UA118289C2

UA118289C2 - Гомогенна композиція для перорального введення, яка містить омега-3 поліненасичені жирні кислоти і ресвератрол

Info

Publication number: UA118289C2
Application number: UAA201613087A
Authority: UA
Inventors: Джузеппе Джанніні; Мозе Сантаньєлло
Original assignee: Альфасіґма С.п.А.
Priority date: 2014-06-04
Filing date: 2015-03-26
Publication date: 2018-12-26
Also published as: CN106456783B; CA2943000A1; MX361765B; US20170119720A1; PT2952209T; US10300035B2; EP2952209A1; WO2015185238A1; JP2017516820A; MX2016013190A; EA201692398A1; ES2666836T3; EP2952209B1; JP6552526B2; CN106456783A; PL2952209T3; AU2015271277A1; EA032717B1

Abstract

Даний винахід стосується гомогенних композицій для перорального введення, які містять омега-3 поліненасичені жирні кислоти (n-3 ПНЖК) і ресвератрол, причому для отримання композиції ресвератрол солюбілізують в системі розчинників, яка складається з n-3 ПНЖК або їх алкільних ефірів та іонного емульгатора. Композиція даного винаходу для перорального введення може знаходитися у вигляді харчової або поживної добавки, або лікарського засобу, призначеного для застосування в способах профілактики або лікування серцево-судинних захворювань, зумовлених порушеннями ліпідного обміну і збільшенням агрегації тромбоцитів; а також пошкоджень, викликаних вільними радикалами, і/або вірусних захворювань.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ

Даний винахід стосується гомогенних композицій для перорального введення, які містять омега-3 поліненасичені жирні кислоти (п-3 ПНЖК) і ресвератрол, причому для отримання композиції ресвератрол солюбілізують в системі розчинників, що складається з омега-3 поліненасичених жирних кислот (п-3 ПНЖК) або їхніх алкільних ефірів, та іонного емульгатора.

Зокрема, даний винахід стосується вищезазначених гомогенних композицій, призначених для застосування в способах профілактики або лікування серцево-судинних захворювань, зумовлених порушеннями ліпідного метаболізму і підвищенням агрегації тромбоцитів, а також пошкоджень, викликаних вільними радикалами, і/або вірусних захворювань.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ ВИНАХОДУ

Серцево-судинні захворювання, пов'язані з аномальним ліпідним обміном, дуже часто зустрічаються в промислово розвинених країнах. У Ігалії, наприклад, за даними Всесвітньої організації охорони здоров'я, опублікованими в квітні 2011 року, кількість смертей від серцево- судинних захворювань досягло 18,65 95 від загальної смертності. Відомості про взаємозв'язок між рівнем холестерину і коронарною хворобою серця грунтуються на епідеміологічних дослідженнях, проведених протягом останніх декількох років. Висновки, зроблені в цих дослідженнях, свідчать про те, що розвиток важкого коронарного атеросклерозу і ішемічної хвороби серця тісно корелює з рівнем холестерину в сироватці крові (Вгенег, Н.МУ.М.; Еигореап

Сагаіоіоду, 2005; 1-6).

Тромбоцити відіграють важливу, але часто недостатньо враховувану роль, у розвитку серцево-судинних захворювань. Наприклад, внаслідок збільшення рівнів проагрегаційних стимулів, або внаслідок зменшення рівнів антиагрегаційних засобів нормальна відповідь тромбоцитів може змінюватися з досягненням підвищеної активації/агрегації тромбоцитів, що спостерігається при серцево-судинних патологічних станах як в хронічній (наприклад, при стабільній стенокардії), так і в гострій (наприклад, при гострому інфаркті міокарда) формі. Крім того, підвищення здатності тромбоцитів до агрегації також пов'язане з чинниками ризику ішемічної хвороби серця (такими як куріння, гіпертонія і гіперхолестеринемія). І нарешті, успішне застосування діапазону антитромбоцитарних способів лікування вказаних вище хворобливих станів, що дедалі збільшується, додатково підкреслює ключову роль, яку відіграють тромбоцити

Зо в патогенезі серцево-судинних захворювань. У нещодавно опублікованому документі наводиться всеосяжний огляд з нормальної фізіологічної ролі тромбоцитів в підтриманні гомеостазу, патофізіологічних процесів, які роблять внесок в дисфункцію тромбоцитів при серцево-судинних захворюваннях, і пов'язаній з ними ролі і ефективності антитромбоцитарних способів лікування (Койке-МагсНапі К.: Сіемеіапа Сіїпіс уошгпаї! ої Медісіпе; 2009 Арг; 76(1): 1-7).

Накопичуються дані, які свідчать про те, що більшість дегенеративних захворювань, які уражають людей, зумовлені шкідливими реакціями вільних радикалів. Вказані захворювання включають в себе атеросклероз, рак, запальні захворювання суглобів, астму, діабет, старече слабоумство і дегенеративні захворювання очей. Процес біологічного старіння також може бути зумовлений вільними радикалами. Більшість вільних радикалів, що ушкоджують клітини, включає в себе вільні радикали кисню або, в більш загальному значенні, активовані форми кисню (АО5), які включають в себе частинки, що не є радикалами, такі як синглетний кисень і пероксид водню, а також вільні радикали. АОЗ5 можуть ушкоджувати генетичний матеріал, викликати перекисне окиснення ліпідів в клітинних мембранах і інактивувати мембранозв'язані ферменти. Додання антиоксидантів в раціон необхідне для покращення здоров'я немолодих людей (Ацй5ії М2) Орпїаїтої. 1995 Реб;23 (1):3-7).

Показано, що омега-3 поліненасичені жирні кислоти (омега-3 ПНЖК) надають сприятливу дію, пов'язану з профілактикою серцево-судинних подій (Аагзейеу Н. еї аі|.; Сагаіоіоду Кезеагсп апа Ргасіїсє, Моїште 2012: 1-16), можливо, за допомогою протизапального, антитромботичного і антиаритмічного механізмів (Зеїйі 5. єї аі!.; Віоса 2002: 100:-1340-6; ВіПтап СЕ, еї а)ї.; Сіксшайоп

З 1999: 99:2452-7). Спочатку був виявлений гіполіпідний ефект, так що в перший час вказані препарати використовувалися для лікування дисліпідемічних розладів, а пізніше були виявлені протизапальний, антитромботичний, антиатеросклеротичний і антиаритмічний ефекти. СІ5Б5І- профілактичне випробування (І апсеї 1999 354: 447-55) являє собою перше випробування, що демонструє ефективність і переносимість п-3 ПНЖК у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда.

Відповідно до літературних даних, сьогодні п-3 ПНЖК призначають для первинної і повторної профілактики ішемічної кардіопатії і раптової серцевої смерті (5СО) (Могі ТА, Веїййп С). Гопд- сНаіп отеда-З Тайу асіав, Біоса Ііріаз апа сагаіомазсшіаг гізК гтедисіоп. Сит. Оріп. Іірідо!. 2001; 12: 11-7). В Миййоп апа Оієїагу Зирріетепі5 2011 Зеріетрег 14: 93-100 описана роль поліненасичених жирних кислот сімейства п-3 в профілактиці серцево-судинних захворювань.

Ресвератрол (транс-3,4,5,-тригидроксистильбен) являє собою поліфенол, присутній в шкірці чорного винограду. Відомо, що він надає кардіопротекторні ефекти, діючи як інгібітор агрегації тромбоцитів (521тпйїКо РЕ, еї аї. Сігсшіайноп дапиагу 2005, 111 (2) р10-11; Оа5 ОК, єї а). "Незмегаїгої! іп сагдіоргоїесіоп: а (Тегарешіс рготізе ої апегпайме теаісіпе"; Мої. Іпіегм., 2006, 6 (1): 36-47).

Він також діє як антиоксидант і засіб, що захищає шкіру (АтТад, РатиКи еї аї. "Воіапісаї апіохідапів іп Те ргемепіп ої рпоїосагсіподепевзіб5 апа рпоїоадіпд"; Ехрегітепіа! Оептаїйооду, 2006, 15 (9): 678-84). Ресвератрол інтенсивно вивчається останнім часом в зв'язку з відомими корисними властивостями червоного вина, в якому він є одним з основних інгредієнтів (І їе зсі., 71, 2145-52, 2002). Численні дослідження демонструють протиракову активність ресвератролу, механізми дії якої можна поділити таким чином: інгібування активації чинника транскрипції МЕ-

КВ, здатного регулювати експресію різних генів, що беруть участь в запальних і канцерогенних процесах (ІГапсеї, 341, 1103-1104, 1993; сівепсе, 275, 218.220, 1997; Ргос. Май). Асад. 5с., 94, 14138-14143, 1997; | бе бЗсієпсе, 61, 2103-2110, 1997; Вій. У. Рпатт., 126, 673-680, 1999; У. Ітт., 164, 6509-6519, 2000); інгібування різних білків, що включають в себе протеїнкіназу С (5іемагі,

У.В., Мага, М.Е., Ісаппідев5, С.Сх. апа О'Вгіап, С.А., Везмегаїгої! ргегегепійав|у іппібіїв ргоївіп Кіпазе

С-саїаіулеа рпозрпогуїайноп ої а согїасіог-іпаерепаепі, агдіпіпе-гіспй ргоївеіп 5иб5ігаФе ру а помеї теспапівт, Віоспетівігу, 1999, 38, 13244-13251), рибонуклеотидредуктазу (РЕВЗ І ей, 421, 277- 279, 1998) і циклооксигеназу-2 (СОХ-2), в епітеліальних клітинах ссавців (З(еіптеї» КІ, Тузоп

СК, Меіетепгу ЕР, Зраїдіпуд УМУ, Мігзаїї5 УС. Ехатіпайоп ої депоїохісйу, їохіспу апа тогрпоіодіс анегайопв іп Нераїосуїев гоІоулпд іп мімо ог іп міто ехрозите 0 теїНарупіепе. Сагсіподепевів. 1988 дип 9 (6):959-963)); активація каспази 2, 3, 6 і 9 (ГАБЕВ у., 1613-1615, 2000) ії модуляція гену р53, який є відомим супресором пухлин (ЗоІєа5 5, Соідбегд ОМ, Стгазз І, І емездие М,

ОРіатапаїй5 ЕР. ро міпе роїурпепої5 тодиіаге р5З3 депе ехргезвіоп іп питап сапсег сеї! пев? Сіїп

Віоспет 2001; 34: 415-420).

У Егее Кадіс. Ке5., 33, 105-114, 2000 описана антиоксидантна активність ресвератролу і його здатність протидіяти руйнівному впливу різних речовин і/або станів, що викликають внутрішньоклітинний окиснювальний стрес.

У ЕР1567137В81 описане застосування ресвератролу для лікування інфекцій вірусу грипу.

У УММО2011161501 описані тверді композиції у вигляді порошків або гранулятів, активний

Зо інгредієнт яких нерозчинний або слабо розчинний у воді, і/або є термолабільним, і/або має неприємні органолептичні властивості. Описаний спосіб включає в себе диспергування в ліпідному матриксі, що містить тригліцерид, ефір поліоксіетиленсорбітану та аскорбілпальмітат.

У заявці на патент УМО 2011120530 описані композиції на основі твердого пористого інертного носія, які містять пористий діоксид кремнію (кремнієвий ангідрид) і засіб, що збільшує вивільнення, який може бути навантажений фармацевтичними маслами, в тому числі риб'ячим жиром. Приклад отримання композицій, що містять п-3 ПНЖК в поєднанні з одним або декількома активними інгредієнтами, описаний в ЕР2517697. Зокрема, описані суспензії мікрокапсул, що містять один або декілька статинів в середовищі алкілових ефірів п-3 ПНЖК, в яких статини відділені від алкілового ефіру п-3 ПНЖК полімерною мембраною, яка може легко розпадатися в шлунково-кишковому середовищі.

Більшість відомих в даній галузі способів, придатних для отримання композицій, які містять ресвератрол і п-3 ПНЖК, включає в себе процеси мікрокапсулювання або нанесення покриття, які є тривалими і дорого коштують. Дані дослідження спрямовані на пошук відповідних способів доставки однократної дози ресвератролу в масляній фазі.

У даній галузі техніки не відомі способи солюбілізації ресвератролу в п-3 ПНЖК.

Фактично ресвератрол, який має дуже добрі характеристики стабілізуючого засобу, здатного запобігати або зменшувати деградацію п-3 ПНЖК, практично нерозчинний в більшості масляних фаз, що використовуються в способах отримання лікарських засобів і біологічно активних добавок. Навіть додання певних емульгаторів і/або повторних поверхнево-активних речовин не призводить до досягнення бажаної мети.

Оскільки застосування поєднання ресвератролу з п-3 поліненасиченими жирними кислотами в медицині або нутрицевтиці має великі переваги, потреба в ефективному способі солюбілізації ресвератролу в масляній фазі стає все дедалі відчутнішою.

ОПИС ВИНАХОДУ

Несподівано було виявлено, що з використанням системи розчинників, що складається з іонного емульгатора (знежирений лецитин, збагачений фосфатидилхоліном) і омега-3 поліненасичених жирних кислот (п-3 ПНЖК), можна досягнути повної солюбілізації значної кількості ресвератролу у вказаній системі розчинників.

Таким чином, метою даного винаходу є отримання композиції, яка містить:

(1) систему розчинників, яка складається з: омега-3 поліненасиченої жирної кислоти або її алкільного ефіру; іонного емульгатора, вибраного з групи, що включає в себе знежирений лецитин, збагачений фосфатидилхоліном; або знежирений лецитин, збагачений фосфатидилхоліном, де вказаний фосфатидилхолін присутній в кількості, що перевищує 92 95, або Ерікитоп мМ 200; і (2) ресвератрол, або природний екстракт, який містить ресвератрол; де ресвератрол повністю розчиняється в системі розчинників, дозволяючи отримати гомогенну композицію.

Іншою метою даного винаходу є отримання вказаної вище композиції, в якій збережуваність п-3 ПНЖК становить після зберігання протягом З місяців при температурі 409С щонайменше 94 95, після зберігання протягом З місяців при температурі 309С щонайменше 96 95, після зберігання протягом З місяців при температурі 252С щонайменше 98 95, і після зберігання протягом З місяців при температурі 52С щонайменше 99 95 за масою.

Наступною метою даного винаходу є отримання зазначеної вище композиції, в якій збережуваність ресвератролу становить після зберігання протягом З місяців при температурі 40"С щонайменше 85 95, після зберігання протягом З місяців при температурі 309С щонайменше 94 95, після зберігання протягом З місяців при температурі 25"9С щонайменше 97 95, і після зберігання протягом З місяців при температурі 59С щонайменше 99 95 за масою.

У одному варіанті здійснення даного винаходу омега-3 поліненасичені жирні кислоти (п-3

ПНЖК) вибрані з групи, яка складається з ейкозапентаєнової кислоти (ЕПК), докозагексаєнової кислоти (ДГК) або їхніх алкільних ефірів, а також їхніх сумішей; а алкільні ефіри омега-3 поліненасичених жирних кислот (п-3 ПНЖК) вибрані з групи, яка складається з етилових, метилових і пропілових ефірів.

У наступному варіанті здійснення даного винаходу, омега-3 поліненасичені жирні кислоти (п-

З ПНЖК) являють собою суміш жирних кислот, в якій вміст ЕПК і ДГК становить від 75 95 до 95 95 за масою, переважно щонайменше 85 95 від загальної маси жирних кислот, і де загальний вміст омега-3 ПНЖК становить щонайменше 9095 від загальної маси жирних кислот; а співвідношення ейкозапентаєнової кислоти і докозагексаєнової кислоти становить від 0,5 до 2.

У іншому варіанті здійснення даного винаходу омега-3 поліненасичені жирні кислоти (п-3

ПНЖК) являють собою суміш етилового ефіру ЕПК і ДГК у співвідношенні від 0,9 до 1,5, причому вміст етилового ефіру ЕПК становить від 40 до 51 95, а вміст етилового ефіру ДГК становить від 34 до 45 95 від загальної маси жирних кислот.

Наступною метою даного винаходу є отримання композиції, яка містить: (1) систему розчинників, яка складається з: омега-3 поліненасиченої жирної кислоти або її алкільного ефіру; іонного емульгатора, вибраного з групи, що включає в себе знежирений лецитин, збагачений фосфатидилхоліном; або знежирений лецитин, збагачений фосфатидилхоліном, де вказаний фосфатидилхолін присутній в кількості, що перевищує 92 95, або Ерікитоп мМ 200; і (2) ресвератрол, або природний екстракт, який містить ресвератрол; де ресвератрол повністю розчинений в системі розчинників, яка дозволяє отримати гомогенну композицію, у вигляді дієтичної або харчової добавки або лікарського засобу для перорального введення. У іншому варіанті здійснення даного винаходу омега-3 поліненасичені жирні кислоти (п-3 ПНЖК) присутні у вищезазначеній композиції в кількості, що становить від 0,5 до 1,0 г, переважно від 0,8 до 0,9 г, більш переважно 0,9 г.

Відповідно до іншого варіанту здійснення даного винаходу вищезазначена композиція може додатково містити один або кілька вітамінів, мінералів, коферментів, антиоксидантів і/або рослинних екстрактів.

Відповідно до іншого варіанту здійснення даного винаходу вищезазначена композиція може додатково містити щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або наповнювач.

Наступною метою даного винаходу є отримання вищезазначеної композиції для перорального введення, де композиція поміщена в м'які желатинові капсули, що необов'язково мають ентеросолюбільне покриття.

Наступною метою даного винаходу є отримання вказаної вище композиції для застосування в способах профілактики або лікування серцево-судинних захворювань, зумовлених порушеннями метаболізму ліпідів і/або збільшенням агрегації тромбоцитів; і/або пошкоджень, викликаних вільними радикалами, вибраних з групи, що складається з атеросклерозу, раку, запальних захворювань суглобів, астми, діабету, старечого слабоумства і дегенеративних захворювань очей; і/або вірусних захворювань.

Наступною метою даного винаходу є отримання вищезазначеної композиції, яка може бо необов'язково містити 2-(2-етоксіетокси)етанол.

Термін "значна кількість" відповідно до даного винаходу означає, що кількість ресвератролу, яка перевищує або дорівнює 5 мг на 1 мл системи розчинників повністю солюбілізується.

Термін "гомогенний" відповідно до даного винаходу означає, що відсутні розділення фаз, суспендовані частинки, твердий осад, а розчинена речовина (ресвератрол) розчинена в системі розчинників повністю. Наступною метою даного винаходу є спосіб отримання композиції даного винаходу, який включає в себе: отримання розчину системи розчинників, що складається зі знежиреного лецитину, збагаченого фосфатидилхоліном, і п-3 ПНЖК; додання ресвератролу до отриманого розчину системи розчинників; отримання "гомогенного" розчину, в якому ресвератрол повністю розчинений, за способом, описаним в експериментальному розділі.

Композиція даного винаходу також може містити інші корисні елементи, які не здійснюють помітний негативний впливу на активність. Необмежувальні приклади корисних елементів відповідно до даного винаходу включають в себе один або декілька вітамінів, мінералів, коферментів, антиоксидантів і/або рослинних екстрактів.

Наступною метою даного винаходу є отримання композиції, яка містить вищезазначені елементи, необов'язково в суміші з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями ілабо наповнювачами.

Фармацевтична композиція, придатна для застосування в даному винаході, як правило, містить щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, і/або один розріджувач, і/або одну поверхнево-активну речовину, і/або один загущувач, і/або один зв'язувальний засіб, і/або один мастильний засіб, і/або один ароматизатор, і/або один барвник, і/або один стабілізатор тощо, який може легко вибрати фахівець в даній галузі техніки.

Композиції даного винаходу разом з традиційно використовуваними допоміжними речовинами, носіями, розріджувачами або наповнювачами, можуть знаходитися у вигляді фармацевтичних композицій та їхніх стандартних лікарських форм, причому такі форми можуть являти собою тверді форми, такі як таблетки або заповнені капсули; або рідини, такі як розчини, суспензії, емульсії, еліксири або капсули, заповнені вказаними рідинами, призначені для перорального застосування. Композиції для перорального введення можуть знаходитися у вигляді сипких рідких розчинів або суспензій, або сипких порошків. Однак композиції частіше використовують у вигляді стандартних лікарських форм, що забезпечують точне введення дози.

Зо Термін "стандартні лікарські форми" стосується фізично дискретних елементів, які дозволяють вводити однократні дози людині та іншим ссавцям, причому кожний елемент містить задану кількість активної речовини, розраховану для отримання бажаного терапевтичного ефекту, в поєднанні з відповідним фармацевтичним наповнювачем.

Рідкі форми, відповідні для перорального введення, можуть містити відповідне водне або неводне середовище нарівні з буферами, суспендувальними і диспергувальними засобами, барвниками, ароматизаторами тощо. Описані вище компоненти для перорального введення наведені тільки як приклад. Інші засоби, а також способи отримання тощо описані в Рагі 5 г

Ветіпдіюоп'є Рпаптасешіса! Зсієпсе5, 201 Еаййоп, 2000, МетгсК Рибіїзніпя Сотрапу, Еавіоп,

Репп:зуїмапіа, який включений у даний опис як посилання.

Композицію даного винаходу також можна отримати у вигляді харчової або дієтичної добавки, яка є іншою метою даного винаходу. Композиція даного винаходу містить активні інгредієнти, які відомі в даній галузі і вже використовуються в клінічній практиці. Отже, їх можна легко придбати, оскільки вони являють собою продукти, присутні на ринку протягом певного часу, і мають марки, відповідні для введення людині або тварині.

Ресвератрол (3,5,4"-тригідрокси-транс-стильбен) являє собою стильбеноїд, тип природного фенолу, такого як фітоалексин, що продукується в природі деякими рослинами під впливом патогенів, таких як бактерії або гриби.

Термін "омега-3 поліненасичені жирні кислоти" (скорочено "п, що позначені тут -3 ПНЖК") стосується сімейства довголанцюжкових поліненасичених жирних кислот, як правило, С16-С24, переважно кислот з довжиною ланцюга С20-С22, які містять вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок в положенні п-3, тобто третій зв'язок, рахуючи від метильного кінця жирної кислоти, є подвійним. Приклади найпоширеніших омега-3 поліненасичених жирних кислот, які зустрічаються в природі, описані в наведеній нижче таблиці разом з присвоєними ним назвами.

Традиційна назва Хімічна назва формула кислота кислота ейкозапентаєнова кислота клупанодонова кислота докозапентаєнова кислота докозагексаєнова кислота тетракозапентаєнова кислота (низинова кислота) " тетракозапентаєнова кислота

Найбільш переважними є цис, цис, цис, цис, цис-5,8,11,14,17-ейкозапентаєнова кислота (ЕПК) і цис, цис, цис, цис, цис, цис-4,7,10,13,16,19-докозагексаєнова кислота (ДГК).

Переважно (п-3) ПНЖК відповідно до даного винаходу являють собою суміш жирних кислот з високим вмістом ЕПК і ДГК, наприклад, суміш, в якій вміст ЕПК і ДГК становить більше 25 95 за масою, переважно приблизно від 30 95 до 100 95 за масою, зокрема, приблизно від 75 95 до 95 95, і, більш переважно щонайменше 85 95 відносно загальної маси жирних кислот. Відповідно до даного винаходу загальний вміст омега-3 ПНЖК в суміші жирних кислот переважно становить щонайменше 90 95 від загальної маси жирних кислот.

Терміни "ПНЖК" і "п-3 ПНЖК" відповідно до даного опису охоплюють С1-СЗ-алкільні ефіри, переважно етиловий ефір відповідних кислот, і/або солі вказаних кислот з фармацевтично прийнятними основами, такими як гідроксид натрію, лізин, аргінін або аміноспирти, такі як холін.

Етиловий ефір використовується найбільш широко і є переважними для застосування в даному винаході.

Композицію даного винаходу вводять перорально, наприклад, у вигляді м'яких желатинових капсул. Разова доза для перорального застосування, як правило, містить 100-1000 мг поліненасичених жирних кислот сімейства омега-3, переважно 500-1000 мг або 300-500 мг, тоді як загальна доза зазвичай знаходиться в діапазоні 0,1-3,0 г на день, переважно 0,3-2,0 г на день, найбільш переважно 1,0 г на день. Конкретні препарати, які містять п-3 ПНЖК як активний інгредієнт, що задовольняють вищезазначені вимоги, і які можна використати відповідно до даного винаходу, вже присутні на ринку.

Щоб досягнути бажаного рівня в крові, вказану кількість продукту можна вводити у вигляді добової дози, розділеної на декілька прийомів, або, переважно, у вигляді разової дози. Звісно, клініцист може варіювати кількість продукту (або його суміші з іншим терапевтичним засобом), що вводиться, відповідно до стану здоров'я, віку і маси пацієнта.

В цілях даного винаходу також можна використати інші типи композиції для перорального введення; наприклад, тверді капсули або таблетки, в яких поліненасичені жирні кислоти адсорбовані на твердих носіях. Крім того, можна використати емульсії, грануляти в

Зо диспергувальних наповнювачах, сиропи, краплі тощо, а також форми, придатні для інших способів введення, здатні забезпечити системну абсорбцію лікарського засобу, такі як стерильні розчини або емульсії тощо, призначені для парентерального застосування, вибір яких здійснює фахівець в даній галузі залежно від тяжкості патологічного стану.

У даному винаході також можна використати композиції, описані в Європейській Фармакопеї 2000 (ЕсйРП. 2000), які містять етиловий ефір омега-3 поліненасичених жирних кислот (п-3

ПНЖК) в кількості, що перевищує або дорівнює 90 мас.95, з яких не менше 80 мас. 95 становлять суміші етилового ефіру ЕПК і ДГК. Найбільш переважне співвідношення ЕПК і ДГК становить приблизно 0,6-1,1/1,3-1,8; наприклад, воно може знаходитися в діапазоні від 0,9 до 1,5.

Переважно вміст ЕПК (у вигляді етилового ефіру) становить від 40 до 51 95 за масою, а вміст ДГК (у вигляді етилового ефіру) становить від 34 до 45 95 від загальної маси жирних кислот. Фосфатидилхоліни (РС) являють собою клас фосфоліпідів, які містять холін як головну групу. Вони є основним компонентом біологічних мембран і можуть бути легко отримані з різних доступних джерел, таких як яєчний жовток або соєві боби, з яких їх можна виділити механічними способами або шляхом хімічної екстракції з використанням гексану. Вони також є членами лейцинової групи речовин бурого жиру, що зустрічаються в тваринах і рослинних тканинах.

Іонний емульгатор, придатний для застосування в даному винаході, являє собою знежирений і очищений соєвий лецитин, який містить щонайменше 92 95 фосфатидилхоліну, такий як Ерікитоп'"м 200. У даній галузі техніки відомо, що соєвий лецитин має антихолестеринемічну активність. Отже, інша перевага даного винаходу полягає в тому, що вказаний соєвий лецитин в поєднанні з п-3 ПНЖК і ресвератролом підвищує в адитивній манері фармакологічну активність композиції даного винаходу. Необмежувальним прикладом лецитину, придатним для застосування в даному винаході, є лецитин, що продається під торговим найменуванням " Ерікигоп "м 200".

У іншому варіанті здійснення даного винаходу композиція має унітарну форму, в якій активні інгредієнти присутні в одній лікарській формі, зокрема, адсорбовані на інертному носії.

Композиції даного винаходу необов'язково містять, поряд з активним інгредієнтом щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або наповнювач.

Важливі переваги і несподівані ефекти даного винаходу демонструються за допомогою нижченаведених прикладів, але не обмежуються ними.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

ПРИКЛАДИ

Матеріали і методи:

Для здійснення даного винаходу використовують такі матеріали: омега-3 поліненасичені жирні кислоти (п-3 ПНЖК), які являють собою суміш етилових ефірів поліненасичених жирних кислот з вмістом ЕПК і ДГК більша 85 95, при співвідношенні ЕРА/ЮНА від 0,9 до 1,5, що поставляється 5РА (Ргопома, Могмау); ресвератрол, що поставляється КоуаІтоишпі Рпагта, Мопігеаї, Сапада; суміш гліцерину і складного ефіру поліетиленгліколю, також відома під торговим найменуванням І абгазо!Ф, ЗАТТЕРОБЗЗЕ ІТАЦІА, що поставляється, 5.Гг.І (Міїіап, Мапу); монолаурат пропіленгліколю, також відомий під торговим найменуванням І айгодіусо!ї 907М,, що поставляється ЗАТТЕРОЗ5ЗЕ' ІТАПІА, 5.г.І (Міїап, Ману); поліоксіетиленгліцеринтригідроксистеарат, також відомий під торговим найменуванням

Стеторгог ВН 40Ф,, що поставляється ВАБЕ Паїїа згі; моноолеат поліоксіетилен (20) сорбітану, також відомий під торговим найменуванням

Тмееп80Ф, що поставляється Зідта Апагіси; і знежирений лецитин, збагачений фосфатидилхоліном, також відомий під торговим найменуванням Ерікитоп м 200, що поставляється Сагаїії.

Аналіз методом ВЕРХ:

Один і той самий метод використовують для аналізу всіх композицій, які, на перший погляд, являють собою прозорий розчин. Проводять механічне центрифугування розчину, що аналізується, після чого супернатант відділяють фільтрацією на фільтрі з РТЕЕ (політетрафторетилену) (розмір пор 0,22 мкм) і аналізують методом ВЕРХ, використовуючи колонку Іпіегбі 005-3 4,бх250 мм, розчин СНаСМ/НгО 70/30-0,1 945 СЕЗзСООН як елюент, швидкість потоку 1 мл/хв. і детектор ЮМ/МІ5 (А-311 нм).

Аналіз стабільності:

Композиції ділять на 4 групи; кожну групу відповідно залишають стояти протягом 3-х місяців: при 52С і 60 Фо КН (відносна вологість), при 252С і 60 95 КН, при 302С і 60 95 КН і при 402С і 70 95

ВН.

Потім беруть зразок об'ємом 10 мл і відповідну кількість аналізують методом ВЕРХ за допомогою описаного вище способу. Детектовану кількість ЕПК, ДГК і ресвератролу виражають у вигляді масового 95.

Композиція 1 500 мг моноолеату поліоксіетилен (20) сорбітану (Тмееп80Ф) додають до 4,5 г п-3 ПНЖК, після чого розчин механічно перемішують при 600 об./хв. протягом 3-х годин при 222С і 60 95

ЕН; спостерігають опалесціюючий розчин. Беруть зразок об'ємом 2 мл і до нього додають 50 мг ресвератролу; отриману суміш знов механічно перемішують при 600 об./хв. протягом 24 годин при 2220. Потім отриманий розчин аналізують методом ВЕРХ за допомогою описаного вище способу.

Композиція 2

500 мг поліоксіетиленгліцеринтригідроксистеарату (Стеторног ВН 40Ф) додають до 4,5 г п-3

ПНЖК ії розчин механічно перемішують при 600 об./хв. протягом З годин при 222С і 60 95 ВН; спостерігають опалесціюючий розчин. Беруть зразок об'ємом 2 мл і до нього додають 50 мг ресвератролу; отриману суміш знов механічно перемішують при 600 об./хв. протягом 24 годин при 2220. Потім отриманий розчин аналізують методом ВЕРХ за допомогою описаного вище способу.

Композиція З 500 мг суміші гліцерину і складного ефіру полієтиленгліколю (І аргазо!Ф) додають до 4,5 г п-

З ПНЖК їі розчин механічно перемішують при 600 об./хв. протягом З годин при 222С і 60 55 ВН (відносної вологості); спостерігають опалесціюючий розчин. Беруть зразок об'ємом 2 млі до нього додають 50 мг ресвератролу; отримані розчин і суміш знову механічно перемішують при 600 об./хв. протягом 24 годин при 222С. Потім розчин аналізують методом ВЕРХ за допомогою описаного вище способу.

Композиція 4 500 мг суміші монолаурат пропіленгліколю (І ашгодіусо! 901м) додають до 4,5 г п-3 ПНЖК і розчин механічно перемішують при 600 об./хв. протягом З годин при 222 і 60 95 КН (відносної вологості); спостерігають прозорий розчин. Беруть зразок об'ємом 2 мл і до нього додають 50 мг ресвератролу; отримані розчин і суміш знову механічно перемішують при 600 об./хв. протягом 24 годин при 222С. Потім розчин аналізують методом ВЕРХ за допомогою описаного вище способу.

Композиція 5 500 мг докузату натрію додають до 4,5 г п-3 ПНЖК і розчин механічно перемішують при 600 об./хв. протягом 18 годин при 222С і 60 95 КН; спостерігають прозорий жовтий розчин. Беруть зразок об'ємом 2 мл і до нього додають 50 мг ресвератролу; отримані розчин і суміш знову механічно перемішують при 600 об./хв. протягом 24 годин при 222С. Потім розчин аналізують методом ВЕРХ за допомогою описаного вище способу.

Композиція 6 500 мг знежиреного лецитину, збагаченого фосфатидилхоліном (ЕріКигоп'м 200), додавали до 4,5 г п-3 ПНЖК і розчин механічно перемішують при 600 об./хв. протягом 18 годин при 222С і

Зо 6096 КН. Спостерігають прозорий жовтий розчин. Беруть зразок об'ємом 2 мл і до нього додають 50 мг ресвератролу; отриману суміш знов механічно перемішують при 600 об./хв. протягом 24 годин при 2220. Потім розчин аналізують методом ВЕРХ за допомогою описаного вище способу. Дану композицію також аналізують на стабільність. Спочатку вимірюють відсотковий вміст ЕПК, ДГК ї ресвератролу, після чого розчин розділяють на 4 зразки, які залишають стояти протягом б місяців при різних значеннях температури. Потім зразки аналізують методом ВЕРХ. Результати наведені в нижченаведеній таблиці; після зберігання протягом б місяців при 409С ї 7095 КН в композиції залишається щонайменше 85 95 ресвератролу від кількості, присутньої у початковий момент часу.

Таблиця 1 о . о . о Збережуваність нини нини шишшшишии лиш нини нини шини лиш нин ши лиш: пиши пили т ули

Для полегшення посилання результати, отримані для всіх вищеописаних композицій, що характеризуються максимальною розчинністю ресвератролу у омега-3 поліненасичених жирних кислотах (омега-3 ПНЖК) з доданням емульгаторів, наведені в таблиці 2.

Таблиця 2 ресвератролу (мг/мл)

Таблиця 2

С сс НИ Сн

Мо композиції Масло Емульгатор ресвератролу (мг/мл) 6 ф|-пнНЖкК ооемасу/мас. Ерікшопм20о | 1800 ГГ

Обговорення результатів:

Експериментальні дані, наведені в даній заявці, демонструють, що система розчинників, яка використовується дозволяє досягнути повної солюбілізації значної кількості ресвератролу, який в іншому випадку погано розчиняється в п-3 ПНЖК.

Як можна бачити з результатів, наведених в таблиці 2, при використанні Ерікигоп'м 200 розчинність ресвератролу, досягаючи максимуму 18 мг/мл, збільшується в 72 рази порівняно з розчинністю ресвератролу тільки в ПНЖК (0,25 мг/мл).

Стабільність, продемонстрована для композиції 6, свідчить про те, що розчин ресвератролу в омега-3 жирних кислотах дозволяє полегшити отримання композицій для перорального введення, призначених для профілактики або лікування серцево-судинних захворювань, зумовленої порушеннями метаболізму ліпідів і/або підвищеної агрегацією тромбоцитів, і пошкоджень, викликаних вільними радикалами і/або вірусними захворюваннями.

Композицію, що містить ресвератрол і систему розчинників, що складається з омега-3 жирних кислот і Ерікитоп'м 200, також можна успішно використати для додаткової солюбілізації і доставки інших корисних елементів.

Крім того, спосіб отримання композицій даного винаходу є простим і особливо добре підходить для промислового застосування.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Композиція для профілактики або лікування серцево-судинних захворювань, зумовлених порушеннями ліпідного метаболізму і підвищенням агрегації тромбоцитів, або пошкоджень, викликаних вільними радикалами, яка містить: а) систему розчинників, яка складається з: омега-3 поліненасиченої жирної кислоти або її алкільного ефіру та іонного емульгатора, вибраного з групи, яка включає в себе знежирений лецитин, збагачений фосфатидилхоліном; або знежирений лецитин, збагачений фосфатидилхоліном, де вказаний фосфатидилхолін присутній в кількості, яка перевищує 92 905; і р) ресвератрол або природний екстракт, який містить ресвератрол; Зо і, яка додатково характеризується тим, що ресвератрол присутній в кількості, що перевищує або дорівнює 5 мг на 1 мл системи розчинників і повністю солюбілізується.

2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що омега-3 поліненасичені жирні кислоти (п-3 ПНЖК) вибрані з групи, яка складається з ейкозапентаєнової кислоти, докозагексаєнової кислоти або їхніх сумішей.

3. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що співвідношення ейкозапентаєнової кислоти (ЕПК) і докозагексаєнової кислоти (ДГК) становить від 0,5 до 2.

4. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що п-3 ПНЖК являють собою суміш жирних кислот, в якій вміст ЕПК і ДГК становить від 75 до 95 95, переважно щонайменше 85 95 від загальної маси жирних кислот, де загальний вміст п-3 ПНЖК становить щонайменше 90 95 від загальної маси жирних кислот.

5. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що п-3 ПНЖК являють собою суміш етилового ефіру ЕПК ії ДГК у співвідношенні від 0,9 до 1,5, причому вміст етилового ефіру ЕПК становить від 40 до 51 95, а вміст етилового ефіру ДГК становить від 34 до 45 95 від загальної маси жирних ее

6. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що алкільний ефір п-3 ПНЖК вибраний з групи, яка складається з етилового ефіру, метилового ефіру, пропілового ефіру або їх сумішей.

7. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вміст п-3 ПНЖК становить від 0,5 до 1,0 г, переважно від 0,8 до 0,9 г, більш переважно 0,9 г.

8. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що збереження п-3 ПНЖК становить після зберігання протягом З місяців при 40 "С щонайменше 94 95 за масою, після зберігання протягом З місяців при 30 "С щонайменше 96 95 за масою, після зберігання протягом З місяців при 25 С щонайменше 98 95 за масою, і після зберігання протягом З місяців при 5 "С щонайменше 99 95 за масою.

9. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що збереження ресвератролу становить після зберігання протягом З місяців при 40 "С щонайменше 85 95 за масою, після зберігання протягом З місяців при 30 "С щонайменше 94 95 за масою, після зберігання протягом З місяців при 25 С щонайменше 97 95 за масою, і після зберігання протягом З місяців при 5 "С щонайменше 99 95 за масою.

10. Композиція за пп. 1-9, яка знаходиться у вигляді харчової добавки або лікарського засобу для перорального введення.

11. Композиція за пп. 1-10, яка додатково містить один або декілька вітамінів, мінералів, коферментів, антиоксидантів і/або рослинних екстрактів.

12. Композиція за пп. 1-10, яка додатково містить щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або наповнювач.

13. Композиція за пп. 1-10, яка відрізняється тим, що вона вміщена в м'які желатинові капсули для перорального введення, які можуть мати ентеросолюбільне покриття.

14. Композиції за пп. 1-10 для застосування в способах профілактики або лікування серцево- судинних захворювань, зумовлених порушеннями ліпідного обміну і збільшенням агрегації тромбоцитів; пошкоджень, викликаних вільними радикалами, таких як атеросклероз, рак, запальні захворювання суглобів, астма, діабет, старече слабоумство і дегенеративні захворювання ока; і/або вірусних захворювань. 000 КомпютернаверсткаЛ.Ціхановська.дД (00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601