UA121047C2 - Антитіло до igf-1r та його застосування для діагностики раку - Google Patents
Антитіло до igf-1r та його застосування для діагностики раку Download PDFInfo
- Publication number
- UA121047C2 UA121047C2 UAA201711486A UAA201711486A UA121047C2 UA 121047 C2 UA121047 C2 UA 121047C2 UA A201711486 A UAA201711486 A UA A201711486A UA A201711486 A UAA201711486 A UA A201711486A UA 121047 C2 UA121047 C2 UA 121047C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- ise
- antibody
- specified
- antigen
- expression
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 109
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 28
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 115
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 66
- 230000004807 localization Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 106
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 84
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 81
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 64
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 62
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 62
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 62
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 48
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 claims description 23
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 claims description 23
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 23
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 20
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 19
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 claims description 11
- 238000010186 staining Methods 0.000 claims description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 9
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 claims description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 claims description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 claims description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 2
- 230000018732 detection of tumor cell Effects 0.000 claims description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 claims 1
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 29
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 26
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 12
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 8
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 7
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 7
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 5
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 5
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 3
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-OIOBTWANSA-N Yttrium-86 Chemical compound [86Y] VWQVUPCCIRVNHF-OIOBTWANSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000013115 immunohistochemical detection Methods 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000010845 search algorithm Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 101150082201 ASIP gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 101100397216 Arabidopsis thaliana ISE2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100301840 Arabidopsis thaliana RH47 gene Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005220 Bischofia javanica Species 0.000 description 1
- 235000010893 Bischofia javanica Nutrition 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000017788 Cydonia oblonga Nutrition 0.000 description 1
- 241000283715 Damaliscus lunatus Species 0.000 description 1
- 235000005459 Digitaria exilis Nutrition 0.000 description 1
- 101100285518 Drosophila melanogaster how gene Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N Estradiol Cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N 0.000 description 1
- 102100030341 Ethanolaminephosphotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100172525 Homo sapiens SELENOI gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine Natural products O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101000844611 Metallosphaera sedula (strain ATCC 51363 / DSM 5348 / JCM 9185 / NBRC 15509 / TH2) DNA-binding protein 7 Proteins 0.000 description 1
- XDMCWZFLLGVIID-SXPRBRBTSA-N O-(3-O-D-galactosyl-N-acetyl-beta-D-galactosaminyl)-L-serine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 XDMCWZFLLGVIID-SXPRBRBTSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000697033 Ostracion meleagris Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001323321 Pluto Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000046146 Pueraria lobata Species 0.000 description 1
- 235000010575 Pueraria lobata Nutrition 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 101100389672 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) ERG6 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 description 1
- 241001648319 Toronia toru Species 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002038 chemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 101150116749 chuk gene Proteins 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000011961 computed axial tomography Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-IGMARMGPSA-N copper-64 Chemical compound [64Cu] RYGMFSIKBFXOCR-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N copper-67 Chemical compound [67Cu] RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000000104 diagnostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-OIOBTWANSA-N iodane Chemical compound [124IH] XMBWDFGMSWQBCA-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 231100001222 nononcogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 238000003751 purification from natural source Methods 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- SIXSYDAISGFNSX-NJFSPNSNSA-N scandium-47 Chemical compound [47Sc] SIXSYDAISGFNSX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- -1 small molecule compounds Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2869—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against hormone receptors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/77—Internalization into the cell
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4745—Insulin-like growth factor binding protein
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/575—Hormones
- G01N2333/65—Insulin-like growth factors (Somatomedins), e.g. IGF-1, IGF-2
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Винахід стосується антитіла до IGF-1R (рецептора інсуліноподібного фактора росту 1), способу виявлення in vitro або ex vivo наявності і/або локалізації пухлинних клітин, експресуючих IGF-1R та набору, що містить таке антитіло.
Description
Даний винахід належить до нового антитіла, зокрема, до моноклонального антитіла, здатного зв'язуватися з ІЗБЕ-1К, а також до послідовностей амінокислот та нуклеїнових кислот, кодуючих вказане антитіло.
Рецептор інсуліноподібного фактора росту 1, який називається ІСБЕ-1К (або іноді ІЕЕ), являє собою рецептор з тирозинкіназною активністю, який має 7095 гомології з інсуліновим рецептором ІК. ІСЕ-1К являє собою глікопротеїн з молекулярною масою приблизно 350000. Це гетеротетрамерний рецептор, в якому кожна з половин, зв'язаних дисульфідними містками, складається з позаклітинної а-субодиниці та трансмембранної В-субодиниці. ІЗЕ-1К зв'язує
ІСЕ1 та ІСЕ2 з дуже високою афінністю (Ка 1 нм), але у рівній мірі здатний зв'язуватися з інсуліном з афінністю в 100-1000 разів нижче. | навпаки, ІК зв'язує інсулін з дуже високою афінністю, хоча ІСЕ зв'язуються тільки з інсуліновим рецептором з афінністю в 100 разів нижче.
Тирозинкіназні домени ІСБЕ-1К та ІК мають дуже високу гомологію послідовностей, тоді як зони з більш слабкою гомологією відповідно належать до багатої на цистеїн ділянки, розташованої на а-субодиниці і на С-кінцевій частини В-субодиниці. Відмінності в послідовностях, що спостерігаються в а-субодиниці, розташовані в ділянці зв'язування лігандів і тому лежать в основі відносної афінності ІЗЕ-1К. та ІК до ІСЕ та інсуліну, відповідно. Відмінності у С-кінцевій частині В-субодиниці призводять до розбіжності у сигнальних шляхах двох рецепторів; мітогенні, диференціювальні та антиапоптозні ефекти опосередкуються ІСЗБ-1К, тоді як активація ІК, насамперед, включає ефекти на рівні метаболічних шляхів.
Роль системи ІСЕ в канцерогенезі стала предметом інтенсивних досліджень в останні 20 років. Ця зацікавленість виникла у зв'язку з виявленням того факту, що ІСЕ-1К, додатково до його мітогенних та антиапоптозних властивостей, мабуть, необхідний для становлення та підтримання трансформованого фенотипу. Фактично було точно встановлено, що у величезному різноманітті клітин надекспресія або конститутивна активація ІСЗЕ-1К призводить до росту клітин незалежно від носія в середовищах, які не містять фетальної бичачої сироватки, і до утворення пухлин у бестимусних мишей. Сама по собі ця властивість не є унікальною, оскільки ціла низка продуктів надекспресованих генів може трансформувати клітини, включаючи значну кількість рецепторів факторів росту. Однак вирішальним відкриттям, яке наглядно продемонструвало основну роль, що виконує ІСЕ-1Е в трансформації, було виявлення того, що
ІСЕ-1В: клітини, в яких ген, кодуючий ІСЕ-1Е, був інактивований, є повністю несприйнятливими до трансформації різними агентами, звичайно здатними трансформувати клітини, такими як білок Е5 вірусу папіломи великої рогатої худоби, надекспресія ЕСЕК або РОСЕРЕ, Т-антиген 5М 40, активований Ках або комбінація цих двох останніх факторів.
В такому контексті ІЗЕ-1К довгий час розглядався як цікава мішень в онкології. Була ініційована велика кількість проектів, направлених на ІСБЕ-1К (із застосуванням гуманізованих або людських антитіл або низькомолекулярних сполук), для розробки антагоністів ІСЕ-1 для лікування ракових захворювань, і було виконано більше 70 клінічних випробувань за різними показаннями. Проте, до сьогоднішнього дня жоден з цих проектів не був успішним, і на ринку немає антитіл до ІСЕ-1В.
Метою даного винаходу є одержання щонайменше одного реагенту, який може бути використаний як діагностичний або прогностичний біомаркер для виявлення і/або моніторингу онкогенних розладів, особливо тих, що характеризуються експресією ІЗЕ-1К, або тих, що опосередковані аберантною експресією ІСБ-1Н8.
Раніше повідомлялося про попередні спроби одержати антитіло, що має цінність, яке можна використовувати як відповідний діагностичний або прогностичний інструмент, але жодна з них не була задовільною.
Як буде видно з наступних прикладів, автори винаходу несподівано показали, що комерційно доступні антитіла, які донині звичайно використовуються для кількісної оцінки пухлин, експресуючих ІСЕ-1К, мабуть, є неактуальними, оскільки вони дають помилково позитивний і/або помилково негативний результат. Ця проблема призвела, зокрема, до невдачі в клінічних випробуваннях з антитілами до ІСЕ-1К через вибір пацієнтів, а не реальної активності антитіл до ІСБЕ-18.
Більше того, перші випробування, виконані з використанням комерційно доступних антитіл, показали невідповідність між кількісною оцінкою ІЕ-1К і протипухлинною активністю цільових
АРрС (англ. апіїроду агид сопіцдаце - кон'югат антитіло-лікарський засіб), що використовуються в терапії.
Даний винахід призначений для усунення цієї проблеми за допомогою нового антитіла, яке, на відміну від вже існуючих, здатне до деформації, що корелює з фармакологією терапії, націленої на ІСБЕ-18.
Згідно з першим аспектом, об'єктом даного винаходу є виділене антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент, який з високою афінністю зв'язується з ІЗЕ-1К, переважно з людським ІЗБЕ-1ЖК, і тому може бути використаний у способах діагностики патологічних гіперпроліферативних онкогенних розладів, опосередкованих експресією ІСЕ-18.
Один з варіантів здійснення винаходу належить до антитіла або його антигензв'язуючого фрагмента, який містить шість ділянок, визначаючих комплементарність (СОК), послідовностей
ЗЕО ПО Мо. 1,2, 3,4, 5 таб.
Згідно з одним варіантом здійснення, винахід належить до антитіла до ІЗЕ-1К або його антигензв'язуючого фрагмента, яке характеризується тим, що воно містить: ї) важкий ланцюг, що містить СОК-НІ послідовності ХЕО ІЮ Мо. 1, СОК-Н2 послідовності
ЗЕО ІЮ Мо. 2 та СОВ-НЗ послідовності ЗЕО ІО Мо. 3; і ії) легкий ланцюг, що містить СОБ-І 1 послідовності БЕО ІО Мо. 4, СОВ-І2 послідовності ЗЕО
ІО Мо. 5 та СОВ-ІЇ З послідовності 5ЕО ІЮО Мо. 6.
Терміни «антитіло», «антитіла», «ат» або «імуноглобулін» використовуються взаємозамінно у найширшому значенні та включають моноклональні антитіла, виділенні, сконструйовані, одержані шляхом хімічного синтезу або рекомбінантні антитіла (наприклад, повнорозмірні або інтактні моноклональні антитіла), поліклональні антитіла, полівалентні антитіла або мультиспецифічні антитіла (наприклад, біспецифічні антитіла), а також фрагмент антитіла, за умови, що всі вони виявляють потрібну біологічну активність. Згідно з одним з варіантів здійснення, винахід належить до рекомбінантного антитіла.
Вираз «антитіло до ІЗЕ-1К», що використовується у даному описі, вважається аналогічним виразу «анти-ІСЕ-1К антитіло» та означає антитіло, здатне зв'язуватися з ІЕ-18.
Під «ІСЕ-1ЩВ-зв'язуючим фрагментом» або «антигензв'язуючим фрагментом» антитіла мається на увазі будь-який пептид, поліпептид або білок, який зберігає здатність зв'язуватися з мішенню ІОБ-1К (яка також звичайно називається антигеном) антитіла. В одному з варіантів здійснення винаходу такі «антигензв'язуючі фрагменти» вибирають з групи, яка складається з
Ем, зсЕм (5с означає одноланцюжковий), Раб, Е(аб')», Бар", 5сЕм-Ес фрагментів або діател, або будь-якого фрагмента, час напівжиття якого був збільшений за допомогою хімічної модифікації, такої як додавання поліалкіленгліколю, такого як поліетиленгліколь («ПЕГілювання»)
Зо (пегільовані фрагменти називають Еу-РЕС, зсЕМм-РЕС, Рар-РЕС, Р(ар)2-РЕС або РабБ'-РЕС) («РЕС» означає поліетиленгліколь), або шляхом включення в ліпосому, при цьому вказані фрагменти мають щонайменше один з характерних СОК антитіла згідно з винаходом.
Переважно, вказані «антигензв'язуючі фрагменти» будуть складатися з або будуть містити часткову послідовність варіабельної ділянки важкого або легкого ланцюга антитіла, з якого вони одержані, при цьому вказана часткова послідовність є достатньою для зберігання такої самої специфічності зв'язування, як у антитіла, з якого вона одержана, і достатньої афінності, переважно, щонайменше рівною 1/100, більш переважно, щонайменше 1/10 афінності антитіла, з якого вона одержана, відносно мішені.
Переважно, вказаний «Фрагмент, зв'язуючий ІЗЕ-1К» або «антигензв'язуючий фрагмент» містить щонайменше: ї) СОВ-НІ послідовності ЗЕО ІЮ Мо. 1, СОК-Н2 послідовності 5ЕО ІЮ Мо. 2 та СОБ-НЗ послідовності 5ЕО ІЮО Мо. 3; а також ї) СОВ-11 послідовності 5ЕО ІЮ Мо. 4, СОК-І2 послідовності 5ЕО ІЮ Мо. 5 та СОК-І З послідовності зЕО ІЮ Мо. 6.
Під термінами «зв'язування», «зв'язує» тощо мається на увазі, що антитіло або будь-який його антигензв'язуючий фрагмент формує з антигеном комплекс, який відносно стабільний у фізіологічних умовах. Специфічне зв'язування можна охарактеризувати рівноважною константою дисоціації, яка становить щонайменше приблизно 1х1056 М або менше. Способи визначення того, чи будуть дві молекули зв'язуватися, добре відомі в даній галузі техніки і включають, наприклад, рівноважний діаліз, поверхневий плазмонний резонанс і тому подібне.
Щоб уникнути невизначеності треба пояснити, що це не означає, що вказане антитіло не може зв'язуватися з іншим антигеном або чинити йому протидію на низькому рівні. Тим не менш, як варіант здійснення, вказане антитіло зв'язується тільки з вказаним антигеном.
Під ділляиками СОК маються на увазі гіперваріабельні ділянки важких і легких ланцюгів імуноглобулінів відповідно до визначення Міжнародної інформаційної системи імуногенетики (ІМСТ).
Унікальна нумерація ІМСТ була створена для порівняння варіабельних доменів незалежно від антигенного рецептора, типу ланцюга або виду (еїгапс М.-Р., Іттипоіоду Тодау 18, 509 (1997) / Г емтапс М.-Р., Тне Іттипоіодівії, 7, 132-136 (1999) / | епапс, М.-Р., Роттіє, С., Киї, М., 60 Сіцаісеїїї, М., Боцідціег, Е., Тишопо, Е., ТПпоимепіп-Сопівї, У. апа І егапс, Оєм. Сотр. Іттипої., 27,
55-77 (2003))|. В унікальній нумерації ІМОТ консервативні амінокислоти завжди мають одну і ту саму позицію, наприклад, цистеїн 23 (151-СУ5), триптофан 41 (СОМЗЕКМЕО-ТЕР), гідрофобна амінокислота 89, цистеїн 104 (2п4-СУ5), фенілаланін або триптофан 118 ()-РНЕ або 2-ТРР).
Унікальна нумерація ІМОТ пропонує стандартизоване розмежування каркасних ділянок (ЕК1-
ІМОТ: позиції з 1 по 26, ЕК2-ІМСТ: з 39 по 55, ЕКЗ-ІМОТ: з 66 по 104, і ЕК4-ІМОТ: з 118 по 128) і ділянок, які визначають комплементарність: СОК1-ІМСОТ: з 27 по 38, СОК2-ІМОТ: з 56 по 65, і
СОВЗ-ІМОТ: з 105 по 117. Оскільки проміжки представляють незайняті позиції, то довжини СОК-
ІЇМОТ (показані в дужках і розділені крапками, наприклад, І|8.8.13Ї) стають важливою інформацією. Унікальна нумерація ІМОТ використовується в 20 графічних представленнях, позначених як ІМОТ СоШег5 де Регпез |Киї7, М. апа Геїтапс, М.-Р., Іттиподепеїїйсв5, 53, 857-883 (2002) / Каав, О. апа І еїтапс, М.-Р., Сцтепі Віоіпіоптаїйсв, 2, 21-30 (2007)|, і в ЗО структурах в
ІМат/ЗзОвігисіиге-ОВ ІКаав, О., Виї7, М. апа І емапс, М.-Р., Т сеїЇ гесерюг апа МНС 5ігисімчгаї дата.
Мисі. Асіав5. Невз., 32, 0208-0210 (2004)|.
Потрібно розуміти, що, не всупереч опису даного винаходу, ділянки, які визначають комплементарність, або СОК, означають гіперваріабельні ділянки важких і легких ланцюгів імуноглобулінів, як визначено відповідно до системи нумерації ІМСТ.
Тим не менш, СОК також можуть бути визначені відповідно до системи нумерації Кабаї (Кабаї вії а!., бедиєпсез ої ргоївіпз5 ої іттипо!одісаї! іпіегеві, 5" Ед., 0.5. Оєврайтепі ої Неайй апа
Нитап зегмісе5, МІН, 1991, ї пізніші редакції). Існують три СОК важкого ланцюга і три СОК легкого ланцюга. В даному контексті термін «СОК» в однині та множині застосовується для позначення, залежно від випадку, однієї або більше або навіть всіх ділянок, які містять більшість амінокислотних залишків, відповідальних за афінність зв'язування антитіла з антигеном або епітопом, який воно розпізнає. Щоб спростити читання даної заявки, СОК відповідно до Кабаї не визначають. Тим не менш, для фахівця в даній галузі було б нескладно, використовуючи визначення СОК відповідно до ІМОТ, визначити СОК відповідно до Кабаї.
Згідно з окремим варіантом здійснення, антитіло до ІЗЕ-1К за винаходом характеризується тим, що воно містить варіабельний домен важкого ланцюга послідовності 56 ІЮ Мо. 7 або будь-якої послідовності, щонайменше на 9095 гомологічної з послідовністю 5ЕО ІЮО Мо. 7.
Згідно з окремим варіантом здійснення, антитіло до ІЕ-1К згідно з винаходом
Зо характеризується тим, що воно містить варіабельний домен легкого ланцюга послідовності ЗЕО
ІО Мо. 8 або будь-якої послідовності, щонайменше на 9095 гомологічної з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо. 8.
Згідно з ще одним варіантом здійснення, антитіло, яке позначається як 816С12, характеризується тим, що воно містить послідовність варіабельного домену важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ Мо. 7 або послідовність, що має щонайменше 80956, переважно, 8595, 9095, 9595 та 9895 гомологію після оптимального вирівнювання з послідовністю 5ЕО ІЮ Мо. 7; або тим, що воно містить послідовність варіабельної ділянки легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ Мо. 8 або послідовність, що має щонайменше 8095, переважно, 8595, 9095, 9595 та 9895 гомологію після оптимального вирівнювання з послідовністю 5ЕО ІЮ Мо. 8.
В контексті даного винаходу «відсоток гомології» між двома послідовностями нуклеїнових кислот або амінокислот означає відсоток ідентичних нуклеотидів або амінокислотних залишків між двома порівнюваними послідовностями, одержаний після оптимального вирівнювання, при цьому даний відсоток є чисто статистичним, і відмінності між цими двома послідовностями розподілені випадковим чином по їх довжині. Порівняння двох послідовностей нуклеїнових кислот або амінокислот традиційно виконується шляхом порівняння послідовностей після їх оптимального вирівнювання, при цьому вказане порівняння можна проводити по сегментах або за допомогою «вікна вирівнювання». Оптимальне вирівнювання послідовностей для порівняння може бути здійснене, окрім порівняння вручну, за допомогою алгоритму пошуку локальних гомологій Сміта і Уотермана (тій апа Умаїегтап) (1981) да. Арр. Май. 2:482)|, за допомогою алгоритму пошуку локальної гомології Нідлмана і Вунша (МедаІетап апа УУйпзсп) (1970) |У. Мо).
Віої!. 48:443), за допомогою способу пошуку подібності Пірсона і Ліпмана (Реагхоп апа ГГіртап) (1988) |Ргос. Май. Асай. сі. ОБА 85:2444)| або за допомогою комп'ютерного програмного забезпечення, що використовує ці алгоритми (ЗАР, ВЕБТРІТ, РЕАЗТА та ТЕА5ТА в пакеті програмного забезпечення М/ізсопбіп Сепеїїс5 5оїмаге РасКкаде, Сепеїїс5 Сотршиїег Сгоимр, 575
Зсіепсе Ог., Медісон, Вісконсин, США, або за допомогою програмного забезпечення для порівняння ВГ А5Т МЕ або ВІ А5Т Р). Для амінокислотної послідовності, яка має щонайменше 80956, переважно, щонайменше 8595, 9095, 9595 та 9895 гомологію з еталонною амінокислотною послідовністю, переважні приклади включають послідовності, які містять еталонну 60 послідовність, визначені модифікації, зокрема, делецію, додавання або заміну щонайменше однієї амінокислоти, усікання або подовження. У випадку заміни однієї або більше послідовних або непослідовних амінокислот переважними є такі заміни, в яких замінювані амінокислоти замінюються «еквівалентними» амінокислотами. В даному контексті вираз «еквівалентні амінокислоти» використовується для позначення будь-яких амінокислот, які можуть бути замінені одною зі структурних амінокислот без зміни при цьому біологічних активностей відповідних антитіл, і конкретні приклади таких замін представлені нижче.
Еквівалентні амінокислоти можуть бути визначені або на основі їх структурної гомології з амінокислотами, які вони замінюють, або за результатами порівняльних аналізів біологічної активності різних антигензв'язуючих білків, які можуть бути утворені.
Як обмежувальний приклад у Таблиці 1 нижче представлені можливі заміни, які можуть бути здійснені без суттєвої зміни біологічної активності відповідного модифікованого антигензв'язуючого білка; зворотні заміни, зрозуміло, також можливі в тих самих умовах.
Таблиця 1 еф 77777111 1еу 77711111
Окремим аспектом винаходу є те, що антитіло або будь-який його антигензв'язуючий фрагмент не зв'язується з інсуліновим рецептором (ІК).
Згідно з іншим варіантом здійснення антитіло за винаходом складається з моноклонального антитіла.
Термін «моноклональне антитіло» або «Мар» при використанні в даному описі належить до антитіла, одержаного з популяції по суті гомогенних антитіл, тобто індивідуальні антитіла популяції ідентичні, за виключенням можливих природних мутацій, які можуть бути присутніми в незначних кількостях. Моноклональні антитіла високоспецифічні, будучи направленими проти одного епітопа. Таке моноклональне антитіло може бути одержане при вирощуванні одного клону В клітин або гібридоми. Моноклональні антитіла також можуть бути рекомбінантними, тобто одержаними методами білкової інженерії. Моноклональні антитіла також можуть бути виділені з фагової бібліотеки антитіл. Крім того, на відміну від препаратів поліклональних антитіл, які звичайно включають різні антитіла, направлені проти різних детермінант або епітопів, кожне моноклональне антитіло направлене проти одного епітопа антигена. Винахід належить до антитіла, виділеного або одержаного шляхом очищення з природних джерел або
Зо одержаного шляхом генетичної рекомбінації або хімічного синтезу.
В іншому варіанті здійснення антитіло за винаходом складається з рекомбінантного антитіла. Термін «рекомбінантне антитіло» належить до антитіла, яке є результатом експресії рекомбінантної ДНК в живих клітинах. Рекомбінантне антитіло згідно з даним винаходом одержують з використанням лабораторних способів генетичної рекомбінації, добре відомих фахівцям у даній галузі, що утворюють послідовності ДНК, які не можуть бути виявлені в біологічних організмах.
В іншому варіанті здійснення антитіло за винаходом складається з хімічно синтезованого антитіла. «Антитіло до ІСЕ-1Ж» включає (без протиріччя опису) мишачу, а також химерну і гуманізовану форми вказаного антитіла до ІСБЕ-1В8.
Для більшого розуміння наступна таблиця 2 ілюструє послідовності антитіла 816С12, визначені згідно з ІМСТ.
Таблиця 2 совно 7/1
Коток и У Я ПОН НО З
ІМСТ совнІ 77/11 81612 сов 1111114
І-4894 1111111 сові / |711715 2 -(|"' 11111111 сові / |77711716 пи с нн и В 11111111 |Варіабельнийдомен.7/ | 8
В одному варіанті здійснення моноклональне антитіло включає мишаче, химерне і гуманізоване антитіла. Антитіло може бути одержане з гібридоми мишачого походження, депонованої у Французькій колекції культур мікроорганізмів (СМСМ, Інститут Пастера, Париж,
Франція), причому вказану гібридому одержують шляхом злиття спленоцитів/лімфоцитів імунізованих мишей Ваї!р/С і клітин клітинної лінії р 2/0-Ад 14 мієломи.
Згідно з іншим аспектом даний винахід належить до мишачої гібридоми, здатної секретувати моноклональне антитіло за винаходом, зокрема, до гібридоми мишачого походження, депонованої в СМСМ, Інститут Пастера, Париж, Франція, 17 вересня 2014 р. під номером 1-4894.
Моноклональне антитіло, позначене тут як 816С12, або будь-який його антигензв'язуючий фрагмент, що секретується вказаною гібридомою 1-4894, безумовно, є частиною даного винаходу.
Даний винахід належить до антитіла до ІСЕ-1К або його антигензв'язуючого фрагмента, яке характеризується тим, що воно секретоване гібридомою, депонованою в СМСМ, Інститут
Пастера, Париж, 17 вересня 2014 р. під номером 1-4894.
В даному винаході також описана мишача гібридома, зареєстрована в СМСМ, Інститут
Пастера, Париж, 17 вересня 2014 р. під номером 1-4894.
Новий аспект даного винаходу належить до виділеної нуклеїнової кислоти, яка характеризується тим, що вона вибрана серед наступних нуклеїнових кислот: а) нуклеїнова кислота, кодуюча антитіло за даним винаходом; р) нуклеїнова кислота, яка містить послідовність, вибрану з послідовностей 5ЕО ІЮО Мо. 9 або 10, або послідовність, що має після оптимального вирівнювання щонайменше 8095,
Ко) переважно, 8595, 9095, 9595 та 9895 гомологію з послідовностями 5ЕО І Мо. 9 або 10; і с) нуклеїнові кислоти, комплементарні нуклеїновим кислотам, визначеним в а) або Б).
В таблиці З нижче наведені різні нуклеотидні послідовності, що стосуються антитіла 816312 за даним винаходом.
Таблиця З пр ша и ї4894. | .7юЮюЮюЮюЮюЮюЮюн/лфВаріабельнийдомен.7// | - 1077771
Терміни «нуклеїнова кислота», «нуклеїнова послідовність», «нуклеїновокислотна послідовність», «полінуклеотид», «олігонуклеотид», «полінуклеотидна послідовність» (|і «нуклеотидна послідовність», що взаємозамінно використовуються в даному описі, означають точну послідовність нуклеотидів, модифікованих або немодифікованих, що визначає фрагмент або ділянку нуклеїнової кислоти, яка містить або не містить неприродні нуклеотиди і яка є або дволанцюжковою ДНК, одноланцюжковою ДНК, або транскрипційними продуктами вказаних
ДНК.
Тут також потрібно зазначити, що даний винахід не належить до нуклеотидних послідовностей в їх природному хромосомному середовищі, тобто в природному стані.
Послідовності даного винаходу були виділені і/або очищені, тобто були взяті прямо або опосередковано, наприклад, шляхом копіювання, при цьому їх середовище було щонайменше частково модифіковане. Також тут потрібно зазначити виділенні нуклеїнові кислоти, одержані шляхом рекомбінантної генетики за допомогою, наприклад, клітин-хазяїв, або одержані шляхом хімічного синтезу.
Даний винахід також належить до вектора, який містить нуклеїнову кислоту, описану в даному винаході.
Зокрема, даний винахід спрямований на клонуючі і/або експресійні вектори, які містять таку нуклеотидну послідовність.
Вектори за даним винаходом, переважно, містять елементи, які дозволяють експресувати і або секретувати нуклеотидні послідовності в даній клітині-хазяїні. Вектор, таким чином, може містити промотор, сигнали ініціації та закінчення трансляції, а також придатні ділянки регуляції транскрипції. Він повинен мати здатність стабільно зберігатися в клітині-хазяїні і може додатково мати специфічні сигнали, які визначають секрецію трансльованого білка. Ці різні елементи відбираються та оптимізуються фахівцями в даній галузі відповідно до клітини- хазяїна, що використовується. З цією метою нуклеотидні послідовності можуть бути вставлені у вектори, що самореплікуються, у вибраному хазяїні або можуть бути інтегративними векторами вибраного хазяїна.
Такі вектори одержують способами, що звичайно використовуються фахівцями в даній галузі, і одержані в результаті клони можуть бути введені в придатного хазяїна стандартними способами, такими як ліпофекція, електропорація, тепловий шок або хімічні способи.
Вектори є, наприклад, векторами плазмідного або вірусного походження. Вони використовуються для трансформації клітин-хазяїв для клонування або експресії нуклеотидних послідовностей за винаходом.
Даний винахід також містить клітини-хазяї, трансформовані вектором, описаним в даному винаході, або які містять його.
Клітина-хазяїн може бути вибрана серед прокаріотичних або еукаріотичних систем, таких як бактеріальні клітини, наприклад, а також дріжджові клітини або клітини тварин, зокрема, клітини ссавців. Також можуть бути використані клітини комах або рослин.
Даний винахід також стосується тварин, за виключенням людини, які містять трансформовану клітину за даним винаходом.
Інший аспект даного винаходу стосується способу одержання антитіла відповідно до даного винаходу або одного з його функціональних фрагментів, який характеризується тим, що включає наступні етапи: а) культивування в середовищі і в культуральних умовах, придатних для клітини-хазяїна за даним винаходом; і б) витягання вказаного антитіла або одного з його функціональних фрагментів, одержаних таким чином, з культурального середовища або з вказаних культивованих клітин.
Трансформовані клітини згідно з даним винаходом можуть бути використані у способах одержання рекомбінантних поліпептидів згідно з даним винаходом. Способи одержання поліпептиду згідно з даним винаходом у рекомбінантній формі, що характеризуються використанням вектору і/або клітини, трансформованої вектором згідно з даним винаходом, також входять у даний винахід. Переважно клітину, трансформовану вектором згідно з даним винаходом, культивують в умовах, які дозволяють експресувати вказаний поліпептид і витягати вказаний рекомбінантний пептид.
Як вже згадувалося, клітина-хазяїн може бути вибрана з прокаріотичних або еукаріотичних систем. Зокрема, можна ідентифікувати нуклеотидні послідовності за винаходом, які сприяють секреції в такій прокаріотичній або еукаріотичній системі. Вектор згідно з даним винаходом, що несе таку послідовність, може бути таким чином вигідно використаний для продукції рекомбінантних білків, призначених для секреції. Дійсно, очищенню цих рекомбінантних білків, що представляють інтерес, буде сприяти той факт, що вони знаходяться в супернатанті клітинної культури, а не всередині клітин-хазяїв.
Також розкрите застосування антитіла за винаходом як біомаркера. Дані способи можуть бути використані для виявлення або діагностики різних гіперпроліферативних онкогенних розладів, зв'язаних з експресією ІСЕ-1АЩ8, наприклад, але не обмежуючись ними, раку передміхурової залози, остеосарком, раку легені, раку молочної залози, раку ендометрія, гліобластоми, раку товстої кишки, раку шлунка, раку нирки, раку підшлункової залози, раку голови і шиї або будь-якого іншого раку, зв'язаного з експресією ІСЕ-1А. як буде зрозуміло фахівцю в даній галузі, рівень експресії антитіла, зв'язаний з визначеним розладом, буде бо варіювати залежно від характеру і/або тяжкості вже існуючого стану.
Введення антитіл за даним винаходом будь-яким із стандартних способів, відомих фахівцям у даній галузі (наприклад, місцево, парентерально, внутрішньом'язово тощо), дає надзвичайно корисний спосіб виявлення диспластичних клітин у зразку, а також дозволяє лікарю-клініцисту контролювати терапевтичний режим пацієнта, придатного лікування від гіперпроліферативного розладу, зв'язаного або опосередкованого експресією ІСЕ-18.
Антитіло згідно з даним винаходом або його антигензв'язуючий фрагмент знайдуть застосування в різних медичних або дослідних цілях, включаючи виявлення, діагностику, прогнозування і встановлення стадії різних патологій, зв'язаних з експресією ІСЕ-18.
Один з варіантів здійснення даного винаходу належить до антитіла до ІЗЕ-1К або його антигензв'язуючого фрагмента, як описано вище, для застосування як агента для виявлення пухлинних клітин, експресуючих ІСЕ-18.
Іншим варіантом здійснення даного винаходу є антитіло до ІСЕ-1ЇК або його антигензв'язуючий фрагмент, як описано вище, для застосування в іп мйго або ех мімо діагностиці або прогнозуванні онкогенного розладу, зв'язаного з експресією ІСБ-1Н8.
Поняття «діагностика» захворювання, що використовується в даному документі, належить до процесу проявлення або виявлення наявності патологічного гіперпроліферативного онкогенного розладу, зв'язаного з експресією І2Е-18Щ8 або опосередкованого нею, моніторингу прогресування захворювання, а також проявлення або виявлення клітин або зразків, які вказують на розлад, зв'язаний з експресією ІСЕ-18. «Прогнозування» при використанні в даному описі означає оцінку ймовірності виліковування від захворювання або передбачення можливого розвитку або результату захворювання.
Наприклад, якщо зразок від суб'єкта є негативним при забарвленні антитілом до ІСБ-18, «прогноз» для такого суб'єкта буде краще ніж, якщо б зразок був позитивним при ІСБ-18 забарвленні. Зразки можна оцінити за рівнями експресії ІЗЕ-1К за допомогою відповідної шкали, як буде більш детально описано далі.
Антитіло до ІЗЕ-1К може знаходитися в формі імунокон'югата або міченого антитіла для одержання сигналу, який можна виявити і/або кількісно оцінити. При використанні з відповідними мітками або іншими відповідними біомолекулами або хімічними речовинами, що виявляються, антитіло до ІСЕ-1Щ8, зокрема, може бути використане для діагностичного і
Зо прогностичного застосування іп міїго та іп мімо.
Мітки для застосування в імунологічних аналізах, як правило, відомі фахівцям у даній галузі і включають ферменти, радіоіїзотопи і флуоресцентні, люмінесцентні та хромогенні речовини, в тому числі забарвлені частинки, такі як колоїдне золото або латексні кульки. Придатні імунологічні аналізи включають фермент-зв'язане імуносорбентне дослідження (ЕЇ І5ЗА).
Фахівцям у даній галузі добре відомі різні типи міток і способи кон'югації міток з антитілами до
ІСЕ-18, такі як ті, що викладені нижче.
При використанні в даному описі термін «онкогенний розлад, зв'язаний з експресією ІСЕ- 1» включає в себе захворювання та інші розлади, при яких було показане або передбачалося, що наявність високих рівнів ЗЕ-1К (аберрантних) у суб'єкта, що страждає на розлад, або обумовлює патофізіологію розладу, або є фактором, сприяючим погіршенню розладу.
Альтернативно, такі розлади можуть підтверджуватися, наприклад, підвищенням рівнів ІЗЕ-1А на поверхні клітини в уражених клітинах або тканинах суб'єкта, що страждає на розлад.
Підвищення рівнів ІСЕ-1К може бути виявлене при використанні антитіла до ІБЕ-18.
В деяких варіантах здійснення, термін «підвищена експресія», коли він використовується по відношенню до ІСЕ-1К, належить до рівнів експресії білка або гена, які демонструють статистично значуще підвищення експресії (виміряної за допомогою експресії РНК або експресії білка) у порівнянні з контролем.
Одним з варіантів здійснення є антитіло до ІЗЕ-14 або його антигензв'язуючий фрагмент, описані вище, для застосування у визначенні того, чи буде для пацієнта з онкогенним розладом корисним лікування інгібітором, націленим на шлях ІСЕ-1Е, переважно, антитілом до ІЗЕ-1Е як таким, у складі комбінованої терапії або у вигляді кон'югата.
Вираз «інгібітор, націлений на шлях ІСЕ-1К», що використовується в даному описі, означає будь-яку сполуку, здатну зменшувати або інгібувати тирозинкіназну активність І(ЗЕ-1К шляхом зв'язування або з лігандом (лігандами) ІСЕ-1КЕ, або з самим ІСЕК. Прикладами таких інгібіторів є білки, пептиди, антитіла або кон'югати «антитіло - лікарський засіб» або будь-яка хімічна сполука, які діють як антагоністи ІЗЕ-1К, антисмислові олігонуклеотиди або міРНК (англ. 5ікМА, зтаї! іпіепйегіпуд ВМА - малі інтерферуючі РНК), що інгібують експресію гена ІСЕ-1Е. або гена, кодуючого один з лігандів ІЗЕК, або будь-який іншій лікарський засіб або сполуку, відомі фахівцям у даній галузі.
Більш конкретно, в контексті даного опису інгібітор, націлений на шлях ІСЕ-1К, охоплює будь-яку сполуку або молекулу, здатну зв'язуватися з ІЗЕ-1К та інгібувати зв'язування його лігандаців).
Ще більш конкретно, в контексті даного опису інгібітор, націлений на шлях ІСЕ-1Е, охоплює будь-яке моноклональне антитіло, яке зв'язується з ІСЕ-18.
В ще одному переважному варіанті здійснення винаходу інгібітор, націлений на шлях ІСБ- 1К, складається з кон'югата антитіло-лікарський засіб (АБС), де фрагмент «антитіло» націлений на ІСБ-1К, а фрагмент «лікарський засіб» може бути вибраний з будь-яких лікарських засобів, таких як цитотоксичний засіб, цитостатичний засіб, токсини тощо. У наведеному як приклад варіанті здійснення фрагмент «лікарський засіб» може складатися з ауристатину, аналога або похідного.
Об'єктом даного винаходу також є спосіб виявлення іп мійго або ех мімо наявності і/або локалізації пухлинних клітин, експресуючих ІЗЕ-1К, у суб'єкта, при цьому вказаний спосіб включає етапи: (а) контактування біологічного зразка від вказаного суб'єкта з антитілом до ІСЕ-1Е або його антигензв'язуючим фрагментом відповідно до даного винаходу, як описано вище; і (б) виявлення зв'язування вказаного антитіла до ІСБЕ-1ЖК або його антигензв'язуючого фрагмента з вказаним біологічним зразком.
Даний винахід також належить до іп міго або ех мімо способу виявлення і/або кількісного вимірювання і/або визначення рівня експресії ІСЕ-1К, переважно на поверхні клітин, у суб'єкта, при цьому вказаний спосіб включає етапи: (а) контактування біологічного зразка від вказаного суб'єкта з антитілом до ІОБЕ-1К або його антигензв'язуючим фрагментом згідно з даним винаходом, як описано вище; і (Б) виявлення і/або кількісного вимірювання і/або визначення рівня зв'язування вказаного антитіла до ІСБЕ-1К або його антигензв'язуючого фрагмента з вказаним біологічним зразком.
Зв'язування антитіла до ІЗЕ-1К можна виявити і/або кількісно виміряти і/або визначити за допомогою різних способів аналізу, доступних фахівцю в даній галузі. Хоча в даний винахід включені будь-які придатні засоби для проведення аналізу, зокрема, можна зазначити сортування клітин з активованою флуоресценцією (Ріпогезсепсе Асіїмаїєд СеїЇ бопіпо, ЕАС5),
Зо ЕПІЗА, вестерн-блоттінг та імуногістохімію (ІНС). Переважні способи включають ІНС та ЕАС5.
Винахід також описує спосіб визначення іп мійго або ех мімо відсотка пухлинних клітин, експресуючих ІСБЕ-1К, у суб'єкта, при цьому вказаний спосіб включає етапи: (а) контактування біологічного зразка від вказаного суб'єкта з антитілом до ІСЕ-1К або його антигензв'язуючим фрагментом, як описано вище; і (р) кількісного вимірювання відсотка клітин, експресуючих ІСЕ-1Е, в біологічному зразку.
В іншому варіанті здійснення винаходу запропонований спосіб визначення іп міїго або ех мімо рівня експресії ІСЕ-1К в пухлинних клітинах або в пухлині у суб'єкта, при цьому вказаний спосіб включає стадії: (а) контактування біологічного зразка від вказаного суб'єкта з антитілом до ІОБЕ-1К або його антигензв'язуючим фрагментом, як описано вище; і (р) кількісного вимірювання рівня зв'язування вказаного антитіла до ІЗЕ-1К або його антигензв'язуючого фрагмента з ІСЕ-1К у вказаному біологічному зразку.
Як буде зрозуміло фахівцю в даній галузі, рівень зв'язування антитіла до ІСЕ-1К з І2Р-1В8 можна кількісно виміряти будь-яким способом, відомим фахівцю в даній галузі. Переважні способи включають використання імуноферментних процесів, таких як аналіз ЕГІ5А, імунофлуоресценція, ІНС, радіоїмунний аналіз (КІА) або ЕАС5.
Згідно зі способом за даним винаходом, рівень зв'язування вказаного антитіла до ІСБЕ-1А або його антигензв'язуючого фрагмента з ІОБЕ-1К кількісно вимірюють шляхом сортування клітин з активованою флуоресценцією (ЕАС5) або імуногістохімії (ІНС). «Біологічним зразком» може бути будь-який зразок, який може бути узятий у суб'єкта. Такий зразок повинен дозволяти визначати рівні експресії біомаркера згідно з винаходом. Таким чином, природа зразка буде залежати від природи пухлини.
Переважні біологічні зразки включають такі зразки, як зразок крові, зразок плазми або зразок лімфи, якщо рак являє собою рідку (не солідну) пухлину.
Переважні біологічні зразки включають такі зразки, як зразок, взятий при біопсії, або зразок, взятий під час хірургічного резекційного лікування, якщо рак являє собою тверду (солідну) пухлину.
Переважно, біологічний зразок являє собою біологічну рідину, таку як сироватка, клітини цілісної крові, зразок тканини або біоптат людського походження. Зразок може включати,
наприклад, біоптат тканини, який можна зручно проаналізувати на наявність патологічного онкогенного розладу, зв'язаного з експресією ІСЕ-18.
Після визначення рівня експресії ІЗЕ-1К в досліджуваних біологічних зразках результати можуть бути зіставлені з результатами для контрольних зразків, які одержані аналогічно досліджуваним біологічним зразкам, але від людей, які не мають онкогенного розладу, зв'язаного з експресією ІЗЕ-1К. Якщо рівень ІЗЕ-1К в досліджуваному біологічному зразку значно підвищений, можна зробити висновок, що існує висока ймовірність того, що у суб'єкта, від якого був одержаний зразок, є або буде розвиватися вказаний розлад.
Винахід належить до способу іп міго або ех мімо діагностики або прогнозування пухлини, експресуючої ІСЕ-1К, де вказаний спосіб включає стадії (ї) визначення рівня експресії (ЗЕ-1К за допомогою способу визначення іп міїто або ех мімо рівня експресії ІСЕ-1К в пухлинних клітинах або в пухлині у суб'єкта відповідно до даного винаходу і як описано вище, та (ії) порівняння рівня експресії, визначеного на стадії (), з еталонним рівнем експресії ІЗЕ-1К з нормальної тканини або тканини, що не експресує ІСЕ-18.
Що стосується розробки направленої протипухлинної терапії, діагностика за допомогою імуногістологічних методів дає іп 5йи інформацію про рівні експресії рецептора і, таким чином, дозволяє вибирати пацієнтів, схильних до лікування, на основі рівня експресії рецепторів, необхідного для такого лікування.
Визначення стадії має потенційну прогностичну цінність і забезпечує критерії для розробки оптимальної терапії (Зітрзоп еї аї., У. Сіїп. ОпсоІоду 18:2059 (2000)). Наприклад, вибір стратегії лікування солідних пухлин оснований на оцінці стадії розповсюдження пухлини, яку звичайно здійснюють з використанням системи класифікації злоякісних пухлин, основаної на визначенні трьох факторів: Т - розміру первинної пухлини, М - стану лімфатичних вузлів, М - наявності або відсутності віддалених метастазів (ТММ, Титог/Моде/Меїавзіазіх), Американського об'єднаного комітету з раку (АЧШСС). Загальновизнане, що хоча цей тест і система стадіювання надають деяку цінну інформацію відносно стадії діагностованого у пацієнта солідного раку, вона є неточною та недостатньою. Зокрема, вона не дозволяє ідентифікувати ранні стадії розвитку пухлини.
Інший варіант здійснення складається зі способу визначення іп міго або ех мімо кількісної
Зо оцінки ЗЕ-1К пухлинних клітин або пухлини у суб'єкта, при цьому вказаний спосіб включає стадії: (а) контактування біологічного зразка від вказаного суб'єкта з антитілом до ІСЕ-1Е або його антигензв'язуючим фрагментом, як описано вище; (р) кількісного вимірювання за допомогою сортування клітин з активованою флуоресценцією (ГАС5) або імуногістохімії (ІНС) рівня зв'язування вказаного антитіла до ІЗЕ-1К або його антигензв'язуючого фрагмента з ІСБЕ-1К у вказаному біологічному зразку; і (с) кількісної оцінки пухлинних клітин або пухлини шляхом порівняння кількісного рівня, виміряного на стадії (Б), з відповідною шкалою, основаною на двох параметрах, якими є інтенсивність забарвлення і відсоток позитивних клітин.
В одному варіанті здійснення антитіло до ІЗЕ-1К здатне зв'язувати ІЗЕ-1К, коли зразки тканини фіксовані в формаліні, фіксовані в замінювачі формаліну, фіксовані в Сіусо-йхх, залиті парафіном і/або заморожені.
Для оцінки прогностичного значення ІЕ-1К може використовуватися будь-який традиційний спосіб аналізу ризиків. Типові способи аналізу включають регресійний аналіз Кокса (Сох гедгеззіоп апаїубів5), який являє собою напівпараметричний метод моделювання виживання або часу до настання визначеної події в цензурованих випадках (Нозтег апа Гетезпому, 1999; Сох, 1972). На відміну від інших аналізів виживання, наприклад, таблиць виживання і їїе Табіе5 або методу Каплана-Мейєра (Каріап-Меуєег), аналіз Кокса дозволяє включати в моделі прогностичні змінні (коваріати). Використовуючи традиційний спосіб аналізу, наприклад, аналіз Кокса, можна перевірити гіпотези відносно кореляції статусу експресії ІСЕ-1К в первинній пухлини з часом до початку рецидиву захворювання (час ремісії або час до метастазування) або з часом до настання смерті з причини захворювання (час загальної виживаності). Регресійний аналіз Кокса також відомий як модель пропорційних ризиків Кокса. Цей спосіб є стандартним способом перевірки прогностичної цінності пухлинного маркера для тривалості життя пацієнта. При використанні в багатофакторному режимі паралельно досліджують вплив декількох коваріат, що дозволяє ідентифікувати індивідуальні коваріати, які мають незалежну прогностичну цінність, тобто найкорисніші маркери. Термін негативний або позитивний «статус ІСЕ-1К» також може позначатися як (ОЕ-1 (-)) або ПІЄБ-1А (-)|.
Під час діагностики або моніторингу раку зразок може бути «оцінений кількісно». У своїй бо найпростішій формі кількісна оцінка може бути категорично негативною або категорично позитивною, виходячи з візуального огляду зразків при імуногістохімії. Більш складна кількісна оцінка включає оцінювання за двома параметрами - інтенсивність забарвлення та частка забарвлених («позитивних») клітин серед тих, що аналізуються. «Статус ІСЕ-1-1Ж» за визначенням винаходу належить до класифікації пухлини на приналежність її до ІЗЕ-1В-позитивного (ОБ-1К (ж)| або ІСЕ-1 В-негативного ПОБ-1А (-)| класу на основі визначення рівня експресії ІЗЕ-1К, виміряного будь-якими способами, такими як імуногістохімія (ІНС), сортування клітин з активованою флуоресценцією ЕГАС5, або іншими способами, відомими фахівцю в даній галузі.
В одному з варіантів здійснення винаходу для забезпечення стандартизації зразки можна оцінювати за рівнями експресії ЗЕ-1К за різними шкалами, більша частина яких основана на оцінці інтенсивності реакційного продукту і відсотку позитивних клітин (Раупе еї аї., Ргедісійме тагКег5 іп Бгеабзі сапсег - Ше ргезепі (Прогностичні маркери при раку молочної залози - сьогоднішній день), Нізіораїйо!оду 2008, 52, 82-90).
Згідно з іншим варіантом здійснення, вказана кількісна оцінка, зокрема, на стадії (с) способу за даним винаходом, передбачає використання відповідної шкали, основаної на інтенсивності забарвлення і відсотку позитивних клітин.
Як перший приклад, за аналогією зі швидкою кількісною оцінкою за шкалою АїЇГгей для ІНС оцінки рецептора естрогену і рецептора прогестерону, зразки можна оцінювати за рівнями експресії СБЕ-1К на загальній шкалі від 0 до 8, що об'єднує оцінку інтенсивності реактивності і частки забарвлених клітин (Нагуєу УМ, Сіатек СМ, Озрогпе СК, АйПгейа ОС; у. Сіїп. Опсої. 1999; 17; 1474-1481). Зокрема, перший критерій інтенсивності реактивності кількісно оцінюють за шкалою від 0 до 3, при цьому 0 відповідає «відсутності реактивності», а З відповідає «сильній реактивності». Другий критерій частки реактивності підраховують за шкалою від 0 до 5, де 0 відповідає «відсутності реактивності», а 5 - «от 67 до 10095 частки реактивності». Показник інтенсивності реактивності та оцінку частки реактивності потім підсумовують та одержують загальну оцінку за шкалою від 0 до 8. Загальна оцінка від 0 до 2 вважається негативною, тоді як загальна оцінка від З до 8 вважається позитивною.
Відповідно до цієї шкали терміни негативний або позитивний «статус ІСЕ-1К» пухлин або пухлинних клітин, що використовуються в даному описі, належать до рівнів експресії ІЗЕ-1К, що відповідають значенням від 0 до 2 або від З до 8 за шкалою АЇїГгед, відповідно.
Наведена далі Таблиця 4 ілюструє критерії оцінки результатів ІНС відповідно до методів
АїІгед.
Таблиця 4
Відсутністьреактивностії | 0 | |Відсутністьреактивності | 0 11111111 завб | 40 11111111 -111111111111б6иловь | 75 2 (оцінка 1 -- оцінка 2)
Згідно з винаходом, спосіб характеризується тим, що вказана прийнятна шкала є шкалою від
О до 8, де відсутність реактивності оцінюють як 0, а сильну реактивність, яка становить від 67 до 10095 частки реактивності, оцінюють як 8.
Таким чином, згідно з переважним варіантом здійснення, спосіб визначення іп міго або ех мімо кількісної оцінки ІЗЕ-1 пухлинних клітин або пухлини у суб'єкта відповідно до даного винаходу характеризується тим, що на стадії (с) вказана прийнятна шкала є шкалою від 0 до 8, де відсутність реактивності оцінюють як 0, а сильну реактивність, яка становить від 67 до 10095 частки реактивності, оцінюють як 8.
Іншими словами, описується і заявляється спосіб визначення іп міго або ех мімо статусу пухлини або пухлинних клітин у суб'єкта, де вказаний спосіб включає стадії: (а) кількісної оцінки пухлини або пухлинних клітин від суб'єкта відповідно до шкали АЇГгеа; і (р) - ї) визначення того, що статус пухлини або пухлинних клітин відповідає (ОБЕ-1ТЕ(я)| з оцінкою за шкалою АЇГгеа від З до 8; або
- її) визначення того, що статус пухлини або пухлинних клітин відповідає (еЕ-1В8(-)| з оцінкою за шкалою АЇгГгеа від 0 до 2.
Згідно з окремим аспектом винаходу, статус пухлини або пухлинних клітин відповідає ПОБ- 1К (99) з оцінкою З за шкалою АЇїгГгеа.
Згідно з окремим аспектом винаходу, статус пухлини або пухлинних клітин відповідає (Е- 1К (99) з оцінкою 4 за шкалою АЇїгГгеа.
Згідно з окремим аспектом винаходу, статус пухлини або пухлинних клітин відповідає ПОБ- 1К (99) з оцінкою 5 за шкалою АЇїгГгеа.
Згідно з окремим аспектом винаходу, статус пухлини або пухлинних клітин відповідає (СЕ- 1К (т) з оцінкою 6 за шкалою АїЇгеа.
Згідно з окремим аспектом винаходу, статус пухлини або пухлинних клітин відповідає ПСЕ- 1К (99) з оцінкою 7 за шкалою АЇїГгеа.
Згідно з окремим аспектом винаходу, статус пухлини або пухлинних клітин відповідає ПСЕ- 1К (99) з оцінкою 8 за шкалою АЇїгГгеа.
Згідно з ще одним окремим аспектом винаходу, статус пухлини або пухлинних клітин відповідає (ЗЕ-1К (ж)| з оцінкою за шкалою АЇїгГгеа від З до 8.
Інший описаний в даній роботі спосіб визначення іп мійго або ех мімо статусу ІСБ-1В пухлинних клітин або пухлини у суб'єкта характеризується тим, що спосіб включає стадії: (а) кількісної оцінки ІЗЕ-1К пухлинних клітин або пухлини у вказаного суб'єкта згідно зі способом за п. 18; і (р) визначення того, що статус ІСБЕ-1К пухлинних клітин або пухлини відповідає ПОБ-1АС)| з оцінкою від З до 8; або (с) визначення того, що статус ІСЕ-1К пухлинних клітин або пухлини відповідає (Е-1 В(-)| з оцінкою від 0 до 2.
Як другий приклад, за аналогією зі стандартним підрахунком для оцінки рецептора НЕК-2 за допомогою ІНС, зразки, наприклад, можна кількісно оцінювати за рівнями експресії ІЗЕ-1К за допомогою дещо простішого способу кількісної оцінки, що поєднує інтенсивність забарвлення (переважно, мембранного забарвлення) і частку клітин, які виявляють забарвлення, в об'єднаній шкалі від 0 до З-к.
Зо За цією шкалою, що називається спрощеною шкалою, 0 і 14 відповідають негативному забарвленню, тоді як 2 і 3- відповідають позитивному забарвленню. Тим не менш, оцінки від 1- до 3- можуть бути перекодовані на позитивні, оскільки кожна позитивна оцінка може бути зв'язана із значно більш високим ризиком рецидиву і смертельного результату захворювання у порівнянні з оцінкою 0 (негативний статус), але збільшення інтенсивності в низці позитивних оцінок може забезпечити додаткове зниження ризику.
Загалом кажучи, терміни негативний або позитивний «статус ІСЕ-1К» пухлин або пухлинних клітин, що використовуються в даному описі, належать до рівнів експресії ІСЕ-1К, які відповідають оцінкам 0-1-4 або 24-3- за спрощеною шкалою, відповідно. Треба розглядати тільки повну реактивність периферичної мембранної частини інвазивної пухлини, яка часто зовнішнім виглядом нагадую «дротяну сітку». Відповідно до діючих правил, зразки, оцінені як граничні (тобто які мають оцінку 2 або Зж) відносно ІОБЕ-1К, повинні бути піддані додатковій оцінці. Результати ІНС аналізу треба виключити, і або повторити їх, або перевірити за допомогою РІ5Н або будь-якого іншого способу, якщо, як обмежувальний приклад, контроль не відповідає очікуваному, артефакти зачіпають більшу частину зразку, і зразок має сильну мембранну позитивність нормальних протоків молочної залози (внутрішній контроль), що дозволяє говорити про підвищене демаскування антигена.
Для більшого розуміння ці параметри представлені в наведеній далі Таблиці 5.
Таблиця 5
ШЕ пінйімінавнінн іній Й пухлинних клітин пухлинних клітин. Клітини імунореактивні тільки в частині мембрани. 1095 пухлинних клітин.
Спосіб за винаходом характеризується тим, що вказана прийнятна шкала є шкалою від 0 до
З, де відсутність мембранної реактивності пухлинних клітин оцінюється як 0, а сильна повна реактивність в більше, ніж 1095 пухлинних клітин оцінюється як Зк.
Більш детально, як описано вище, вказана прийнятна шкала є шкалою від 0 до 3, де відсутність мембранної реактивності пухлинних клітин оцінюється як 0; слабо помітна мембранна реактивність в більше, ніж 1095 пухлинних клітин оцінюється як 1-; повна мембранна реактивність від слабкої до помірної в більше, ніж 1095 пухлинних клітин оцінюється як 2; і сильна повна реактивність в більше, ніж 1095 пухлинних клітин оцінюється як Зк.
Іншими словами, описується і заявляється спосіб визначення іп міго або ех мімо статусу пухлини за пухлинними клітинами від суб'єкта, де вказаний спосіб включає стадії (а) кількісної оцінки пухлини або пухлинних клітин від суб'єкта відповідно до спрощеної шкали, як описано вище; їі (Б) визначення того, що статус пухлини або пухлинних клітин відповідає ПОЕ-1К()| з оцінкою 2 або З3-; або (с) визначення того, що статус пухлини або пухлинних клітин відповідає
ПИаЕ-1А(-)) з оцінкою від 0 або 1 к.
Згідно з окремим аспектом винаходу, пухлину або пухлинні клітини відповідають (О-1 8 (-) з оцінкою 2.
Згідно з окремим аспектом винаходу, пухлина відповідає або пухлинні клітини відповідають
ПОаБ-ТЕ (Ж) з оцінкою Зк.
Згідно з ще одним окремим аспектом винаходу, пухлина відповідає або пухлинні клітини відповідають (ОЕ-1К (ї)| з оцінкою 2 або Зк.
Згідно з іншим варіантом здійснення, винахід належить до способу визначення іп міго або ех мімо статусу ІЗЕ-1К пухлинних клітин або пухлини у суб'єкта, при цьому вказаний спосіб включає стадії: (а) кількісної оцінки вказаних ІЗЕ-1К пухлинних клітин або вказаної пухлини у вказаного суб'єкта відповідно до способу даного винаходу, описаного вище; і (Б) - ї) визначення того, що статус ІШЕ-18Щ8 пухлинних клітин або пухлини відповідає (ОЕ-
ТКС) з оцінкою 2 або Зк; або - ї) визначення того, що статус ІДЕ-12 пухлинних клітин відповідає ЦПОЕ-1НА(-)| з оцінкою 0 або 1.
Зо Як правило, результати випробування або аналізу можуть бути представлені в будь-якому з множини форматів. Результати можуть бути представлені в якісному форматі. Наприклад, протокол випробувань може вказувати лише, був або не був виявлений конкретний поліпептид, можливо, також з вказівкою меж виявлення. Результати можуть відображатися в напівкількісному форматі. Наприклад, можуть бути визначені різні діапазони, і діапазонам може бути привласнене кількісне значення (наприклад, від О до З- або від 0 до 8, залежно від використовуваної шкали), забезпечуючи тим самим визначений ступінь кількісної інформації.
Така оцінка може відображати різні фактори, наприклад, кількість клітин, в яких виявлений ІСЕ- 1К, інтенсивності сигналу (яка може вказувати на рівень експресії ІЗЕ-1К або клітин, несучих
ІСЕ-1К) і так далі. Результати можуть відображатися у кількісному форматі, наприклад, у вигляді відсотка клітин, в яких виявлений ІСЕ-1РЕ, у вигляді концентрації білка і так далі.
Середньому фахівцю в даній галузі треба враховувати, що тип результату, що забезпечується випробуванням, буде варіюватися залежно від технічних обмежень випробування та біологічної значущості, пов'язаної з виявленням поліпептиду. Наприклад, у випадку деяких поліпептидів важливу інформацію забезпечує чисто кількісний результат (наприклад, виявляється або ні поліпептид при визначеному рівні виявлення). В інших випадках необхідний більш кількісний результат (наприклад, співвідношення рівня експресії поліпептиду в тестованому зразку і нормального рівня).
Згідно з іншим аспектом, описаний спосіб діагностики патологічного гіперпроліферативного онкогенного розладу або сприйнятливості до патологічного стану, зв'язаного з експресією ІСЕ- 1Е, у суб'єкта, при цьому вказаний спосіб включає стадії: (а) визначення наявності або відсутності клітин, несучих ІЗЕ-1К, в зразку за допомогою способу виявлення клітин, експресуючих ІСБ-1К, і/або способу визначення рівня експресії ІСОЕ- 1К відповідно до даного винаходу, і (Б) діагностики патологічного стану або сприйнятливості до патологічного стану на підставі наявності або відсутності вказаних клітин, несучих ІСЕ-18.
В описаних у даній роботі способах виявлення клітин, експресуючих ІСБЕ-1К, або збільшення рівнів ІСЕ-1К звичайно вказує на наявність у пацієнта розладу, опосередкованого ІСБ-1К, або про підозру на нього.
Даний винахід також пропонує спосіб прогнозування ризику розвитку раку у індивідуума, при бо цьому вказаний спосіб включає визначення рівня експресії ІЗЕ-1К в зразку тканини за допомогою способу визначення клітин, експресуючих ІСБ-1К, і/або способу визначення рівня експресії ІСЕ-1К відповідно до даного винаходу, де високий рівень експресії ІЗЕ-1К свідчить про високий ризик розвитку раку.
Винахід також належить до способу оцінки агресивності пухлини. «Агресивність пухлини» при використанні в даному документі відноситься до швидкого росту пухлини і тенденції до швидкого її поширення.
Згідно з одним з варіантів здійснення, вказаний спосіб оцінки агресивності пухлини включає стадії: (а) визначення рівня ІЗЕ-1К, що експресується клітинами в зразку пухлини, за допомогою способу визначення клітин, експресуючих ІСЕ-1Е, і/або способу визначення рівня експресії ІБЕ- 1К відповідно до даного винаходу, (р) визначення рівня ІСЕ-1К, що експресується в еквівалентному зразку тканини, взятому від того самого індивідуума в більш пізній час, за допомогою способу визначення клітин, експресуючих ІСБ-1К, і/або способу визначення рівня експресії ІСЕ-1К відповідно до даного винаходу, і (с) визначення співвідношення між рівнем експресії, визначеним на стадії (а), і рівнем, визначеним на стадії (Б), де зміна співвідношення експресії (ЗЕ-1К в зразку пухлини протягом часу дає інформацію про ризик прогресування раку.
В переважному варіанті здійснення відношення рівня, визначеного на стадії (а), до рівня, визначеного на стадії (Б), більше 1, вказує на агресивність. Згідно з іншим варіантом здійснення, співвідношення, менше або рівне 1, вказує на неагресивність.
Іншим аспектом даного винаходу є моніторинг експресії ІСЕ-1К у відповідь на проведення терапії, націленої на шлях ІСЕ-1К, за допомогою способу виявлення і/або кількісного визначення ІБЕ-1К і/або визначення рівня експресії відповідно до даного винаходу. Такий моніторинг може бути дуже корисним у випадку, коли вказана терапія викликає знижуючу регуляцію і/або деградацію ІСБ-18.
Крім того, об'єктом винаходу є спосіб визначення того, чи є онкогенний розлад сприйнятливим до лікування лікарським засобом, який містить антитіло, націленим на шлях ІСЕ-
Зо 18, при цьому вказаний спосіб включає стадії: (а) визначення іп міїго або ех мімо статусу ІСЕ-1Е пухлинних клітин в пухлині суб'єкта згідно зі способом кількісної оцінки за даним винаходом, як описано вище, і (Б) у випадку, якщо статус ІЗЕ-1К пухлинних клітин або пухлини відповідає ІСБ-1В(-), визначення того, що онкогенний розлад є сприйнятливим до лікування лікарським засобом, який містить антитіло, націленим на шлях ІСЕ-1 8.
Зокрема, моніторинг експресії ІЗЕ-1Ж она поверхні клітини може бути важливим інструментом для оцінки ефективності лікування під час клінічних досліджень і під час «індивідуальної» терапії.
Таким чином, дана заявка пропонує способи визначення для суб'єкта придатної схеми лікування.
Збільшення або зменшення рівня ІСБЕ-1К, яке може бути визначене за допомогою способу виявлення і/або визначення рівня експресії відповідно до даного винаходу, є показником розвитку раку, зв'язаного з ІСБЕ-1К. Таким чином, вимірюючи збільшення числа клітин, експресуючих ІСЕ-1К, або зміну концентрації ІЗЕ-1К, присутнього в різних тканинах або клітинах, можна визначити, чи є ефективною та або інша схема лікування, направлена на зменшення інтенсивності злоякісної пухлини, зв'язаної з ІЕ-1 8.
Ще одним об'єктом винаходу також є спосіб визначення іп міго або ех мімо ефективності схеми лікування, призначеної для полегшення онкогенного розладу, зв'язаного з ІСЕ-1В, у суб'єкта, що страждає на вказаний розлад, при цьому вказаний спосіб включає стадії: (а) визначення першого рівня експресії МЗЕ-1ЖК за допомогою способу виявлення і/або визначення рівня експресії відповідно до даного винаходу, як описано вище, в першому біологічному зразку, при цьому вказаний перший біологічний зразок відповідає першому моменту часу лікування; (Б) визначення другого рівня експресії МЗЕ-1К за допомогою способу виявлення і/або визначення рівня експресії відповідно до даного винаходу, як описано вище, у другому біологічному зразку, при цьому вказаний другий біологічний зразок відповідає другому, більш пізньому, моменту часу лікування; (с) обчислення співвідношення першого рівня експресії, визначеного на стадії (а), і другого рівня експресії, визначеного на стадії (Б); і
(4) визначення того, що ефективність вказаної схеми лікування є високою, якщо співвідношення, обчислене на стадії (с), більше 1; або ж визначення того, що ефективність вказаної схеми лікування є низькою, якщо співвідношення, обчислене на стадії (с), менше або дорівнює 1.
Згідно з переважним варіантом здійснення, вказана схема лікування, призначена для полегшення онкогенного розладу, зв'язаного з ІЗЕ-1К, у суб'єкта, що страждає на вказаний розлад, включає проведення для суб'єкта терапії, націленої на шлях ІСБ-18.
Як ще один об'єкт винаходу запропонований спосіб візуалізації іп мімо онкогенного розладу, зв'язаного з експресією ІЗЕ-1К, за допомогою способу виявлення і/або визначення рівня експресії відповідно до даного винаходу. Такий спосіб корисний для локалізації іп мімо пухлинних клітин і для моніторингу їх інвазивності. Рівним чином, спосіб є корисним для моніторингу прогресування і/або реакції на лікування у пацієнтів з раніше діагностованим раком, опосередкованим ІСЕ-1Н8.
Варіантом здійснення винаходу є спосіб визначення локалізації пухлинних клітин, експресуючих ІСЕ-1Е, у суб'єкта, при цьому вказаний спосіб включає стадії: а) введення суб'єкту антитіла до ІСЕ-12 або його антигензв'язуючого фрагмента відповідно до даного винаходу; і р) виявлення зв'язування вказаного антитіла до ІСЕ-1Н8, де зв'язування вказує на присутність пухлинних клітин.
Для визначення присутності експресуючої пухлини можна використовувати різні способи, відомі фахівцям у даній галузі. Тим не менш, переважними засобами є ІНС та ГАСЗ5.
Згідно з іншим аспектом, винахід пропонує реагент для візуалізації іп мімо, де вказаний реагент включає антитіло до ІСБЕ-1К або його антигензв'язуючий фрагмент відповідно до даного винаходу, при цьому вказане антитіло до ЗЕ-1К переважно є міченим, більш переважно, міченим радіоактивним ізотопом.
Даний винахід також передбачає застосування вказаного реагенту для медичної візуалізації у пацієнта, що страждає на рак, опосередкований ІСЕ-1 8.
Спосіб згідно з даним винаходом включає стадії: (а) введення вказаному пацієнту ефективної для візуалізації кількості реагенту для візуалізації за винаходом, (р) виявлення вказаного реагенту.
Згідно з переважним варіантом здійснення винаходу, агент для візуалізації включає антитіло до ІСЕ-1К або його антигензв'язуючий фрагмент відповідно до даного винаходу та активну частину. «Активна частина» при використанні в даному документі являє собою агент, який дозволяє виявляти іп мімо вказаний реагент для візуалізації. Активна частина згідно з винаходом включає, зокрема, радіоактивні елементи, такі як технецій-99т (99ттТс), мідь-67 (Си-67), скандій-47 (5с- 47), лютецій-7 7 (І 0-177) мідь-64 (Си-64), ітрій-86 (у-86) або йод-124 (І-124).
Агент для візуалізації вводять у кількості, ефективній для діагностичного застосування у ссавця, такого як людина, і потім визначають локалізацію і накопичення агента для візуалізації.
Локалізацію і накопичення агента для візуалізації можна виявити шляхом радіонуклідної візуалізації, радіосцинтиграфії, ядерної магнітно-резонансної візуалізації, комп'ютерної томографії, позитронно-емісійної томографії, комп'ютерної аксіальної томографії, рентгенографії або магнітно-резонансної візуалізації флуоресцентного виявлення |« хемілюмінесцентного виявлення.
Що стосується розробки направленої протипухлинної терапії, діагностування за допомогою імуногістологічних методик дає іп 5йи інформацію про рівні експресії рецептора, наприклад, відносно розміру і/або локалізації пухлини. Таким чином, діагностика дозволяє вибирати пацієнтів, сприйнятливих до лікування, на основі рівня експресії рецепторів, необхідного для такого лікування.
Особливо цікавим аспектом винаходу є спосіб вибору пацієнта, хворого на рак, для якого визначають, чи буде корисним введення терапевтичної кількості лікарського засобу, що містить антитіло, націленого на шлях ІСБ-1Н, при цьому вказаний спосіб включає стадії: (а) визначення рівня експресії ІБ-1Е згідно зі способом за винаходом, описаним вище; (р) порівняння рівня експресії, визначеного на попередній стадії (а), з еталонним рівнем експресії; і (с) вибір пацієнта, для якого лікування лікарським засобом, який містить антитіло, націленим на шлях ІСЕ-1Н, імовірно буде корисним, якщо співвідношення рівня експресії, одержаного на стадії (а), і еталонного рівня експресії більше 1; або
(а) вибір пацієнта, для якого лікування лікарським засобом, який містить антитіло, націленим на шлях ІСЕ-1Н, імовірно не буде корисним, якщо співвідношення рівня експресії, одержаного на стадії (а), і еталонного рівня експресії менше або дорівнює 1.
Рівень експресії ІСЄЕ-114 переважно порівнюють або вимірюють у порівнянні з рівнями в контрольної клітини або зразку, які також називаються «еталонним рівнем» або «еталонним рівнем експресії». Поняття «еталонний рівень», «еталонний рівень експресії», «контрольний рівень» і «контроль» у даному описі використовують взаємозамінно. «Контрольний рівень» означає окремий вихідний рівень, що вимірюється в зіставній контрольній клітині, яка, як правило, не має ознак раку або іншого захворювання. Вказана контрольна клітина може бути одержана від того самого індивідуума, оскільки навіть у пацієнта з раковим захворюванням тканина, яка є місцем пухлини, разом з тим включає і непухлинну здорову тканину. Вона також може бути одержана від іншого індивідуума, який є здоровим, або у якого не виявлене того захворювання, на яке хворіє індивідуум, від якого одержаний уражений або випробовуваний зразок. В контексті даного винаходу, термін «еталонний рівень» належить до «контрольного рівня» експресії (ЗЕ-1К, що використовується для оцінки вимірюваного рівня експресії ІЗЕ-1К в зразку пацієнта, що містить ракову клітину. Наприклад, у випадку якщо рівень ІЗБЕ-1К в біологічному зразку пацієнта вище, ніж еталонний рівень ІСЕ-1К, буде вважатися, що клітини мають високий рівень експресії, або надекспресію, ІЗЕ-1К. Еталонний рівень може бути визначений за допомогою цілої низки способів. Таким чином, рівні експресії можуть визначати клітини, несучі ІСЕ-1К, або, як альтернатива, рівень експресії ІЗЕ-1К не залежить від кількості клітин, експресуючих ІСЕ-1К. Внаслідок цього, еталонний рівень для кожного пацієнта може бути заданий за допомогою еталонного співвідношення ІЗЕ-1К, де еталонне співвідношення може бути визначене будь-яким зі способів визначення еталонних рівнів, описаних в даному контексті.
Наприклад, контроль може бути заданий величиною, яка може приймати різні форми. Це може бути одне граничне значення, таке як медіанне або середнє значення. «Еталонний рівень» може бути одним граничним значенням, рівною мірою прийнятним до кожного з пацієнтів індивідуально, або ж еталонний рівень може варіюватися залежно від конкретних субпопуляцій пацієнтів. Так, наприклад, люди похилого віку можуть мати еталонний рівень, який
Зо відрізняється від такого у більш молодих людей з тією самою формою раку, а еталонний рівень у жінок може відрізнятися від еталонного рівня у чоловіків з такою самою формою раку. Як альтернатива, «еталонний рівень» може бути визначений шляхом вимірювання рівня експресії
ІЯЕ-1К у неонкогенних ракових клітинах з тієї самої тканини, що і тканина досліджуваних неопластичних клітин. Рівним чином, «еталонний рівень» може бути деяким співвідношенням рівнів ІСР-1ІК в неопластичних клітинах пацієнта і рівнів ІЄЕ-1К в непухлинних клітинах того самого пацієнта. «Еталонний рівень» також може бути рівнем ІШЕ-1К культивованих іп міго клітин, які можна використовувати для імітації пухлинних клітин, або які можна використовувати будь-яким іншим чином, дозволяючим одержувати рівні експресії, які точно визначають еталонний рівень. З іншого боку, «еталонний рівень» може бути встановлений на основі порівняльних груп, наприклад, таких як групи, які не мають підвищених рівнів ІСЕ-1К, і групи, які мають підвищені рівні ІЗЕ-112. Іншим прикладом порівняльних груп можуть бути групи пацієнтів, які мають конкретне захворювання, стан або симптоми, і групи без цього захворювання. Задане значення може бути встановлене, наприклад, коли випробовувану популяцію ділять порівну (або нерівно) на групи, такі як група низького ризику, група середнього ризику і група високого ризику.
Еталонний рівень також можна визначити шляхом порівняння рівня ІЗЕ-1К в популяціях пацієнтів з однаковим видом раку. Це може бути здійснено, наприклад, шляхом аналізу гістограми, в якій графічно представлена уся когорта пацієнтів, де перша вісь являє собою рівень ІСЕ-1К, а друга -- кількість пацієнтів у когорті, чиї пухлинні клітини експресують ІБ-1К на заданому рівні. За допомогою ідентифікації підмножин популяцій когорти, які мають однакові або схожі рівні ІСЕ-1К, можуть бути визначені дві або більше окремих груп пацієнтів. Потім на основі рівня, який найбільше розрізнює ці окремі групи, можна визначити еталонний рівень.
Еталонний рівень також може представляти рівні двох або більше маркерів, одним з яких є ІСОЕ- 1К. Два або більше маркерів можуть бути описані, наприклад, співвідношенням величин рівнів кожного маркера.
Аналогічно, практично здорова популяція буде мати «нормальний» діапазон, який відрізняється від такого у популяції, про яку відомо, що вона має захворювання, зв'язане з експресією ІСЕ-1К. Відповідно, вибране задане значення може враховувати категорію, в яку потрапляє людина. Відповідні діапазони і категорії можуть бути вибрані фахівцем у даній галузі 60 за допомогою усього лише звичайних експериментів. Під «підвищеним», «збільшеним»
значенням мається на увазі показник, високий відносно вибраного контролю. Як правило, контроль буде оснований на практично здорових нормальних пацієнтах відповідної вікової групи.
Треба також розуміти, що як контроль відповідно до винаходу, крім заданих значень, можуть використовуватися зразки матеріалів, що випробовуються паралельно з експериментальними матеріалами. Приклади включають тканину або клітини, одержані одночасно від того самого суб'єкта, наприклад, частини однієї біопсії або частини одного зразка клітин суб'єкта.
Згідно з іншим варіантом здійснення, винахід належить до фармацевтичної композиції для візуалізації іп мімо онкогенного захворювання, зв'язаного з експресією ІЗЕ-1К, що включає антитіло до ІЗЕ-1К або його антигензв'язуючий фрагмент відповідно до даного винаходу, описані вище, або його мічений антигензв'язуючий фрагмент і фармацевтично прийнятний носій.
Згідно з іншим аспектом, також описаний набір для виявлення пухлинних клітин, експресуючих ІСЕ-1К, у пацієнта, який характеризується тим, що вказаний набір містить щонайменше антитіло до ІЗЕ-1К або його антигензв'язуючий фрагмент, як описано вище, і переважно, антитіло 816С12.
В обсяг винаходу також входять упаковані матеріали, які включають комбінацію реагентів у заданих кількостях з інструкціями для проведення діагностичного аналізу, наприклад, набори.
Набір містить антитіла до ІЗЕ-1ЇК для виявлення і кількісного визначення ІЗЕ-1А іп міїко, наприклад, за допомогою ЕГІЗА. Якщо антитіло до ІЗЕ-1К мічене ферментом, в набір будуть включені субстрати і кофактори, що потрібні для ферменту (наприклад, попередник субстрату, який забезпечує хромофор або флуорофор, що піддається виявленню). Крім цього можуть бути включені й інші домішки, такі як стабілізатори, буфери (наприклад, блокуючий буфер або лізуючий буфер) тощо. Такий набір може включати коробку, розділену на відсіки, куди вміщується один або більше контейнерів, такий як флакони, пробірки тощо, де контейнери містять окремі елементи винаходу. Наприклад, один контейнер може містити перше антитіло, зв'язане з нерозчинним або частково розчинним носієм. Другий контейнер може містити розчинне мічене для виявлення друге антитіло в ліофілізованій формі або в розчині. Коробка може також включати третій контейнер, який містить мічене для виявлення третє антитіло в
Зо ліофілізованій формі або в розчині. Набір такого типу може бути використаний в сендвіч-аналівзі за винаходом. Етикетка або аркуш-вкладиш можуть містити опис композиції та інструкції для передбачуваного використання іп міго або діагностики.
Відносні кількості різних реагентів можуть широко варіюватися для забезпечення в розчині концентрацій реагентів, які суттєво оптимізують чутливість аналізу. Зокрема, реагенти можуть бути надані у вигляді сухих порошків, звичайно ліофілізованих, які включають допоміжні речовини (ексципієнти), які при розчиненні будуть забезпечувати розчин реагенту відповідної концентрації.
Згідно з ще одним аспектом, антитіла до ІСБЕ-1Е або їх антигензв'язуючі фрагменти, такі як детально описані в даному контексті відповідно до даного винаходу, мічені речовиною, що виявляється, так що вони можуть бути упаковані та використовуватися, наприклад, в наборах, для діагностики або ідентифікації клітин, які мають зазначений вище антиген. Необмежувальні приклади таких міток включають флуорофори, такі як флуоресцеїнізотіоціанат; хромофори, радіонукліди, біотин або ферменти. Такі мічені антитіла до ІЗЕ-1К можуть бути використані, наприклад, для гістологічної локалізації антигена, ЕГІ5ЗА, сортування клітин, а також в інших імунологічних способах виявлення або кількісної оцінки ІЗЕ-1К і клітин, несучих цей антиген.
Даний винахід також спрямований на набір, де вказаний набір характеризується тим, що він включає антитіло до ІЗЕ-1К або його антигензв'язуючі фрагменти відповідно до даного винаходу.
Даний винахід також належить до набору, де вказаний набір характеризується тим, що він включає химерне або гуманізоване антитіло до ІЗЕ-1К або його антигензв'язуючі фрагменти, які можуть бути одержані з 6 СОК, які мають послідовності 5ЕО ІЮО Мо. 1-6, антитіла до ІСБ-1К або його антигензв'язуючих фрагментів відповідно до даного винаходу.
Також запропоновані набори, які можуть бути використані як позитивний контроль для очищення або імунопреципітації ІЗЕ-1Е з клітин. Набір для виділення та очищення ІСЕ-1К може містити антитіло до ІСЕ-1Е. або його антигензв'язуючі фрагменти, як детально описано в даному контексті відповідно до даного винаходу, з'єднані з гранулами (наприклад, з гранулами сефарози). Можуть бути запропоновані набори, які містять антитіла для виявлення і кількісного визначення ІЗЕ-1К іп мійго, наприклад, в ЕГІЗА. Набір включає контейнер та етикетку або аркуш-вкладиш, вкладений або зв'язаний з контейнером. Можуть бути включені додаткові бо контейнери, які містять, наприклад, розріджувачі та буфери, контрольні антитіла. Етикетка або вкладиш можуть містити опис композиції та інструкції для передбачуваного використання іп міго або діагностики.
Зокрема, винахід належить до набору для визначення іп міго або ех мімо статусу ІСБ-1А пухлинних клітин пухлини у суб'єкта за допомогою описаних тут способів. Згідно з переважним варіантом здійснення, як буде описано в прикладі, винахід належить до набору для визначення статусу ІСЕ-1К пухлини або пухлинних клітин методами ІНС і/або ЕАС5.
Згідно з окремим варіантом здійснення, винахід складається з набора, який включає щонайменше антитіло до ІСЕ-1К або його антигензв'язуючий фрагмент за даним винаходом, як описано вище, при цьому вказане антитіло є міченим.
Згідно з переважним варіантом здійснення, набір згідно з винаходом також включає реагент, що використовується для визначення ступеня зв'язування між вказаним антитілом до ІСБЕ-1К та
ІСБ-18.
В іншому переважному варіанті здійснення набір за винаходом, що використовується для визначення іп міго або ех мімо рівня експресії ІЗЕ-1К в пухлині, експресуючій ІЗБ-1Е, також включає реагент для кількісного вимірювання рівня зв'язування між вказаним міченим антитілом до ІСЕ-1К та ІСБ-18.
В ще одному варіанті здійснення набір за винаходом також містить: ії) реагент для виявлення ступеня зв'язування між вказаним міченим антитілом до ІЗЕ-1К та ІСЕ-1К; і ії) позитивний і негативний контрольні зразки для кількісного вимірювання рівня експресії ІЕ-18.
Вказаний набір може додатково містити поліклональне антитіло, специфічне до мишачих антитіл або до людських/гуманізованих антитіл, переважно, вказане поліклональне антитіло, специфічне до мишачих, гуманізованих або людських антитіл, є міченим.
Відповідно до окремого варіанта здійснення винаходу, набір для вибору іп міго пацієнта, хворого на рак, для якого визначено, чи буде корисним терапевтичне введення інгібітора, націленого на ІЗБЕ-1К шлях, може включати: ії) реагент для виявлення ступеня зв'язування між вказаним антитілом до ІСЕ-ЇК та ІСБЕ-1К; ії) контрольний рівень, який зкорельований з чутливістю до інгібітора ІСЕ-1К і/або ії) контрольний рівень, який зкорельований з резистентністю до інгібітора ІСБЕ-18.
Винахід також належить до набору для визначення того, чи буде для пацієнта з онкогенним
Зо розладом корисним лікування лікарським засобом, який містить антитіло, націленим на шлях
ІСЕ-18, який характеризується тим, що вказаний набір містить щонайменше антитіло до ІЗБЕ-1А або його антигензв'язуючий фрагмент за даним винаходом, як описані вище.
В іншому варіанті здійснення, вказаний набір характеризується тим, що він також включає: ї) реагент для виявлення ступеня зв'язування між вказаним антитілом до ІЗБ-1К та І-І! на поверхні пухлинних клітин; і/або і) реагент для кількісного вимірювання рівня зв'язування між вказаним антитілом до ІСБ-18 та ІСБ-1К на поверхні пухлинних клітин.
Інші характеристики і переваги винаходу наведені в продовжені опису з прикладами та графічними матеріалами, пояснення до яких представлені нижче.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ.
Фіг. 1: Графічне зображення величин оптичної щільності (00), одержане при використанні антитіла 816С12 в гПпІСЕТК ЕГІЗА. Узгодження даних і ЕС5о визначають за допомогою додатку
Ргівт.
Фіг. 2А-2С: Імуногістохімічні (ІНС) картини розпізнавання залитої в парафін пухлини МСЕ-7 з використанням антитіла 816С12 (Фіг. 2А), 611 анти-ІСЕ-1Е антитіла (Коспе Мепіапа) (Фіг. 28) або АЕ-305 анти-ІСЕ-1Е антитіла (НО 5узієт) (Фіг. 23).
Фіг. 3: Іп мімо активність анти-ІСЕ-1К АОС на ксенотрансплантатній моделі МСЕ-7.
Фіг. 4А-4С: Імуногістохімічні (ІНС) картини розпізнавання залитої в парафін пухлини 5ВС-5 з використанням антитіла 816С12, 511 анти-І2Е-1Е антитіла (Коспе Мепіапа) (Фіг. 48) або АЕ-305 анти-ІСЕ-1К антитіла (ВО зувієт) (Фіг. 4С).
Фіг. 5: Іп мімо активність анти-ІСЕ-1К АОС на ксенотрансплантатній моделі 5ВС-5.
ОПИС ПРИКЛАДІВ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ
Приклад 1: Створення та відбір 816312
Моноклональні антитіла (Маб) проти гпІСЕ-1К одержували та відбирали як описано нижче.
Самиць мишей ВаїБ/С імунізували шляхом підшкірного введення 10 мкг рекомбінантного людського білка ІСЕ-18 (НО бузіетв, 391-ОЕ) з ад'ювантом Фрейнда. Імунізацію повторювали три рази з інтервалами в 2 тижні. Четверту ін'єкцію проводили шляхом внутрішньочеревного введення в присутності ад'юванта.
Через три дні проводили злиття клітин селезінки з клітинами мієломи 5Р2ОАО14 з 5095 ПЕГ. бо Після 14 днів метаболічної селекції на середовищі НАТ (англ. пурохапійіпе, аптіпоріегіпе,
Тутідіпе - гіпоксантин, аміноптерин, тимідин) гібрідомні супернатанти (надосадові рідини) досліджували за допомогою БАС5, Використовуючи людські клітини раку молочної залози
МСЕ7. Зберігали тільки МСЕ7-зв'язуючі антитіла.
Потім антитіла, що представляють інтерес, клонували шляхом граничного розведення.
Через вісім днів після клонування супернатанти знову відбирали шляхом ЕАСЗ з використанням клітин МСЕ7. Було збережено три позитивних клони. Ізотипування секретованих антитіл проводили з використанням набору ЗВА сіопоїуріпд зузїет-НЕР від Зошійет ВіоїесппоЇодіеб (Са: 5300-05). Нарешті, один з клонів розмножували і заморожували.
Для подальшого визначення характеристик антитіла 816312 виконували дослідження ЕГІЗА гіоридомних супернатантів, таких як гпІСЕ-1К, або гптісБ-1К, або гпІК. При проведенні усіх прямих ЕГІ5А досліджувані білки іммобілізували (1 мкг/мл) на дні кожної лунки. Після насичення в лунки додавали гібридомні супернатанти. Після інкубаційного періоду протягом 1 години і стадії промивання для виявлення використовували розчин поліклонального антитіла, помічений козиними антитілами до імуноглобуліну (Ід) миші, кон'югованими з пероксидазою хріну (НКР), перед додаванням субстрату ТМВ. Реакцію зупиняли додаванням 1М розчину Н25О4 перед визначенням оптичної щільності (00) за допомогою спектрофотометра на довжині хвилі 450 нм.
Дані представлені нижче в Таблиці 6.
Таблиця 6
Величини О0, одержані при 5 мкг/мл за допомогою ЕГІЗА 00011111 | тів лВопокриття | отібблАпокриття | тіВопокриття З
Крива залежності «доза-ефект» для антитіла 816С12 на гпІСБЕ-18 покритті представлена на
Фіг. 1. Величини ЕСзо визначені з використанням додатку Ргізт.
Дані показали, що антитіло 816С12 розпізнає тільки гпІСБ-1К з ЕСхо 0,41 нМ. Воно не зв'язується ні з мишачою формою ІСБ-1К, ні з людською ІК.
Приклад 2: Оцінка кореляції стадіювання за допомогою антитіла за винаходом і активності кон'югата антитіло-лікарський засіб (АОС), націленого на ІСЕ-1К, на ксенотрансплантатній моделі МСЕ-7
Для кореляції ступеня злоякісносності пухлин з фармакологією пухлини оцінювали (розділ 2.1) ї потім виконували іп мімо експерименти на ксенотрансплантатній моделі МСЕ-7 з використанням АОС, що містить націлений на ІСЕ-їК фрагмент антитіла, заздалегідь
Зо інтерналізованого, і лікарський фрагмент, що складається з ауристатину (розділ 2.2). 2.1: Імуногістохімічне виявлення експресії ІСБЕ-1К на ксенотрансплантатній моделі МСЕ-7
Зрізи тканини з ксенотрансплантата МСЕ-7 депарафінізували, регідратували і вміщували в буфер для демаскування Тагдеї Кеїгіема! Вийег 1Х (бако 51699) на киплячій бані, попередньо нагрітій до температури 98"С, для високотемпературного демаскування антигена при температурі 98 "С протягом 40 хвилин і потім протягом ще 20 хвилин в буфері Тагдеї Кеїгіемаї
Винйег. Після трьох промивань в сольовому трис-буфері з 0,0595 Твін-20 (англ. Тгі5 Вимег Заїїпе- 0,0595 Ммуєєп 20 (Т85-Т)) (ШаКко 53006) ендогенну пероксидазну активність блокували за допомогою блокуючого реагенту для пероксидази Регохідазе Віоскіпд Кеадепі (бако К4007) протягом п'яти хвилин. Зрізи промивали ТВ5-Т та інкубували з блокуючим реагентом (Шігам ріоск-ТА-12508- І армізіоп) протягом 5 хвилин перед інкубацією або з моноклональним антитілом 810012 (5 мкг/мл), або з мишачим Ідс1/каппа (5 мкг/мл, ХО931, Бако) як негативний контроль протягом 1 години при кімнатній температурі. Зрізи промивали ТВ5-Т та інкубували з
Епмізіоп (Юбако) протягом 30 хвилин. Для утворення реакційного продукту коричневого кольору використовували діамінобензидин (баКко К3468). Препарати занурювали на 2 хвилини в гематоксилін для контр-забарвлення (бако 53309).
Анти-І2Е-1К моноклональне антитіло 816С12 за даним винаходом вибірково забарвлює клітинну мембрану МСЕ-7. При такій ІНС процедурі коричневий реакційний продукт корелює з позитивним забарвленням клітинної мембрани, а недостатність коричневого реакційного продукту корелює з негативним забарвленням і відсутністю візуалізації клітинної мембрани. При використанні мембранного алгоритму оцінка забарвлення пухлинних клітин МСЕ-7 відповідала
З (Фіг. 2А). При використанні антитіла 511 (Коспе Мепіапа) або анти-ІБЕ-1Е антитіл АЕ-305 (КО система) зрізи тієї самої пухлини були оцінені на 2 (Фіг. 28 і 2С, відповідно).
2.2: Іп мімо активність анти-ІСЕ-1 АОС на ксенотрансплантатній моделі МСЕ-7
Анти-ІСЕ-1К АС оцінювали іп мімо на ксенотрансплантатній моделі МСЕ-7.
Всі процедури з тваринами виконували відповідно до правил 2010/63/0Е Директиви із захисту тварин, яких використовують для наукових цілей. Протокол був схвалений Комітетом з етики роботи з тваринами Інституту П'єра Фабра. П'ять мільйонів клітин МСЕ-7 вводили підшкірно 7--ижневим швейцарським/бестимусним мишам. Перед ін'єкцією клітин в лівий бік мишей імплантували гранули естрогену (Іппомаїйме Кезеагспй ої Атегіса), щоб вивільнити естрогени, необхідні для росту пухлин МСЕ-7 іп мімо.
Через двадцять днів після імплантації клітин МСЕ-7, коли пухлини досягли середнього розміру 120-150 мм3, тварин розділили на групи по 6 мишей залежно від розміру та аспекту пухлини. Анти-ІШЕ-1К АОС інокулювали внутрішньочеревно циклом по 6 ін'єкцій кожні чотири дні (0444). Стан здоров'я тварин контролювали щоденно. Об'єм пухлини вимірювали за допомогою електронного циркуля двічі на тиждень до закінчення випробування. Об'єм пухлини обчислювали за наступною формулою: п/б х довжина х ширина х висота. Токсичність оцінювали за вагою тварин три рази на тиждень. Статистичний аналіз проводили на кожному етапі з використанням тесту Манна-Уітні.
Введення анти-ІС2Е-1А8 АОС значно інгібувало ріст пухлини і навіть викликало повну регресію росту пухлини (Фіг. 3), як і очікувалося, для пухлини, класифікованої як З--, але не для пухлини, класифікованої як 2.
Приклад 3: Оцінка кореляції стадіювання за допомогою антитіла за винаходом і активності
АРС, націленого на ІСЕ-1К, на ксенотрансплантатній моделі 580-5
Для кореляції ступеня злоякісносності пухлин з фармакологією пухлини оцінювали (розділ 3.1) і потім виконували іп мімо експерименти на ксенотрансплантатній моделі 5ВС-5 з використанням АОС, що містить націлений на ІЗЕ-1К фрагмент антитіла і лікарський фрагмент, що складається з ауристатину (розділ 3.2). 3.1: Імуногістохімічне виявлення експресії ІСЕ-1К на ксенотрансплантатній моделі 5В8О0-5
Рівень ІСЕ-1К аналізували, використовуючи протокол, аналогічний описаному в розділі 2.1
Прикладу 2 вище.
При виявленні ІБЕ-1К за допомогою 816С12 були виявлені низькі рівні (1) (Фіг. 4А). При
Зо виявленні ІС2Е-1К за допомогою (311 антитіла (Коспе Мепіапа) або АЕ-305 анти-ІСЕ-1К антитіл (880 5узієт) зрізи тієї самої пухлини були оцінені як З. (Фіг. 4В і 4С, відповідно). 3.2: Іп мімо активність анти-ІСЕ-18-АОС на ксенотрансплантатній моделі 580-5
Анти-ІСЕ-1К АС оцінювали іп мімо на ксенотрансплантатній моделі 5ВС-5.
Всі процедури з тваринами виконували відповідно до правил 2010/63/ОЕ Директиви із захисту тварин, яких використовували для наукових цілей. Протокол був схвалений Комітетом з етики роботи з тваринами Інституту П'єра Фабра. П'ять мільйонів клітин 5ВОС-5 вводили підшкірно 7-тижневим бестимусним мишам. Через дванадцять днів після імплантації клітин, коли пухлини досягли середнього розміру 150 мм3, тварин розділили на групи по б мишей залежно від розміру та аспекту пухлини. Анти-ІЯ4Е-їЇК АОС інокулювали внутрішньочеревно циклом по 6 ін'єкцій кожні чотири дні (0446). Стан здоров'я тварин контролювали щоденно.
Об'єм пухлини вимірювали за допомогою електронного циркуля двічі на тиждень до закінчення випробування. Об'єм пухлини обчислювали за наступною формулою: п/6б х довжина х ширина х висота. Токсичність оцінювали за вагою тварин три рази на тиждень. Статистичний аналіз проводили на кожному етапі з використанням тесту Манна-Уітні.
Ін'єкція анти-ІСЕ-1К АС не впливала на прогресування пухлинних клітин ЗВС-5 (Фіг. 5), як і очікувалося, для пухлини, класифікованої як 1, але не для пухлини, класифікованої як Зк.
тепла пУучлт пз птвтх
ЦЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНИКИ иа ртІтвОш ГгВпвит Ммттт Ватт «110» БІБЕББЕ БДАЕКЕ КМЕПЛІСАМЕВР узі ВІКІ Вт З ду щи км
СИНАМ, ласі К лози птпнттєтт ни Ве ти. фо пт бухту свити ВІ пн там НІЮТТя ПЕ
Кіш ацтТитІпО НО тІЗЕ- іїББ'тА Мого ЗАСТОСУВАННЯ для пІАгнНОоОстТиКиИ БАКУ
Сеча захи сті» Ба сне тв тру ш аг хіп» ЕСТ/ЕвБЕЦІБУ ОЦ ВОХУ пло жгррио т -т сії» пот в-ра-у я тля шт» зпЗподат от хів БЕ ідплОоб5юЗш. р тп. па. лт
А йп15-К4-27 ся оттА 4 і фо Її
УТ вики ке ва ай я нь ев ен ко НН ща Еатстевипстіпй УєКвБІсСпт Хо пкт : «10 її ле тья Ка меш ї кла шт бю айок вКт сх шуві яна ха ЗЕцаІЕЛ тА хлулютья
Хожшись і ис зЗайтллт ті. йдосй и у птв-А ді хош а Ах ВІТ ЕЕ-ЯпнАа, педуУ СпЗзім, СИК-НКІ почин КЗ ки ї ля: ща то пу т Я но бу полю лід сі пзво'ТпІ Бпевотлх як ЖЕ ува
Е а чи - сЕЇПМ «ії» 8 кла шт бю айок вКт лет пд - ИН х-А ши аЕКлЕЗЛЛЯадаА от ту
ЯН
ЕЕ ню Бішетл т т авой індуцплядт єї їх петуво чт щи зіввсСій т-а85а, певаУу спаіпй, СБВ-ВНЕ хлт - сах ш тт пе -- Я - ока хату дтп тю
Іїіз Аа вхо нів 'АБУл АщвдоУщі ТП ї їн -а т - сЕІій» З шле й хліїг 14 спало» реж --а щи ЕТ
Кока еа її -4 1 сеій» вебігісзіві от ту тв в секс ші т ам й Медущлядт и А хх їетутю ЛІ чаша зівСіІіК о т-а8п5а, певУу спаій, СБВ-НУ хлт - «Фа 3
Кен ліні ух ту и. що - ст. - тт ле Я ді злет Гн т тя БАЖІ Я кни пт ток ве 12-х дл до плуто паху о, «- Дах : ми ту іншо де пїщ7 б7ваі цавт тТвуУ Від ТК тТУЮК сіУу Аяп бі Ак ТУЮК Бе дяр о Уді ї ін о
«їй 4 сш Б «іш ЕВт клю т, р и аль п ДО ЗЕСІТІСІВІ кт сЕВих
Ме еклалосьо рідин то по т 4 их, он ето бив и Зійатшіи їтІ-4п54, із спаїїв, СВБ-МІ кожи, «апав є т си дет под а, га сля ту піп Авр отів Депо Авп о туУх
А їн ви гр т ши -
ЧЕН т ккд Я хі трек сЕішо БК пошаКе вкнітітлхВі «пі вВЕБаТІіСІВНІ пере т, во вися ил пли топи З яні пкт хоша ЗІЕСІЕ тх-а0За, ії1цзцпр спЗзіп, ЗІИК-БЕ и С каші 5 пот Я ть се КИ те тут ТтТпЕ пеЕ ї х
У ес гу ФО
А Ез клю ом - - у їх рова плит - й ІС ролю тує в ШИ чі ЗЕХЗІЗсСІВІ яю гр, п М колу лу Фу то йод лоя явну ко т «ший Ммішсі: І1-88548. і113БЕ спвіпй, СОК- ди Кі сапох б го. АН 2 о лу Яд Тита мих пьу. ти
З1в о зіп біу Ав» о твІ ем Ркс Тхротах : « ке -Ж нта г - вози ї -х долу тії» їі и ЮТ тири
Яма що гу ки шоу Ж ніх везе шьися ВЕСЗІПСІНІ сш и для то опи ії пяти кв Я Кк хі ці дз узи щої «наз Віші їІ-амуз, пПввууУ спав), Увківмів стаді кове - еВ :
Баш ши ВШ а тот 1 Аж злу стяг пен; 07131 Бі лі тлудо дит тт Вл 5іц. Уві сій Без б1п бів Яекосіу РЕ сід Бе) бві Був Роз бі дід ї 2 16 15 бю пло Ж тд си ем З ре в я т. род кл Шбшою т с тя 8 ная п су я Сди ти веж мі БЖ Меії спав: -УЖ8 МУужх від 5екг су пів Тпгт БЕпа тик одею т шо та Зо ее тощо ЩІ в пе х с ня НН ок ни НН НВ КАНА гля бат тая спину т
УвА Бей Ні ТЕвБ Мет пу АЕЗЧ ПУБ жо бСіу піпв'бфіу БгГецлоБіч ТЕКотіє а5 я 458 сти т тт в теє; Мат пе де тил птвоко тлтя 7 пе ї27з4 Туя СК цЦіУ ТУЇІ тів АВп РІЗ Ні Авп оАЗо о Уаі ТпЕ СУБ ТУЮ Авейп бій деп о БдеЕ - ЕЕ шт
М до жи тож т Фо ОТ ло пу туя стру літу ук ї5 г Тов ГПяажух Й р бен пня ут тку їв іі пуд вав длЕ і- три дак дав бе УК ош-вЕ плею так Уві т чи - - -е ук п з ІЗ о с нина а Фр т о тая блю чує (т ю долу о пт тот чт спяху сбахує стяги мес спід лаїії дек Феї тїзи тв дек сій Ар оЧех дів тУві Тк Туї Суд а5 за 25 ві Бек тлу дів тТтУукК тую БІ АБИ піу АшЯя тТУК Бпе Ар о Уві тТкЕр оті 4 ще «слж зач 155 105 115 що її хо на пак ЕНН я ка Не Я пе шущт
Аів пі тТтдЕк Ттпх Уві ТтпЕ Уві ек Бе 18 КВО ан ра се леч с тії В пото чЧокет с ід М: лю т-тит
Зк ВІ тя щі і на т хдаАши ЕсхАгІіСІЩІ ла
СЕЛІ акне я вд то Вищі вера и и ним тк т ян у вач врібсішб І-ацЗа, із1ЗчБвІ сИихіп, «апглвші сові г й лі о ме пек ешки Цх тож пащі Дону бли Хр Пюре ду, ж и т Фу тот єси
ВАвВю Ті сп МеВ тпЕ бій тавпу ТЕ обдегх о дет їви Бек вів дежх Бей 51У і п 15 15 тод лужкх хЕщ пн тт саше їз В ше : Феденко 27 я лу де ут ощдх Б Зах Ятежате
Аво дга Уві ТптІ тів шек Св Аг ів бек сіп в ек о 4А4ї- БввБп о двлоІїхЕ а 25 За
ТтТо-лі Вш Такі ФбПФяхко сім сіно Тл Шут бак пях Пеж жа о Тиск Тоеяу Тих т до їв айва о ТтТЕЮ Тех бСіп осіп Був РІО Авроші Тпг о Уві Буш Ббед ївиш ті
Зк пт ві й пі у плюгаи Пчум пи ла щЩвкує тет Шія о дшдту стрії в тя Шамо ут Мч брую 071 57 гук о ТтТУухХ Так бек вк їзи Нія Бек о Сіу Уві Бек Бех Акча Бл бек сі; що "ше дол вед що ою
Су же т го Мт а я нь НО Таж з и НК я РЕ з ОННБ ЦЯ о Не та 1: хто «вжЖ ваУ Зек їі ЩТИЖ АБО тТУЖ дек ГБец т пк оті: Бек дви їшчью іч бій я -й -- оч ц Ге) щи пл 5 шу до Вдих: ШО ду пл тік ПЗ енд шу лНром о Толі ліку - м БЮ 115 впІіІіВ ІІ ЕЕ вла Шо Ж ж зх ла 3 та у жАт І Аз шищОа Б аСЯ Б а5 за 25 тах» реп о У ач ак Я сон ЛЬ Я. ка НИЙ 15 т - ті тт тТпЕК о обтев са фіб біУу тик о Бевосей піц тів їв зи я 11 І1п5
«вісм З лих зда «щі ЗБ хр ТОМА «щі іп «т В ща а ть чіл вЕсаБгіІСІЩА «ших -ллаію опя ді т. доза пр пр а с с п и бе их ЗзівбсСієФ іІ-запйиЗз, ПпевУш спали; аЕївВЗів бопиА не -ї «а» в чапоссосзоє босдисаціє Бласвссьсдоа спсостадавос сіпоплзсіїс дпосадпавіхї печиво стю жи оссматяцево бшасвовя сосен Соц є воуурсцра чук шо
Бу ор пана а п п а а пор и о чи ни я форту тиж онх пручатия ту т воспосчсаваш сбесродвсв о савсваессвсс застав еЕ Босвасроцає завасчсопдавя й ол ж и ухил ри жит шив сто фути щоко др в що ни в ух х сет щу оту т пестцопспсвод чососзчаЗеш свослсясову вотавсбоссос зосвзабзатеЄ бвосблзачрає що слкЗб ж туру лу ля 3-0 коту ту прихсмі що ФІтиу и дриля дю Я ж лупи сту лкщов грат фс ут тах стощутх пит овія васщацавишь Сова ісваа чУСссвстестя асСсттсвипаса чагатессац свита зай
У су яке етері то чи учи щи и ж ки тих - б етери щен при су уко т щ тити «боцацоабсв зчосвзццетоЗас срсссласуає бсіссозсісс ноовосараб зпастасоцою запи
М фол вн цч В апр утеих ит тр ту пн и у у ун и ружа у ту жито и и ду хе щатит и В у и и каствоишзчсяа вкишоесшчсва сокспасчсюш спосте еснс шоста костюму зх
БУ
Я т роса пед
Зак В НЕ; тт я др як й Зг1 шк туту томв якшю і ки іл люту дон З А сн щої
А ВЕС БЕСІДІ
«ЕЕ ето Ем, Тло т 1 ки пи иа тт 4-х -2 з «шва» дівсЬ т-Я554, ізопо снліц, тУвківйів состмпвій яд гг» чи ее нев; порча ка аа пн ан п аа аа а пр и пет учити ще тити цатвессаца Ссвсоавсацчавс бвсвтпссто сопщшвпончост состочоаовса свовоеЄосво ш віщо візи гсче щи учив щ В Кз щит щен ищ танути в нив ет, рим аЩисешвошля сошасяаносся пшасвосайс вав ства ово сешевсоВ сс в
А
Я - ит ТИ нат оно подиву тини дин тих вуз вому щу дело цутит шу у щи д штасшолпвасии ссвависесє Чикосивоешаш вався т осСвносвтстсали вп шкевсюа те о пу сте - торту вер В ря пол не ни А Не ре У ит точи т вачевсзвзочєю; усвчбоцавс ссспявсавчає касвбстсвбся ссабевоява сстпогпвосяв спади ше ТВО шт то шеф ши щу то явних щодо тьгя жит проц дресетут 8 ве ут в хи ух ую учи щ чавцчвнівсов ссасьивово сопссвасву пабавсовтзс биссцсоацас чессоадива тету чт жбучит т що ит що шитстжсосщачос пряна та
Claims (15)
1. Антитіло до рецептора інсуліноподібного фактора росту 1 (ІББЕ-1К) або його антигензв'язуючий Фрагмент, де антитіло містить: ї) важкий ланцюг, що містить СОК-НІ послідовності зЕО ІЮ МО: 1, СОК-Н2 послідовності ЗЕ ІО МО: 2 ії СОВ-Н3З послідовності 5ЕО ІО МО: 3; і і) легкий ланцюг, що містить СОК-І 1 послідовності зЕО ІЮ МО: 4, СОК-І2 послідовності ЗЕО ІЮ МО: 5 і СОВ-І З послідовності 5ЕО ІЮ МО: 6.
2. Антитіло до ІЗЕ-1К за п. 1, де антитіло містить варіабельний домен важкого ланцюга послідовності ЗЕО ІЮ МО: 7 або будь-якої послідовності, щонайменше на 90 95 гомологічної з послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 7; і/або варіабельний домен легкого ланцюга послідовності зЗЕО ІЮ МО: 8 або будь-якої послідовності, щонайменше на 90 95 гомологічної з послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 8.
З. Антитіло до ІСЕ-1К або його антигензв'язуючий фрагмент, де антитіло секретоване гібридомою, депонованою в СМСМ, Інститут Пастера, Париж, 17 вересня 2014 р. під номером 1- 4894.
4. Антитіло до ІОБЕ-1Ж2 або його антигензв'язуючий фрагмент за будь-яким з пп. 1-3 для застосування як агента для виявлення пухлинних клітин, експресуючих ІСЕ-1К, або для визначення рівня експресії пухлинних клітин, експресуючих ІСЕ-18.
5. Антитіло до ІЗЕ-1К або його антигензв'язуючий фрагмент за будь-яким з пп. 1-3 для застосування в /л уйїго або ех мімо діагностиці або прогнозуванні онкогенного розладу, зв'язаного з експресією ІСЕ-18.
б. Антитіло до ІОБ-1Ж2 або його антигензв'язуючий фрагмент за будь-яким з пп. 1-3 для застосування у визначенні того, чи буде для пацієнта з онкогенним розладом імовірно корисним лікування інгібітором, націленим на шлях ІСЕ-1К, переважно антитілом до ІСЕ-1К як таким, в складі комбінованої терапії або у вигляді кон'югата.
7. Спосіб виявлення /п йо або ех умо наявності і/або локалізації пухлинних клітин, експресуючих ІСЕ-1Е, у суб'єкта, при цьому вказаний спосіб включає стадії: (а) контактування біологічного зразка від вказаного суб'єкта з антитілом до ІЗЕ-1К або його Зо антигензв'язуючим фрагментом за будь-яким з пп. 1-3; і (р) виявлення зв'язування вказаного антитіла до ІСЕ-1К або його антигензв'язуючого фрагмента з вказаним біологічним зразком.
8. Спосіб визначення /л міго або ех уїо відсотка пухлинних клітин, експресуючих ІСБЕ-1КЕ, у суб'єкта, при цьому вказаний спосіб включає стадії: (а) контактування біологічного зразка від вказаного суб'єкта з антитілом до ІЗЕ-1К або його антигензв'язуючим фрагментом за будь-яким з пп. 1-3; і (р) кількісного вимірювання відсотка клітин, експресуючих ІСЕ-1К, в біологічному зразку.
9. Спосіб визначення /л уЛго або ех мімо рівня експресії ІСЕ-1Е. в пухлинних клітинах у суб'єкта, при цьому вказаний спосіб включає стадії: (а) контактування біологічного зразка від вказаного суб'єкта з антитілом до ІЗЕ-1К або його антигензв'язуючим фрагментом за будь-яким з пп. 1-3; і (Б) кількісного вимірювання рівня зв'язування вказаного антитіла до ІОБ-1Б5 або його антигензв'язуючого фрагмента з ІСЕ-1К у вказаному біологічному зразку.
10. Спосіб визначення /л уйго або ех у/уо кількісної оцінки ІСЕ-1К пухлинних клітин або пухлини у суб'єкта, при цьому вказаний спосіб включає стадії: (а) контактування біологічного зразка від вказаного суб'єкта з антитілом до ІЗЕ-1К або його антигензв'язуючим фрагментом за будь-яким з пп. 1-3; (р) кількісного вимірювання за допомогою сортування клітин з активованою флуоресценцією (ЕГАС5) або імуногістохімії (ІНС) рівня зв'язування вказаного антитіла до ІЗЕ-1ЖК або його антигензв'язуючого фрагмента з ІСБ-1К у вказаному біологічному зразку; і (с) кількісної оцінки пухлинних клітин або пухлини шляхом порівняння кількісного рівня, виміряного на стадії (Б), з відповідною шкалою, основаною на двох параметрах, якими є інтенсивність забарвлення і відсоток позитивних клітин.
11. Спосіб визначення того, чи є онкогенний розлад сприйнятливим до лікування лікарським засобом, який містить антитіло, націленим на шлях ІСЕ-1К, при цьому вказаний спосіб включає стадії: (а) визначення /п уЛго або ех мімо статусу ІСЕ-1К пухлинних клітин або пухлини суб'єкта згідно зі способом за п. 10, і
(Б) визначення того, що, якщо статус ІЗЕ-1ЖК пухлинних клітин або пухлини є ІСЕ-1В(-), онкогенний розлад буде сприйнятливим до лікування лікарським засобом, який містить антитіло, націленим на шлях ІСБ-18.
12. Спосіб визначення /л міго або ех у/мо ефективності схеми лікування, призначеної для полегшення онкогенного розладу, зв'язаного з 1-1, у суб'єкта, що страждає на вказаний розлад, при цьому спосіб включає стадії: (а) визначення першого рівня експресії ІСЕ-1Е за п. 9 в першому біологічному зразку, при цьому вказаний перший біологічний зразок відповідає першому моменту часу вказаного лікування; (5) визначення другого рівня експресії (ОБЕ-1К за п. 9 у другому біологічному зразку, при цьому вказаний другий біологічний зразок відповідає другому, більш пізньому, моменту часу вказаного лікування; (с) обчислення співвідношення першого рівня експресії, визначеного на стадії (а), і другого рівня експресії, визначеного на стадії (Б); і (4) визначення того, що ефективність даної схеми лікування є високою, якщо співвідношення, обчислене на стадії (с), більше 1; або визначення того, що ефективність даної схеми лікування є низькою, якщо співвідношення, обчислене на стадії (с), менше або дорівнює 1.
13. Спосіб вибору пацієнта, хворого на рак, для якого визначають, чи буде корисним введення терапевтичної кількості лікарського засобу, що містить антитіло, націленого на шлях ІСБ-18, при цьому спосіб включає стадії: (а) визначення рівня експресії ІСЕ-1Е згідно зі способом за п. 9; (Б) порівняння рівня експресії, визначеного на попередній стадії (а), з еталонним рівнем експресії; і (с) вибору пацієнта, для якого лікування лікарським засобом, який містить антитіло, націленим на шлях ІСБ-1К, імовірно буде корисним, якщо співвідношення рівня експресії, визначеного на стадії (а), і еталонного рівня експресії більше 1; або (4) вибору пацієнта, для якого лікування лікарським засобом, який містить антитіло, націленим на шлях ІСБ-1К, імовірно не буде корисним, якщо співвідношення рівня експресії, визначеного на стадії (а), і еталонного рівня експресії менше або дорівнює 1.
14. Набір для виявлення пухлинних клітин, експресуючих ІСЕ-1В, у пацієнта, де вказаний набір Зо містить щонайменше антитіло до ІЗЕ-1К або його антигензв'язуючий фрагмент за будь-яким з пп. 1-3.
15. Набір для визначення того, чи буде для пацієнта з онкогенним розладом імовірно корисним лікування лікарським засобом, який містить антитіло, націленим на шлях ІСЕ-1К, де набір містить щонайменше антитіло до ІЗЕ-1К або його антигензв'язуючий фрагмент за будь-яким з пп. 1-3.
"Св ВА а 816012 Вон ж -11 -10 -3 -В - а С МІ І16СіІ2 С нгмоїдальний дозозалежний ефект (змінний нахнл) Оптимальні значення Нижне значення о1183 Верхнє значення 2.38 ГовЕсС-о - 550 Кутовнії коейнцієнт Хілла 1116
ЕС. 4 1738-10 рІГ.1 й сг ши ОО ОО КО А ох КА НДО кеоА: о У юУ хі у Ко що БА БК о. САЖА Я о с о о ше ! ща с Б о о. ох С о меКовео с с зак с З Її. 5 п о 0 5 Ку МО Ще зо Я М о ЕКО НН ЕВУ ях ОМА СХ що ще ОО. КК Ва с жу о о же а Я а І ее с 5 лях І в ко е о. с. со СЕ с п і я . Я ї о з. т п. о. о. У с - о Сх 0. С о а п ой ї Е а Ж, о СКК С 5 ши с . ге що АХ В; с СО КОККЛРУК Мо зх Же же СЕ З ПО ООх ДК УМ ХК ОВ с с ЩО п о о. півінь ЗМ ме МЕ ще КО Зо де ще Же су о. ОА о с с пове І с с п с с ФІ ше о с . ФІГ. ІВ КУ З ех ЯК Ме ЕК ок Ж СУ МБ 0 : п дж ме с с ин КК по М с о 0 - о с її о с 5 ; о о КОН КЕ ЗБ ОХ в Зх З ее ж Ко п. й о ЧО ЖЖ то п | Кон: ЗЕ 4 св троль 4 Анти а ра я 1800 ш ва о нини нини Ї а Й то 20 - ее Ф Дні 7
ЯГ. 3
ОН ОК У с с се нн ЕКО . ок о ще с Б : Ох о А ОХ МИХ ОМ КК ОКО сх пн ОХ у ОК о. с А Ох КН Я о ше Со ОО КО ТОК кн о о ОО В Й З ОК М с . с ВО я ОК З ОО с с п п КИ ПК в с с и М Я КОН З о ОК ек о о о. шо, сх пе о с ен МОВ а ще о о о Б а о и В У КК о в ок пон пен ВЕ ВК ВВ ОК ОАЕ п ВК ВВ щу ОМА ОХ с шо с пн ер Ех с о. ее с о. с Мо о и і Я піші 1500. -- Контроль 1300 1 - З --- Анти ЮТ-1 КАС З мтукк СОЯ 1300 - 1000 - А ва - й во - У 2 сс й ге ККУ у у Кук у ие го 5 ів 15 ЗК 25 30 Дні
ФІГ. 5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15305642 | 2015-04-27 | ||
PCT/EP2016/059338 WO2016174053A1 (en) | 2015-04-27 | 2016-04-27 | Igf-1r antibody and its use for the diagnosis of cancer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA121047C2 true UA121047C2 (uk) | 2020-03-25 |
Family
ID=53039833
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201711486A UA121047C2 (uk) | 2015-04-27 | 2016-04-27 | Антитіло до igf-1r та його застосування для діагностики раку |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10753937B2 (uk) |
EP (1) | EP3288979B1 (uk) |
JP (2) | JP2018516877A (uk) |
KR (1) | KR102350251B1 (uk) |
CN (1) | CN107690439B (uk) |
AR (1) | AR104413A1 (uk) |
AU (1) | AU2016254661B2 (uk) |
BR (1) | BR112017022974A2 (uk) |
CA (1) | CA2983548C (uk) |
CY (1) | CY1124070T1 (uk) |
DK (1) | DK3288979T3 (uk) |
ES (1) | ES2875753T3 (uk) |
HK (1) | HK1243434A1 (uk) |
HR (1) | HRP20210858T1 (uk) |
HU (1) | HUE054402T2 (uk) |
IL (1) | IL255273B (uk) |
LT (1) | LT3288979T (uk) |
MA (1) | MA41987B1 (uk) |
MX (1) | MX2017013808A (uk) |
MY (1) | MY187583A (uk) |
NZ (1) | NZ736924A (uk) |
PL (1) | PL3288979T3 (uk) |
PT (1) | PT3288979T (uk) |
RS (1) | RS62024B1 (uk) |
RU (1) | RU2706967C2 (uk) |
SA (1) | SA517390248B1 (uk) |
SI (1) | SI3288979T1 (uk) |
TN (1) | TN2017000451A1 (uk) |
TW (1) | TWI740824B (uk) |
UA (1) | UA121047C2 (uk) |
WO (1) | WO2016174053A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201707249B (uk) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6968790B2 (ja) | 2015-10-26 | 2021-11-17 | ピエール、ファーブル、メディカマン | Igf−1r発現癌の処置のための組成物 |
US20200140572A1 (en) * | 2017-05-23 | 2020-05-07 | Kaohsiung Medical University | Conditional internalization of pegylated agents by pretargeting bi-specific peg-binding antibodies for diagnosis and therapy |
RU2713795C1 (ru) * | 2019-06-13 | 2020-02-07 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования возможности озлокачествления опухоли яичника у женщин репродуктивного возраста |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101415728A (zh) * | 2006-03-28 | 2009-04-22 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 抗-igf-1r抗体及其用途 |
EA200802061A1 (ru) * | 2006-03-28 | 2009-04-28 | Байоджен Айдек Эмэй Инк. | Антитело или его фрагмент, специфично связывающееся с рецептором 1 инсулиноподобного фактора роста (igf-r1) (варианты), композиция на его основе, полинуклеотид, кодирующий вариабельную область антитела (варианты), содержащие полинуклеотид композиция (варианты) и вектор, содержащая вектор клетка-хозяин (варианты), способ продуцирования антитела или его фрагмента (варианты) и способ лечения гиперпролиферативного заболевания у животного организма |
FR2906533B1 (fr) * | 2006-09-28 | 2013-02-22 | Pf Medicament | Procede de generation d'anticorps actifs contre un antigene de resistance,anticorps obtenus par ledit procede et leurs utilisations |
TW200833711A (en) * | 2006-12-22 | 2008-08-16 | Genentech Inc | Antibodies to insulin-like growth factor receptor |
US20130084243A1 (en) * | 2010-01-27 | 2013-04-04 | Liliane Goetsch | Igf-1r specific antibodies useful in the detection and diagnosis of cellular proliferative disorders |
AU2008295506A1 (en) * | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-IGF-1R antibodies and uses thereof |
EP2172485A1 (en) * | 2008-10-01 | 2010-04-07 | Pierre Fabre Medicament | Novel anti CXCR4 antibodies and their use for the treatment of cancer |
-
2016
- 2016-04-26 AR ARP160101176A patent/AR104413A1/es unknown
- 2016-04-26 TW TW105112967A patent/TWI740824B/zh active
- 2016-04-27 PT PT167228121T patent/PT3288979T/pt unknown
- 2016-04-27 JP JP2017556212A patent/JP2018516877A/ja active Pending
- 2016-04-27 DK DK16722812.1T patent/DK3288979T3/da active
- 2016-04-27 AU AU2016254661A patent/AU2016254661B2/en not_active Ceased
- 2016-04-27 KR KR1020177032201A patent/KR102350251B1/ko active IP Right Grant
- 2016-04-27 SI SI201631234T patent/SI3288979T1/sl unknown
- 2016-04-27 TN TNP/2017/000451A patent/TN2017000451A1/en unknown
- 2016-04-27 NZ NZ736924A patent/NZ736924A/en not_active IP Right Cessation
- 2016-04-27 EP EP16722812.1A patent/EP3288979B1/en active Active
- 2016-04-27 MY MYPI2017704030A patent/MY187583A/en unknown
- 2016-04-27 LT LTEP16722812.1T patent/LT3288979T/lt unknown
- 2016-04-27 MA MA41987A patent/MA41987B1/fr unknown
- 2016-04-27 ES ES16722812T patent/ES2875753T3/es active Active
- 2016-04-27 CN CN201680024231.3A patent/CN107690439B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-04-27 RS RS20210687A patent/RS62024B1/sr unknown
- 2016-04-27 BR BR112017022974-9A patent/BR112017022974A2/pt active Search and Examination
- 2016-04-27 MX MX2017013808A patent/MX2017013808A/es unknown
- 2016-04-27 UA UAA201711486A patent/UA121047C2/uk unknown
- 2016-04-27 RU RU2017140467A patent/RU2706967C2/ru active
- 2016-04-27 CA CA2983548A patent/CA2983548C/en active Active
- 2016-04-27 HU HUE16722812A patent/HUE054402T2/hu unknown
- 2016-04-27 PL PL16722812T patent/PL3288979T3/pl unknown
- 2016-04-27 WO PCT/EP2016/059338 patent/WO2016174053A1/en active Application Filing
- 2016-04-27 US US15/569,566 patent/US10753937B2/en active Active
-
2017
- 2017-10-25 ZA ZA2017/07249A patent/ZA201707249B/en unknown
- 2017-10-26 SA SA517390248A patent/SA517390248B1/ar unknown
- 2017-10-26 IL IL255273A patent/IL255273B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-02-28 HK HK18102891.6A patent/HK1243434A1/zh unknown
-
2020
- 2020-05-21 JP JP2020088582A patent/JP6977105B2/ja active Active
- 2020-06-30 US US16/917,376 patent/US20210018508A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-04-26 CY CY20211100357T patent/CY1124070T1/el unknown
- 2021-05-31 HR HRP20210858TT patent/HRP20210858T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9316654B2 (en) | TAZ/WWTR1 for diagnosis and treatment of cancer | |
RU2651513C2 (ru) | Новое антитело для диагностики и (или) прогнозирования рака | |
KR20160055831A (ko) | 엽산 수용체 1의 검출을 위한 항체 및 분석 | |
JP6977105B2 (ja) | Igf−1r抗体および癌の診断のためのその使用 | |
MX2010010835A (es) | Novedosos anticuerpos contra cancer dirigidos a bloqueo de crecimiento de tumor, angiogenesis y metastasis. | |
KR20180042423A (ko) | Cd37 의 검출을 위한 항체 및 검정 | |
KR20200055770A (ko) | Napi2b 표적 요법에 대한 반응을 예측하기 위한 조성물 및 방법 | |
WO2020225548A1 (en) | Biomarkers for disease progression in squamous cell carcinoma | |
US20100248265A1 (en) | Compositions and methods for diagnosis and treatment of cancer | |
RU2706959C2 (ru) | Антитело к igf-1r и его применение для диагностики рака | |
EP3203238A1 (en) | Reagents for detecting or diagnosing cancer cells having high invasive capacity | |
CN108139404A (zh) | 特异性地识别、结合活性结构的REIC/Dkk-3蛋白的抗体、以及使用该抗REIC/Dkk-3抗体的癌治疗的监测 | |
US20140335090A1 (en) | Therapeutic agent for cancer, and method for determining prognosis of cancer |