ES2878153T3 - Antagonistas del receptor de angiotensina 1 - Google Patents

Antagonistas del receptor de angiotensina 1 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: AA1-Arg-Val-AA4-AA5-His-Pro-AA8-OH (I), en donde AA1 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en sarcosina y ((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6- pentahidroxihexil)glicina; AA4 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en tirosina o meta-tirosina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo e hidroxilo; AA5 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en valina, leucina, isoleucina, glicina, alanina, fenilalanina, treonina, lisina y tirosina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6 NH2, arilo y heteroarilo; y AA8 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en 1-naftilalanina, (3-benzotienilo)alanina y fenilalanina sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, halo, CN, arilo y heteroarilo, en que el al menos un sustituyente está en la posición 2 del anillo de fenilo de la fenilalanina; en donde AA8 es un residuo de D-aminoácido, y cada uno de Arg, Val, AA4, AA5, His y Pro en la fórmula (I) es un residuo de L-aminoácido; y en donde el compuesto de fórmula (I) exhibe actividad antagonista del receptor de angiotensina-1.

Description

DESCRIPCIÓN
Antagonistas del receptor de angiotensina 1
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Europea N° de Serie 16185403.9, presentada el 23 de agosto de 2016, y de la Solicitud Provisional de EE.UU. N° de Serie 62/344831, presentada el 2 de junio de 2016.
CAMPO TÉCNICO
Esta invención se refiere a determinados antagonistas del receptor de angiotensina-1, así como a composiciones y métodos relacionados.
ANTECEDENTES
El sistema renina-angiotensina (RAS) o el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) es un sistema hormonal que regula la presión arterial y el equilibrio de líquidos. El bloqueo del RAS puede reducir la presión arterial. Como tal, las intervenciones clínicas que bloquean el RAS, incluyendo los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARBs), se han desarrollado para tratar la hipertensión.
Típicamente, la prohormona angiotensinógeno se convierte en el precursor inactivo Angiotensina I, que luego se convierte por ACE en la hormona peptídica activa Angiotensina II (Ang II). Ang II se puede metabolizar adicionalmente a Ang III, Ang IV y Ang(1-7).
En los seres humanos, los efectos de la Ang II están a través de siete receptores acoplados a proteínas G de transmembrana, incluyendo el receptor de angiotensina-1 (AT1R) y el receptor de angiotensina-2 (AT2R). Los efectos de la Ang II sobre la presión arterial están mediados principalmente por AT1R. La activación del AT1R puede provocar diversos efectos, incluyendo la vasoconstricción que conduce a un aumento de la presión arterial. Por el contrario, bloquear el AT1R puede reducir la presión arterial. Se han desarrollado varios bloqueadores de los receptores de angiotensina para tratar la hipertensión.
Uno de los primeros bloqueadores del receptor de angiotensina (ARBs) desarrollado fue el antagonista peptídico de AT1R saralasina (es decir, [Sar1, Val5, Ala8]AngII) en la década de 1970, que fue aprobado por la FDA y vendido como SARENIN en los EE.UU. Otro antagonista peptídico, sarilesina (es decir, [Sar1, Ile8]AngII) entró en ensayos clínicos en Japón.
La utilidad clínica de estos dos compuestos estuvo limitada por varios factores, incluida la actividad agonista parcial, la corta duración de acción de la acción y la administración mediante infusión intravenosa continua. Posteriormente, las actividades de investigación y desarrollo en este área se dirigieron a la clase sartán de ARBs no peptídicos de moléculas pequeñas, tales como losartán, valsartán y otros, que no tenían actividad agonista parcial y podían administrarse por vía oral. Se han aprobado varios ARBs no peptídicos para uso terapéutico y SARENIN se retiró del mercado.
No se recomienda el uso de la clase sartán de ARBs no peptídicos de molécula pequeña durante el embarazo. La exposición fetal a los ARBs puede provocar complicaciones neonatales y a largo plazo. Por ejemplo, se ha recomendado que se evite el tratamiento materno con los sartanes en el segundo y tercer trimestre del embarazo. Por lo tanto, faltan opciones de tratamiento para los trastornos de hipertensión durante el embarazo.
El documento WO2010077339 se refiere a una familia de compuestos que actúan como efectores de p-arrestina. Dichos compuestos pueden proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares agudas y crónicas.
Samanen J et al., "Effects of d-amino acid substitution on antagonist activities of angiotensin ii analogues", Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society, US, (19880101), vol. 31, n° 3, págs. 510 - 516, se refiere a los efectos de la sustitución de d-aminoácidos sobre las actividades antagonistas de análogos de angiotensina II.
SUMARIO
Esta divulgación se basa en el descubrimiento inesperado de que determinados compuestos peptídicos exhibían actividades antagonistas del receptor de angiotensina-1 sin actividades agonistas o reducidas. Estos compuestos también pueden tener una exposición fetal reducida y pueden ser eficaces en el tratamiento de trastornos de hipertensión (p. ej., hipertensión crónica o hipertensión gestacional) o preeclampsia durante el embarazo, sin causar complicaciones fetales o neonatales.
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
AA1 -Arg-Val-AA4-AA5-His-Pro-AA8-OH (I),
en que AA1 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en sarcosina y ((2S,3R,4R,5R)-2.3.4.5.6- pentahidroxihexil)glicina; AA4 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en tirosina o mefa-tirosina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo e hidroxilo; AA5 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en valina, leucina, isoleucina, glicina, alanina, fenilalanina, treonina, lisina y tirosina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, NH2 , arilo y heteroarilo; y AA8 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en 1 -naftilalanina, (3-benzotienil)alanina y fenilalanina sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, halo, CN, arilo y heteroarilo, en que el al menos un sustituyente está en la posición 2 del anillo fenilo de la fenilalanina. AA8 es un residuo de D-aminoácido, y cada uno de Arg, Val, AA4, AA5, His y Pro en la fórmula (I) es un residuo de L-aminoácido; y en donde el compuesto de fórmula (I) exhibe actividad antagonista del receptor de angiotensina-1.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un soporte farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, se proporciona una composición (p. ej., una composición farmacéutica) para uso en el tratamiento de la hipertensión (p. ej., hipertensión inducida por el embarazo), preeclampsia o una enfermedad renal (p. ej., enfermedad renal inducida por el embarazo), comprendiendo la composición un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un soporte farmacéuticamente aceptable.
Otras características, objetos y ventajas resultarán evidentes a partir de la descripción, los dibujos y las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Esta divulgación se refiere generalmente a antagonistas de AT1R (p. ej., péptidos antagonistas de AT1R) y a su uso para tratar hipertensión, preeclampsia o una enfermedad renal (p. ej., en pacientes durante el embarazo).
En algunas realizaciones, los péptidos antagonistas de AT1R descritos en esta memoria son compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
AA1 -Arg-Val-AA4-AA5-His-Pro-AA8-OH (I)
En la fórmula (I) AA1 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en sarcosina y ((2S,3R,4R,5R)-2.3.4.5.6- pentahidroxihexil)glicina; AA4 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en tirosina o mefa-tirosina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo e hidroxilo; AA5 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en valina, leucina, isoleucina, glicina, alanina, fenilalanina, treonina, lisina y tirosina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, NH2 , arilo y heteroarilo; y AA8 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en 1 -naftilalanina, (3-benzotienil)alanina y fenilalanina sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, halo, CN, arilo (p. ej., fenilo, 1 -naftilo o 2-naftilo) y heteroarilo, en que el al menos un sustituyente está en la posición 2 del anillo fenilo de la fenilalanina. AA8 es un residuo de D-aminoácido, y cada uno de Arg, Val, AA4, AA5, His y Pro en la fórmula (I) es un residuo de L-aminoácido; y en donde el compuesto de fórmula (I) exhibe actividad antagonista del receptor de angiotensina-1.
El término "alquilo" se refiere a un resto hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, tal como -CH3 o -CH(CH3)2. El término "haloalquilo" se refiere a un resto hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, sustituido con al menos un grupo halo (p. ej., F, Cl, Br o I), tal como -CH2Cl o -CF3. El término "cicloalquilo" se refiere a un resto hidrocarbonado cíclico saturado, tal como ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El término "arilo" se refiere a un resto hidrocarbonado que tiene uno o más anillos aromáticos. Ejemplos de restos arilo incluyen fenilo (Ph), fenileno, naftilo, naftileno, pirenilo, antrilo y fenantrilo. El término "heteroarilo" se refiere a un resto que tiene uno o más anillos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (p. ej., N, O o S). Ejemplos de restos heteroarilo incluyen furilo, furileno, fluorenilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo e indolilo.
En algunas realizaciones, AA4 puede ser tirosina opcionalmente sustituida con al menos un sustituyente, en que el al menos un sustituyente está en la posición 3 del anillo fenilo de la tirosina. Por ejemplo, AA4 puede ser tirosina, mefatirosina, 3-hidroxitirosina o 3-clorotirosina.
En algunas realizaciones, AA5 puede ser un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en valina, leucina, isoleucina, glicina, alanina, fenilalanina, treonina, lisina y tirosina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH3, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, NH2 , tienilo y tiazolilo. Por ejemplo, AA5 puede ser valina, isoleucina, ciclobutilglicina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, ciclohexilalanina, leucina, o-metil treonina, lisina, fenilalanina, tirosina, 4-aminofenilalanina, 3-tienilalanina, 2-tienilalanina o 4-tiazolilalanina.
En algunas realizaciones, AA8 puede ser un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en D-1-naftilalanina no sustituida, D-(3-benzotienil)alanina no sustituida y D-fenilalanina sustituida con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH3 , CF3 , Cl, Br, CN y fenilo. Por ejemplo, AA8 puede ser D-1-naftilalanina, D-(3-benzotienil)alanina, D-2-clorofenilalanina, D-2-bromofenilalanina, D-2-metilfenilalanina, D-2-trifluorometilfenilalanina, D-2-cianofenilalanina, D-2-fenilfenilalanina, D-2,4-diclorofenilalanina o D-2,6-dimetilfenilalanina. Sin pretender estar ligado por la teoría, se cree que los residuos de aminoácidos de AA8 arriba descritos pueden ayudar a reducir o eliminar las actividades agonistas del receptor de angiotensina-1 en los compuestos de fórmula (I).
En algunas realizaciones, cuando AA5 o AA8 es un sustituto de aminoácido con un grupo heteroarilo, el grupo heteroarilo puede incluir uno, dos o tres anillos aromáticos, cada uno de los cuales puede ser un anillo de cinco miembros o de seis miembros. En realizaciones de este tipo, el grupo heteroarilo puede incluir uno, dos, tres o más heteroátomos de anillo, tales como N, O o S. Por ejemplo, el grupo heteroarilo puede ser un grupo que incluye un anillo aromático que contiene un heteroátomo de anillo (p. ej., N, O o S), un anillo aromático que contiene dos heteroátomos de anillo (p. ej., N, O o S), un anillo aromático que contiene tres heteroátomos de anillo (p. ej., N, O o S), dos anillos aromáticos que contienen un heteroátomo de anillo (p. ej., N, O o S), dos anillos aromáticos que contienen dos heteroátomos de anillo (p. ej., N, O o S), o dos anillos aromáticos que contienen tres heteroátomos de anillo (p. ej., N, O o S).
En algunas realizaciones, AA1 puede ser sarcosina. En realizaciones de este tipo, AA4 puede ser tirosina, meta-tirosina, 3-hidroxityrosina o 3-clorotirosina; AA5 puede ser valina, isoleucina, lisina, tirosina, 4-aminofenilalanina, ciclohexilalanina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, fenilalanina, o-metil treonina, 3-tienilalanina, 2-tienilalanina o 4-tiazolilalanina; y AA8 puede ser D-1-naftilalanina, D-(3-benzotienil)alanina, D-2-clorofenilalanina, D-2-bromofenilalanina, D-2-metilfenilalanina, D-2-trifluorometilfenilalanina, D-2-cianofenilalanina, D-2-fenilfenilalanina, D-2,4-diclorofenilalanina o D-2,6-dimetilfenilalanina.
En algunas realizaciones, AA1 puede ser ((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)glicina. En realizaciones de este tipo, AA4 puede ser tirosina; AA5 puede ser valina o ciclohexilglicina; y AA8 puede ser D-1-naftilalanina, D-(3-benzotienil)alanina, D-2-clorofenilalanina, D-2-metilfenilalanina o D-2-fenilfenilalanina.
Compuestos ejemplares de fórmula (I) (es decir, Compuestos 1-46) incluyen los enumerados en la Tabla 1 que figura a continuación. La Tabla 1 también incluye compuestos de referencia 1-4. A menos que se especifique lo contrario, el código de aminoácidos en la Tabla 1 se refiere a su isómero L,excepto Sar (que es aquiral) y Glac (cuya quiralidad no está en el átomo de carbono alfa).
Tabla 1
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Los nombres completos de las abreviaturas de los aminoácidos nativos o no nativos utilizados en esta divulgación se resumen en la Tabla 2 que figura a continuación:
Tabla 2
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En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser
(4) Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH
(9) Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Me))-OH
(29) Glac-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH
(31) Glac-Arg-Val-Tyr-Chg-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH
(45) Glac-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Me))-OH; o
(46) Glac-Arg-Val-Tyr-Chg-His-Pro-(D-Phe(2-Me))-OH.
Los péptidos antagonistas de AT1R descritos en esta memoria (p. ej., los compuestos de fórmula (I)) se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica o métodos descritos en esta memoria. Los Ejemplos 1-6 que figuran más adelante proporcionan descripciones detalladas de cómo se prepararon realmente los compuestos 1-46.
Las reacciones para preparar los péptidos antagonistas de AT1R descritos en esta memoria se pueden llevar a cabo en disolventes adecuados, que pueden ser seleccionados fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reaccionantes), los compuestos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, p. ej., temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada se puede llevar a cabo en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, el experto en la materia puede seleccionar los disolventes adecuados para una etapa de reacción particular.
La preparación de los péptidos antagonistas de AT1R descritos en esta memoria puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de protección y desprotección y la selección de grupos protectores apropiados. La química de los grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999),
Los péptidos antagonistas de AT1R descritos en esta memoria también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos intermedios o finales. Isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números de masa. Por ejemplo, isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.
Todos los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden encontrarse junto con otras sustancias, tales como agua y disolventes (p. ej., hidratos y solvatos) o pueden aislarse.
En algunas realizaciones, los péptidos antagonistas de AT1R descritos en esta memoria están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que un compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida con un péptido antagonista de AT1R descrito en esta memoria. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97% o al menos aproximadamente 99% en peso de un péptido antagonista de AT1R descrito en esta memoria. Métodos para aislar compuestos y sus sales son rutinarios en la técnica.
Esta divulgación también presenta composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno (p. ej., dos o más) de los péptidos antagonistas de AT1R descritos en esta memoria (p. ej., los compuestos de fórmula (I)) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como un ingrediente activo, así como al menos un soporte farmacéuticamente aceptable (p. ej., adyuvante o diluyente). Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales por adición de ácidos, p. ej., sales formadas por reacción con ácidos hidrohalogenados (tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico), ácidos minerales (tales como ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico) y ácidos sulfónicos o carboxílicos alifáticos, alicíclicos, aromáticos o heterocíclicos (tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido phidroxibenzoico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido halobencenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, ácido toluenosulfónico y ácido naftalensulfónico).
El soporte en la composición farmacéutica debe ser «aceptable» en el sentido de que sea compatible con el ingrediente activo de la composición (y preferiblemente, capaz de estabilizar el ingrediente activo) y no perjudicial para el sujeto a tratar. Se pueden utilizar uno o más agentes solubilizantes como soportes farmacéuticos para el suministro de un péptido antagonista de AT1R activo. Ejemplos de otros soportes incluyen óxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa, lauril sulfato de sodio y D&C Amarillo n° 10.
La composición farmacéutica descrita en esta memoria puede incluir opcionalmente al menos un aditivo adicional seleccionado de un agente desintegrante, aglutinante, lubricante, agente aromatizante, conservante, colorante y cualquier mezcla de los mismos. Se pueden encontrar ejemplos de estos y otros aditivos en "Handbook of Pharmaceutical Excipients"; Ed. A.H. Kibbe, 3a Ed., American Pharmaceutical Association, USA y Pharmaceutical Press UK, 2000.
La composición farmacéutica descrita en esta memoria puede adaptarse para la administración parenteral, oral, tópica, nasal, rectal, bucal o sublingual o para la administración a través del tracto respiratorio, p. ej., en forma de un aerosol o polvo fino suspendido en aire. El término "parenteral", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intraperitoneal, intraocular, intra-aural o intracraneal, así como a cualquier técnica de infusión adecuada. En algunas realizaciones, la composición puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, micropartículas, gránulos, jarabes, suspensiones, soluciones, espray nasal, parches transdérmicos o supositorios.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica descrita en esta memoria puede contener un péptido antagonista de AT1R descrito en esta memoria que se disuelve en una solución acuosa. Por ejemplo, la composición puede incluir una solución acuosa de cloruro de sodio (p. ej., que contiene 0,9% en peso de cloruro de sodio) para que sirva como un diluyente.
Además, esta divulgación presenta un método de utilizar un péptido antagonista de AT1R como se describe arriba para tratar la hipertensión o preeclampsia, o para la fabricación de un medicamento para un tratamiento de este tipo. El método puede incluir administrar a un paciente (p. ej., un paciente durante el embarazo) que lo necesite una cantidad eficaz de la composición farmacéutica descrita en esta memoria. En algunas realizaciones de la divulgación, la hipertensión es inducida por el embarazo. En algunas realizaciones de la divulgación, la hipertensión puede ser hipertensión crónica o hipertensión gestacional. "Una cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de la composición farmacéutica que se requiere para conferir un efecto terapéutico al sujeto tratado. Las dosis efectivas variarán, como reconocen los expertos en la técnica, dependiendo de los tipos de enfermedades tratadas, de la vía de administración, del uso de excipientes y de la posibilidad de uso conjunto con otro tratamiento terapéutico.
Tal como se utiliza en esta memoria, los términos "tratamiento", "tratar" y "tratando" se refieren a revertir, aliviar, retrasar el inicio o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno descrito en esta memoria o uno o más de sus síntomas. En algunas realizaciones, el tratamiento se puede administrar después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento se puede administrar en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (p. ej., a la vista de un historial de síntomas y/o a la vista de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuarse después de que se hayan resuelto los síntomas, por ejemplo, para prevenir o retrasar su recurrencia.
La dosis típica del péptido antagonista de AT1R descrito en esta memoria puede variar dentro de un amplio intervalo y dependerá de diversos factores, tales como las necesidades individuales de cada uno de los pacientes y de la vía de administración. Dosis diarias ejemplares (p. ej., para administración subcutánea) pueden ser de al menos aproximadamente 0,5 mg (p. ej., al menos aproximadamente 1 mg, al menos aproximadamente 5 mg, al menos aproximadamente 10 mg o al menos aproximadamente 15 mg) y/o a lo sumo aproximadamente 200 mg (p. ej., a lo sumo aproximadamente 150 mg, a lo sumo aproximadamente 100 mg, a lo sumo aproximadamente 75 mg, a lo sumo aproximadamente 50 mg, a lo sumo aproximadamente 20 mg o a lo sumo aproximadamente15 mg) de un péptido antagonista de AT1R. La persona experta o el médico pueden considerar variaciones relevantes de este intervalo de dosificación e implementaciones prácticas para adaptarse a la situación en cuestión.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica para uso descrita en esta memoria se puede administrar una vez al día. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se puede administrar con más frecuencia que una vez al día (p. ej., dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se puede administrar mediante una infusión continua, tal como una infusión intravenosa (IV) o subcutánea (SC). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se puede administrar con menos frecuencia que una vez al día (p. ej., una vez cada dos días, una vez cada tres días o una vez a la semana).
Además, esta divulgación presenta una composición como se describe arriba, para uso en el tratamiento de la hipertensión o la preeclampsia.
En algunas realizaciones, la hipertensión es inducida por el embarazo. En algunas realizaciones, la hipertensión puede ser hipertensión crónica o hipertensión gestacional.
Los siguientes Ejemplos son ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
Ejemplos
Métodos Sintéticos Generales
1. Derivados de aminoácidos
Se adquirieron derivados de aminoácidos de proveedores comerciales (tales como Aapptec, Chem Impex International, EMD Millipore, PPL, PepTech y Peptides International), excepto para Fmoc-D-Phe(2-Phe) y Fmoc-Thr(Me). Se prepararon Fmoc-D-Phe(2-Phe) y Fmoc-Thr(Me) como sigue:
Síntesis de Fmoc-D-Phe (2-Ph)
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Fmoc-D-Phe(2-Br)-OH (923 mg, 2 mmol), ácido fenilborónico (366 mg, 3 mmol), acetato de paladio (II) (22 mg, 0,1 mmol), bicarbonato de sodio (504 mg, 6 mmol) y acetonitrilo-agua al 50% (10 ml) se combinaron dentro de un vial de vidrio compatible con microondas. Se burbujeó argón a través de la mezcla durante 1 minuto y el vial se selló inmediatamente. La mezcla de reacción se calentó a 70°C con agitación durante 30 minutos dentro de un reactor de microondas (Biotage). El paladio elemental formado durante la reacción se separó por filtración sobre celite. El filtrado se colocó en un tubo de centrífuga de 50 ml, se acidificó con HCl y se diluyó con agua hasta su capacidad. El producto oleoso se separó por centrifugación. El sedimento se lavó con agua, se disolvió en ferc.-butanol y se liofilizó para dar el producto objetivo en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 930 mg (100 %).
Síntesis de Fmoc-Thr(Me)
Se disolvió O-metil treonina (2,663 g, 20 mmol) en una solución de bicarbonato de sodio (5,04 g, 60 mmol) en agua (100 ml). Se añadió acetonitrilo (50 ml), seguido de una suspensión de Fmoc-OSu (6,747 g, 20 mmol) en acetonitrilo (50 ml), administrado en varias porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y, durante ese tiempo, se volvió homogénea. Luego se acidificó con HCl 2 M y se diluyó con 100 ml de agua. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío para dar el producto objetivo en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 6,745 g (95 %).
2. Síntesis de Péptidos
Las resinas se adquirieron de Peptides International. La D-glucamina se adquirió de ChemImpex o de TCI America. Todos los reactivos, productos químicos y disolventes adicionales se adquirieron de Sigma-Aldrich y VWR.
Los compuestos descritos en esta memoria se sintetizaron mediante métodos estándares en la química de los péptidos en fase sólida utilizando la metodología Fmoc. Los péptidos se ensamblaron de forma manual o automática utilizando un sintetizador de péptidos Tribute o un sintetizador de péptidos Symphony (Protein Technologies Inc., Tucson, Arizona), o mediante una combinación de síntesis manual y automática.
La HPLC preparativa se realizó en un sistema Waters Prep LC System, una columna Waters Sunfire C18, 100 Á, 5 gm, 30 x 100 mm a un caudal de 40 mL/min o en una columna de 50 x 100 mm a un caudal de 80 mL/min. La HPLC analítica de fase inversa se realizó en un cromatógrafo de líquidos Agilent Technologies Serie 1200rr utilizando una columna Agilent Zorbax C18, 1,8 gm, 2,6 x 50 mm a un caudal de 0,6 mL/min o una columna Agilent Zorbax C18, 1,8 gm, 4,6 x 50 mm a un caudal de 2 mL/min. Los análisis finales de los compuestos se realizaron en un cromatógrafo Agilent Technologies Serie 1200 mediante HPLC de fase inversa en una columna Phenomenex Gemini 110 Á C18, 3 gm, 2 x 150 mm a un caudal de 0,3 mL/min. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas por electropulverización MAT Finnigan LCQ o en un espectrómetro de masas por electropulverización LTQ XL (Thermo Scientific). A menos que se indique lo contrario, todas las reacciones se realizaron a temperatura ambiente. La siguiente bibliografía de referencia estándar proporciona una orientación adicional sobre la configuración experimental general, así como sobre la disponibilidad del material de partida y los reactivos requeridos: Kates, S.A., Albericio, F., Eds., Solid Phase Synthesis: A Practical Guide, Marcel Dekker, Nueva York, Basilea, 2000; Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons Inc., 2a Edición, 1991; Stewart, J.M., Young, J.D., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Company, 1984; Bisello, et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 22498-22505; Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149-2154; y Chang y White P.D., 'Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: a Practical Approach', Oxford University Press, Oxford, 2000.
Se utilizaron los siguientes grupos protectores para proteger los grupos funcionales de la cadena lateral de aminoácidos dados: Pbf (2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo) para Arg; tBu (t-butilo) para Tyr; Boc (tbutoxicarbonilo) para Lys; y Trt (tritilo) para His.
Cada una de las síntesis comenzó con la fijación manual del primer aminoácido a la resina de 2-clorotritilo. Generalmente, el aminoácido Fmoc se disolvió en diclorometano (DCM) a una concentración de 0,1-0,2 M, seguido de la adición de W,W-diisopropiletilamina (DIPEA) (5 eq). La solución resultante se añadió a resina de 2-clorotritilo seca (2 eq). La mezcla se hizo reaccionar durante 4 horas, seguido de la adición de metanol (al 10% v / v). Después de otros 30 minutos, se drenaron los reactivos y la resina se lavó con DMF.
Los acoplamientos de aminoácidos protegidos con Fmoc en el sintetizador Tribute fueron mediados con HBTU/NMM en DMF. Durante la síntesis se utilizaron ciclos únicos de 60 minutos con un exceso de 3-5 veces de aminoácidos protegidos con Fmoc activados. La arginina se acopló a lo largo de 3 horas. La eliminación del grupo protector Fmoc se controló mediante UV. Se realizaron múltiples (hasta 10 veces, según fuese necesario) lavados de dos minutos de la resina peptídica con piperidina al 20% en DMF.
Los acoplamientos de aminoácidos protegidos con Fmoc en el sintetizador Symphony fueron mediados con HBTU/DIPEA en NMP. Durante la síntesis se utilizaron ciclos únicos de 60 minutos con un exceso de 3-5 veces de aminoácidos protegidos con Fmoc activados. La arginina se acopló a lo largo de 3 horas. La eliminación del grupo protector Fmoc se logró con dos lavados de la resina peptídica con piperidina al 20% en DMF (lavado de 5 minutos seguido de lavado de 20 minutos).
Se emplearon acoplamientos mediados por DIC/HOBt o DIC/Oxyma Pure en DMF para todos los aminoácidos en modo manual. Durante la síntesis se utilizaron ciclos únicos de al menos 2 horas con un exceso de hasta 3 veces de aminoácidos protegidos con Fmoc activados. La compleción de los acoplamientos se evaluó con el test de ninhidrina (Kaiser).. La eliminación del grupo protector Fmoc se logró con dos lavados de la resina peptídica con piperidina al 20% en DMF (lavado de 5 minutos seguido de lavado de 20 minutos).
El residuo de Glac W-terminal se introdujo manualmente en dos etapas. En la primera etapa, se acopló ácido bromoacético o ácido cloroacético sobre la resina utilizando diisopropilcarbodiimida (DIC) como un reactivo de acoplamiento. En la segunda etapa, la resina se hizo reaccionar con D-glucamina (4 equivalentes) en NMP para desplazar el halógeno. Las resinas de N-bromoacetil-péptido se hicieron reaccionar con D-glucamina a temperatura ambiente y las resinas de W-cloroacetil-péptido se hicieron reaccionar a 50°C. La D-glucamina tiene una solubilidad limitada en NMP. Las reacciones se pueden ejecutar con D-glucamina suspendida en NMP. Opcionalmente, primero se hizo reaccionar D-glucamina con W,0-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA, 3-6 equivalentes) en NMP durante hasta 1 hora para dar una solución de D-glucamina sililada. Luego, la solución se añadió a la resina peptídica de W-haloacetilo. Las reacciones con D-glucamina se llevaron a cabo durante aproximadamente 16 horas.
Tras la compleción de la síntesis de péptidos, las resinas de péptidos se lavaron con DCM. Las resinas se trataron con TFA al 95%/agua y TIS (hasta un 5% v/v) durante 2 horas para eliminar los grupos protectores de la cadena lateral con la escisión concomitante del péptido de la resina. La mayor parte del cóctel de escisión se evaporó, los péptidos brutos se precipitaron con dietil éter y se separaron por centrifugación o filtración.
Los péptidos brutos se disolvieron en hasta 10 mL de mezclas de agua-acetonitrilo y se cargaron en una columna de HPLC preparativa.
Cada uno de los péptidos brutos se purificó con un tampón de ácido trifluoroacético (TFA), que contenía TFA al 0,01% en agua como Componente A y TFA al 0,01% en acetonitrilo al 95% como Componente B. Los péptidos se eluyeron con un gradiente de componente B. Las fracciones con una pureza superior al 95%, determinada por HPLC analítica de fase inversa, se reunieron y liofilizaron. Se encontró típicamente que los compuestos preparados tenían al menos un 95% de pureza.
A continuación se proporcionan síntesis de compuestos ilustrados específicamente.
Ejemplo 1: Síntesis de Compuesto 1.
La resina de 2-clorotritil poliestireno de partida (Peptides International, número de catálogo RCT-1083-PI, 1,39 mmol/g), 1,87 g, 2,6 mmol) se hizo reaccionar con una solución de Fmoc-D-1-Nal (1,3 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA, 6,5 mmol) en DCM (25 ml) durante 2,5 horas. Después de añadir MeOH (2,5 ml), la mezcla se hizo girar durante otros 30 minutos. Los reactivos se drenaron y la resina se lavó con DMF. La resina se dividió en dos recipientes de reacción de 40 ml (0,65 mmol por recipiente).
La síntesis de péptidos en fase sólida se realizó utilizando el sintetizador de péptidos Tribute. Los acoplamientos de aminoácidos protegidos con Fmoc en el sintetizador Tribute fueron mediados con HBTU/NMM en DMF. Durante la síntesis se utilizaron ciclos únicos de 60 minutos con 2,5 mmol de aminoácidos protegidos con Fmoc activados por recipiente (exceso de 3,8 veces). La arginina se acopló a lo largo de 3 horas. La eliminación del grupo protector Fmoc se controló mediante UV. Se realizaron múltiples (hasta 10 veces, según fuese necesario) lavados de dos minutos de la resina peptídica con piperidina al 20% en DMF. Los siguientes aminoácidos se acoplaron secuencialmente: Fmoc-Pro-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Boc-Sar-OH. A la conclusión de la síntesis automatizada, se combinaron las resinas de los dos recipientes de reacción.
El péptido en bruto se escindió de la resina con 30 mL de TFA al 95%/H2O y 1 mL de TIS durante 2 horas. Después de que se evaporó el disolvente, el péptido bruto se precipitó con dietil éter, se aisló por centrifugación y se secó en vacío. Rendimiento del péptido bruto: 1,513 g.
El péptido bruto se disolvió en 20 mL de acetonitrilo al 50%. El péptido se purificó mediante HPLC preparativa en la columna 50 x 100 mM en dos ciclos, cargando 10 ml de la solución de péptido bruto por ciclo. Las fracciones de menor pureza se combinaron y se volvieron a cargar en la columna de HPLC. Las fracciones puras de las tres operaciones se combinaron y liofilizaron para dar el Compuesto 1 objetivo en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 521,1 mg (29% basado en 74,3% de contenido de péptidos).
Los datos de MS observados y calculados (es decir, M+H) se proporcionan en la Tabla 3 que figura a continuación.
Ejemplo 2: Síntesis de Compuesto 4
El péptido se ensambló manualmente partiendo de 13,158 g (20 mmol) de resina de 2-clorotritil poliestireno (Peptides International, número de catálogo RCT-1083-PI, 1,52 mmol/g). Se añadió una solución de Fmoc-D-Phe(2-C1) (4,219 g, 10 mmol) y DIPEA (8,8 ml, 50 mmol) en DCM (75 ml) a la resina seca. La reacción se llevó a cabo durante 6 horas. Después de añadir metanol (8 ml), la mezcla se agitó durante 30 minutos, los reactivos se drenaron y la resina se lavó con DMF.
A partir de este punto, se emplearon acoplamientos mediados por DIC/Oxyma Pure en NMP. Durante la síntesis se utilizaron ciclos únicos de al menos 2 horas y de hasta 24 horas con un exceso de hasta 2 veces de aminoácidos protegidos con Fmoc activados. La compleción de los acoplamientos se evaluó con el test de ninhidrina. La eliminación del grupo protector Fmoc se logró con dos lavados de la resina peptídica con piperidina al 20% en DMF (lavado de 5 minutos seguido de lavado de 20 minutos).
Primero, el fragmento (6-8) se ensambló mediante acoplamiento secuencial de Fmoc-Pro-OH y Fmoc-His(Trt)-OH, seguido de la eliminación de Fmoc N-terminal. La resina se lavó con DCM y se secó en-vacío. El peso de la resina secada fue de 17,82 g; la sustitución fue de 0,56 mmol/g.
La síntesis continuó con 14,29 g (8 mmol) de la resina (6-8). Los siguientes derivados de aminoácidos se acoplaron secuencialmente: Fmoc-Val-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH. El grupo Fmoc N-terminal se eliminó para dar la resina peptídica (2-8).
En este punto, la resina se dividió en dos porciones desiguales: la porción más grande (5/8, 5 mmol) se utilizó en la síntesis continua de Compuesto 4 y la porción más pequeña (3/8, 3 mmol) se utilizó en la síntesis de Compuesto 29 (ver más adelante).
Se acopló Boc-Sar-OH (10 mmol) en la porción más grande de la resina para concluir la síntesis de péptidos en fase sólida de Compuesto 4.
El péptido bruto se escindió de la resina con 80 mL de TFA al 95%/H2O y 4 ml de TIS durante 2 horas. Después de que se evaporó el disolvente, el péptido bruto se precipitó con dietil éter, se recogió por filtración y se secó en vacío.
El precipitado (5,01 g) se disolvió en 50 mL de acetonitrilo al 50%. El péptido se purificó mediante HPLC preparativa en la columna de 50 x 100 mM en cinco ciclos, cargando 10 ml de la solución de péptido bruto por ciclo. Las fracciones puras se agruparon y liofilizaron para dar el Compuesto 4 objetivo en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 3039 mg (45% basado en 75% de contenido de péptidos).
Los datos de MS observados y calculados (es decir, M+H) se proporcionan en la Tabla 3 que figura a continuación.
Ejemplo 3: Síntesis de Compuesto 9
El péptido se ensambló manualmente partiendo de 58,8 g (100 mmol) de resina de 2-clorotritil poliestireno (CreoSalus CAT n° SC5055, sustitución 1,7 mmol/g;). Se añadió una solución de Fmoc-D-Phe(2-Me)-OH (28,1 g, 70 mmol) y DIPEA (49,3 ml, 280 mmol) en DCM (450 ml) a la resina seca. La reacción se llevó a cabo durante 2 horas. Después de añadir metanol (75 ml), la mezcla se agitó durante 10 minutos y los reactivos se drenaron. La resina se lavó con 3 x DCM/MeOH/DIEA (17:2:1, v/v/v), 2 x DCM, 2 x DMF y 2 x DCM.
A partir de este punto, se emplearon acoplamientos mediados por DIC/Oxyma Pure en NMP. Durante la síntesis se utilizaron ciclos únicos de al menos 2 horas y de hasta 16 horas con un exceso de hasta 2 veces de aminoácidos protegidos con Fmoc activados. La compleción de los acoplamientos se evaluó con el test de ninhidrina. La eliminación del grupo protector Fmoc se logró con dos lavados de la resina peptídica con piperidina al 20% en DMF (lavado de 10 minutos seguido de lavado de 30 minutos).
Primero, el fragmento (2-8) se ensambló mediante el acoplamiento secuencial de Fmoc-Pro-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Arg (Pbf)-OH. Se eliminó el grupo Fmoc W-terminal en arginina.
En este punto, la resina se dividió en dos porciones desiguales. La porción más grande (3/5, 42 mmol) se utilizó en la síntesis continua de Compuesto 9.
Se acopló Boc-Sar-OH (65 mmol) en la porción más grande de la resina para concluir la síntesis de péptidos en fase sólida de Compuesto 9.
Se añadieron 98,6 g de la resina peptídica a 1 L de cóctel frío de TFA/TES/H2O (94:3:3, v/v/v). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró y las perlas de resina se lavaron con TFA al 95% (3 x 70 mL). El filtrado se sometió a evaporación rotatoria para reducir el volumen a aproximadamente 150 mL. Se añadió dietil éter (500 mL). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter y luego se secó para dar el producto bruto (43,9 g).
La purificación por HPLC del péptido bruto se realizó en una columna C18 (101,6 x 250 mm, tamaño de partícula de 16 gm, tamaño de poro de 100 A, Kromasil). El componente A era TFA al 0,1% y el componente B era TFA al 0,1% en acetonitrilo al 60%. Las fracciones combinadas, que contenían el compuesto objetivo 9 en forma de una sal de TFA, se volvieron a cargar en la columna para el intercambio de sal. La columna se lavó con 4 L de acetonitrilo al 3% en una solución de acetato de amonio 0,1 M, pH 4,5. Se utilizó un sistema tampón de acetato para eluir el compuesto. El componente A del sistema tampón acetato era AcOH al 1% y el componente B era AcOH al 1% en acetonitrilo al 60%. Las fracciones combinadas se liofilizaron para dar el Compuesto 9 objetivo en forma de una sal acetato. Rendimiento: 29,532 g (57,9% basado en 82,5% de contenido de péptidos).
Los datos de MS observados y calculados (es decir, M+H) se proporcionan en la Tabla 3 que figura a continuación.
Ejemplo 4: Síntesis de Compuesto 29
La resina peptídica (2-8) descrita en el Ejemplo 2 anterior (3 mmol) se lavó a fondo con NMP. Se añadió una solución de ácido cloroacético (15 mmol) y DIC (15 mmol) en NMP (50 mL) y se realizó el acoplamiento durante 5 horas. Los reactivos se drenaron y la resina se lavó con NMP. La resina se transfirió a un recipiente de reacción compatible con el sintetizador de péptidos de microondas Liberty Blue y se lavó con NMP una vez más. Se añadió D-glucamina sólida (12 mmol) sobre la resina húmeda y el recipiente se colocó dentro de la cámara de reacción de Liberty Blue. Se suministró NMP (30 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C mediante irradiación con microondas con agitación concomitante con nitrógeno durante 16 horas. A continuación, la resina se lavó secuencialmente con DMF, agua, metanol y DCM.
El péptido bruto se escindió de la resina con 60 mL de TFA al 95%/H2Ü y 3 ml de TIS durante 2 horas. Después de que se evaporó el disolvente, el péptido bruto se precipitó con dietil éter y se aisló por centrifugación.
El precipitado se disolvió en 40 mL de acetonitrilo al 50%. El péptido se purificó mediante HPLC preparativa en la columna de 50 x 100 mM en cuatro ciclos, cargando 10 ml de la solución de péptido bruto por ciclo. Las fracciones puras se agruparon y liofilizaron para dar el Compuesto 29 objetivo en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 2013,5 mg (46% basado en 80% de contenido de péptidos).
Los datos de MS observados y calculados (es decir, M+H) se proporcionan en la Tabla 3 que figura a continuación.
Ejemplo 5: Síntesis de Compuesto 43
La resina de 2-clorotritil poliestireno de partida (Peptides International, número de (catálogo RCT-1083-PI, 1,5 mmol/g), 949 mg, 1,5 mmol) se hizo reaccionar con una solución de Fmoc-D- Phe(2-C1) (316 mg, 0,75 mmol, Chem-Impex) y DIPEA (3.75 mmol, 660 ul) en DCM (10 ml) durante 4 horas. Después de añadir MeOH (1 ml), la mezcla se hizo girar durante otros 30 minutos. Los reactivos se drenaron y la resina se lavó con DMF. Se colocó un tercio de esta resina (0,25 mmol) en un recipiente de reacción Symphony y se utilizó en la síntesis del Compuesto 46 utilizando el sintetizador de péptidos Symphony.
Los acoplamientos de aminoácidos protegidos con Fmoc en el sintetizador Symphony fueron mediados con HBTU/DIPEA en NMP. Durante la síntesis se utilizaron ciclos únicos de 60 minutos con un exceso de 4 veces de aminoácidos protegidos con Fmoc activados. La arginina se acopló a lo largo de 3 horas. La eliminación del grupo protector Fmoc se logró con dos lavados de la resina peptídica con piperidina al 20% en DMF (lavado de 5 minutos seguido de lavado de 20 minutos). Los siguientes aminoácidos se acoplaron secuencialmente: Fmoc-Pro-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-ciclopentilglicina-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, y Fmoc-Arg(Pbf)-OH. Se eliminó el grupo Fmoc N-terminal y la resina se lavó con NMP.
Se añadió a la resina una solución de ácido bromoacético (2,5 mmol) y DIC (2,5 mmol) en NMP (5 ml). La reacción se llevó a cabo durante 4 h. Se drenaron los reactivos y la resina se lavó con NMP. Se suspendió D-glucamina (1 mmol) en NMP (5 ml). Se añadió a la suspensión W,0-bis(trimetilsilil)acetamida (3 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos, tiempo durante el cual se disolvió la mayor parte de la D-glucamina. Se añadió a la resina la solución casi transparente de D-glucamina sililada. La reacción se llevó a cabo durante la noche. Los reactivos se drenaron y la resina se lavó con NMP, MeOH y DCM.
El péptido en bruto se escindió de la resina con 5 mL de TFA al 95%/H2O y 0,2 mL de TIS durante 2 horas. Después de que se evaporó el disolvente, el péptido bruto se precipitó con dietil éter y se aisló por centrifugación.
El precipitado se disolvió en 5 mL de acetonitrilo al 50%. El péptido se purificó mediante HPLC preparativa en la columna 30 x 100 mM. Las fracciones puras se agruparon y liofilizaron para dar el compuesto 43 objetivo en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 66,6 mg (17% basado en 78,7% de contenido de péptidos).
Los datos de MS observados y calculados (es decir, M+H) se proporcionan en la Tabla 3 que figura a continuación.
Ejemplo 6: Síntesis de Compuesto 46
La resina de 2-clorotritil poliestireno de partida (Peptides International, (número de catálogo RCT-1083-PI, 1,52 mmol/g), 2,632 g, 4 mmol) se hizo reaccionar con una solución de Fmoc-D- Phe(2-Me) (2 mmol) y DIPEA (10 mmol) en DCM (20 ml) durante 4 horas. Después de añadir MeOH (2 ml), la mezcla se hizo girar durante otros 30 minutos. Los reactivos se drenaron y la resina se lavó con DMF. La mitad de la resina (1 mmol) se dividió entre cuatro recipientes de reacción Symphony (0,25 mmol por recipiente). La síntesis de péptidos en fase sólida continuó en el sintetizador de péptidos Symphony en paralelo, utilizando un protocolo de acoplamiento idéntico para cada uno de los recipientes.
Los acoplamientos de aminoácidos protegidos con Fmoc en el sintetizador Symphony fueron mediados con HBTU/DIPEA en NMP. Durante la síntesis se utilizaron ciclos únicos de 60 minutos con un exceso de 4 veces de aminoácidos protegidos con Fmoc activados. La arginina se acopló a lo largo de 3 horas. La eliminación del grupo protector Fmoc se logró con dos lavados de la resina peptídica con piperidina al 20% en DMF (lavado de 5 minutos seguido de lavado de 20 minutos). Los siguientes aminoácidos se acoplaron secuencialmente: Fmoc-Pro-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-ciclohexilgiycina-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH y Fmoc-Arg(Pbf)-OH. Se eliminó el grupo Fmoc N-terminal y las resinas se combinaron en un recipiente de reacción de cuarzo de 40 ml compatible con el sintetizador de péptidos Tribute. La resina de péptido (2-8) se lavó a fondo con NMP.
Se añadió una solución de ácido cloroacético (5 mmol) y DIC (5 mmol) en NMP (15 mL) y se realizó el acoplamiento durante 16 horas en el sintetizador Tribute. Los reactivos se drenaron y la resina se lavó con NMP. Se añadió D-glucamina sólida (4 mmol) sobre la resina húmeda, seguido de NMP (20 ml). El recipiente de reacción se colocó en el sintetizador Tribute y se calentó a 50°C mediante irradiación IR con agitación concomitante en vórtice durante 16 horas. A continuación, la resina se lavó secuencialmente con DMF, agua, metanol y DCM.
El péptido bruto se escindió de la resina con 20 mL de TFA al 95%/H2O y 0,5 ml de TIS durante 2 horas. Después de que se evaporó el disolvente, el péptido bruto se precipitó con dietil éter y se aisló por centrifugación.
El precipitado se disolvió en 20 mL de acetonitrilo al 50%. El péptido se purificó mediante HPLC preparativa en la columna 50 x 100 mM en dos ciclos, cargando 10 ml de la solución de péptido bruto por ciclo. Las fracciones puras se agruparon y liofilizaron para dar el compuesto 46 objetivo en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 601,2 mg (38% basado en 75,7% de contenido de péptidos).
Los datos de MS observados y calculados (es decir, M+H) se proporcionan en la Tabla 3 que figura a continuación.
Ejemplo 7: Síntesis de Compuesto 31
La resina de 2-clorotritil poliestireno de partida (Peptides International, (número de catálogo RCT-1083-PI, 1,58 mmol/g), 1,266 g, 2 mmol) se hizo reaccionar con una solución de Fmoc-D- Phe(2-C1) (422 mg, 1 mmol) y DIPEA (880 pl, 5 mmol) en DCM (10 ml) durante 4 horas. Se añadió MeOH (1 ml) y la mezcla se hizo girar durante otros 30 minutos. Los reactivos se drenaron y la resina se lavó con DMF. La resina se dividió entre cuatro recipientes de reacción Symphony (0,25 mmol por recipiente). La síntesis de péptidos en fase sólida continuó en el sintetizador de péptidos Symphony en paralelo, utilizando un protocolo de acoplamiento idéntico para cada uno de los recipientes.
Los acoplamientos de aminoácidos protegidos con Fmoc en el sintetizador Symphony fueron mediados con HBTU/DIPEA en NMP. Durante la síntesis se utilizaron ciclos únicos de 60 minutos con un exceso de 4 veces de aminoácidos protegidos con Fmoc activados. La arginina se acopló a lo largo de 3 horas. La eliminación del grupo protector Fmoc se logró con dos lavados de la resina peptídica con piperidina al 20% en DMF (lavado de 5 minutos seguido de lavado de 20 minutos). Los siguientes aminoácidos se acoplaron secuencialmente: Fmoc-Pro-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-ciclohexilgiycina-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH y Fmoc-Arg(Pbf)-OH. Se eliminó el grupo Fmoc N-terminal y las resinas se combinaron en un recipiente de síntesis de péptidos manual. La resina de péptido (2-8) se lavó a fondo con NMP.
Se añadió una solución de ácido bromoacético (1,389 g, 10 mmol) y DIC (1,54 ml, 10 mmol) en NMP (20 mL) y el acoplamiento se realizó durante la noche. Los reactivos se drenaron y la resina se lavó con NMP.
Se suspendió D-glucamina (725 mg, 4 mmol) en NMP (40 ml), seguido de la adición de W,0-bis(trimetilsilil)acetamida. La mezcla se agitó durante 30 min para dar una solución casi transparente de D-glucamina sililada. La solución se añadió a la resina y la reacción se llevó a cabo durante la noche. A continuación, la resina se lavó secuencialmente con DMF, metanol y DCM.
El péptido bruto se escindió de la resina con 20 mL de TFA al 95%/H2O y 0,5 ml de TIS durante 2 horas. Después de que se evaporó el disolvente, el péptido bruto se precipitó con dietil éter y se aisló por centrifugación.
El precipitado se disolvió en 20 mL de acetonitrilo al 50%. El péptido se purificó mediante HPLC preparativa en la columna 50 x 100 mM en dos ciclos, cargando 10 ml de la solución de péptido bruto por ciclo. Las fracciones puras se agruparon y liofilizaron para dar el Compuesto 31 objetivo en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 384 mg (32% basado en 83,5% de contenido de péptidos).
Los datos de MS observados y calculados (es decir, M+H) se proporcionan en la Tabla 3 que figura a continuación.
Ejemplo 8: Síntesis de Compuestos 2, 3, 5-8, 10-28, 30, 32-42, 44 y 45
Los compuestos 2, 3, 5-8, 10-28, 30, 32-42, 44 y 45 se sintetizaron utilizando los métodos descritos en los Ejemplos 1-7.
Los datos de MS observados y calculados (es decir, M+H) de los Compuestos 1-46, así como la pureza de estos compuestos se resumen en la Tabla 3 que figura a continuación.
Tabla 3
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Ejemplo 9: Actividad agonista y antagonista del receptor AT1 medida por ensayo FLIPR
Los agonistas del receptor ATI (AT1R) aumentan el flujo intracelular de iones calcio. Los antagonistas de AT1R pueden reducir el efecto agonista. La actividad agonista y antagonista de los Compuestos 1-46 arriba descritos se evaluó en un ensayo de lector de placas con formación de imágenes por fluorescencia (FLIPR) basado en células. Primero se testó el agonismo de los compuestos (Parte I) seguido de la adición del agonista de AT1R angiotensina II para testar la actividad antagonista (Parte II). Este ensayo utilizó una línea celular estable que expresa hATIR (ChanTest hATIR; ChanTest Corp A628). El flujo intracelular de calcio en respuesta al agonista se midió mediante la medición en tiempo real de la fluorescencia inducida a través de la interacción de Ca2+ (liberado de las reservas intracelulares) y el colorante sensible al calcio. En la Parte I, las células se expusieron a concentraciones variables de compuestos de prueba y se midió inmediatamente la actividad agonista (CE50 y Eficacia). En la Parte II, después de una incubación de 20 minutos con compuestos de prueba, se añadió una concentración fija de agonista (Angiotensina II) y se midió de nuevo la fluorescencia resultante para determinar la actividad antagonista (CI50 y Eficacia).
Las células estables ChanTest hATIR se mantuvieron en F12 de Ham que contenía suero bovino fetal inactivado por calor (FBS-HI) al 10% (v/v), Glutamax 4 mM, NEAA al 1%, plasmocina 50 ng/ml, G418 400 pg/mL a 37 ° C bajo 5% de CO2 en una atmósfera humidificada.
Para el ensayo FLIPR, células ChanTest hATIR se tripsinizaron con 6 ml de solución de tripsina EDTA y se recolectaron en DMEM exento de rojo fenol que contenía FBS-HI al 10%, Glutamax 4 mM y se contaron, centrifugaron y resuspendieron en el mismo medio. La suspensión de células se añadió a los pocillos de placas de fondo claro PDL negras de 384 pocillos a razón de 2,5 x 104 células/pocillo, 20 pl/pocillo.
Ensayo FLIPR
Preparación de Tampón de Carga:
• Tampón de Carga: se disolvió 1 vial de reactivo de ensayo a granel de calcio 5 en 100 ml de tampón Hepes 1X HBSS-20 mM.
• Se resuspendió probenecid a 1 M en NaOH 1 M. Una vez que el probenecid había pasado a solución, se añadió un volumen igual de H2O para hacer una solución de 500 mM seguido de una dilución 1:100 en el Tampón de Carga para una concentración de trabajo de 5 mM. El pH se ajustó a 7,4 utilizando NaOH 1 M.
Carga de las células con Tampón de Carga
• Se retiraron las placas de células de la incubadora y se añadieron a cada uno de los pocillos 25 pl de Tampón de Carga que contenía probenecid (5 mM).
• Las placas se incubaron durante 1 hora a 37°C bajo 5% de CO2 en una atmósfera humidificada.
Adquisición de imagen de calcio
• FLIPR Tetra se configuró con los siguientes parámetros por defecto y un modo de lectura con una longitud de onda de excitación de 470-495 nm y una longitud de onda de emisión de 515-575 nm según se determina mediante la selección del filtro:
° Aumento de 50
° Intensidad de excitación del 80% (Defecto)
° Tiempo de exposición de 0,4 segundos (Defecto)
• La placa de células se transfirió al FLIPR Tetra, junto con la placa de compuesto de 384 pocillos. Las etapas restantes del ensayo se llevaron a cabo por FLIPR Tetra. Se tomó una lectura de referencia a intervalos de 1 segundo (s) durante 10 s seguido de la adición de 5 pl de compuestos 10X. La señal de fluorescencia inducida por el compuesto se midió luego durante 3 minutos con lecturas tomadas a intervalos de 1 s.
• La placa de células se retiró del FLIPR y se dejó a un lado durante 17 minutos adicionales.
• La placa de células se transfirió luego al FLIPR Tetra, junto con la placa de dilución del agonista de angiotensina II de 384 pocillos. Se tomó una lectura de referencia a intervalos de 1 segundo (s) durante 10 segundos, seguido de la adición de 5,5 pl de agonista de angiotensina II 10X. A continuación, se midió la señal de fluorescencia inducida por agonista durante 3 minutos con lecturas tomadas a intervalos de 1 s.
• En general, cada uno de los pocilios del ensayo FLIPR estaba compuesto por los siguientes componentes en un volumen total de 55,5 pl:
20 pl 2,5 x 104 células
25 pl Tampón de Carga de Calcio 5
5 pl 10X compuesto de prueba o de referencia
5,5 pl 10X agonista de Angiotensina II (concentración final 10 nM)
Los resultados del curso en el tiempo del ensayo FLIPR de Calcio 5 se expresaron como unidades de luz de fluorescencia relativa (RFU). Los valores máximos menos mínimos (Max - Min) se utilizaron para cuantificar la fuerza de la señal. Las RFU medias se calcularon a partir de valores replicados y se trazaron en el eje y frente a la concentración del compuesto en una escala logarítmica en el eje x, y un sitio de unión único, modelo de respuesta de concentración de cuatro parámetros: (MIN+((MAX-MIN)/(1+((CE50/x)AHill)))), se utilizó para realizar análisis de regresión no lineal, generando curvas de concentración-respuesta. Los parámetros reseñados incluyeron la potencia agonista CE50 (la concentración que provoca la respuesta agonista semi-máxima), la potencia antagonista CI50 (la concentración que provocan la inhibición semi-máxima de la respuesta agonista para los compuestos antagonistas) y la eficacia (% MPE: porcentaje del efecto máximo posible).
Los Compuestos 1-46 y cuatro compuestos de referencia se testaron en el ensayo anterior. Los cuatro compuestos de referencia son: (1) sarilesina (es decir, [Sar1, Ile8]AngII: Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ile-OH, ("Compuesto de Referencia 1"), (2) [Sar1, D-Phe8]AngII: Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-D-Phe-OH ("Compuesto de Referencia 2"), Samanen et al. J. Med.Chem 1988, 31, 510-516, (3) Angiotensina II: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH (es decir, un agonista endógeno que no tiene actividad antagonista) ("Compuesto de Referencia 3") y (4) valsartán ("Compuesto de Referencia 4"). Los resultados se resumen en la Tabla 4 que figura a continuación.
Como se muestra en la Tabla 4, los Compuestos 1-46 exhibieron una actividad antagonista similar a la de los antagonistas de referencia (es decir, los Compuestos de Referencia 1, 2 y 4) y tenían actividades agonistas significativamente reducidas en comparación con los antagonistas peptídicos de AT1R de referencia (es decir, los Compuestos de Referencia 1 y 2), lo que sugiere que estos compuestos pueden utilizarse para tratar trastornos (p. ej., trastornos de hipertensión, preeclampsia o enfermedades renales) en pacientes durante el embarazo sin provocar un efecto presor no deseado.
Tabla 4.
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Ejemplo 10: Evaluación en un modelo animal in vivo de preeclampsia
Los compuestos descritos en esta divulgación se evaluaron en un modelo animal in vivo de preeclampsia, tal como se describe por Hering et al., Hypertension 2010, 56, 311-318 con modificaciones. Brevemente, ratas embarazadas cronometradas y cateterizadas de proveedor (vasos yugulares y carótidos) llegaron el día 10 de gestación (GD), para su uso en experimentos de GD13 a 20. Los pesos corporales maternos (BW) de GD10-12 se utilizaron para ayudar a predecir el estado de embarazo para la designación de tratamiento. El GD12, las ratas se asignaron a grupos de tratamiento. El GD13, las ratas se implantaron típicamente con bombas ALZET®, una que contenía angiotensina II (o solución salina para ratas de control, infusión IV) y otra que contenía un compuesto de prueba (o vehículo para ratas de control, infusión SC). Desde el GD14 hasta el GD20 se realizaron mediciones diarias de BW. En el espacio del GD14 al GD19, las mediciones de la presión arterial media (MAP) se tomaron al menos en dos días separados (GD14 y GD17), pero pueden ser tan frecuentes como a diario. El GD19, después de la medición final de MAP, las ratas se colocaron en jaulas metabólicas durante 4 horas para la recogida de orina. Las muestras de orina se centrifugaron y el sobrenadante se analizó mediante ELISA de albúmina de rata para testar la albuminuria.
Los compuestos descritos en esta divulgación mostraron una reducción en MAP y albuminuria en comparación con el vehículo el Día 19, lo que indica una mejora de la hipertensión gestacional y la proteinuria asociadas con la preeclampsia.
Otras realizaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (46)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
AA1 -Arg-Val-AA4-AA5-His-Pro-AA8-OH (I),
en donde
AA1 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en sarcosina y ((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)glicina;
AA4 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en tirosina o mefa-tirosina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo e hidroxilo;
AA5 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en valina, leucina, isoleucina, glicina, alanina, fenilalanina, treonina, lisina y tirosina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 , cicloalquilo C4-6 NH2 , arilo y heteroarilo; y
AA8 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en 1 -naftilalanina, (3-benzotienilo)alanina y fenilalanina sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , cicloalquilo C4-6 , halo, CN, arilo y heteroarilo, en que el al menos un sustituyente está en la posición 2 del anillo de fenilo de la fenilalanina;
en donde AA8 es un residuo de D-aminoácido, y cada uno de Arg, Val, AA4, AA5, His y Pro en la fórmula (I) es un residuo de L-aminoácido;
y en donde el compuesto de fórmula (I) exhibe actividad antagonista del receptor de angiotensina-1.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde AA4 es tirosina opcionalmente sustituida con al menos un sustituyente, en que el al menos un sustituyente está en la posición 3 del anillo fenilo de la tirosina, por ejemplo en donde a A4 es tirosina, mefa-tirosina, 3-hidroxitirosina o 3-clorotirosina.
3. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en donde AA5 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en valina, leucina, isoleucina, glicina, alanina, fenilalanina, treonina, lisina y tirosina, cada una de los cuales está opcionalmente sustituida con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH3 , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, NH2 , tienilo, y tiazolilo, por ejemplo, en donde AA5 es valina, isoleucina, ciclobutilglicina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, ciclohexilalanina, leucina, o-metil treonina, lisina, fenilalanina, tirosina, 4-aminofenilalanina, 3-tienilalanina, 2-tienilalanina o 4-tiazolilalanina, por ejemplo en donde AA5 es valina, isoleucina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina u O-metil treonina.
4. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en donde AA8 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en D-1-naftilalanina, D-(3-benzotienil)alanina y D-fenilalanina sustituida con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH3 , CF3 , Cl, Br, CN y fenilo, por ejemplo en donde AA8 es D-1-naftilalanina, D-(3-benzotienil)alanina, D-2-clorofenilalanina, D-2-bromofenilalanina, D-2-metilfenilalanina, D-2-trifluorometilfenilalanina, D-2-cianofenilalanina, D-2-fenilfenilalanina, D-2,4-diclorofenilalanina o D-2,6-dimetilfenilalanina.
5. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en donde AA1 es sarcosina.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde AA4 es tirosina, mefa-tirosina, 3-hidroxitirosina o 3-clorotirosina.
7. El compuesto de las reivindicaciones 5 o 6, en donde AA5 es valina, isoleucina, lisina, tirosina, 4-aminofenilalanina, ciclohexilalanina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, fenilalanina, O-metil treonina, 3-tienilalanina, 2-tienilalanina o 4-tiazolilalanina.
8. El compuesto de las reivindicaciones 5, 6 o 7, en donde AA8 es D-1-naftilalanina, D-(3-benzotienil)alanina, D-2-clorofenilalanina, D-2-bromofenilalanina, D-2-metilfenilalanina, D-2- trifluorometilfenilalanina, D-2-cianofenilalanina, D-2-fenilfenilalanina, D-2,4-diclorofenilalanina o D-2,6-dimetilfenilalanina.
9. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en donde AA1 es ((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)glicina.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde AA4 es tirosina.
11. El compuesto de la reivindicación 9 o 10, en donde AA5 es valina o ciclohexilglicina.
12. El compuesto de la reivindicación 9, 10 u 11, en donde AA8 es D-1-naftilalanina, D-(3-benzotienil)alanina, D-2-clorofenilalanina, D-2-metilfenilalanina o D-2-fenilfenilalanina.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es
(1) Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-1Nal)-OH;
(2) Sar-Arg-Val-Tyr-Lys-His-Pro-(D-1 Nal)-OH;
(3) Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2-CF3))-OH;
(4) Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH;
(5) Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2-CN))-OH;
(6) Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Ph))-OH;
(7) Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2,4-diCl))-OH;
(8) Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2,6-diMe))-OH;
(9) Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Me))-OH;
(10) Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-(3-benzotienil)alanina)-OH;
(11) Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Br))-OH;
(12) Sar-Arg-Val-Tyr-Tyr-His-Pro-(D-1 Nal)-OH;
(13) Sar-Arg-Val-Tyr-Aph-His-Pro-(D-1 Nal)-OH;
(14) Sar-Arg-Val-Tyr-Cha-His-Pro-(D-1 Nal)-OH;
(15) Sar-Arg-Val-Tyr-Cpg-His-Pro-(D-1 Nal)-OH;
(16) Sar-Arg-Val-Tyr-Phe-His-Pro-(D-1 Nal)-OH;
(17) Sar-Arg-Val-Tyr-Thr(Me)-His-Pro-(D-1 Nal)-OH;
(18) Sar-Arg-Val-Tyr-Cpg-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH;
(19) Sar-Arg-Val-Tyr-Chg-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH;
(20) Sar-Arg-Val-Tyr-Aph-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH;
(21) Sar-Arg-Val-Tyr-Thr(Me)-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH;
(22) Sar-Arg-Val-Tyr-(3-Thi)-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH;
(23) Sar-Arg-Val-Tyr-(2-Thi)-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH;
(24) Sar-Arg-Val-Tyr-(Ala(4-Thz))-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH;
(25) Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH;
(26) Sar-Arg-Val-Tyr-Chg-His-Pro-(D-Phe(2-CF3))-OH;
(27) Sar-Arg-Val-Tyr-Chg-His-Pro-(D-Phe(2-Me))-OH;
(28) Sar-Arg-Val-Tyr(3-Cl)-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH;
(29) Glac-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH
(30) Sar-Arg-Val-(mTyr)-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH;
(31) Glac-Arg-Val-Tyr-Chg-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH
(32) Sar-Arg-Val-DOPA-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH;
(33) Sar-Arg-Val-Aph-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH;
(34) Sar-Arg-Val-Tyr- Chg-His-Pro-(D-1Nal)-OH;
(35) Sar-Arg-Val-Tyr-Chg-His-Pro-(D-(3-benzotienil)alanina)-OH;
(36) Sar-Arg-Val-Tyr-Chg-His-Pro-(D-Phe(2-Ph))-OH;
(37) Glac-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-1 Nal)-OH;
(38) Glac-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-(3-benzotienil)alanina)-OH;
(39) Glac-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Ph))-OH;
(40) Glac-Arg-Val-Tyr-Chg-His-Pro-(D-lNal)-OH;
(4 1 ) Glac-Arg-Val-Tyr-Chg-His-Pro-(D-(3-benzotienil)alanina)-OH;
(42) Glac-Arg-Val-Tyr-Chg-His-Pro-(D-Phe(2-Ph))-OH;
(43) Glac-Arg-Val-Tyr- Cpg-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH;
(44) Glac-Arg-Val-Tyr- Cpg-His-Pro-(D-Phe(2-Me))-OH;
(45) Glac-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Me))-OH; o
(46) Glac-Arg-Val-Tyr-Chg-His-Pro-(D-Phe(2-Me))-OH.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
(4) Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH;
(9) Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Me))-OH;
(29) Glac-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH
(31) Glac-Arg-Val-Tyr-Chg-His-Pro-(D-Phe(2-Cl))-OH
(45) Glac-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Me))-OH; o
(46) Glac-Arg-Val-Tyr-Chg-His-Pro-(D-Phe(2-Me))-OH.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(D-Phe(2-Me))-OH.
16. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 para uso en el tratamiento de la hipertensión, la preeclampsia o una enfermedad renal inducida por el embarazo.
18. Una composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la hipertensión es inducida por embarazo, preeclampsia o enfermedad renal.
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