵後第5日)幾乎接近靜止狀態。另一研究報導於早黃體期自第2日至第3日以及至取卵後第4日的卵捐贈者中的結合帶收縮數目的降低(Lesny et al.1999)。類似地，於已經歷經控制卵巢刺激且接受外源性助孕酮黃體期補充的卵捐贈者中的子宮收縮評估顯示，自取卵後第2日至取卵後第5日於子宮收縮頻率的顯著降低(Blockeel et al.2009)。
子宮收縮的最大程度係於經調控卵巢刺激的終端(hCG投藥日)且於該時間點造成高的血清雌二醇濃度以及低的血清助孕酮濃度。於黃體期間之子宮收縮的降低被相信為暴露於由回應於hCG投藥的黃體功能所引起的內源性助孕酮以及暴露於使用於IVF/ICSI週期的外源性助孕酮黃體期補充的 結果。雖然助孕酮補充係於IVF/ICSI患者終用於黃體期支持且可降低子宮收縮，當進行卵裂階段胚胎轉移時，於早黃體期間(取卵後第2或3日)仍有升高的子宮活性。
由於當進行卵裂階段胚胎轉移時，於早黃體期間(取卵後第2或3日)子宮收縮升高，評估用以改良著床之不同干預段於子宮收縮的影響的研究已於早黃體期(取卵轉移後第2或3日；hCG+4日)進行。隨機對照試驗(Moon et al.2004；Bernabeu et al.2006；Kim et al.2008；Ne et al.2014)、準隨機對照試驗(Moraloglu et al.2010)、於新鮮且冷凍胚胎置換週期中的推定研究(Pierzynski et al.2007；Liang et al.2009)報導降低子宮收縮的化合物的發現，例如亞托西班(atosiban)(Kim et al.2008；Moraloglu et al.2010；Ng et al.2014)、引哚美辛(indomethacin)(Bernabeu et al.2006)及匹洛西卡(piroxicam)(Moon et al.2004)皆已於取卵後第2及3日進行，亦即於卵裂階段胚胎轉移的時間。
近期的隨機對照試驗(Ng et al.2014)比較於IVF/ICSI患者投藥雅托西班或安慰劑後接著於取卵後第2或3日之卵裂階段胚胎轉移的治療結果。此大研究係經設計為測定先前較小研究中可見的軼事證據(anecodal evidence)是否確認。此經設計充分、大型(N=800)、雙盲、隨機、控制試驗發現，相較於安慰劑，採用亞托西班於著床率或活產率並沒有顯著增加，如活產率分別為39.8%相對於38.0%所說明(Ne etal.2014)。因此，亞托西班於取卵後第2或3日的投藥並不顯著增加著床率或活產率。
因此，改良轉移胚胎的著床於輔助生殖技術(ART)治療中仍有一重大挑戰。本揭露的目的為改良著床率，從而增加懷孕率及活產率。
本揭露一態樣係提供催產素受體拮抗劑係於經歷胚胎轉移作為輔助生殖技術的一部分的雌體個體中，用於增加持續著床率、增加持續懷孕率、增加臨床懷孕率、及/或增加活產率的用途，其中，該拮抗劑係提供至該雌體使得當該雌體於接受性子宮內膜階段時及/或當拮抗劑的功效與胚胎達到胚囊階段一致時，拮抗劑功效存在(或相重疊)。較佳地，提供拮抗劑使得其於接受性子宮內膜階段及/或當胚胎達到胚囊階段時釋放。較佳地，該拮抗劑係當該雌體於接受性子宮內膜階段及/或當胚胎達到胚囊階段時投藥。某些實施例實施例中，拮抗劑係經調配用於速放。其他實施例中，拮抗劑係經調配做為持續釋放或延遲釋放調配物，如一儲庫(depot)，且於接受性子宮內膜階段前投藥及/或當胚胎仍處於卵裂階段，一旦達到接受性子宮內膜階段即/或胚胎已達胚囊階段，則使得拮抗劑釋放或持續釋放。較佳地，係提供拮抗劑使得當雌體於(或者重疊於)接受性子宮內膜階段及/或當拮抗劑的功效與胚胎達到胚囊階段一致時，存在治療有效量的拮抗劑。
較佳實施例中，接受性子宮內膜階段係對應於：a)介於天然排卵週期的LH+6日至LH+9日，較佳介於LH+6日至LH+8日，最佳於天然排卵週期的LH+7日；b)介於誘發排卵週期的hCG+6日至CG+9日，較佳介於 hCG+6日至hCG+8日，最佳於誘發排卵週期的hCG+7日；c)介於黃體期支持的第4日至第7日，較佳介於第4日至第6日，更佳於第5日或第6日、最佳於第5日，其中黃體期支持於IVF週期中取卵日之後開始，較佳為其中該雌體係經歷卵巢刺激；或d)介於黃體期支持第4日至第9日，較佳介於第5日至第7日，更佳於第5日或第6日，較佳為製備用於冷凍胚胎轉移或第三方IVF，以及其中黃體支持在子宮內膜利用外源性雌性素引發至少6日後開始。
較佳地，黃體期支持包含補充助孕酮、雌二醇與助孕酮、人絨毛膜促性腺激素、黃體素及/或促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑。
因此，本揭露提供催產素受體拮抗劑，其可使用於製備醫藥品用以於經歷胚胎轉移作為輔助生殖技術的一部分的雌體個體中，用於增加持續著床率、增加持續懷孕率、增加臨床懷孕率、及/或增加活產率。藉由本揭露亦含括催產素受體拮抗劑的用途，其係用於製備醫藥品用於經歷胚囊階段的胚胎轉移的雌體。較佳地，投藥醫藥品使得其功效與接受性子宮內膜階段及/或當胚胎已達胚囊階段時重疊。較佳地，當雌體係於接受性子宮內膜階段及/或當胚胎已達胚囊階段時，醫藥品中的拮抗劑釋放至該雌體。較佳地，提供拮抗劑使得當雌體係於(或者重疊於)接受性子宮內膜階段及/或當拮抗劑功效與胚胎已達胚囊階段相同時，存在治療有效量的拮抗劑。
本揭露進一步含括於經歷胚胎轉移作為輔助生殖 技術的一部分的雌體個體中，用於增加持續著床率、增加持續懷孕率、增加臨床懷孕率、及/或增加活產率的方法，該方法包括對該雌體投藥催產素受體拮抗劑，使得拮抗劑功效與接受性子宮內膜階段及/或當胚胎(例如，經轉移胚胎)已達胚囊階段時重疊。較佳地，提供於雌體中增加持續著床率、增加持續懷孕率、增加臨床懷孕率、及/或增加活產率的方法，該方法包含於胚胎轉移前及/或轉移後對該雌體投藥催產素受體拮抗劑，使得於該雌體之接受性子宮內膜階段的至少一部分期間及/或該雌體中經轉移胚胎的胚囊階段的至少一部分期間存在有治療有效量的拮抗劑，從而相對於對照為增加持續著床率、增加持續懷孕率、增加臨床懷孕率、及/或增加活產率。較佳實施例中，該等方法進一步包含轉移胚胎至雌體的子宮、子宮腔或輸卵管，較佳地其中係轉移胚囊階段胚胎。
本揭露進一步提供於雌體個體中著床胚胎的方法，該方法包含轉移胚胎至雌體的子宮、子宮腔或輸卵管，以及對該雌體投藥催產素受體拮抗劑，使得該拮抗劑的功效與胚胎的胚囊階段及/或該雌體係於接受性子宮內膜階段重疊。較佳地，係提供拮抗劑使得當該雌體係處於(或者重疊於)接受性子宮內膜及/或當拮抗劑的功效與達到胚囊段的胚胎一致時，存在治療有效量的拮抗劑。
亦提供方法用於雌體個體中著床胚胎，該方法包含轉移胚胎至雌體的子宮、子宮腔或輸卵管以及對該雌體投藥催產素受體拮抗劑，使得於該雌體之接受性子宮內膜階段的至少一部分期間及/或該雌體中經轉移胚胎的胚囊階段的至少一 部分期間存在有治療有效量的拮抗劑。
較佳實施例中，該雌體係經歷胚囊階段胚胎轉移以及該拮抗劑係投藥至該雌體，使得該拮抗劑於胚胎轉移同日釋放至該雌體。較佳地，該拮抗劑係於胚胎轉移前2小時及轉移後2小時之間投藥(例如，於速放調配物中)，較佳地其中該拮抗劑係投藥二次，較佳地其中該第一投藥於胚胎轉移前約45分鐘發生已及第二投藥於胚胎轉移後約60分鐘發生。較佳地，胚囊階段胚胎具有3、4、5或6的擴張及孵化狀態，更佳地其中該胚囊階段胚胎係授精後第5日胚胎。
較佳實施例中，該雌體係經歷卵裂階段胚胎轉移以及該拮抗劑係投藥至該雌體，使得該拮抗劑於胚胎轉移後二或三日釋放。較佳地，卵裂階段胚胎具有6個胚葉細胞以及20%或更少的裂片，較佳地其中該卵裂階段胚胎係受精後第2或3日胚胎。
較佳實施例中，拮抗劑係選擇性催產素受體拮抗劑或血管加壓素/催產素受體拮抗劑。更佳地，該拮抗劑係選擇性受體拮抗劑。
較佳地，該拮抗劑為巴魯西班(barusiban)。較佳地，巴魯西班係皮下提供。較佳地，投藥介於30至80mg，更佳地為50mg的巴魯西班。某些實施例中，雌體係經歷胚囊階段胚胎轉移以及巴魯西班係於胚胎轉移日前做為儲庫投藥至該雌體。較佳地，該雌體係經歷胚囊階段胚胎轉移以及巴魯西班係於胚胎轉移同日投藥至該雌體。較佳地，40mg巴魯西班係於胚囊階段胚胎轉移前約15、30、45、60或75分鐘(例如， 45分鐘)皮下投藥以及10mg巴魯西班係於第一投藥後約15、30、45、60或75分鐘(例如，60分鐘)後皮下投藥。
第1A及1B圖說明催產素受體拮抗劑的實例。
第2圖說明對於(BASIC)臨床試驗由轉移日的持續著床率的勝算比。
第3圖為(BASIC)臨床試驗由轉移日的持續著床率圖。
如使用於本文，「包括」以及其連接語係使用於其非限制性用意以指稱包含下術用語，但該等用語不特別意圖排除。此外，動詞「組成」可由「主要組成」所置換而意指如本文所定義之化合物或附帶化合物，可包括具體所定義者之任何額外的組分，該額外的組份不改變本發明之獨特特徵。
冠詞「一」及「一個」係使用於本文意指冠詞之文法受詞之一者或多於一者(亦即，至少一者)。作為實例，一要素」意指一要素或多於一者之要素。
文字「大約」或「約」當與數值組合使用時(大約10、約10)，較佳地意指該值可為之給定值10大於或少於該值的1%。
當本文指稱範圍時，例如，如日數的範圍，該範圍包含二端點。例如，LH+6日至LH+9日涵括LH+6日、LH+7日、LH+8日及LH+9日。
如使用於本文，用語「胚胎」意指受精後長達8 週之受精卵(zygote)。「胚胎轉移」為一或多個胚胎置放於雌體之子宮、子宮腔或輸卵管的步驟。
如使用於本文，雌體個體為哺乳動物，其包含人類；陪伴動物例如犬及貓；家畜動物，如豬、馬、驢、羊、綿羊、駱馬；以及稀有及瀕危動物。較佳地，該個體為人類。
輔助生殖技術(ART)意指使用人工手段用以達成懷孕的方法。較佳地，ART意指其中體外受精胚胎經轉移至雌體個體之方法，例如使用IVF/ICSI。
「新鮮胚胎轉移」意指胚胎轉移而無先冷凍該胚胎。
一般而言，天然排卵週期範圍自21至35日，而平均為28日。週期的第一部分意指濾泡期，其中卵巢濾泡成熟。排卵接著為成熟卵子釋放至輸卵管。黃體期意指以於LH+1日之黃體(corpus luteum)的形成來開始且結束於及月經首日前一日的排卵週期的一期間。
「持續著床率」如使用於本文意指轉移10至11週後子宮內存活胎兒的數目除以所轉移的胚胎/胚囊的數目。較佳地，投藥如揭示於本文之催產素受體拮抗劑增加持續著床率為至少5%，更佳為至少10%且最佳為至少20%。
「持續懷孕率」如使用於本文意指轉移10至11週後至少一個子宮內存活胎兒的懷孕除以所轉移的胚胎/胚囊的數目。較佳地，投藥如揭示於本文之催產素受體拮抗劑增加持續懷孕率為至少5%，更佳為至少10%且最佳為至少20%。
「著床率」如使用於本文意指轉移5至6週後具 有胎兒心臟之子宮內妊娠囊的數目除以所轉移的胚胎/胚囊的數目。較佳地，投藥如揭示於本文之催產素受體拮抗劑增加持續著床率為至少5%，更佳為至少10%且最佳為至少20%。
「臨床懷孕率」如使用於本文意指轉移5至6週後至少一個具有胎兒心臟之子宮內妊娠囊的懷孕除以所轉移的胚胎/胚囊的數目。較佳地，投藥如揭示於本文之催產素受體拮抗劑增加臨床懷孕率至少5%，更佳為至少10%且最佳為至少20%。
「活產率」意指受至每個受治療婦女之活產數目。較佳地，投藥如揭示於本文之催產素受體拮抗劑增加活產率至少5%，更佳為至少10%且最佳為至少20%。
「治療有效量」，如使用於本文，意指對於經投藥者產生所期望功效的用量。某些實施例中，該用語意指當投藥至根據治療用藥方案經歷胚胎轉移的雌體個體中，用量足以增加持續著床率、增加持續懷孕率、增加臨床懷孕率、及/或增加活產率。所屬技術領域中具有通常知識者將明顯得知該用語「治療有效量」不必達成於特定個體實際上獲得成功治療。相對地，治療有效量可為當投藥至有需要該等治療的雌體個體時，於顯著的個體數中提供特定所期望的藥理回應的量。所屬技術領域中具有通常知識者，於某些實施例中，將理解特定藥劑或療法的治療有效量係呈單一劑量調配及/或投藥。某些實施例中，治療有效藥劑可調配及/或投藥為多劑量，例如，用藥療法的一部分。
所揭露之一態樣提供於係經胚胎轉移的雌體中， 相對於一控制組，用以增加持續著床率、增加持續懷孕率、增加臨床懷孕率、及/或增加活產率的催產素受體拮抗劑的使用。較佳地，相對於一控制組，持續著床率為增加的。
所屬技術領域中之期的大型研究報導投藥催產素受體拮抗劑係於早黃體期(對應於取卵後第2日或第3日)，當子宮收縮頻率高時。期望為該等化合物降低子宮收縮，將改善胚胎著床。然而，當於早黃體期提供時，催產素受體拮抗劑對於著床未顯現改善的功效(Ne et al.2014)。因此，某些實施例中，本發明排除於早黃體期投藥後催產素受體拮抗劑的立即釋放或實質上地立即釋放調配物(亦即，接受性子宮內膜階段之前)。
本揭露顯現當提供於早黃體期後，或者甚至於接受性子宮內膜階段時及/或當胚胎已達胚囊階段(參照實施例1)時，催產素受體拮抗劑對於胚胎著床的有效性。由於子宮收縮頻率回復至或接近回復至此階段的基礎，令人驚訝且未預期的催產素受體拮抗劑對於著床率具有功效。
著床為於其中胚胎並列(appose)、附著(attach)及進入(invade)子宮內膜的一重要步驟。子宮僅於所敘述之「著床期間(window of implantation)」或「接受期間(receptive window)」的有限期間接受著床胚胎(Makrigiannakis and Minas 2006；Strowitzki et al.,2006)。著床期間為數日期間，其中子宮內膜成為接受階段而允許胚胎附著及進入(Koot and Macklon 2013)。此階段於本文指稱為「接受性子宮內膜階段(receptive endometrium stage)」。
成功的著床不僅取決於接受性子宮內膜，亦取決於功能性胚胎及胚胎與母體組織之間的同步化溝通。因此，於著床的接受期間，胚胎亦需要處於合適階段。著床發生於胚囊自透明帶(zona pellucia)孵化後。因此，如ART技術領域所習知的，若轉移胚囊階段胚胎，婦女應理想的為接受性子宮內膜階段，所以子宮內膜及胚胎係同步於著床。若轉移卵裂階段胚胎，則婦女應於接受前階段。子宮內膜及胚胎將進一步發展，使得胚胎達胚囊階段，子宮內膜將達接受性階段。
因此，投藥於此揭示之拮抗劑而使得拮抗劑的功效與接受性子宮內膜階段及/或達胚囊階段之胚胎重疊。較佳地，係提供該拮抗劑而使得該拮抗劑於接受性子宮內膜階段及/或達胚囊階段之胚胎中釋放或持續釋放。如本文進一步的討論，拮抗劑通常調配為立即釋放組成物而使得其於接受性子宮內膜階段投藥。然而，本揭露亦涵括拮抗劑經調配為控制及/或延遲釋放調配物，例如，儲庫(depot)，使得其等可於接受前階段期間投藥，但於接受階段釋放。較佳地，該拮抗劑之治療有效量係存在於該雌體之接受性子宮內膜階段之至少一部分期間。
有若干細胞及形態上的變化與接受前子宮內膜至接受性子宮內膜的轉型相關聯。亦有生物標記經鑑定而可使用於評估子宮內膜是否處於接受性階段。例如，得自IgnomixTM的子宮內膜接受性陣列分析238個表現基因以測定子宮內膜是否處於接受性階段(參照WO2010010201以及WO2010010213)。較佳地，接受性子宮內膜階段係定義為基於該子宮內膜接受性 陣列(ERA)的238個基因之一或多者(例如，全部)的表現圖形而具有正常接受性圖形。
接受性子宮內膜階段亦根據正常排卵週期的階段而特徵化。排卵發生於促黃體素(LH)潮放後，其通常發生於正常排卵週期的約14日。排卵週期的精確階段可根據LH潮放的時間點而特徵化。LH潮放可於婦女週期的各種天數取樣血液樣品而測定。LH潮放之日被視為LH0日。LH+1通常對應於週期的第15日而LH+7通常為第21日。子宮內膜變成接受性以著床通常於天然週期的約LH+7日且保留接受性通常持續約4日(Bergh and Navot 1992)，然而此時間點對於各婦女有變化。於較佳實施例中，接受性子宮內膜對應於天排卵週期的LH+6日及LH+9日之間，較佳為LH+6日及LH+8日之間。接受期間於每個排卵週期一般僅持續約2至3日。然而，如所屬技術領域已知，於各婦女之間期間的長度以及其何時發生存在有變數。
於經歷取卵用於新鮮胚胎轉移的婦女中，接受期間可基於取卵後之日(the day post-oocyte retrieval)、取卵後黃體期支持日數及/或hCG投藥後日數予以特徵化。
典型的IVF步驟中，卵巢刺激係使用於刺激卵巢以產生多數卵子。可給予促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑及GnRH拮抗劑以預防過早排卵(premature ovaluation)，而可給予人類絕經促性腺激素(hMG)、濾泡刺激激素(FSH)、促黃體素(LH)以及克羅米酚檸檬酸鹽(clomiphene citrate)以刺激產生多個卵子。典型地，於卵巢濾泡充分發展前需要8至14日的刺 激。然後通常投藥人絨毛膜促性腺激素(hCG)以確保成熟的最後階段且卵子於排卵前取卵，通常為hCG投藥後約36小時。hCG投藥日係定義為hCG+0且取卵係於hCG+2進行。
較佳實施例中，接受性子宮內膜階段係對應介於hCG+6日及hCG+9日(或者，取卵後4至7日)，較佳為介於hCG+6日及hCG+8日。
取卵為小型手術步驟，其可使用例如陰道超生波穿刺術進行。卵子可進行顯微鏡檢及診斷以觀察其形態特徵。然後進行活體外授精，例如藉由將卵子與精子培養或藉由卵細胞質內精蟲注射(ICSI)其中精蟲係以顯微注射針注射至卵子。「受精」意指卵子藉由精子穿透且合併其遺傳材料而形成受精卵(zygote)。
受精後，活體外培養胚胎。用於培養及分層胚胎的方法為所屬技術領域所習知，例如美國專利US 20140134632、US 20140017717、US 20120252119及US 20120252119，其全部內容併入本文作為參考文獻。所屬技術領域所習知適合用於活體外支持細胞發展及生長的培養基包含人類輸卵管液培養液(human tubal fluid,HTF)(Irvine Scientic)、N-2-羥基乙基哌嗪-N’-2-乙烷(HEPES)培養基(Irvine Scientific)、IVF-50(Scandanavian IVF Science)、S2(Scandanavian IVF Science)、G1及G2(Scandanavian IVF Science)、UniIVF、ISM-1、BlastAssist、UTM培養基(為Origio A/S以MEDICULT®培養基販售)、Modified Whittens培養基、Wittinghams T6培養基、Ham’s F-10培養基、以及Earle’s溶液。G1及G2培養基特具 體地調配為符合卵裂階段胚胎及經由發展胚囊階段之於8個細胞的胚胎的生理需求。美國專利第6,605,468號揭示用於早階段胚胎增殖至胚囊階段的培養基。
胚胎亦可接受形態學、動力學及/或遺傳學的測試。較佳地，使用顯微鏡視覺觀察胚胎以測定是否存在異常的物理或形態特徵(參照，例如WO 2013078312)。一般進行著床前遺傳診斷以篩選遺傳疾病。對於此方法，自胚胎移出一或二個細胞以測試遺傳疾病。
胚胎轉移的方法為所屬技術領域所習知。可穿刺一或多個胚胎至導管中且插入至子宮、子宮腔或輸卵管。
某些實施例中，轉移卵裂階段胚胎。「卵裂階段」胚胎範圍由2個細胞至16個細胞且可根據例如裂片化、分裂對稱性、及多核化的缺乏(參照總論Prados et al.Human Reproduction 2012 27：50-71)予以特徵化。裂片化通常藉由為裂片所置換之胚胎容積的百分比予以特徵化。較佳地，卵裂階段胚胎係特徵化為於授精後2日具有4個胚葉細胞以及於授精後3日具有6至8個胚葉細胞。較佳地，卵裂階段胚胎具有至少6個胚葉細胞及20%或更少的裂片化。
較佳地，係轉移第2日或第3日的卵裂階段胚胎。於新鮮胚胎轉移中，其中雌體經歷取卵，然後通常於取卵後2或3日分別轉移第2日或第3日的卵裂階段胚胎。理想地同時於轉移後數日，達到胚胎的胚囊階段及接受性子宮內膜階段。
較佳地，係轉移胚囊階段胚胎。「胚囊階段」胚胎具有內細胞質量、稱為滋養外胚層(trophectoderm)的外細胞 層以及含有內細胞質量之充滿流體的囊胚腔，胚胎之整體係衍生自該囊胚腔。胚胎一般於取卵後5或6日達此階段。胚囊階段胚胎係基於其擴張及孵化狀態予以特徵化。擴張相關於增加腔體(亦即，囊胚腔)的容積，而孵化意指胚囊自其膜(亦即，透明帶)的脫出或脫離。擴張及孵化係如下述特徵化：
1.早胚囊、囊胚腔係小於胚胎之胚囊的一半容積
2.具有囊胚腔的胚囊其體積為胚胎的胚囊的一半或大於一半的容積
3.具有囊胚搶的胚囊完全充滿胚胎
4.擴張的胚囊具有大於早期胚胎的容積的囊胚腔容積，具有透明帶
5.具有滋養外胚層之孵化胚囊開始脫出該帶
6.孵化胚囊，其中該胚囊已完全自該帶脫離。
較佳實施例中，用於轉移之該胚囊階段胚胎具有3、4、5或6的擴張及孵化狀態。
其中雌體經歷取卵之新鮮胚胎轉移中，胚囊階段胚胎通常取卵後5或6日轉移至雌體，較佳為取卵後5日。
對於經歷取卵後新鮮胚胎轉移的婦女，子宮內膜於取卵後第2日或第3日典型地為接受前階段且並不有利於著床。較佳實施例中，接受性子宮內膜階段對應介於取卵後第4日及第7日，較佳介於第5日及第6日。若使用hCG誘發排卵或觸發最終成熟，通常取卵後4至7日對應於hCG+6至hCG+9。
利用受胎藥(fertility drug)之卵巢刺激通常導致黃 體期缺乏。因此，對於黃體期支持的標準操作通常使用於取卵後婦女。黃體期支持意指於黃體期間的治療干預以有助於補充黃體功能用以改良胚胎著床以及早期懷孕發展。黃體期支持委所屬技術領域所習知且通常包括補充助孕酮、雌二醇與助孕酮、黃體素、hCG及/或GnRH促效劑，或者投藥外源性助孕酮、雌二醇與助孕酮、黃體素、hCG及/或GnRH促效劑。助孕酮通常以肌肉內或陰道投藥，而hCG通常以肌內或皮下投藥。較佳地，黃體期支持開始於取卵後首日，亦即取卵後第1日。
較佳地，接受性子宮內膜階段對應介於經歷取卵婦女之黃體期支持的第4日及第7日，較佳介於第4日及第6日。較佳實施例中，該雌體經歷用於取卵至被之卵巢刺激。
本揭露涵括於授精後數日轉移胚胎至雌體(亦即，新鮮胚胎轉移)，以及使用冷凍胚胎。冷凍胚胎轉移(FET)為習知步驟，其利用來自活體外授精或ICSI的前次週期的凍存胚胎。該凍存胚胎係經解凍且經由導管轉移至子宮腔。本揭露亦涵括使用凍存卵子用於受精。該等實施例中，可如本文所述稍後解凍卵子、受精及培養。
快速冷凍可使用於該等目的，例如，與凍存劑一起。傳統的凍存劑包含二醇類如乙二醇、丙二醇及甘油；2-甲基-2,4-戊二醇(MPD)；二甲基亞碸(DMSO)及蔗糖。或者，玻璃化(vitrification)亦可使用於冷凍卵子或胚胎。
FET，以及「第三人IVF」(妊娠代孕、卵子捐贈、胚胎捐贈)，可於天然排卵週期中進行。對於該等婦女的接受 期間可基於本文所述之天然排卵週期予以測定。某些實施例中，排卵係以例如hCG投藥而誘發。較佳地，該等婦女中，接受性期間對應介於hCG+6及hCG+9之間，較佳地介於hCG+6及hCG+8之間。
某些實施例中，經歷FET或第三人IVF的婦女亦接受上文所述之黃體支持。較佳地於該等婦女中，接受期間對應介於黃體期支持的第4日及第9日之間，較佳介於第5日及第7日之間。當FET或第三人IVF於「人造週期」期間進行時通常使用黃體期支持。於該等情況中，子宮內膜係使用所屬技術領域習知的方法藉由投藥雌性素及/或助孕酮而製唄。較佳地，黃體期支持開始於子宮內膜經以外源性雌性素引發至少6日後以誘發人造週期。
於FET或第三人IVF的例示性實施例中，雌性素係經口或經陰道提供每日劑量4至8mg持續10日，於黃體期支持以陰道助孕酮投藥起始且胚囊轉移發生於開始助孕酮後6日。
本揭露之一實施例中，催產素受體拮抗劑的功效與胚胎的胚囊階段重疊。較佳地，當胚胎已達胚囊階段時釋放該拮抗劑。較佳地，轉移胚囊階段胚胎至該雌體且於胚胎轉移同日投藥該拮抗劑。較佳地，於轉移胚胎之胚囊階段之至少一部份期間存在治療有效量的該拮抗劑。
本揭露亦計畫卵裂階段胚胎的轉移。該等實施例中，可提供拮抗劑呈持續釋放或調控釋放調配物用以於轉移後釋放數日。或者，拮抗劑可呈立即釋放調配物於轉移後數日投 藥。如該等實例所示，當胚胎係處於胚囊階段時，投藥巴魯西班(barusiban)(一種催產素受體拮抗劑)造成持續著床率由27%至45%的增加，顯著增加。
催產素受體拮抗劑為所屬技術領域所習知，且任何催產素受體拮抗劑皆可使用於本揭露之方法。較佳地，係自選擇性催產素拮抗劑以及混和血管加壓素/催產素受體拮抗劑中選擇催產素受體拮抗劑。選擇性催產素拮抗劑具有對於催產素受體的Ki為至少一級數倍率高於對於血管加壓素的Ki。
受體拮抗劑包括降低催產素受體的表現及/或活性的化合物。較佳的血管加壓素/催產素受體拮抗劑為亞托西班(atosiban)(1-(3-巰基丙酸)-2-(O-乙基-D-酪胺酸)-4-L-蘇胺酸-8-L-鳥胺酸-催產素)。
催產素受體拮抗劑亦包含直接對抗於該受體之RNA干擾分子及RNA反義分子(antisense molecules)。
較佳地，該拮抗劑結合至該受體且防止受體活性。該拮抗劑包含，例如，直接對抗於該受體之抗體(例如，「中和抗體」)以及小分子。較佳地，該拮抗劑作用為競爭性拮抗劑且與用於結合催產素受體的催產素競爭。較佳地，該拮抗劑為結合至該受體的小分子且拮抗受體活性。較佳選擇催產素拮抗劑為巴魯西班。
合適的催產素受體拮抗劑為所屬技術領域中具有通常知識者所習知且可容易地基於例如使用受體活化及/或受體結合作為讀出(read-out)的習知篩選方法予以鑑定。合適的拮抗劑包含揭示於US6143722者，其全部內容併文本文作為參考 文獻。US6143722揭示七肽類似物，或其醫藥可接受鹽，其具有催產素拮抗劑活性且由六肽部分S及藉由醯胺鍵結合至部分S之C-終端β胺基醇殘基Z所組成，其中該β胺基醇殘基Z為：
Figure 104142629-A0202-12-0021-1
其中，Q為(CH2)n-NH-A，n為1至6，且A為H或-C(=NH)NH2，以及其中R為CH3或C2H5；以及部分S為
Figure 104142629-A0202-12-0021-2
其中，Mpa、Ile、Asn及Abu為下述意義：Mpa3 巰基丙酸殘基
Ile 異白胺酸殘基
Asn 天冬醯胺殘基
Abu α-胺基丁酸殘基；以及其中X為D-芳香族α-胺基酸；以及Y為脂肪族α-胺基酸。較佳的催產素拮抗劑列於第1圖。
進一步的拮抗劑包含OBE001/AS-602305(特別為其口服調配物)、TT-235(Northwestern University)、選擇性催產素受體拮抗劑亞泊西班(Epelsiban)((3R,6R)-3-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-2-(側氧基乙基)]-6-[(1S)-1-甲基丙基]吡嗪-2,5-二酮)；里托西班(Retosiban)((3R,6R)-6-[(2S)-丁烷-2-基]-3-(2,3-二氫-1H- 茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]吡嗪-2,5-二酮)；PF-3274167(5-(3-(3-(2-氯-4-氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶)；及L-368,899鹽酸鹽(CAS 148927-60-0)；L-371,257(1-[1-[4-(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基-2-甲氧基苯甲醯基]哌啶-4-基]-4H-3,1-苯併噁嗪-2-酮)。其他的催產素拮抗劑亦揭示於，專利WO2004020414及WO2005/028452，其全部內容併入本文作為參考文獻。較佳地，該拮抗劑係選自巴魯西班、亞托西班、OBE001/AS-602305、PF-3274167、亞泊西班及里托西班。
較佳地，催產素受體拮抗劑係經調配為醫藥組成物。該組成物亦可包含醫藥可接受添加劑如防腐劑、稀釋劑、分散劑、促進黏膜吸收劑(例如由Merkus,F.W.H.M et al.,J.Controlled Release 24,2010-208,1993所揭示者，其包含界面活性劑、膽酸、夫西地酸、磷脂及環湖精)、緩衝劑及矯味劑。該等組成物可調配為固體(例如，呈錠劑、膠囊或粉末)或液體(例如呈溶液或懸浮液)，其於本文包含霜劑及乳劑，用於經口投藥或非經腸投藥。經口(包含舌下劑及頰劑)、經鼻、肺部、穿皮、直腸、陰道、皮下、肌肉內及靜脈內投藥結可為用藥的適合途徑。
某些實施例中，醫藥組成物可於持續釋放或延遲釋放系統中傳遞。例如，拮抗劑可使用穿皮貼片或調配於親脂性儲庫(例如，脂肪酸、臘、油)中而投藥。如使用於本文，持續釋放或延遲釋放系統確保拮抗劑於投藥後的時點亦存在 於個體中，例如投藥後數小時或甚至數日。該持續釋放或延遲釋放系統允許於雌體處於接受性子宮內膜階段之前投藥該受體拮抗劑。然而，該持續釋放或延遲釋放確保當該雌體進入接受性子宮內膜階段時及/或當胚胎已達胚囊階段時，仍然存在充足量(或者治療有效量)的該拮抗劑。
於雌體經歷卵裂階段胚胎轉移的實施例中，該拮抗劑應於當該卵裂階段胚胎已發展為胚囊階段胚胎時及/或當該雌體已達子宮內膜接受性階段時釋放。如果使用速放調配物，則該拮抗劑應於胚胎轉移後數日投藥，較佳為胚胎轉移後二或三日，此應對應至當胚胎已達胚囊階段且該雌體已達子宮內膜接受性階段的時間。如果使用持續釋放或延遲釋放調配物，其等可為較早投藥，例如於胚胎轉移日，惟當卵裂階段胚胎已發展為胚囊階段胚胎時及/或當該雌體已達接受性子宮內膜階段時，該拮抗劑釋放。
於雌體經歷胚囊階段胚胎轉移的實施例中，拮抗劑應於胚胎轉移同一日釋放(例如，於同一24小時期間)，此應對應至當胚胎已達胚囊階段且該雌體已達子宮內膜接受性階段的時間。較佳地，該拮抗劑係於胚胎轉移前2小時及轉移後2小時之間投藥。更佳地，該拮抗劑投藥二次。於使用巴魯西班的例示性實施例中，第一投藥可於胚胎轉移前約45分鐘發生以及該的二投藥可於第一投藥後約60分鐘發生。
作所屬技術領域中具有通常知識者，投藥時間點係取決於所使用的特定拮抗劑，特別是該拮抗劑的半衰期。具有相對短半衰期的拮抗劑可能需要投藥多次以確保其等之功 效與胚囊階段及/或接受性子宮內膜階段重疊。
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於本發明說明書中所引用的所有專利及文獻其全部內容以參考方式併入本文。
本發明進一步以下述實施例詳細說明。該等實施例不限制本發明的範疇，而僅作為說明本發明。
【實施例】
實施例1：隨機、安慰劑-控制、雙盲、平行群組、多國、 多中心試驗評估皮下投藥巴魯西班於IVF/ISCI患者中於轉移當日的著床率及懷孕率的效用
方法
BASIC係隨機、安慰劑-控制、雙盲、平行群組、多國、多中心試驗。其係經設計於卵裂階段胚胎轉移日投藥或胚囊轉移日投藥巴魯西班對於IVF/ISCI患者中之持續著床率的效用。於長GnRH促效劑或GnRH拮抗劑方案中經歷經控制的卵巢刺激的患者，接受hCG用以觸發最終濾泡成熟，已經歷取卵，且於取卵後第1日開始藉由利用陰道助孕酮補充法支持每日黃體期，且於取卵後第3或5日轉移。患者係以1：1的比例隨機分為巴魯西班群或安慰劑群，根據轉移日(取卵後第3或5日)及欲轉移之胚胎/胚囊的數目(1或2)分層。總計，255位IVF/ICSI患者隨機分配於此試驗中且捐獻440個胚胎/胚囊。
研究醫藥品產物，亦即，根據隨機之巴魯西班或安慰劑，係作為皮下注射於二時間點投藥：第1投藥40mg的巴魯西班或安慰劑於轉移前45分鐘以及第2投藥10mg的巴魯西班或安慰劑於第1投藥後60分鐘。
轉移於取卵後第3日(卵裂階段胚胎)或第5日(胚囊)實施。於第3日，僅有定義為≧6個胚葉細胞(blastomere)以及≦20%裂片(fragmentation)之優良品質的胚胎被轉移。於第5日，具有擴張及孵化狀態3、4、5或6的胚囊被轉移。對於個別患者轉移胚胎/胚囊的實際數目，取決於對於患者年齡的所需形態品質、局部調節以及臨床方案之胚胎/胚囊的可利 用性，但極大數為2。
關於轉移步驟的重要態樣已被標準化。將陰道開大器插入陰道且根據現地作法但以最低限度的操作與干擾完成陰道及子宮頸的清潔。使用軟導管或超軟導管。導管的外鞘經插入剛好延伸至子宮頸內口(亦即，保持外鞘於子宮頸管)。胚胎/胚囊係裝載至內鞘，其之後經由外鞘插入。使用腹腔超音波導引，將胚胎/胚囊放置於自子宮底為1.5至2.0cm。自裝載內側導管至放置胚胎/胚囊的時間不應超過1分鐘。放置後，撤出內側導管及外側導管且確認滯留的胚胎/胚囊，黏膜及血液。確認沒有胚胎/胚囊殘留於導管中後，接著移除陰道開大器；此發生在胚胎/胚囊放置後約2分鐘內。記錄於轉移步驟期間發生的任何困難/事件。
患者在取卵當日後每日二次接受陰道助孕酮錠劑100mg直到臨床懷孕訪視當日。於轉移日，患者應於轉移前至少3小時與轉移後至少3小時插入助孕酮錠劑。持續著床率(主要終點)係定義為在轉移後10至11週之子宮內存活胎兒的數目除以所轉移的胚胎/胚囊的數目。
由統計方法學的觀點，主要假設係以直敘著床(是/否)作為結果且以治療與隨機分層作為因子而使用邏輯回歸模式予以測試。治療功效係呈現於勝算比量表(odds ratio scale)，此乃因其代表邏輯迴歸分析的結果；分析允許含括因子及共變數。需闡明的是根據邏輯回歸模式的勝算比，提供表現數據的最適方法以及用於評估治療功效的基準。
數種因子影響胚胎轉移的成功結果的機率，包括 轉移日、所轉移的胚胎/胚囊的數目以及所轉移的胚胎/胚囊的品質。隨機係經分層用於確保可比較群的該等因子之前二者。然而，由於胚胎發展為連續的，對於所轉移的胚胎/胚囊的品質的分層不容易。替代地，對於胚胎/胚囊的品質調整亦包括於主要分析。
結果
治療在卵裂階段的胚胎與胚囊的不同接受性階段以及著床潛力的影響為明顯的，如同取卵轉移後第3日的總持續著床率為19%以及取卵轉移後第5日為38%所說明。相同的模式可見於巴魯西班群及安慰劑群二者。
試驗中所觀察的整體(第3日+第5日)持續著床率，對於巴魯西班為27.1%及28.2%1，對應於勝算比2為1.1(95%信賴區間0.7-1.8；p=0.6960)，亦即，有利於巴魯西班但不顯著。因此，對於整體試驗族群的主要終點並不符合，但如下文所述，此乃因為轉移日具有交互作用。卵裂階段胚胎的轉移於取卵後第3日產生勝算比0.3(0.3-1.2；p=0.1509)(第2圖)。取卵分層後第5日的分析結果為勝算比2.3(1.1-4.7；p=0.0270)且藉此顯示巴魯西班對於用於胚囊轉移的持續著床率的顯著治療功效(第2圖)。勝算比2.3對應於用於胚囊轉移的持續著床率的經調整手段，對於巴魯西班為45%，相對於安慰劑的27%(相對△為67%)(第3圖)。
註1：此說明書中所呈現的數據係針對依計畫書(PP)族群(per-protocol populations)。類似結果亦針對意圖治療(ITT)族群(intention-to-treat populations)。例如，針對ITT族群的持續 著床率，對於barusiban為26.2%且對於安慰劑為27.9%。
註2：勝算比係以邏輯回歸模式為基準，該等分析係經調整為針對位點、不孕症的主要理由以及胚胎/胚囊品質。
由BASIC試驗的結果顯示催產素拮抗劑對於著床的功效的解釋係受到轉移日、卵裂階段胚胎轉移(取卵後第3日)或胚囊轉移(取卵後第5日)的影響。當卵裂階段胚胎轉移係於第3日(前接受性階段)完成時，對於巴魯西班建立對於持續著床率沒有效果。然而，當胚囊轉移係於第5日(接受性階段)完成時，觀察到巴魯西班對於改良持續著床率的顯著(p=0.0270)功效。
BASIC試驗鑑定巴魯西班、或一般催產素拮抗劑以及混合催產素/血管加壓素拮抗劑對於著床率的的臨床相關影響的時間窗，其不會於試驗前先預估。當催產素拮抗劑於取卵後第5日(或更晚)於著床時投藥，可觀察到對於著床率的功效，但於取卵後第2至3日的早黃體期則無此功效。
於取卵後第3日卵裂階段胚胎轉移與取卵後第5日胚囊轉移之間的一致性功效缺乏，對於相關於子宮收縮與後續週期結果的機制的假設為重要的。對該二日，藥理學協調的投藥的劑量與方法以及轉移步驟為相同的。因此，推定的機制如起因於早黃體期之子宮收縮或起因於胚胎/胚囊轉移步驟的胚胎/胚囊的排除或分散應不再被認為強力的說明對於利用子宮鬆弛劑的著床率的改良，該子宮鬆弛劑包括催產素拮抗劑或混合催產素/血管加壓素拮抗劑。萬一該等機制最為相關，則對於取卵後第3日及第5日的觀察應該相同。

Claims (20)

  1. 一種催產素受體拮抗劑的用途，其係用於製造於經歷胚胎轉移作為一輔助生殖技術的一部分的雌體個體中，用於增加持續著床率、增加持續懷孕率、增加臨床懷孕率、及/或增加活產率之藥物，其中，該拮抗劑係提供至該雌體使得於該雌體內的拮抗劑功效與接受性子宮內膜階段重疊，且該拮抗劑係提供至該雌體使得當胚胎已達胚囊階段時，該拮抗劑的功效存在。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該接受性子宮內膜階段對應於：a)介於天然排卵週期的LH+6日至LH+9日；b)介於誘發排卵週期的hCG+6日至hCG+9日；c)介於取卵後黃體期支持的第4日至第7日；d)介於黃體期支持第4日至第9日。
  3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中，該黃體期支持包含補充助孕酮、雌二醇(estradiol)與助孕酮、人絨毛膜促性腺激素、黃體素及/或促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該雌體係經歷胚囊階段的胚胎轉移且該拮抗劑係經提供至該雌體使得該拮抗劑於胚胎轉移日釋放。
  5. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該拮抗劑係於胚胎轉移日投藥至該雌體。
  6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中，該拮抗劑係於胚胎轉移前2小時與轉移後2小時之間投藥。
  7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該拮抗劑係投藥二次，其中該第一投藥係於胚胎轉移前45分鐘發生且第二投藥係於第一投藥後約60分鐘發生。
  8. 如申請專利範圍第4-7項中任一項之用途，其中，該胚囊階段胚胎具有3、4、5或6的擴張及孵化狀態。
  9. 如申請專利範圍第4-7項中任一項之用途，其中該胚囊階段胚胎為受精後第5日胚胎。
  10. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該雌體係經歷卵裂階段胚胎的轉移以及該拮抗劑係經提供至該雌體使得該拮抗劑於胚胎轉移後二至三日釋放。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該拮抗劑係於胚胎轉移後二至三日投藥至該雌體。
  12. 如申請專利範圍第10項之用途，其中，該卵裂階段胚胎具有至少6個胚葉細胞以及20%或更少的裂片。
  13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該卵裂階段胚胎為受精後第2日或第3日胚胎。
  14. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該拮抗劑係選擇性催產素受體拮抗劑或血管加壓素/催產素受體拮抗劑。
  15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中，該拮抗劑為巴魯西班(barusiban)。
  16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中，該巴魯西班係皮下提供。
  17. 如申請專利範圍第15或16項之用途，其中，該巴魯西班係投藥介於30至80mg。
  18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中，該巴魯西班係投藥50mg。
  19. 如申請專利範圍第15項之用途，其中，該雌體係經歷一胚囊階段胚胎轉移以及巴魯西班係於胚胎轉移同日投藥至該雌體。
  20. 如申請專利範圍第13項之用途，其中，40mg巴魯西班係於胚胎轉移前45分鐘皮下投藥以及10mg巴魯西班係於第一投藥後60分鐘皮下投藥。
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