UA123367C2 - Антагоніст рецептора ангіотензину-1 - Google Patents
Антагоніст рецептора ангіотензину-1 Download PDFInfo
- Publication number
- UA123367C2 UA123367C2 UAA201812609A UAA201812609A UA123367C2 UA 123367 C2 UA123367 C2 UA 123367C2 UA A201812609 A UAA201812609 A UA A201812609A UA A201812609 A UAA201812609 A UA A201812609A UA 123367 C2 UA123367 C2 UA 123367C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mai
- rho
- rpe
- compound according
- niv
- Prior art date
Links
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- -1 MH» Chemical group 0.000 claims description 25
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 23
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 15
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 claims description 13
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 12
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical group CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 10
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 10
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Chemical group CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 10
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical group C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical group NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical group NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004472 Lysine Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- UCVVDURPZNVMNR-VIFPVBQESA-N naphthalen-1-yl (2s)-2-aminopropanoate Chemical group C1=CC=C2C(OC(=O)[C@@H](N)C)=CC=CC2=C1 UCVVDURPZNVMNR-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 8
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004471 Glycine Chemical group 0.000 claims description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N L-m-tyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical group CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JZKXXXDKRQWDET-UHFFFAOYSA-N meta-tyrosine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FYCWLJLGIAUCCL-DMTCNVIQSA-N O-methyl-L-threonine Chemical compound CO[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O FYCWLJLGIAUCCL-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 6
- LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCC1 LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 5
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Chemical group CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004473 Threonine Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- AALYNABLSOHPQK-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(1,3-thiazol-4-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CSC=N1 AALYNABLSOHPQK-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- WRQSUCJAKAMYMQ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(thiophen-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC=1C=CSC=1 WRQSUCJAKAMYMQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ACWBBAGYTKWBCD-ZETCQYMHSA-N 3-chloro-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 ACWBBAGYTKWBCD-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N dopa Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- YPJJGMCMOHDOFZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(1-benzothiophen-3-ylamino)propanoic acid Chemical group C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CSC2=C1 YPJJGMCMOHDOFZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical group C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000012175 toxemia of pregnancy Diseases 0.000 claims description 3
- KQLGGQARRCMYGD-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclobutylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1CCC1 KQLGGQARRCMYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCRMTRJXSDDOIK-ZETCQYMHSA-N phenyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical group C[C@H](N)C(=O)OC1=CC=CC=C1 HCRMTRJXSDDOIK-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- 208000012113 pregnancy disease Diseases 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 89
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 73
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 73
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 26
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 25
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 25
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 21
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 7
- 206010070538 Gestational hypertension Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 6
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000005624 HELLP Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 208000005347 Pregnancy-Induced Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 208000036335 preeclampsia/eclampsia 1 Diseases 0.000 description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 5
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 5
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123471 Angiotensin II agonist Drugs 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 3
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHCKPJGJQOPTLB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-imidazoleacetic acid Chemical compound CN1C=NC(CC(O)=O)=C1 ZHCKPJGJQOPTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- DJXHAOJEKJPRBN-JDZGAICCSA-N 2-[(4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6,6-dimethyl-5,7-dihydro-1h-indol-4-one Chemical compound C=1C=2C(=O)CC(C)(C)CC=2NC=1C1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DJXHAOJEKJPRBN-JDZGAICCSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100055841 Danio rerio apoa1 gene Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001585089 Egira Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000724822 Teia Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002315 pressor effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000012508 resin bead Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009476 short term action Effects 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/14—Angiotensins: Related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Винахід стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, що є антагоністом рецептора ангіотензину-1, що мають формулу: AA1-Arg-Val-AA4-AA5-His-Pro-AA8-OH, (I) для лікування гіпертензії (наприклад, гіпертензії, викликаної вагітністю), токсикозу вагітних, або захворювання нирок, викликаного вагітністю.
Description
ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Представлений заявка заявляє пріоритет за Європейською заявкою на патент із серійним
Мо 16185403.9, яка подана 23 серпня 2016 року, та попередньою заявкою США із серійним
Мо 62/344831, яка подана 2 червня 2016 року. Зміст попередніх заявок є включеним шляхом посилання в повному своєму об'ємі.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід стосується певних антагоністів рецептора ангіотензину-1, а також відповідних композицій та способи.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Система ренін-ангіотензин (НАБ) або система ренін-ангіотензин-альдостерон (НААБ) представляє собою гормональну систему, яка регулює артеріальний тиск та водний баланс.
Блокування ВА5 може знижувати артеріальний тиск. Як такі, клінічні втручання, які блокують
ВАБ, включаючи інгібітори ангіотензин-перетворюючого фермента (АСЕ) та блокатори рецепторів ангіотензину (АВВ), були розроблені для лікування гіпертензії.
Як правило, прогормон ангіотензиноген перетворюється на неактивний попередник ангіотензина І, який потім перетворюється за допомогою АСЕ на активний пептидний гормон ангіотензина Ії (Апуд І). Апуд ІЇ може в подальшому метаболізуватися до Апу ПП, Апа ІМ, та Апд(І-7).
У людей ефекти Апоа І опосередковуються через сім-трансмембранних С-протеїн сполучених рецепторів, включаючи рецептор ангіотензину-ї! (АТІА) та рецептор ангіотензину-2 (АТ2А). Ефекти артеріального тиску Апд І в основному опосередковуються через АТ.
Активація АТІВ може призвести до різних ефектів, включаючи вазоконстрикцію, що приводить до підвищення артеріального тиску. | навпаки, блокування АТІА може знизити артеріальний тиск. Декілька блокаторів рецепторів ангіотензину були розроблені для лікування гіпертензії.
Одним з перших розроблених блокаторів рецепторів ангіотензину (АВВ) був пептидний
АТІВ антагоніст саралазин (тобто, ІЗа!, Маї5, АІадв|АподіІ) в 1970-х роках, який був схвалений
ЕБА та продається як БАВЕМІМ в США. Інший пептидний антагоніст, сарилезин (тобто, Іза,
Пед8)Апоі!) вступив у клінічні випробування в Японії.
Клінічна корисність обох цих сполук була обмежена низкою чинників, включаючи часткову
Зо агоністичну активність, короткочасну дію та введення шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії. Згодом дослідження та розробки в цій галузі перетворилися на сартановий клас непептидних малих молекул АРВВ, таких як лозартан, валсартан та інші, які не мали часткової агоністичної активності та можуть бути введені перорально. Декілька непептидних АВВ були схвалені для терапевтичного застосування, та БАВЕМІМ був відкликаний з ринку.
Сартановий клас непептидних малих молекул АНВ не рекомендується використовувати під час вагітності. Піддавання плоду дії АВ може призвести до неонатальних та довготривалих ускладнень. Наприклад, було рекомендовано уникати лікування матерів із застосуванням сартанів під час другого та третього триместру вагітності. Таким чином, існує брак варіантів лікування захворювань гіпертензії під час вагітності.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід грунтується на несподіваному відкритті того, що певні пептидні сполуки демонстрували активності антагоністів рецептора ангіотензину-і з або без зменшених агоністичних активностей. Дані сполуки також можуть мати зменшену дію на плід та можуть бути ефективними в лікуванні гіпертонічних розладів (наприклад, хронічної гіпертензії або гіпертензії вагітних) або токсикозу вагітних під час вагітності, не викликаючи ускладнень у плоду або новонароджених.
В одному аспекті, даний винахід представляє сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі:
АА1-Ага-МаІ-АА4-ААБ-Нів-Рго-ААВ-ОНІЇ), в якій ААТ представляє собою амінокислотний залишок, вибраний з групи, яка складається з саркозину та (25, ЗА, 4В, 5Н8)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)гліцин; АА4 представляє собою амінокислотний залишок, вибраний з групи, яка складається з тирозину або мета-тирозину, кожен з яких є необов'язково заміщеним щонайменше одним замісником, вибраним з групи, яка складається з галогену та гідроксилу; АА5 представляє собою амінокислотний залишок, вибраний з групи, яка складається з валіну, лейцину, ізолейцину, гліцину, аланіну, фенілаланіну, треоніну, лізину, та тирозину, кожен з яких є необов'язково заміщеним щонайменше одним замісником, вибраним з групи, яка складається з Сі-є алкілу, Сл6 циклоалкілу, МН», арилу, та гетероарилу; та АА8 представляє собою амінокислотний залишок, вибраний з групи, яка складається з 1-нафтилаланіну, (З-бензотієніл)аланіну, та фенілаланіну, 60 заміщеного щонайменше одним замісником, вибраним з групи, яка складається з С-в алкілу, С1-
в галогеналкілу, Слє циклоалкілу, галогену, СМ, арилу, та гетероарилу, в якому щонайменше один замісник знаходиться в 2-положенні фенільного кільця фенілаланіну. АА8 представляє собою ЮО-амінокислотний залишок, та кожен з Аго, Маї, АА4, АА5, Нів, та Рго в формулі (1) представляє собою І -амінокислотний залишок.
В іншому аспекті, даний винахід передбачає фармацевтичну композицію, яка містить щонайменше одну зі сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
В іншому аспекті, даний винахід передбачає спосіб лікування гіпертензії (наприклад, гіпертензії, викликаної вагітністю). Спосіб включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості фармацевтичної композиції, описаної в даному документі.
В ще іншому аспекті, даний винахід передбачає спосіб лікування токсикозу вагітних або захворювання нирок, викликаних вагітністю. Спосіб включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості фармацевтичної композиції, описаної в даному документі.
В наступному аспекті, передбаченою є композиція (наприклад, фармацевтична композиція) для застосування в лікуванні гіпертензії (наприклад, гіпертензії, викликаної вагітністю), токсикозу вагітних або захворювання нирок (наприклад, захворювання нирок, викликаних вагітністю), причому композиція містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятний сіль та фармацевтично прийнятний носій.
В наступному аспекті, передбаченим є застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу для лікування гіпертензії (наприклад, гіпертензії, викликаної вагітністю), токсикозу вагітних або захворювання нирок (наприклад, захворювання нирок, викликаного вагітністю).
Інші характеристики, задачі та переваги будуть очевидними з опису, креслень та формули винаходу.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
Даний винахід загалом стосується антагоністів АТІ1АВ (наприклад, АТІВ антагоністичних пептидів) та їх застосування для лікування гіпертензії, токсикозу вагітних, або захворювання нирок (наприклад, у пацієнтів під час вагітності).
В деяких варіантах здійснення, АТІВ антагоністичні пептиди, описані в даному документі,
Зо представляють собою сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятну сіль:
АА1-Ага-МаІ-АА4-ААБ-Нів-Рго-ААВ-ОНІЇ).
В формулі (І), ААТ представляє собою амінокислотний залишок, вибраний з групи, яка складається з саркозину та ((25, ЗА, 48, 5Н8)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)гліцину; АА4 представляє собою амінокислотний залишок, вибраний з групи, яка складається з тирозину або мета-тирозину, кожен з яких є необов'язково заміщеним щонайменше одним замісником, вибраним з групи, яка складається з галогену та гідроксилу; АА5 представляє собою амінокислотний залишок, вибраний з групи, яка складається з валіну, лейцину, ізолейцину, гліцину, аланіну фенілаланіну, треоніну, лізину, та тирозину, кожен з яких є необов'язково заміщеним щонайменше одним замісником, вибраним з групи, яка складається з Сі-вє алкілу, Са-6 циклоалкілу, МН», арилу, та гетероарилу; та АА8 представляє собою амінокислотний залишок, вибраний з групи, яка складається з аланіну, заміщеного щонайменше одним замісником, вибраним з групи, яка складається з 1-нафтилаланіну, (З-бензотієніл)аланіну, та фенілаланіну, заміщеного щонайменше одним замісником, вибраним з групи, яка складається з Сі-в алкілу,
Сів галогеналкілу, Сає циклоалкілу, галогену, СМ, арилу (наприклад, фенілу, 1-нафтилу, або 2- нафтилу), та гетероарилу, в якому щонайменше один замісник знаходиться в 2-положенні в фенільному кільці фенілаланіну. АА8 представляє собою ЮО-амінокислотний залишок та кожен з
Ага, Маї, АА4, АА5, Нів, та Рго в формулі (І) представляє собою І -амінокислотний залишок.
Термін "алкіл" стосується насиченого, лінійного або розгалуженого вуглеводневого фрагмента, такого як -СНз або -СН(СНз)». Термін "галогеналкіл" стосується насиченого, лінійного або розгалуженого вуглеводневого фрагмента, заміщеного щонайменше одним атомом галогену (наприклад, ЕК, СІ, Вг, або І), такого як -СНоСІ або -СЕз. Термін "циклоалкіл" стосується насиченого, циклічного вуглеводневого фрагмента, такого як циклобутил, циклопентил, або циклогексил. Термін "арил" стосується вуглеводневого фрагмента, який має одне або декілька ароматичних кілець. Приклади арильних фрагментів включають феніл (Р), фенілен, нафтил, нафтилен, піреніл, антрил, та фенантрил. Термін "гетероарил" стосується фрагмента, який має одне або декілька ароматичних кілець, які містять щонайменше один гетероатом (наприклад, М, О, або 5). Приклади гетероарильних фрагментів включають фурил, фурилепе, флоуреніл, піроліл, тієніл, оксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, піридиніл, піримідиніл, хіназолініл, хіноліл, ізохіноліл, бензотіеніл та індоліл.
В деяких варіантах здійснення, АА4 може представляти собою тирозин, необов'язково заміщений щонайменше одним замісником, при цьому щонайменше один замісник знаходиться в З-положенні в фенільному кільці тирозину. Наприклад, АА4 може представляти собою тирозин, мета-тирозин, З-гідрокситирозин, або З-хлортирозин.
В деяких варіантах здійснення, АА5 може представляти собою амінокислотний залишок, вибраний з групи, яка складається з валіну, лейцину, ізолейцину, гліцину, аланіну, фенілаланіну, треоніну, лізину, та тирозину, кожен з яких є необов'язково заміщеним щонайменше одним замісником, вибраним з групи, яка складається з СН»з, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, МН», тієнілу, та тіазолілу. Наприклад, АА5 може представляти собою валін, ізолейцин, циклобутилгліцин, циклопентилгліцин, циклогексилгліцин, циклогексилаланін, лейцин, о-метилтреонін, лізин, фенілаланін, тирозин, 4-амінофенілаланін, 3- тієнілаланін, 2-тієнілаланін, або 4-тіазолілаланін.
В деяких варіантах здійснення, ААВ може представляти собою амінокислотний залишок, вибраний з групи, яка складається з незаміщеного О-1-нафтилаланіну, незаміщеного О-(3- бензотієніл)аланіну, та О-фенілаланіну, заміщеного щонайменше одним замісником, вибраним з групи, яка складається з СНз, СЕз, СІ, Ві, СМ, та фенілу. Наприклад, АА8 може представляти собою 0О-1-нафтилаланін, 0-(З-бензотієніл)аланін, О-2-хлорфенілаланін, О-2-бромфенілаланін, р-2-метилфенілаланін, р-2-трифторметилфенілаланін, р-2-ціанофенілаланін, р-2- фенілфенілаланін, 0-2,4-дихлорфенілаланін, або 0-2,6-диметилфенілаланін. Не бажаючи бути пов'язаними теорією, вважається, що амінокислотні залишки АА8 в сполуках формули (1), описані вище, можуть допомогти зменшити або усунути агоністичну активність рецептора ангіотензину- 1.
В деяких варіантах здійснення, коли ААб5 або АА8 представляє собою амінокислотний замісник з гетероарильною групою, гетероарильна група може включати один, два або три ароматичних кілець, кожне з яких може представляти собою п'яти--ленне або шести-членне кільце. В таких варіантах здійснення, гетероарильна група може включати один, два, три, або більше кільцевих гетероатомів, таких як М, О, або 5. Наприклад, гетероарильна група може представляти собою групу, яка включає одне ароматичне кільце, яке містить один кільцевий гетероатом (наприклад, М, О, або 5), одне ароматичне кільце, яке містить два кільцевих
Зо гетероатомів (наприклад, М, О, або 5), одне ароматичне кільце, яке містить три кільцевих гетероатомів (наприклад, М, О, або 5), два ароматичних кільця, які містять один кільцевий гетероатом (наприклад, М, О, або 5), два ароматичних кільця, які містять два кільцевих гетероатомів (наприклад, М, О, або 5), або два ароматичних кільця, які містять три кільцевих гетероатомів (наприклад, М, О, або 5).
В деяких варіантах здійснення, ААТ може представляти собою саркозин. В таких варіантах здійснення, АА4 може представляти собою тирозин, мета-тирозин, З-гідрокситирозин, або 3- хлортирозин; ААБ може представляти собою валін, ізолейцин, лізин, тирозин, 4- амінофенілаланін, циклогексилаланін, циклопентилгліцин, циклогексилгліцин, фенілаланін, о- метилтреонін, 3-тієнілаланін, 2-тієнілаланін, або 4-тіазолілаланін; та АА8 може представляти собою 0О-1-нафтилаланін, О-(3-бензотієніллаланін, О-2-хлорфенілаланін, О-2-бромфенілаланін, р-2-метилфенілаланін, р-2-трифторметилфенілаланін, р-2-ціанофенілаланін, р-2- фенілфенілаланін, О-2,4-дихлорфенілаланін, або 0-2,6-диметилфенілаланін.
В деяких варіантах здійснення, ААТ може представляти собою ((25, ЗА, 4В8, 58)-2,3,4,5,6- пентагідроксигексил)гліцин. В таких варіантах здійснення, АА4 може представляти собою тирозин; АА5б5 може представляти собою валін або циклогексилгліцин; та АА8 може представляти собою О0-1-нафтилаланін, О-(3-бензотієніллуаланін, О-2-хлорфенілаланін, О-2- метилфенілаланін, або Ю-2-фенілфенілаланін.
Ілюстративні сполуки формули (І) (тобто, Сполуки 1-46) включають ті, які наведені в таблиці 1 нижче. Таблиця 1 також включає референтні сполуки 1-4. Якщо не зазначено інше, амінокислотний код в таблиці 1 стосується його І-ізомеру, за виключенням баг (яка є ахіральною) та Сас (чия хіральність не знаходиться на альфа атомі вуглецю).
Таблиця 1 77777.1.7.юИюБ6 |ЗагАт-Ман-ту-МаіНівРІО(О-РЛе(2-РИООН.Ї СС 77777.7.7юИ7Б8 юю |ЗасАт-Мас-туєМаіНівРІо(О-Рпе(2вб-аЯМедОнН:щш 77777777 7777717.7юИБ7Б88.ю.ю |ЗасАт-Мас-туєМаіНівРІО(О-РИе-МОООН..ЙС1С
Повні назви скорочень амінокислот, які зустрічаються в природі або не зустрічаються в природі, які використовуються в даному винаході наводяться в таблиці 2 нижче:
Таблиця 2
В деяких варіантах здійснення, сполука формули (І) може представляти собою: (4)5а!-Аго-Ма!І-Туг-МаІ-Нів-Рго-(0-Рпе(2-С1))-ОН (9)5а!-Аго-Ма!І-Туг-МаІ-Ніз-Рго-(О-Рпе(2-Ме))-ОН; (29)Сас-Аго-Ма!І-Туг-МаІ-Ніз-Рго-(0-Рне(2-С1))-ОН; (31) СПас-Агу-МаІ-Тух-Спад-Нібз-Рго-(О-Рпе(2-СІ))-ОН; (45) СПас-Агу-Ма!І-Туг-Ма!І-Ніз-Рго-(О-Рпе(2-Ме))-ОН; або (46)с1Іас-Агд-МаІ-Туї-Спо-Нів-Рго-(О0-Рпе(2-Ме))-ОН.
АТІК антагоністичні пептиди, описані в даному документі (наприклад, сполуки формули (1)), можуть бути отримані за способами, відомими в даній галузі, або за способами, описаними в даному документі. Приклади 1-6 нижче наводять детальні описи того, як сполуки 1-46 реально отримані.
Реакції отримання АТІЕ антагоністичних пептидів, описаних в даному документі, можуть бути здійснені в прийнятних розчинниках, які можуть бути легко вибрані кваліфікованим фахівцем в даній галузі органічного синтезу. Прийнятні розчинники можуть бути фактично нереакційноздатними з вихідними матеріалами (реагентами), проміжними сполуками або продуктами при температурах, при яких здійснюються реакції, наприклад, температурах, які можуть знаходитись в діапазоні від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Дану реакцію можуть здійснювати в одному розчиннику або суміші з більше, ніж одного розчинника. В залежності від конкретної стадії реакції, прийнятні розчинники для конкретної стадії реакції можуть бути вибрані кваліфікованим фахівцем в даній галузі.
Отримання АТІЕ антагоністичних пептидів, описаних в даному документі, може включати введення захисту та зняття захисту з різних хімічних груп. Необхідність введення захисту та зняття захисту, та вибір відповідних захисних груп, може бути легко визначений кваліфікованим фахівцем в даній галузі. Хімізм захисних груп може буде знайденим, наприклад, в Т. М/. Сгеєпе та Р. 0. М. М/ців, Ргоїесіїме Стоцрв іп Огдапіс б5упіпезів, ЗУ Ей., МПеу й Бопв, Іпс., Мем Моїк (1999), який є включеним в даний документ у вигляді посилання у всій його повноті.
АТІЕ антагоністичні пептиди, описані в даному документі, можуть також включати всі ізотопи атомів, які існують в проміжних сполуках або кінцевих сполуках. Ізотопи включають ті атоми, які мають такий самий атомний номер, але відрізняються масовими числами.
Наприклад, ізотопи водню включають тритій та дейтерій.
Всі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, можуть бути виявленими разом з іншими речовинами, такими як вода та розчинники (наприклад, гідрати та сольвати) або можуть бути виділеними.
В деяких варіантах здійснення, АТ В антагоністичні пептиди, описані в даному документі, є фактично виділеними. Під "фактично виділеними" мається на увазі, що сполука є щонайменше частково або фактично відокремленою від оточуючого середовища, в якому вона була утворена або виявлена. Часткове відокремлення може включати, наприклад, композицію, збагачену АТІВ антагоністичним пептидом, описаним в даному документі. Фактичне відокремлення може включати композиції, які містять щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 7095, щонайменше приблизно 80 95, щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 95 95, щонайменше приблизно 97 95, або щонайменше приблизно 99 95 за масою АТІВ антагоністичного пептида, описаного в даному документі. Способи виділення сполук та їх солей є звичайними в даній галузі.
Даний винахід також представляє фармацевтичні композиції, які містять терапевтично ефективну кількість щонайменше одного (наприклад, двох або більше) АТІВ антагоністичних пептидів, описаних в даному документі (наприклад, сполук формули (І)) або їх фармацевтично прийнятної солі, як активного інгредієнта а також щонайменше один фармацевтично прийнятний носій (наприклад, ад'ювант або розріджувач). Приклади фармацевтично прийнятних солей включають кислотні адитивні солі, наприклад, солі, утворені шляхом взаємодії з галогенводневими кислотами (такими як хлороводнева кислота або бромоводнева кислота), мінеральними кислотами (такими як сірчана кислота, фосфорна кислота та азотна кислота), та
Зо аліфатичними, аліциклічними, ароматичними або гетероциклічними сульфоновими або карбоновими кислотами (такими як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, бурштинова кислота, гліколева кислота, гліколева кислота, гліколева кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, аскорбінова кислота, малеїнова кислота, гідроксималеїнова кислота, піровиноградна кислота, п-гідроксибензойна кислота, ембонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, гідроксіеєтансульфонова кислота, галогенбензолсульфонова кислота, трифтороцтова кислота, трифторметансульфонова кислота, толуолсульфонова кислота, та нафталінсульфонова кислота).
Носій в фармацевтичній композиції повинен бути "прийнятним" в тому сенсі, що він є сумісним з активним інгредієнтом композиції (та, переважно, здатним стабілізувати активний інгредієнт) та не є шкідливим для суб'єкта, якого піддають лікуванню. Один або декілька солюбілізуючих агентів можуть використовуватися як фармацевтичні носії для доставки активного АТІВ антагоністичного пептиду. Приклади інших носіїв включають колоїдний оксид кремнію, стеарат магнію, целюлозу, лаурилсульфат натрію та, ОС жовтий Ж 10.
Фармацевтична композиція, описана в даному документі, може необов'язково включати щонайменше одну додаткову добавку, вибрану з розпушувача, зв'язуючої речовини, змащувального агента, ароматичного агента, консерванта, барвника та будь-якої їх суміші.
Приклади таких та інших добавок можуть бути знайдені в "Напароок ої РНаптасеціїсаї
Ехсіріепів"; Ед. А.Н. Кірре, Зга Ед., Атегісап Рпагтасецшіїса! Авззосіайоп, ОА апа Рпаптасеціїсаї
Рге55 ОК, 2000.
Фармацевтична композиція, описана в даному документі, може бути адаптована для парентерального, перорального, місцевого, назального, ректального, букального або сублінгвального введення або для введення через дихальні шляхи, наприклад, у формі аерозолю або повітряно-суспендованого дрібнодисперсного порошку. Термін "парентеральний" як використовується в даному документі, стосується підшкірної, внутрішньошкірної, внутрішньовенної, внутрішньом'язової, внутрішньосуглобової, внутрішньоартеріальної, внутрішньосеновіальної, внутрішньогрудинної, внутрішньооболонкової, внутрішньовогнещевої, внутрішньочеревної, внутрішньоочної, внутрішньовушної, або внутрішньочерепної ін'єкції, а також будь-якої прийнятної інфузійної методики. В деяких варіантах здійснення, композиція може бути у вигляді таблеток, капсул, порошків, мікрочастинок, гранул, сиропів, суспензій, бо розчинів, назальних спреїв, трансдермальних пластирів або супозиторіїв.
В деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція, описана в даному документі, може містити АТІВ антагоністичний пептид, описаний в даному документі, який є розчиненим у водному розчині. Наприклад, композиція може включати водний розчин натрію хлориду (наприклад, який містить 0,9 мас. 95 натрію хлориду), який служить як розріджувач.
Крім того, даний винахід представляє спосіб застосування АТІЕ антагоністичного пептиду, як зазначено вище, для лікування гіпертензії або токсикозу вагітних, або для виробництва лікарського засобу для такого лікування. Спосіб може включати введення пацієнту (наприклад, пацієнту під час вагітності), який потребує цього, ефективної кількості фармацевтичної композиції, описаної в даному документі. В деяких варіантах здійснення, гіпертензія є викликаною вагітністю. В деяких варіантах здійснення, гіпертензії представляти собою хронічну гіпертензію або обумовлену вагітністю гіпертензію. "Ефективна кількість" стосується кількості фармацевтичної композиції, яка є необхідною для надання терапевтичного ефекту суб'єкту, якого лікують. Ефективні дози будуть варіювати, як визнається кваліфікованим фахівцем в даній галузі, в залежності від видів захворювань, які лікуються, шляху введення, використання допоміжних речовин та можливості спільного використання з іншим терапевтичним лікуванням.
Як використовується в даному документі, терміни "лікування, " "лікувати, " та "лікуючий" стосуються реверсії, полегшення, затримки виникнення або пригнічення прогресування захворювання або розладу, описаного в даному документі, або одного або декілької їх симптомів. В деяких варіантах здійснення, лікування може проводитись після розвитку одного або декількох симптомів. В інших варіантах здійснення, лікування може проводитись за відсутності симптомів. Наприклад, лікування може проводитись чутливому індивідууму до виникнення симптомів (наприклад, у світлі анамнезу симптомів та/або у світлі генетичних або інших чинників сприйнятливості). Лікування може також продовжуватися після того, як симптоми були усунені, наприклад, для запобігання або затримки їх рецидиву.
Типові дозування АТІВ антагоністичного пептида, описаного в даному документі, можуть варіювати в межах широкого діапазону та будуть залежати від різних чинників, таких як індивідуальні потреби кожного пацієнта та спосіб введення. Ілюстративні добові дозування (наприклад, для підшкірного введення) можуть становити щонайменше приблизно 0,5 мг (наприклад, щонайменше приблизно 1 мг, щонайменше приблизно 5 мг, щонайменше
Зо приблизно 10 мг, або щонайменше приблизно 15 мг) та/або не більше, ніж приблизно 200 мг (наприклад, не більше, ніж приблизно 150 мг, не більше, ніж приблизно 100 мг, не більше, ніж приблизно 75 мг, не більше, ніж приблизно 50 мг, не більше, ніж приблизно 20 мг, або не більше, ніж приблизно 15 мг) АТІ1В антагоністичного пептида. Кваліфікований фахівець або лікар може враховувати відповідні варіанти цього діапазону дозування та реалізацію на практиці, щоб пристосуватися до ситуації, яка розглядається.
В деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція, описана в даному документі, може вводитися один раз на день. В деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція може вводитися більш часто, ніж один раз на день (наприклад, двічі на день, тричі на день або чотири рази на день). В деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція може вводитися шляхом безперервної інфузії, такої як внутрішньовенна (в.в.) або підшкірна (п.ш.) інфузія. В деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція може вводитися менш часто, ніж один раз на день (наприклад, один раз на два дні, один раз на три дні або один раз на тиждень).
Крім того, даний винахід представляє композицію, як зазначено вище, для застосування в лікуванні гіпертензії або токсикозу вагітних.
В деяких варіантах здійснення, гіпертензія є викликаною вагітністю. В деяких варіантах здійснення, гіпертензії може представляти собою хронічну гіпертензію або обумовлену вагітністю гіпертензію.
Вміст усіх публікацій, наведених у даному документі (наприклад, патенти, публікації патентних заяв та статті), є включеними в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті.
Наступні приклади є ілюстративними та не є призначеними для обмеження.
Приклади
Загальні способи синтеза 1. Амінокислотні похідні
Амінокислота похідні були придбані у комерційних постачальників (таких як Ааррієс, Сет
Ітрех Іпіегпайопа!, ЕМО МіПроге, РРІ,, Рертеспі та Рерійез Іпіегтайопаї!), за винятком Етос-О-
Рпе(2-Рпє) та ЕРтос-Ти((Ме).. Етос-О-Рпе(2-Рпе) та ЕРтос-Тп((Ме) були отримані наступним чином: бо Синтез ЕГтос-О-Рпе(2-РИ)
мансоз Од то РОК); труни а . 50 з МесСю-вода
В Он пл я ; зви ння ик й
Ей сок з я дн Ктос "м зу"
Етос-О-Рпе(2-8Д-ОН (923 мг, 2 ммоль), фенілборонову кислоту (366 мг, З ммоль), паладію(П) ацетат (22 мг, 0,1 ммоль), натрію бікарбонат (504 мг, б ммоль) та 50 95 суміш ацетонітрил-вода (10 мл) змішували всередині сумісної з мікрохвильовим випроміненням скляної ємності. Аргон барботували через суміш протягом 1 хвилина, та ємність одразу обгортали. Реакційну суміш нагрівали при 70 С з перемішуванням протягом 30 хвилин всередині мікрохвильового реактора (Віоїадеє). Елементарний паладій, який утворювався під час реакції, відфільтровували на целіті. Фільтрат завантажували в 50 мл центрифужну пробірку, підкислювали НС, та розбавляли водою до об'єму. Олійний продукт відокремлювали шляхом центрифугування. Пелету промивали водою, розчиняли в трет-бутанолі та ліофілізували, отримуючи цільовий продукт у вигляді білого порошку. Вихід: 930 мг (100 9).
Синтез ЕГтос- П(Ме)
О-Метил треонін (2,663 г, 20 ммоль) розчиняли в розчині натрію бікарбонату (5,04 г, 60 ммоль) у воді (100 мл). Ацетонітрил (50 мл) додавали, з наступним додаванням суспензії Етос-
О5и (6,747 г, 20 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл), яку додавали декількома порціями. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин та, протягом цього часу, ставала однорідною. Потім її підкислювали 2 М НС1 та розбавляли 100 мл води. Отриманий в результаті осад збирали фільтруванням, промивали водою та сушили в вакуумі, отримуючи цільовий продукт у вигляді білого порошку. Вихід: 6,745 г (95 9). 2. Пептидний синтез
Смоли були придбані у компанії Реріїдез Іпіегпайопа!Ї. О-Глюкамін був придбаний у компанії
Спетітрех або у компанії ТСІ Атегіса. Всі додаткові реагенти, хімічні речовини та розчинники були придбані у компанії бідта-Аїагісн та УМ/В.
Сполуки, описані в даному документі, були синтезовані за стандартними способами, прийнятними в пептидній хімії твердої фази, використовуючи методологію Етос. Пептиди були зібрані або вручну, або автоматично з використанням пептидного синтезатора Тгірціє або пептидного синтезатора бутрпопу (Ргоївіп Тесппоіодієв Іпс., Тис5оп, Агі2опа), або шляхом комбінування ручного та автоматичного синтезів.
Препаративну ВЕРХ здійснювали в системі У/аїег5 Ргер І С на колонці УМаїєтв Зипііге С18,
ЮОА, 5 мкм, ЗО х 100 мм зі швидкістю потоку 40 мл/хв або на колонці 50 х 100 мм зі швидкістю потоку 80 мл/хв. Аналітичну ВЕРХ з оберненою фазою здійснювали на рідинному хроматографі
Адііепі ТесппоЇодієз 120017 бегіе5, використовуючи колонку Адіїєпі 7ограх С18, 1,8 мкм, 2,6х50 мм зі швидкістю потоку 0,6 мл/хв або колонку Адіепі 7оїрах С18, 1,8 мкм, 4,6х50 мм зі швидкістю потоку 2 мл/хв. Кінцевий аналіз сполуки здійснювали на хроматографі Адіїєепі
Тесппоіодіез 1200 бепйез з використанням ВЕРХ з оберненою фазою на колонці Рниепотепех
Сетіпі 110А С18, З мкм, 2х150 мм зі швидкістю потоку 0,3 мл/хв. Мас-спектри реєстрували на електроспрей мас-спектрометрі МАТ Ріппідап СО або на електроспрей мас-спектрометрі ТО
ХІІ (Тепто бЗсіепіййс) Якщо не зазначено інше, всі реакції здійснювалися при кімнатній температурі. Наступна стандартна довідкова література представляє додаткові вказівки щодо загальної експериментальної установки, а також про доступність необхідного вихідного матеріалу та реагентів: Каїев5, 5.А., АІбегісіо, Е., Едв., Зої Рназе 5упіпевів: А Ргасіїса! Сіиціає,
Магсе! ОекКег, Мем Могк, Вазеї, 2000; Стеепе, Т.МУ., МУшїв5, Р.Сх.М., Ргоїєсіїме СтоиМрз іп Огдапіс зупіпезів, допп УМіеу 5опв Іпс., 279 Еайіоп, 1991; темат, У.М., Мошпа, у.0., бБоїїй Рпазе Бупіпевів,
Ріетсе Спетіса! Сотрапу, 1984; ВізеПо, еї аї., 9. Віої. Спет. 1998, 273, 22498-22505; Ме!тітієїй, у.
Ат. Спет. бос. 1963, 85, 2149-2154; апа Снапа апа МУніє Р.О., 'Ртос 5оїій Рназе Реріїде
Зупіпезів: а Ргасіїса! Арргоасі", Охіога Опімегейу Рге55, Охгога, 2000.
Наступні захисні групи застосовували для захисту даних функціональних груп бічних ланцюгів амінокислот: РрЬї (2,2,4,6,7-пентаметилдигідробензофуран-5-сульфоніл) для Аг; ІВи (трет-бутил) для Туг; Вое (І-бутоксикарбоніл) для І ув; та ТИ (тритил) для Нів.
Кожен синтез починався з ручного прикріплення першої амінокислоти до 2-хлортритильної смоли. Як правило, Етос-амінокислоту розчиняли в дихлорметані (ДХМ) в концентрації 0,1- 0,2 М, з наступним додаванням М, М-діззопропілетиламіну (ДІПЕА) (5 екв.). Отриманий в результаті розчин додавали до сухої 2-хлортритилової смоли (2 екв.). Суміш взаємодіяла протягом 4 годин, після чого додавали метанол (1095 об./06.). Після наступних 30 хвилин, реагенти зливали, та смолу промивали ДМФ.
Сполучення Етос-захищених амінокислот в синтезаторі ТПіірше опосередковувалося
НВТШ/МММ в ДМФ. Одиничні цикли по 60 хвилин з 3-5-разовим надлишком активованих Етос- захищених амінокислот застосовувалися під час синтезу. Аргінін сполучали протягом З годин.
Видалення Етос захисної групи відслідковували за УФ. Здійснювали декілька (до 10 разів, за необхідності) двохвилинних промивань пептидної смоли 20 95 піперидином в ДМФ.
Сполучення Етос-захищених амінокислот в синтезаторі 5утрпопу опосередковувалося
НВТИ/ДІПЕА в ММР. Одиничні цикли по 60 хвилин з 3-5-разовим надлишком активованих Етос- захищених амінокислот застосовувалися під час синтезу. Аргінін сполучали протягом З годин.
Видалення Етос захисної групи здійснювали шляхом двох промивань пептидної смоли 20 95 піперидином в ДМФ (5 хвилинне промивання з наступним 20 хвилинним промиванням).
РІС/НОВІ або рІС/Охута Риге опосередковані сполученням в ДМФ використовувалися для всіх амінокислот в ручному режимі. Одиничні цикли по щонайменше 2 години з З-разовим надлишком активованих Етос-захищених амінокислот застосовувалися під час синтезу.
Завершеність сполучення оцінювали за допомогою тесту на нінгідрин (Кайзера). Видалення
Етос захисної групи досягали шляхом двох промивань пептидної смоли 20 95 піперидином в
ДМФ (5 хвилинне промивання з наступним 20 хвилинним промиванням).
М-термінальний Сіас залишок вводили вручну в дві стадії. На першій стадії, бромоцтову кислоту або хлороцтову кислоту сполучали на смолі, використовуючи діїзопропілкарбодіїмід (БІС), як конденсуючий реагент. На другій стадії смола взаємодіяла з О-глюкаміном (4 еквіваленти) в ММР, щоб замістити галоген. М-бромацетилпептидні смоли взаємодіяли з О- глюкаміном при кімнатній температурі, та М-хлорацетилпептиди і смоли взаємодіяли при 50 "С.
О-Глюкамін має обмежену розчинність в ММР. Реакції можуть виконуватися з Ю-глюкаміном, суспендованим в ММР. Необов'язково, ЮО-глюкамін спочатку взаємодіяв з М,
О-біс(триметилсиліл)уацетамідом (ВБА, 3-6 еквівалентів) в ММР протягом аж до 1 години, отримуючи розчин силільованого Ю-глюкаміну. Потім розчин додавали до -М- галогенацетилпептидної смоли. Реакції з ЮО-глюкаміном проводили протягом приблизно 16 годин.
Зо Після завершення пептидного синтезу пептидні смоли промивали ДХМ. Смолам обробляли 95 95 ТФО/вода та ТІ5 (аж до 5 95 об./0об.) протягом 2 годин для видалення захисних груп бічного ланцюга з одночасним відщепленням пептиду від смоли. Більшу частину коктейлю розщеплення випарували, сирі пептиди осаджували діетиловим ефіром та відокремлювали центрифугуванням або фільтрацією.
Сирі пептиди розчиняли в 10 мл сумішей вода-ацетонітрил та завантажували в препаративну колонку ВЕРХ.
Кожен сирий пептид чистили трифтороцтовокислотним (ТФО) буфером, який містив 0,01 95
ТФО у воді, як компонент А, та 0,01 95 ТФО в 9595 ацетонітрил, як компонент В. Пептиди елюювали градієнтом компонента В. Фракції з чистотою, яка перевищує 95 95, визначеною за аналітичною ВЕРХ з оберненою фазою, ліофілізували поєднаними. Отримані сполуки, як виявилося, як правило, мають щонайменше 95 95 чистоти.
Синтези конкретно проілюстрованих сполук наводяться нижче.
Приклад 1: Синтез сполуки 1.
Вихідна 2-хлортритилполістирольна смола (Реріїдез Іпіегпайопаї, номер за каталогом ВСТ- 1083-РІ, 1,39 ммоль/г), 1,87 г, 2,6 ммоль) взаємодіяла з розчином Етос-О-1-Маї (1,3 ммоль) та
М, М-діїізопропілетиламіна (ДІПЕА, 6,5 ммоль) в ДХМ (25 мл) протягом 2,5 годин. Після цього додавали Мен (2,5 мл), суміш обертали протягом наступних 30 хвилин. Реагенти зливали, та смола промивали ДМФ. Смола розділяли між двома 40 мл реакційними ємностями (0,65 ммоль на ємність).
Твердофазний пептидний синтез здійснювали, використовуючи Тірше пептидний синтезатор. Сполучення Етос-захищених амінокислот на синтезаторі Тірше опосередковувалося НВТШО/МММ в ДМФ. Одиничні цикли по 60 хвилин з 2,5 ммоль активованих
Етос-захищених амінокислот на ємність (3,86-разовим надлишком) застосовувалися під час синтезу. Аргінін сполучали протягом З годин. Видалення Етос захисної групи відслідковували за УФ. Здійснювали декілька (до 10 разів, за необхідності) двохвилинних промивань пептидної смоли 20 95 піперидином в ДМФ. Наступні амінокислоти були послідовно сполучені: Етос-Рго-
ОН, ГРтос-Ніз(ТИп)-ОН, Етос-МаІ-ОН, Етос-ТупціВи)-ОН, Етос-МаІ-ОН, Етос-Ага(РЬМ)-ОН, Вос- зЗа-ОН. Після завершення автоматизованого синтезу смоли з двох реакційних ємностей змішували.
Сирий пептид відщеплювали від смоли 30 мл 95 95 ТФО/Н2О та 1 мл ТІ5 протягом 2 годин.
Після чого розчинник випаровували, сирий пептид осаджували діетиловим ефіром, виділяли шляхом центрифугування, та сушили в вакуумі. Вихід сирого пептида: 1,513 г.
Сирий пептид розчиняли в 20 мл 5095 ацетонітрилу. Пептид чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ на 50х100 мм колонці за два проходження, завантаження по 10 мл розчина сирого пептида на проходження. Фракції меншої чистоти об'єднували та повторно завантажували в колонку ВЕРХ. Чисті фракції з трьох проходжень об'єднували та ліофілізували, отримуючи цільову сполуку 1 у вигляді білого порошку. Вихід: 521,1 мг (29 95 грунтуючись на 74,3 95 вмісті пептида).
Отримані та розраховані дані МС (тобто, М.Н) представлені в таблиці З нижче.
Приклад 2: Синтез сполуки 4
Пептид збирали вручну виходячи з 13,158 г (20 ммоль) 2-хлортритилполістирольної смоли (Реріідез Іпіегпайіопаї, номер за каталогом АСТ-1083-РІ, 1,52 ммоль/г). Розчин Етос-О-Рпе(2-СІ) (4,219 г, 10 ммоль) та ДІПЕА (8,8 мл, 50 ммоль) в ДХМ (75 мл) додавали до сухої смоли. Реакція протікала протягом б годин. Після цього додавали метанол (8 мл), суміш перемішували протягом 30 хвилин, реагенти зливали, та смол промивали ДМФ.
З цього моменту на СІС/Охута Риге використовувалися опосередковані сполучення в ММР.
Одиничні цикли з щонайменше 2 годин та аж до 24 годин з аж до 2-разовим надлишком активованих Етос-захищених амінокислот застосовувалися під час синтезу. Завершеність сполучення оцінювали за допомогою тесту на нінгідрин. Видалення Етос захисної групи досягали шляхом двох промивань пептидної смоли 20 95 піперидином в ДМФ (5 хвилинне промивання з наступним 20 хвилинним промиванням).
Спочатку, (6-8) фрагмент збирали шляхом послідовного сполучення Етос-Рго-ОН та Етос-
Нів(ТиИ)-ОН, з наступним видаленням М-термінального Етос. Смолу промивали ДХМ та сушили в вакуумі. Маса висушеної смоли становила 17,82 г; заміщення становило 0,56 ммоль/г.
Синтез продовжували з 14,29 г (8 ммоль) (6-8) смоли. Наступні амінокислотні похідні були сполучені послідовно: Етос-МаІ-ОН, Етос-ТукІВи)-ОН, Етос-МаІ-ОН, Етос-Агу(РБЬО-ОН. М- термінальну Етос групу видаляли, отримуючи (2-8) пептидну смолу.
З цього моменту смолу розділяли на дві нерівні частини: більша частина (5/8, 5 ммоль)
Зо використовувалася при продовженні синтезу сполуки 4 та менша частина (3/8, З ммоль) використовувалася в синтезі сполуки 29 (дивіться нижче).
Вос-ЗанОН (10 ммоль) сполучали з більшою частиною смоли для завершення твердофазного пептидного синтезу сполуки 4.
Сирий пептид відщеплювали від смоли 80 мл 95 95 ТФО/НГО та 4 мл ТІ5 протягом 2 годин.
Після цього розчинник випаровували, сирий пептид осаджували діетиловим ефіром, збирали фільтруванням, та сушили в вакуумі.
Осад (5,01 г) розчиняли в 50 мл 5095 ацетонітрилу. Пептид чистили застосовуючи препаративну ВЕРХ на 50х100 мМ колонці за п'ять проходжень, завантаження - 10 мл розчина сирого пептида на проходження. Чисті фракції об'єднували та ліофілізували, отримуючи цільову сполуку 4 у вигляді білого порошку. Вихід: 3039 мг (45 95 грунтуючись на 75 95 пептидному вмісті).
Отримані та розраховані дані МС (тобто, М--Н) представлені в таблиці З нижче.
Приклад 3: Синтез сполуки 9
Пептид збирали вручну, виходячи з 58,8 г (100 ммоль) 2-хлортритилполістирольної смоли (Стеозаїнв САТ 25505055, заміщення 1,7 ммоль/г;). Розчин Етос-О-Рпе(2-Ме)-ОН (28,1 г, 70 ммоль) та ДІПЕА (49,3 мл, 280 тммоль) в ДХМ (450 мл) додавали до сухої смоли. Реакція протікала протягом 2 годин. Після чого додавали метанол (75 мл), суміш перемішували протягом 10 хвилин, та реагенти зливали. Смолу промивали Зх ДХМ/МеОН/ОІЕА (17:21, об./об./06.), 2х ДХМ, 2х ДМФ, та 2хДХМ.
З цього моменту на БІС/Охута Риге використовувалися опосередковане сполучення в ММР.
Одиничні цикли щонайменше 2 годин та аж до 16 годин з аж до 2-разовим надлишком активованих Етос-захищених амінокислот застосовувалися під час синтезу. Завершеність сполучення оцінювали за допомогою тесту на нінгідрин. Видалення Етос захисної групи досягали шляхом двох промивань пептидної смоли 20 956 піперидином в ДМФ (10 хвилинне промивання з наступним ЗО хвилинним промиванням).
Спочатку, (2-8) фрагмент збирали шляхом послідовного сполучення Етос-Рго-ОН, Етос-
Ніб(«ТИ)-ОН, Етос-МаІ-ОН, Етос-ТупцІВи)-ОН, Етос-МаІ-ОН, Етос-Аг(РБІ)-ОН. Видаляли М- термінальну ЕРтос групу на аргініні.
З цього моменту смолу розділяли на дві нерівні частини. Більша частина (3/5, 42 ммоль) 60 використовувалася при продовженні синтезу сполуки 9.
Вос-за-ОН (65 ммоль) сполучали з більшою частиною смоли для завершення твердофазного пептидного синтезу сполуки 9. 98,6 г пептидної смоли додавали до 1 л охолодженого коктейлю ТФО/ТЕБ/Н2гО (94:3:3, об./о6./06.)- Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Суміш фільтрували, та смоляні кульки промивали 9595 ТФО (3 х 70 мл). Фільтрат випаровували на роторному випарнику, щоб зменшити об'єм до приблизно 150 мл. Додавали діетиловий ефір (500 мл).
Осад збирали фільтруванням, промивали ефіром, та потім сушили, отримуючи сирий продукт (43,9 г).
Очистку з використанням ВЕРХ сирого пептида здійснювали на С18 колонці (101,6х250 мм, 16 мкм розмір частинок, 100 А розмір пор, Кготавії). Компонент А представляв собою 0,1 95
ТФО, та компонент В представляв собою 0,1 95 ТФО в 60 95 ацетонітрилі. Об'єднані фракції, які містять цільову сполуку 9 у вигляді ТФО солі, повторно завантажували в колонку для сольового обміну. Колонку промивали 4 л З 95 ацетонітрилу в 0,1 М розчині ацетату амонію, рН 4,5.
Ацетатна буферна система використовувалася для елюювання сполуки. Компонент А ацетатної буферної системи представляв собою 1 95 АСОН, та компонент В представляв собою 1 95 АСОН в 60 95 ацетонітрилі. Об'єднані фракції ліофілізували отримуючи цільову сполуку 9 у вигляді ацетатної солі. Вихід: 29,532 г (57,9 до грунтуючись на 82,5 95 пептидному вмісті).
Отримані та розраховані дані МС (тобто, М.--Н) представлені в таблиці З нижче.
Приклад 4: Синтез сполуки 29 (2-8) Пептидна смола, описаний в Прикладі 2 вище (3 ммоль) ретельно промивали ММР.
Додавали розчин хлороцтової кислоти (15 ммоль) та БІС (15 ммоль) в ММР (50 мл), та сполучення протікало протягом 5 годин. Реагенти зливали, та смолу промивали ММР. Смолу переносили в реакційну ємність сумісну з мікрохвильовим пептидним синтезатором І репу Вісе та промивали ММР ще раз. Твердий Ю-глюкамін (12 ммоль) додавали наверх вологої смоли, та ємність розташовували всередині реакційної камери І ірейу Віне. Додавали ММР (30 мл), та реакційну суміш нагрівали при 50 "С, застосовуючи мікрохвильове випромінення із супутнім перемішуванням з азотом протягом 16 годин. Смолу потім послідовно промивали ДМФ, водою, метанолом та ДХМ.
Сирий пептид відщеплювали від смоли 60 мл 95 95 ТФО/Н2О та З мл ТІ5 протягом 2 годин.
Зо Після чого розчинник випаровували, сирий пептид осаджували дієтиловим ефіром та виділяли шляхом центрифугування.
Осад розчиняли в 40 мл 50 95 ацетонітрилу. Пептид чистили, застосовуючи препаративну
ВЕРХ на 50х100 мМ колонці за чотири проходження, завантаження - 10 мл розчина сирого пептида на проходження. Чисті фракції об'єднували та ліофілізували, отримуючи цільову сполуку 29 у вигляді білого порошку. Вихід: 2013,5 мг (46 95 грунтуючись на 80 95 пептидному вмісті).
Отримані та розраховані дані МС (тобто, М--Н) представлені в таблиці З нижче.
Приклад 5: Синтез сполуки 43
Вихідна 2-хлортритилполістирольна смола (Реріїдез Іпіегпайіопаї, (номер за каталогом ВСТ- 1083-РІ, 1,5 ммоль/г, 949 мг, 1,5 ммоль) взаємодіяла з розчином Етос-О-РНе(2-СІ) (316 мг, 0,75 ммоль, Спет-Ітрех) та ДІПЕА (3,75 ммоль, 660 мкл) в ДХМ (10 мл) протягом 4 годин. Після цього додавали МеонН (1 мл), суміш обертали протягом наступних 30 хвилин. Реагенти зливали, та смолу промивали ДМФ. Одну третину даної смоли (0,25 ммоль) поміщали в реакційну ємність бЗутрпопу та використовували в синтезі сполуки 46, використовуючи пептидний синтезатор Зутрпопу.
Сполучення Етос-захищених амінокислот в синтезаторі 5утрпопу опосередковувалося
НВТИ/ДІПЕА в ММР. Одиничні цикли по 60 хвилин з 4-разовим надлишком активованих Етос- захищених амінокислот застосовувалися під час синтезу. Аргінін сполучали протягом З годин.
Видалення Етос захисної групи здійснювали шляхом двох промивань пептидної смоли 20 95 піперидином в ДМФ (5 хвилинне промивання з наступним 20 хвилинним промиванням).
Наступні амінокислоти були послідовно сполучені: Етос-Рго-ОН, Етос-Ніз(ТИ)-ОН, Етос-
Циклопентилгліцин-ОН, Етос-ТупціВи)-ОН, Етос-МаІ-ОН, та Етос-Агу(РБІ)-ОН. Видаляли М- термінальну ЕГтос групу, та смолу промивали ММР.
Розчин бромоцтової кислоти (2,5 ммоль) та БІС (2,5 ммоль) в ММР (5 мл) додавали до смоли. Реакція протікала протягом 4 год. Реагенти зливали, та смолу промивали ММР. 0-
Глюкамін (1 ммоль) суспендованим в ММР (5 мл). М, О-біс(триметилсиліл)ацетамід (3 ммоль) додавали до суспензії. Суміш перемішували протягом 30 хвилин, протягом цього часу більшість
О-глюкаміну розчинялася. Майже прозорий розчин силільованого Ю-глюкаміну додавали до смоли. Реакція протікала протягом ночі. Реагенти зливали, та смолу промивали ММР, Меон та (510) дхм.
Сирий пептид відщеплювали від смоли 5 мл 95 95 ТФО/Н2О та 0,2 мл ТІ5 протягом 2 годин.
Після цього розчинник випаровували, сирий пептид осаджували дієтиловим ефіром та виділяли шляхом центрифугування.
Осад розчиняли в 5 мл 50 95 ацетонітрилу. Пептид чистили, застосовуючи препаративну
ВЕРХ на 30х100 мМ колонці. Чисті фракції об'єднували та ліофілізували, отримуючи цільову сполуку 43 у вигляді білого порошку. Вихід: 66,6 мг (17 95 грунтуючись на 78,7 95 пептидному вмісті).
Отримані та розраховані дані МС (тобто, М--Н) представлені в таблиці З нижче.
Приклад 6: Синтез сполуки 46
Вихідна 2-хлортритилполістирольна смола (Реріїдез Іпіегпайіопаї, (номер за каталогом ВСТ- 1083-РІ, 1,52 ммоль/г), 2,632 г, 4 ммоль) взаємодіяла з розчином Етос-О-Рпе(2-Ме) (2 ммоль) та ДІПЕА (10 ммоль) в ДХМ (20 мл) протягом 4 годин. Після цього додавали Меон (2 мл), суміш обертали протягом наступних 30 хвилин. Реагенти зливали, та смолу промивали ДМФ.
Половину смоли (1 ммоль) розділяли між чотирма реакційними ємностями бутрпопу (025 ммоль на ємність). Твердофазний пептидний синтез продовжували пептидному синтезаторі зЗутрпопу паралельно, використовуючи ідентичні протоколи сполучення для кожної ємності.
Сполучення Етос-захищених амінокислот в синтезаторі 5утрпопу опосередковувалося
НВТИ/ДІПЕА в ММР. Одиничні цикли по 60 хвилин з 4-разовим надлишком активованих Етос- захищених амінокислот застосовувалися під час синтезу. Аргінін сполучали протягом З годин.
Видалення Етос захисної групи здійснювали шляхом двох промивань пептидної смоли 20 95 піперидином в ДМФ (5 хвилинне промивання з наступним 20 хвилинним промиванням).
Наступні амінокислоти були послідовно сполучені: Етос-Рго-ОН, Етос-Ніз(ТИ)-ОН, Етос-
Циклогексилгліцин-ОН, Етос-ТупціВи)-ОН, Етос-МаІ-ОН, та Етос-Ага(РБ)-ОН. М-термінальну
Етос групу видаляли, та смоли об'єднували в 40 мл кварцовій реакційній ємності, сумісній з пептидним синтезатором гірше. (2-8) пептидну смола ретельно промивали ММР.
Додавали розчин хлороцтової кислоти (5 ммоль) та БІС (5 ммоль) в ММР (15 мл), та сполучення протікало протягом 16 годин в синтезаторі Т/ірше. Реагенти зливали, та смолу промивали ММР. Твердий ЮО-глюкамін (4 ммоль) додавали наверх вологої смоли з наступним
Зо додаванням ММР (20 мл). Реакційну ємність поміщали в синтезатор Тгірше та нагрівали при 50 "С, застосовуючи ІЧ-випромінення із супутнім інтенсивним перемішуванням протягом 16 годин. Смолу потім послідовно промивали ДМФ, водою, метанолом та ДХМ.
Сирий пептид відщеплювали від смоли 20 мл 95 95 ТФО/НГО та 0,5 мл ТІ5 протягом 2 годин.
Після цього розчинник випаровували, сирий пептид осаджували діеєтиловим ефіром та виділяли шляхом центрифугування.
Осад розчиняли в 20 мл 50 95 ацетонітрилу. Пептид чистили, застосовуючи препаративну
ВЕРХ на 50х100 мМ колонці за два проходження, завантаження - 10 мл розчина сирого пептида на проходження. Чисті фракції об'єднували та ліофілізували, отримуючи цільову сполуку 46 у вигляді білого порошку. Вихід: 601,2 мг (38 95 грунтуючись на 75,7 95 пептидному вмісті).
Отримані та розраховані дані МС (тобто, М--Н) представлені в таблиці З нижче.
Приклад 7: Синтез сполуки 31
Вихідна 2-хлортритилполістирольна смола (Реріїдез Іпіегпайіопаї, (номер за каталогом ВСТ- 1083-РІ, 1,58 ммоль/г), 1,266 г, 2 ммоль) взаємодіяла з розчином Етос-О-Рпе(2-СІ) (422 мг, 1 ммоль) та ДІПЕА (880 мкл, 5 ммоль) в ДХМ (10 мл) протягом 4 годин. Додавали Меон (1 мл), та суміш обертали протягом наступних 30 хвилин. Реагенти зливали, та смолу промивали ДМФ.
Смола розділяли між чотирма реакційними ємностями бутрпопу (0,25 ммоль на ємність).
Твердофазний пептидний синтез продовжували на пептидному синтезаторі бутрпопу паралельно, використовуючи ідентичні протоколи сполучення для кожної ємності.
Сполучення Етос-захищених амінокислот в синтезаторі 5утрпопу опосередковувалося
НВТИ/ДІПЕА в ММР. Одиничні цикли по 60 хвилин з 4-разовим надлишком активованих Етос- захищених амінокислот застосовувалися під час синтезу. Аргінін сполучали протягом З годин.
Видалення ЕРтос захисної групи здійснювали шляхом двох промивань пептидної смоли 20 95 піперидином в ДМФ (5 хвилинне промивання з наступним 20 хвилинним промиванням).
Наступні амінокислоти були послідовно сполучені:
Етос-Рго-ОН, Етос-Нів(ТИ)-ОН, Етос-Циклогексилгліцин-ОН, Етос-ТукцІВи)-ОН, Етос-Маї!-
ОН, та ЕГтос-Ага(РЬД)-ОН. М-термінальну Етос групу видаляли, та смоли змішували в ємності для ручного пептидного синтезу. (2-8) пептидну смолу ретельно промивали ММР.
Додавали розчин бромоцтової кислоти (1,389 г, 10 ммоль) та ІС (1,54 мл, 10 ммоль) в ММР (20 мл), та сполучення протікало протягом ночі. Реагенти зливали, та смолу промивали ММР.
О-глюкамін (725 мг, 4 ммоль) суспендували в ММР (40 мл), з наступним додаванням М, О- ріб(Ігіметилсиліл)іуацетаміду. Суміш перемішували протягом 30 хв., отримуючи майже прозорий розчин силільованого ЮО-глюкаміну. Розчин додавали до смоли, та реакція протікала протягом ночі. Смолу потім послідовно промивали ДМФ, метанолом та ДХМ.
Сирий пептид відщеплювали від смоли 20 мл 95 95 ТФО/Н2О та 0,5 мл ТІ5 протягом 2 годин.
Після цього розчинник випаровували, сирий пептид осаджували діеєтиловим ефіром та виділяли шляхом центрифугування.
Осад розчиняли в 20 мл 50 95 ацетонітрилу. Пептид чистили, застосовуючи препаративну
ВЕРХ на 50х100 мМ колонці за два проходження, завантаження - 10 мл розчина сирого пептида на проходження. Чисті фракції об'єднували та ліофілізували, отримуючи цільову сполуку 31 у вигляді білого порошку. Вихід: 384 мг (32 95 грунтуючись на 83,5 95 пептидному вмісті).
Отримані та розраховані дані МС (тобто, МАН) представлені в таблиці З нижче.
Приклад 8: Синтез сполук 2.3. 5-8,10-28. 30. 32-42. 44 та 45
Сполуки 2, 3, 5-8, 10-28, 30, 32-42, 44, та 45 синтезували, використовуючи способи, описані в
Прикладах 1-7.
Отримані та розраховані дані МС (тобто, МАН) сполук 1-46, а також чистота даних сполук, наводяться в таблиці З нижче.
Таблиця З 717176. 06467717 106407 | 7777777979 щ.шщГ ши и ТЕ ГСК ПОН ТС ДЯ ПОГ: Я ОО 02781 71771111 10026 | 7 984 27111111 177111111ловбвбя7777 17711111 10666777 | 77777779904.2щ 02717771 лоб 10547 | 77777996 ДК 111122 711111111076,65.7.7.7777.1717171717171110765.....ЙЮЙ. | ....юЮюЮ966 щЖ жЯ Є
Таблиця З (продовження)
Приклад 9: Агоністична та антагоністична активність АТ! рецептора, виміряна з використанням аналізу ЕГІРА
Агоністи АТІ рецептора (АТІА) збільшують внутрішньоклітинний потік іонів кальцію.
Антагоністи АТІАВ можуть зменшувати агоністичний ефект. Агоністична та антагоністична активність сполук 1-46, описаних вище, була оцінена в клітинному аналізі з використанням флуоресцентного планшетного рідера зображення (БІР). Сполуки спочатку досліджували щодо агонізма (частина І) з наступним додаванням АТІЕ агоністичного ангіотензину ЇЇ для дослідження щодо антагоністичної активності (частина ІІ). Даний аналіз застосовував стабільну експресуючу клітинну лінію НАТІА (СпаптТезі НАТІВ; СпаптТевзі Согр Аб28). Внутрішньоклітинний потік кальцію у відповідь на агоніст вимірювали за допомогою вимірювання в реальному часі флюоресценції, індукованої через взаємодію Сага (вивільняється з внутрішньоклітинних сховищ) та кальціємчутливим барвником. В частині І клітини були піддані різній концентрації досліджуваних сполук та одразу вимірювалась активність агоністів (ЕС5О та ефективність). В частині ІЇ, після 20-хвилинного інкубування з досліджуваними сполуками, додавали фіксовану концентрацію агоніста (ангіотензину ІІ), та отриману в результаті флуоресценцію знову вимірювали для визначення антагоністичної активності (ІС50 та ефективності).
Снаптеві НАТІВ стабільні клітини підтримували в середовищі Е12 Хема, яке містить 10 95 (об./о6.) інактивовану нагріванням ембріональну телячу сироватку (ЕВ5-НІ), 4 мМ Сішатах, 1 95
МЕАА, 50 нг/мл плазмоцину, 400 мкг/мл (3418 при 37 "С під 5 95 СО» у зволоженій атмосфері.
Для аналізу ЕГІРЕ, СпаптТевзі ПАТІВ клітини трипсинували 6 мл трипсинового розчину ЕДТО та збирали в ОМЕМ, який не містить фенолу червоного, який містить 10 95 ЕВ5-НІ, 4 мМ
Сішатах та підраховували, відцдентрифуговували та знову суспендували в тому самому середовищі. Клітинну суспензію додавали до лунок 384-лункових чорних РОЇ планшетів з прозорим дном в концентрації 2,5х102 клітин/лунку, 20 мкл/лунку.
ЕШІРЕ аналіз
Отримання буферу завантаження: - Буфер завантаження: 1 флакон кальцієвого реагента 5 для об'ємного аналіза розчиняли в
Зо 100 мл 1Х НВ55-20 мМ Нерез буфера. - Пробенецид повторно суспендували в 1 М в 1 М Маон. Як тільки пробенецид перейшов в розчин, додавали рівний об'єм НгО для одержання розчину 500 мМ з наступним додаванням 1100 розбавлення в буфер завантаження для одержання робочої концентрації 5 мМ. рн регулювали до 7,4, використовуючи 1 М Ммаон.
Завантаження клітин буфером завантаження - Клітинні планшети видаляли з інкубатора, та в кожну лунку додавали 25 мкл буфера завантаження, який містить пробенецид (5 мМ). - Планшети інкубували протягом 1 години при 37 "С під 595 СО2 у зволоженій атмосфері.
Встановлення кальцієвого зображення - БРА Тема встановлювали з такими параметрами за замовчуванням та режимом зчитування з довжиною хвилі збудження 470-495 нм та довжиною хвилі випромінювання 515- 575 нм, як визначається вибором фільтра: - Коефіцієнт посилення 50 - Інтенсивність збудження 80 95 (За замовчуванням) - Час експозиції 0,4 секунди (За замовчуванням) - Клітинний планшет переносили в БГІРА Тейа, разом з 384-лунковим планшетом зі сполукою. Решту стадій аналізу здійснювали з використанням ЕІІРА Теїга. Базову лінію зчитування приймали в інтервалах 1-секунди () протягом 10 с з наступним додаванням 5 мкл 10Х сполуки. Індукований сполукою сигнал флуоресценції потім вимірювали протягом З хвилин зі зчитуваннями, взятими через 1 - с інтервали. - Клітинний планшет видаляли з РІ ІРЕ та відкладали на додаткові 17 хвилин. - Клітинний планшет потім переносили назад в РБІІРА Теїга, разом з 384-лунковим планшетом з розбавленням агоніста ангіотензину ІЇ. Базову лінію зчитування приймали в інтервалах 1-секунди протягом 10 секунд, з наступним додаванням 5,5 мкл 10Х агоніста ангіотензину ІЇ. Потім сигнал флуоресценції, індукований агоністом вимірювали протягом З хвилин зі зчитуваннями, взятими з 1-е інтервалом. - Загалом, кожна лунка в дослідженні ЕГІРА складалася з наступних компонентів загальним об'ємом 55,5 мкл: 20 мкл 2,5х102 клітин 25 мкл кальцієвого 5 буфера завантаження 5 мкл 10Х досліджуваної або референтної сполуки 5,5 мкл 10Х агоніста ангіотензину ІІ (10 нМ кінцевої концентрації)
Результати періоду дії з аналіза ЕГІРЕ кальція 5 були виражені як відносні флуоресцентні світлові одиниці флуоресценція (НЕО). Максимальні мінус мінімальні значення (Мах - Міп) застосовувалися для кількісного визначення сили сигналу. Середнє значення ВЕ розраховували зі значень паралельних дослідів та будували на графіку по осі у по відношенню до концентрації сполуки у логарифмічній шкалі на осі х, та сайт одиничного зв'язування, модель відповіді на чотири параметри концентрації: / (МІМА(МАХ-МІММ1--(ЕС5О)АНІЇ)))), використовували для здійснення нелінійного регресійного аналізу, який генерує криві відповіді концентрації. Зазначені параметри включають агоністичну ефективність ЕС5О (концентрація, яка викликає половину максимальної агоністичної відповіді), антагоністичну ефективність ІС5О0 (концентрація, яка викликає половину максимального інгібування агоністичної відповіді для антагоністичних сполук) та ефективність (90МРЕ: відсоток максимально можливого ефекту).
Сполуки 1-46 та чотири еталонні сполуки досліджували в наведеному вище аналізі. Чотири еталонні сполуки представляють собою: (1) сарилезин (тобто, |Загі, Пев8|Апаї!: Заг-Ага-Ма!І-Туг-
Пе-Ніз-Рго-Пе-ОН, ("Референтна сполука 17"), (2) За, О-Рнед|Апаї!: Заг-Агд-Ма!- Тук-Пе-Нів-Рго-О-
Рпе-ОН ("Референтна сполука 2"), Затапеп єї а). 9). Мей.Спет 1988, 31, 510-516, (3)
Ангіотензин ІІ: Авр-Агд-Ма!І- Тук-Пе-Ніз-Рго-Рпе-ОН (тобто, ендогенний агоніст, який не має антагоністичної активності) ("Референтна сполука 3"), та (4) валсартан ("Референтна сполука 4"). Результати представлені в таблиці 4 нижче.
Зо Як показано в таблиці 4, сполуки 1-46 демонстрували подібні антагоністичні активності що й еталонні антагоністи (тобто еталонні сполуки 1, 2 та 4) та мали в значній мірі знижену агоністичну активність в порівнянні з еталонними пептидними АТАК антагоністами (тобто, еталонні сполуки 1 та 2), які передбачають, що дані сполуки можуть застосовуватися для лікування розладів (наприклад, розладів гіпертензії, токсикозу вагітних, або захворювань нирок) у пацієнтів під час вагітності, не викликаючи небажаного прессорних ефектів.
Таблиця 4 71111001 пАТІВАгоніст//// | 1 пАТІВАнтагоніст-у/./НСКС 1 561111111111117111111ло6 1 Ї11111111111199811с1 81111511 236 1 Ї7111717171717171711719971 нини сжинннишшиЕсулин ши пиши ши: п То ПО ТУ Ж: ВОНИ ПО: ГПО 27111111 64 1 171111117171711171998771 81 Г11181111111111711111171851 11111111 шини шншшЕс:шнишишишии г пиши пи Ге ПО «ЗО ПО: Ж УДО НО: С ХО ши си о Я ПО: ДОН ПО: С ПО шик сини п з ПО: Ж ПОН ПОН Сто 71111116 461111111717171111лов111 пи С По ЗО ПО Ж ПОН НО: С ПО 2-11 4111111111117171111116о0171711111717171111лоо11111 ши Е и По п ПО Тех НОООННЯ ПООООООО: С ПО ши си по З ПО ЕР НОЯ ПО: ГПО нини шишишшшш 1 Г111111111121111111111117111111106 1 Ї7111717171717171119911171 22 ЇЇ 117711171111717811111111111711111115О Ї77771717171717171717171992121 23 | 77717174 1117111152 | щ (М 9 г ж КЖГ 724 | 77777717717171717141111111111117111111170 Ї7777771717171717117199 2 726. | 71277771 1711171328 0 Ї71171717171717171171997121 нен жининншишЕссннишишишии: гли нини ши 7298 ЇЇ 777717171717171717677777711117111111195 ЇЇ 7777171717171717199 72 неп жи ши сялиши шили лиш шт хнннишн шишшшшш нини шими ши ши ПИЛИ от пом 87 Ї11111111111771111111111171111111965Ї71111717171717171171991771 89 777771171111717811111111111171111111267 11111111 ние п з ПО ГУК: ВЯП Сто о 745 | .ЮКЮ7Юр7юЮюнл61111171ї11111186 11111711 746 | .Ю77611111111171111222 | 77771711
ЕтСполї| 7770/4127 | 142 | 77777771717171994444477Сс2С
ЕтСпол2!| 77702511 |111111143 Ї11111717171111171997сСс21С
Приклад 10: Оцінка в моделі на тваринах іп мімо токсикозу вагітних
Сполуки, описані в даному винаході оцінювали в моделі на тваринах іп мімо щодо токсикозу вагітних, як описано Нег"гіпод, еї а!І., Нурепепвіоп 2010, 56, 311-318 з модифікаціями. Коротко кажучи, з відомим строком вагітності з індивідуально вставленими катеторами (в судини яремних і сонних артерій) щурі доходили до дня вагітністю (20) 10, для використання в експериментах з СО13 до 20. Маси тіла вагітних самок (ВМ/) з (2010-12 використовувались для допомоги в прогнозуванні статусу вагітності для призначення лікування. На 2012, щурам призначали групи лікування. На СО13, щурам, як правило, імплантували насосами АЇЛЕТФ, один з яких містив ангіотензин ІІ (або фізіологічний розчин для контрольних щурів, в.в. інфузія) та один з яких містив досліджувану сполуку (або носій для контрольних щурів, п.ш. інфузія). З аОр14 по 2020, виконувалися щоденні вимірювання ВМУ/. В межах з (2014 по 019, вимірювання середнього артеріального тиску (МАР) проводилися щонайменше протягом двох окремих днів (20014 та 2017), але їх можуть проводити кожного разу щоденно. На 2019, після завершення вимірювання МАР, щурів поміщали в метаболічні клітки на 4 години для збору сечі. Зразки сечі центрифугували, та супернатант аналізували щодо наявності у щурів в сечі альбуміну, використовуючи ЕГІ5А, для дослідження щодо альбумінерії.
Сполуки описаний в даному винаході, показали зниження МАР та альбумінурії в порівнянні з носієм на 19-й день, що свідчить про поліпшення обумовленої вагітністю гіпертензії та протеїнурії пов'язаної з токсикозом вагітних.
Інші варіанти здійснення знаходяться в межах обсягу наступної формули винаходу.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1ЩМ5» о Беггіпо В.М, «120» антагоністи рецептора ангіотензину -ії «1305 РИ?5793.ЖО01 «1405 есСтуєРгОї?и063455 «141» 2017-08-02 «1502» єРІб185403,9 «151» 7016-08-53 «150» ци 62/334831 «151з 5015-06-02 «1605 2 «ХУЙ» ваїепсуІв уУуегзіоп 3.5 «ях 1 «21» 8 «гій» ЕТ й «233» Штучна послідовність край» І «223» Отримана шляхом органічного синтезу «20» «221» МОЮ ВЕ «ай (С3..0 «23» меміу «400» ії ка Ага ма1ї туг пе Ні вго Хе «10» 2 «21ї1х 8 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «ф20» «и3» бтримана шляхом органічного синтезу «8005 2 ар Ага маї тТуг Ге нів вто Рпе
Claims (29)
1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: АА1-Ага-МаІ-АА4-ААБ-Нів-Рго-ААВ-ОН, (І) в якій АА1Т являє собою амінокислотний залишок, вираний з групи, яка складається з саркозину та (25,38,48,58)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)гліцину; АА4 являє собою амінокислотний залишок, вибраний з групи, яка складається з тирозину або мета-тирозину, кожен з яких є необов'язково заміщеним щонайменше одним замісником, вибраним з групи, яка складається з галогену та гідроксилу; ААб являє собою амінокислотний залишок, вибраний з групи, яка складається з валіну, лейцину, ізолейцину, гліцину, аланіну, фенілаланіну, треоніну, лізину та тирозину, кожен з яких є необов'язково заміщеним щонайменше одним замісником, вибраним з групи, яка складається з Сівалкілу, С-вциклоалкілу, МН», арилу та гетероарилу; та АА8 являє собою амінокислотний залишок, вибраний з групи, яка складається з 1- нафтилаланіну, (З-бензотієніл)уаланіну та фенілаланіну, заміщеного щонайменше одним замісником, вибраним з групи, яка складається з Сі.-валкілу, Сі-галогеналкілу, С46циклоалкілу, галогену, СМ, арилу та гетероарилу, в якому щонайменше один замісник знаходиться в 2- положенні у фенільному кільці фенілаланіну; причому ААВ8 являє собою ЮО-амінокислотний залишок, та кожен з Аго, Маї, АА4, АА5, Нів та Рго у формулі (І) являє собою І -амінокислотний залишок.
2. Сполука за пунктом 1, в якій АА4 являє собою тирозин, необов'язково заміщений щонайменше одним замісником, причому щонайменше один замісник знаходиться в 3- положенні в фенільному кільці тирозину.
3. Сполука за пунктом 2, в якій АА4 являє собою тирозин, мета-тирозин, З3-гідрокситирозин або З-хлортирозин.
4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в якій АА5 являє собою амінокислотний залишок, вибраний з групи, яка складається з валіну, лейцину, ізолейцину, гліцину, аланіну, Зо фенілаланіну, треоніну, лізину та тирозину, кожен з яких є необов'язково заміщеним щонайменше одним замісником, вибраним з групи, яка складається з СН»з, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, МН», тієнілу та тіазолілу.
5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в якій АА5 являє собою валін, ізолейцин, циклобутилгліцин, циклопентилгліцин, циклогексилгліцин, циклогексилаланін, лейцин, О- метилтреонін, лізин, фенілаланін, тирозин, 4-амінофенілаланін, З-тієнілаланін, 2-тієнілаланін або 4-тіазолілаланін.
б. Сполука за пунктом 5, в якій АА5Б5 являє собою валін, ізолейцин, циклопентилгліцин, циклогексилгліцин або О-метилтреонін.
7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в якій АА8 являє собою амінокислотний залишок, вибраний з групи, яка складається з О-1-нафтилаланіну, О-(З-бензотієніл)даланіну та 0- фенілаланіну, заміщеного щонайменше одним замісником, вибраним з групи, яка складається з СН», СЕ», СІ, Ві, СМ та фенілу.
8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в якій АА8 являє собою 0О-1-нафтилаланін, О-(3- бензотієніл)аланін, О-2-хлорфенілаланін, О-2-бромфенілаланін, О-2-метилфенілаланін, О-2- трифторметилфенілаланін, р-2-ціанофенілаланін, р-2-фенілфенілаланін, р-2,4- дихлорфенілаланін або 0-2,6-диметилфенілаланін.
9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в якій ААТ являє собою саркозин.
10. Сполука за пунктом 9, в якій АА4 являє собою тирозин, мета-тирозин, 3-гідрокситирозин або З-хлортирозин.
11. Сполука за пунктом 9 або 10, в якій АА5 являє собою валін, ізолейцин, лізин, тирозин, 4- амінофенілаланін, циклогексилаланін, циклопентилгліцин, циклогексилгліцин, фенілаланін, О- метилтреонін, 3-тієнілаланін, 2-тієнілаланін або 4-тіазолілаланін.
12. Сполука за пунктами 9, 10 або 11, в якій ААб являє собою 0О-1-нафтилаланін, 0О-(3- бензотієніл)яаланін, О-2-хлорфенілаланін, О-2-бромфенілаланін, О-2-метилфенілаланін, О-2- трифторметилфенілаланін, р-2-ціанофенілаланін, р-2-фенілфенілаланін, р-2,4- дихлорфенілаланін або 0-2,6-диметилфенілаланін.
13. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в якій ААТ являє собою ((25,38,4Н8,5Н8)-2,3,4,5,6- пентагідроксигексил)гліцин.
14. Сполука за пунктом 13, в якій АА4 являє собою тирозин. 60
15. Сполука за пунктом 13 або 14, в якій АА5 являє собою валін або циклогексилгліцин.
16. Сполука за пунктами 13, 14 або 15, в якій ААб являє собою 0-1-нафтилаланін, 0О-(3- бензотієніл)аланін, О-2-хлорфенілаланін, О-2-метилфенілаланін або Ю-2-фенілфенілаланін.
17. Сполука за пунктом 1, де сполука являє собою (1) Заі-Ага-Ма!І-Туг-Ма!-Нів-Рго-(0-1Ма!)-ОН; (2) ЗаІ-Ага-Ма!І-Туг-І увз-Нівз-Рго-(0-1Маї!)-ОН; (3) Заг-Ага-МаІ-Туг-МаІ-Нів-Рго-(0-Рпе(2-СЕз))-ОН; (4) Заг-Ага-МаІ-Туг-Ма!І-Нів-Рго-(0-Рпе(2-СІ))-ОН; (5) Заг-Ага-МаІ-Туг-МаІ-Нів-Рго-(0-Рпе(2-СМ))-ОН; (6) Заг-Ага-Ма!І-Туг-Ма!І-Ніз-Рго-(О-Рпе(2-РН))-ОН; (7) Заі-Ага-Ма!І-Туг-Ма!-Нів-Рго-(О-Рпе(2,4-аіС1))-ОН; (8) Заг-Ага-МаІ-Туг-Ма!І-Нів-Рго-(О-РНе(2,6-аїМе))-ОН; (9) Заг-Ага-Ма!І-Туг-Ма!І-Ніз-Рго-(О-Рпе(2-Ме))-ОН; (10) Заі/-Аго-Ма!-Туг-МаІ-Нібз-Рго-(0-(3-бензотієніл)аланін)-ОН; (11) Заі/-Аго-Ма!-Туг-МаІ-Ніз-Рго-(О-Рпе(2-Ви))-ОН; (12) Заі-Аго-Ма!-Туі- Туі-Ніз-Рго-(0-1Маї)-ОН; (13) Заі/-Аго-Ма!І-Туг-Арн-Нів-Рго-(0-1Ма!)-ОН; (14) Заі-Агд-МаІ-Туї-Спа-Ніз-Рго-(0-1Ма!)-ОН; (15) Заі/-Аго-МаІ-Туг-Срд-Нібз-Рго-(0-1Ма!)-ОН; (16) Заі/-Агд-МаІ-Туї-Рпе-Нів-Рго-(0-1Ма!)-ОН; (17) Заі-Агд-Ма!-Туг- Тп((Ме)-Нівз-Рго-(0-1Маї!)-ОН; (18) Заі/-Аго-МаІ-Туї-Срдо-Нібз-Рго-(0-Рпе(2-С1І))-ОН; (19) Заі/-Аго-МаІ-Туї-Спд-Нібз-Рго-(О-Рпе(2-С1))-ОН; (20) Заг-Аго-Ма!І-Туг-Арн-Нів-Рго-(О-Рпе(2-СІ))-ОН; (21) Заі-Агд-Ма!-Туг- Тп((Ме)-Нівз-Рго-(О-Рпе(2-С1І))-ОН; (22) Заг-Аго-Ма!І-Туг-(3-ТПІ)-Нів-Рго-(0-РНпе(2-СІ))-ОН; (23) Заг-Аго-Ма!І-Туг-(2-ТПІ)-Нів-Рго-(0-РНпе(2-СІ))-ОН; (24) Заг-Аго-Ма!-Туг-(Аіа(4-ТН2))-Ніз-Рго-(О-Рпе(2-СІ))-ОН; (25) Заг/-Агд-Ма!-Туг-Пе-Ніз-Рго-(О-Рпе(2-С1))-ОН; (26) Заг-Ага-МаІ-Тух-Спд-Нібз-Рго-(О-Рпе(2-СЕз))-ОН; Коо) (27) Заі-Агд-МаІ-Туї-Спд-Нібз-Рго-(0-Рпе(2-Ме))-ОН; (28) Заі-Аго-Ма!-Тук(3-СІ)-МаІ-Ніз-Рго-(О-Рпе(2-СІ))-ОН; (29) Спіас-Аг9-Ма!І-Туг-МаІ-Ніз-Рго-(0-Рпе(2-С1))-ОН; (30) Заг/-Аго-Ма!І-(т-Туг)-МаІ-Ніз-Рго-(О-Рпе(2-СІ))-ОН; (31) СПас-Агу-МаІ-Тух-Спад-Нібз-Рго-(О-Рпе(2-СІ))-ОН; (32) Заі-Агд-МаІ-ПОРА-Ма!-Ніз-Рго-(О-Рпе(2-С1))-ОН; (33) Заг/-Агд-МаІ-Арп-Ма!-Нів-Рго-(О-Рпе(2-СІ))-ОН; (34) Заі/-Аго-МаІ-Туї-Спд-Нібз-Рго-(0-1Ма!)-ОН; (35) Заг-Ага-МаІ-Тутх-Спа-Нів-Рго-(0-(3-бензотієніл)аланін)-ОН; (36) Заг/-Аго-Ма!І-Туї-Спд-Нібз-Рго-(0-Рпе(2-РІ))-ОН; (37) СПас-Агд-Ма!І-Туг-Ма!І-Ніз-Рго-(0-1Маї!)-ОН; (38) Спас-Агу-Ма!-Туг-Ма!І-Нівз-Рго-(0-(3-бензотієніл)аланін)-ОН; (39) Спіас-Агд-Ма!І-Туг-Ма!І-Ніз-Рго-(О-Рпе(2-РН))-ОН; (40) Спіас-Агд-МаІ-Тух-Спад-Нів-Рго-(0-1Ма!)-ОН; (41) Спас-Агу-МаІ-Тух-Спд-Нів-Рго-(0-(3-бензотієніл)аланін)-ОН; (42) Сіас-Агу-МаІ-Тух-Спд-Нібз-Рго-(О-Рпе(2-РН))-ОН; (43) Спіас-Агу-МаІ-Тух-Срд-Нібз-Рго-(О-Рпе(2-СІ))-ОН; (44) Сіас-Агу-МаІ-Тух-Срд-Нібз-Рго-(О-Рпе(2-Ме))-ОН; (45) СПас-Агу-Ма!І-Туг-МаІ-Ніз-Рго-(0О-Рпе(2-Ме))-ОН або (46) Спіас-Агу-МаІ-Тух-Спд-Нібз-Рго-(О-Рпе(2-Ме))-ОН.
18. Сполука за пунктом 1, де сполука являє собою: (4) Заг-Ага-МаІ-Туг-Ма!І-Нів-Рго-(0-Рпе(2-СІ))-ОН; (9) Заг-Ага-Ма!І-Туг-Ма!І-Ніз-Рго-(О-Рпе(2-Ме))-ОН; (29) Спіас-Аг9-Ма!І-Туг-МаІ-Ніз-Рго-(0-Рпе(2-С1))-ОН; (31) СПас-Агу-МаІ-Тух-Спад-Нібз-Рго-(О-Рпе(2-СІ))-ОН; (45) СПас-Агу-Ма!І-Туг-Ма!І-Ніз-Рго-(О-Рпе(2-Ме))-ОН; або (46) Спіас-Агу-МаІ-Тух-Спд-Нібз-Рго-(О-Рпе(2-Ме))-ОН.
19. Сполука за пунктом 1, де сполука являє собою: зЗаг-Ага-МаІ-Туг-МаІ-Ніз-Рго-(0-Рпе(2-Ме))-ОН.
20. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким одним з пунктів 1-19 та бо фармацевтично прийнятний носій.
21. Спосіб лікування гіпертензії який включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості фармацевтичної композиції за пунктом 20.
22. Спосіб за пунктом 21, в якому гіпертензія є викликаною вагітністю.
23. Спосіб лікування токсикозу вагітних або захворювання нирок, викликаного вагітністю, який включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості фармацевтичної композиції за пунктом 20.
24. Фармацевтична композиція за пунктом 20 для застосування в лікуванні гіпертензії.
25. Фармацевтична композиція для застосування за пунктом 24, де гіпертензія є викликаною вагітністю, токсикозом вагітних або захворюванням нирок.
26. Фармацевтична композиція за пунктом 20 для застосування в лікуванні токсикозу вагітних або захворювання нирок, викликаного вагітністю.
27. Застосування сполуки за будь-яким одним з пунктів 1-19 у виробництві лікарського засобу для лікування гіпертензії.
28. Застосування за пунктом 27, де гіпертензія є викликаною вагітністю, токсикозом вагітних або захворюванням нирок.
29. Застосування сполуки за будь-яким одним з пунктів 1-19 у виробництві лікарського засобу для лікування токсикозу вагітних або захворювання нирок, викликаного вагітністю.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662344831P | 2016-06-02 | 2016-06-02 | |
| EP16185403 | 2016-08-23 | ||
| PCT/EP2017/063455 WO2017207760A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-06-02 | Angiotensin-1-receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123367C2 true UA123367C2 (uk) | 2021-03-24 |
Family
ID=58992873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201812609A UA123367C2 (uk) | 2016-06-02 | 2017-06-02 | Антагоніст рецептора ангіотензину-1 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3464324B1 (uk) |
| JP (1) | JP7139251B2 (uk) |
| BR (1) | BR112018074190A2 (uk) |
| CL (1) | CL2018003324A1 (uk) |
| DK (1) | DK3464324T3 (uk) |
| ES (1) | ES2878153T3 (uk) |
| HU (1) | HUE054334T2 (uk) |
| IL (1) | IL262981B2 (uk) |
| JO (1) | JOP20170133B1 (uk) |
| MX (1) | MX2018014364A (uk) |
| MY (1) | MY191062A (uk) |
| PH (1) | PH12018502440A1 (uk) |
| PL (1) | PL3464324T3 (uk) |
| SI (1) | SI3464324T1 (uk) |
| UA (1) | UA123367C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA201807767B (uk) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK2376101T3 (en) | 2008-12-29 | 2016-01-18 | Trevena Inc | BETA-arrestin effectors AND COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE THEREOF |
-
2017
- 2017-05-29 JO JOP/2017/0133A patent/JOP20170133B1/ar active
- 2017-06-02 UA UAA201812609A patent/UA123367C2/uk unknown
- 2017-06-02 JP JP2018561231A patent/JP7139251B2/ja active Active
- 2017-06-02 IL IL262981A patent/IL262981B2/en unknown
- 2017-06-02 ES ES17727220T patent/ES2878153T3/es active Active
- 2017-06-02 SI SI201730820T patent/SI3464324T1/sl unknown
- 2017-06-02 MX MX2018014364A patent/MX2018014364A/es unknown
- 2017-06-02 PL PL17727220T patent/PL3464324T3/pl unknown
- 2017-06-02 HU HUE17727220A patent/HUE054334T2/hu unknown
- 2017-06-02 BR BR112018074190A patent/BR112018074190A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-06-02 MY MYPI2018002027A patent/MY191062A/en unknown
- 2017-06-02 DK DK17727220.0T patent/DK3464324T3/da active
- 2017-06-02 EP EP17727220.0A patent/EP3464324B1/en active Active
-
2018
- 2018-11-19 ZA ZA2018/07767A patent/ZA201807767B/en unknown
- 2018-11-20 PH PH12018502440A patent/PH12018502440A1/en unknown
- 2018-11-22 CL CL2018003324A patent/CL2018003324A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2018014364A (es) | 2019-02-14 |
| HUE054334T2 (hu) | 2021-08-30 |
| JOP20170133B1 (ar) | 2022-03-14 |
| IL262981B1 (en) | 2023-09-01 |
| PL3464324T3 (pl) | 2021-10-25 |
| IL262981B2 (en) | 2024-01-01 |
| PH12018502440A1 (en) | 2019-09-09 |
| SI3464324T1 (sl) | 2021-08-31 |
| ZA201807767B (en) | 2023-04-26 |
| MY191062A (en) | 2022-05-30 |
| CL2018003324A1 (es) | 2019-06-07 |
| ES2878153T3 (es) | 2021-11-18 |
| EP3464324B1 (en) | 2021-04-07 |
| DK3464324T3 (da) | 2021-06-28 |
| JP2019520331A (ja) | 2019-07-18 |
| EP3464324A1 (en) | 2019-04-10 |
| JP7139251B2 (ja) | 2022-09-20 |
| BR112018074190A2 (pt) | 2019-03-26 |
| IL262981A (en) | 2018-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009326867B2 (en) | Process for the preparation of asymmetrical bis(thiosemicarbazones) | |
| Yokomatsu et al. | Synthesis and biological evaluation of α, α-difluorobenzylphosphonic acid derivatives as small molecular inhibitors of protein-tyrosine phosphatase 1B | |
| WO2022251516A2 (en) | Complexes with acyclic chelators and their use in targeted radiotherapy of cancer | |
| CN102971294B (zh) | 氨基甲酸乙酯、尿素、脒和因子Xa的相关抑制剂 | |
| UA123367C2 (uk) | Антагоніст рецептора ангіотензину-1 | |
| EA030091B1 (ru) | Пептиды, выполняющие роль агонистов окситоцина | |
| JP2022553802A (ja) | Ｓ１ｐ受容体モジュレーターの固体形態 | |
| CN104558102A (zh) | 凋亡抑制蛋白抑制剂及其用途 | |
| PL225341B1 (pl) | Nowy związek, sposób jego otrzymywania, roztwór farmaceutyczny zawierający nowy związek, sposób określania obecności choroby nowotworowej, zestaw do wykrywania nowotworów oraz zastosowanie hydrolizy nowego związku do wykrywania nowotworów | |
| TWI776812B (zh) | 血管收縮素-1-受體拮抗劑 | |
| KR102198130B1 (ko) | 바소프레신-2 수용체 작용제 | |
| EA041581B1 (ru) | Антагонисты рецептора ангиотензина-1 | |
| CN106632065B (zh) | 苯并咪唑类化合物及其应用 | |
| TWI717331B (zh) | 降鈣素基因相關胜肽（ｃｇｒｐ）拮抗劑胜肽 | |
| CZ285388B6 (cs) | Oxytocinový antagonista | |
| EP4419540A1 (en) | Immunomodulators | |
| EP3921308A1 (en) | Sodium-hydrogen exchanger 3 inhibitor compounds | |
| EP3941588A1 (en) | Co-crystal forms of selinexor | |
| JPS58144355A (ja) | セクレチンの製造方法 | |
| NZ716342B2 (en) | Vasopressin-2 receptor agonists |