SA517390248B1 - Igr-1r جسم مضاد لـ واستخدامه لتشخيص السرطان - Google Patents

Igr-1r جسم مضاد لـ واستخدامه لتشخيص السرطان Download PDF

Info

Publication number
SA517390248B1
SA517390248B1 SA517390248A SA517390248A SA517390248B1 SA 517390248 B1 SA517390248 B1 SA 517390248B1 SA 517390248 A SA517390248 A SA 517390248A SA 517390248 A SA517390248 A SA 517390248A SA 517390248 B1 SA517390248 B1 SA 517390248B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
igf
antibody
tumor
cells
sequence
Prior art date
Application number
SA517390248A
Other languages
English (en)
Inventor
جوهانياود الكسندرا
Original Assignee
بيري فابري ميديكامينت
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by بيري فابري ميديكامينت filed Critical بيري فابري ميديكامينت
Publication of SA517390248B1 publication Critical patent/SA517390248B1/ar

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2869—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against hormone receptors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4745—Insulin-like growth factor binding protein
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones
    • G01N2333/65—Insulin-like growth factors (Somatomedins), e.g. IGF-1, IGF-2
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بجسم مضاد antibody جديد، وتحديدًا جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody ، قادر على الارتباط بـ IGF-1R، وكذلك متواليات الأحماض الأمينية والأحماض النووية المشفرة amino and nucleic acid sequences coding للجسم المضاد المذكور.

Description

جسم مضاد ل 164-114 واستخدامه لتشخيص السرطان ‎IGF-1R Antibody and its Use for The Diagnosis of Cancer‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بجسم مضاد ‎antibody‏ جديد؛ وتحديدًا جسم مضاد أحادي النسيلة ‎monoclonal antibody‏ ؛ قادر على الارتباط ب 1614-11 وكذلك تشفير متواليات الأحماض الأمينية والنووية ‎amino and nucleic acid sequences‏ للجسم المضاد المذكور. مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين ‎insulin-like growth factor‏ 1 الذي يطلق عليه ‎IGR-1R‏ (أو أحيانًا ‎(IGFIR‏ عبارة عن مستقبل ‎shad‏ نشاط كيناز تيروسين ‎tyrosine kinase‏ بنسبة 770 نسبة تماثل مع مستقبل الأنسولين ‎IR‏ 164-11 عبارة عن بروتين سكرين 77 وزنه الجزيئي 350.000 تقريبًا. ويعد مستقبل رباعي الجزيء غير متجانس ‎cus hetero—tetrameric‏ يتألف كل شطر به؛ مرتبط بواسطة جسور داي كبريتيد ‎disulfide‏ ‎bridges 10‏ ؛ من وحدة فرعية ألفا ‎subunit‏ خارج الخلية لوحدة فرعية بيتا ‎B-subunit‏ ‏عبر الغشاء. يربط مستقبل ‎IGF-1R‏ عامل ‎IGF2 5 IGF]‏ بدرجة ألفة عالية للغاية ‎Kd)‏ # 1 نانومولار) لكن قادر على نحو متعادل على الارتباط بالأنسولين ‎insulin‏ بدرجة ألفة أقل 100 إلى 0 مرة. على النقيض» يرتبط مستقبل »| بالأنسولين بدرجة ألفة عالية جدا رغم أن عوامل لا ترتبط إلا بمستقبل الأنسولين ‎dally‏ أقل 100 مرة. تتسم نطاقات كينازات التيروسين ‎tyrosine kinase domains 5‏ لمستقبل ‎IGF-1R‏ ومستقبل ‎IR‏ نسبة تماثل عالية من ‎Cua‏ ‏المتواليات رغم أن مناطق بنسبة ‎ila‏ أضعف تتعلق بالمنطقة الغنية بالسيستثين ‎cysteine—‏ ‎rich region‏ التي تقع على الوحدة الفرعية ألفا وجزء الطرف-0 للوحدة الفرعية بيتا على الترتيب. ونجد اختلافات المتواليات التي تلاحظ في الوحدة الفرعية ألفا تقع في منطقة الارتباط للجزئيات الترابطية ‎lly‏ عند مصدر ألفات نسبية ل 1654-11 5 ‎IR‏ تجاه عوامل ‎IGF‏ والأنسولين على 0 الترتيب. يترتب على الاختلافات في جزءٍ الطرف © للوحدة الفرعية ‎bin‏ تشعب في مسارات الإشارات للمستقبلين: تأثيرات محدثة للانقسام الفتيلي الناجم عن ‎IGR-1R‏ والتمايز والمضادة
للموت المبرمج ‎«LIAN‏ بينما يتضمن تنشيط مستقبل ‎IR‏ في الأساس تأثيرات على مستوى مسارات الأيض ‎metabolic pathways‏ . وقد أصبح دور نظام ‎IGF‏ في تكون السرطان موضوع للبحث المكثف في السنوات العشرين الأخيرة. وأعقب هذا الاهتمام اكتشاف إلى أنه إضافة إلى ما يُميز ‎IGF-IR‏ من خواص محدثة للانقسام الفتيلي ‎its mitogenic‏ ومضادة للموت المبرمج للخلايا ‎cantiapoptosis‏ فهو مطلوب
‎Las‏ يبدو لبناء نمط ظاهري متحول والحفاظ عليه. وفي حقيقة الأمرء من المقرر والثابت أن تعبير مفرط أو تنشيط بنائي ل 167-114 يؤدي؛ في مجموعة متنوعة كبيرة من الخلاياء إلى نمو الخلايا بمنأى عن المادة الحاملة في أوساط خالية من مصل جنين بقري»؛ وتكوين الأورام في الفئران منزوعة الشعر. وهذا في حد ذاته ليس سمة فريدة من نوعها بما أن مجموعة متنوعة كبيرة من
‏10 نواتج الجينات المفرط التعبير عنها وراثيًا تحويل ‎(LOAN‏ شاملة عدد جيد من مستقبلات عوامل النمو. إلا أن الاكتشاف الحاسم الذي أظهر بوضوح الدور الرئيسي الذي يقوم به 165-11 في التحول قد كشف أن خلايا ‎IGF-IR‏ التي يعطل بها تشفير الجينات لذ ‎IGF-IR‏ مستعصية تمامًا للتحول بواسطة عوامل مختلفة غالبًا ما تكون قادرة على تحول الخلاياء ‎die‏ بروتين ‎ES‏ ‏لفيروس ورم حليمي بقريء التعبير الوراثي المفرط ل ‎EGFR‏ أو ‎(PDGFR‏ أو مولد الضد ‎IT‏
‎SV 40 5‏ أو بروتين ‎Ras‏ منشط أو توليفة من العاملين الأخيرين هذين. في هذا السياق قد اعتبر ‎IGF-1R‏ لمدة طويلة كهدف هام في علم الأورام. وقد شرع العمل في عدد كبير من المشروعات التي تستهدف 165-114 (أجسام مضادة بشرية أو متوافقة للاستخدام البشري أو جزيئات صغيرة) للوصول إلى مضادات 16-114 لعلاج السرطانات وأجريت أكثر من 70 تجرية إكلينيكية في مؤشرات مختلفة. إلا أن؛ إلى يومنا هذاء لم يحقق أي من هذه المشروعات أي
‏0 نجاح ‎als‏ يطرح بالسوق أي أجسام مضادة ‎AGF-1R‏ ‏الوصف العام للاختراع يستهدف الاختراع الحالي توفير عامل كاشف واحد على الأقل يمكن استخدامه كمؤشر حيوي تشخيصي أو تنبؤي للكشف عن و/أو مراقبة اضطرابات تتعلق بالأورام ولاسيما تلك التي يميزها التعبير الوراثي عن ‎IGF-IR‏ أو تلك التي تنجم عن تعبير وراثي غير سوي ل ‎AGF-1R‏
وقد أفادت التقارير بمحاولات سابقة للوصول إلى جسم مضاد قيّم يمكن استخدامه كأداة تشخيصية أو تكهنية ذات صلة لكن لم تأت أي منها بنتائج مرضية. كما سيتضح في الأمثلة التالية؛ قد توصل المخترعون على نحو غير متوقع إلى أن الأجسام المضادة التجارية التي يعتاد استخدامها إلى هذا اليوم للتقييم القياسي الأورام التى تحمل التعبير الوراثى عن 167-18 غير ذات أهمية ‎Lad‏ يبدو إذ تعطى مؤشرات إيجابية خاطئة و/أو سالبة
خاطئة. وقد أدى هذا الأمرء ‎Wha‏ إلى ‎Jad‏ التجارب الإكلينيكية ‎All‏ تخص الأجسام المضادة ل ‎IGF-IR‏ بسبب اختيار مرضى بدل من النشاط ‎ail)‏ للأجسام المضادة ل ‎AGF-1R‏ ‏علاوة على ‎cally‏ أظهرت الدراسات الأولى التي أجربت باستخدام الأجسام المضادة التجارية تناقض ما بين تقييم 11-]6)| القياسي ونشاط مضاد للورم لعلاج ‎anti-tumor activity to treat‏
‎ADC 0‏ المستهدف. يهدف الاختراع ‎Jal‏ علاج هذه المشكلة عبر توفير جسم مضاد جديد الذي؛ على خلاف الأجسام المضادة الحالية؛ قادرة على التمدد الأمر الذي يرتبط ريطا ‎Gayla‏ مع الخصائص الدوائية لعلاج يستهدف ‎AGF-1R‏ ‏في جانب أول ‘ يتمثل موضوع ‎J‏ لاختراع في جسم مضاد معزول 3 أو شظية ربط مولد ضد ‎(Ada‏
‏5 الذي يرتبط ب ‎IGF-IR‏ ويفضل ‎IGF-IR‏ البشري؛ بدرجة ألفة عالية ‎Sarg‏ بهذه استخدامه في طرق لتشخيص اضطرابات باثولوجية تتعلق بأورام مفرطة الانتشار التي تنجم عن التعبير الوراثي عن ‎AGF-1R‏ ‏يتعلق أحد نماذج الاختراع بجسم مضاد؛ شظية ربط مولد ضد منه؛ تتألف من ست مناطق ‎CDR‏ ‏لمتواليات أرقام ‎32d‏ 4 5 و6.
‏0 في أحد نماذج خاصة؛ يتعلق الاختراع بجسم مضاد ل ‎AGF-1R‏ أو شظية ربط مولد ضد ‎antigen-binding fragment‏ منه؛ تتميز بأنها تشتمل على: 1( سلسلة ثقيلة ‎heavy chain‏ بمنطقة ‎CDR-H]‏ لمتوالية رقم 1» 5 ‎CDR-H2‏ لمتوالية رقم 2 ‎CDR-H3‏ لمتوالية رقم 3
2( سلسلة خفيفة ‎light chain‏ بمنطقة 006-11 لمتوالية رقم 4 5 ‎CDR-L2‏ لمتوالية رقم 5 ‎CDR-L3‏ لمتوالية رقم 6. يتم استخدام المصطلحات "الجسم المضاد ‎antibody‏ "الأجسام المضادة ‎"ab" " antibodies‏ أو "جلويولين ‎immunoglobulin elie‏ " بشكل متبادل في أوسع نطاق لها وتشمل الأجسام المضادة أحادية النسيلة ‎monoclonal antibodies‏ ؛ أجسام مضادة ‎antibodies‏ معزولة ‎isolated‏ معدلة وراثيًا ‎engineered‏ ؛ تم تخليقها كيميائيًا ‎chemically synthesized‏ أو ناتجة عن عودة الاتحاد الجيني ‎recombinant‏ مثل أجسام مضادة أحادية النسيلة كاملة الطول أو سليمة ‎full length or intact monoclonal antibodies‏ ؛ أجسام مضادة متعدد النسائل ‎polyclonal antibodies‏ ؛ أجسام مضادة متعددة التكافؤ ‎multivalent antibodies‏ أو أجسام 0 مضادة متعددة النوعية ‎multispecific antibodies‏ مثل أجسام مضادة ثنائي النوعية ‎bispecific antibodies‏ وشظية جسم مضاد أيضًاء ‎Lalla‏ تظهر النشاط البيولوجي المطلوب. في أحد النماذج؛ يتعلق الاختراع بجسم مضاد ناتج عن ‎sage‏ الاتحاد الجيني ‎recombinant‏ ‎.antibody‏ ‏كما هو مستخدم في الوصف الكتابي الحالي؛ يجب فهم التعبير الوراثي "الجسم المضاد ل ‎IGF‏ ‏5 14" على نحو مماثل ل "الجسم المضاد ضد ‎IGF-IR‏ ويقصد به جسم مضاد قادر على الارتباط ب 11-]16. ويقصد من مصطلح 'شظية ريط 6-18 أو "شظية ريط مولد ضد" لجسم مضاد ماء أن يشير إلى أي بيبتيد؛ بولي بيبتيد؛ أو بروتين يحتفظ بالقدرة على الارتباط ب 167-11 المستهدف (يشار ‎a)‏ أيضًا بوجه عام بمولد ضد) للجسم المضاد. في أحد النماذج؛ يتم اختيار ‎Glad!‏ ربط ‎Age‏ ‏0 الضد" في المجموعة المتكونة من شظايا أو أجسام ثنائية ‎(Fv‏ 50577 (اختصار 56 لسلسلة مفردة) ‎SCFV—Fc Fab’ (F(ab’)2 Fab‏ أو أي شظية من المتوقع زيادة مدة العمر النصفي بالتعديل الكيميائي» مثل إضافة بولي (ألكيلين)جليكول ‎Jie poly(alkylene) glycol‏ بولي (ايثيلين)جليكول ‎(“PEGylation”) poly(ethylene) glycol‏ شظايا ‎fragments‏ مضاف إليها بولي (ألكيلين)جليكول التي يطلق عليها ‎(Fab-PEG scFv-PEG (FV-PEG‏ ‎F(ab’)2-PEG 5‏ أو ‎PEG") (Fab’~PEG‏ اختصار ل بولي (يثيلين)جليكول)؛ أو عبر دمجها
في جسيم شحمي؛ تشتمل الشظايا المذكورة بمنطقة واحدة على الأقل لمناطق ‎CDRs‏ المميزة للجسم المضاد ‎Gg‏ للاختراع. من المحبذ؛ تتشكل 'شظايا ربط مولد الضد" المذكورة أو تشتمل على متوالية جزئية للسلسلة الثقيلة أو الخفيفة المتغيرة للجسم المضاد التي تشتق منه؛ ويكون الجسم المضاد الجزئي المذكور ‎GS‏ لاحتفاظ بنفس الخاصية النوعية للارتباط مثل الجسم المضاد الذي ينحدر ‎die‏ ودرجة ألفة كافية؛ ويحبذ بما يعادل 100/1 على الأقل؛ والأفضل 10/1 على الأقل؛ من ألفة الجسم المضاد الذي ينحدر منه؛ بالنسبة إلى الهدف. على نحو محبذ؛ يشتمل ‎dad!‏ ربط 67-114 المذكورة أو 'شظية ربط مولد ضد" على ما يلى على الأقل: 1( منطقة ‎CDR-HI‏ لمتوالية رقم 1< 5 ‎CDR-H2‏ لمتوالية رقم 2 5 ‎CDR-H3‏ لمتوالية رقم 3؛ 0 2) منطقة 004-11 لمتوالية رقم 4» 5 ‎CDR-L2‏ لمتوالية رقم 45 ‎CDR-L3‏ لمتوالية رقم 6. ويقصد من مصطلح 'ربط"ء "يريط" أو ما ‎ald‏ ذلك أن الجسم المضاد أو أي شظية ربط ‎Ala A ga‏ ‎cdi‏ تشكل معقد باستخدام مولد ضد يكون ‎Gli‏ نسبيًا تحت الظروف الفسيولوجية. ‎(Sang‏ تمبيز الريط النوعي عبر ثابت انفصال توازني حوالي 1* 6-10 مولار أو أقل على الأقل. تعد طرق تعيين أي جزئيين معروفة جيدًا في النطاق وتشكل؛ على سبيل المثال؛ الفصل الغشائي التوازني؛ ‎oy 5‏ بلازمون سطحي؛ وما شابه ذلك. ودرءًا للشك؛ فهذا لا يقصد أن الجسم المضاد المذكور لا يمكنه الارتباط أو التدخل؛ عند مستوى منخفض؛ بمولد ضد ‎AT‏ ‏إلا أن كنموذج ماء لا يرتبط الجسم المضاد المذكور إلا بمولد الضد المذكور. ويقصد من مصطلح مناطق ‎CDR‏ أو ‎CDR(S)‏ الإشارة إلى مناطق متغيرة بدرجة مفرطة للسلاسل الثقيلة والخفيفة للجلوبولينات المناعية كما تم تعريفها وفقًا نظام ‎AMGT‏ ‏0 قد تم تحديد طريقة ترقيم مميزة ‎Wg‏ لنظام ‎IMGT‏ لمقارنة النطاقات المتغيرة أي كان مستقبل ‎Age‏ ‎call‏ نوع السلاسل» أو الأنواع 509 ,18 ‎[Lefranc ١. -0., Immunology Today‏ ‎Lefranc .-0., The Immunologist, 7, 132-136 (1999) / Lefranc,‏ | )1997( ‎M.-P., Pommié, C., Ruiz, M., Giudicelli, V., Foulquier, E., Truong, L.,‏
‎Thouvenin—-Contet, V. and Lefranc, Dev.
Comp.
Immunol., 27, 55-77‏ [(2003). في طريقة الترقيم المميزة وفقًا لنظام ‎(IMGT‏ دائما ما يكون للأحماض الأمينية المحافظة نفس الموضع؛ على سبيل المثال سيستثين ‎((1st=CYS) 23 cystein‏ تيريتوفان ‎aes ((CONSERVED-TRP) 41 tryptophan‏ أميني غير آلف ‎sll‏ 89« سيستثين ‎((2nd-CYS) 104 5‏ فينيل ألانين ‎phenylalanine‏ أو تريبتوفان ‎J-) 118 tryptophan‏ ‎PHE‏ أو ‎(J-TRP‏ ويوفر طريقة الترقيم المميزة ‎Gag‏ لنظام ‎IMGT‏ رسم قياسي لحدود مناطق إطار العمل ‎:FRI-IMGT)‏ المواضع 1 إلى 26 ‎:FR2-IMGT‏ 39 إلى ‎FR3-¢55‏ ‎:IMGT‏ 66 إلى 5104 ‎FR4-IMGT‏ : 118 إلى 128( ومناطق تحديد المتمم: ‎CDRI-‏ ‎:IMGT‏ 27 إلى 38 ‎:CDR2-IMGT‏ 56 إلى 65 و61/ا١-43ا0ا‏ : 105 إلى 117. 0 بينما تمثل الفجوات مواضع غير مشغولة؛ نجد أطوال ‎WS) CDR-IMGT‏ هي مبينة ما بين الأقواس ويفصلها نقاط ‎Jie‏ [8.8. 13]) تمثل معلومات هامة. ويستخدم الترقيم المميز وفقًا لنظام ‎IMGT‏ في النماذج البيانية ثنائية ‎cand)‏ التي يشار إليها ب ‎IMGT Colliers de Perles‏ ‎[Ruiz, M. and Lefranc, M.-P., 100100096028065, 53, 857-883 (2002) /‏ ‎«Kaas, ©. and Lefranc, M.-P., Current Bioinformatics, 2, 21-30 (2007)]‏ 15 وفي التراكيب ثلاثية الأبعاد في بنية 1/161ا/ثلاثية الأبعاد-08 ‎[Kaas, Q., Ruiz, M. and‏ ‎Lefranc, 1.-0., T cell receptor and MHC structural data.
Nucl.
Acids.‏ ‎.Res., 32, 0208-0210 (2004)]‏ يجب فهم أنه؛ دون تحديد مواصفات متناقضة في الوصف الكتابي الحالي؛ يقصد من مناطق تعيين المتمم أو ‎(CDRS‏ مناطق متغيرة بدرجة مفرطة للسلاسل الثقيلة والخفيفة للجلوبولينات 0 المناعية كما تم تعريفها وففًا نظام الترقيم ‎.IMGT numbering system‏ إلا أنه يمكن أيضًا تعريف مناطق ‎Gay CDRs‏ لنظام ترقيم ‎(Kabat et al., Kabat‏ ‎Sequences of proteins of immunological interest, 5th Ed., U.S.‏ ‎Department of Health and Human Services, NIH, 1991, and later‏ ‎(editions)‏ وتوجد ثلاث مناطق ‎CDR‏ ثقيلة السلسلة وثلاثة مناطق ‎CDR‏ خفيفة السلسلة. وهنا يقصد من مصطلحي ‎"CDR"‏ و0048" للإشارة؛ على حسب الحالة؛ إلى واحدة أو أكثرء كل
أيضًاء المناطق التى تحتوي على أغلبية الوحدات البنائية للأحماض الأمينية؛ التى تكون مسئولة عن ألفة ربط الجسم المضاد لمولد الضد أو قمة لاصقة يميزها. ومن أجل تبسيط قراءة الطلب الحالي؛ لم يتم تحديد مناطق ‎CDR‏ وفقًا لنظام ‎(Kabat‏ بيد أنه سيتضح للشخص الماهر في ذاك النطاق» استخدام تعريف مناطق ‎dy CDR‏ لنظام ‎(IMGT‏ لتحديد مناطق ‎CDR‏ وفقًا لنظام ‎Kabat 5‏
في نموذج ‎cali‏ يُميز الجسم المضاد ‎Bg IGF-IR‏ للاختراع بأنه يشتمل على نطاق متغير ذي سلسلة ثقيلة للمتوالية رقم 7؛ أو أي متوالية بنسبة ‎ila‏ 790 على الأقل مع المتوالية رقم 7. في نموذج ‎ald‏ يُميز الجسم المضاد ‎Ga IGF-1R‏ للاختراع بأن يشتمل على نطاق متغير ذي سلسلة خفيفة للمتوالية رقم 8؛ أو أي متوالية بنسبة ‎las‏ 790 على الأقل مع المتوالية رقم 8.
‎Gy 0‏ لنموذج ‎AT‏ أيضًاء يُميز الجسم المضاد الذي يشار إليه ب ‎(816C12‏ باشتماله على متوالية نطاق متغير ذي سلسلة ثقيلة تتضمن متوالية الأحماض الأمينية رقم. 7 أو متوالية بنسبة تماثل 0 على ‎BY)‏ « ويفضل 785 790 95 و798 بعد المحاذاة المثلى مع المتوالية رقم 7؛ و/أو باشتماله على متوالية نطاق متغير ذي سلسلة خفيفة تتضمن متوالية الأحماض الأمينية رقم. 8 أو متوالية بنسبة ‎las‏ 780 على الأقل» ويفضل 785 790 95 و798 بعد المحاذاة المثلى مع
‏5 المتوالية رقم 8. في إطار الاختراع الحالي؛ يقصد من مصطلح ‎dad‏ التماثل المئوية" ما بين متواليتين للأأحماض النووية أو الأحماض الأمينية بأن نسبة النوكليوتيدات أو وحدات بنائية للأحماض الأمينية ما بين المتواليتين المراد مقارنتهما؛ التى تم الحصول عليها بعد المحاذاة المثتلى؛ تعد هذه النسبة المئوية نتيجة إحصائية صافية والفروق بين المتواليتين موزعة بشكل عشوائي على امتداد طولهما. تُجرى
‏0 المقارنة بين متواليات الأحماض النووية أو الأحماض الأمينية فى العادة عبر مقارنة المتواليات بعد محاذاتها على النحو الأمثل» ويتسنى إجراء المقارنة المذكورة عبر التقسيم إلى المقاطع أو باستخدام 'نافذة محاذاة". ‎(Sag‏ إجراء المحاذاة المثلى للمتواليات التي تخضع للمقارنة؛ إضافة إلى المقارنة ‎Gon‏ عبر لوغاريتم التماثل الموضعي المنسوية إلى )1981( ‎[Ad.
Smith and Waterman‏ ‎App.
Math. 2:482], by means of the local homology algorithm of‏
Ca) ‏أو بإتباع طريقة‎ 1600160080 and Wunsch (1970) [J. Mol. Biol. 48:443] [Proc. Natl. Acad. Sci. Pearson and Lipman (1988) ‏عن التشابه المنسوية إلى‎ (GAP, BESTFIT, ‏أو بتطبيق برنامج كمبيوتر يستخد هذه اللوغاريتمات‎ USA 85:2444]
FASTA and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, ‎«Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI 5‏ أو برنامج مقارنة ‎BLAST NR‏ أو © ‎(BLAST‏ بالنسبة إلى متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid‏ ‎ll sequence‏ تظهر نسبة تماثل 780 على الأقل؛ وبفضل بنسبة 785 790 795 و1798 على الأقل مع متوالية أحماض أمينية مرجعية؛ وتشمل الأمثلة المفضلة تلك التي تحتوي على المتوالية المرجعية؛ تعديلات معينة؛ وتحديدًا بالحذف؛ الإضافة أو الاستبدال لحمض أميني واحد ‏0 على الأقل؛ بالتشذيب أو التمديد. في حال استبدال واحد أو أكثر من الأحماض الأمينية المتتالية أو غير المتتالية؛ يفضل الاستبدالات حيث تحل أحماض أمينية "مكافئة ‎Equivalent amino‏ ‎Jas "acids‏ الأحماض الأمينية المستبدلة. وهناء يقصد من التعبير "أحماض أمينية مكافئة " الإشارة إلى أي من الأحماض الأمينية التي يحتمل إحلالها محل أحد الأحماض الأمينية البنائية لكن دون تعديل الأنشطة البيولوجية للأجسام المضادة المناظرة وتلك للأمثلة النوعية التي سيلي ‏5 تحديدها أدناه. ويمكن تعيين الأحماض الأمينية المكافئة ‎Equivalent amino acids‏ إما بناءً على تماثلها ‎Sl‏ مع الأحماض الأمينية التي تحل محلها أو على نتائج اختبارات المقارنة للنشاط البيولوجي بين بروتينات ربط مولدات الضد على اختلافها التي يحتمل إنتاجها. وكمثال غير حصري؛ يعرض الجدول 1 أدناه ملخصًا للاستبدالات المحتملة التي من المقرر 0 إجرائها دون التسبب في تعديل كبير في النشاط البيولوجي لبروتين ربط ‎alge‏ الضد المعدل المناظر؛ ويحتمل بشكل طبيعي حدوث استبدالات عكسية تحت نفس الظروف. الجدول 1 :
— 1 1 — ‎Phe, Trp Tyr (Y)‏ من الجوانب الخاصة للاختراع أن الجسم المضاد؛ أو شظية ربط مولد ضد ‎(die‏ لا يرتبط بمستقبل الأنسولين ‎.(IR) Insulin receptor‏ في نموذج آخرء يتألف الجسم المضاد ‎Bg‏ للاختراع من جسم مضاد أحادي النسيلة. يشير مصطلح "جسم مضاد أحادي النسيلة ‎monoclonal antibody‏ ' أو "1/80" كما هو مستخدم في هذه الوثيقة إلى جسم مضاد ناتج من مجموعة أجسام مضادة متجانسة إلى حد كبير؛ أي أن الأجسام المضاد المنفردة للمجموعة متطابقة ‎Lad‏ عدا تحولات محتملة طفرية طبيعية المنشاً التى قد تكون موجودة بكميات صغيرة. تعد الأجسام المضاد أحادية النسيلة نوعية بدرجة عالية؛ يتم توجيهها مقابل ‎dad‏ لاصقة مفردة ‎epitope‏ 50016. يمكن إنتاج جسم مضاد أحادي النسيلة كهذه عبر نسيلة مفردة من خلايا بائية أو ورم هجين . ومن المحتمل أيضًا أن تكون الأجسام المضادة 0 أحادية النسيلة ناتجة عن عودة الاتحاد الجيني ‎recombinant‏ « أي ناتجة عن التعديل ‎Shell‏ ‏للبروتين. وبمكن ‎Load‏ فصل الأجسام المضادة أحادية النسيلة من مجموعات أجسام المضادة الملتهمة. إضافة إلى ‎daa‏ على خلاف التحضيرات للأجسام المضادة أحادية النسيلة التي تشتمل نمطيًا على أجسام مضادة عدة يتم توجيهها مقابل مُحددات عدة؛ أو قمم ‎dial‏ يتم توجيه كل جسم مضاد أحادي النسيلة مقابل قمة لاصقة مفردة لمولد الضد. يتعلق الاختراع بجسم مضاد 5 معزول أو تم الحصول عليه عبر التنقية من مصادر طبيعية أو ناتج من عودة الاتحاد الجيني أو التخليق الكيميائى ‎.chemical synthesis‏ في نموذج آخرء ‎Cally‏ الجسم المضاد موضوع الاختراع من جسم مضاد ناتج عن عودة الاتجاه الجيني. وبشير المصطلح "الجسم المضاد الناتج عن عودة الاتحاد الجيني" إلى جسم مضاد ينجم عن التعبير ‎Shell‏ لحمض نووي ‎Nucleic acid‏ الناتج عن عودة الاتحاد الجيني داخل ‎Wall‏ ‏20 الحية . يتم الحصول على جسم مضاد ناتج عن عودة ‎f‏ لاتحاد الجيني موضوع ‎f‏ لاختراع عبر
— 2 1 — استخدام الطرق المعملية لعملية عودة الاتحاد الجينى وهى معروفة جيدًا من قبل شخصض ما هر فى النطاق» مما ينتج متواليات للحمض النووي التي لا يتم إيجادها في الكائنات البيولوجية. في نموذج آخرء يتكون الجسم المضاد ‎By‏ للاختراع من جسم مضاد تم تخليقه كيميائيًا. ويتضمن مصطلح "جسم مضاد 65-114 (دون مواصفات متناقضة) الصور الفأرية لكن أيضًا الخميرية والمتوافقة للاستخدام البشري للجسم المضاد ‎IGF=1R‏ المذكور. لمزيد من الإيضاح؛ يوضح الجدول التالي 2 متواليات الجسم المضاد 8166012؛ كما هي محددة ‎Gg‏ لنظام ‎AMGT‏ ‏الجدول 2 الجسم ترقيم مناطق المتوالية السلسلة الثقيلة |السلسلة الخفيفة المضاد ‎CDR‏ رقم. ‎CDR-H3‏ 3 ‎IMGT‏ ‎EES‏ ‎ES‏ ‏في أحد النماذج؛ يشمل الجسم المضاد أحادي النسيلة في هذه الوثيقة على الجسم المضاد الفأري 0 الخيمري والمتوافق للاستخدام البشري. ويمكن اشتقاق الجسم المضاد من ورم هجين من أصل فأري
— 3 1 — ضمن المجموعة الفرنسية لمزارع الكائنات الدقيقة ‎(CNCM, Pasteur Institute, Paris,‏ ‎(France)‏ ويتم الحصول على ورم الهجين المذكور من دمج خلايا طحال ‎splenocytes‏ إ/خلايا ليمفاوية ‎lymphocytes‏ فأرية محصنة مناعيًا ‎Balb/C‏ سلالة خلايا 14 9/-2/0 ‎Sp‏ لورم ‎Gy 5‏ لجانب ‎al‏ يتعلق الاختراع بورم هجين قادر على إفراز جسم مضاد أحادي النسيلة ‎Gs‏ ‏للاختراع» وتحديدًا ورم الهجين من أصل فأري مودع في مركز ‎«CNCM‏ معهد باستير 3 باريس 3 فرنساء في 17 سبتمبرء 2014 تحت رقم 4894-1 ومن الواضح أن الجسم المضاد أحادي النسيلة؛ المشار إليه في هذه الوثيقة ب ‎B816C12‏ أو أي شظية ربط ‎dia Aa A ge‏ الذي يتم إفرازه بواسطة الورم الهجين المذكور 4894-1« يشكل جزءٍ 10 من الاختراع. يتعلق ‎f‏ لاختراع بجسم مضاد ‎I G F- 1 R‏ ¢ أو شظية ربط ‎(Aiea Aa A ga‏ يتميز بأنه يفرز بواسطة الورم الهجين المودع في مركز ‎«(CNCM‏ معهد باستيرء باريس» فرنساء في 17 سبتمبرء 2014 تحت رقم 4894-1. يشرح الاختراع ‎Load‏ الورم الهجين الفأري المودع في مركز /01161؛ معهد باستير؛ باريس»؛ فرنساء في 17 سبتمبرء 2014 تحت رقم 4894-1. يتعلق جانب جديد من الاختراع الحالي بحمض نووي معزول يتميز ‎all‏ مختار من الأحماض النووية التالية: 1 حمض نووي يشفر جسم مضاد ‎Lg‏ للاختراع؛ ب) حمض نووي يشتمل على متوالية مختارة من المتواليات رقم 9 أو 10؛ أو متوالية بنسبة ‎ila‏ ‏0 780 على ‎«BY‏ ويفضل 785 790 795 و798 بعد المحاذاة المثلى مع المتواليات رقم 9 أو ¢10 ج) أحماض نووية متممة للأحماض النووية كما هو محدد في أ) أو ب).
— 4 1 — يعرض الجدول 3 أدناه ملخصًا لمتواليات النوكليوتيدات العدة التى تتعلق بالجسم المضاد 2 وفنا للاختراع. الجدول 3 الجسم السلسلة المتوالية السلسلة الثقيلة المضاد الخفيفة رقم. نطاق متغير ‎816C12‏ ‏4- نطاق متغير 10 يقصد من المصطلحات "حمض نووي ‎digi’ " nucleic acid‏ نووية ‎nucleic sequence‏ " متوالية أحماض نووية ‎nucleic acid sequence‏ " 'بولى نوكليوتيد ‎polynucleotide‏ "ء "أوليجونوكليوتيد 011900100160006 " 'متوالية بولي نوكليوتيد" و'متوالية نوكليوتيدات ‎nucleotide sequence‏ التي تستخدم على نحو متبادل في الوصف الحالي؛ متوالية محددة على وجه الدقة للنوكليوتيدات؛ معدلة أو غير معدلة؛ تحدد شظية أو منطقة لحمض نووي؛ تحتوي أو لا تحتوي على نوكليوتيدات غير طبيعية؛ وتكون إما الحمض النووي ‎(DNA) Nucleic acid‏ 0 مزدوج الجديلة ‎DNA (double-strand‏ أحادية الجديلة ‎single-strand‏ أو نواتج استنساخ جزئيات ‎DNA‏ المذكورة. يتعين الانتهاء أيضًا في هذه الوثيقة إلى أن الاختراع الحالي لا يتعلق بمتواليات النوكليوتيدات في بيئتها الكروموسومية الطبيعية ‎natural chromosomal‏ ؛ أي في حالتها الطبيعية؛ أي أخذ عينات منها بشكل مباشر أو غير مباشرء على سبيل المثال بالنسخ؛ وجرى تعديل بيئتها تعديلا 5 جزثيًا على الأقل. تجدر الإشارة أيضًا في هذه الوثيقة إلى الأحماض النووية المعزولة التي تم الحصول عليها بواسطة آلية الاستنساخ الوراثية؛ بواسطة؛ على سبيل المثال؛ الخلايا العائلة؛ أو التي تم الحصول عليها بالتخليق الكيميائي.
— 5 1 — يتعلق الاختراع ‎Load‏ بناقل يتضمن حمض نووي كما هو متناول بالوصف في الاختراع. يستهدف الاختراع تحديدًا الاستنساخ و/أو نواقل التعبير الوراثي التي تحتوي على متوالية نوكليوتيدات. تحتوي نواقل الاختراع على نحو محبذ على عناصر تسمح بالتعبير الوراثي عن متواليات النوكليوتيدات و/أو إنتاجها في خلية عائلة محددة. لهذا يجب أن يحتوي الناقل على ‎«Gime‏ إشارات
بدء التحور الوراثي وإنهائها» وكذلك مناطق تنظيم الاستنساخ. يجب أن يتسنى الحفاظ عليها بطريقة تابتة في الخلية العائلة وقد تحمل بشكل اختياري إشارات نوعية التي تحدد إفراز البروتين المتحور وراثيًا. ويتم اختيار العناصر العدة هذه والتوصل إلى المستوى الأمثل من قبل شخص ماهر في النطاق ‎Gay‏ للخلية العائلة المستخدمة. وإيفاءً لهذا الغرض؛ يمكن إدراج متواليات
0 النوكليوتيدات في نواقل ذاتية التناسخ داخل العائل المختار أو نواقل مدمجة للعائل المختار ‎chosen host‏ . يتم تحضير النواقل هذه بإتباع الطرق التي يعتاد استخدامها من قبل شخص ماهر في النطاق ويمكن تغذية عائل مناسب بالنسائل الناتجة بإتباع الطرق القياسية مثل بالحقن الدهني ؛ التوصيل الكهربي» الصدمة الحرارية أو طرق كيميائية.
5 تعتبر النواقل؛ على سبيل المثال؛ نوال من أصل بلازميدي أو فيروسي. ويتم استخدامها لتحويل الخلايا العائلة لاستنساخ متواليات النوكليوتيدات موضوع الاختراع أو التعبير عنها وراثيًا. يشتمل الاختراع أيضًا على خلايا عائلة تم تحولها بواسطة ناقل أو تتضمن ناقل كما هو متناول بالوصف في الاختراع الحالي. يمكن اختيار الخلية العائلة من بين أنظمة خلايا بدائية النواة أو حقيقية النواة مثل خلايا بكتيرية؛
0 على سبيل المثال» بل ‎Wad‏ خلايا خميرية ‎yeast cells‏ أو خلايا حيوانية ‎animal cells‏ « وتحديدًا ‎LA‏ ثديية ‎cells‏ ا018701008. ‎Wal (Say‏ استخدام ‎WIA‏ حشرات أو نباتات ‎Insect‏ ‎.or plant cells‏ ويتعلق الاختراع أيضًا بالحيوانات» خلاف الإنسان؛ التي تحمل خلية متحولة وفقًا للاختراع.
ويتعلق جانب آخر للاختراع بطريقة لإنتاج جسم مضاد وفقًا للاختراع؛ أو واحدة من شظاياه الوظيفية» يتميز ‎ob‏ الطريقة تشتمل على الخطوات التالية: أ) الاستنبات في وسط خلية عائل وظروف الاستنبات المناسبة ‎hy‏ للاختراع؛ ب) استخلاص الجسم المضاد المذكور؛ أو أحد شظاياه الوظيفية ‎functional fragments‏ « التي تم إنتاجها وفقًا لهذا من وسط الاستنبات أو من الخلايا المستنبتة المذكورة. يتم استخدام الخلايا المتحولة ‎Bg‏ للاختراع في الطرق اللازمة لتحضير البولي بيبتيدات 5 الناتجة عن عودة الاتحاد الجيني ‎Bag‏ للاختراع. يشتمل ‎Wad‏ الاختراع الحالي طرق لتحضير البولي بيبتيد ‎i polypeptide‏ للاختراع في صورة ناتج عن عودة الاتحاد الجيني 01 »التي تتميز بأن الطرق المذكورة تستخدم ناقل ‎vector‏ و/أو خلية متحولة ‎cell‏ ‎transformed 0‏ بواسطة ‎Gg Jil‏ للاختراع. ومن المحبذ زراعة خلية متحولة بواسطة ناقل ‎Gy‏ ‏للاختراع تحت ظروف تسمح بالتعبير الوراثي عن البولي بيبتيد المذكور أنقًا واستخلاص البيبتيد الناتج عن عودة الاتحاد الجيني المذكور. كما هو مذكور بالفعل» يمكن اختيار خلية العائل من بين أنظمة خلايا بدائية النواة أو حقيقية النواة. على وجه التحديد؛ من المحتمل تحديد متواليات النوكليوتيدات وفق الاختراع التي تسهل الإفراز في 5 نظام خلايا بدائية النواة أو حقيقية النواة. لهذا يمكن استخدام ناقل ‎hy‏ للاختراع الذي يحمل متوالية كهذه على نحو مميز لإنتاج البروتينات الناتجة عن عودة الاتحاد الجيني المراد إفرازه. وبالفعل؛ يتم تسهيل تنقية البروتينات الناتجة عن عودة الاتحاد الجيني قيد الاهتمام بما أن موجودة في الغشاء الطافي للمستنبت الخلوي بدل من داخل خلايا العائل. يتم أيضًا الكشف عن استخدام الجسم المضاد موضوع لاختراع كمؤشر حيوي. ويمكن استخدام 0 الطرق للكشف عن العديد من اضطرابات باثولوجية تعلق بأورام مفرطة الانتشار المصاحبة للتعبير الوراثي عن ‎IGF-IR‏ أو تشخيصها؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ سرطان البروستاتا ‎prostate‏ ‎cancer‏ ¢ السركومة العظمية ‎osteosarcomas‏ » سرطان الرئة ‎lung cancer‏ ؛ سرطان الثدي ‎breast cancer‏ ؛ سرطان بطانة الرحم ‎endometrial cancer‏ « الورم الأرومي الدبقي 238 + سرطان القولون ‎colon‏ ؛ سرطان المعدة ‎gastric cancer‏ ¢ سرطان الكلى
‎renal cancer‏ ؛ سرطان البنكرياس ‎pancreas cancer‏ ؛ سرطان الرأس والعنق ‎head and‏ ‎neck cancer‏ أو أي سرطان ‎cancer‏ آخر مصاحب للتعبير الوراثي عن ‎JGF-1R‏ يتنوع مستوى التعبير الوراثئي عن الجسم المضاد المصاحب لاضطراب معين على حسب طبيعة وشدة الحالة الموجودة على نحو مسبق؛ وهو الأمر الذي يدركه شخص ذا مهارة عادية في هذا النطاق. يوفر إعطاء الأجسام المضادة وفق الاختراع الحالي في أي طريقة تقليدية معروفة لشخص ذي مهارة في النطاق مثل الإعطاء الموضعي ‎topical‏ ؛ الحقن غير المعوي ‎parenteral‏ ؛ في العضل ‎intramuscular‏ » وما إلى ذلك ؛ طريقة مفيد للغاية للكشف عن خلايا الخلل التنسجي في عينة وكذلك السماح بمراقبة الممارس الإكلينيكي للنظام العلاجي لمريض ما يخضع لعلاج لاضطراب انتشاري على نحو مفرط مرتبط بالتعبير ‎hell‏ عن ‎IGF-IR‏ أو ناجم عنه.
0 نجد استخدام الجسم المضاد موضوع الاختراع؛ أو شظية ربط ‎alge‏ ضد منه؛ في أغراض عدة الطبية منها أو البحثية؛ شاملة الكشف؛ التشخيص» التنبؤ وتعيين مراحل العديد من الأمراض المصاحب للتعبير الوراثي عن ‎AGF-1R‏ ‏يتعلق أحد نماذج الاختراع بالجسم المضاد ‎(IGF-IR‏ أو شظية ربط مولد ضد منه؛ كما هو متناول بالوصف للاستخدام كعامل للكشف عن ‎WAN‏ الورمية التي تعبر وراثيًا عن ‎AGF-1R‏
5 يتمثل نموذج ‎A‏ للاختراع في الجسم المضاد 65-185)؛ أو شظية ربط ‎alge‏ الضد منه؛ كما هو متناول بالوصف ‎cl‏ للاستخدام في التشخيص والتنبؤ في المختبر أو خارج الخلية ‎Lal)‏ ‏لاضطراب مكون للورم يصاحب التعبير الوراثي ل ‎AGF-1R‏ ‏يشير مصطلح 'تشخيص" مرض كما هو مستخدم في هذه الوثيقة إلى عملية تحديد أو الكشف عن وجود اضطراب باثولوجي مكون للورم انتشاري على نحو مفرط يصاحب أو ينجم عن التعبير
0 الوراثي ل ‎IGF-IR‏ مراقبة تطور المرض؛ وتحديد أو الكشف عن الخلايا أو العينات التي تعد مؤشرًا لاضطراب ما يصاحب التعبير الوراثئي عن ‎AGF-1R‏ ‏يقصد من "التنبؤ ' كما هو مستخدم في هذه الوثيقة احتمال الشفاء من مرض ما أو التنبؤ بالتطور المحتمل أو نتيجة مرض ما. على سبيل المثال؛ إذا ما كانت عينة ما من حالة ما سالبة لتكوين بقع باستخدام جسم مضاد ل ‎(IGF-1R‏ يكون "التنبؤ" لتلك الحالة أفضل إذا ما كانت العينة
إيجابية لتكوين بقع 14-]16. ويمكن تسجيل نقاط العينات لمستويات التعبير الوراثي ‎IGF-1R‏ ‏بحجم مناسب كما سيلي شرحه ‎dhe‏ من التفضيل ‎Lad‏ بعد. قد يكون الجسم المضاد ‎١65-11‏ موجودًا في صورة مترافق مناعي أو جسم مضاد مرقم للحصول على إشارة قابلة للكشف/العد. وفي حال الاستخدام مع مرقمات مناسبة أو جزئيات حيوية أو مواد كيميائية قابلة للكشف أخرى؛ يكون الجسم المضاد ‎IGF-1R‏ مفيدًا تحديدًا في التطبيقات التشخيصية والتكهنية داخل الخلية الحية وخارج الخلية الحية. تكون المرقمات المخصصة للاستخدام في الاختبارات المناعية معروفة بوجه عام لأولئك من ذوي المهارة في النطاق وتشمل نظائر مشعة»؛ مواد فلورية؛ متألقة ضوئيًا ولونية؛ شاملة جسيمات ملونة مثل خرز ذهبية أو لاتكس غراونية. وتشمل الاختبارات المناعية المناسبة اختبارات المادة الممتزة 0 المناعية المرتبطة بالإنزيم ‎enzyme-linked immunosorbent assays‏ (/5ااع). من المعروف للغاية لأولئك من ذوي المهارة في النطاق أنواع عديدة من المرقمات والطرق الخاصة باقتران المرقمات بالأجسام المضادة؛ مثل تلك الواردة فيما يلي أدناه. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ من المقرر أن يضم مصطلح "اضطراب مكون لورم مصاحب للتعبير الوراثفي عن ‎IGF-IR‏ أمراض واضطرابات أخرى حيث قد تبين أن وجود مستويات عالية ل ‎IGF-IR 5‏ (على نحو غير سوي) في حالة ما تعاني من الاضطراب يكون مسئولا أو يشتبه في أنه مسئولا عن الفيزيولوجيا المرضية للاضطراب أو عامل يساهم في تدهور حالة الاضطراب. في البديل» يمكن إثبات وجود هذه الاضطرابات؛ على سبيل المثال؛ عبر زيادة في مستويات - ‎١6]‏ ‎IR‏ على سطح الخلية في الخلايا أو الأنسجة المصابة لحالة ما تعاني من الاضطراب. يمكن الكشف عن الزيادة في مستويات 167-114 باستخدام الجسم المضاد ‎JGF-1R‏ ‏0 في نماذج معينة؛ يشير مصطلح "التعبير الوراثي المتزايد" ‎Lad‏ يتصل ب 67-114 إلى مستويات التعبير الوراثي عن البروتين أو الجين التي تظهر زياد كبيرة إحصائيًا في التعبير الوراثي (كما هو مقاس بواسطة التعبير الوراثي عن ‎RNA‏ أو التعبير الوراثي عن البروتين) بالنسبة إلى عينة مقارنة.
— 9 1 — تتمثل أحد النماذج في جسم مضاد ‎(IGF-IR‏ شظية ربط مولد الضد منه؛ كما هو متناول بالوصف ‎lal‏ للاستخدام في تعيين إذا ما كان محتملا لمريض لديه اضطراب مكون للورم أن يستفيد من علاج بمتبط يستهدف مسار ‎(GF-1R‏ وعلى نحو تفاضلي جسم مضاد ل ‎IGF-1R‏ ‏بمفرده؛ أو توليفي أو مترافق.
كما هو مستخدم فى الوصف الكتابى الحالى»؛ يقصد من التعبير "متبط يستهدف مسار ‎IGF-1R‏ ‏أي مركب قادر على خفض أو تثبيط نشاط كيناز التيروسين ‎kinase activity‏ 1/0508 ل 6-1 إما بالارتباط بالجزيء الترابطي ل ‎IGF-1R‏ أو ‎IGF-1R‏ ذاته. ومن الأمثلة هذه المثبطات البروتينات؛ البيبتيدات؛ الأجسام المضادة أو مترافقات جسم مضاد-عقار أو أي مركب كيميائي يعمل كمضادات ‎IGF-IR‏ أوليجونوكليوتيدات عكس اتجاه النسخ أو التعبير الوراثي
0 المثبط ل ‎SIRNA‏ لجين ‎IGF-IR‏ أو جزئ ترابطي يشفر جين من جزئيات ترابطية ل ‎GFR‏ أو أي عقار أو مركب ‎AT‏ معروف للشخص الما هر في النطاق . وعلى وجه أكثر تحديدًا؛ في إطار الوصف الكتابي الحالي؛ من المقرر أن المثبط الذي يستهدف مسار ‎IGF-IR‏ يضم أي جسم مضاد أحادي النسيلة يرتبط ب ‎AGF-1R‏ ‏وفي نموذج مفضل ‎HAT‏ ¢ يتألف المثبط الذي يستهدف مسار ‎IGF-IR‏ من مترافق جسم مضاد - 5 عقار ‎Cus (ADC) Antibody-Drug-Conjugate‏ يستهدف شطر الجسم المضاد مستقبل ‎IGF-1R‏ ويمكن اختيار شطر العقار من أي من العقاقير مثل؛ من النوع الذي يتسبب في التسمم الخلوي؛ المثبطة لنمو الخلايا ‎cytostatic‏ ؛ التوكسينات ‎toxins‏ ؛ وما إلى ذلك. في نموذج وارد على سبيل المثال» يمكن أن يتكون شطر العقار من أوريستاتين ‎auristatin‏ ¢ نظير أو 7 ‎Le ( Filia‏ 0 .من أهداف الاختراع أيضًا شرح طريقة للكشف عن وجود وموقع الخلايا الورمية التي تحمل التعبير ‎Jill‏ عن ‎IGF-1R‏ لدى حالة ما في المختبر أو خارج ‎dal)‏ الحية؛ تشتمل الطريقة المذكورة على الخطوات التالية: أ) تلامس ‎die‏ حيوية من الحالة المذكورة مع الجسم المضاد ل ‎AGF-1R‏ أو شظية ربط ‎Age‏ ‏ضد منه؛ وفقًا للاختراع الحالي كما هو متناول بالوصف أنفًا؛
— 0 2 — ب) الكشف عن الارتباط بالجسم المضاد ل ‎IGF-1R‏ المذكور؛ أو شظية ربط ‎Age‏ ضد ‎(die‏ ‏باستخدام العينة الحيوية المذكورة. ينصب ‎f‏ لاختراع الحالي ‎Wal‏ على طريقة ‎Cassi‏ عن و/أو ‎f‏ لإحصاء الكمي و/أو تعيين مستوى التعبير الوراثي عن 114-]16 في المختبر أو خارج الخلية الحية؛ ويفضل عند سطح الخلايا ‎Aad‏ ‏5 ماء وتشتمل الطريقة المذكورة على الخطوات التالية:
أ) تلامس ‎die‏ حيوية من الحالة المذكورة مع الجسم المضاد ل 11-]6)؛ أو شظية ربط مولد ضد منه؛ ‎Bg‏ للاختراع ‎Mall‏ كما هو متناول بالوصف ‎(a‏ ‏ب ‎asst‏ عن و/أو ‎f‏ لإحصاء الكمي و/أو تعيين مستوى التعبير ‎hs‏ عن ‎R‏ 1 اول أو شظية ربط ‎dia Aa A ga‏ باستخدام العينة الحيوية المذكورة .
10 يمكن الكشف عن الارتباط بالجسم المضاد ‎J‏ 167-11 و/أو إحصائه كميًا و/أو تعيينه عبر إجراء العديد من الاختبارات المتاحة للشخص الماهر في النطاق. ورغم أن الاختراع يشمل أي طريقة مناسبة لإجراء الاختبارات»؛ يمكننا ذكر تقنيات تصنيف الخلايا المنشط بالتألق الفلوري ‎(FACS) Activated Cell Sorting‏ تحليل ‎(ELISA‏ بقعة وسترن ‎western blotting‏ والكيمياء الهيستولوجية المناعية ‎(IHC) immunohistochemistry‏ على وجه التحديد. ومن
الطرق المفضلة تقنية ‎FACS 4 IHC‏ يتناول الاختراع بالوصف أيضًا طريقة للكشف عن وجود وموقع الخلايا الورمية التي تحمل التعبير ‎Jill‏ عن ‎IGF-1R‏ لدى حالة ما في المختبر أو خارج ‎dal)‏ الحية؛ تشتمل الطريقة المذكورة على الخطوات التالية:
أ) تلامس ‎die‏ حيوية من الحالة المذكورة مع الجسم المضاد ل ‎AGF-1R‏ أو شظية ربط ‎Age‏
ضد منه؛ ‎Bg‏ للاختراع الحالي كما هو متناول بالوصف ‎(a‏
ب) حساب النسبة المئوية للخلايا ‎all‏ تحمل التعبير ‎hell‏ عن 167-114 في العينة الحيوية المذكورة.
— 1 2 — يتمثل نموذج ‎AT‏ في طريقة لتعيين مستوى التعبير الوراتي عن 165-114 في الخلايا الورمية أو في ورم ما لدى حالة ما في المختبر أو خارج الخلية الحية؛ تشتمل الطريقة المذكورة على الخطوات التالية: أ) تلامس ‎die‏ حيوية من الحالة المذكورة مع الجسم المضاد ل ‎AGF-1R‏ أو شظية ربط ‎Age‏ ‏5 ضد منه؛ ‎Gg‏ للاختراع ‎Mall‏ كما هو متناول بالوصف ‎(al‏
ب) حساب مستوى ارتباط مع الجسم المضاد ل 11-]6| المذكور؛ أو شظية ربط مولد ضد منه؛ ل ‎IGF-1R‏ فى العينة الحيوية المذكورة. كما سيتضح للشخص الماهر في النطاق؛ يمكن حساب مستوى الجسم المضاد ل ‎IGF-1R‏ الذي يرتبط ب ‎IGF-IR‏ حسابًا كميًّا ‎(sb‏ وسيلة معروفة لشخص من ذوي المهارات في النطاق.
0 وتتضمن الطرق المفضلة استخدام عمليات إنزيمية مناعية؛ ‎Jie‏ اختبارات ‎(ELISA‏ التألق الفلوري المناعي ¢ ‎(JHC‏ اختبار المناعي الإشعاعي ‎radio-immunoassay‏ (ظله)ء أو الخلايا المنشط بالتألق الفلوري ‎(FACS) Fluorescence Activated Cell Sorting‏ . ‎hg‏ لطريقة الاختراع» يتم حساب مستوى ارتباط الجسم المضاد ل ‎IGF-1R‏ المذكور؛ أو شظية ربط مولد ضد منه؛ ب 114-]6) حسابًا كميًا عبر تصنيف الخلايا المنشط بالتألق الفلوري
‎(FACS) Fluorescence Activated Cell Sorting 5‏ أو الكيمياء الهيستولوجية المناعية ‎.(IHC) immunohistochemistry‏ فد تكون "عينة حيوية" أي عينة يحتمل أخذها من حالة ما. ويجب أن تسمح عينة كهذه بتعيين مستويات التعبير الوراثي للمؤشر الحيوي للاختراع. لهذا تعتمد طبيعة العينة على طبيعة الورم. وتشمل العينات الحيوية المفضلة مثل عينة دم؛ عينة بلازماء أو عينة من نسيج ليمفاوي؛ إذا ما وتشمل العينات الحيوية المفضلة عينات مثل عينة نسيج جسد (خزعة) أو عينة مأخوذة من علاج استئصال جراحي؛ إذا ما كان السرطان ورمًا صلبًا.
من المحبذ أن تكون العينة الحيوية مائع حيوي؛ مثل مصل؛ خلايا دم كلي؛ ‎die‏ نسيج أو خزعة من أصل بشري. ويمكن أن تشمل العينة؛ على سبيل المثال؛ نسيج مستأصلة من جسد مريض؛ الذي يمكن اختباره بشكل تقليدي لوجود اضطراب بثولوجي مكون للورم ‎alias‏ للتعبير الوراثي عن ‎IGF-IR‏ ‏5 وفور تعيين مستوى التعبير ‎(Abell‏ عن 165-114 في العينات البيولوجية قيد الاختبار؛. يمكن
مقارنة النتائج مع تلك الخاصة بعينات المقارنة؛ التي يتم الحصول عليها بطريقة مماثلة للعينات الحيوية قيد الاختبار لكن من أفراد لا تعاني من اضطراب مكون للورم مصاحب للتعبير الوراثي عن ‎IGF-IR‏ وفي حال ارتفاع مستوى ‎IGF-1R‏ بدرجة كبيرة في العينة الحيوية قيد ‎ORY)‏ ‏يمكن الذهاب إلى تزايد احتمالية إصابة الحالة المأخوذ العينة منه بالاضطراب المذكور أو سيصاب
0 به. يتعلق الاختراع بعملية لتشخيص أو تنبؤ بورم يعبر ‎Why‏ عن 16-11 في المختبر أو خارج الخلية الحية؛ حيث تشتمل العملية المذكورة على الخطوات التالية (1) تعيين مستوى التعبير الوراثي عن ‎IGF-IR‏ بتطبيق طريقة لتعيين في المختبر أو خارج الخلية الحية مستوى التعبير ‎Shell‏ عن ‎IGF-IR‏ في الخلايا الورمية لورم في ‎dlls‏ ما وفقًا للاختراع الحالي وكما هو متناول بالوصف
‎ld 5‏ و )2( مقارنة مستوى التعبير ‎hall‏ عن الخطوة (1) بمستوى تعبير وراثي مرجعي ل ‎IGF=‏ ‎IR‏ من نسيج طبيعي أو نسيج لا يحمل التعبير ‎Shall‏ عن ‎JGF-1R‏ ‏بالنسبة إلى التوصل إلى علاج مضاد للورم مستهدف؛ ينتج التشخيص باستخدام تقنيات هيستولوجية مناعية معلومات عن مستوى التعبير الوراثي عن المستقبل في موضعه ومن ثمٌّ تمكين اختيار المرضى القابلين للعلاج بعد تعيين مستوى التعبير الوراثئي عن المستقبلات اللازم لهذا
‏0 العلاج. ويبكون لتعيين المرحلة ‎dad‏ تشخيصية محتملة وتوفير معايير لوضع العلاج المثالي ‎Simpson‏ ‎cet al., J.
Clin.
Oncology 18:2059 (2000)‏ على سبيل المثال؛ يستند اختيار العلاج للأورام الصلبة على مراحل تطور الورم؛ الذي ‎Bale‏ يجرى باستخدام اختبا الورم/العقد/الانتشار الانبثاثي 100100/11006/1/612548515 (/1101) من اللجنة المشتركة الأمريكية للسرطان
— 2 3 — ‎٠ (AJCC) American Joint Committee on Cancer‏ من المقرر فى العادة أنه؛ بينما ‏نحصل من هذا الاختبار ونظام تعيين مراحل المرض على بعض المعلومات القيمة حول المرحلة ‏التي شخص بها السرطان الصلب لدى المريض؛ إلا أنها غير دقيقة وغير كافية. ‏يتألف نموذج آخر من طريقة لتعيين في المختبر أو خارج الخلية الحية تسجيل نقاط ‎IGF-IR‏ في ‏5 الخلايا الورمية أو الورم لدى حالة ماء تشتمل الطريقة المذكورة على الخطوات التالية: ‏أ) تلامس ‎die‏ حيوية من الحالة المذكورة مع الجسم المضاد ل ‎AGF-1R‏ أو شظية ربط ‎Age‏ ‏ضد منه؛ ‎Wg‏ للاختراع الحالى كما هو متناول بالوصف ‎al‏ ‏ب حساب عبر تصنيف ‎WAN‏ المنشط بالتألق الفلوري ‎Fluorescence Activated Cell‏ ‎(IHC) immunohistochemistry ‏أو الكيمياء الهيستولوجية المناعية‎ (FACS) Sorting
IGF-1R ‏ضد منه؛ ب‎ alge ‏المذكور؛ أو شظية ربط‎ IGF-1R ‏مستوى ارتباط الجسم المضاد ل‎ 0 ‏في العينة الحيوية المذكورة؛ ‏ج) تسجيل نقاط الخلايا الورمية أو الورم عبر مقارنة المستوى المحسوب في الخطوة (ب) بمدى ‏معين على أساس متغيرين وهما شدة التبقع والنسبة المئوية للخلايا الإيجابية. ‏في أحد النماذج؛ يكون الجسم المضاد ل ‎IGF-1R‏ قادرًا على الارتباط ب 167-11 عندما تكون عينات النسيج مثبتة بفورمالين ‎formalin fixed‏ ؛ مثبتة بفورمول ‎formol‏ مستبدل-؛ مثبتة ب ‎frozen ‏و/أو مجمدة‎ paraffin ‏مطمورة باستخدام بارافين‎ «Glyco—fixx ‏يمكن استخدام أي طريقة تحليلية تقليدية لتعيين مستوى الخطر لتقدير ‎dad‏ تكهنية ل ‎AGF-1R‏ ‏وتشمل طرق التحليل النموذجية تحليل انحسار ‎(COX‏ وهى طريقة شبه بارامترية لنمذجة بيانات ‏فرص النجاة أو الزمن إلى الحالة في وجود حالات قيد الرقابة ‎(Hosmer and Lemeshow,‏ ‎Cox, 1972) 20‏ ;999 1 . وعلى خلاف تحاليل أخرى لقياس فرص النجاة؛ ‎Jie‏ جداول الحياة أو ‎(Kaplan-Meyer‏ يسمح تحليل ‎CoX‏ بتضمين متغيرات جهاز تنبو (المتغيرات المصاحبة) في ‏النماذج. وياستخدام طريقة تحليل تقليدية؛ على سبيل المثال؛ يمكن لتحليل ‎Cox‏ اختبار افتراضات ‏فيما يخص العلاقة الطردية لحالة التعبير الوراثي عن ‎IGF-1R‏ لعلاقة ورم أولي إلى زمن بدء إما ‏تراجع مرض (زمن نجاة من المرضء أو زمن انتشار المرض)؛ أو زمن الموت من المرض (زمن
البقاء الكلي). ويكون تحليل انحسار ‎Bg jae COX‏ أيضًا كتحليل ‎Cox‏ النسبي لمستوى الخطر.وتعد هذه الطريقة قياسية لاختبار القيمة التكهنية لمؤشر ورم لزمن بقاء المريض. وعند الاستخدام على نمط متعدد المتغيرات؛ يتم اختبار تأثير من المتغيرات المصاحبة بالتوازي بحيث يمكن تحديد المتغيرات المصاحبة كل على حدة التي تسجل قيمة تكهنية مستقلة؛ أي المؤشرات الأكثر فائدة. يمكن أيضًا الإشارة إلى المصطلح ‎IGF-IR Al‏ سالبة أو إيجابية ب [(-) ‎IGF-IR‏ ‎[IGF-IR (+)]‏ يمكن 'تسجيل نقاط'" عينة ما أثناء تشخيص أو مراقبة السرطان. وفي أبسط صوره؛ قد يكون تسجيل النقاط بالسلب أو الإيجاب على نحو قاطع كما يقرر بالفحص المرئي للعينات عبر تقنية الكيمياء الهيستولوجية المناعية. يتضمن تسجيل نقاط كمية أكبر الحكم على المتغيرين شدة التبقع 0 ونسبة الخلايا المبقعة (”الإيجابية") المأخوذ منها عينة. يتعلق ‎alla’‏ 167-18" في إطار سياق الاختراع» بتصنيف الورم إلى فئة 165-14 إيجابية ‎[IGF-IR (+)]‏ أو ‎IGF-1R‏ سالبة [(-) ‎[IGF-IR‏ على أساس تعيين مستوى التعبير الوراثي عن ‎IGF-IR‏ كما تم قياسه بتطبيق أي من الطرق مثل تقنية الكيمياء الهيستولوجية ‎«(IHC) immunohistochemistry‏ تصنيف الخلايا المنشط بالتألق الفلوري ‎Fluorescence‏ ‎(FACS) Activated Cell Sorting 5‏ أو طرق أخرى معروفة للشخص الماهر في النطاق. في أحد النماذج؛ لضمان التوحيد القياسي؛ يمكن تسجيل نقاط العينات من حيث مستويات التعبير ‎Jl)‏ عن 165-11 على مستويات مختلفة؛ يستند أغلبها على تقييم مدى شدة منتج التفاعل ونسبة الخلايا الإيجابية ‎(Payne et al., Predictive markers in breast cancer — the‏ ‎.present, Histopathology 2008, 52, 82-90)‏ 0 في نموذج آخرء؛ يشمل نظام تسجيل النقاط ولاسيما في الخطوة )7( بالطريقة وفقًا للاختراع الحالي» استخدام مقياس مناسب على أساس شدة التبقع والنسبة المئوية للخلايا الإيجابية. كمثال أول؛ عبر التناظر مع نظام تسجيل ‎Quick Allred‏ لتقييم ‎IHC‏ لمستقبل استروجين ومستقبل بروجيسترون؛ يمكن تسجيل نقاط العينات عن مستويات التعبير الوراثي عن ‎IGF-IR‏ ‏على مستوى عام من صفر إلى 8 نقاط مجمعة لشدة التفاعلية ونسبة الخلايا المبقعة ‎(Harvey‏
— 2 5 —
‎JM, Clarck GM, Osborne CK, Allred DC; J.
Clin.
Oncol. 1999; 17; 1474-‏ )01481 وعلى وجه أكثر تحديدًا؛ تسجل نقاط المعايير الأولى لشدة التفاعلية على مقياس يتدرج من صفر إلى 3 ¢ صفر يناظر "عدم التفاعلية" و3 يناظر 'قوة التفاعلية" . وتسجل المعايير الثانية
‏للنسبة المتفاعلة على مقياس يتدرج من صفر إلى 5؛ صفر يناظر "عدم التفاعلية' و5 يناظر نسبة 7100-67 من التفاعلية". ‎Nixie‏ تجمع نقاط شدة التفاعلية والنسبة المتفاعلة للحصول على مجموع النقاط 8-3 نتيجة إيجابية. ‎Gg‏ لهذا المقياس؛ يشير المصطلح "حالة ‎IGF -1R‏ السالبة أو الإيجابية للأورام أو الخلايا الورمية التي تستخدم في الوصف الحالي إلى مستويات التعبير الوراثي عن ‎IGF-IR‏ التي تناظر 0 النقاط 2-0 أو 8-3 على مقياس ‎Allred‏ على الترتيب.
‏يوضح الجدول 4 فيما يبعد إرشادات لتفسير نتائج ‎IHC‏ وفقًا لطريقة ‎Allred‏ ‏الجدول 4
‏انعدام التفاعلية ‎pla]‏
‏التفاعلية ‏درجة متوسطة من 2 710-1 2 التفاعلية
— 6 2 — (النقاط 1 + النقاط 2( ‎Gg‏ للاختراع؛ تتميز الطريقة بأن المقياس المذكور مقياس يتدرج من صفر إلى 8 حيث يسجل لانعدام التفاعلية صفرء وبسجل لقوة التفاعلية لنسبة ما بين 7100-67 من النسبة المتفاعلة 8. لهذاء في نموذج ‎(inde‏ تتميز الطريقة الخاصة بتعيين داخل الخلية الحية أو الخلية الحية نقاط ‎IGF-1R‏ بالخلايا الورمية أو بالورم لدى حالة وفقًا للاختراع الحالي بأن في الخطوة (ج) يكون المقياس المناسب المذكور مقياس يتدرج من صفر إلى 8 حيث يسجل لانعدام التفاعلية صفرء ويسجل لقوة التفاعلية لنسبة ما بين 7100-67 من النسبة المتفاعلة 8. أو بعبارة ‎«aT‏ يتناول بالوصف ويراد حماية عملية لتعيين في المختبر أو خارج الخلية الحية حالة ورم أو ‎WIA‏ ورمية من حالة ‎cle‏ حيث تشتمل العملية المذكورة على الخطوات التالية: أ) تسجيل نقاط ورم أو خلايا ورمية من حالة ما ‎Gy‏ لمقياس ‎(Allred‏ ‏10 ب-1) تعيين أن حالة الورم أو الخلايا الورمية ‎[IGF-1R(+)]‏ مع تسجيل نقاط 3 إلى 8 ‎ay‏ ‏تلمقياس ‎(Allred‏ ‏2) تعيين أن حالة الورم أو الخلايا الورمية [(-)167-11] مع تسجيل نقاط 0 إلى 2 وفقًا لمقياس ‎Allred‏ ‏في جانب خاص للاختراع» تكون حالة الورم أو الخلايا الورمية ‎[IGF-1R(+)]‏ مع تسجيل 3 نقاط 5 لمقياس ‎Allred‏ ‏في جاتب خاص ‎opal‏ تكون ‎Ala‏ الورم أو الخلايا الورمية ‎[IGF-1R(+)] tumoral cells‏ مع تسجيل 4 نقاط لمقياس ‎Allred‏
في جانب خاص للاختراع» تكون حالة الورم أو الخلايا الورمية ‎[IGF-1R(+)]‏ مع تسجيل 5 نقاط لمقياس ‎Allred‏ ‏في جانب خاص للاختراع» تكون حالة الورم أو الخلايا الورمية ‎[IGF-1R(+)]‏ مع تسجيل 6 نقاط لمقياس ‎Allred‏ ‏5 في جانب خاص للاختراع» تكون حالة الورم أو الخلايا الورمية ‎[IGF-1R(+)]‏ مع تسجيل 7 نقاط لمقياس ‎Allred‏ ‏في جانب خاص للاختراع» تكون حالة الورم أو الخلايا الورمية ‎[IGF-1R(+)]‏ مع تسجيل 8 نقاط لمقياس ‎Allred‏ ‏في جانب خاص للاختراع» تكون ‎Alla‏ الورم أو الخلايا الورمية [(+165-117] مع تسجيل 3 إلى 0 8 نقاط لمقياس ‎Allred‏ ‏وتتميز طريقة أخرى خاصة يتناول وصفها في هذه لوثيقة لتعيين في المختبر أو خارج الخلية ‎Lal)‏ ‎IGF-1R dlls‏ بالخلايا الورمية أو الورم لدى ‎cle Alls‏ تتميز باشتمالها على الخطوات التالية: أ) تسجيل نقاط ‎IGF-1R‏ بالخلايا الورمية أو الورم من الحالة المذكورة ‎aig‏ للطريقة الواردة بعنصر الحماية ¢18 ( تعيين أن حالة الورم أو الخلايا الورمية ‎[IGF=1R(+)]‏ مع تسجيل 3 إلى 8 نقاط؛ ج) تعيين أن حالة الورم أو الخلايا الورمية ‎[IGF-1R(=)]‏ مع تسجيل صفر إلى 2 نقاط؛ وكمثال ثان ¢ بالتناظر مع نظام التسجيل التقليدي لتقييم ‎IHC‏ لمستقبل ‎HER-2‏ على سبيل المثال» يمكن تسجيل نقاط العينات لتعيين مستويات التعبير الوراثى عن ‎IGF-1R‏ وفقًا لطريقة تسجيل أبسط إلى حد ما تدمج شدة التبقع (تكوين بقع غشائية على نحو تفاضلي) ونسبة الخلايا 0 التي تظهر البقع على مقياس مجمع يتراوح من صفر إلى 3+. في إطار هذا المقياس؛ يشار إليه بالمقياس المبسط» فإن صفر و1+ نتيجة سالبة في حين 2+ و3+ نتيجة إيجابية لتكوين البقع. إلا أن يمكن تسجيل النقاط 1+-3+ على أساس كني إيجابية
— 8 2 — نظرًا لإمكانية ارتباط كل نقطة إيجابية بدرجة أعلى إلى حد كبيرة من خطر الانتكاسة والمرض المميت عند المقارنة بالنقطة ‎jaa‏ لكن قد تضمن ‎Bal)‏ درجة الشدة من بين النقاط الإيجابية خفض إضافي لمستوى الخطر. وبوجه ‎cole‏ يشير المصطلحان "حالة 65-11 السالبة أو الإيجابية للأورام أو الخلايا الورمية التي تستخدم في الوصف الحالى إلى مستويات التعبير ‎Shell‏ عن ‎IGF-IR‏ الذي يناظر النقاط 1-0+ أو 3-4+2+ على المقياس المبسط. ولا يجب اعتبار سوى التفاعلية الغشائية المحيطية الكاملة للورم ‎f‏ لاجتياحى وعادة ما تمائل ‎‘laa SL‏ فى شكله الخارجى . فى ضوء ‎f‏ لإرشادات التالية؛ يستلزم العينات التي تسجل نقاط كخط حدي (نقاط 2+ أو 3+)؛ ل ‎IGF-IR‏ للمرور بتقييم آخر. ويجب رفض تحليل ‎«HC‏ وإما بالتكرار أو الاختبار بتطبيق طريقة ‎FISH‏ أو أي 0 طريقة ‎gal‏ في حال؛ كمثال غير حصري؛ ما كانت عينات المقارنة ليس كما هو متوقع؛ وتتضمن النواتج الصناعية أغلب العينة وتسجل العينة درجة قوية من الإيجابية الغشائية لأنابيب الثدي الطبيعية ( عينات مقارنة داخلية) مما يشير إلى استرجاع مولد ضد بدرجة مفرطة. ولمزيد من الإيضاح؛ يعرض الجدول فيما يلي هذه الوثيقة ‎Ladle‏ بهذه المتغيرات. الجدول 5 65-1 احالة | 16 "شرح تقنية صفر انعدام التفاعلية أو التفاعلية الغشائية بنسبة اقل من 710 من الخلايا الورمية 1+ يتم الكشف عن التفاعلية الغشائية التى يتم إدراكها بدرجة ضعيفة/منعدمة بنسبة أكثر من 710 من الخلايا الورمية. ولا تكون الخلايا متفاعلة مناعيًا إلا فى جزءِ من الغشاء. 2+ يتبين درجة ضعيفة إلى متوسطة من التفاعلية الغشائية الكاملة بنسبة أكبر من 710 من الخلايا الورمية.
— 9 2 — 3+ يتبين درجة قوية من تفاعلية غشائية ‎ALIS‏ بنسبة أكبر من 710 من الخلايا الوومية. تتميز الطريقة وفقًا للاختراع بأن المقياس المناسب المذكور مقياس يتدرج من صفر إلى 3+ ‎Cus‏ ‏يسجل صفر لانعدام التفاعلية الغشائية للخلايا الورمية ويسجل 3+ لدرجة قوية من التفاعلية الكاملة بدرجة أكبر من 710 من الخلايا الورمية. وبمزيد من التفصيل؛ كما هو متناول بالوصف ‎ail‏ يتمثل المقياس المناسب المذكور في مقياس يتدرج من صفر إلى 3 حيث يسجل صفر لانعدام التفاعلية الغشائية للخلايا الورمية؛ ‎Jang‏ 1+ للتفاعلية الغشائية التي يتم إدراكها بدرجة ضعيفة بنسبة أكثر من 710 من الخلايا الورمية؛ ويسجل 2+ لدرجة ضعيفة إلى متوسطة من التفاعلية الغشائية الكاملة بنسبة أكبر من 710 من الخلايا الورمية؛ ‎Jang‏ 3+ لدرجة قوية من تفاعلية غشائية كاملة بنسبة أكبر من 710 من الخلايا الورمية. 0 أو بعبارة ‎«aT‏ يتناول بالوصف ويراد حماية عملية لتعيين في المختبر أو خارج الخلية الحية ‎Als‏ ‏ورم أو ‎WA‏ ورمية من حالة ‎clo‏ حيث تشتمل العملية المذكورة على الخطوات التالية: (أ) تسجيل نقاط ورم أو ‎WA‏ ورمية من حالة ما وفقًا للمقياس المبسط كما هو متناول بالوصف ‎$l‏ (ب) وتعيين أن حالة الورم أو الخلايا الورمية ‎[IGF-1R(+)] tumoral cells‏ مع تسجيل نقاط 2+ إلى 3+؛ أو (ج) تعيين أن حالة الورم أو الخلايا الورمية [(-)67-1!] مع تسجيل نقاط 0 إلى 5 1+. في جانب خاص للاختراع» تكون حالة الورم أو الخلايا الورمية ‎[IGF-1R(+)]‏ مع تسجيل 3 نقاط لمقياس ‎Allred‏ ‏في جانب خاص للاختراع» تكون حالة الورم أو الخلايا الورمية ‎[IGF=1R(#)]‏ مع تسجيل 3+. في جاتب خاص للاختراع؛ تكون حالة الورم أو الخلايا الورمية ‎[IGF-1R(#)]‏ مع تسجيل 2+ أو 0 3+
— 0 3 — في نموذج آخرء يتعلق الاختراع بطريقة لتعيين في المختبر أو خارج الخلية الحية حالة ‎IGF-IR‏ ‏بالخلايا الورمية أو ورما لدى حالة ماء تشتمل الطريقة المذكورة على الخطوات التالية: (أ) تسجيل نقاط ‎IGF-1R‏ بالخلايا الورمية أو الورم من الحالة المذكورة وفقًا للطريقة وفقًا للاختراع الحالى المتناول بالوصف ‎cal‏ ‏5 - 2) تعيين أن حالة الورم أو الخلايا الورمية ‎[IGF=1R(+)]‏ مع تسجيل 2+ أو 3+؛
- 3) تعيين أن حالة الورم أو الخلايا الورمية [(-)67-18ا] مع تسجيل صفر أو 1+. وبوجه ‎(Sa dale‏ عرض تتائج اختبار أو تجرية ما ‎gb‏ نسق على اختلافه. ويمكن عرض النتائج ‎LBS‏ على سبيل المثال؛ قد لا يشير تقرير الاختبار سوى إذا ما تم ‎CRASH‏ عن بولي بيبتيد بعينه أم لا وريما أيضًا إعطاء إشارة لحدود الكشف. ويمكن عرض النتائج في نسق شبه كمي. على
10 سيل ‎(Jia‏ يمكن تحديد العديد من النطاقات وتخصيص نقاط للنطاقات ‎die)‏ صفر إلى 3+ أو صفر إلى 8 على حسب المقياس المستخدم) التي توفر درجة معينة من البيانات الكمية. قد يعكس مقياس ما عوامل عدة؛ مثل عدد الخلايا التى تكشف عن وجود ‎dGF-1‏ شدة الإشارة ‎Al)‏ قد تشير إلى مستوى التعبير ‎Jel)‏ عن ‎IGF=1‏ أو ‎all WAY‏ تحمل ‎(IGF=1‏ وما إلى ذلك. ويمكن عرض النتائج بطريقة كمية؛ مثل نسبة مثئوية للخلايا التى تكشف عن وجود ‎dGF-1‏
كتركيز بروتين ماء وما إلى ذلك. كما سيدرك الشخص من ذوي المهارة العادية في النطاق؛ يتباين نوع الحصيلة الناتجة من اختبار ما على حسب القيود الفنية للاختبار والدلالة الحيوية المصاحبة للكشف عن البولى بيبتيد. على سبيل ‎(Jal)‏ في حال بولي بيبتيدات معينة نجد حصيلة كمية صافية (على سبيل المثال» سواء أكان البولى بيبتيد تم الكشف ‎die‏ عند مستوى كشف معين) تعكس معلومات هامة. في حالات
0 أخرى نجد حصيلة كمية أكبر (على سبيل المثال؛ نسبة مستوى التعبير الوراثي عن البولي بيبتيد في العينة قيد الاختبار مقابل المستوى الطبيعي) أمرًا ضروربًا. في جانب ‎«AT‏ يتناول بالوصف طريقة لتشخيص اضطراب بثولوجي لمكون ورم انتشاري على نحو مفرط أو عرضة للإصابة بحالة مرضية مصاحبة للتعبير الوراتى عن 11-]6) لدى حالة ماء تشتمل الطريقة المذكورة على الخطوات التالية:
— 1 3 — (أ) تعيين وجود أو غياب ‎LAY‏ الحاملة ل ‎IGF-TR‏ في ‎die‏ بإتباع طريقة للكشف عن الخلايا التي تعبر ‎Gilg‏ عن ‎IGF-IR‏ و/أو تعيين مستوى التعبير الوراثقي عن ‎ag IGF-IR‏ للاختراع الحالى» (ب) تشخيص حالة مرضية أو عرضة للإصابة بحالة مرضية استنلاً على وجود أو غياب الخلايا الحاملة ل ‎IGF-1R‏ المذكورة.
في الطرق المتناولة بالوصف في هذه الوثيقة؛ يعد الكشف عن ‎WAY‏ التي تعبر ‎hy‏ عن - ‎١6]‏ ‏1 أو زيادة في مستويات ‎IGF-IR‏ مؤشرًا ‎dag‏ عام بأن المريض يعاني من اضطراب ناجم عن ‎IGF-1R‏ أو عرضة للإصابة بهذا الاضطراب. يقدم الاختراع الحالي ‎Wiad‏ طريقة ‎gall‏ خطر إصابة فرد ما بسرطان» تشتمل الطريقة المذكورة
على الكشف عن مستوى التعبير ‎hs!‏ عن ‎IGF-1R‏ فى عينة نسيجية بإتباط طريقة خاصة للكشف عن خلايا تعبر وراثيًا عن ‎IGF-1R‏ و/أو تعيين مستوى التعبير الوراثى عن ‎IGF-1R‏ ‎Gg‏ للاختراع الحالي؛ حيث يكون مستوى عالٍ من التعبير ‎hell‏ عن ‎Base IGF-IR‏ لارتفاع خطر الإصابة بسرطان . يتعلق الاختراع أيضًا بطريقة لتقييم مدى شراسة الورم.
5 بشير ‎Auld”‏ الورم" كما هو مستخدم في هذه الوثيقة إلى سرعة نمو الورم وميله لانتشاره بسرعة. في أحد النماذج» تشتمل الطريقة المذكورة لتقييم مدى شراسة الورم على الخطوات التالية: (أ) تعيين مستوى ‎١67-114‏ الذي تحمل تعبيره الوراثي الخلايا في عينة ورم» بإتباع طريقة خاصة للكشف عن خلايا تعبر وراثيًا عن ‎IGF-1R‏ و/أو تعيين مستوى التعبير الوراثى عن ‎IGF-1R‏ ‎Gy‏ للاختراع الحالي؛
0 (ب) تعيين مستوى ‎IGF-IR‏ الذي يعبر وراثيًا عنه في عينة نسيجية متكافئة تم أخذها من نفس الفرد في وقت لاحق بإتباع طريقة خاصة للكشف عن ‎WIA‏ تعبر وراثيًا عن ‎IGF-IR‏ و/أو تعيين مستوى التعبير الوراثي عن ‎IGF-1R‏ وفقًا للاختراع الحالي؛
— 2 3 — (ج) تعيين نسبة التعبير الوراثي عن ‎IGF-IR‏ التي تم الحصول عليها في الخطوة )1( والنسبة التي تم الحصول عليها في الخطوة (ب) ‎Cua‏ أن نسبة التعبير ‎Shell‏ عن 167-114 في عينة الورم عبر الوقت تكشف معلومات حول مخاطر تطور السرطان . في نموذج مفضل؛ تشير نسبة المستوى الذي تم الحصول عليه في الخطوة (أ) إلى المستوى الذي
تم الحصول عليه في الخطوة (ب) الأكبر من 1 إلى شراسة. في نموذج آخر تشير نسبة أقل من أو تساوي 1 إلى عدم شراسة الورم. ‎Jia,‏ جانب آخر للاختراع في مراقبة التعبير الوراثفي عن ‎IGF-IR‏ استجابة إلى إعطاء علاج يستهدف مسار ‎IGF-1R‏ عبر إدخال الطريقة الخاصة بالكشف ‎coe‏ و/أو حساب ‎IGF-1R‏
0 كميّاء وتعيين مستوى التعبير الوراثي وفقًا للاختراع الحالي. قد تكون عملية المراقبة هذه مفيدًا للغاية عند استهداف العلاج المذكور الخفض المقنن ل ‎IGF-1R‏ و/أو انحلاله. من أهداف الاختراع أيضًا تناول بالوصف طريقة لتعيين إذا ما كان اضطراب مكون لورم قابل للعلاج باستخدام عقار يحمل جسم مضاد يستهدف مسار ‎(IGF-1R‏ تشتمل الطريقة المذكورة على الخطوات التالية:
5 () تعيين في المختبر أو خارج الخلية الحية حالة ‎IGF-1R‏ بالخلايا الورمية أو بورم لدى حالة وفقًا لطريقة تسجيل النقاط وفقًا للاختراع ‎Mall‏ كما هو متناول بالوصف ‎al‏ ‏(ب) تعيين إذا ما كانت حالة ‎IGF-IR‏ بالخلايا الورمية أو ورم ‎dGF=1R(+)‏ أن الاضطراب المكون للورم قابل للعلاج باستخدام عفار يحمل جسم مضاد يستهدف مسار ‎IGF- 1 R‏ 0 على ‎dag‏ التحديد؛ قد يكون مراقبة التعبير ‎hell‏ عن ‎IGF-IR‏ على سطح ‎WAY‏ أداة حيوية
0 لتقييم كفاءة العلاج أثناء التجارب الإكلينيكية وعلاجات 'متوافقة للاستخدام الشخصي". لهذا يقدم الطلب طرق لتعيين النظام العلاجي المناسب لحالة ما.
— 3 3 —
تعد زيادة أو نقصان في مستوى ‎IGF-1R‏ الذي يمكن تعيينه بإتباع الطريقة الخاصة بالكشف عن
و/أو تعيين مستوى التعبير الوراثي ‎ag‏ للاختراع الحالي؛ مؤشرًا لتطور سرطان مصاحب ل ‎IGF=‏
‎WIR‏ لهذاء عبر قياس زيادة فى عدد الخلايا التى تعبر وراثيًا عن ‎IGF-1R‏ أو تغييرات فى تركيز
‏16-1 الموجود في أنسجة أو ‎WIA‏ عدة؛ من المحتمل تعيين إذا ما كان نظام علاجي محدد بعينه يهدف تخفيف حدة ورم خبيث مصاحب ل ‎IGF-IR‏ فعالا من عدمه.
‏يتمثل هدف آخر للاختراع ‎Waal‏ طريقة لتعيين في المختبر أو خارج الخلية الحية كفاءة نظام
‎ade‏ مصمم للتخفيف من اضطراب مكون لورم مصاحب ل ‎IGF-1R‏ لدى حالة تعاني من
‏الاضطراب المذكور؛ تشتمل الطريقة المذكورة على الخطوات التالية:
‏(أ) تعيين مستوى أول للتعبير الوراثقي عن ‎IGF-1R‏ بإتباع الطريقة الخاصة بالكشف عن و/أو
‏0 تعيين مستوى التعبير الوراثي ‎Gy‏ للاختراع الحالي؛ كما هو متناول بالوصف في عينة حيوية أولى؛ تناظر العينة الحيوية الأولى المذكورة نقطة زمنية أولى للعلاج المذكور؛
‏(ب) تعيين مستوى ثانٍ للتعبير ‎hol‏ عن 65-114) بإتباع الطريقة الخاصة بالكشف عن و/أو تعيين مستوى التعبير الوراثي وفقًا للاختراع الحالي؛ كما هو متناول بالوصف في عينة حيوية ثانية؛ تناظر العينة الحيوية الثانية المذكورة نقطة زمنية ثانية لاحقة للعلاج المذكور؛
‏5 (ج) حساب نسبة مستوى التعبير الوراثي الأول المذكور الذي تم الحصول عليه في الخطوة (أ) إلى مستوى التعبير الوراثي الثاني المذكور الذي تم الحصول عليه في الخطوة (ب)؛
‏(د) تعيين ارتفاع كفاءة النظام العلاجي المذكور عندما تكون النسبة المتحصلة من الخطوة (ج) أكبر من 1؛ أو تعيين انخفاض كفاءة النظام العلاجي المذكور عندما تكون النسبة المتحصلة من الخطوة ‎(z)‏ أقل من أو يساوي 1 .
‏0 في نموذج مفضل؛ يشتمل النظام العلاجي المذكور المصمم لتخفيف اضطراب مكون لورم مصاحب ل ‎IGF-IR‏ لدى حالة تعاني من الاضطراب المذكور على إعطاء علاج يستهدف مسار ‎IGF-1R‏ لدى الحالة المذكورة.
— 4 3 — من أهداف الاختراع ‎Waal‏ توفير طريقة داخل الخلية ‎dal)‏ تصوير اضطراب مكون للورم مصاحب للتعبير الوراثى عن ‎IGF-IR‏ باستخدام الطريقة الخاصة بالكشف عن و/أو تعيين مستوى التعبير الوراثي وفقًا للاختراع الحالي. تكون طريقة كهذه مفيد لتحديد موقع الخلايا الورمية داخل جسم الكائن الحى؛ وكذلك مراقبة اجتياحها. بالمثل» تكون الطريقة مفيدة لمراقبة مدى التطور و/أو الاستجابة إلى علاج لدى مرضى شخص لديهم من قبل سرطان ناجم عن ‎AGF-1R‏
تتمثل أحد النماذج في طريقة للكشف عن موقع الخلايا الورمية التي تعبر وراثيًا عن ‎IGF-1R‏ ‏لدى حالة ماء تشتمل الطريقة المذكورة على الخطوات التالية: أ) إعطاء جسم مضاد ل 1-]6)؛ أو شظية ربط مولد ضد ‎Bg (die‏ للاختراع الحالي إلى الحالة؛
ب) الكشف عن الارتباط بالجسم المضاد ل ‎IGF=1R‏ المذكورء حيث يشير الارتباط المذكور إلى وجود الخلايا الورمية. وبالنسبة إلى الكشف عن وجود ورم يحمل تعبير وراثي؛ يمكن استخدام الكثير من التقنيات المعروفة من قبل الشخص الماهر فى النطاق. إلا أنه يفضل طرق ‎IHC‏ و05م]. في جانب ‎AT‏ يقدم الاختراع عامل كاشف تصويري داخل الخلية الحية؛ يشتمل العامل الكاشف
5 المذكور على الجسم المضاد ل 11-]6ا؛ أو شظية ربط ‎Age‏ ضد منه؛ وفقًا للاختراع ‎(all‏ ‏ومن المحبذ أن يكون الجسم المضاد ل ‎IGF-1R‏ المذكور ‎(dpe‏ والأفضل أن يكون مرقمًا إشعاعيًا. يضم الاختراع الحالي أيضًا استخدام العامل الكاشف المذكور في التصوير الطبي لمريض يعاني من سرطان ناجم عن ‎JAGF-1R‏
0 تشتمل الطريقة وفقًا للاختراع على الخطوات التالية: (أ) إعطاء المربض المذكور كمية فعالة لالتقاط الصور لعامل كاشف تصويري وفق الاختراع (ب) والكشف عن العامل الكاشف المذكور.
في نموذج مفضل؛ يشتمل عامل تصويري على جسم مضاد ل 67-11)؛ أو شظية ربط ‎alge‏ ضد منه؛ ‎By‏ للاختراع الحالي؛ وشطر نشط. ‎pla‏ نشط كما هو مستخدم في هذه الوثيقة عامل يسمح بالكشف داخل الخلية الحية للعامل الكاشف التصويري المذكور. ويشتمل الشطر النشط وفقًا للاختراع على عناصر مشعة على ‎dag‏ ‏5 التحديد مثل تكنيشيوم ‎(99mTc) 9900- Technetium‏ النحاس ‎Copper‏ -67 (00-67)؛ سكانديوم ‎Scandium‏ -47 (56-47) لوتيتيوم ‎(Lu=177) 77- Luthetium‏ التنحاس ‎((Cu-64) 64- copper‏ إيتريوم ‎Yttrium‏ -86 (1-86) أو يود ‎(I= 124- lodine‏ (124. يتم إعطاء عامل التصوير بكمية فعالة للاستخدام التشخيصي ‎Jie‏ إنسان ثم الكشف عن تمركز 0 العامل التصويري وتراكمه. يمكن الكشف عن تمركز العامل التصويري ‎imaging agent‏ وتراكمه بواسطة تصوير باستخدام نوكليدات ‎dade‏ 1801001101606 ؛ تصوير مشع ومضي ‎radioscintigraphy‏ « تصوير بالرنين النووي المغناطيسي ‎radioscintigraphy‏ ؛ التصوير المقطعي بالكمبيوتر ‎nuclear magnetic resonance imaging‏ ؛ التصوير المقطعي بانبعاث بوزبترون ‎positron emission tomography‏ ؛ التصوير المقطعي المحوري بالكمبيوتر ‎computerized axial tomography 15‏ « أشعة إكس ‎X-ray‏ , أو طريقة تصوير بالرنين المغناطيسي ‎magnetic resonance imaging‏ الكشف بالتألق الفلوري ‎fluorescence‏ ‎detection‏ « والكشف الكيميائي الوميضي ‎chemiluminescent detection‏ . بالنسبة إلى التوصل إلى علاج مضاد للورم مستهدف؛ ينتج التشخيص باستخدام تقنيات هيستولوجية مناعية ‎immunohistological‏ معلومات عن مستوى التعبير الوراثي عن المستقبل 60 في موضعه. مثل حجم الورم و/أو موقعه. ويهذا يتسنى تمكين اختيار المرضى القابلين للعلاج بعد تعيين مستوى التعبير ‎Shall‏ عن المستقبلات اللازم لهذا العلاج. من الجوانب الهامة الخاصة للاختراع طريقة لاختيار مريض سرطان من المتوقع أن يستفاد أو لا يستفاد من إعطاء ‎LS‏ علاجية من عقار يحمل جسم مضاد يستهدف مسار 167-114 ؛ تشتمل الطريقة المذكورة على الخطوات التالية:
(أ) تعيين مستوى التعبير الوراثي عن ‎By IGF-IR‏ للطريقة وفق الاختراع كما هو متناول بالوصف أنقَاء (ب) مقارنة مستوى التعبير الوراثي الناتج من الخطوة السابقة (أ) مع مستوى التعبير الوراثي المرجعي؛ (ج) اختيار المريض المتوقع استفادته من علاج باستخدام عقار يحمل جسم مضاد يستهدف مسار 16-1 إذا ما كانت نسبة مستوى التعبير الوراثي التي تم الحصول عليها في الخطوة (أ) إلى مستوى التعبير الوراثي المرجعي أكبر من 1؛ (د) اختيار المريض غير المتوقع استفادته من علاج باستخدام عقار يحمل جسم مضاد يستهدف مسار ‎(IGF-IR‏ إذا ما كانت نسبة مستوى التعبير الوراثي التي تم الحصول عليها في الخطوة (أ) 0 إلى مستوى التعبير الوراثي المرجعي أقل من أو يساوي 1. يجري مقارنة أو قياس مستوى التعبير الوراثي عن 1657-1 على نحو مفيد بالنسبة إلى المستويات في خلية أو ‎due‏ مقارنة يشار ‎Led)‏ أيضًا ب 'مستوى مرجعي" أو 'مستوى مرجعي للتعبير الوراثي". يستخدم على نحو متبادل 'مستوى مرجعي"» 'مستوى مرجعي للتعبير الوراثي» 'مستوى مقارن ‎die‏ مقارنة في الوصف الكتابي. ويقصد من 'مستوى مقارن" مستوى خط معايرة منفصل يتم 5 قياسه في خلية مقارنة شبيهه؛ التي تكون خالية بوجه عام من المرض أو السرطان. وقد تكون خلية المقارنة المذكورة من نفس الفرد؛ حتى في حال مريض سرطان؛ يشتمل النسيج الذي يتمركز به الووم على نسيج صحي خالي من الورم. ويمكن أخذه أيضًا من فرد آخر سوي أو لا يعاني من نفس المرض الذي أخذ منه العينة الحاملة للمرض أو عينة الاختبار. في سياق الاختراع الحالي؛ يشير مصطلح 'مستوى مرجعي إلى 'مستوى مقارن" للتعبير الوراثي ل ‎IGF-IR‏ الذي يستخدم لتقييم مستوى الاختبار للتعبير الوراثي عن 165-114 في ‎die‏ تحتوي على خلية سرطانية لمريض ما. على سبيل المثال؛ عندما يكون مستوى 167-114 في العينة الحيوية لمريض ما أعلى من المستوى المرجعي ل 167-11 ؛ تعتبر الخلايا بأن لديها مستوى عالٍ من التعبير الوراثي؛ أو التعبير الوراثي المفرط ل ‎AGF-1R‏ يمكن تعيين المستوى المرجعي عبر تطبيق مجموعة من الطرق. لهذا فإن مستويات التعبير الوراثي تحدد الخلايا الحاملة ل 67-11 أو مستوى التعبير
الوراثي عن ‎IGF-IR‏ على نحو مستقل عن عدد الخلايا التي تعبر وراثيًا عن ‎IGF-IR‏ لهذاء يمكن تحديد المستوى المرجعي لكل مريض عبر نسبة مرجعية ل 16-114 حيث يمكن تعيين النسبة المرجعية بإتباع أي من الطرق الخاصة بتعيين المستويات المرجعية المتناولة بالوصف في هذه الوثيقة.
على سبيل المثال؛ قد تكون عينة المقارنة قيمة محددة ‎ase‏ التي قد تأخذ صور عدة. قد تكون درجة قطع مفردة؛ مثل قيمة متوسطة أو وسط. قد يكون "المستوى المرجعي" رقم ‎che‏ يطبق بالتساوي على كل مريض على حدة؛ أو يمكن تباين المستوى المرجعيء ‎By‏ لمجموعات فرعية من المرضى. لهذاء على سبيل المثال؛ قد يكون لرجال أكبر سنا مستوى مرجعي ‎White‏ عن رجال أقل سنا لنفس السرطان؛ وقد يكون لنساء مستوى مرجعي مختلف عن الرجال للسرطان ذاته. أو في
0 البديل؛ يمكن تعيين "المستوى المرجعي" عبر قياس مستوى التعبير الوراثي عن ‎١65-114‏ في ‎WIA‏ سرطانية غير مكونة لورم لنفس النسيج مثل نسيج الخلايا الورمية المراد فحصها. كما قد يكون 'المستوى المرجعي" نسبة معينة ل ‎IGF-IR‏ في ‎LIAN‏ الورمية لمريض ما بالنسبة إلى مستويات ‎WIA IGF-IR‏ غير ورمية داخل نفس المريض. ويحتمل أن يكون "المستوى المرجعي" أيضًا مستوى 165-114 في خلايا مستنبتة خارج الخلية الحية؛ التي يمكن استخدامها
5 لمحاكاة الخلايا الورمية؛ أو يمكن استخدامها بأي طريقة أخرى تنتج مستويات التعبير الوراثي التي تعين بشكل دقيق المستوى المرجعي. على الجانب الآخرء يمكن تحديد "المستوى المرجعي على أساس مجموعات مقارنة؛ مثل في مجموعات لا تسجل ارتفاعًا في مستويات ‎IGF-IR‏ ‏ومجموعات تسجل ارتفاعًا في مستويات ‎IGF-IR‏ وقد يتمثل مثال آخر لمجموعات المقارنة مجموعات تعاني من حالة مرضية أو ‎abel‏ محددة ومجموعات تخلو من المرض. ‎(Sarg‏ ضبط
0 القيمة المحددة مسبقًاء على سبيل ‎(Jd)‏ حيث يتم تقسيم فئة قيد الاختبار على نحو متساوٍ (أو غير ‎(Sluice‏ إلى مجموعات؛ مثل مجموعة منخفضة الخطر؛ مجموعة متوسطة الخطر ومجموعة عالية الخطر. ويمكن أيضًا تعيين المستوى المرجعي عبر مقارنة مستوى 167-11 في فئات من المرضى يعانون من نفس السرطان. ويمكن أن يتحقق هذاء على سبيل المثال» تحليل لمخطط تكراري؛ وبه
5 يعرض ‎Gly‏ فريق كامل من المرضى»؛ حيث يمثل محور أول مستوى ‎IGF-IR‏ ومحور ثاني
يمثل عدد المرضى في الفريق حيث تحمل الخلايا الورمية له التعبير الوراثي عن ‎IGF-IR‏ ‏بمستوى محدد. ويمكن تعيين مجموعتين أو أكثر من المرضى عبر تحديد فئات لمجموعات فرعية من الفريق التي تسجل نفس مستويات 16-114 أو مستويات مماثلة. يمكن ‎Bie‏ تعيين المستوى المرجعي على أساس مستوى يميز بشكل أفضل لتلك المجموعات المنفصلة. ويمكن أن يمثل مستوى مرجعي ‎Waal‏ مستويات لمؤشرين أو أكثر؛ أحداهما ‎IGF-IR‏ ويمكن تمثيل مؤشرين أو أكثر؛ على سبيل المثال؛ عبر نسبة قسم مستويات كل مؤشر. بالمثل؛ تسجل فئة معافاة صحيًا ظاهريًا مدى 'طبيعي" مختلف عما ستسجله فئة معروف أن لديها ‎dlls‏ تصاحب التعبير الوراثي عن ‎IGF-IR‏ بناءً عليه؛ يمكن للقيمة المحددة مسبقًا المختارة أن تأخذ الفئة التي يندرج تحتها فرد ما بعين الحسبان. يمكن اختيار النطاقات والفئات المناسبة دون 0 إجراء المزيد من التجارب المعملية المعتادة من قبل أولئك من ذوي المهارة العادية في النطاق. ويقصد 'مرتفع” 'متزايد عالي بالنسبة لعينة مقارنة مختارة. وتعتمد عينة المقارنة على نحو نمطي على الأفراد الأسوياء الأصحاء ظاهريًا في فئة عمرية مناسبة. من المفهوم ‎Load‏ أن عينات المقارنة وفقًا للاختراع» قد تكون؛ إضافة إلى قيم محددة ‎ae‏ عينات من المواد قيد الاختبار بالتوازي مع المواد المعملية. وتشمل الأمثلة نسيج أو خلايا يتم الحصول 5 عليها في نفس الوقت من نفس الحالة؛ على سبيل المثال» من أجزاء من خزعة واحدة؛ أو أجزاء من عينة خلايا واحدة من الحالة. في نموذج ‎AT‏ » يتعلق الاختراع بتركيبة صيدلانية لصور داخل الخلية الحية لاضطراب مكون ورم يصاحب التعبير الوراثي عن ‎IGF-IR‏ التي تشتمل على الجسم المضاد ل ‎IGF-1R‏ أو شظية ربط مولد ضد منه؛ وفقًا للاختراع الحالي كما هو متناول بالوصف ‎lal‏ أو شظية ربط مولد ضد 0 منه؛ الذي يكون مرقمًا بعلامة وحامل مقبول صيدلانيًا. في حالة أخرى؛ يتناول بالوصف أيضًا طقم للكشف عن الخلايا الورمية التي تعبر وراثيًا عن 16-1 لدى مربض» يتميز بأن الطقم المذكور يشتمل على الجسم المضاد ل ‎IGF-IR‏ على الأقل؛ أو شظية ربط ‎alge‏ ضد منه؛ كما هو متناول بالوصف ‎lil‏ ويفضل على نحو مميز الجسم المضاد ‎.816C12‏
يقع في نطاق الاختراع أيضًا مواد معبأة تشتمل على توليفة عوامل كاشفة بكميات محددة مسبقًا مزودة بتعليمات لإجراء الاختبار التشخيصي؛ مثل أطقم عمل. يحتوي الطقم على الأجسام المضادة ل ‎IGF-1R‏ للكشف عن ‎IGF-1R‏ وحسابه كميًا داخل الخلية الحية؛ مثل تحليل ‎(ELISA‏ وحيث يتم تمييز الجسم المضاد ل ‎IGF=1R‏ بإنزيم؛ يشتمل الطقم على ركائز وعوامل مشتركة يستلزمها للإنزيم (مثل ركيزة بادئ توفر حامل اللون أو الفلوروفور القابل للكشف). إضافة إلى هذاء يمكن ضم مواد إضافية أخرى مثل مواد مثبتة؛ عوامل منظمة ‎Jia)‏ محلول منظمة بالإعاقة أو محلول منظم بالانحلال) وما شابه ذلك. يمكن يشتمل طقم كهذا على وعاء مقسم إلى حجيرات لاستقبال واحد أو أكثر من الحاويات ‎Jie‏ القنينات؛ الأنابيب وما شابه ‎cell‏ تحمل حاويات كهذه عناصر منفصلة للاختراع. على سبيل المثال» يمكن تحتوي حاوية جسم مضاد أول
0 مرتبط بحامل غير قابل للذويان أو قابل للذويان بشكل جزئي. ويمكن أن تحتوي حاوية ثانية على جسم مضاد ثاني قابل للذويان مرقم على نحو قابل للكشف»؛ في صورة مجفدة أو صورة محلول. ويمكن أن يحتوي الوعاء ‎Wad‏ على حاوية ثالثة تحمل جسم مضاد مرقم على نحو قابل للكشف في صورة مجفدة أو صورة محلول. ويمكن استخدام طقم من هذه النوعية في الاختبار البيني ‎Gy‏ ‏الاختراع. ‎(Sang‏ أن توفر العلامة المرقمة أو نشرة العلبة شرحًا للتركيبة وكذلك التعليمات للاستخدام
5 المقرر المعملي أو التشخيصي. يمكن أن تتباين الكميات النسبية للعوامل الكاشف العدة تبايئًا واسعًا لتوفير التركيزات في محلول من العوامل الكاشفة التي تحسن إلى حد كبير درجة حساسية الاختبار. وعلى ‎dag‏ التحديد؛ يمكن توفير العوامل الكاشفة في صورة مساحيق؛ وغالبًا ما تكون مجفدة؛ شاملة المواد السائغة التي عند إذابتها تعطي محلول كاشف بالتركيز المناسب.
0 في جانب ‎AT‏ أيضًاء يتم توفير الأجسام المضادة ل 165-11 أو شظايا ربط مولد الضد منها كما هو متناول بالوصف في هذه الوثيقة وفقًا للاختراع الحالي» وهي معلمة بشطر قابل للكشف؛ بحيث يمكن تعبئتها واستخدامها؛ على سبيل المثال؛ في أطقم؛ لتشخيص وتحديد ‎LIAN‏ التي تحمل مولد الضد سابق الذكر. ومن ضمن الأمثلة غير الحصرية لهذه العلامات المرقمة مواد فلوروفور مثل فلوريسئين ايزوثيوسيانات؛ مواد حاملة للألوان؛ نوكليدات مشعة؛ بيوتين أو إنزيمات. ويمكن
5 استخدام الأجسام المضادة ل ‎IGF-1R‏ المرقمة لتحديد الموقع الهسيتولوجي لمولد الضد؛ تحليل
— 0 4 — ‎(ELISA‏ تصنيف الخلاياء وكذلك تقنيات مناعية للكشف عن ‎IGF-IR‏ وحسابه كميًاء والخلايا التى تحمل مولد الضد هذاء على سبيل المثال. ينصب الاختراع الحالي ‎Wald‏ على طقم؛ حيث يُميز الطقم المذكور بأنه يشتمل على جسم مضاد ل ‎IGF-1R‏ و شظايا ربط مولد الضد منه؛ ‎Gy‏ للاختراع الحالي.
يتم أيضًا توفير أطقم مفيد كعينة مقارنة إيجابية لتنقية أو ترسيب ‎elie‏ ل ‎IGF-1R‏ من الخلايا. ولعزل وتنقية 67-11!؛ يمكن أن يحتوي الطقم الجسم المضاد ل 16-11 أو ‎Lad‏ ربط ‎Age‏ ‏الضد ‎die‏ كما هو متناول بالتفصيل في هذه الوثيقة ‎Gy‏ للاختراع الحالي ‎Uke‏ بالخرز ‎die)‏ خرز سيفاروز). ويمكن توفير أطقم تحتوي على الأجسام المضادة للكشف عن ‎IGF-1R‏ وحسابه كميًا خارج الخلية الحية؛ ‎(Jie‏ تحليل ‎aiding (ELISA‏ الطقم على حاوية ‎Adley‏ تعريفية أو نشرة عبوة
0 1 على الحاوية أو مصاحبة لها . ‎Sang‏ أن تحمل العلارمة التعريفية أو نشرة العبوة شرحًا للتركيبة وكذلك التعليمات للاستخدام المقرر المعملى أو التشخيصي. على ‎dag‏ التحديد؛ يتعلق الاختراع بطقم لتعيين في المختبر أو خارج الخلية الحية ‎IGF-1R lal‏ للخلايا الورمية لورم ما لدى حالة بإتباع الطرق المتناولة بالوصف في هذه الوثيقة. في نموذج مفضل؛ وكما هو متناول بالوصف في المثال؛ يتعلق الاختراع إلى نموذج مفضل؛ وكما سيلي
5 شرحه في المثال؛ يتعلق الاختراع بطقم لتعيين وضع 114-]6)| لورم أو لخلايا ورمية بتطبيق طرق ‎FACS i/4 6‏ في نموذج خاص؛ يتضمن الاختراع من طقم يتألف من الجسم المضاد ل ‎IGF-1R‏ على الأقل؛ أو شظية ربط مولد ضد منه؛ موضوع الاختراع الحالي؛ كما هو متناول بالوصف ‎(al‏ ويكون الجسم المضاد مرقمًا.
0 في ‎pagar‏ مفضل؛ يشتمل الطقم وفقًا للاختراع كذلك على عامل كاشف مفيد للكشف عن مدى الارتباط بين الجسم المضاد ‎IGF-1R 5 167-11 J‏ في نموذج آخر أيضًاء يشتمل الطقم ‎Gy‏ للاختراع كذلك على: 1) عامل كاشف يستخدم للكشف عن مدى الارتباط بين الجسم المضاد ل ‎IGF-IR‏ المرقم 5 ‎IGF-1R‏ ؛ و2) عينات مقارنة إيجابية وسالبة تستخدم لتسجيل نقاط مستوى التعبير الوراثي عن ‎AGF-1R‏
— 4 1 —
يمكن أن يشتمل الطقم المذكور كذلك على جسم مضاد أحادي النسيلة ذي خاصية نوعية للأجسام المضادة الفأرية أو أجسام مضادة بشرية/متوافقة للاستخدام البشري؛ وبفضل تمييز الجسم المضاد متعدد النسائل ذي خاصية نوعية للأجسام المضادة الفأرية؛ متوافقة للاستخدام البشري أو بشرية بعلامة مرقمة. استفادته أو عدم استفادته من الإعطاء العلاجي لمثبط يستهدف مسار ‎IGF-IR‏ على: 1) عامل كاشف يستخدم للكشف عن مدى الارتباط بين الجسم المضاد ل 11-]6)| المذكور 5 ‎IGF-1R‏ ؛ 2( مستوى المقارنة الذي قد تربطه علاقة طردية مع مدى الحساسية تجاه مثبط ‎IGF-1R‏ و/أو 3( مستوى المقارنة الذي قد تريطه علاقة طردية مع مقاومة مثبط ‎AGF-1R‏
0 يتعلق الاختراع أيضًا بطقم لتعيين إذا ما كان مريض يعاني من اضطراب مكون للورم يحتمل استفادته من العلاج باستخدام عقار يحمل جسم مضاد يستهدف مسار 67-114 تتميز ‎Ob‏ ‏الطقم المذكور يشتمل على الجسم المذكور ‎J‏ 167-11 على ‎(BY)‏ أو شظية ربط ‎Age‏ ضد ‎(die‏ ‎Gg‏ للاختراع الحالى كما هو متناول بالوصف أنمًا . في نموذج آخرء يتميز الطقم المذكور وفقًا للاختراع باشتماله كذلك على:
1) عامل كاشف للكشف عن الارتباط بين الجسم المضاد ل ‎IGF-1R‏ المذكور و 167-114 على سطح الخلايا الورمية؛ و/أو 2) عامل كاشف لحساب كمي لمستوى الارتباط بين الجسم المضاد ل ‎IGF-1R‏ المذكور و ‎IGF-IR‏ على سطح الخلايا الورمية.
0 شرح مختصر للرسومات تتكشف الخصائص والمزايا الأخرى للاختراع في الجزء التكميلي للوصف بالأمثلة والأشكال التي يعرض قوائمها التفسيرية فيما يلي أدناه.
— 2 4 — الشكل 1: تمثيل بياني لقيم 00 التي تم الحصول عليها باستخدام الجسم المضاد ‎816C12‏ في تحليل ‎ELISA‏ ل ‎.rhIGFIR‏ يتم تعيين توافق البيانات وقيم تركيز 0050 باستخدام تطبيق ‎Prism‏ ‏الأشكال 2-12 12 أنماط تقنية الكيمياء الهسيتولوجية المناعية ‎Immunohistochemistry‏ ‎(IHC) 5‏ لتمييز ورم مطمور في البارافين 05-7/ا باستخدام الجسم المضاد 816012 (الشكل 2أ)؛ باستخدام الجسم المضاد ‎G11‏ ضد ‎IGF-1R (Roche Ventana)‏ (الشكل 2ب) أو الجسم المضاد 81-305 ضد ‎(R&D system) IGF-1R‏ (الشكل 2ج). الشكل 3: النشاط خارج الخلية للجسم المضاد ‎ADC‏ ضد 167-18 في نموذج طعم خارجي لورم ‎.MCF‏ ‏10 الأشكال 24-14 أنماط تقنية الكيمياء الهسيتولوجية المناعية ‎(IHC)‏ لتمييز ورم مطمور في البارافين 5860-5 باستخدام الجسم المضاد 8160612 ؛ باستخدام الجسم المضاد ‎G11‏ ضد ‎IGF-IR (Roche Ventana)‏ (الشكل 4ب) أو الجسم المضاد 81-305 ضد ‎IGF-1R‏ ‎(R&D system)‏ (الشكل 4ج). الشكل 5: النشاط خارج الخلية للجسم المضاد ‎ADC‏ ضد ‎IGF-IR‏ نموذج ‎pads‏ خارجي لورم 580-5. ‎JU‏ 1: إنتاج الجسم المضاد 58166012 انتقائه تم إنتاج أجسام مضادة أحادية النسيلة المولدة ضد ‎IGF-1R‏ وانتقائها كما هو متناول بالوصف ‎Bd 0‏ تم تحصين فتران ‎Balb/C‏ الأنثي منها مناعيًا بالحقن تحت الجلد ب 10 ميكروجرام من بروتين ‎IGF-IR‏ البشري الناتج عن عودة الاتحاد الجيني ‎(Rand D recombinant human‏
— 3 4 — ‎Systems, 391-GR)‏ مع مادة إضافة ‎(Freund‏ وتكرر التحصين المناعي ثلاث مرات بفترة فاصلة أسبوعين. وتم إعطاء الحقن الرابع بالحقن داخل الغشاء البربتوني في وجود مادة إضافة. بعد ثلاثة أيام لاحقة انصهرت خلايا الطحال مع خلايا ورم نخاعي 50208914 مع 750 6 . بعد 14 يوم من الانتقاء الأيضي ‎HAT‏ تم اختبار الأغشية الطافية لورم هجين بتطبيق تقنية ‎FACS‏ باستخدام ‎WIA‏ سرطان ثدي ‎MCFT breast cancer cells‏ بشري. ولم يتم حفظ سوى الأجسام المضاد التى ترتبط ب ‎MCF7‏ ‏ثم تم استنساخ الأجسام المضادة موضع الاهتمام بالتخفيف الحدي. وبعد ثمانية أيام من الاستنساخ؛ تم اختيار الأغشية الطافية مرة أخرى بتطبيق تقنية ‎FACS‏ باستخدام خلايا ‎MCF7‏ ‏وتم حفظ ثلاثة نسائل إيجابية. 0 وتعين الأنماط المماثلة للأجسام المضادة التي تم إفرازها باستخدام طقم 140)-نظام أنماط و .»> من شركة ‎Southern Biotechnologies‏ )5300-05 :0281). وأخيرًا؛ تم تمديد نسيلة واحدة وتجميدها. ثم أجرى عمليات تمييز خصائص الجسم المضاد 618612 باستخدام الغشاء الطافي لورم هجين مثل ‎rhIGF-1R‏ أو ‎rmIGF-1R‏ أو ‎ELISA‏ 016». في جميع تحليلات ‎ELISA‏ المباشرة؛ تم 5 "ثثبيت بروتينات قيد الاهتمام )10 ميكروجرام/ملليلتر) بقاع كل عين. بعد التشبع؛ تم إضافة الأغشية الطافية للورم الهجين إلى العيون. وبعد ساعة واحدة من مدة التحضين وخطوة غسيل؛ تم استخدام محلول لجسم مضاد أحادي النسيلة ماعزي وضد الفأر ومرقم ‎IgG HRP‏ للكشف؛ قبل إضافة ركيزة ‎TMB‏ ‏وتم إيقاف التفاعل باستخدام محلول 12504" ‎IM‏ قبل قراءة قيم ‎OD‏ باستخدام مقياس طيفي عند 0 طول موجي 450 نانومتر. تعرض البيانات في الجدول 6. الجدول 6 :
— 4 4 — قيم ‎OD‏ التي تم الحصول عليها بتركيز 5 ميكروجرام/ملليلتر عبر تحليل ‎ELISA‏ ‎rmIGF- rhiIGF-1R‏ ‎erhiR YB‏ غلاف 4[غلاف ‎816C12‏ 2.622 0.065 0.055 إيجابي ‎CTRL‏ 2.338 1.293 1.077 ‎CTRL‏ 0.055 0.065 0.048 يعرض في الشكل 1 منحى الاستجابة إلى الجرعة للجسم المضاد ‎816C12‏ على غلاف ‎rhIGF-1R‏ ويتم تعيين قيم ‎ECS50‏ باستخدام تطبيق ‎Prism‏ ‏كشفت البيانات أن الجسم المضاد 816012 لا يميز سوى ‎rh IGF-1R‏ بتركيز 5050 0.41 نانومولار . ولا يرتبط بالصورة الفأرية لمستقبل ‎IGF-1R‏ ولا مستقبل ‎IR‏ البشري . المثال 2: تقييم العلاقة التي تريط مراحل الجسم المضاد ‎Gy‏ للاختراع ونشاط جسم مضاد ‎ADC‏ ‏يستهدف ‎IGF-1 R‏ في نموذج طعم خارجي لورم ‎MCF-7‏ . من أجل ربط درجات تطور الأورام مع التأثير الفارماكولوجي؛ قيمت درجة الأورام (مقطع 1-2) ثم أجريت التجارب داخل الخلية الحية على نموذج طعم خارجي لورم ‎MCF=T7‏ باستخدام الجسم المضاد ‎ADC‏ يتألف من شطر جسم مضاد يستهدف مستقبل ‎IGF-IR‏ المعروفة بأنه مدمج 0 داخليًا وشطر عقار يتألف من أوربستاتين (المقطع2-2). 1-2 الكشف باستخدام تقنية الكيمياء الهسيتولوجية المناعية عن التعبير الوراثي ل ‎IGF-IR‏ على نموذج طعم خارجي لورم ‎MCF-7‏ ‏تم غسل مقاطع النسيج من الطعم الخارجي لورم ‎MCF=T7‏ من البارافين» وإعادة هدرجته؛ ووضعه في محلول منظم ‎(Dako 51699( Target Retrieval Buffer 1X‏ في حمام ‎ae‏ سبق 5 تدفئته عند 98 م لاسترجاع القمة اللاصقة المستحثة بالحرارة عند 98 م لمدة 40 دقيقة ثم 20 دقيقة إضافية في المحلول المنظم ‎Target Retrieval Buffer‏ ويعد الغسيل 3 مرات في محلول
— 4 5 —
‎all‏ منظم ‎Tris‏ -70.05 توين 20 ‎(Dako $3006) (TBS-T)‏ تم إيقاف نشاط بيروكسيداز داخلي المنشاً باسخدام عامل كاشف لإعاقة بيروكسيداز ‎(Dako K4007)‏ لمدة خمس دقائق. وتم غسل المقاطع باستخدام محلول ‎TBS-T‏ وتحضين عامل كاشف للإعاقة ‎sad (UltraV block-TA-125UB- LabVision)‏ 5 دقائق قبل التحضين إما باستخدام
‏5 الجسم المضاد أحادي النسيلة 816612 (بتركيز 5 ميكروجرام/ملليلتر) أو 10961/كابا فأري (بتركيز 5 ميكروجرام/ملليلتر» 260931 ‎(Dako‏ كعينة مقارنة سالبة لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة. وغسلت المقاطع باستخدام 185-1 وتحضينها باستخدام ‎(Dako) Envision‏ لمدة 0 دقيقة. وتم استخدام دايامينوبنزيدين للحصول على منتج تفاعل بني اللون ‎.(Dako K3468)‏ وغمرت الشرائح في هيماتوكسيلين لمدة دقيقتين لتلوينها بلون متباين (53309 ‎.(Dako‏
‏0 ويكوّن الجسم المضاد ل 165-11 أحادي النسيلة 816012 موضوع الاختراع الحالي بقع بشكل متمايز على غشاء خلايا ورم ‎.MCF=T‏ في إطار إجراء تقنية ‎IHC‏ هذاء توجد ‎dle‏ طردية ‎Lyi‏ ‏منتج التفاعل بني اللون مع تكوين بقع إيجابي لغشاء الخلايا وتربط عدم وجود منتج تفاعل بني اللون مع تكوين بقع سالبي وعدم رؤية غشاء الخلايا. وياستخدام لوغاريتم غشائي؛ سجلت النقاط 3+ لبقع خلايا ورم 1065-7 (الشكل 2أ). وباستخدام الجسم المضاد ‎(Roche Ventana)‏ أو
‏5 أجسام مضاد ل ‎(R&D system) 8-305 IGF-1R‏ « وسجل 2+ لمقطع من نفس الورم (الشكل 2ب و2ج على الترتيب) .
‏2-2 النشاط داخل الخلية الحية ذ ‎ADC‏ المضاد ل 1 ‎IGF-‏ في نموذج طعم خارجي لورم ‎MCF-7‏ ‏قد تم تقييم ‎ADC‏ المضاد ‎IGF- 1 J‏ داخل الخلية الحية؛ في نموذج طعم خارجي لورم ‎.MCF-7‏
‏0 وأجريت جميع الطرق على الحيوان ‎Gy‏ للإرشادات في دليل لا/2010/63 بشأن حماية الحيوانات المستخدمة للأغراض العلمية. وتم اعتماد البروتوكول من قبل تجنة ‎Animal Ethical‏ ‎Committee‏ في معهد بير فابر ‎٠‏ وتم حقن فثران سوبسرية/منزوعة الشعر عمرها 7 أسابيع بخمسة ملايين من خلايا ‎MCF=T7‏ تحت الجلد. وقبل حقن ‎DAY‏ تم زرع كريات أستروجين
— 6 4 — ‎(Innovative Research of America)‏ بالجانب الأيسر للفتران من أجل إطلاق الأستروجين اللازم لنموم أورام ‎MCF=T7‏ داخل الخلية الحية. وبعد مرور عشرين يومًا من زرع ‎WIA‏ 4057-7 عند وصول الأورام لمتوسط ‎pas‏ 150-120 مم3؛ تم تقسيم الحيوانات إلى مجموعات مكونة من 6 فتران وففًا لحجم وشكل الورم. وتم تلقيح ‎ADC 5‏ المضاد ل 1657-1 عبر الحقن ‎Jala‏ الغشاء البرتوني على 6 دورات حقن كل أريع ساعات (2404). وتم مراقبة الحالة الصحية للحيوانات يوميًا. وقيس حجم الورم مرتين في الأسبوع باستخدام جهاز عياري الكتروني إلى انتهاء الدراسة. وتم حساب حجم الورم بتطبيق المعادلة التالية: :6/7 ‎X‏ الطول” العرض * الارتفاع. وتم تقييم نسبة السمية بعد أخذ وزن الحيوانات ثلاث مرات في الأسبوع. وأجربت التحليلات الإحصائية لكل قياس باستخدام اختبار ‎Mann-Whitney‏ ‏0 وثبط حقن ‎ADC‏ المضاد ل ‎IGF=1‏ بدرجة كبيرة بل تتسبب انحسار تام ‎sail‏ الورم (الشكل 3) كما هو متوقع لورم درجة 3+ لكن ليس بالنسبة لورم من درجة 2+. المثال 3: تقييم العلاقة التي تريط مراحل الجسم المضاد ‎Gy‏ للاختراع ونشاط جسم مضاد ‎ADC‏ ‏يستهدف ‎IGF-1 R‏ في نموذج طعم خارجي لورم ‎.SBC-5‏ ‏من أجل ربط درجات تطور الأورام مع التأثير الفارماكولوجي؛ قيمت درجة الأورام (مقطع 1-2) ثم أجريت التجارب داخل الخلية الحية على نموذج طعم خارجي لورم 5860-5 باستخدام الجسم المضاد ‎ADC‏ يتألف من شطر جسم مضاد يستهدف مستقبل ‎IGF-IR‏ المعروفة بأنه مدمج داخليًا وشطر عقار يتألف من أوربستاتين (المقطع 2-3). 1-3 الكشف باستخدام تقنية الكيمياء الهسيتولوجية المناعية عن التعبير الوراثي 1 165-11 على نموذج طعم خارجي لورم 5830-5 0 وتم تحليل مستوى 167-114 باستخدام نفس البروتوكول المتناول بالوصف في المقطع 1-2 من المثال 2 السابق. عند الكشف عن ‎IGF-IR‏ باستخدام الجسم المضاد 6816612؛ تم الكشف عن مستويات منخفضة (1+). (الشكل 4أ). وعند الكشف عن ‎IGF-1R‏ باستخدام الجسم المضاد ‎G11‏
‎(Roche Ventana)‏ أو الأجسام المضاد ‎((R&Dsystem) IGF-1R AF-3051‏ سجل 3+ 2-3 النشاط داخل الخلية الحية ذ ‎ADC‏ المضاد ل 1 ‎IGF-‏ في نموذج طعم خارجي لورم ‎SBC-‏ ‏5 ‏5 قد تم تقييم ‎ADC‏ المضاد ‎IGF-1 J‏ داخل الخلية الحية؛ في نموذج طعم خارجي لورم 580-5. وأجريت جميع الطرق على الحيوان ‎Bag‏ للإرشادات في دليل ‎/UE‏ 2010/63 بشأن حماية الحيوانات المستخدمة للأغراض العلمية. وتم اعتماد البروتوكول من قبل تجنة ‎Animal Ethical‏ 486 في معهد بير فابر. وتم حقن فئران غددها الدرقية مستأصلة عمرها 7 أسابيع بخمسة ملايين من خلايا ‎SBC-5‏ تحت الجلد . ويعد مرور اثنا عشر ‎Lg‏ من ‎SY)‏ خلايا » عند 0 وصول الأورام لمتوسط حجم 150 ‎Bas‏ تم تقسيم الحيوانات إلى مجموعات مكونة من 6 ‎Ob‏ ‎dg‏ لحجم وشكل الورم. وتم تلقيح ‎ADC‏ المضاد ل 16-1 عبر الحقن داخل الغشاء البرتوني على 6 دورات حقن كل أريع ساعات (0404). وتم مراقبة الحالة الصحية للحيوانات يوميًا. وقيس حجم الورم مرتين في الأسبوع باستخدام جهاز عياري الكتروني إلى انتهاء الدراسة. وتم حساب حجم الورم بتطبيق المعادلة التالية: 6/7 ‎xX‏ الطول*” العرض * الارتفاع. وتم تقييم نسبة السمية بعد أخذ وزن الحيوانات ثلاث مرات في الأسبوع. وأجربت التحليلات الإحصائية لكل قياس باستخدام اختبار ‎Mann-Whitney‏ ‏لم يتأثر تطور الورم لخلايا ورم 586-5 بحقن ‎ADC‏ المضاد لذ 67-1!. (الشكل 5) كما هو متوقع لورم من درجة 1+ لكن ليس بالنسبة لورم من درجة 3+. قائمة المتواليات
IGF-1R ANTIBODY AND ITS USE FOR THE DIAGNOSIS OF >120< 0
CANCER
D34866 <130>
PCT/EP2016/059338 <140> 27-04-2016 >141<
EP 15305642.9 <150> 27-04-2015 >151< 10 <160> 5
Patentln version 3.5 <170> 1 <210> 8 <211>
PRT <212> artificial <213> 10 <220>
C12 1-4894, heavy chain, CDR-H1816 <223> 1 <400>
Gly His Thr Phe Thr Ser Tyr Val 1 15 2 <210> 8 <211>
PRT <212> artificial <213>
<220>
C12 1-4894, heavy chain, CDR-H2816 <223> 2 <400> lle Asn Pro His Asn Asp Val Thr 1 5 3 <210> 14 <211>
PRT <212> artificial <213> <220> 10
C12 1-4894, heavy chain, CDR-H3816 <223> 3 <400>
Val Ser Thr Ala Tyr Tyr Gly Asn Gly Arg Tyr Phe Asp Val 5 1 4 <210> 15 6 <211>
PRT <212> artificial <213> <220>
C12 ١-4894, light chain, CDR-L1816 <223> 4 <400>
Gln Asp lle Asn Asn Tyr 1 5 <210> 5 3 <211>
PRT <212> artificial <213> <220>
C12 1-4894, light chain, CDR-L2816 <223> 0 5 <400>
Tyr Thr Ser 1 6 <210> 9 <211> 15
PRT <212> artificial <213> <220>
C12 1-4894, light chain, CDR-L3816 <223>
6 <400>
Gln GIn Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr 1 7 <210> 121 <211> 5
PRT <212> artificial <213> <220>
C12 1-4894, heavy chain, Variable domain816 <223> 7 <400> 10
Glu Val GIn Leu GIn GIn Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 10 5 1
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Thr Phe Thr Ser Tyr 25 20
Val Leu His Trp Met Lys Arg Lys Pro Gly GIn Gly Leu Glu Trp lle 5 40 35
Gly Tyr lle Asn Pro His Asn Asp Val Thr Lys Tyr Asn Glu Asn Phe 60 55 50
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Tyr Ser Ser Thr Val Tyr
80 75 70 65
Met Glu Val Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 95 90 85
Val Ser Thr Ala Tyr Tyr Gly Asn Gly Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly 110 105 100 5
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 120 115 8 <210> 107 <211>
PRT <212> 10 artificial <213> <220>
C12 1-4894, light chain, Variable domain816 <223> 8 <400>
Asp lle Gln Met Thr GIn Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 15 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp lle Asn Asn Tyr 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu lle 40 35
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr lle Ser Asn Leu Glu GIn 5 80 75 70 65
Glu Asp lle Ala Thr Tyr Phe Cys Gin GIn Gly Asn Thr Leu Pro Trp 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lle Lys 105 100 10 9 <210> 363 <211>
DNA <212> artificial <213> <220> 15
C12 1-4894, heavy chain, Variable domain816 <223> 9 <400> gaggtccagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtaaagc ctggggcttc agtgaagatg 60 tcctgcaagg cttctggaca cacattcact agctatgttt tgcactggat gaagcggaag 120 cctgggcagg gccttgagtg gattggatat attaatcctc acaatgatgt tactaagtac 180 aatgagaatt tcaaaggcaa ggccacactg acttcagaca aatactccag cacagtctac 240 5 atggaggtca gcagcctgac ctctgaggac tctgcggtgt attactgtgt aagtaccgcec 300 tactatggta acggccggta cttcgatgtc tggggcgcag ggaccacggt caccgtctcc 360 tca 363 0 <210> 321 <211>
DNA <212> artificial <213> <220> 15
C12 1-4894, light chain, Variable domain816 <223> 10 <400> gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgect ctctgggaga cagagtcacc 60 atcagttgca gggcaagtca ggacattaac aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120 gatggaactg ttaaactcct gatctactac acatcaagat tacactcagg agtctcatca 180 aggttcagtg gcagtgggtc tggaacagat tattctctca ccattagcaa cctggagcaa 240 5 gaagatattg ccacttattt ttgccaacag ggtaatacgc ttccgtggac gttcggtgga 300 ggcaccaagc tggaaatcaa a 321

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- جسم مضاد ‎antibody‏ ل ‎١67-114‏ أو شظية منه رابطة لمولد الضد ‎antigen-binding‏ ‎(fragment‏ تتميز بأنها تشتمل على: 1 سلسلة ثقيلة ‎heavy chain‏ بمنطقة ‎CDR-H1‏ لمتوالية ‎sequence‏ رقم 1 و ‎CDR-‏ ‏2 لمتوالية ‎sequence‏ رقم 42 ‎CDR-H3‏ لمتوالية رقم 3؛ 2) وسلسلة خفيفة ‎light chain‏ بمنطقة ‎CDR-L]‏ لمتوالية ‎sequence‏ رقم 4« ‎CDR-L2‏
    لمتوالية رقم 5 و ‎CDR-L3‏ لمتوالية رقم 6. 2- الجسم المضاد ‎antibody‏ ل 167-114 ‎Gig‏ لعنصر الحماية 1؛ يتميز بأنه يشتمل على نطاق متغير ذي سلسلة ‎heavy chain dba‏ للمتوالية ‎sequence‏ رقم 7 أو أي متوالية بها تماثل
    0 %90 على الأقل مع المتوالية ‎sequence‏ رقم 7؛ و/ أو نطاق متغير ذي سلسلة خفيفة ‎light‏ ‏0 للمتوالية رقم 8؛ أو أي متوالية ‎sequence‏ بها ‎Jil‏ 9690 على الأقل مع المتوالية 60606 رقم 8. 3- جسم مضاد ‎antibody‏ ل 167-114 أو شظية منه رابطة لمولد الضد» يتميز ‎aly‏ يتم إفرازه
    5 بواسطة ورم هجين ‎hybridoma‏ مودع في مركز /1!01؛ معهد باستير؛ باريس» فرنساء في 17 سبتمبرء 2014؛ تحت رقم 4894-1.
    — 5 7 — rh iGFIR | ELISA ‏تسبل‎ ‎hod ‎& 27 Cy & 2 | : oll al, — YEE 1 EL] % - ‏حار ب سا‎ LY [3%] log C 816012 epi be ‏الجرعاك الاستجاية على شكل § احرف (مستويات‎ ols + ETE ‏و يي .ب"‎ > TLE¥A LOGECSD bhai a EER! iso E Sham BE AYP
    — 5 8 — ‏ا ااا‎ ane ‏ل ااا ا‎ ‏ااا ا ل ا‎ ‏ا ا ا ا ا لا د‎ 0 ay nn N LL TT GT :s ah TR NL WN Nn Bao NN | . A . ow ‏ا‎ Ly wlan ‏اا‎ ‎cates Nude
    LL . pe LE ‏ا ا‎ iy ‏الشكل‎ AY ‏الشكل‎ ا ‎DN Nd N ND LL RR‏ ‎cin NN 0‏ . ا 5 . : 3 RR NN ‏ا‎ \ 0 ‏ا‎ Civ en شكال ؟أ - + ‎a‏ 5ج ‎aa‏ ‏ا ‏ا اا 0 ا =v ‏الشكل‎
    — 5 9 — Af DO oT ‏عينة البقارنة ع«‎ 0 LE La ‏زعو “نج تج‎ SADC. oor ids EN ‏باق‎ ‎3 ‎El Tons I L ‏ميق‎ : 7 * ‏واي لي لي‎ ٠ ‏واي‎ ‏ا د«‎ 0 0 Xa Fe ‏ا ب‎ 2a Toa RY . FOR Luli jl Pe
    ٠ 6 0 ٠ ‏ا ا اا الا ب"‎ ‏ا سسا ججح‎ Aa Le LL 0 ‏ا 0 ا اا‎ 2 Daas N Na.
    SEE A la ER LL aE EN EN a Le 8 0 ERR RRR EERE oh Fg . Le a Eo Lo Le oe ‏اا ااا‎ ‏ا‎ ٍ Lo a a a LL Ll sas ‏ا 0 ؤم‎ 8 WN NT _- aa DN LL 8 a RR Naas TIN. ans : Nae RNS ERR RE 5 ‏ا‎ ‎LE \ 8 1 $2 1 1 ‏شل اب الشكز‎ ty No ‏ملكت‎ ‏ا اا‎ aN Aha a lee TN SL LL aN Le Naas RE aE 8 0 RA TRE LL x Maan 3 Tha ; Ll ‏و‎ ‎aaa aaa NL : LL CL LONE RNY TE ‏الشكل‎ ‎8 ‏را‎ E ‏الاشكال يوج‎ Yr
    : » Sid is KER Vie - i N 5 ‏لالت‎ Se Yes a Fite Te SE ‏جسي بغار 40ل‎ Lela 33 ‏اي‎ : 1 3 ‏م‎ ‎Nha ‎3 ‎al ‎ny ‏ماكحال‎ ‏داوج‎ y Taw 4 T — x & Ye YE x. re Ta AH 3 Lb fel ‏الشكل‎
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA517390248A 2015-04-27 2017-10-26 Igr-1r جسم مضاد لـ واستخدامه لتشخيص السرطان SA517390248B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15305642 2015-04-27
PCT/EP2016/059338 WO2016174053A1 (en) 2015-04-27 2016-04-27 Igf-1r antibody and its use for the diagnosis of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA517390248B1 true SA517390248B1 (ar) 2021-12-02

Family

ID=53039833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA517390248A SA517390248B1 (ar) 2015-04-27 2017-10-26 Igr-1r جسم مضاد لـ واستخدامه لتشخيص السرطان

Country Status (32)

Country Link
US (2) US10753937B2 (ar)
EP (1) EP3288979B1 (ar)
JP (2) JP2018516877A (ar)
KR (1) KR102350251B1 (ar)
CN (1) CN107690439B (ar)
AR (1) AR104413A1 (ar)
AU (1) AU2016254661B2 (ar)
BR (1) BR112017022974A2 (ar)
CA (1) CA2983548C (ar)
CY (1) CY1124070T1 (ar)
DK (1) DK3288979T3 (ar)
ES (1) ES2875753T3 (ar)
HK (1) HK1243434A1 (ar)
HR (1) HRP20210858T1 (ar)
HU (1) HUE054402T2 (ar)
IL (1) IL255273B (ar)
LT (1) LT3288979T (ar)
MA (1) MA41987B1 (ar)
MX (1) MX2017013808A (ar)
MY (1) MY187583A (ar)
NZ (1) NZ736924A (ar)
PL (1) PL3288979T3 (ar)
PT (1) PT3288979T (ar)
RS (1) RS62024B1 (ar)
RU (1) RU2706967C2 (ar)
SA (1) SA517390248B1 (ar)
SI (1) SI3288979T1 (ar)
TN (1) TN2017000451A1 (ar)
TW (1) TWI740824B (ar)
UA (1) UA121047C2 (ar)
WO (1) WO2016174053A1 (ar)
ZA (1) ZA201707249B (ar)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017072196A1 (en) * 2015-10-26 2017-05-04 Pierre Fabre Medicament Composition for the treatment of igf-1r expressing cancer
CN111065653A (zh) * 2017-05-23 2020-04-24 中央研究院 藉由预靶向的双特异性聚乙二醇结合抗体将聚乙二醇化试剂条件性内吞用于诊断和治疗
RU2713795C1 (ru) * 2019-06-13 2020-02-07 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ прогнозирования возможности озлокачествления опухоли яичника у женщин репродуктивного возраста

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101415728A (zh) * 2006-03-28 2009-04-22 比奥根艾迪克Ma公司 抗-igf-1r抗体及其用途
MX2008012146A (es) * 2006-03-28 2008-10-03 Biogen Idec Inc Anticuerpos anti-receptor 1 de factor de crecimiento tipo insulina (igf-1r) y uso de los mismos.
FR2906533B1 (fr) * 2006-09-28 2013-02-22 Pf Medicament Procede de generation d'anticorps actifs contre un antigene de resistance,anticorps obtenus par ledit procede et leurs utilisations
TW200833711A (en) * 2006-12-22 2008-08-16 Genentech Inc Antibodies to insulin-like growth factor receptor
US20130084243A1 (en) * 2010-01-27 2013-04-04 Liliane Goetsch Igf-1r specific antibodies useful in the detection and diagnosis of cellular proliferative disorders
US20090092614A1 (en) * 2007-08-28 2009-04-09 Biogen Idec Ma Inc. Anti-IGF-1R Antibodies and Uses Thereof
EP2172485A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-07 Pierre Fabre Medicament Novel anti CXCR4 antibodies and their use for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
PL3288979T3 (pl) 2021-09-13
WO2016174053A1 (en) 2016-11-03
KR20170138466A (ko) 2017-12-15
DK3288979T3 (da) 2021-04-26
RU2017140467A3 (ar) 2019-05-31
IL255273A0 (en) 2017-12-31
MA41987B1 (fr) 2021-05-31
LT3288979T (lt) 2021-05-10
PT3288979T (pt) 2021-04-30
EP3288979A1 (en) 2018-03-07
JP6977105B2 (ja) 2021-12-08
AR104413A1 (es) 2017-07-19
HUE054402T2 (hu) 2021-09-28
TW201643191A (zh) 2016-12-16
RU2017140467A (ru) 2019-05-27
ES2875753T3 (es) 2021-11-11
US10753937B2 (en) 2020-08-25
KR102350251B1 (ko) 2022-01-11
RU2706967C2 (ru) 2019-11-21
ZA201707249B (en) 2020-03-25
CN107690439B (zh) 2021-10-29
TWI740824B (zh) 2021-10-01
TN2017000451A1 (en) 2019-04-12
HK1243434A1 (zh) 2018-07-13
CN107690439A (zh) 2018-02-13
AU2016254661B2 (en) 2020-04-23
SI3288979T1 (sl) 2021-09-30
CA2983548C (en) 2021-12-14
EP3288979B1 (en) 2021-03-17
RS62024B1 (sr) 2021-07-30
CA2983548A1 (en) 2016-11-03
MA41987A (fr) 2018-03-07
MY187583A (en) 2021-09-30
MX2017013808A (es) 2018-06-13
HRP20210858T1 (hr) 2021-07-23
UA121047C2 (uk) 2020-03-25
US20210018508A1 (en) 2021-01-21
IL255273B (en) 2020-04-30
CY1124070T1 (el) 2022-05-27
JP2020143122A (ja) 2020-09-10
NZ736924A (en) 2022-05-27
JP2018516877A (ja) 2018-06-28
US20190049457A1 (en) 2019-02-14
BR112017022974A2 (pt) 2018-07-24
AU2016254661A1 (en) 2017-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2588497B1 (en) Novel antibody for the diagnosis and/or prognosis of cancer
US20210018508A1 (en) Igf-1r antibody and its use for the diagnosis of cancer
KR102429562B1 (ko) 간세포암 진단용 바이오마커 세레브론 및 이에 특이적인 신규한 단일클론항체
US20210324059A1 (en) Monoclonal antibodies against ambra-1
TWI716400B (zh) 新穎的igf-1r抗體及其用於癌症診斷之用途（二）
US20210396758A1 (en) Monoclonal antibodies against loricrin
OA18453A (en) IGF-1R antibody and its use for the diagnosis of cancer