UA123534C2 - Кристалічні тверді форми n-{4-[(6,7-диметоксихінолін-4-іл)окси]феніл}-n'-(4-флуорофеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду, способи отримання і способи застосування - Google Patents
Кристалічні тверді форми n-{4-[(6,7-диметоксихінолін-4-іл)окси]феніл}-n'-(4-флуорофеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду, способи отримання і способи застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA123534C2 UA123534C2 UAA201609472A UAA201609472A UA123534C2 UA 123534 C2 UA123534 C2 UA 123534C2 UA A201609472 A UAA201609472 A UA A201609472A UA A201609472 A UAA201609472 A UA A201609472A UA 123534 C2 UA123534 C2 UA 123534C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- shk
- still
- xxx
- shi
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 132
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 52
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 316
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 47
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 45
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 44
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 23
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 claims description 13
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 12
- -1 XXX compound Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001609030 Brosme brosme Species 0.000 claims 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100287724 Caenorhabditis elegans shk-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100284769 Drosophila melanogaster hemo gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 1
- 101001098066 Naja melanoleuca Basic phospholipase A2 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101000800755 Naja oxiana Alpha-elapitoxin-Nno2a Proteins 0.000 claims 1
- 241001659863 Panna Species 0.000 claims 1
- 240000004520 Passiflora ligularis Species 0.000 claims 1
- 235000013744 Passiflora ligularis Nutrition 0.000 claims 1
- 241000336676 Pelia Species 0.000 claims 1
- 241000435574 Popa Species 0.000 claims 1
- 241000549435 Pria Species 0.000 claims 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 229910003986 SicO Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims 1
- 108010014561 ovomucoid inhibitors Proteins 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 38
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 34
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 10
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 abstract description 8
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 7
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 abstract description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 79
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 50
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 22
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- FEHLGOYZDFFMND-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1(C(N)=O)CC1 FEHLGOYZDFFMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 3
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- FDKLLWKMYAMLIF-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CC1 FDKLLWKMYAMLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N glycerine triacetate Natural products CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027907 Cytoplasmic tyrosine-protein kinase BMX Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019030 Hair colour changes Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010031009 Oral pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000097 Sertoli-Leydig cell tumor Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 235000019564 dysgeusia Nutrition 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008642 heat stress Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000003388 osteoid osteoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011867 re-evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 208000001644 thecoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titanium dioxide Inorganic materials O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000107 tumor biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001132 ultrasonic dispersion Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 208000009540 villous adenoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Цей винахід належить до нових кристалічних твердих форм хімічної сполуки N-{4-[(6,7-диметоксихінолін-4-іл)окси]феніл}-N'-(4-флуорофеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду (сполуки 1) та його сольватів, в тому числі гідратів, які можна застосовувати для лікування раку. Також описуються фармацевтичні композиції, що містять кристалічні тверді форми, і способи отримання кристалічних твердих форм, а також способи їх застосування для лікування раку, зокрема раку щитовидної залози, раку передміхурової залози, гепатоцелюлярного раку, раку нирок і недрібноклітинної карциноми легенів. Кристалічні тверді форми можуть застосовуватися для отримання L-малатної солі кабозантинібу.
Description
Претензія на пріоритет 0001) Ця заявка заявляє пріоритет за заявкою на патент США Мо 61/939985, що подана 14 лютого 2014 року. Повний зміст вищевказаної заявки включений в Цей документ за посиланням.
Галузь техніки (0002) Цей винахід відноситься до нових кристалічних твердих форм хімічної сполуки М-і4-
І(6,7-диметоксихінолін-4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-флуорофеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду та її сольватів, в тому числі гідратів, які можна застосовувати для лікування раку. Також описуються фармацевтичні композиції, що містять кристалічні тверді форми, та способи отримання кристалічних твердих форм, а також способи їх застосування для лікування раку, зокрема, раку щитовидної залози, раку передміхурової залози, гепатоцелюлярного раку, раку нирок та недрібноклітинної карциноми легенів.
Рівень техніки
ЇО00О3| У публікаціях, що належать одному і тому ж правовласникові за РОСТ МеМ/О 2005/030140, включених за посиланням у цей документ у повному обсязі, розкривають нові інгібітори багатьох рецепторних тирозинкіназ (АТК), що залучаються в ріст пухлини та ангіогенез, патологічне ремоделювання кісткової тканини та метастатичне прогресування раку.
Зокрема, сполука М-(4-К(6,7-диметоксихінолін-4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-флуорофеніл)циклопропан- 1,1-дикарбоксамід безпосередньо описана в МО 2005/030140 у якості інгібітора ВТК. Хімічна структура М-Т4-((6,7-диметоксихінолін-4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-флуорофеніл)циклопропан-1, 1- дикарбоксаміду представлена сполукою 1.
Н н паші
МОГ,
Зо М
Сполука 1
І0004| Було виявлено, що сполука 1 характеризується величиною ІС5О Кеї-ферменту близько 5,2 НМ (дигідрат) і величиною ІС5О с-Меї-ферменту близько 1,3 НМ (дигідрат). Аналіз, який застосовували для вимірювання даної активності с-Меї, описаний в абзаці (0458) в
МО2005/030140. 0005) В ході початкових експериментів із розробки було виявлено, що сполука 1 (вільна основа) належить до сполуки класу ЇЇ по ВС5, що володіє низькою розчинністю та високою проникністю. Оскільки спостерігали, що сполука 1 володіє низькою розчинністю в воді, її
Зо спочатку розглядали як таку, що не підходить для розробки твердої пероральної форми дозування, і через це розробка фармацевтичного препарату була направлена на пошук солі з відповідними гігроскопічністю, термостабільністю, хімічною стабільністю, фізичною стабільністю та розчинністю. 0006) Потім була ідентифікована малатна сіль сполуки 1, яка описана в УМО 2010/083414, повний зміст якого включено у цей документ за посиланням, для забезпечення прийнятної комбінації кристалічності, розчинності і стабільності у порівнянні із вільною основою кабозантинібу. 29 листопада 2012 року З-малатна сіль М-4-(6,7-диметоксихінолін-4- іл)уокси|феніл)-М'-(4-флуорофеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду (також відома як кабозантиніб або СОМЕТКІОФ) була схвалена Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США для лікування прогресуючого метастатичного медулярного раку щитовидної залози (МТС). В грудні 2013 року Європейський Комітет із лікарських препаратів для людини (СНМР) виніс позитивне рішення за заявкою на реєстрацію (МАА), яка була представлена в Європейське агентство лікарських засобів, або ЕМА, для
СОМЕТНКІО, призначеного /- для пропонованого показання при прогресуючому, нерезектабельному, місцево поширеному або метастатичному МТС. Зараз кабозантиніб оцінюють у широкій програмі розвитку, в тому числі в безперервних базових клінічних дослідженнях фази З при метастатичному нирково-клітинному раку (КСС) та поширеному гепатоцелюлярному раку (НСС).
ІЇ0007| Крім терапевтичної ефективності Заявник продовжує докладати зусиль для отримання відповідної форми(форм) сполуки 1, яка володіє відповідними якостями, пов'язаними з обробкою, виготовленням, стабільністю при зберіганні та/або застосуванні у якості лікарського засобу. Відповідно, пошук нових кристалічних твердих форм сполуки 1, які володіють деякими або всіма із таких необхідних якостей, залишається життєво важливим для розробки лікарських засобів. Таким чином, в цьому документі описані нові кристалічні тверді форми сполуки 1, які можуть застосовуватися у фармацевтичних композиціях для лікування проліферативних захворювань, таких як рак.
Суть винаходу 0008) Ці та інші потреби задовольняються цим винаходом, який направлений на нові кристалічні тверді форми сполуки 1, а також фармацевтичні композиції, що їх містять, способи застосування та способи отримання таких кристалічних твердих форм. Кристалічні тверді форми включають в себе кристалічні тверді форми вільної основи, а також кристалічні тверді форми сольвату, в тому числі гідрату. Серед інших застосувань кристалічні тверді форми сполуки 1 застосовують для отримання фармацевтичних композицій, які, як передбачається, є корисними при лікуванні раку. Відповідно, один аспект цього винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій і терапевтично ефективну кількість твердої форми сполуки 1. 0009) Як було вказано раніше, сполука 1 пригнічує багато рецепторних тирозинкіназ (КТК), що залучаються в ріст пухлини та ангіогенез, патологічне ремоделювання кісткової ткани і метастатичне прогресування раку. Відповідно, кристалічні тверді форми сполуки 1 є застосованими для лікування раку. Таким чином, інший аспект цього винаходу відноситься до способу лікування раку, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективні кількості твердої форми сполуки 1, описаної в цьому документі. Цей винахід також направлений на способи отримання кристалічних твердих форм сполуки 1. 00010) У якості додаткового аспекту, будь-які кристалічні тверді форми, описані в цьому документі, можуть застосовуватися для отримання фармацевтично прийнятних солей М-/4-|(6,7- диметоксихінолін-4-іл)уокси|феніл)-М'-(4-флуорофеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду, в тому числі його 5-малатної солі, яка реалізується на ринку як кабозантиніб.
Короткий опис графічних матеріалів 00011) Різні аспекти цього винаходу проілюстровані з посиланням на наступні графічні матеріали. (00012) На ФІГ. 1 показана дифрактограма експериментальної порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО) аморфної сполуки 1, отриманої за допомогою ліофілізації. 00013) На ФІГ. 2 показана дифрактограма експериментальної порошкової рентгенівської
Зо дифракції (ХКРО) для форми І сполуки 1
Ї00014| На ФІГ. З показана термограма термогравіметричного і диференціального термічного аналізу (ТО/ЮОТА) для форми І сполуки 1, виконуваного в діапазоні 30-300 "С за 10 "С/хв.
І00015) На ФІГ. 4 показана термограма диференціальної скануючої калориметрії (0552) для форми І сполуки 1, виконуваної у діапазоні 30-300 "С за 10 "С/хв. 00016 На ФІГ. 5 показаний спектр інфрачервоної спектроскопії з використанням перетворення Фур'є (ЕТ-ІК) для форми І сполуки 1.
І00017| На ФІГ. 6 показаний спектр ядерно-магнітного резонансу 1Н (ЯМР) для форми сполуки 1. 00018) На ФІГ. 7 показана дифрактограма експериментальної порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО)) для форми ІІ сполуки 1.
ІЇ00019| На ФІГ. 8 показана термограма термогравіметричного і диференціального термічного аналізу (ТО/ОТА) для форми ЇЇ кристалічної сполуки 1, виконуваного у діапазоні 30- 300 "С за 10 "С/хв. (000201) На ФІГ. 9 показана термограма диференціальної скануючої калориметрії (О55С) для форми ІІ сполуки 1, виконуваної у діапазоні 30-300 "С за 10 "С/хв. (00021) На ФІГ. 10 показаний спектр ядерно-магнітного резонансу 1Н (ЯМР) для форми ЇЇ сполуки 1. (00022) На ФІГ. 11 показана дифрактограма експериментальної порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО) для форми ПІ сполуки 1.
І00023| На ФІГ. 12 показана термограма термогравіметричного і диференціального термічного аналізу (ТО/ЮТА) для форми ПІ сполуки 1, виконуваного у діапазоні 30-300 "С за 10 "С/хв.
І00024| На ФІГ. 13 показана термограма диференціальної скануючої калориметрії (О5С) для форми ІІІ сполуки 1, виконуваної у діапазоні 30-300 "С за 10 "С/хв.
І00025| На ФІГ. 14 показаний спектр інфрачервоної спектроскопії із використанням перетворення Фурье (ЕТ-ІК) для форми ПІ сполуки 1. (00026) На ФІГ. 15 показаний спектр ядерно-магнітного резонансу 1Н (ЯМР) для форми ЇЇ сполуки 1. бо І00027| На ФІГ. 16 показана дифрактограма експериментальної порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО) для форми ХХМІЇ сполуки 1.
І00028| На ФІГ. 17 показана термограма термогравіметричного і диференціального термічного аналізу (ТС/ОТА) для форми ХХМІЇЇ сполуки 1, виконуваного у діапазоні 30-300 "С за 10 "С/хв.
І00029| На ФІГ. 18 показана термограма диференціальної скануючої калориметрії (О5С) для форми ХХМІЇ! сполуки 1, виконуваної у діапазоні 30-300 "С за 10 "С/хв.
ІЇО0ОЗ30| На ФІГ. 19 показаний спектр інфрачервоної спектроскопії із використанням перетворення Фурье (ЕТ-ІК) для форми ХХМІЇЇ сполуки 1.
І00031| На ФІГ. 20 показаний спектр ядерно-магнітного резонансу ТН (ЯМР) для форми
ХХМІЇЇ сполуки 1. (00032) На ФІГ. 21 показана дифрактограма експериментальної порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО) для форми ХХХ сполуки 1.
І00033| На ФІГ. 22 показана термограма термогравіметричного і диференціального термічного аналізу (ТС/ЮТА) для форми ХХХ сполуки 1, виконуваного у діапазоні 30-300 "С за 10 "С/хв.
І00034| На ФІГ. 23 показана термограма диференціальної скануючої калориметрії (0552) для форми ХХХ сполуки 1, виконуваної у діапазоні 30-300 "С за 10 "С/хв.
І00035| На ФІГ. 24 показаний спектр інфрачервоної спектроскопії із використанням перетворення Фурье (ЕТ-ІК) для форми ХХХ сполуки 1. (00036) На ФІГ. 25 показаний спектр ядерно-магнітного резонансу 1Н (ЯМР) для форми ХХХ сполуки 1.
І00037| На ФІГ. 26 показана дифрактограма експериментальної порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО) для форми ХХХІ сполуки 1.
І00038| На ФІГ. 27 показана термограма термогравіметричного і диференціального термічного аналізу (ТО/ОТА) для форми ХХХІ сполуки 1, виконуваного у діапазоні 30-300 "С за 10 "С/хв. (000391 На ФІГ. 28 показана термограма диференціальної скануючої калориметрії (О5С) для форми ХХХІ сполуки 1, виконуваної у діапазоні 30-300 "С за 10 "С/хв.
І00040| На ФІГ. 29 показаний спектр інфрачервоної спектроскопії із використанням
Зо перетворення Фурье (ЕТ-ІК) для форми І сполуки ХХХІ. (00041) На ФІГ. 30 показаний спектр ядерно-магнітного резонансу 1Н (ЯМР) для форми ХХХІ сполуки 1.
Детальний опис суті винаходу
Визначення (00042 При описі сполук, композицій, методів і способів згідно із даним винаходом наступні терміни мають такі значення, якщо не вказане інше.
І00043| Термін "сольват" означає комплекс або агрегат, утворений одною або більше молекулами розчиненої речовини, тобто кристалічної сполуки 1, і одною або більше молекулами розчинника. Такі сольвати, як правило, характеризуються практично постійним молярним співвідношенням розчиненої речовини і розчинника. Цей термін також включає в себе клатрати, в тому числі клатрати з водою. Типові розчинники включають в себе, наприклад, воду, метанол, етанол, ізопропанол, оцтову кислоту і т. п. Коли розчинник являє собою воду, створений сольват являє собою гідрат. (00044| "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість, достатню для здійснення лікування при введенні суб'єкту, що потребує лікування. Наприклад, терапевтично ефективна кількість описана нижче. Кількість сполуки згідно із даним винаходом, яка визначає "герапевтично ефективну кількість", буде змінюватися в залежності від сполуки, хворобливого стану та його важкості, віку суб'єкта, що підлягає лікуванню і т. п. Терапевтично ефективна кількість може бути визначена традиційно фахівцем в даній галузі техніки, маючи на увазі його власні знання і цей опис. Таким чином, "терапевтично ефективна кількість" сполуки 1 відноситься до кількості, достатньої для лікування суб'єкта, що страждає будь-якою із безлічі форм раку, що обумовлені атиповою проліферацією клітин і ангіогенезом. Терапевтично ефективна кількість згідно із даним винаходом являє собою кількість, терапевтично застосовувану для лікування або попередження хворобливих станів та порушень, розглянутих в цьому документі. Сполука 1 (в тому числі форми в твердому стані, описані в цьому документі) володіє терапевтичною активністю пригнічення, регуляції та/або модуляції сигнальної трансдукції кіназ, наприклад, описаних у УМО2005-030140.
І00045| "Здійснення лікування" або "лікування", прийняте в цьому документі, означає лікування хворобливого стану людини, в якої хворобливий стан характеризується атиповою бо проліферацією клітин та інвазією, при цьому воно включає щонайменше одно із: (Її)
попередження хворобливого стану, що виникає у людини, зокрема, коли така людина схильна до хворобливого стану, але ще не був встановлений діагноз про його наявність; (ії) пригнічення хворобливого стану, тобто гальмування його розвитку; і (ії) полегшення хворобливого стану, тобто забезпечення ремісії хворобливого стану. (00046) Термін "фармацевтично прийнятний " відноситься до речовини, яка не є біологічно або іншим чином, небажаною. Наприклад, термін "фармацевтично прийнятний носій" відноситься до речовини, яка може бути включена в композицію і введена суб'єкту без індукування небажаних біологічних ефектів або несприятливої взаємодії з іншими компонентами композиції. Такі фФбармацевтично прийнятні речовини, як правило, відповідають необхідним стандартам токсикологічного та виробничого випробування і включають в себе такі речовини, які визначені в якості відповідних неактивних інгредієнтів Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США.
І00047| Термін "лікарська форма" відноситься до фізично дискретної одиниці, придатної для дозування суб'єкту, тобто кожна одиниця містить попередньо визначену кількість сполуки згідно із даним винаходом, розраховану для досягнення необхідного терапевтичного ефекту або окремо, або в комбінації з одною або більше додаткових одиниць. Наприклад, такі одиничні лікарські форми можуть являти собою капсули, таблетки, пігулки і т. п. (00048) Термін "аморфний", який застосовується в цьому документі, відноситься до твердої форми молекули та/або іону, яка не є кристалічною. Аморфна тверда речовина не дає певної рентгенівської дифрактограми із гострими максимумами.
І00049| Термін "практично чистий", який застосовується в цьому документі, означає, що тверда форма сполуки 1 містить щонайменше близько 90 масових відсотків вказаної сполуки, виходячи з маси такої твердої форми. Термін "цюонайменше близько 90 масових відсотків" без обмеження застосовуваності принципів еквівалентів щодо об'єму формули винаходу, включає, але не обмежуючись цим, наприклад, близько 90, близько 91, близько 92, близько 93, близько 94, близько 95, близько 96, близько 97, близько 98, близько 99 і близько 100 масових відсотків, виходячи з маси вказаної твердої форми. Решта твердої форми сполуки 1 може містити іншу тверду форму(-и) сполуки 1 та/або домішки після реакції, та/"або домішки після обработки, які з'являються, наприклад, при отриманні кристалічної форми. Присутність домішок після реакції
Ко) та/або домішок після обробки може бути визначена за допомогою аналітичних технологій, відомих із рівня техніки, таких як, наприклад, хроматографія, спектроскопія ядерного магнітного резонансу, мас-спектроскопія та/або інфрачервона спектроскопія.
Варіанти реалізації винаходу
ІЇ00050| Цей винахід відноситься до твердих сольватних форм сполуки 1, а також несольватованих (інакше відомих як "безводні" або "форми вільної основи") кристалічних твердих форм сполуки 1. Кожна із форм, описаних в цьому документі, являє окремі аспети цього винаходу. Незважаючи на те, що в цьому документі описані кристалічні тверді форми, цей винахід також відноситься до нових композицій, що містять описані кристалічні тверді форми.
Терапевтичне застосування описаних кристалічних твердих форм, а також терапевтичні композиції, що їх містять, являють окремі аспети цього винаходу. Технології, що застосовуються для характеристики кристалічних твердих форм, описані в прикладах нижче. Такі технології, сами по собі або в комбінації, можуть застосовуватися для характеристики кристалічних форм, описаних в цьому документі. Кристалічні тверді форми також можуть бути охарактеризовані із посиланням на описані фігури.
Кристалічні тверді форми сполуки 1
І00051| Цей винахід відноситься до кристалічних твердих форм сполуки 1. Кристалічні тверді форми включають в себе: - кристалічну дигідратну форму сполуки, що називається форма І сполуки 1; - кристалічну сольватну форму сполуки, що називається форма ІІ сполуки 1; - кристалічну безводну ("форму вільної основи ") форму сполуки 1, що називається форма ПІ сполуки 1; - кристалічну безводну ("форму вільної основи") форму сполуки 1, що називається форма
ХХМІЇ сполуки 1; - кристалічну безводну ("форму вільної основи") форму сполуки 1, що називається форма
ХХХ сполуки 1; і - кристалічну дигідратну форму сполуки 1, що називається форма ХХХІ сполуки 1. (00052) Назви, що застосовуються в цьому документі для характеристики конкретної форми, наприклад "форма !" тощо, не слід обмежувати так, що виключається будь-яка інша речовина, що володіє подібними або ідентичними фізичними та хімічними характеристиками, а швидше, бо такі назви застосовують лише у якості ідентифікаторів, які слід тлумачити згідно з інформацією про характеристику, що представлена в цьому документі.
Ї00053| Кожна форма сполуки 1 являє собою окремий аспект цього винаходу. Суміші кристалічних твердих форм сполуки 1 являють собою інший аспект цього винаходу. Форма сполуки 1 володіє різними необхідними якостями для розробки.
І00054| Форма І сполуки 1 може характеризуватися щонайменше одним із наступного: () дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить два або більше піків, як зображено на ФІГ. 2, де вимірювання кристалічної форми представлено за температури навколишнього середовища всередині приміщення; і (ї) спектром порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО), по суті, згідно із дифрактограмою, показаною на ФІГ. 2.
ЇО0055| Форма ! сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить піки при 10,1, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 23,0, 23,6 і 24,7 (9229 ж 0,2 2268). В іншому варіанті реалізації винаходу форма !/ сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить піки при 10,1, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0 і 23,6 (229 ж 0,2 228). В іншому варіанті реалізації винаходу форма І сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКо), що містить піки при 10,1 ії 12,9 (9228 ж 0,2 228). В додатковому варіанті реалізації винаходу форма | сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить піки при 11,9, 14,4, 16,0 123,6 (229 ж 0,2 928). 00056) Інші якості в твердому стані, які можуть застосовуватися для характеристики форми
Ї сполуки 1, показані на ФІГ. (ФІГ. 3-6) і розглянуті в прикладах нижче. Наприклад, термогравіметричний/диференціальний аналіз (ТО/ОТА) форми І сполуки 1 показав втрату маси на 6,5 відсотків за 25-802С, що відповідає втраті 1,92 моль води, що вказує на те, що форма І сполуки 1 являє собою дигідрат (ФІГ. 3). Гігроскопічність та сорбційні якості форми І сполуки 1, на які вказує дуже невелике збільшення маси при від 40 95 КН до 90 95 ЕН, вказують на те, що форма І сполуки 1 є стабільною та негігроскопічною за більш високої вологості.
І00057| Форма І сполуки 1 може бути отримана за допомогою перемішування суміші форми І сполуки 1 або аморфної сполуки 1 і ТГФ за температури навколишнього середовища до розчинення сполуки 1. Потім порціями додають воду і суміш перемішують протягом достатньої
Зо кількості часу. Тверду форму І сполуки 1 збирають і висушують. 00058) Форма ІІ сполуки 1 може характеризуватися щонайменше одним із наступного: () дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиК а), що містить два або більше піків, як зображено на ФІГ. 7, де вимірювання кристалічної форми представлено за температури навколишнього середовища всередині приміщення; і (ії) спектром порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО), по суті, згідно із дифрактограмою, показаної на ФІГ. 7. 00059) В одному варіанті реалізації винаходу форма ЇЇ сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКоа), що містить піки при 6,4, 11,6, 12,1, 12,6, 12,9, 14,8, 14,9, 18,0, 18,8 і 20,2 (228 ж 0,2 228). В іншому варіанті реалізації винаходу форма ІП сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить піки при 6,4, 11,6, 12,1, 12,6, 12,9, 14,8, 14,9 і 20,2 (228 з 0,2 228). В іншому варіанті реалізації винаходу форма |! сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить піки при 11,6, 121, 12,6, 12,9 ї 14,9 (2268 ж 0,2 228). В додатковому варіанті реалізації винаходу форма ІІ сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКо), що містить піки при 6,4, 8,6, 14,91120,2 (228 ж 0,2 928).
І000О60) Інші якості в твердому стані, які можуть застосовуватися для характеристики форми
Й сполуки 1, показані на ФІГ. (ФІГ. 8-10) і розглянуті в прикладах нижче. Наприклад, термогравіметричний/диференціальний аналіз (ТОЗ/ОТА) форми ІІ сполуки 1 показав втрату маси на 9,8 відсотків, обумовлену втратою в суміші тетрагідрофурану (ТГФ) і води (ФІГ. 8). 00061) Форма ІІ сполуки 1 може бути отримана за допомогою перемішування суміші форми
І сполуки 1 і ТГФ за температури навколишнього середовища до розчинення форми І сполуки 1.
Потім порціями додають воду і суміш перемішують протягом достатньої кількості часу. Тверду форму ІЇ сполуки 1 збирають і висушують.
І00062| Форма ІІ сполуки 1 може характеризуватися щонайменше одним із наступного: () дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить два або більше піків, як зображено на ФІГ. 11, де вимірювання кристалічної форми представлено за температури навколишнього середовища всередині приміщення; і (ї) спектром порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО), по суті, згідно із дифрактограмою, бо показаною на ФІГ. 11.
00063) В одному варіанті реалізації винаходу форма ІІ сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить піки при 7,0, 7,8, 9,4, 11,1, 12,6, 14,1, 15,5, 17,322, З і 24,3 (2298 ж 0,2 228). В іншому варіанті реалізації винаходу форма ПП сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКоа), що містить піки при 7,0, 7,8, 9,4, 11,1, 12,6, 14,1, 22,3 і 24,3 (229 ж 0,2 28). В іншому варіанті реалізації винаходу форма ПП сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить піки при 9,4, 12,6, 22,3 і 24,3 (9228 ж 0,2 228). В додатковому варіанті реалізації винаходу форма Ії сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКоа), що містить піки при 7,0, 7,8, 11,1114,1 (229 10,2 928). (00064) Інші якості в твердому стані, які можуть застосовуватися для характеристики форми
ІШ сполуки 1, показані на ФІГ. (ФІГ. 12-15) і розглянуті в прикладах нижче. Наприклад, при
ТО/ОТА аналізі форми ПІ сполуки 1 спостерігали відсутність втрати маси, що вказує на те, що форма І сполуки 1 являє собою безводну речовину (ФІГ. 12). Гігроскопічність і сорбційні якості форми ПІ сполуки 1, на які вказує дуже невелике збільшення маси при від 0 95 КН до 80 95 ВН, вказують на те, що форма І сполуки 1 є негігроскопічною згідно із класифікацією Європейської фармакопії. 00065) Форма ПІІ сполуки 1 може бути отримана за допомогою перемішування суміші форми
І сполуки 1 і ТГФ за температури навколишнього середовища до розчинення форми І сполуки 1.
Суміш потім нагрівають до температури щонайменше 40 "С і знижують тиск до близько 100 торр. Потім близько половину об'єму ТГФ видаляли за допомогою дистиляції, в колбу додавали метанол до досягнення близько початкового об'єму. Дану дистиляцію повторювали щонайменше два рази і суміш повертали до температури навколишнього середовища і тиску.
Отримані тверді частки збирали і висушували.
І00066| Форма ХХМІЇІ сполуки 1 може характеризуватися щонайменше одним із наступного: () дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить два або більше піків, як зображено на ФІГ. 16, де вимірювання кристалічної форми представлено за температури навколишнього середовища всередині приміщення; і (ї) спектром порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО), по суті, згідно із дифрактограмою,
Зо показаною на ФІГ. 16.
І00067| В одному варіанті реалізації винаходу форма ХХМІ сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКоа), що містить піки при 6,5, 9,5, 11,8, 12,3, 13,04, 15,5, 16,9, 17,7, 1941, 21,7 і 22,3 (228 ж 0,2 228). В іншому варіанті реалізації винаходу форма ХХМІІ сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить піки при 6,5, 9,5, 11,8, 12,3, 13,0, 17,7, 19,1 ії 22,3 (228 ж 0,2 228). В іншому варіанті реалізації винаходу форма ХХМІІ сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКо), що містить піки при 9,5, 11,8, 13,0 і 22,3 (228 ж 0,2 228). В додатковому варіанті реалізації винаходу форма
ХХМІЇ сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить піки при 6,5, 12,3, 17,7, 19,1 (229 ж 0,2 928). 00068) Інші якості в твердому стані, які можуть застосовуватися для характеристики форми
ХХМІЇ сполуки 1, показані на ФІГ. (ФІГ. 17-20) і розглянуті в прикладах нижче. Наприклад, при
ТО/ОТА аналізі форми ХХМІІ сполуки 1 спостерігали відсутність втрати маси, що вказує на те, що форма ХХМІІЇ сполуки 1 являє собою безводну речовину (ФІГ. 17). Гігроскопічність і сорбційні якості, на які вказує дуже невелике збільшення маси при від 0 956 КН до 80 95 ВН, вказують на те, що форма ХХМІЇІ сполуки 1 є негігроскопічною.
ІЇ00069| Форма ХХМІІЇ сполуки 1 може бути отримана за допомогою об'єднання форми сполуки 1 і 1-бутанолу за низької температури (наприклад, 0-10922) протягом кількох днів.
Тверду форму ХХМІІІ сполуки 1 виділяли за допомогою фільтрації і висушували на повітрі. В альтернативній процедурі із аморфної сполуки 1 може бути утворена суспензія в нітрометані протягом кількох днів за кімнатної температури. Отриману тверду форму ХХМІІ сполуки 1 потім збирають, висушують і десольвують при ТО/ОТА за 110 "С протягом 15 хвилин. 00070) Форма ХХХ сполуки 1 може характеризуватися щонайменше одним із наступного: () дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить два або більше піків, як зображено на ФІГ. 21, де вимірювання кристалічної форми представлено за температури навколишнього середовища всередині приміщення; і (ї) спектром порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО), по суті, згідно із дифрактограмою, показаною на ФІГ. 21.
Ї00071| В одному варіанті реалізації винаходу форма ХХХ сполуки 1 може бо характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКо), що містить піки при 7,2, 7,5, 10,0, 12,0, 12,4, 13,5, 15,8 їі 19,8 (229 ж 0,2 228). В іншому варіанті реалізації винаходу форма ХХХ сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить піки при 7,2, 7,5, 10,0, 12,0, 12,4, 13,5 і 19,8 (2298 ж 0,2 228). В іншому варіанті реалізації винаходу форма ХХХ сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить піки при 10,0, 12,0 і 12,4 (9228 з 0,2 228). В додатковому варіанті реалізації винаходу форма ХХХ сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКо), що містить піки при 7,2, 7,5, 13,5 і 19,8 (229 хз 0,2 229). 00072 Інші якості в твердому стані, які можуть застосовуватися для характеристики форми
ХХХ сполуки 1, показані на ФІГ. (ФІГ. 21-25) і розглянуті в прикладах нижче. Наприклад, при
ТО/ОТА аналізі форми ХХХ сполуки 1 спостерігали відсутність втрати маси що вказує на те що форма ХХХ сполуки 1 являє собою безводну речовину (ФІГ. 22). Гігроскопічність і сорбційні якості форми ХХХ сполуки 1 вказують на те, що форма ХХХ сполуки 1 є гігроскопічною згідно із класифікацією Європейської фармакопії.
ЇО0073| Форма ХХХ сполуки 1 може бути отримана за допомогою додавання аморфної сполуки 1 в контейнер. Контейнер поміщають незапечатаним всередину більшого контейнера, який містить пропанон. Через кілька днів речовина може бути десольватована при ТС/ОТА за 105 С протягом 25 хвилин із наступною десольватацією за 100 "С протягом 40 хвилин із отриманням форми ХХХ сполуки 1.
І00074| Форма ХХХІ сполуки 1 може характеризуватися щонайменше одним із наступного: () дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить два або більше піків, як зображено на ФІГ. 26, де вимірювання кристалічної форми представлено за температури навколишнього середовища всередині приміщення; і (ії) спектром порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО), по суті, згідно із дифрактограмою, показаною на ФІГ. 26.
І00075| В одному варіанті реалізації винаходу форма ХХХІ сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить піки при 5,0, 10,0, 11,9, 13,0, 14,4, 16,1, 19,9, 214 і 23,8 (228 ж 0,2 228). В іншому варіанті реалізації винаходу форма ХХХІ сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою
Зо порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить піки при 5,0, 10,0, 11,91 13,0 (229 0,2 928). В додатковому варіанті реалізації винаходу форма ХХХІ сполуки 1 може характеризуватися дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), що містить піки при 14,4, 16,1, 19,9123,8 (228 з 0,2 228). 00076) Інші якості в твердому стані, які можуть застосоуватися для характеристики форми
ХХХІ сполуки 1, показані на ФІГ. (ФІГ. 27-30) ії розглянуті в прикладах нижче. Наприклад, спостерігали втрату маси на 6,61 відсотків при ТО/ОТА аналізі форми ХХХІ сполуки 1, що вказує на те, що форма ХХХІ сполуки 1 являє собою дигідрат (ФІГ. 27).
Ї00077| Форма ХХХІ сполуки 1 може бути отримана за допомогою перемішування суміші форми ПІ сполуки 1 в 2-метилтетрагідрофурані за 0-10 "С протягом щонайменше двох тижнів із забезпеченням насичення. Додавли форму І сполуки 1 і форму ХХХІ сполуки 1 і суміш перемішували протягом кількох днів із забезпеченням повного перетворення на форму ХХХІ сполуки 1. Тверда речовину виділяли за допомогою фільтрації під вакуумом і висушували на фільтрі. (00078) В одному варіанті реалізації винаходу цей винахід відноситься до твердої форми сполуки 1, описаної в цьому документі в будь-якому із аспектів та/(або варіантів реалізації винаходу, яка являє собою практично чисту форму І сполуки 1. 00079) В іншому варіанті реалізації винаходу цей винахід відноситься до твердої форми сполуки 1, описаної в цьому документі в будь-якому із аспектів та/або варіантів реалізації винаходу, яка являє собою практично чисту форму ІІ сполуки 1. (00080) В іншому варіанті реалізації винаходу цей винахід відноситься до твердої форми сполуки 1, описаної в цьому документі в будь-якому із аспектів та/або варіантів реалізації винаходу, яка являє собою практично чисту форму ЇЇ сполуки 1.
І00081) В іншому варіанті реалізації винаходу цей винахід відноситься до твердої форми сполуки 1, описаної в цьому документі в будь-якому із аспектів та/або варіантів реалізації винаходу, яка являє собою практично чисту форму ХХМІЇЇ сполуки 1. (00082) В іншому варіанті реалізації винаходу цей винахід відноситься до твердої форми сполуки 1, описаної в цьому документі в будь-якому із аспектів та/або варіантів реалізації винаходу, яка являє собою практично чисту форму ХХХ сполуки 1. 00083) В іншому варіанті реалізації винаходу цей винахід відноситься до твердої форми бо сполуки 1, описаної в цьому документі в будь-якому із аспектів та/(або варіантів реалізації винаходу, яка являє собою практично чисту форму ХХХІ сполуки 1.
І00084| Додатковий аспект цього винаходу відноситься до сумішей кристалічних твердих форм сполуки 1, описаних в цьому документі в будь-якому із аспектів та/або варіантів реалізації винаходу. (00085) Кожна із кристалічних твердих форм сполуки 1, описаних в цьому документі, володіє унікальними характеристиками, які можуть відрізняти їх одну від одної. Такі характеристики можуть бути зрозумілі з порівняння фізичних властивостей форм в твердому стані, які представлені в прикладах нижче. (00086) В іншому варіанті реалізації винаходу цей винахід направлено на кристалічну тверду форму І, ІІ, ПІ, ХХМІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 із дифрактограмою ХЕРО, обрану із групи, що складається із: ни ЕТ: и У и по Сл Я ПО Ох Я: ПО 11110111 2б2е | 243 177772 |! г
І00087| В іншому варіанті реалізації винаходу цей винахід направлено на кристалічну тверду форму І, ІЇ, ІІ, ХХМІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 із дифрактограмою ХЕРО, обрану із групи, що складається із: 15.9. | 86 | 78 | щБ9Б | 75 | 100 11149223 17777171 191 171111987 77716 11111111 202 | 243 |Дрюрюрюрюр2г23 | 77777771111117|171111199800 1111111 зв (00088) В іншому варіанті реалізації винаходу цей винахід направлено на кристалічну тверду форму І, ІЇ, Ш, ХХМІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 із дифрактограмою ХЕРО, обрану із групи що складається із: 144 | 86 | 78 | 123 | 75 | 6 (00089) В іншому варіанті реалізації винаходу цей винахід направлено на кристалічну тверду форму І, ІЇ, Ш, ХХМІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 із дифрактограмою ХКРО, обрану із групи що складається із:
71111101 Ї117126 | 126 | 130 | 24 | 79 7111111 Ї1117129 | 223 | щ 223 2 щЩ | | 7150 77711111 1777149 | 243 | щЩщЩ( Її 7777777771717171717171117а3 (00090) В іншому варіанті реалізації винаходу цей винахід направлено на кристалічну тверду форму сполуки 1 за пп. 1-5 формули винаходу, що характеризується представленими дифрактограмами ХКРО: 00091) Як вказано вище, описані в цьому документі об'єкти можуть застосовуватися для утворення І-малатної солі (|4-(6,7-диметокси-хінолон-4-іл-окси)-феніл|-амід-(4-флуоро-феніл)- аміду циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти (кабозантиніб). Наприклад, І-яблучну кислоту можуть додавати до розчину (|4-(6,7-диметокси-хінолон-4-іл-окси)-феніл|-амід-(4-флуоро-- феніл)-аміду циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти в формі вільної основи в етанолі з підтриманням температури близько 25 "С. Потім додають карбон (0,5 кг) і кремній-тіол (0,1 кг) і отриману суміш нагрівають до близько 78 "С, за яких додають воду (6,0 кг). Реакційну суміш потім фільтрують із подальшим додаванням ізопропанолу (38,0 кг) і забезпечують охолодження до близько 25"С. Продукт виділяють за допомогою фільтрації, а також промивають ізопропанолом (20,0 кг) і висушують за близько 65 "С із отриманням І -малатної солі |4-(6,7- диметокси-хінолон-4-іл-окси-феніл|-амід-(4-флуоро-феніл)-аміду циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти.
Фармацевтичні композиції та способи лікування (00092) Інший аспект цього винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну кристалічну тверду форму сполуки 1, описану в цьому документі в будь- якому із аспектів та/або варіантів реалізації винаходу або їхніх комбінацій, і фармацевтично прийнятного наповнювача. Фармацевтичні композиції на основі сполуки 1 були описані, наприклад, у публікаціях заявок на патент, що належать одному і тому ж правовласникові за
РСТ МоМо М/О 2005/030140, МО 2012/009722 і МО 2012/109510, кожна з яких включена за посиланням у цей документ у повному обсязі. 00093) Кількість кристалічної твердої форми сполуки 1 або комбінацій на її основі в фармацевтичній композиції може являти собою терапевтично ефективну кількість. Кристалічні
Зо тверді форми сполуки 1 можуть бути присутні в фармацевтичній композиції окремо або у вигляді комбінації. Кристалічні тверді форми, описані в цьому документі, включають в себе форму І сполуки 1, форму ІІ сполуки 1, форму Ії сполуки 1, форму ХХМІІЇ сполуки 1, форму ХХХ сполуки 1 і форму ХХХІ сполуки 1. Відповідно, інший аспект цього винаходу відноситься до твердої або дисперсної фармацевтичної композиції яка містить щонайменше одну терапевтично ефективну кількість твердої форми сполуки 1, описаної в цьому документі в будь- якому із аспектів та/або варіантів реалізації винаходу або її комбінації, і фармацевтично прийнятний наповнювач.
І00094| Фармацевтична композиція, така як описана в цьому документі, може являти собою будь-яку фармацевтичну форму, яка містить активну кристалічну тверду форму сполуки 1.
Фармацевтична композиція може являти собою, наприклад, таблетку, капсулу, рідку суспензію, ін'єкційну композицію, композицію для місцевого застосування або трансдермальну композицію.
Фармацевтичні композиції в цілому містять від близько 1 95 до близько 99 95 за масою активних сполук(-и) або твердої форми активних сполук(-и) і від 99 95 до 195 за масою відповідного фармацевтичного наповнювача. В одному прикладі композиція буде містити від близько 5 95 до близько 7595 за масою активної сполуки, при цьому решту будуть складати відповідні фармацевтичні наповнювачі або інші допоміжні речовини, що розглянуті нижче. 00095) Фактична кількість, що необхідна для лікування будь-якого певного суб'єкта, буде залежати від багатьох факторів, які включають в себе хворобливий стан, що підлягає лікуванню, і його важкість; конкретну фармацевтичну композицію, що використовується; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і раціон суб'єкта; спосіб введення; час введення; шлях введення і швидкість екскреції активних сполук(-и) або твердої форми активних сполук(-и) згідно із даним винаходом; тривалість лікування; будь-які лікарські засоби, що застосовуються в комбінації або поєднані із конкретною використовуваною сполукою; а також інші такі фактори, добре відомі в галузі медицини. Такі фактори розглянуті в СбСоодтап апа Сйтап'є "Те
РПпаптасо!іодіса! Вахі5 ої Тпегарешісв5, " Тепіпй Едйоп, А. сітап, У.Нагатап апа Г. І ітбіга, ейв.,
Меатгам-НІіЇї Ргевз5, 155-173, 2001, який включений у цей документ за посиланням. Активні сполуки(-а) або тверда форма активних сполук(-и) згідно із даним винаходом і фармацевтичні композиції, що їх містять, можуть застосовуватися в комбінаціях із протираковими або іншими засобами, які в загальному вводять суб'єкту, що підлягає лікуванню раку. Їх також можуть комбінувати із одним або більше таких засобів в єдину фармацевтичну композицію. (00096) В залежності від типу фармацевтичної композиції фармацевтично прийнятний носій може бути обраний із будь-якого одного або комбінації носіїв, відомих із рівня техніки. Обрання фармацевтично прийнятного носія частково залежить від необхідного способу введення, що підлягає застосуванню. Для фармацевтичної композиції згідно із даним винаходом, тобто для однієї із активних сполук(-и) або твердої форми активних сполук(-и) згідно із даним винаходом носій слід обирати таким чином, щоб, по суті, підтримувати певну форму активних сполук(-и), будь то тверда форма або ні. Іншими словами, носій, по суті, не повинен змінювати форму активних сполук(-и). Носій не повинен будь-яким іншим чином бути несумісним із формою активних сполук(-и), наприклад, в результаті прояву будь-якого небажаного біологічного ефекту, або будь-яким іншим чином несприятливо взаємодіяти з будь-яким іншим компонентом(-ами) фармацевтичної композиції.
І00097| Фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом можуть бути отримані за допомогою способів, відомих в галузі отримання фармацевтичних складів, наприклад, див.
Ветіпдіоп'є Рпаптасешіса! 5сієпсев, 181й Еда., (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Істон, Пенсильванія, 1990). В твердих лікарських формах форми І, ЇЇ, І, ХХМІЇ або ХХХ сполуки 1 або їхні комбінації змішують щонайменше із одним фармацевтично прийнятним наповнювачем, таким як натрій цитрат або дикальцій фосфат, або (а) наповнювачами або сухими розріджувачуми, як наприклад, крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, манітол і кремнієва кислота, (р) зв'язуючими речовиними, як наприклад, похідні целюлози, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і
Зо гуміарабік, (с) зволожувачами, як наприклад, гліцерин, (4) засобами для покращення розпадання, як наприклад, агар-агар, кальцій карбонат, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, натрій кроскармелоза, комплексні силікати і натрій карбонат, І добавками- сповільнювачами розчину, як наприклад, парафін, (ї) прискорювачами абсорбції, як наприклад, сполуки четвертинного амонію, (ду) змочуючими засобами, як наприклад, цетиловий спирт і гліцерин моностеарат, магній стеарат і т. п., (нм) адсорбентами, як наприклад, каолін і бентоніт, () змазуючими засобами, як наприклад, тальк, кальцій стеарат, магній стеарат, тверді полієтиленгліколі, натрій лаурилсульфат, або їхніми сумішами. У випадку капсул, таблеток і пілюль лікарські форми також можуть містити буферні засоби. (00098) Фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, відомі в галузі отримання фармацевтичних складів, можуть також застосовуватися в фармацевтичних композиціях згідно із даним винаходом. Вони включають в себе, але не обмежуючись цим, консерванти, змочуючі засоби, суспендуючі засоби, підсолоджувачі, ароматизуючі засоби, віддушки, емульгуючі та диспергуючі засоби. Запобігання дії мікроорганізмів може бути забеспечено за допомогою різних антибактеріальних та протигрибкових засобів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти і т. п. Необхідним також може бути включення ізотонічних засобів, наприклад, цукрів, натрій хлориду і т. п. При необхідності фармацевтична композиція згідно із даним винаходом також може містити незначні кількості допоміжних речовин, таких як змочуючі або емульгуючі засоби, рН-буферні засоби і антиоксиданти, такі як, наприклад, лимонна кислота, сорбітанмонолаурат, триетаноламінолеат і бутильований гідрокситолуол.
ІЇ00099| В деяких випадках фармацевтична лікарська форма може являти собою тверду дисперсію. Термін ""верда дисперсія" відноситься до системи в твердому стані, яка містить, щонайменше, два компоненти, де один компонент диспергований в іншому компоненті або компонентах. Наприклад, вона може являти собою аморфну тверду дисперсію. Термін "аморфна тверда дисперсія", застосовуваний в цьому документі, відноситься до стабільних твердих дисперсій, що містять аморфну лікарську речовину (сполука 1) і стабілізуючий полімер.
Під "аморфною лікарською речовиною" мають на увазі, що аморфна тверда дисперсія містить лікарську речовину в формі, по суті, в аморфному твердому стані, тобто щонайменше 80 95 лікарської речовини в дисперсії знаходиться в аморфній формі. Більш переважно щонайменше 90 95 і найбільш переважно щонайменше 95 95 лікарської речовини в дисперсії знаходиться в 60 аморфній формі. Термін "стабілізуючий полімер" являє собою будь-який полімер, відомий фахівцю в даній галузі техніки, який застосовується для стабілізації аморфної лікарської речовини в твердій дисперсії наприклад, як описано, до прикладу, в Кетіпдіоп'5 фармацевтичний 5сієпсез, 181п Еа., (Маск Рибріїзпіпд Сотрапу, Істон, Пенсильванія, 1990). 0001001) Способи отримання таких твердих дисперсій також доступні фахівцю в даній галузі техніки і включають в себе, наприклад, розпилювальне сушіння, екструзію разплаву, сублімаційне сушіння, ротаційне випаровування, сушіння в барабанній сушарці або інші способи видалення розчинника. В способі розпилювального сушіння аморфна дисперсія утворюється за допомогою диспергування або розчинення лікарської речовини і стабілізуючого полімеру у відповідному розчиннику з утворенням розчину, що подається перекачуванням насосом розчину, який подається через розпилювальний пристрій в сушильну камеру і видалення розчинника із утворенням аморфного твердого дисперсного порошка в сушильній камері. В сушильній камері для висушування часток використовують гарячі гази, такі як стиснене повітря, азот, повітря, збагачене азотом, або аргон. Розчин, що подається, може бути розпилений за допомогою традиційних засобів, добре відомих із рівня техніки, таких як двопоточна форсунка для диспергування за допомогою ультразвуку і двопоточна форсунка, не призначена для диспергування за допомогою ультразвуку. 000101) Тверді лікарські форми, описані вище, можуть бути отримані із покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбильні покриття та інші добре відомі із рівня техніки. Вони можуть містити затемнюючі засоби, а також можуть мати такий склад, що вони вивільняють активну сполуку або сполуки в конкретному відділі кишечника з уповільненням. Приклади капсульованих композицій, які можна використовувати, включають в себе полімерні речовини і воски. При необхідності активні сполуки також можуть знаходитися в мікроінкапсульованій формі з одним або більше із вище вказаних наповнювачів. 0001021 Суспензії на додаток до активних сполук можуть містити суспендуючі засоби, як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленсорбіт і естери сорбіту, мікрокристалічну целюлозу, алюміній метагідроксид, бентоніт, агар-агар і трагакант або суміші таких речовин і т. п. 0001031 Композиції для ректального введення являють собою, наприклад, супозиторії, які можуть бути отримані за допомогою змішування активних сполук(-и) або твердої форми активних сполук(-и), наприклад, із відповідними неподразнюючими наповнювачами або носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або супозиторний віск, які є твердими за звичайних температур, але рідкими за температури тіла, і, відповідно, тануть в потрібній порожнині тіла і вивільняють в ній активний компонент. 000104) Тверді лікарські форми є переважними для фармацевтичної композиції згідно із даним винаходом. Зокрема, переважними є тверді лікарські форми для перорального введення, які включають в себе капсули, таблетки, пігулки, порошки і гранули. В таких твердих лікарських формах активна сполука(-и) змішана щонайменше з одним інертним фармацевтично прийнятним наповнювачем (також відомим як фармацевтично прийнятний носій). Введення активних сполук(-и) або твердої форми активних сполук(-и) в чистій формі або у відповідній фармацевтичній композиції можна здійснювати за допомогою будь-яких прийнятних способів введення або засобів, призначених для подібних застосувань. Таким чином, введення може бути, наприклад, пероральним, інтраназальним, парентеральним (внутрішньовенним, внутрішньом'язовим або підшкірним), місцевим, черезшкірним, інтравагінальним, інтравезикальним, інтрацистернальним або ректальним у вигляді твердого, напівтвердого, ліофілізованого порошку або рідких лікарських форм, таких як, наприклад, таблетки, супозиторії, пігулки, м'які еластичні та тверді желатинові капсули, порошки, розчини, суспензії, або аерозолі, або т. п., переважно у вигляді одиничних лікарських форм, придатних для простого введення точних дозувань. Одним переважним шляхом введення є пероральне введення із застосуванням зручного режиму дозування, який можна регулювати відповідно до ступіню важкості хворобливого стану, що підлягає лікуванню. 000105) Таким чином, в одному варіанті реалізації винаходу форму І, ІЇ, ПП, ХХМІ, ХХХ або
ХХХІ! сполуки 1 вводять у вигляді фармацевтичного складу, що додатково містить фармацевтично прийнятний носій і наповнювач. В деяких варіантах реалізації винаходу кристалічну тверду форму сполуки 1 вводять у вигляді таблетки. В інших варіантах реалізації винаходу сполуку 1 вводять у вигляді капсули. (000106) В іншому варіанті реалізації винаходу цей винахід направлений на фармацевтичну лікарську форму, що містить 20 мг, 40 мг, 60 мг, 80 мг, 100 мг, 120 мг або 140 мг форми І, ПІ, ПІ,
ХХМІЇЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1, або фармацевтичну композицію, що містить форму І, ПЇ, І,
ХХМІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 і фармацевтично прийнятний носій. Лікарську форму можуть 60 вводити перорально натщесерце один раз на день у вигляді таблетки або капсули. В деяких варіантах реалізації винаходу лікарська форма являє собою таблетку. В інших варіантах реалізації винаходу лікарська форма являє собою капсулу. 0001071 За необхідності потрібне дозування форми І, ІЇ, ПІ, ХХМІЇЇ, ХХХ, або ХХХІ сполуки 1 може бути досягнуте із застосуванням комбінації таблеток або капсул. Наприклад для досягнення цільової дози 20 мг буде необхідне введення однієї 20-мг таблетки або капсули. Для досягнення цільової дози 100 мг буде необхідне введення однієї 80-мг капсули або таблетки і однієї 20-мг капсули або таблетки. Для досягнення цільової дози 80 мг буде необхідне введення однієї 80-мг капсули або таблетки. Для досягнення цільової дози 60 мг буде необхідне введення трьох 20-мг капсул або таблеток. (000108) Наприклад, в одному варіанті реалізації винаходу 60 мг форми І, ПІ, ПІ, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять один раз на день пацієнту із раком, що потребує лікування. Для досягнення дози 60 мг сполуки 1 пацієнту вводять три 20-мг таблетки. Три 20-мг таблетки можуть прийматися одночасно або послідовно. У додатковому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять перорально натщесерце (тобто без приймання їжі) близько за дві години перед і через 1 годину після введення. Сполуку 1 у вигляді однієї із кристалічних твердих форм, описаних в цьому документі, переважно вводять зі стаканом води (близько 8 унцій/240 мл). 0001091) В іншому варіанті реалізації винаходу 40 мг форми І, Ії, ПП, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять один раз на день пацієнту з раком, що потребує лікування. Для досягнення дози 40 мгсполуки 1 пацієнту вводять дві 20-мг таблетки. Дві 20-мг таблетки можуть прийматися одночасно або послідовно. У додатковому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять перорально натщесерце (тобто без приймання їжі) близько за дві години перед і через 1 годину після введення. Сполуку 1 у вигляді однієї із кристалічних твердих форм, описаних у цьому документі, переважно вводять зі стаканом води (близько 8 унцій/240 мл). 000110) В одному варіанті реалізації винаходу 20 мг форми І, ІІ, І, ХХМІІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять один раз на день пацієнту із раком, що потребує лікування. Для досягнення дози 20 мг сполуку 1 пацієнту вводять одну 20-мг таблетку. В додатковому варіанті реалізації винаходу форму І, ІІ, І, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять перорально натщесерце (тобто без приймання їжі) близько за дві години перед і через 1годину після введення. Форму І, ІІ, ПІ,
ХХУМІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 переважно вводять зі стаканом води (близько 8 унцій/240 мл).
Зо (000111) В іншому варіанті реалізації винаходу склад таблетки або капсули для прийому один раз на день містить: 0001121 В іншому варіанті реалізації винаходу склад таблетки або капсули для прийому один раз на день містить: кількість) (Натрійкроскармелоза.ї /-:/ 6011 000113) В іншому варіанті реалізації винаходу склад таблетки або капсули для прийому один раз на день містить:
(000114) В іншому варіанті реалізації винаходу склад таблетки або капсули для прийому один раз на день містить: о Натрійкроскармелоза(Ас-Оі5о) 0 Розпушувач.ї7/////// | 601.
Плівкове покриття на основі Опадрай жовтого, | Плівкове покриття яке включає: - НРМСО 2910/гіпромелоза 6 ср 4.00 - Титан діоксид " - Триацетин - Залізо оксид жовтий 000115) Будь-які склади таблеток або капсул, що передбачені вище, можна регулювати згідно із необхідною дозою кристалічної твердої форми сполуки 1. Таким чином, кількість кожного із інгредієнтів складу можна пропорційно регулювати для отримання таблетованого складу, що містить різні кількості форми Ії, Ії, ШІ, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1, як це передбачено в попередніх абзацах. В іншому варіанті реалізації винаходу склади можуть містити 20, 40, 60 або 80 мг форми І, ПІ, Ії, ХХМІЇЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1. 000116) Інший аспект цього винаходу відноситься до способу лікування раку, що включає введення суб'єкту, що потребує цього, щонайменше однієї твердої форми сполуки 1, описаної в цьому документі в будь-якому із аспектів та/(або варіантів реалізації винаходу або їхніх комбінаціях. Способи лікування, що включають введення сполуки 1, були описані, наприклад, у публікаціях заявок на патент, що належать одному і тому ж правовласникові за РОСТ МоМо УМО 2005/030140, УМО 2011, 017639, МО 2012/044572, МО 2012/044577, МО 2012/151326, МО 2013/043840, МО 2013/070890, МО 2013/070903 ії МУО2013/066296, а також у публікаціях заявок на патент США МоМе 05 2012/0070368 і 05 2012/0252840, кожна з яких включена за посиланням в цей документ в повному обсязі. Введена кількість твердої форми сполуки 1 або комбінацій на її основі може являти собою терапевтично ефективну кількість. 000117) Інший аспект цього винаходу відноситься до способу лікування захворювань або порушень, обумовлених неконтрольованими, атиповими та/або небажаними формами клітинної активності, обумовленими надекспресією ЕТК, зокрема, надекспресією СМЕТ КЕТ, що включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї твердої форми сполуки 1, описаної в цьому документі в будь-якому із аспектів та/або варіантів реалізації винаходу або її комбінацій, таких як розглянуті вище. 000118) Інший аспект цього винаходу відноситься до застосування твердої сполуки 1 згідно
Зо із будь-яким із вище вказаних варіантів реалізації винаходу для виготовлення лікарського препарату, призначеного для лікування захворювання або порушення, розглянутих вище. При розчиненні тверда або аморфна форма згідно із даним винаходом втрачає свою структуру, характерну для твердого стану, і тому її називають розчином, наприклад, сполуки 1.
Щонайменше одна тверда форма, яка описана в цьому документі, може застосовуватися для отримання щонайменше одного рідкого складу, в якому щонайменше одна тверда форма згідно із даним винаходом розчинена та/або суспендована.
000119) В іншому аспекті цей винахід направлено на спосіб лікування раку, що включає введення фармацевтичної лікарської форми, що містить форму І, ЇЇ, І, ХХМІЇІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1, або фармацевтичної композиції, що містить форму І, Ії, ПП, ХХМІІІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 і фармацевтично прийнятний носій. 000120) В одному варіанті реалізації данного аспекту цей винахід направлено на спосіб лікування раку, що включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, фармацевтичної лікарської форми, що містить 140 мг, 120 мг, 100 мг, 80 мг, 60 мг, 40 мг або 20 мг форми І, ІІ, ПІ,
ХХМІЇЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1, або фармацевтичної композиції, що містить форму Ї, ПЇ, ПІ,
ХХМІЇЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 і фармацевтично прийнятний носій. У деяких варіантах реалізації винаходу лікарську форму вводять перорально натщесерце один раз на день у вигляді таблетки або капсули. У деяких варіантах реалізації винаходу форму І, ІІ, ПІ, ХХМИ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 або фармацевтичну композицію, що містить форму Ї, ІІ, П, ХХМІІ, ХХХ або
ХХХІ сполуки 1, вводять у вигляді таблетки. В інших варіантах реалізації винаходу форму І, Ії,
І, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 або фармацевтичну композицію, що містить форму І, ПІЇ, ПІ,
ХХУМІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1, вводять у вигляді капсули. 000121) Будь-які склади таблеток або капсул, що передбачені вище, можна регулювати згідно із необхідною дозою сполуки 1. Таким чином, кількість кожного із інгредієнтів складу можна пропорційно регулювати для отримання таблетованого складу, що містить різні кількості сполуки 1, як це передбачено в попередніх абзацах. В іншому варіанті реалізації винаходу склади можуть містити 20, 40, 60 або 80 мг форми І, ІІ, 1, ХХМІЇЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1. 0001221 В цьому способі за необхідності потрібне дозування кристалічної твердої форми сполуки 1 може бути достигнуте із застосуванням комбінації таблеток або капсул. Наприклад для досягнення цільової дози 20 мг буде необхідне введення однієї 20-мг таблетки або капсули.
Для досягнення цільової дози 100 мг буде необхідне введення однієї 80-мг таблетки або капсули і однієї 20-мг таблетки або капсули. Для досягнення цільової дози 80 мг буде необхідне введення однієї 80-мг таблетки або капсули. Для досягнення цільової дози 60 мг буде необхідне введення трьох 20-мг таблеток або капсул. 000123) В іншому варіанті реалізації данного способу 60 мг сполуки 1 вводять один раз на день пацієнту з раком, що потребує лікування. Для досягнення дози 60 мг сполуки 1 пацієнту
Зо вводять три 20-мг таблетки. Три 20-мг таблетки можуть прийматися одночасно або послідовно.
У додатковому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять перорально натщесерце (тобто без приймання їжі) близько за дві години перед і через 1 годину після введення. Сполуку 1 переважно вводять зі стаканом води (близько 8 унцій/240 мл). (000124) В іншому варіанті реалізації данного способу 40 мг сполуки 1 вводять один раз на день пацієнту з раком, що потребує лікування. Для досягнення дози 40 мг сполуки 1 пацієнту вводять дві 20-мг таблетки. Дві 20-мг таблетки можуть прийматися одночасно або послідовно. У додатковому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 1 у вигляді однієї із кристалічних твердих форм, описаних в цьому документі (тобто форм І, ІП, ХХМІЇЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1), вводять перорально натщесерце (тобто без приймання їжі) близько за дві години перед і через 1 годину після введення. Сполуку 1 переважно вводять зі стаканом води (близько 8 унцій/240 мл). 000125) В іншому варіанті реалізації данного способу 20 мг сполуки 1 вводять один раз на день пацієнту з раком, що потребує лікування. Для досягнення дози 20 мг сполуки 1 пацієнту вводять одну 20-мг таблетку. У додатковому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять перорально натщесерце (тобто без приймання їжі) близько за дві години перед і через 1 годину після введення. Сполуку 1 переважно вводять зі стаканом води (близько 8 унцій/240 мл). 000126) В іншому варіанті реалізації винаходу спосіб включає введення форми Ї, ЇЇ, ПІ,
ХХУМІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 перорально один раз на день у вигляді таблетки або капсули, як передбачено в наступній таблиці.
У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтичну лікарську форму вводять у вигляді таблетки. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтичну лікарську форму вводять у вигляді капсули.
І000127| В іншому варіанті реалізації винаходу спосіб включає введення сполуки 1 перорально у вигляді однієї із кристалічних твердих форм, описаних у цьому документі (тобто форм І, ПІ, ІП, ХХМІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1) перорально один раз на день у вигляді таблетки або капсули, як передбачено в наступній таблиці. (Натрійкроскармелоза.ї//-://сї17777111111116011с1
В деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтичну лікарську форму вводять у вигляді таблетки. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтичну лікарську форму вводять у вигляді капсули. 000128| В іншому варіанті реалізації винаходу спосіб включає введення сполуки 1 перорально у вигляді однієї із кристалічних твердих форм, описаних в цьому документі (тобто форм І, ПІЇ, І, ХХМІЇЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1) перорально один раз на день у вигляді таблетки або капсули, як передбачено в наступній таблиці. (мг/однократна доза)
В деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтичну лікарську форму вводять у вигляді таблетки. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтичну лікарську форму вводять у вигляді капсули. 000129) В іншому варіанті реалізації винаходу спосіб включає введення форми Ї, ЇЇ, ПІ,
ХХУМІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 перорально один раз на день у вигляді таблетки або капсули, як передбачено в наступній таблиці.
о Натрійкроскармелоза(Ас-Оі-5о) 0 | Розпушувач. 60
Плівкове покриття на основі Опадрай жовтого, яке включає:
Й нт 6 ср Плівкове покриття 4,00 - Триацетин - Залізо оксид жовтий
У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтичну лікарську форму вводять у вигляді таблетки. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтичну лікарську форму вводять у вигляді капсули. 0001301 У деяких варіантах реалізації винаходу рак, що підлягає лікуванню, являє собою рак щитовидної залози, рак печінки, рак шлунково-кишкового тракту, рак підшлункової залози, рак кісток, гемобластоз, рак шкіри, рак нирок, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак фалопієвої труби, рак яєчників, рак головного мозку, рак легенів або рак передміхурової залози. 000131) В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак щитовидної залози. (0001321 Більш конкретно, рак щитовидної залози являє собою медулярний рак щитовидної залози. 000133) В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак печінки.
ІЇ000134| Більш конкретно, рак печінки являє собою гепатоцелюлярну карциному, холангіокарциному, гептобластому, ангіосаркому, гепатоцелюлярну аденому або гемангіому. 000135) В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак шлунково-кишкового тракту. (0001361 Більш конкретно рак шлунково-кишкового тракту являє собою рак стравоходу, який являє собою плоскоклітинну карциному, аденокарциному або лейкоміосаркому; рак шлунку, який являє собою карциному або лімфому; рак підшлункової залози, який являє собою протокову аденокарциному, інсуліному, глюкагоному, гастриному, карциноїдні пухлини або
ВІПому; рак тонкої кишки, який являє собою аденокарциному, лімфому, карциноїдні пухлини, саркому Капоши, лейкоміому, гемангіому, ліпому; або рак товстої кишки, який являє собою аденокарциному, тубулярну аденому, ворсинкову аденому, гамартому або лейкоміому. (000137) В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак підшлункової залози. (0001381 Більш конкретно, рак підшлункової залози являє собою протокову аденокарциному, інсуліному, глюкагоному, гастриному, карциноїдні пухлини або ВІПому. 0001391 В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак кісток. 0001401 Більш конкретно, рак кісток являє собою остеосаркому, фібросаркому, злоякісну
Зо фіброзну гістоциному, хондросаркому, саркому Юінга, злоякісну ретикулярно-клітинну саркому, злоякісну гігантоклітинну хордому, кістково-хрящові екзостози, хондробластому, хондро- міофіброму або остеоїдну остеому. 000141) В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою гемобластоз.
ІЇ000142| Більш конкретно, гемобластоз являє собою мієлоїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, мієлопроліферативні захворювання, множинну мієлому або мієлодиспластичний синдром. 000143) В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак шкіри. (0001441) Більш конкретно, рак шкіри являє собою злоякісну меланому, базальноклітинну карциному, плоскоклітинну карциному або саркому Капоши. 000145) В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак нирок. (000146 Більш конкретно, рак нирок являєсобою пухлину нирки.
І000147| В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак молочної залози. (0001481 Більш конкретно, рак молочної залози являє собою пухлину молочної залози. (0001491 В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак товстої кишки.
Ї000150) Більш конкретно, рак товстої кишки являє собою ракову пухлину товстої кишки. 000151) В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак фалопієвої труби.
0001521 Більш конкретно, рак фалопієвої труби являє собою карциному фалопієвої труби. 000153) В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак яєчників.
ІЇ000154| Більш конкретно, рак яєчників являє собою карциному яєчника (серозну цистаденокарциному, муцинозну цистаденокарциному, некласифіковану карциному), гранулезо-текаклітинні пухлини, пухлини із сертолі-лейдиговських клітин, дисгерміному, злоякісну тератому), пухлини зовнішніх жіночих статевих органів (плоскоклітинну карциному, внутрішньоепітеліальну карциному, аденокарциному, фібросаркому або меланому). 000155) В іншому варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак передміхурової залози. 0001561) Більш конкретно, рак передміхурової залози являє собою аденокарциному або саркому. 000157) В іншому варіанті реалізації винаходу рак передміхурової залози являє собою стійкий до кастрації рак передміхурової залози (СКРС). 000158) В іншому варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак легенів. 0001591 Більш конкретно, рак легенів являє собою бронхогенну карциному (плоскоклітинну, недиференційовану дрібноклітинну, недиференційовану крупноклітинну, аденокарциному), альвеолярну (бронхіолярну) карциному, бронхіальну аденому, саркому, лімфому, хондроматозну гамартому або мезотеліому.
І000160| Протираковий ефект лікарської форми згідно із даним винаходом вимірюють із застосуванням серологічних та/або радіографічних способів, доступних фахівцю в даній галузі техніки. Для серологічних способів вимірюють відносну концентрацію біомаркера раку до і після ведення форми 1, І, Ш, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1. Позитивна реакція означає, що присутня більш низька серологічна концентрація біомаркера після лікування у порівнянні із концентрацією до лікування. У якості прикладу, для пацієнтів, що підлягають лікуванню раку передміхурової залози, зокрема, стійкого до кастрації раку передміхурової залози, серологічну концентрацію біомаркера РБ5А будуть визначати до, під час і після лікування. Пацієнти можуть бути виділені за реакцією РБА відповідно до наступних критеріїв. - Повна серологічна реакція: рівень РБА менше 0,2 нг/мл, виміряний для 2 послідовних вимірювань щонайменше в проміжку 4 тижні між ними. - Часткова серологічна реакція (РК): зниження величини РБА у порівнянні із рівнем до
Зо дослідження на величину більше або рівну 50 95 для 2 послідовних вимірювань щонайменше в проміжку 2 тижні між ними. - РБА при стабільному захворюванні: пацієнти, які не відповідають критеріям для реакції (СК або РЕ) або серологічна прогресія. - Серологічна прогресія (РО): спостерігається, коли РБА демонструє підвищення, яке складає більше 50 95 від найнижчого рівня, взявши для порівняння найнижчий зафіксований рівень РБА із моменту початку терапії Два послідовних підвищення повинні бути документально підтверджені за допомогою кожного вимірювання, отриманого щонайменше в проміжку 2 тижні між ними. В окремих випадках може бути проміжне нестійке значення. Згідно із рекомендаціями рабочої групи клінічних випробувань при раку передміхурової залози не буде відновлення періоду оцінки, оскільки проміжне значення не було нижче попереднього найнижчого рівня (18). Дата першого зафіксованого збільшення (що не супроводжується подальшим зниженням рівня РЗА із утворенням нового найнижчого рівня) буде вважатися датою прогресії. Якщо пацієнт досягає РБЗА, який менше 2 нг/мл, прогресія буде вважатися підтвердженою тільки один раз: (1) спостерігали підвищення, яке складало більше 50 95 від найнижчого рівня з моменту початку АОТ; і (2) підтверджуюче збільшення відповідало величині, яка перевищувала 2,0 нг/мл (непідтверджене і друге збільшення може являти собою величину, яка менше 2,0 нг/мл, але більше 50 95 від найнижчого рівня з моменту початку АОТ). 0001611) Такі рівні серологічної реакції за необхідності можуть бути модифіковані, виходячи із біомаркера, що розглядається. (000162) В одному варіанті реалізації винаходу повна серологічна реакція спостерігається у пацієнтів, що отримують лікування лікарською формою. В іншому варіанті реалізації винаходу часткова серологічна реакція спостерігається у пацієнтів, що отримують лікування лікарською формою. У додатковому варіанті реалізації винаходу стабільне захворювання спостерігається у пацієнтів, що отримують лікування лікарською формою.
ІЇ000163| Що відноситься до радіографічних способів, радіографічне прогресування захворювання визначають за допомогою КЕСІ5ЗТ 1.1 для захворювання м'яких тканин або із появою двох або більше нових вогнищ ураження кісток на сканованих зображеннях кісток. Для прогресування за відсутності чіткого симптоматногого загострення на першій плановій повторній оцінці після початку лікування потрібне підтверджуюче скановане зображення в більш пізній бо момент часу. Стандартні процедури візуалізації, доступні фахівцю в даній галузі техніки, в тому числі сканування кісток із застосуванням технецію і СТ-сканування, можуть застосовуватися для вимірювання радіографічного ефекту. Інші радіографічні способи, такі як Мак і ЕОС-РЕТ, також можуть застосовуватися для вимірювання радіографічного ефекту. (000164) Як було вказано раніше, кількість форми І, ІЇ, Ш, ХХМІІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1, яку вводять, можна регулювати щоб уникнути побічних ефектів. Наприклад, в одному варіанті реалізації винаходу фармацевтичне дозування, що містить 60 мг форми І, Ії, ПП, ХХМІ!І, ХХХ або
ХХХІ сполуки 1, вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні більше 60 мг. 000165) В інших варіантах реалізації винаходу 60 мг форми І, Ії, І, ХХМІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при фармацевтичному дозуванні від 80 мг до 160 мг. (000166) В іншому варіанті реалізації винаходу 60 мг форми І, ІІ, І, ХХМІЇІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 70 мг. (000167) В іншому варіанті реалізації винаходу 60 мг форми І, ЇЇ, Ш, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 80 мг. (000168) В іншому варіанті реалізації винаходу 60 мг форми І, ІІ, І, ХХМІЇІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 водять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 90 мг. (000169) В іншому варіанті реалізації винаходу 60 мг форми І, ІІ, І, ХХМІЇІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 100 мг. 0001701 В іншому варіанті реалізації винаходу 60 мг форми І, ІІ, І, ХХМІЇІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 120 мг. 000171) В іншому варіанті реалізації винаходу 60 мг форми І, ІІ, І, ХХМІЇІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 130 мг.
Зо (000172) В іншому варіанті реалізації винаходу 60 мг форми І, ЇЇ, Ш, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 140 мг. (000173) В іншому варіанті реалізації винаходу 60 мг форми І, ІІ, І, ХХМІЇІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 150 мг. (000174) В іншому варіанті реалізації винаходу 60 мг форми І, ІІ, І, ХХМІЇІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 160 мг. 000175) В інших варіантах реалізації винаходу 60 мг форми І, ЇЇ, Ш, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при фармацевтичному дозуванні 140 мг або 100 мг. (000176) В іншому варіанті реалізації винаходу фармацевтичне дозування, що містить 40 мг форми І, ІІ, ПІ, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1, вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні більше 40 мг.
І000177| В іншому випадку 40 мг форми І, Ії, І, ХХМІЇІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при фармацевтичному дозуванні від 60 мг до 160 мг. (000178) В іншому варіанті реалізації винаходу 40 мг форми І, Ії, ПП, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 50 мг. (000179) В іншому варіанті реалізації винаходу 40 мг форми І, Ії, ПП, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 60 мг. 000180) В іншому варіанті реалізації винаходу 40 мг форми І, ЇЇ, І, ХХМІІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 70 мг.
І000181) В іншому варіанті реалізації винаходу 40 мг форми І, Ії, І, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 80 мг. бо (000182) В іншому варіанті реалізації винаходу 40 мг форми І, ІІ, І, ХХМІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 90 мг. (000183) В іншому варіанті реалізації винаходу 40 мг форми І, Ії, ПП, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 100 мг. (000184) В іншому варіанті реалізації винаходу 40 мг форми І, ЇЇ, І, ХХМІІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 120 мг сполуки 1. (000185) В іншому варіанті реалізації винаходу 40 мг форми І, Ії, ПП, ХХМІЇІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 130 мг. (000186) В іншому варіанті реалізації винаходу 40 мг форми І, Ії, ПП, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 140 мг. (000187) В іншому варіанті реалізації винаходу 40 мг форми І, ІІ, І, ХХМІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 150 мг. (000188) В іншому варіанті реалізації винаходу 40 мг форми І, Ії, ПП, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 160 мг. (000189) В іншому варіанті реалізації винаходу 40 мг форми І, ІІ, І, ХХМІІІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при фармацевтичному дозуванні 140 мг, 100 мг або 60 мг. (000190) В іншому варіанті реалізації винаходу фармацевтичне дозування, що містить 20 мг форми І, ІЇ, ІП, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1, вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні більше 60 мг. 000191) В іншому варіанті реалізації винаходу 20 мг форми І, Ії, І, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при фармацевтичному дозуванні від 40 мг до 160 мг.
Зо (000192) В іншому варіанті реалізації винаходу 20 мг форми І, ІІ, І, ХХМІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні З0 мг. 000193) В іншому варіанті реалізації винаходу 20 мг форми І, Ії, І, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 40 мг. (000194) В іншому варіанті реалізації винаходу 20 мг форми І, Ії, І, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 50 мг. 000195) В іншому варіанті реалізації винаходу 20 мг форми І, ІІ, І, ХХМІІІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 60 мг. (000196) В іншому варіанті реалізації винаходу 20 мг форми І, Ії, І, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 70 мг. (000197) В іншому варіанті реалізації винаходу 20 мг форми І, ІІ, І, ХХМІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 80 мг. (000198) В іншому варіанті реалізації винаходу 20 мг форми І, Ії, І, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 90 мг. (0001991) В іншому варіанті реалізації винаходу 20 мг форми І, ІІ, І, ХХМІІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 100 мг. 0002001 В іншому варіанті реалізації винаходу 20 мг форми І, Ії, І, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 120 мг. 000201) В іншому варіанті реалізації винаходу 20 мг форми І, Ії, І, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 130 мг. бо (000202) В іншому варіанті реалізації винаходу 20 мг форми І, ІІ, І, ХХМІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 140 мг. (000203) В іншому варіанті реалізації винаходу 20 мг форми І, ЇЇ, І, ХХМІІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 150 мг. (000204) В іншому варіанті реалізації винаходу 20 мг форми І, Ії, І, ХХМІ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при дозуванні 160 мг. (000205) В інших варіантах реалізації винаходу 20 мг форми І, Ії, І, ХХМІІЇ, ХХХ або ХХХІ сполуки 1 вводять пацієнту, у якого проявляється один або більше побічних ефектів при фармацевтичному дозуванні 140 мг, 100 мг, 60 мг або 40 мг.
І000206| В деяких варіантах реалізації винаходу побічний ефект являє собою один або більше із діареї, стоматиту, долонно-підошовної еритродизестезії (РРЕ5), зниження маси, зниження апетиту, нудоти, втомленості, болю в роті, зміни кольору волосся, дисгевзії, гіпертензії, болю в животі, запору, підвищеного А5Т, підвищеного АЇТ, лімфопенії, підвищеної лужної фосфатази, гіпокальцемії, нейтропенії, тромбоцитопенії, гіпофосфатемії, гіпербілірубіномії, проривів, фістул, крововиливу, тромбоемболічних ускладнень, раневих ускладнень, остеонекроз щелепи, протеїнурії, оборотного лейкоенцефалопатичного синдрому (ЕРІ 5) і ембріофетотоксичності.
І000207| У деяких варіантах реалізації винаходу побічний ефект являє собою побічний ефект 1 ступеня. У деяких варіантах реалізації винаходу побічний ефект являє собою побічний ефект 2 ступеня. У деяких варіантах реалізації винаходу побічний ефект являє собою побічний ефект З ступеня. У деяких варіантах реалізації винаходу побічний ефект являє собою побічний ефект 4 ступеня. У деяких варіантах реалізації винаходу побічний ефект являє собою побічний ефект 5 ступеня.
І000208| В одному варіанті реалізації винаходу лікування тимчасово призупиняють для пацієнта, який проявляє побічний ефект 4 ступеня. В іншому варіанті реалізації винаходу за дозволу або при покращенні побічного ефекту 4 ступеня дозу сполуки 1 відновлюють за того ж або зменшеного дозування. У деяких варіантах реалізації винаходу, дозвіл або покращення
Зо побічного ефекту 4 ступеня означає повернення на базову лінію. В інших варіантах реалізації винаходу, дозвіл або покращення побічного ефекту 4 ступеня означає дозвіл до побічного ефекту 1 ступеня.
І000209| В одному варіанті реалізації винаходу лікування тимчасово призупиняють для пацієнта, який проявляє побічний ефект З ступеня. В іншому варіанті реалізації винаходу за дозволу або при покращенні побічного ефекту З ступеня дозу сполуки 1 відновлюють до того ж або зменшеного дозування. У деяких варіантах реалізації винаходу, дозвіл або покращення побічного ефекту З ступеня означає повернення на базову лінію. В інших варіантах реалізації винаходу, дозвіл або покращення побічного ефекту 4 ступеня означає дозвіл до побічного ефекту 1 ступеня.
І000210| В одному варіанті реалізації винаходу лікування тимчасово призупиняють для пацієнта, який проявляє побічний ефект 2 ступеня. В іншому варіанті реалізації винаходу за дозволу або при покращенні побічного ефекту 2 ступеня дозу сполуки 1 відновлюють до того ж або зменшеного дозування. У деяких варіантах реалізації винаходу, дозвіл або покращення побічного ефекту 2 ступеня означає повернення на базову лінію. В інших варіантах реалізації винаходу, дозвіл або покращення побічного ефекту 2 ступеня означає дозвіл до побічного ефекту 1 ступеня. 000211) В одному варіанті реалізації винаходу лікування тимчасово призупиняють для пацієнта, який проявляє побічний ефект 1 ступеня. В іншому варіанті реалізації винаходу за дозволу або при покращенні побічного ефекту 4 ступеня дозу сполуки 1 відновлюють до того ж або зменшеного дозування. У деяких варантах реалізації винаходу, дозвіл або покращення побічного ефекту 1 ступеня означає повернення на базову лінію. 0002121 У деяких варіантах реалізації винаходу дозу додатково зменшують в один або більше разів після першого зменшення в результаті одного або більше побічних ефектів. В одному варіанті реалізації винаходу дозу зменшують перший раз. В іншому варіанті реалізації винаходу дозу зменшують перший і другий раз. В іншому варіанті реалізації винаходу дозу зменшують перший, другий і третій раз.
Загальні способи отримання кристалічних твердих форм (0002131 Кристалічні тверді форми можуть бути отримані за допомогою безлічі способів, що включають, але не обмежуючись цим, наприклад, кристалізацію або перекристалізацію із бо відповідного змішаного розчинника; сублімацію; вирощування із розплаву; перетворення на твердий стан з іншої фази; кристалізацію із надкритичної рідини та форсункове розпилення.
Технології для кристалізації або перекристалізації кристалічних твердих форм зі змішаного розчинника включають в себе, але не обмежуючись цим, наприклад, випарювання розчинника; зниження температури змішаного розчинника; затравлювання кристалу із перенасиченого змішаного розчинника зі сполукою та/або її сіллю; затравлювання кристалу із перенасиченого змішаного розчинника зі сполукою та/або сіллю її; сублімаційну сушку змішаного розчинника і додавання антирозчинників (протирозчинників) в змішаний розчинник. Висока продуктивність технологій кристалізації може використовуватися для отримання кристалічних твердих форм, що включають в себе поліформи.
І000214| Кристали лікарських засобів, в тому числі поліформи, способи отримання і характеристика кристалів лікарських засобів розглянуті в Боїїй-сіаїє Спетівігу ої ЮОгав, 5.В.
Вут, К.К. РгеїНег, і 9.5. (омеїїЇ, 2па Едйоп, З55СІ, Вест-Лафейєт, Індіана (1999). (000215) В технології кристалізації, в якій використовують розчинник, розчинник(-и), як правило, обирають виходячи з одного або більше факторів, що включають в себе, але не обмежуючись цим, наприклад, розчинність сполуки; використовувану технологію кристалізації і тиск парів розчинника. Можуть використовуватися комбінації розчиників. Наприклад, сполука може бути розчинена в першому розчинику із отриманням розчину, в який потім додають антирозчинник з метою зниження розчинності сполуки 1 в розчині і осадження із утворенням кристалів. Антирозчинник являє собою розчинник, у якому сполука володіє низькою розчинністю. (000216) В одному способі, який може застосовуватися при отриманні кристалів, сполука 1 може бути суспендована та/або перемішана у відповідному розчинику із отриманням суспензії, яка може бути нагріта з метою стимуляції розчинника. Термін "суспензія", застосовуваний в цьому документі, означає насичений розчин сполуки, де такий розчин може містити додаткову кількість сполуки з утворенням гетерогенної суміші сполуки і розчинника за заданої температури. (0002171 Затравочні кристали можуть додавати в будь-яку суміш для кристалізації з метою ініціації кристалізації. Затравлювання можуть використовувати з метою регуляції росту певного поліморфа та/або регуляції розподілу часток твердого продукту за розмірами. Відповідно,
Зо розрахунок необхідної кількості кристалів-затравки залежить від розміру доступного кристалу- затравки і необхідного розміру середньої частки продукту, як описано, наприклад, в Ргодгаттеа
Сооїїпа Ваїсн СгувіаїІї2егв", ).МУ. Миїїйп апа у. Мумії, Спетіса! Епдіпеегіпд Зсієпсе, 1971, 26, 3690377. Взагалі, кристали-затравка малого розміру необхідні для ефективної регуляції росту кристалів у завантаженні. Кристали-затравка малого розміру можуть бути отримані за допомогою просіювання крізь сито, помолу або мікронізації великих кристалів або за допомогою мікрокристалізації розчину. Під час помолу або мікронізації кристалів слід бути обережним, щоб уникнути зміни кристалічності із необхідної твердої форми (тобто зміни в аморфну або іншу поліморфну форму). (000218) Охолоджена суміш для кристалізації може бути відфільтрована під вакуумом, при цьому виділений твердий продукт промивають відповідним розчинником, таким як, наприклад, холодний розчинник для перекристалізації. Після промивки продукт може бути висушений під час продування азотом із отриманням необхідної твердої форми. Продукт може бути проаналізирований за допомогою придатної спектроскопічної або аналітичної технології, що включає в себе, але не обмежуючись цим, наприклад, диференціальну скануючу калориметрію (0552); порошкову рентгенівську дифракцію (ХКРО) і термогравіметричний аналіз (ТОА), для того щоб переконатися, що була утворена тверда форма сполуки. Отримана тверда форма може бути отримана у кількості більше близько 70 масових відсотків по виділеному продукту, виходячи із маси сполуки, що спочатку використовувалася у процедурі кристалізації, і переважно більше близько 90 масових відсотків по виділеному продукту. Необов'язково продукт може бути розподілений за допомогою спільного помолу або пропускання крізь сито. 000219) Фахівцю в даній галузі техніки буде легше зрозуміти признаки та переваги цього винаходу при прочитанні наступного подробного опису. Слід мати на увазі, що певні признаки цього винаходу, які з метою ясності описані вище і нижче в контексті окремих варіантів реалізації винаходу, також можуть бути об'єднані в один варіант реалізації винаходу. Навпаки, різні признаки цього винаходу, які з метою стислості описані в контексті одного варіанту реалізації винаходу, також можуть бути об'єднані з утворенням, таким чином, підкомбінації. Цей винахід додатково проілюстровано за допомогою наступних прикладів, які не слід тлумачити як такі, що обмежують цей винахід за об'ємом або по суті конкретних процедур, описаних у них.
Синтез бо (000220) Тверді сполуки згідно із даним винаходом можуть бути синтезовані із легкодоступних вихідних речовин, описаних нижче в прикладах. Слід мати на увазі, що якщо наведені конкретні умови способу (тобто температури реакції, значення часу, мольні співвідношення речовин, що реагують, розчинники, значення тиску і так далі), то інші умови способу також можуть бути прийнятними, якщо не вказане інше. В цілому реакції проводять у відповідному інертному розріджувачі, приклади якого включають в себе, але не обмежуючись цим, метанол, етанол, ізопропанол, ізобутанол, етилацетат, ацетонітрил, дихлорметан, метил- трет-бутиловий етер і т. п., а також їхні суміші, як правило, що містять воду. Після завершення будь-якої, із вказаних вище, реакції тверді речовини можуть бути виділені із реакційної суміші за допомогою будь-яких традиційних засобів, таких як осадження, концентрування, центрифугування |і т. п. 0002211) Сполука 1, що використовується в цьому винаході, може бути легко отримана із комерційно доступних вихідних речовин та реагентів із застосуванням процедур, описаних у прикладах, або із застосуванням процедур, описаних у УМО 2005/030140, а також у МО 2012/109510 ї УМО 2013/059788, кожна із яких включена за посиланням в повному обсязі. (0002221 Молярні співвідношення, описані в способах згідно із даним винаходом, можуть бути легко визначені за допомогою різних способів, доступних фахівцю в даній галузі техніки.
Наприклад, такі молярні співвідношення можуть бути легко визначені за допомогою ЯМР 1Н. В альтернативному варіанті для визначення молярного співвідношення можуть застосовуватися елементарний аналіз і способи ВЕРХ.
Приклади (0002231) Наступні приклади ілюструють об'єм цього винаходу. Наступні приклади та способи отримання дають можливість фахівцю в даній галузі техніки більш чітко зрозуміти і практично здійснити цей винахід. Їх не слід розглядати як обмежуючі об'єм винаходу, а лише як ілюструючі та характеризуючі його.
Експериментальні технології
Порошкова рентгенівська дифракція (ХКРО)
І000224| Аналізи за допомогою ХКРО проводили зі застосуванням дифрактометра
Рапаїуйса! Хрегі Рго, оснащеного рентгенівською трубкою із Си і системою піксельного детектора. Ізотермічні зразки аналізували в трансмісійному режимі і витримували між плівками
Зо із поліетилену низької щільності. В програмі для аналізу за допомогою ХКРО застосовували аналітичний діапазон 3-40728, размер кроку 0,013", час випускання імпульсів 99 секунд і приблизний час виконання 22 хвилини. Зразки зі змінною температурою завантажували в капілялри і регулювали температуру із застосуванням системи Охіога Сгуозігеат.
Дифрактограми ХКРО сортували, обробляли та індексували із застосуванням програмного забезпечення Нідпз5соге Ріиз 2.26.
Диференціальна скануюча калориметрія (055С)
І000225| Аналізи за допомогою О5С проводили на диференціальному скануючому калориметрі ЧУаде РегКіп ЕІтег. Точно зважені зразки поміщали в алюмінієві тиглі з відбортовкою. Кожний зразок нагрівали в атмосфері азоту зі швидкістю 10 "С/хвилина максимум до 300 "С. Металевий індій застосовували у якості калібрувального стандарту. Температури записували на початку переходу із точністю до 0,01 градуса.
Високошвидкісна диференціальна скануюча калориметрія (055) (000226) Аналізи за допомогою високошвидкісної О5С проводили на диференціальному скануючому калориметрі Оіатопа РегКіп ЕІтег. Точно зважені зразки поміщали в алюмінієві тиглі із відбортовкою. Кожний зразок нагрівали і охолоджували в атмосфері гелію в ході двох циклів за швидкості 300 "С/ хвилина із застосуванням температурного діапазону від-50 до 300 "С. Металевий індій застосовували у якості калібрувального стандарту.
І000227| Високошвидкісна О5С забезпечувала вимірювання термальних подій із застосуванням дуже високих швидкостей сканування. Висока швидкість сканування призводить в результаті до значно збільшеного сигналу теплового потоку і, внаслідок цього, значно підвищує чутливість. Вона забезпечує наднизькі енергетичні переходи, такі як температура склування (То), що підлягають визначенню та виміру, набагато ефективніше.
Термогравіметричний та диференціальний термічний аналіз (ТО/ОТА) (000228| Термогравіметричні аналізи проводили на МешШег Тоїедо ТЗА/ЗСІ1 5ТАНе.
Калібрувальний стандарт являв собою індій. Зразки поміщали в алюмінієвий тигель для зразків, вставляли в піч для ТО і точно зважували. Сигнал теплового потоку стабілізували протягом однієї хвилини за 30 "С перед нагріванням максимум до 300 "С в потоці азоту зі швидкістю 10 "С/хвилина.
Спектроскопія ядерного магнітного резонансу "Н/ЗС (ЯМР) бо (000229) ЯМР-аналіз проводили із застосуванням пристрою ВгиКег 400МГц, або 500МГц в дмМоо-аб6.
Оптична та високотемпературна мікроскопія (000230) Мікроскопічний аналіз проводили на мікроскопі Сіутри5 ВХ51. Мікрофотографії кабозантинібу отримували за збільшення об'єктива х10 із застосуванням джерела поляризованого світла. Аналізи із застосуванням високотемпературної мікроскопії проводили із застосуванням високотемпературного допоміжного пристрою І іпкат. Тверді зразки нагрівали із застосуванням попередньо встановлених температурних програм, які включали обрану швидкість лінійного виміру, кінцеву температуру і значення інтервального часу утримання, якщо необхідно для окремих зразків.
Динамічна сорбція парів (М) 0002311 Динамічну сорбцію парів (0М5) проводили зі застосуванням сорбційних ваг Нідеп
Апа/уїіса! Іпбігитепіб5 ІЗАзогр. Близько 30 мг зразка поміщали на чашу для сорбційних ваг із дротяного каркасу, завантажували на сорбційні ваги ІзАзогр і витримували за 25 С ж 0,1 76.
Для зразка отримували ступінчастий профіль від 0 до 90 95КН з приростом 10 95 із наступною десорбцією від 80 95КН до 0 95КН з приростом 10 95. Критерій рівноваги встановлювали на стадії завершення 99,0 95 протягом мінімум 60 хвилин і максимум 5 годин для кожного приросту.
Спостерігали зміну маси під час циклу сорбції із врахуванням гігроскопічної природи зразка, що підлягає визначенню. Інтервал збору даних був у секундах.
ІЧ-спектроскопія із перетворенням Фур'є (ЕТІК) (000232| Інфрачервону спектроскопію із перетворенням Фур'є (ЕТІК) проводили із застосуванням ослабленої повної відбивної здатності (АТК) на інфрачервоному спектрометрі
Тпептопісоїеї 370 Амаїаг, оснащеному допоміжним пристроєм АТК Зтагі Соїдеп Саїе. Невелику частину зразка поміщали на кристалл АТК. Спектр зразка отримували у вигляді 96 пропускання в діапазоні від 650 см-1-4000 см-1 із застосуванням роздільної здатності 4 см-1 і отримання 20 сканованих зображень.
Експерименти
Отримання форм
Отримання форми І сполуки 1 0002331) Форму І сполуки 1 отримували за допомогою додавання форми І сполуки 1 (1 г) або
Зо аморфної речовини і ТГФ (12мл) в колбу і перемішування за температури навколишнього середовища до розчинення. Додавали воду (близько 20 мл) в розчин, що знаходиться за температури навколишнього середовища, протягом близько 2 годин, перемешували протягом близько 8 годин, збирали і висушували тверді частки. Речовину повністю характеризували.
Отримання форми ІІ сполуки 1
І000234| Форму І сполуки 1 (1 г) і ТГФ (12 мл) додавали в колбу і перемешували за температури навколишнього середовища до розчинення. Додавали воду (близько 12 мл) в розчин, що знаходиться за температури навколишнього середовища, протягом близько 2 годин, перемішували протягом близько 8 годин, збирали і висушували тверді частки. Речовину повністю характеризували.
Отримання форми ЇЇ сполуки 1
І000235| Форму І сполуки 1 (1 г) і ТГФ (12 мл) додавали в колбу і перемішували за температури навколишнього середовища до розчинення. Вміст колби нагрівали за температури від ЗО до 50 "С і знижували тиск близько до 100 торр. Потім близько половину об'єму видаляли за допомогою дистиляції, в колбу додавали метанол із досягненням близько початкового об'єму. Дану дистиляцію повторювали щонайменше два рази і вміст колби повертали до температури і тиску навколишнього середовища. Отримані тверді частки збирали, висушували і повністю характеризували.
Отримання форми ХХМІЇЇ сполуки 1 (0002361 Форму І сполуки 1 (150 мг) і 1-бутанол (1 мл) додавали в склянку і перемішували за 5 "С протягом 7 днів. Тверді частки виділяли за допомогою фільтрації, висушували на повітрі і характеризували. В іншому способі, зі збільшенням масштабу, аморфну сполуку 1 перемішували в нітрометані протягом 11 днів і тверді речовини збирали, висушували і десольватували при ТО/ОТА за 110 С ж 30 "С протягом 15 хвилин. Отримані тверді частки повністю характеризували.
Отримання форми ХХХ сполуки 1
І000237| Аморфну сполуку 1 (близько 100 мг) додавали в склянку, яку поміщали незапечатаною всередину великої склянки, що містить пропанон. Через 5 днів зразок десольватували при ТО/ОТА за 105 "С протягом 25 хвилин із наступною десольватацією за 100 С - 30 С протягом 40 хвилин із отриманням дифрактограми речовини ХХХ. Речовину бо повністю характеризували.
Отримання форми ХХХІ сполуки 1 (0002381 Форму І сполуки 1 (140 мг) і ЕоН:вода (44:56 95 об./об., 5,6 мл) перемішували в запечатаній склянці протягом З годин для забезпечення насичення. Додавли форму І сполуки 1 (50 мг) і кабозантиніб (близько 1-2 мг), що відповідає дифрактограмі ХХХІ, і перемішували суміш протягом З днів із забезпеченням повного перетворення на форму ХХХІ сполуки 1. Виділяли тверду речовину за допомогою фільтрації під вакуумом і висушували на фільтрі із застосуванням вакуум-відсосу протягом 30 хвилин до аналізу за допомогою ХКРО.
Синтез аморфної сполуки 1
І000239| Проводили високошвидкісну Ю5С з метою отримання аморфної речовини в результаті швидкого охолодження розплавлених форм сполуки 1.
І000240| Аморфну сполуку 1 отримували за допомогою плавлення сполуки 1 із подальшим швидким охолодженням. За допомогою термограми, що отримана в результаті другого нагрівання із циклом нагрівання-охолодження-нагрівання, продемонстрували наявність То, що спостерігається за 99,19 "С (половинне значення). (000241| Аморфну сполуку 1 отримували за допомогою плавлення форми ІІ сполуки 1 із подальшим швидким охолодженням. За допомогою термограми, що отримана в результаті другого нагрівання із циклом нагрівання-охолодження-нагрівання, продемонстрували наявність
Та, що спостерігається за 103,72 "С (половинні значення).
І000242| Аморфну сполуку 1 отримували за допомогою плавлення форми І сполуки 1 із подальшим швидким охолодженням. За допомогою расширеної термограми, що отримана в результаті другого нагрівання з циклом нагрівання-охолодження-нагрівання, продемонстрували наявність Ту, що спостерігається за 120,72"С (половинне значення), яка вище, що спостерігається для форм І або Ії сполуки 1, оскільки в цих формах пари розчинника, що утворюються, пластифікують аморфний стан і знижують Та. (000243| Аморфну сполуку 1 також отримували у кількості 200 мг із речовини на основі форми І сполуки, форми ІЇ сполуки 1 або форми І сполуки 1 за допомогою сублімаційного висушування фільтрованого розчину в діоксані. Сполуку 1 (200 мг) розчиняли в діоксані (20 мл), фільтрували крізь фільтр із розміром вічка 0,2 мкм в круглодонну колбу, що містить рідкий нітроген. Колбу обертали в посудині Дьюара, що містить рідкий нітроген, із утворенням
Зо заморожених крапель всередині колби. Колбу ліофілізували під вакуумом (0,08 мбар) протягом 18 годин за 20 "С. Аналіз за допомогою ХКРО показав дифрактограму з ореолом, що свідчить про рентгенограму аморфної речовини (ФІГ. 1).
Дані для кристалічних твердих форм (000244) Дані порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО) (СиКа, (228 ж 0,2 228) для форм І,
ІЇ, ПП, ХХМІЇ, ХХХ і ХХХІ сполуки 1 узагальнені в таблиці 1
Таблиця 1 118601 17111173 | 7111177. 17711198. 2140 нн В У и п СТЕ Я ПО ПО Я: ОН 11111202 11124321 нини хни ши
Форма І сполуки 1
І000245| Дифрактограма ХКРО, отримана для форми сполуки 1, показана на ФІГ. 2.
Термогравіметричний/диференціальний термічний аналіз (ТО/ОТА) проводили для визначення температурного профілю і пов'язаних змін маси в 956 для форми І сполуки 1. Як зображено на
ФІГ. 3, відзначали втрату маси близько на 6,5 95 за 25-80 "С, що відповідає близько 1,92 моль води і підтверджує, що форма І сполуки 1 кабозантинібу являє собою дигідрат. Друга втрата маси за температур більше 200 С відповідає ініціації розкладу речовини. Дві ендограми спостерігали при досягненні температури близько 56,6 "С і 116,7 "С. Вони відповідають втраті води і наступному плавленні дегідратованої форми, відповідно. (000246) Термограма О5С, отримана для форми І сполуки 1 за 10 "С/хв., показана на ФІГ. 4.
На термограмі показані дві ендограми, перша ендотерма при досягненні 68,13 "С внаслідок втрати води і друга ендотерма при досягненні 112,70 С, яка являє собою ендотерму плавлення. Це було підтверджено візуально за допомогою високотемпературної мікроскопії.
І000247| Спектр ЕТ-ІК, отриманий для речовини показаний на ФІГ. 5 і включає відрізки при 3445, 3200, 1671, 1561, 1508, 1433, 1431, 1353, 1254, 1223, 826 ЕТІК (см-1). На спектрі показали відповідність структури речовини з усіма передбачуваними присутніми функціональними групами. Присутність води чітко видно (широкий пік, 3200 см-1), при цьому зсуви піків значно відрізняються від безводної форми ІІІ сполуки 1. ЯМР 1Н (ФІГ. 6) відповідає структурі.
Форма ІІ сполуки 1
І000248| Дифрактограма ХКРО, отримана для форми І сполуки 1, показана на ФІГ. 7 і свідчить про високо кристалічну речовину. Термогравіметричний/диференціальний термічний аналіз (ТС/ОТА) проводили для визначення температурного профілю і пов'язаних змін маси в 95 (ФІГ. 8). (0002491 Спостерігали втрату маси близько на 9,8 95, причому це було пов'язане із втратою суміші ТГФ і води. Друга втрата маси за температур вище 140 "С може бути пов'язана із втратою змішаного розчинника і розкладом. Перша ендотерма при досягненні 62,7 С відповідає втраті розчинника та/або води. Друга ендотерма при досягненні близько 196,5 7 відповідає розплаву безводної форми, остання підтверджує низьку кристалічність форми ІП сполуки 1 (см. нижче). 000250) На термограмі ОС (ФІГ. 9) показані дві ендограми, перша при досягненні 71,47 "С являла собою широкий пік, що відповідає втраті розчинника/води. Екзотерму спостерігали при досягненні близько 119,87С, що говорить про перекристалізацію в іншу форму. Другу ендотерму відзначали при досягненні 206,83 "С, що відповідає точці плавлення форми ЇЇ сполуки 1. (000251) ЯМР 1Н (ФІГ. 10) форми ІІ сполуки 1 відповідає структурі і демонструє присутність
ТГФ (0,4 моль-еквівалентів). Із цього випливає, що втрата маси 5,5 95 маса/маса в результаті
ТОА може бути пов'язана із ТГФф і рештою води (4,3 95 маса/маса або близько 1,2 моль-екв.).
Зо Форма І сполуки 1 (000252) Дифрактограма ХКРО для форми І сполуки 1 показана на ФІГ. 11 і свідчить про високо кристалічну речовину. Термогравіметричний/диференціальний термічний аналіз (ТО/ОТА) проводили для визначення температурного профілю і пов'язаних змін маси во форми ІІ сполуки 1 (ФІГ. 12). (000253) Спостерігали відсутність втрати маси за нижче 200 "С, що говорить про те, що форма ІІ сполуки 1 являє собою безводну речовину. Ендограми плавлення спостерігали при досягненні температури 220,37 "С. Втрату маси внаслідок розкладу також спостерігали при значеннях вище даної точки. Термограма Ю5С, отримана для форми ПП сполуки 1 (ФІГ. 13), відповідає плавленню при досягненні 220,59 С. Високотемпературна мікроскопія показала початок плавлення в діапазоні від 220"С до 230"С, при цьому речовина повністю розплавлялась за 235 "С. (000254 ЯМР їн (ДМСО-аб, ФІГ. 15) відповідає структурі і демонструє відсутність розчинника. Спектр ЕТ-ІК, отриманий для речовини, показаний на ФІГ. 14 і демонструє відповідність структури речовини з усіма передбачуваними присутніми функціональними групами. ЕТІК (см-1): 3240, 3061, 1639, 1560, 1504, 1480, 1430, 1213, 1165, 850, 822.
Форма ХХМІЇ сполуки 1
І000255| ХКРО для форми ХХМІІІ сполуки 1 показана на ФІГ. 16. Інтенсивні вузькі піки свідчать про високо кристалічну речовину. Мікроскопія в поляризованому світлі показала двозаломлюючі кристали з розміром часток в цілому менше 10 мкм.
І(000256| За допомогою ТО/ОТА (ФІГ. 17) показали відсутність втрати маси в діапазоні від 25 "С до 180 "С із підтвердженням, що речовина являла собою безводну форму. За допомогою
ОрБС (ФІГ. 18) показали вихідну ендотермічну подію при досягненні 190,62 С, екзотерму перекристалізації при досягненні 193,65 "С та іншу ендотерму при досягненні 205,83 "С. Такі результати вказують на те, що форма ХХМІІ сполуки 1 плавиться і перекристалізується в форму Ш сполуки 1, яка потім плавиться. Початок плавлення є нижчим за такий, що спостерігається для чистої форми ПІ сполуки 1 (початок при 220,59 "С), скоріш за все, через зниження кристалічності.
І000257| Проводили високошвидкісну Ю5С з метою отримання аморфної речовини в результаті швидкого охолодження розплавленої форми ХХМїІІ сполуки 1 і визначення бо температури склування (Т9) в ході циклу повторного нагрівання. На термограмі продемонстровано наявність ТО, що спостерігається в ході другого нагрівання із циклом нагрівання-охолодження-нагрівання за 120,85 С (половинне значення). То відповідає формі
ХХМІЇЇ сполуки 1,що представляє собою безводну форму, при цьому вона подібна Тд речовини на основі форми І сполуки 1.
І(000258| За допомогою ЯМР 1Н (ФІГ. 20) форми ХХМІЇ сполуки 1 показали, що речовина відповідає структурі і не містить розчинника. Інфрачервона спектроскопія, проведена для форми ХХМІЇ сполуки 1 (ФІГ. 19), була багато в чому подібна до такої для форми ЇЇ сполуки 1, за виключенням ділянки 1700-1500 см-1. Як правило, вона обумовлена валентним коливанням карбонілу, яке обумовлює відмінності в мережі гідрогенних зв'язків. ЕТІК (см-1): 3038, 1686, 1531, 1504, 1480, 1350, 1213, 994, 856, 831.
Форма ХХХ сполуки 1 (000259) Дифрактограма ХКРО для форми ХХХ сполуки 1 показана на ФІГ. 21 і свідчить про кристалічну речовину. Мікроскопія в поляризованому світлі підтверджує, що матеріал є кристалічним із присутністю деякої агрегації або агломерації. (000260) Термічний аналіз (ТСА/ЮТА) (ФІГ. 22) не показав значної втрати маси і підтвердив, що форма ХХХ сполуки 1 являла собою безводну форму. Точка початку плавлення (117,9 С) була трохи вищою за таку, що спостерігається за допомогою О5С (ФІГ. 23), при якій показаний вихідний розплав при досягненні 110,6 "С з наступною подією перекристалізації в форму ПІ сполуки 1 при досягненні 136,25 "С і кінцевий розплав при досягненні 205,64 "С. Як і в випадку інших подій перекристалізації форма І сполуки 1 мала нижчу температуру початку розкладання як результат більш низької кристалічности.
І000261| За допомогою ЯМР 1Н (ФІГ. 255 форми ХХХ сполуки 1 показали, що речовина відповідає структурі і містить -- 1,1 95 маса/маса (0,1 моль-екв.) залишкового пропанону. Кілька спроб зниження рівня розчинника із застосуванням теплоти, вакуумної сушки і сушки з вологим сушильних засобом, були невдалими і вказували на те, що деяка кількість пропанону залишалася вловленою всередині кристалічної структури. За допомогою інфрачервоної спектроскопії (ФІГ. 24) показали відмінність форми І сполуки 1 ії форми ХХМІІ сполуки 1 по ділянці валентного коливання карбонілу. Карбоніл із залишковим пропаноном можна побачити на 1717 см-1, що можна порівняти з рідким пропаноном (1715 см-1) і мається на увазі, що
Зо пропанон не утворює водневий зв'язок в кристалічній структурі в формі ХХХ сполуки 1. ЕТІК (см-1): 3250, 1652, 1504, 1480, 1432, 1349, 1211, 1197, 995, 850, 821.
Форма ХХХІ сполуки 1
І000262| ХКРО форми ХХХІ сполуки 1 (ФІГ. 26) свідчить про кристалічну речовину.
Термічний аналіз (ТО/ОТА) (ФІГ. 27) показав дві ендотермічні події; перша при досягненні 72,7 "С, що супроводжується втратою маси на 6,61 95 (1,97 моль-екв. води) була обумовлена дегідратацєю і вказувала на те, що форма ХХХІ сполуки 1 являє собою дигідрат. 0002631 Гігроскопічність і сорбційні властивості форми ХХХІ сполуки 1 визначали із застосуванням динамічної сорбції парів (0М5). Програма відрізнялася від такої, яка застосовується для форми І сполуки 1, тим, що зразок висушували при 095 КН перед проведенням сорбції та десорбції. Ізотерма показала втрату маси речовини-7 95 при висушуванні до 0 95 КН, що відповідає втраті 2 моль-екв. води. (0002641) Термограма ОС (ФІГ. 28), отримана для форми ХХХІ сполуки 1, була комплексною і показала три ендотермічні події, що сталися в діапазоні від -67 "С до -130 "С. (000265) За допомогою ЯМР 1Н (ФІГ. 30) форми ХХХІ сполуки 1 показали, що речовина відповідає структурі. Дані інфрачервоної спектроскопії (ФІГ. 29) відповідали спектру форми І сполуки 1 (ФІГ. 5) в межах похибки експерименту. ЕТІК (см-1): 3444, 3251, 1672, 1530, 1507, 1483, 1430, 1354, 1256, 1223, 1148, 1000, 856, 843, 826.
Аморфна форма сполуки 1
І000266| ХКРО для аморфної форми сполуки 1 показана на ФІГ. 1. Гігроскопічність і сорбційні властивості аморфної форми сполуки 1 визначали із застосуванням динамічної сорбції парів (0М5). Зразок висушували при 0 96 КН перед проведенням сорбції та десорбції.
Ізотерма показала, що матеріал проявляє повільне поглинання вологи в діапазоні від 0 956 КН до 60906 КН. Швидкість поглинання вологи підвищується в діапазоні від 60 95 КН до 90 95 ВН.
Ізотерма показала загальне збільшення маси, що спостерігається в діапазоні від 0 95 ВН до 8095 КН, що становить 495 маса/маса, яке вказує на те, що зразок був гігроскопічним відповідно до класифікації Європейської фармакопеї. Швидкість десорбції була нижчою за швидкість сорбції, як спостерігали при гістерезисі. Вся поглинена волога була втрачена при поверненні до 095 КН. ХКРО зразка після ЮМ5 підтвердила, що ніякої кристалізації не відбувається (ФІГ. 1). бо (000267) Фізичну стабільність аморфної речовини оцінювали при різних стресових умовах,
що включають в себе температурний стрес, відносну вологість (КН) і вплив окремих органічних парів. Несподівано було виявлено, що речовина була стабільною відносно теплового стресу за 100 "С протягом 4 днів (тобто нижче Т9д, що становить 120 "С). Вплив відносної вологості в діапазоні від 23 95 до 98 956 протягом 7-10 днів не викликав кристалізацію. В результаті ОМ5 спостерігали поглинання води близько 595 при відносній вологості 90 95 і, таким чином, пластифікуючу дію води можна було оцінити з рівняння Фокса. Це говорить про те, що аморфна форма повинна мати температуру склування близько 87 "С за 9095 КН. Т9д вище 100 С в поєднанні з вищевказаними даними для стресових умов показує, що аморфна сполука 1 характеризується винятковою комбінацією сприятливих фізичних характеристик, що забезпечують можливість застосування в ряді складів на основі лікарського продукту.
Інші варіанти реалізації винаходу
І000268| Вищевикладений винахід був детально описаний за допомогою ілюстрацій та прикладів з метою ясності і розуміння. Винахід був описаний з посиланням на різні конкретні і переважні варіанти реалізації винаходу і технології. Однак слід розуміти, що можна виконати безліч варіацій і модифікацій, при цьому без відступу від суті і об'єму цього винаходу. Фахівцю в даній галузі техніки буде очевидно, що зміни і модифікації можуть бути виконані в межах обсягу доданої формули винаходу. Тому слід також мати на увазі що наведений вище опис призначений для ілюстрації, але не обмеження. Тому обсяг винаходу слід визначати не тільки з посиланням на вказаний вище опис, замість цього його слід визначати з посиланням на наступну додану формулу винаходу разом з повним об'ємом еквівалентів, до яких така
Claims (1)
1. Кристалічна тверда форма сполуки 1: Ху нн ра М. р «М. се, С рі ол о о ся -Е ру зиск ; сполука 1 де зазначена кристалічна тверда форма знаходиться у формі І, і зазначена форма ПІ характеризується дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКо), яка містить піки при 7,0, 7,8, 9,4, 11,1, 12,6, 14,1, 15,5, 17,3, 22,3 і 22,4 (285ж0,2728), де вимірювання Зо виконане при кімнатній температурі.
2. Кристалічна тверда форма сполуки 1 за п. 1, позначена як форма І сполуки 1, де зазначена форма ІІ характеризується дифрактограмою порошкової рентгенівської дифракції (СиКа), яка по суті відповідає дифрактограмі, представленій на Фіг. 11.
3. Кристалічна тверда форма сполуки 1 за п. 1, позначена як форма ІІІ сполуки 1, де зазначена форма ШІ характеризується відсутністю втрати маси при нижче 200 "С, згідно з термогравіметричним/диференціальним термічним аналізом (ТО/ОТА).
4. Кристалічна тверда форма сполуки 1 за п. 1, позначена як форма ІІ сполуки 1, де зазначена форма ІІ являє собою безводну речовину.
5. Кристалічна тверда форма сполуки 1 за п. 1, позначена як форма ІІІ сполуки 1, де зазначена форма І характеризується початком плавлення в діапазоні від 220 до 230 "С, відповідно до високотемпературної мікроскопії.
6. Кристалічна тверда форма сполуки 1 за п. 1, позначена як форма І сполуки 1, де зазначена форма ІІІ є негігроскопічною.
УВК НАЕК нена зи мо виник в Мем ХА у ДЕ З о і КК ж і вв в ЗОНИ З я МОГО ї Ех Бо НН 1 ХМ І: ї и Оу й ї МУК. х їх 5 КЕ ХТО сою ста ї ї Й ТБ я ї ї МУ ї ОМ ї ї КУБОК «ХУ у Ку лету ТУ Я 1 і ККУ КК, і ї кл о. ї Х ПИТОМА и они, пек Ж КЕ 3 ї ОХ, 3 Х "УМ г і УК. ї У ї ї СБ. ї ї Я ї їх т Ах шен БЕКЯ : ЯМ Й ї х в Х і с. : ї УК ІЗ і ЗК У ЕЗ ГУ ок ее х ї М. ї ї У Ї
Н У. ї КК КК й : т по КУ ї х І ЕХ х ЖЕ 1 ТЕЖ; ; і ї ен НН НН НК М НК В НН НУ де Я х ще їй хі кВ Тему каф пророк ух кА РВЕ МКЕНМН ТТ ВОНО Х хе. кутку ЇВ ОЦ А МО крук я мк Дифурактвама ХОЧ) веворфна спонуки), отриманої за золою вва о Я ЧЕ х 5 пеИК І ВАК й фоток УКВ ТР чн Р ек кн ж юю ж ЖЖ А ААААИААЖ МВВ КАТ ОО КТК АААКАКАКНКЮЄХ ск ї Е ї КЗ їх ї Е уко Ж К: тик Є с: х КК З х ЖЕ: х х Я дл я х З я Е «К ЕЕ: у ШУ ЖЕ: ЖЕ у ЕЕ : і я У я. 85 : х КЗ с у їх Ж Е В 5: я ЗЕ І З НУ ОХ я Я Ж З Х х 3 З Ж В З Б З 835 ! Е з Я З БЯ Х шк Ж 83 х я Е КЗ ЕЕ: і Х Мк Ж КВУ В в. Е А: х 5 5 . х У 55 як 5 35 З Е
КЕ. Е НК Я су ЕЗЕХ х: 33 і т і ХУ З х ще КИ ВК В сх СВ ке к З КЕ З й сне У я х Я Же х Зх 33 х х І" ЕВ ВЕ -у Я лан І І ІВ шкЯ й у х Е: Є УЗ х ща кю спек ж же пе ОК КК КН ЖК ЛАДААЛАДЛДК ТНК АЛ АААААААААЛАТ ТВО ВИТ ен ІЗ ї ІЗ З БУ ях КЕ Ж З
«Ко. кісок Я В со хи У ЕуМоеНе Ввеч а Пехувув Хо ки, м я ЖЖ и 1 їх Дефо Ома ЖИР фони епопукні р ЕН Ух а Ще ж з ри ОІВ Е ск - У сх Кк ; Е Шк : се з Кк ють наділити тече тт попа з Е па з Й сом а ся КО ЯкЗ хх сх що а М ою, йо з З Всьо ЕВ т ри Ме і По а О еф оду, Ме о пк е ОЦ, Зв й ! Поч, МЕЛЄ - ї : Е и, В Й 4 що ПЕНЯ О і ; Шо що ч о х ь, Е : ; а - і с чую Х о «Ж ; Му йо й. Ше да БІ. що я що ЕН а БЕЗ се ВН С НН я ЩЕ ОВО 7 шк я шко "бе я шк шк: "фепрееоковесосооютттютовту берет ь : Сх я де КЯ сх ху 2 я ХВ -к -х К пе шо: 4 В ше ни ни ни З в з з дух ев КУА В дм зх ж лю Тервезераа ПЗОТА пря ода і сповуни і
ФГ. зи Ва. ми Я ких. г Ц . Її З і ї ! рек ї Ум : КЕ : іме кВ ЕІ - ї х х. щоку. 7 Е х ща а Пр хі МИР 1 КЗ база ї хх Я й й : пи нау в її ї ММК УМА ХЕ Є Н : й зік Й Н Кі : ІД Я З її вод її шк б її ще В ї і Я бок х ЗЛО НЕ ї Я і ї ї Ж зво Кк; ! З А во Со х Е Х с Ка й СЯ | й ї Ї іч
З. ШК З доки Ту рю Ко кни е тео тсекя ї У Ку я То» ш де ких Ше ї Мекка жит ПЕ. МОН З я тих Ко ши - "
5. Й ЕЕ Й а Ї - й і Хна Ух М ЗЕ КЕ р ВЕ рмх зх Ва щі ЕЕС ЕВ КО - ЯНА цк , Тевпоратура 1 г Тервогвама СОС для бори і спелукн і гу - Ко їх Канн БУ во Ж ва пи, ОК в В ПО Бе - ЦП ах г се М; х х лк Кк К У й ж дим о п - КЗ ІЗ х ях х МЕ К- ш й ї З чО т У МІ тхХ, -Е - ьо З З че як о БУ х щХ х С Я їх ММ їж їх з я Не я ах ІЗ ХЕ Як КК ї ї ї ооо г. са ї Ох се їх ї ОКО. их, КІ паї х с АНУ УЗ ї шо СМАКІВ дос Жозе УЗ НЯ Б В в ї ї мії Еш Мі КЕ ї ї ІБ І БК КО, тп 3 ж КО Ж ЗЕ ЕК кри Ка ї ВЖЕ І З МУ ї Х ХВ ТОМІ ОК ХК ЗМ КОечая 3 питну ІІ Жах ОЕМ МАХ В ТЕБЕ Б В В то ; є х ї Х ЩІ М ЩО М Ж ЗІ ло ї Хе Ж ЗМ 5 КЗ З КВ о : Щ 5 5 хх ще Кт ОВК а ТК хх І МАК ВК МІК роз у КОМІ ІЕ ХХ МО У І УЖ МОЖ КК НКУ ХХ 5 ІТК ї КОВКа ІЗ У ЕКО БЗ ЗК кт ї 15 В Х М КК КА шо КУ н їх В о НКУ ї-е Не КК МОВ Ї БМ КО ЗОКАМ А КК пе ї я ПОЖЕЖ В МО І І КК КУ ї я ВШ І В МА Є ЗК їй ХХ шт ЗМ ІМ МІ БЕ дії Зх. аа М 8 ши ЖЖ вч Ж ТОЖ м ВО 5 СОУ Ку у СЕ КМ МЕ І ЕК Ка ІЗ ще ЇМ М МОМ КЕ х Ж ї «У Ї ЖБК І КОЖ ж» пої щу ОМ КІВ зу ЖК хх ЩО АХ ФМ ЗІ КК КК Ха МК ОА й І к ОВЕН т ЖЕ Ж Ух сх Мо я Беж М КК г Ж ВМ МК ІЗ КУ НЯННЯ ДЕ Я х т Ж ВКА Ж ЖК ЩІ ха ШЕ я ШЕ ШЕ о Я ях ї ШМАТ Ву ож ЖОМУ хх БЕ и ке я ШЕ ІЗ ОКО ОД ЕК ХК мкг іс о ї чо їх им у г СУЯ п а КО У Я ЩЕ ро ЩО ЖІ ее ще БЖ З КК НН З ї Ж КЕ ОМ Ж ї о: КУ ЗНУ Хо щк МУ сх ОМ их, ЕЛЬ Ка хх У 5 Ме хи Х ХОХ ХЖКІ о а и її Мх Ж ру У ж У їх Ж.О КАЄ ЩЕ ї ї ї ОА Я ХХ х сах МК ТА ї «ЕХ не Зх тА ге м щи Ж щ У ї и те ще Її с сх щ ск в НН НН : т х т хх з пре хе у МІЩ Зала леЕНх ил ки.
Я промо ПМ АВК ТОМА Ме ФОМИ КО ЗМ ЗМІ НО КЕН ЧЕКУ МЕ ОТ у ЕК сек кове жук їч ке «хіх 5 0 БеБенктросковів форма слонуюн і Ж МОЯ БВ же НЯ що Кен Е жк гос їх ї х вх «ЕЕ БЖ ВХ ОО КО в дя ЖЕ Бе бебі Ес у КЗ : м ж Я ; х їх х ск Яся ще - и ЖЕ ші що З ща КІ кеВ щ-кЕ З а - ЕК ЯК ща совофо в й я а Каф в жк З «ме хе те и Е Ех Сх Н у ус у щ орочує і ї мк ї х Н й із х Я ї М у ух Її ї ї ї ЕК 1 . ї х я х ї у НІ : І КЗ Кк КУ х І х : ї : ї Я ї ; 3 ІЗ ї і ї 1 к 1 і ІЗ 1 3 Н : З ї і 3 7 Н З : Н : 3 ї : Н 1 З ї ї ї х їх Я І ї х 1 ж ї у Її Е ї ху.
Н ІЗ їх Я хе ІЗ Я ї ; : Ї : З ї ї ї Я ї 3 ІЗ І Я Мк ! ї і х ї я 5 Н «ех у Х Ж Ек зх НЕ НН Ня кн нн в НН ННЯ із і; гу вх зак: зви зви зон кн сх зо сни сн з х ІЗ З Ї х у ї ї 8 су ве с й. з Сх Я ке ще 5. в і В К й З 2000 дея Ві ї НУ їі з ЧЕ І ЯН сн іу ШЕ: і які си ШЕ ЧА їх.
Я ї ї ЕІ ЕН ЕМ 11 З З Ко НИ 3. НЕНЬ ! їх НИ ЯИН УВА А ШЕ ЕД й , Т.
КЕ: НЕ ЕН ЯЗКИ во ОІВ Ії НЕ ЧІ ве НЕ БЕ То ЕЗІН ТЗ 5 КІЗ х і: У Ко х х х ї х 4 х. х. с же що уж ве ща СО НК йхх ву ж -ч км КОКО ку і ж ОКО ЗУ я жк дж же ЖУКИ йхе в не ще ге прех щі ОА 0 пит Наорма сполук Ь, жо М Й нан НН НК ; і ї Камо ЕЗ чаш Ну Її заг НИ: ї З Впр ї і Її ї З ї їх КЗ : ІЗ ї ї їх 3 : З ї ї ї їх ї з х ї ІЗ ї «ним х ї НДИДЕ КЗ Н ї ї Її ! ! ! ї Е Е : ї ї ї п ІЗ КУ ї . в Ї ЕУ ї що Я ї х ї Я 3 х ї Кя ї ї ї ї де х х 5 х ї 3 ЕД КУ х ї я їх її 2 ї Х г ї 5 З х їх ї їх 3 Ж 3 х чи ї х ; БУ ї З МАТТЬ 5 Ж їх ї . Б ї ї ї ї 5 ї х х ї ї ї : 5 їх ї х : і ї : Ж х х : т ї З : 1 ї іш ши х ІЗ ХЕ х г У х Х ї 3 ІЗ ЕК ї 5 З КЗ ї х ЕЕ х х хх ЕЗ ї ї хх СУШУ ГУ пої 3 ї х ГУК ЗЯ хо її Зх . ї З ї х Я Ох 3 2 В Я К і ї х КЗ БЕ х МЕ щ Бя пе Ех ї ї Її Ї З НЕ: ке ШЕ З Каб у і ; х ї ЕЕ: ДЕ КУБ Ме ЕЗ АВ ї : ї х КУ КЕ ХЕ КОКО «ЖЕ х І К х 3 Ж Х -- КК СЯ Вк У Хо зи Е ї й В КЕ ЗО ШЕ 18 З ек: НЕ КУ : Кене сур «ЗК хх. ХХ їх р у М ННЯ фена оч Молока НЕ: ка З НЕ Я КЗ З че й с ЕІ жа В, зх Х. ка же й х ї х па: й УМО у; и Ск С РУКИ КЕ Як М КО х ї їй Е) МТ ОВ ве же йо ванн Ш мно і ле ис ніс ді нн БУ ря зе М т З гема мити І Пепожанни ета упо Шк й ЖЖ: - ЖЕ «зт Ї Ук З КК п ї я В Яавфрактограма ХРО оніми Я сповука З КЗ ! ГУ ях ; ЧЕ енер шо й
І. УЗ, с х кет Маг БІВЕЖ т й їх кет ЗСЯ ! ме пе У я: Не ях ка я Е с ж со з і т Кн у, Мага й Бона т» я х опи м Ши на : ЧвЕВоо ща -х ою - оч нн с у Сокме Е їх НК дух ще се й Корьсо ТЯ а кх тк пи : ав С. є й с «г
Печ. Ва е з Ше Е В уч Я я ї як. ПЕН пн, ; з - ко, Й й т с ск ВК Ж вий ос: й Ноьсго 5, мак в у ж а де ЩІ Лем. ВАЄ о : їз Я жи їх я Нав М зд Меч: ре БЖ зн внввккн ях тя щи сх - дк ще чи зх «ру см да хо з І з. «о що 8 ке Не а На ІЩИ ж Кк м Я сх КУ У з Ж х ІЗ х ле ся 7 У 4 КУ З ся у, ще В я Я го й В ТЕ а З 15 5 хв. у ссУду вк КИЄВУ доли й н Х секуух Е о 8 Терменцнва ГОДА дня форви П сповухн і
77 том Ук у дух ; ПЕВ я ук. пла г і її Ес З їі ії зі га ї їі 33 КЕ яко і М : З Н 3 ї Ї зд пек му С с пелиа Ми хх х ще : Е Н Її х ж . т і Б ЖЕ. Е і ; - ї ї ї | . шк : ї: : Ж ому ще в.. МКК КЕ мох й пе: зд Й | пев т ТВ ва Е Іі лельн м я СВК ОВ Дж Ж ска інно х ПшмвК М ТУВ УК й У Х з а Ку п пах и ї вх Ж КЕ 3 Дежтвнеьодех Зі ДЕ с ту у емо Е Кі ! сю. Поч ДНК г; їі 7 З т. о а това й ЩЕ ї х дня к и нн і З І: Я Є З. З КО АН ше. че чщ у, си ЩЕ я я х дк «ось І поло ооо ОО ю ох КК КАК ЖАКАЖААЄТ А КА ЖАКА ККАЛ АЛЛА ВАТРА ЮА С СО рою ЖАКА АК КАК АЛЛА уж що чу якЯ УХУХЕ зд г а ЕС ою 150 о ТО за ох Темаваацум Р ФО Терамрама О5Є де форми ! сполуки шнека ве Фе АН ве У ро і се зн ня Шо Я фе вх м ях Бо яку щі ОК ДЕ Ще - ші ; -х ее о еф НВ ще ЕЕ і 55 іон вх і. ж ее те еф вен ВВ крену еко тя го Е Кк М І ние і: У ДИ Ті й і ! : ! ! ! і і І з ! ї т Е ЩІ і ЕН і т втх Не ; і ! ; її ОБ І Щ ЩЕ г не У ня МНН нак х панна вний Ск и ки г З Ку їх Я КЗ їх 2 Я я ши ми ши нших о п и І ШЕ і й шк 1; не і у ВЕ ті Ї ВК ! п Ті жи. НИ, Дня я Я. в ПЕВ ї ті НН Ні ОХ ЕДЕЗ Я: і ГИ х СІВ ТЯ Й же ЕВ. Сх М цес жчмх ВХ ща ож а ФО же - кое ур же жи жи ЕЕЕе ОЕМ Ж жо ше щк в ї КК Кк . ххх Ж ФО ЯНА вовни елолуюві кі : З чвОлю ККУ Я с : с ки и и М В В не А 3 ВЕ З В і. 5 : ! її й бр Еш Повинна тет УЗ ОНЕ З - ско МК пока я с. виє Дибутопима ЖКРО (рми БЕ спозуки З з Я в 4 ж й оромеввно снасвов нива і млн по п Дн : Ех ш рХ ща но с ; 3 х йо ї ї х ЯК - Ше 11
СД.» я хі Зо м 3 ї ек і Шов у З 324 я 3 конк Завага ВМ її їх ІЗ я, МДЖ ! ї ік;
в. шин пе: ши НН ше що маш КЗ У ї во шк ; нн нн нн НН НН НОВ Й й х гЗ Б В во т КЕ че 8 5 хв. Феглз Термопима МЕТО дея ЗМУ В уункнії КІ» Я ки ся ХК : Етно Я ЛІ їі ях щоех Я не ї КЕ гемо КК ВТ ке ; ПАБ МОЗМ ДЖ Н док о ККД попе Н і дим ох Де с КН 2 ЖЕ Я Ж : х ї уеЯ Б - і - З й Е хх 5 І ван Е Е й Е Е г Ж сл Ще МЕ Н З Е Е; С Е х ! Я Й ї я дв : пе Хо: пали я КЯ ін ж ЕК Кі ; ЖІ с і У Ку ЕХ я що А - дпААААААААААМ Я ОЮА аттткН М Ж 3, п у п кс Ії Й с. м Ся м те я кдд с лек ЖИ ЗЕ ї ей нь Е у; С Ходи Ек ТКА г Ся и и вака вва нь ніиннн нини земні нн нанні ні ні нь нин нн ни нини нини нини З зуж а ех ІМ чий «гу ех СЯ я ї. 5. х я ем ХХІ: Ка ЕН ще МО ке 25 Кен к «мух Тевщератуда 1 х. Е оз у со хі ; - до твава ДВОЄ я І хе а з Термограма ВУЄ дяв форми ВЕ спеки ; «х Ж х їх шх тля СХ. к. Ж БОКУ ї щш ХХ т щі ї вень Ве Ех мом БОКУ Я ВО се Ж до Кк, ях КУ З о ЗО в Нв СМХ х ще Ох с» З ЗТ ЕХ тож УК Ноя др ОЦ Б Я овен, ще | ши ши нн Я Бе х ск В оон и В 5 й ХХ шок КЗ МЕ а же Е У дя Я Мо шк ЕК АЖ Бо з гу ІЕЕ В охо КУ БО х М ЗУ ЗОБІ й 3 КЗ х Ж Ж ЕМ УХА В у У 3 ЕЗ КН СОКУ ІМК ІМ Є 5 КЗ и ОК ОКА ЗХ ІК ВХ х зу У ж ЗО ж ІЕМ ІМ У сеї ЕЗ ЩО же 5 ЖЕК ІАЕ зма Х МУ Мк Ж ж: їм ЗІЖУМК ще і йо Ще а КВ ї їм ех МЕ І МК БОЖЕ ЗХ ї я. їх МІК гі В БО Ко Я чо Сх ВІКІ МІК ЖІН КОЖ КЕ ЩО х о ТО КУ ЗІ ІК яко ОО Ж я сі 2 5 ЕОМ я х А КМ А ІМ А ВО ке З : К.С, їх аж ЖК КЗ ЛК, Я кА У гу х Ко КУ М х х Я ЕХ ху Ом хх ОМ У ОК 2 МЖК ОЗ Ж ОМ КЕ а СУЯ ;. Ї РУК мех Ох ОМ Х А а ен ВО В ко а ЦПЗ ВН ЩО ЖК м МЕ М ЗУ ЖЖ Зона ху їх МІЖ А АХ ЗХ ЖЕ З щ з- х ж ХЕ ОХ ВО ЕКО Зх тт х 5 МАК Кі БВ М. Кн Хе Ж кі Бе ша ОК ве ТІ з ІК ЗІ ХХ З Зоя ще і ж 5 ШЕ у БМ ЧО КЕ ва У у и Б ЕЕ їх : НЕ В КЕ ша За "ОО ЖК еХ хх як ЩО дух хх З М ЗЕ я
Х Ж... ПРИМ АУ ОХ ех ї ях Ж. БУ Б ОХ їх ке АКОТ Ж ехо КУ ОКОМ ож М У Ве 0 ХЗЖУ ЕК І ЕІ УТА х ї ЕжаУ Ей Мох ща ЗХ - х я Я Х ж Зеу ІЗ х дк т ще 4 ш ї їх кх М ТУ. ІЗ з : ж її. З І Кз і Бо що Ж 2 3 Ж Косяк Ух ще З Ка ин нн оон нн в Кн в НК КО НК В в КИ В КОМ Ех ее хи ЗЕМ «Мр м УЖ шт ям ЯК БУ КЕБНО МИ ЗЕ В НВ
ХВ. К ее, я чи хе вчене «ЛК ТОВ ОГ ї ЕРА дунна В сзевуює
У. ;
сечу Я ч ще че с де ке шосе 2-8 ке Ка меш о и ще ЩО пр вх вет ваву ВЕВ го се ї ї ії ї ї Її ї Ї : 1 вені вічні ши -е-х те зим во х Ек, Зі шк ее са шк ее, чав в. х Ве ОО В Я о Я сум Я зу вон АК Ки ти в оо екче с чне ви в ї: і т ру : 3 м ня х: ї я ї і КО пня г! ни ! і г ї : 4 ї З З У З Ї Ї х Н В Н І у у і 3 3 ї х ІЗ і ; : З ї ї хх Ї 5 Е ї ї ! ї їх ЕЙ Е ї І 5 Е їх ї ! х х К І їх Ме х З М й х п о хх чи кн ми и змов м, зни замі зни зимі: зорі зі З Я я З з з й КЕ : З З : зе Не В В і й 5 й З Ж 1 оз й Б Ек раї З 5 Е ши ишш Ух, т 1 КНОЖ Н | і 1 і ; їх Ії НЯ ія ЩІ її: Її ї Зі ОО НОВО С Же еВ хе -5 м ва о ще. «У і ин «У МОХ Ехо м ее -Е я ще Я «Я ож У ех. я т ФІ 5 ЯМ Нфорня Й спопукні ОВ ЯЯ Я Нофорня Й сполукні Миепа як ща НА - нин т и нн и ВАПУТ ВАХ г і ' : ща ї ие В ї ї к. ї ї ї ї і ї : ї і х їх 5 х. 2 хі Її х ск ; ЕН. ї ї : З Е : ! : ї їх: х х ї ій 3 3 ї : х У З і І З Ї ї із Ех Її Е х хх їх х х Е ї З і 3 Х В 5 : з ї І: ї З Я Х : ї щік ІЗ я її ІЗ ЕЗШ ЗХ І ї АВТ х : їх х х х хх ІЗ ІЗ ї ї : її ї її ; Е З У й Я Х, і ше ши ши ще ї т ХІІ 5 х ІЗ Ж хх У х х І х. Я У ОКО З : ї : 5 ї і ї 5 КЕ: ї і ;
Ї Е. х ЗЕ З хх КОХ ї І і Ї 5 ї х і хі З ХК х 2 і х х х ЕКЗ хХ ж ЖІ Х КО х їх х х 5 х ХО З хЕ ! і і ЕЕ ЕЕ. В. З і Е З З ї ЕЕ ї 5 ЕХ ХУ х х : ІЗ х х хх х 5 З ЗЕ їЯ х З : З Я 5: Ж ОХ К Х Н х х гЗ 5 х х МИ КУ ОХ ЩЕ з ї я їх ХХ хо ЖЖ АХ ММ: Кя СІ Х х хх МОЖ ОВ 4 Кк ЕЕ шх х ш ї ї В ВЕБ УА КЗ ї
Х. вк х ОО СУ А. ОК. п хе Кк Я ї її К ЖЕХ МІВ ХК ОХ ІТ: МОХ х ї їх Я хх МЕ ОО МЕ ТК ХЕ І ї х В БЕЖ ге ШІ ШЕ ЕЙ. ї і : і й З кове киш: ШЕ ее; і Я х ЕКОЛО Б х х їх Ж ЗКУ ї х пк Зх Ох АХ СК ЕВ КІІХ ЕЕ ОВ ї ї каш ши а о ШЕ ше ше Ши ай о а в ИН НН в ННЯ Ї а В В В п СЕК ЕЕ ШК ШІ : шин М ве ЕЕ ДН Ї миши он Є З ЯН - ник нн Знак зн нн АкААА Ада цлятяно я кухлем скуххекі «Ух Щй Перо дет івувоУое
ФІГ. 75 Дифурзктотвана ХКВО форма ХВ спопуюв ві «ВВІВ м яри Б х ши и нн я хх з У м ЕЕ Ко т : ше о Ша тод ; че ЯКЕ М з. Ше о с к- | В в к Шо Ах | - Їх, сх Ше А , Кк «В Шо ЯЗ ч Всьо а дж ЗК. У кг Щ Поч, МЕС ї а Ек пе ає домо ВОК НД нн ; пу я пас ЩІ Я що во СТ У ПИ СЕ З З КЗ ВУ ВИС ПИ З Вс НТ Я похкююю дерен рххчнне - є я т Зк Ману з х дно ск З Ще Тервегвама ТООТА для фоврвя ХХ спонуки і ФУ : : ю ; Е м ЖЖ до усе же пом, 00 ВЕК: «у х Е ї ан ж т ре і ; Плоха х ВТО вдж же ; Н дев не Б АТО ПВ З : Н ж в о: х а : : а ; Н : : ак ху. З Ди НК У ЧЕ : Б
М . іі дполккдюютте хх оон АААНК ЮК Кт ТТ я? ІЗ ЦЕ ння, й сект Кіхоти Й М Гука з У зле ї5 ХО Х Ме че ях же ; Поч ВАН Уенаии В пев Ж ДУХ т сло ік АТ ЗВВБ ння й о п В УЖ а хе о дах В роя Те В що 5 ще КУ ЗВУ ; і Темно
ФІГ. Й Теркогриня ПОС дих фоврни ХХІ сковукві ферма ЗУ а и з : дя ії, Ж ай 3 Х й В: ц й за Х 2 зк: ся БЕ ба ії ВО ї ЖЕ БИ ОБО М т и щи, хх ї «(ЖЕО й У я ж ні | Б - я Но НЕ - В І сш ше е у М Се і ї : я ще ща З т М м и Ж Ко і | бивнове чесне ОЙ ЗО 0 Кісаеютр вними ХОДИ сполук ще Ма У сх у КІ же и БО шк я Ну ЩО фейефкв -к о -е че ДЕ ТИ ІЗ З ї 14 їн Її Бере м І Ок е 523 ех «є ки ях и 5 «3 КК ти ун ие Кр НИ В ше У ши ше ! ! ! х ; КУ ІЗ су Х К шщ У ї (З З НЕ й |. : . З хе : | у ех і. зн Зі іі зірки ЗИ зе З зи зо зх зн а т Ь; |; т. Е; Кк х 5 Ж 85 в Ї й 5 нишш ш ! ДОМ ЕЕ і ЯКА НИ НУ ТИ НЕ Не т. ІЙ; Но й й м мії цй Бх КЕ: й ЕН і ак ОБ нш, і | і же я КОМ же сш ща о - я ЖЖ же в я че 5 ох. ЕКЗ ФГ Я ЯМА НН форми ХОЛІ сполуки !
Мале кн жжжжжжк (лк ЖК КК ОО ОО ОО ОК ЮК ЮК КК КК Ж ЖЖ ЖЖ ЖК ЖЖ КН КК КК ЖК Ж Ж Ж Ж Ж АЖ Ж КК ЖАКА ТАЛА ААЛ МК кАЛААЛААЛАХНКВАЮЮЮК КК жи пи З !
з . В Е ; шк | І з Ше кеш ЩЕЯ ! ШЕ ) ; Шо и ШЕ ї ; Ж У 5 У й З з х : Б БО ШИ маш І їх. ї ї. жи Попоження сту ен
ФІ. 0 дефоютограна ХНБО форме ХАХ сповуциі ж Ша заще ще й «БО ЗВ я ККУ о пн нн хол стеку пня г Й оо понос сх і М - еф Її І жу з в. ї оххжнд, й З ї я Шк й і с Ш Всього ВОЛЮ МДЖ тн у ня Поч МОНЕ ра х В ТВ БК ше Е 48 - Ох а і й зх т Ме Н ВИ КЗ і щи Я що Ко ще ЯК мб ве о яб 20 мо 50 Зо Я й КУ 4 5 ВВ її 1 її ІВ та т? ще що а 22 Термограма ТОАЮТА дав борми ХХХ сполука що Е ди шк В нан ще І Ше ей І щ ща дя х. Й днини Ко ее Богу Ж за дню КЗ : дення :
! З. нин а ин ПИ й дн я : в щі Мена щі ї и дження г ; шк нжя дет Ж сенс ко Же ш-е НН ЗЕ У В джкевнннювя Пре полова песто поь и ЗО Ко що Попри се ВВ НО а кх
85. 5 о крос ЗОМ оо З ооо Хворі Зорова фо в іон мак жк їх ус «Хе; З у хх же аУке ча Ва З о пе Не у ЩЕ ЕЕ ІВ ЕК темне натиа ч ж, я лий. се с. щ .. щу Тервегпрема ОБО для форма ХХХ спонуки Форма МАХ : Е ка й К 3: н Й Ще о. ся Кф как, Ши пня що одн окон дв г: я жи Й : ту - ТК ооосн-в : ш ї хів АЙ, к Мн св Ка Пи з: що й м а ох І а й, ВМ ї В 1. ВЕНКІ .| ІЗ її НЕЖЕЕ Я -к Її Її КЕ ОВЕОЕ і. і Х ЕН М БЕ ЕТО Бі шк -о ЕЕ КЗ її: І КУ ЗК с У їі Е ЩЕ 5 ЗОМ З 5 і м ще . кі В і: ВО Я В Е ЗУ і і В З Б од І ща ще й ше Бе ї ї що в ШІ. ях М Б ї жу У їх Ж З З ШЕ: Й щ ! Бовюєе число ФИ 4 0 ббепеєюворна ХХХ сповука
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461939985P | 2014-02-14 | 2014-02-14 | |
| PCT/US2015/016052 WO2015123639A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-02-16 | Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1, 1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123534C2 true UA123534C2 (uk) | 2021-04-21 |
Family
ID=52684662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201609472A UA123534C2 (uk) | 2014-02-14 | 2015-02-16 | Кристалічні тверді форми n-{4-[(6,7-диметоксихінолін-4-іл)окси]феніл}-n'-(4-флуорофеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду, способи отримання і способи застосування |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US10501418B2 (uk) |
| EP (2) | EP3105204A1 (uk) |
| JP (2) | JP6756617B2 (uk) |
| KR (1) | KR102354963B1 (uk) |
| CN (1) | CN106068255A (uk) |
| AU (3) | AU2015218236B2 (uk) |
| BR (1) | BR112016018450A2 (uk) |
| CA (2) | CA3181899A1 (uk) |
| EA (1) | EA032757B1 (uk) |
| IL (1) | IL247035B2 (uk) |
| MX (2) | MX2021001583A (uk) |
| UA (1) | UA123534C2 (uk) |
| WO (1) | WO2015123639A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201605424B (uk) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011146336A1 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Array Biopharma Inc. | Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors |
| MX366003B (es) | 2013-03-15 | 2019-06-24 | Exelixis Inc | Metabolitos de n-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-n' -(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida. |
| WO2014165786A1 (en) | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Exelixis, Inc. | Cabozantinib dosage form and use in the treatment of cancer |
| WO2015123639A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Exelixis, Inc. | Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1, 1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use |
| JP6666849B2 (ja) | 2014-03-17 | 2020-03-18 | エグゼリクシス， インコーポレイテッド | カボザンチニブ製剤の投与 |
| WO2016019285A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Exelixis, Inc. | Method of preparing fluorine-18 labeled cabozantinib and its analogs |
| BR112017002318A2 (pt) | 2014-08-05 | 2018-07-17 | Exelixis, Inc. | combinações de fármacos para tratar mieloma múltiplo. |
| HUE053067T2 (hu) | 2015-07-16 | 2021-06-28 | Array Biopharma Inc | Helyettesített pirazolo[1,5-A]piridin vegyületek, mint RET kináz inhibitorok |
| CN109069499A (zh) | 2016-04-15 | 2018-12-21 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 使用 n-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺,(2s)-羟基丁二酸盐治疗肾细胞癌的方法 |
| TWI704148B (zh) | 2016-10-10 | 2020-09-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
| JOP20190077A1 (ar) | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
| EP3551612A4 (en) * | 2016-12-07 | 2020-08-12 | MSN Laboratories Private Limited, R&D Center | PROCESS FOR THE PREPARATION OF N- (4- (6,7-DIMETHOXYQUINOLIN-4-YLOXY) PHENYL) -N '- (4-FLUOROPHENYL) CYCLOPROPANE-1, 1-DICARBOXAMIDE, (2S) -HYDROXYBUTANYEDIOOR AND ITS POLYDROXYBUTANYMATE |
| WO2018136663A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Array Biopharma, Inc. | Ret inhibitors |
| WO2018136661A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Andrews Steven W | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS |
| MA47310A (fr) * | 2017-01-20 | 2019-11-27 | Exelixis Inc | Combinaisons de cabozantinib et d'atzolizumab pour traiter le cancer |
| JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
| DK3630726T3 (da) * | 2017-05-26 | 2022-03-07 | Exelixis Inc | Krystallinske faste former af salte af n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl) oxy]phenyl}-n'-(4-fluorphenyl) cyclopropan-1,1-dicarboxamid, processer til fremstilling og fremgangsmåder til anvendelse |
| AU2018279834B2 (en) | 2017-06-09 | 2024-05-23 | Exelixis, Inc. | Liquid dosage forms to treat cancer |
| TWI791053B (zh) | 2017-10-10 | 2023-02-01 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物 |
| TWI812649B (zh) | 2017-10-10 | 2023-08-21 | 美商絡速藥業公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物 |
| CN107951850A (zh) * | 2017-12-20 | 2018-04-24 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种苹果酸卡博替尼片的制备方法 |
| WO2019143977A1 (en) | 2018-01-18 | 2019-07-25 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors |
| CA3087972C (en) | 2018-01-18 | 2023-01-10 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors |
| WO2019143991A1 (en) | 2018-01-18 | 2019-07-25 | Array Biopharma Inc. | SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS |
| CR20200358A (es) | 2018-01-26 | 2021-02-22 | Exelixis Inc | Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de cinasas |
| JP2022500383A (ja) | 2018-09-10 | 2022-01-04 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物 |
| WO2022115464A1 (en) | 2020-11-25 | 2022-06-02 | Nanocopoeia, Llc | Amorphous cabozantinib particles and uses thereof |
| US11590122B2 (en) * | 2021-02-19 | 2023-02-28 | Slayback Pharma Llc | Pharmaceutical compositions of cabozantinib |
| US11814356B1 (en) * | 2023-03-29 | 2023-11-14 | Apotex Inc. | Salt of cabozantinib |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI2213661T1 (sl) | 2003-09-26 | 2011-11-30 | Exelixis Inc | c-Met modulatorji in postopki uporabe |
| JP5368701B2 (ja) | 2004-07-02 | 2013-12-18 | エクセリクシス、インコーポレイテッド | ｃ−Ｍｅｔモジュレーター及び使用方法 |
| WO2006108059A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
| CA2671982C (en) | 2006-12-14 | 2016-01-26 | Exelixis, Inc. | Methods of using mek inhibitors |
| UY31800A (es) | 2008-05-05 | 2009-11-10 | Smithkline Beckman Corp | Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb |
| AR075084A1 (es) | 2008-09-26 | 2011-03-09 | Smithkline Beecham Corp | Metodo de preparacion de quinolinil -oxidifenil - ciclopropanodicarboxamidas e intermediarios correspondientes |
| KR20110084455A (ko) | 2008-11-13 | 2011-07-22 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 퀴놀린 유도체를 제조하는 방법 |
| US20130030172A1 (en) | 2008-12-04 | 2013-01-31 | Exelixis, Inc. | Methods of Preparing Quinoline Derivatives |
| EP2387563B2 (en) * | 2009-01-16 | 2022-04-27 | Exelixis, Inc. | Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer |
| WO2011009095A1 (en) | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Exelixis, Inc. | Crystalline forms of n-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]-quin0lin-4-yl}oxy)phenyl]-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1, 1-dicarboxamide |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| CN102933551A (zh) | 2010-03-12 | 2013-02-13 | 埃克塞里艾克西斯公司 | N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]-喹啉-4-基}氧基)苯基]-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的水合结晶形式 |
| US20120070368A1 (en) | 2010-04-16 | 2012-03-22 | Exelixis, Inc. | Methods of Using C-Met Modulators |
| KR20190042768A (ko) | 2010-07-16 | 2019-04-24 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | C-met 조절제 약제학적 조성물 |
| US20140186407A9 (en) | 2010-07-16 | 2014-07-03 | Exelixis Inc. | C-Met Modulator Pharmaceutical Compositions |
| JP2013540759A (ja) | 2010-09-27 | 2013-11-07 | エクセリクシス， インク． | 去勢抵抗性前立腺癌および造骨性転移の治療のためのｍｅｔおよびｖｅｇｆの二元阻害薬 |
| SI2621481T2 (sl) | 2010-09-27 | 2023-02-28 | Exelixis, Inc., | Dvojni inhibitorji MET in VEGF za zdravljenje proti kastraciji odpornega raka prostate in osteoblastnih kostnih metastaz |
| WO2012044577A1 (en) | 2010-09-27 | 2012-04-05 | Exelixis, Inc. | Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases |
| CN103327979A (zh) | 2010-11-22 | 2013-09-25 | 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 | 治疗癌症的方法 |
| KR20210010671A (ko) | 2011-02-10 | 2021-01-27 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 퀴놀린 화합물들의 제조 방법들 및 상기 화합물들을 함유하는 약학 조성물들 |
| US20120252840A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-04 | Exelixis, Inc. | Method of Treating Cancer |
| CN103717221A (zh) | 2011-05-02 | 2014-04-09 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 治疗癌症和骨癌疼痛的方法 |
| TW201306842A (zh) | 2011-06-15 | 2013-02-16 | Exelixis Inc | 使用ｐｉ３ｋ／ｍｔｏｒ吡啶並嘧啶酮抑制劑及苯達莫司汀及／或利妥昔單抗治療惡性血液疾病之組合療法 |
| BR112014006702A2 (pt) | 2011-09-22 | 2017-06-13 | Exelixis Inc | método para tratar osteoporose |
| TWI642650B (zh) | 2011-10-20 | 2018-12-01 | 艾克塞里克斯公司 | 用於製備喹啉衍生物之方法 |
| US9535315B2 (en) | 2011-10-31 | 2017-01-03 | Applied Materials, Inc. | Method of fabricating a color filter array using a multilevel structure |
| EA201490944A1 (ru) | 2011-11-08 | 2014-10-30 | Экселиксис, Инк. | Двойной ингибитор met и vegf для лечения рака |
| TW201323864A (zh) | 2011-11-08 | 2013-06-16 | Exelixis Inc | 定量癌症治療之方法 |
| WO2013166296A1 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Exelixis, Inc. | A dual met - vegf modulator for treating osteolytic bone metastases |
| JP6513567B2 (ja) | 2012-09-07 | 2019-05-15 | エクセリクシス， インク． | 肺腺癌の治療で使用するためのｍｅｔ、ｖｅｇｆｒ、およびｒｅｔの阻害剤 |
| CN103664776B (zh) * | 2012-09-26 | 2016-05-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
| US20140221372A1 (en) | 2013-02-06 | 2014-08-07 | GlaxoSmithKline Intellectual Property (NO 2.) Limited | Method of administration and treatment |
| MX366003B (es) | 2013-03-15 | 2019-06-24 | Exelixis Inc | Metabolitos de n-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-n' -(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida. |
| AU2014248001A1 (en) | 2013-04-04 | 2015-11-19 | Exelixis, Inc. | Drug combinations to treat cancer |
| WO2014165786A1 (en) | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Exelixis, Inc. | Cabozantinib dosage form and use in the treatment of cancer |
| CN104370811B (zh) * | 2013-08-15 | 2019-02-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种喹啉化合物的新晶型及其制备方法 |
| CN103664778B (zh) * | 2013-11-27 | 2017-04-05 | 苏州摩尔医药有限公司 | 一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法 |
| WO2015123639A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Exelixis, Inc. | Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1, 1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use |
| JP6666849B2 (ja) | 2014-03-17 | 2020-03-18 | エグゼリクシス， インコーポレイテッド | カボザンチニブ製剤の投与 |
| WO2016019285A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Exelixis, Inc. | Method of preparing fluorine-18 labeled cabozantinib and its analogs |
| BR112017002318A2 (pt) | 2014-08-05 | 2018-07-17 | Exelixis, Inc. | combinações de fármacos para tratar mieloma múltiplo. |
| US20170224670A1 (en) | 2014-10-14 | 2017-08-10 | Exelixis, Inc. | Drug Combination to Treat Melanoma |
-
2015
- 2015-02-16 WO PCT/US2015/016052 patent/WO2015123639A1/en active Application Filing
- 2015-02-16 MX MX2021001583A patent/MX2021001583A/es unknown
- 2015-02-16 KR KR1020167024184A patent/KR102354963B1/ko active IP Right Grant
- 2015-02-16 CN CN201580012614.4A patent/CN106068255A/zh active Pending
- 2015-02-16 CA CA3181899A patent/CA3181899A1/en active Pending
- 2015-02-16 EA EA201691629A patent/EA032757B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-02-16 JP JP2016551712A patent/JP6756617B2/ja active Active
- 2015-02-16 CA CA2939546A patent/CA2939546C/en active Active
- 2015-02-16 IL IL247035A patent/IL247035B2/en unknown
- 2015-02-16 BR BR112016018450A patent/BR112016018450A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-02-16 EP EP15710315.1A patent/EP3105204A1/en not_active Withdrawn
- 2015-02-16 AU AU2015218236A patent/AU2015218236B2/en active Active
- 2015-02-16 EP EP19190844.1A patent/EP3738952A1/en active Pending
- 2015-02-16 US US15/118,738 patent/US10501418B2/en active Active
- 2015-02-16 UA UAA201609472A patent/UA123534C2/uk unknown
- 2015-02-16 MX MX2016010266A patent/MX2016010266A/es unknown
-
2016
- 2016-08-02 ZA ZA2016/05424A patent/ZA201605424B/en unknown
-
2019
- 2019-07-04 JP JP2019125128A patent/JP2019163337A/ja active Pending
- 2019-09-10 AU AU2019226302A patent/AU2019226302B2/en active Active
- 2019-11-01 US US16/671,834 patent/US10851061B2/en active Active
-
2020
- 2020-10-29 US US17/084,312 patent/US11724986B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-25 US US17/212,851 patent/US11760726B2/en active Active
- 2021-06-24 AU AU2021204278A patent/AU2021204278B2/en active Active
-
2023
- 2023-08-02 US US18/363,994 patent/US20230382867A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA123534C2 (uk) | Кристалічні тверді форми n-{4-[(6,7-диметоксихінолін-4-іл)окси]феніл}-n'-(4-флуорофеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду, способи отримання і способи застосування | |
| JP2017505796A5 (uk) | ||
| JP7437460B2 (ja) | Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの塩の結晶性固体形態、製造プロセス、及び使用方法 | |
| US20230398108A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of a Kinase Inhibitor | |
| NZ723714B2 (en) | Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1, 1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use | |
| US20160194281A1 (en) | Crystalline forms of silodosin |