UA112757C2

UA112757C2 - Комбінована фармацевтична композиція та метод лікування діабету та порушення обміну речовин

Info

Publication number: UA112757C2
Application number: UAA201300116A
Authority: UA
Inventors: Олєг Ільіч Епштейн
Original assignee: Олєг Ільіч Епштейн
Priority date: 2010-07-21
Filing date: 2011-07-15
Publication date: 2016-10-25
Also published as: RU2531048C2; RU2010130348A

Abstract

Винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування пацієнтів, що страждають на діабет та порушення обміну речовин, де композиція складається з а) активованої потенційованої форми антитіл С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну, у вигляді суміші гомеопатичних розведень - С12, С30 та С200, та б) активованої потенційованої форми антитіл до ендотеліальної NO-синтази у вигляді суміші гомеопатичних розведень - С12, С30 та С200.

Description

к 50 дя пані тя пен яки ж тн жаніяжкажижж див Кін ут петліжітя У ічарнстве пекаєююнстю пани в їв ення пн ака а пк о аа а аа на и о А ин вини е 35 р нн пжжж т но докій - - з іо доет дешитит тіло БО снваснк Бооіжеоо: зни ше зад Кс «Є ніннюютю як беремо т здо пра ин ИН зятя рення локон жк кю -і ши І че з во) о: В пише ни няття

ВАОЯЙ нн ь фр А ПАН Я нин. п

З | ча, | чик шко я й | Мини» ве їз В. з я і зни ох « що Коша Я. хі 5 в - -- : в а -- ще - що дк ЩЕ:

КЗ й і зе оосфея ннженнниоя . - тототнн й а. й ння о 7 та вд

Дні введення прапаратів не інтактні я дистводаїД/ 00000 АТС ря з са - АТ ВІ. АТ МОВ -- АТ ВАТ МОВ кінсулін інсулін Й ". відмінності достовірні відносно контролю (дистильована вода), р«0:05

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ

Даний винахід відноситься до галузі медицини і може використовуватися для лікування і профілактики діабету та порушень обміну речовин.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Цукровий діабет - це хронічне захворювання, яке іншими словами називається гіперглікемією (високий рівень цукру в крові). Постійне збільшення рівня глюкози в крові підвищує ризик виникнення пов'язаних з діабетом ускладнень, таких як ушкодження нирок, втрата зору, хвороби серця і виразка стопи.

Існує два основних типи діабету: цукровий діабет І типу та цукровий діабет ІІ типу. Цукровий діабет І типу розвивається разом з гіперглікемією, внаслідок того, що підшлункова залоза не здатна виробляти інсулін. Цей тип діабету зазвичай виникає в дитячому або юнацькому віці. У випадку цукровоо діабету ІЇ типу, підшлункова залоза здатна виробляти інсулін, однак він не може адекватно задовольняти потреби організму. Проблема полягає в тому, що організм не належним чином реагує на інсулін, що в свою чергу веде до зниження поглинання глюкози клітинами та в результаті призводить до аномально підвищеного рівня глюкози в крові. Після перевантажень підшлункової залози з плином років, підшлункова залоза може в кінцевому підсумку втратити здатність виробляти інсулін, тому в цей момент людині з діабетом І! типу може знадобитися інсулінотерапія.

Інсулін, природний гормон, що виробляється підшлунковою залозою, переносить глюкозу з потоку крові всередину клітин. Таким чином, основна робота інсуліну полягає в регулюванні переміщення глюкози в клітини, що призводить до зниження рівня глюкози в крові.

Дія інсуліну регулююється за допомогою активації рецептора-гетеротетрамера, що міститься в плазматичній мембрані. Інсуліновий рецептор представляє собою глікопротеїн, який складається з двох позаклітинних альфа-субодиниць і двох трансмембранних бета-субодиниць, пов'язаних дисульфідними зв'язками. ШіІгісй еї аї., Маїшиге, 313:756-61, 1985. Альфа-субодиниці містять інсулін-зв'язуючий домен, а внутрішньоклітинна частина бета-субодиниці містить інсулін-регулюючий протеїн-тирозин кіназу (фермент, який каталізує передачу високоенергетичної групи від донора (зазвичай АТР) акцептору).

Після вивільнення молекули інсуліну бета-клітинами підшлункової залози та її прибуття до

Зо клітини, вона зв'язується з інсуліновим рецептором на поверхні більшості клітин. Відразу після зв'язування інсуліну активується функція внутрішньої фосфотрансферази бета-субодиниці рецептора інсуліну, в результаті чого відбувається фосфорилювання тирозину ряду внутрішньоклітинних білків. Після активації рецептора інсуліну, фосфорилювання призводить до збільшення запасів глюкози і, отже, зниження рівня глюкози в крові.

Ефективну регуляцію рівня глюкози в крові важко досягти протягом тривалого часу навіть з дотриманням найдосконалішого режиму інсулінотерапії мотивованими пацієнтами. Таким чином, існує постійна потреба в нових лікарських препаратах із бажаною терапевтичною ефективністю для лікування таких захворювань і порушень обміну речовин.

Оксид азоту (МО) є газоподібною молекулою, яка, як показано у дослідженнях, сигналізує різні біологічні процеси. МО ендотеліального походження є однією з ключових молекул в регуляції судинного тонусу, а його зв'язок з судинними захворюваннями вже давно був визнаний. МО гальмує багато процесів, що, як відомо, беруть участь в утворенні атеросклеротичних бляшок, включаючи адгезію моноцитів, агрегацію тромбоцитів і проліферацію гладком'язових клітин судин. юІншою важливою роллю ендотеліального МО є захист судинної стінки від окислювального стресу, викликаного її власними продуктами метаболізму і продуктами окислення ліпідів і ліпопротеїнів. Ендотеліальна функція простежується на дуже ранніх стадіях атеросклерозу. Тому цілююом можливо, що дефіцит наявного доступного МО може бути головною причиною прискорення атеросклерозу у людини.

На додаток до виконання своєї ролі в ендотелії судин, наявний МО, як показано, модулює метаболізм ліпопротеїнів. Було досліджено, що між плазмовими концентраціями продуктів метаболізму МО та рівнем холестерину загальної плазми і ліпопротеїнів низької щільності

ІЛІНЩІ існує негативна кореляція, в той час як ліпопротеїни високої щільності |(ЛЛВЩІ покращують функцію судин у гіперхолестериномічних об'єктів. Втрата МО має значний вплив на розвиток захворювання. Цукровий діабет пов'язаний з підвищенням частоти захворюваності та смертності, спричинених, перш за все, прискореним розвитком атеросклерозу. Крім того, звіти показують, що у діабетиків мають місце порушення функції легень. Було висловлено припущення, що резистентність до інсуліну призводить до запалення дихальних шляхів. Набір еї аї.,, Міпіс Охіде Меазигетепі Егот Віоса То І ипов, Ів Тнеге А Гіпк? Рак / Рпувзіо! 2007;3(1).

Оксид азоту синтезується в ендотелії з І -аргініну за допомогою синтази оксиду азоту (МО- бо синтази). МО-синтаза існує в різних ізоформах, в тому числі у конститутивній формі (кМО-

синтаза) і індуцибельній формі (ІМО-синтаза). Конститутивна форма зустрічється в нормальних ендотеліальних клітинах, нейронах і деяких інших тканинах.

Терапевтична дія сильно розведених (або надмалих) форм антитіл, потенційованих за гомеопатичною технологією, була виявлена автором даного винаходу, д-р Олегом Івановичем

Епштейном. Патентом США Мо 7582294 пропонується фармацевтична композиція для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози, або простатиту шляхом прийому гомеопатично активованої форми антитіл до простато-специфічного антигену (ПСА). Патентом США Мо 7700096 пропонується гомеопатично потенційована форма антитіл до ендотеліальної МО- синтази. Гомеопатично потенційована форма антитіл до ендотеліальної МО-синтази продається в Росії та інших країнах під торговою назвою ІтрааФф).

СТИСЛЕ ВИКЛАДЕННЯ ВИНАХОДУ

Особливість винаходу полягає в його віднесенні до фармацевтичних композицій, що приймаються пацієнтами, які страждають від діабету та інших порушень обміну речовин, а зазначена композиція включає а) активовану потенційовану форму антитіл до рецептора інсуліну людини, і б) активовану потенційовану форму антитіл до ендотеліальної МО-синтази.

Крім цього, винахід представляє фармацевтичну композицію, що приймається пацієнтами, які страждають від діабету та інших порушень обміну речовин, а зазначена композиція включає а) активовану потенційовану форму антитіл до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини, і б) активовану потенційовану форму антитіл до ендотеліальної МО- синтази.

З однієї сторони, фармацевтична композиція винаходу містить а) активовану потенційовану форму антитіл до рецептора інсуліну людини, і б) активовану потенційовану форму антитіл до ендотеліальної МО-синтази, де молекула рецептора інсуліну складається з щонайменше однієї альфа-субодиниці та однієї бета-субодиниці.

З іншої сторони, фармацевтична композиція винаходу містить активовану потенційовану форму антитіл до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини, або активовану потенційовану форму антитіл до рецептора інсуліну людини у вигляді суміші гомеопатичних розведень С12, СЗ3О та С200, імпрегнованих у твердий носій. Активована потенційована форма антитіл до ендотеліальної МО-синтази у вигляді суміші гомеопатичних розведень С12, С30 та С200, також може послідовно імпрегнуватися у твердий носій.

Беручи до уваги інший аспект винаходу, фармацевтична композиція винаходу містить активовану потенційовану форму антитіл до ендотеліальної МО-синтази у вигляді суміші гомеопатичних розведень С12, СЗО та С200, імпрегнованих у твердий носій. Активована потенційована форма антитіл до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини, або активована потенційована форма антитіл до рецептора інсуліну людини у вигляді суміші гомеопатичних розведень С12, С30 та С200, також може послідовно імпрегнуватися у твердий носій.

Як правило, активована потенційована форма антитіл до С-кінцевого фрагмента бета- субодиниці рецептора інсуліну людини, або активована потенційована форма антитіл до рецептора інсуліну людини є моноклональним, поліклональним чи природним антитілом, однак, переважно поліклональним антитілом. Відповідно до одного аспекту винаходу, активована потенційована форма антитіл до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини, або активована потенційована форма антитіл до рецептора інсуліну людини готується шляхом послідовних сотенних розведень в поєднанні з вертикальним струшуванням кожного розведення.

Як правило, активована потенційована форма антитіл до ендотеліальної МО-синтази є моноклональним, поліклональним чи природним антитілом, однак, переважно поліклональним антитілом. Відповідно до одного аспекту винаходу, активована потенційована форма антитіл до ендотеліальної МО-синтази готується шляхом послідовних сотенних розведень в поєднанні з вертикальним струшуванням кожного розведення.

Відповідно до іншого аспекту винаходу, метод лікування пацієнта, який страждає від діабету типу Ї, включає застосування пацієнтом комбінації а) активованої потенційованої форми антитіл до рецептора інсуліну людини, та б) активованої потенційованої форми антитіл до ендотеліальної МО-синтази.

Відповідно до іншого аспекту винаходу, метод лікування пацієнта, який страждає від діабету типу Ї, включає застосування пацієнтом комбінації а) активованої потенційованої форми антитіл до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини, та б) активованої потенційованої форми антитіл до ендотеліальної МО-синтази.

Відповідно до іншого аспекту винаходу, метод лікування пацієнта, який страждає від діабету бо типу Ії, включає застосування пацієнтом комбінації а) активованої потенційованої форми антитіл до рецептора інсуліну людини, та б) активованої потенційованої форми антитіл до ендотеліальної МО-синтази.

Відповідно до іншого аспекту винаходу, метод лікування пацієнта, який страждає від діабету типу Ії, включає застосування пацієнтом комбінації а) активованої потенційованої форми антитіл до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини, та б) активованої потенційованої форми антитіл до ендотеліальної МО-синтази.

Беручи до уваги інший аспект винаходу, винахід представляє метод зниження рівня глюкози в крові ссавців, який включає застосування ссавцями комбінації а) активованої потенційованої форми антитіл до рецептора інсуліну людини, та б) активованої потенційованої форми антитіл до ендотеліальної МО-синтази.

Беручи до уваги інший аспект винаходу, винахід представляє метод зниження рівня глюкози в крові ссавців, який включає застосування ссавцями комбінації а) активованої потенційованої форми антитіл до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини, та б) активованої потенційованої форми антитіл до ендотеліальної МО-синтази.

З однієї сторони, винахід представляє метод лікування резистентності ссавців до інсуліну, який включає застосування ссавцями комбінації а) активованої потенційованої форми антитіл до рецептора інсуліну людини, та б) активованої потенційованої форми антитіл до ендотеліальної МО-синтази.

З іншої сторони, винахід представляє метод лікування резистентності ссавців до інсуліну, який включає застосування ссавцями комбінації а) активованої потенційованої форми антитіл до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини, та б) активованої потенційованої форми антитіл до ендотеліальної МО-синтази.

Відповідно до винаходу, передбачається застосування від однієї до двох одиничних лікарських форм активованої потенційованої форми антитіл до С-кінцевого фрагмента бета- субодиниці рецептора інсуліну людини, або активованої потенційованої форми антитіл до рецептора інсуліну людини, та від однієї до двох одиничних лікарських форм активованої потенційованої форми антитіл до ендотеліальної МО-синтази, при чому кожен прийом одиничної лікарської форми здійснюється від одного до чотирьох разів на день. Рекомендується приймати від однієї до двох одиничних лікарських форм активованої потенційованої форми антитіл двічі на день.

ОПИС ФІГУР

Фігура 1 - показано дію досліджуваних препаратів на рівень глюкози в плазмі крові щурів з цукровим діабетом, викликаним стрептозотоцином.

Фігура 2 - показано дію досліджуваних препаратів на 14 день після введення ін'єкцій на показники кривої концентрація-ч-ас (ККУ), отримані після проведення глюкозо толерантного тесту на щурах з цукровим діабетом, викликаним стрептозотоцином.

Фігура З - показано дію досліджуваних препаратів на рівень глюкози в плазмі крові щурів зі спонтанним інсуліно-незалежним цукровим діабетом.

Фігура 4 - показано дію досліджуваних препаратів на 28 день введення ін'єкцій на показники кривої концентрація-час (ККУ), отримані після проведення глюкозо толерантного тесту на щурах зі спонтанним інсуліно-незалежним цукровим діабетом.

Фігура 5 - показано динаміку рівнів глюкози та гліколятів гемоглобіну у пацієнтів з цукровим діабетом І типу на фоні прийому препарату ІВ АБ-А-А-МО5 АБ.

Фігура 6 - показано динаміку рівнів глюкози та гліколятів гемоглобіну у пацієнтів з цукровим діабетом ЇЇ типу на фоні прийому препарату ІВ АБАМО5 АБ.

Детальний опис винаходу

Головна ідея винаходу визначається з посиланням на додані формули винаходу. Що стосується формул винаходу, далі по тексту подається глосарій, в якому пояснюються відповідні визначення.

Термін "антитіло" в контексті вказаного документа означає імуноглобулін, який специфічно приєднується до відповідної просторової і полярної структури іншої молекули, і тим самим вважається комплементарним їй. За визначеннями, вказаними в формулах винаходу, антитіла можуть включати в себе повний імуноглобулін або його фрагмент, можуть бути природними, поліклональними або моноклональними, і можуть включати в себе різні класи і ізотипи, наприклад, ІДА, ІдО, ІД4Е, да, ІдСга, Ідсгь і Ідсз, дм, і т.д. Їхні фрагменти можуть включати

ЕаБб, Гм і Е (аб) 2, Раб", та ін. Однина "антитіло" включає в себе множину "антитіла".

Термін "активована-потенційована форма" або "потенційована форма", відповідно, використовується по відношенню до антитіл для позначення продукту гомеопатичного потенціювання будь-якого вихідного розчину антитіл. "Сомеопатичне потенціювання" позначає 60 використання методів гомеопатії для надання вихідному розчину відповідної речовини гомеопатичної потенції. Не обмежуючись наступним, "гомеопатичне потенціювання" може включати в себе багаторазові послідовні розведення у поєднанні із зовнішньою дією, зокрема із (механічним) струшуванням. Іншими словами, у відповідності з гомеопатичними методами вихідний розчин антитіл піддається послідовним повторюваним розведенням і багаторазовому вертикальному струшуванню кожного отриманого розчину. Бажана концентрація вихідного розчину антитіл в розчиннику (як правило, це вода або водно-спиртовий розчин), складає від 0,5 до близько 5,0 мг/мл. Переважний порядок підготовки кожного компонента, тобто розчину антитіл, полягає у використанні суміші з трьох водних або водно-спиртових розведень первинного матричного розчину (материнська тинктура) антитіл, який розбавляють 10072, 10090 ї 100200 разів, відповідно, що еквівалентно сотенним гомеопатичним розведенням (С12, С30 і

С200), або у використанні суміші з трьох водних або водно-спиртових розведень первинного матричного розчину (материнська тинктура) антитіл, який розбавляють 10072, 10090 ї 10050 разів, відповідно, що еквівалентно сотенним гомеопатичним розведенням (С12, С30 і С50). Приклади гомеопатичного потенціювання описуються в патентах США Мо 7572441 та Мо 7582294, посилання на які в повному обсязі і в зазначених цілях вказуються в цьому документі. В той час як термін "активована потенційована форма" використовується у формулі винаходу, термін "надмалі дози" застосовується в прикладах. Термін "надмалі дози" став широко застосовуваним терміном в області дослідження і використання гомеопатичних розведень і потенційованих форм речовин. Термін "надмала доза" або "надмалі дози" розглядається, в першу чергу, як термін, що погоджується та асоціюється з терміном "активована потенційована форма", що використовується в формулі винаходу.

Іншими словами, антитіло перебуває у "активованій потенційованій" формі за наявності трьох факторів. По-перше, "активована потенційована" форма антитіла є продуктом підготовчих операцій, загальноприйнятих в гомеопатії. По-друге, "активована потенційована" форма антитіла повинна мати біологічну активність, що визначається загальноприйнятими в сучасній фармакології методами. По-третє, біологічна активність, яка проявляється в "активованій потенційованій" формі антитіла, не може пояснюватися присутністю молекулярної форми антитіла в кінцевому продукті гомеопатичного процесу.

Наприклад, активовану потенційовану форму антитіл можна отримати шляхом послідовних

Зо багаторазових розведень початкового, ізольованого антитіла в молекулярній формі у поєднанні із зовнішнім впливом, наприклад, механічним струшуванням. Зовнішній вплив на зменшення концентрації також може здійснюватися, наприклад, шляхом ультразвукових, електромагнітних та інших фізичних факторів. М. Зспулабе "Нотеораїйніс теадісіпе5", М., 1967, патенти США Мо 7229648 та Мо 4311897, посилання на які містяться в цьому документі в повному обсязі і в заявлених цілях, описує процеси, які в гомеопатії вважаються загальноприйнятими методами гомеопатичного потенціювання. Ця процедура призводить до рівномірного зменшення молекулярної концентрації вихідної молекулярної форми антитіла. Процедуру необхідно повторювати до отримання бажаної гомеопатичної потенції. Що стосується окремих антитіл, необхідна гомеопатична потенція може визначатися шляхом біологічного тестування проміжних розведень в необхідній фармакологічній моделі. Не обмежуючись нижче вказаним, "гомеопатичне потенціювання" може включати, наприклад, повторювані послідовні розведення в поєднанні з зовнішнім впливом, особливо вертикальним (механічним) струшуванням. Іншими словами, у відповідності з гомеопатичними методами вихідний розчин антитіл піддається послідовним повторюваним розведенням і багаторазовому вертикальному струшуванню кожного отриманого розчину. Бажана концентрація вихідного розчину антитіл в розчиннику (як правило, це вода або водно-спиртовий розчин), складає від 0,5 до близько 5,0 мг/мл.

Переважний порядок підготовки кожного компонента, тобто розчину антитіл, полягає у використанні суміші з трьох водних або водно-спиртових розведень первинного матричного розчину (материнська тинктура) антитіл, який розбавляють 10072, 10099 ї 100209 разів, відповідно, що еквівалентно сотенним гомеопатичним розведенням С12, С30 і С200, або суміші з трьох водних або водно-спиртових розведень первинного матричного розчину (материнська тинктура) антитіл, який розбавляють 10072, 10030 ї 10059 разів, відповідно, що еквівалентно сотенним гомеопатичним розведенням С12, 230 і С50. Приклади отримання бажаної потенції описуються в патентах США Мо 7229648 та Мо 4311897, посилання на які в повному обсязі і в зазначених цілях вказуються в цьому документі. Процедура, яка застосовується до "активованої потенційованої" форми антитіл, більш детально описується далі в документі.

Застосування гомеопатичних препаратів в лікуванні людини породило величезну кількість суперечок. Хоча даний винахід грунтується на прийнятих гомеопатичних процесах з отримання "активованої потенційованої" форми антитіл, для простеження його ефективності не слід 60 покладатися виключно на гомеопатію, що застосовується по відношенню до людини. На схваленій фармакологічній моделі дослідником було несподівано виявлено і наочно продемонстровано, що розчинник, отриманий в кінцевому рахунку шляхом декількох послідовних розведень початкової молекулярної форми антитіла, характеризується остаточною активністю, що немає нічого спільного з молекулярною формою антитіла в цільовому розведенні. "Активована потенційована" форма антитіл, представлена в дослідженні, пройшла тестування на біологічну активність у відношенні схвалених фармакологічних моделей активності у відповідних експериментальних умовах, або в природних умовах на відповідних моделях тварин. Експерименти, виконані та описані нижче в документі, представляють докази наявності біологічної активності у таких моделях. Клінічні дослідження, проведені на людині, також описані нижче в документі, зокрема свідчать, що активність, яка спостерігалася в моделі тварини, може застосовуватися в лікуванні людини. Дослідження, проведені на людині, також свідчать про здатність "активованої потенційованої" форми, мова про яку йде в цьому документі, лікувати окремі захворювання або порушення стану людини, які у медицині прийнято вважати патологічними станами.

Крім того, вказана, "активована потенційована" форма антитіла включає в себе лише ті розчини або тверді препарати, біологічна активність яких не пояснюється наявністю молекулярної форми антитіла, що залишилася від первісного, вихідного розчину. Іншими словами, в той час як передбачається, що "активована потенційована" форма антитіла може містити сліди початкової молекулярної форми антитіл, жоден фахівець в даній області не може приписувати біологічну активність, яка спостерігалася в прийнятій фармакологічній моделі, решті молекулярних форм антитіл з будь-яким ступенем достовірності у зв'язку з вкрай низьким рівнем концентрації молекулярних форм антитіл, що залишилися після послідовних розведень.

Хоча винахід не обмежується будь-якою конкретною теорією, біологічна активність "активованої потенційованої" форми антитіла цього винаходу не пов'язана з початковою молекулярною формою антитіла. Найкращою є "активована потенційована" форма антитіла в рідкому або твердому вигляді, в якому концентрація вихідної молекулярної форми антитіла нижча межі її виявлення прийнятими аналітичними методами, такими, наприклад, як капілярний електрофорез та високоефективна рідинна хроматографія. Найкращою є "активована потенційована" форма антитіла в рідкому або твердому вигляді, в якому концентрація вихідної

Зо молекулярної форми антитіла нижча числа Авогадро. У фармакології молекулярних форм терапевтичних речовин, звичайною практикою є створення кривої залежності дози-відповіді, в якій рівень фармакологічної відповіді вказується напроти концентрації активного препарату, який вводять об'єкту дослідження, або перевіряють в лабораторних умовах. Мінімальна кількість препарату, за якої відчутна будь-яка терапевтична відповідь, відома як порогова доза.

Передбачається, що у вказаній біологічній моделі "активована потенційована" форма антитіл містить молекулярне антитіло, якщо воно існує, в концентрації, нижче порогової дози для молекулярної форми антитіла.

Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що застосовується пацієнтом, який страждає від діабету та інших порушень обміну речовин; фармацевтична композиція містить а) активовану потенційовану форму антитіл до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини, або активованої потенційованої форми антитіл до рецептора інсуліну людини, та б) активовану потенційовану форму антитіл до ендотеліальної МО-синтази.

Як вказано вище в документі, вплив кожного з окремих компонентів фармацевтичної комбінації вже прослідковувався при індивідуальному застосуванні в медичних цілях. Однак, розробники цієї патентної заявки несподівано для себе виявили, що застосування комбінації компонентів корисне для лікування пацієнтів з діабетом та резистентністю до інсуліну, та в подальшому знижує рівень глюкози в крові. У той час як дії заявника не обмежуються цією теорією, гіпотезою "акселератора" припускається, що цукровий діабет (ЦД) І типу і цукровий діабет (ЦД) ІІ типу є однією і тією ж хворобою, яка характеризується резистентністю до інсуліну, розвиток якої в цукровий діабет (ЦД) І типу і цукровий діабет (ЦД) ІЇ типу визначається генотипом пацієнта. Ця гіпотеза не заперечує ролі аутоїмунних процесів, однак, вона ставить під сумнів її первинну роль. Гіпотеза "акселератора" розділяє цукровий діабет І та ІЇ типу відповідно до швидкості прогресії: у випадку цукрового діабету І типу, швидкий розвиток патологічних змін визначає ранній початок прояви клінічних симптомів захворювання. Вперше гіпотеза була запропонована в 2001 році і в даний час підтверджується результатами 6 незалежних клінічних випробувань (див. УМІКіп, Т.У. Те ассеїегаюг пуроїНевів: а гемієм/ ої Ше емідепсе ог іпзиїїп гезібїапсе а5 Ше разів ог туре (ЇЇ а5 меї! аз їуре ІІ аіареїтез. // Іптегпайопаї! доигпаї! ог Обезйу. 2009: Мої. 33-р. 716- 726.). Ключову роль у патогенезі обох типів діабету відіграє резистентність до інсуліну, зниження якої призводить до клінічного перебігу обох типів діабету (див. СеїЇшШаг теспапібт5 ої 60 іпзцп гезівтапсе. УУопа Сопдгевв оп Іпзицп Вевзівіапсе Зупаготе, 2009, Ріареїе5 Саге. 2010: Мої.

33, М8, рр. 103-108.). Загально відомою залишається роль бета-субодиниці рецептора інсуліну для сигнального шляху інсуліну. Після зв'язування інсуліну з рецептором і активації бета- субодиниці, шлях може розділитися на два різних напрямка: фосфатидилинозитол-3-кіназа (РІ 3-К) або кіназа мітогенактивованого білка (МАР-К). Перший шлях вважається необхідним для здійснення метаболічної і антиапоптотичної дії інсуліну, а альтернативний шлях пов'язаний з його неметаболічною, проліферативною і мітогенною дією. У випадку резистентності до інсуліну, було показано, що лише метаболічна резистентність до інсуліну, пов'язана з активацією бета-субодиниці на шляху Р13-К, відіграє важливу роль у розвитку цукрового діабету. (Див. Мипіопі, 5, Мипіопі, 5. Іп5цііп Кевзібіапсе: Раїйорпузіооду апа Каїйопаїє ог

Тгеаїтепі, Апп. Ми. Меїабр. 2011: Мої. 58, МІ, рр. 25-36). Заявлена фармацевтична композиція забезпечує вплив на метаболічну резистентність до інсуліну.

Згідно з цим аспектом винаходу фармацевтична композиція може бути як в рідкому, такі у твердому вигляді. Кожна з активованих потенційованих форм антитіл, включених в фармацевтичну композицію, отримується з початкових молекулярних форм антитіл за допомогою загальноприйнятого в гомеопатії процесу. Початкові антитіла можуть бути моноклональними або поліклональними антитілами, приготовленими у відповідності з відомими методами, про що говориться, наприклад, в Іттипоїесппідев, Сх. Егітеї, М., "Медіїзупа", 1987, р. 9-33; "Нит. Апіїбодіе5. Мопосіопа! апа гесотбіпапі апіїбодіе5, ЗО увагх апйег Бу Гашу Е., зЗодоуег В. - 2005-Мо!. 14. - М 1-2. Р.33-55, обидва джерела влючено повністю через посилання.

Моноклональні антитіла можна отримати, наприклад, шляхом гібридомної технології.

Початковий етап процесу включає імунізацію, що грунтується на принципах, розроблених в ході підготовки поліклональних імунних сироваток. Подальші етапи робіт пов'язані з отриманням гібридних клітин, які відповідають за створення клонів антитіл з ідентичною специфічністю. Їх ізоляція забезпечується використанням тих же методів, що і у випадку приготування поліклональних імунних сироваток.

Також поліклональні антитіла можна отримати за допомогою активної імунізації тварин. З цією метою, окремим тваринам (наприклад, кролям) вводять серії ін'єкцій відповідного антигену, або ендотеліальної МО-синтази та С-кінцневого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини, або ендотеліальної МО-синтази та рецептора інсуліну людини. Імунна система тварин

Зо генерує відповідні антитіла, які збираються з тварин за відомою методикою. Ця процедура дозволяє приготувати моноспецифічну сироватку, багату на антитіла. При бажанні, сироватка, що містить антитіла, очищується, наприклад, з використанням афінної хроматографії, фракціонування з випаданням солі, або іонно-обмінної хроматографії. Сироватка, багата на антитіла, отримана в результаті очищення, може використовуватися в якості вихідного матеріалу для підготовки активованої потенційованої форми антитіл. Бажана концентрація початкового розчину антитіл в розчиннику (переважно це водна або водно-етил-спиртова суміш) коливається від 0,5 до 5,0 мг/мл.

Переважний порядок підготовки кожного з компонентів комбінації препарату відповідно до цього винаходу полягає у використанні суміші трьох водно-спиртових розведень первинного матричного розчину антитіл, розбавленого 10072, 10030 ї 100200 разів, відповідно, що еквівалентно сотенним гомеопатичним розведенням С12, С30 ії С200. Для підготовки твердої лікарської форми, твердий носій обробляється бажаним розведенням, отриманим за допомогою гомеопатичного методу. Для отримання твердої лікарської форми комбінації винаходу, вся маса носія імпрегнується кожним з розведень. Обидва методи імпрегнування підходять для підготовки бажаної лікарської форми комбінації.

У кращому варіанті, вихідним матеріалом для підготовки активованої потенційованої форми, що містить комбінацію винаходу, є поліклональне антитіло тваринного походження до відповідного антигену, а саме, до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини, або до рецептора інсуліну людини, та до ендотеліальної МО-синтази. Для отримання активованої потенційованої форми поліклональних антитіл до С-кінцевого фрагмента бета- субодиниці рецептора інсуліну людини, антиген бажано ввести в якості іммуногену лабораторній тварині, переважно, кролю. Пептиди, які представляють особливий інтерес, можуть включати в себе щонайменше близько З амінокислот, як правило, щонайменше 10 по обидві сторони послідовності, переважно щонайменше З амінокислоти в С-кінцевій частині.

Наступні послідовності рецептора інсуліну людини передбачаються в якості підходящих антигенів:

Повна альфа-субодиниця рецептора інсуліну людини:

Послідовність 5ЕО. 10. Мо: 1

Ніз Геи Тут (510) 28 30

Рго Сіу Сіш Маї Сув Рго Спу Меї Авр Іе Агу Авп Азвп І єи ТНг 31 35 40 45

Ага І єи Ніз Спиши І єи Спи Авп Суз бег Ма! Пе Спи Спу Нів І еи 46 50 55 60

Сіп Пе Геи Геи Меї Ріє Гуз Тнг Агу Рго Сім Авр Рпе Агу Ар 61 65 70 75

Ї еи Зег Ре Рго Гуз І еи Пе Ме! Ше Тнг Азр ТугГ ей Геи ГГ еи 76 80 85 90

Ре Агу Маї Туг СИУу І єи Сім Зег І єи Гуз Авр І єи РНе Рго Азп 91 95100 105

Ї еи Тиг Маї Пе Ага сту Зег Агу ГГ еи Ре РНе Азп Туг Аа І єи 106 110 115 120 ма! Ме Рне Сім Меї Маї Ніз І єи Гуз Спи І еи Су І еи Туг Авп 121 125 130 135

Ї еи Меї Авп Іе ТАг Агу Сіу Зег Маї Ага Пе Спи Гув Авп Авп 136 140 145 150

СіІш Ї еи Суз Туг І єи Аа Тнг Іе Авр Тгр 5ег Ага Іе Гей Авр 151 155 160 165 зЗег Ма! Сім Авр Авп Туг Пе Ма! Геи Авп Гуз Авр Авр Авп Сі 166 170 175180

Сім Суз Сіу Авр Пе Суз Рго Сіу ТНг Ага Гуз Спу Гув Тиг Авп 181 185 190 195

Сув Рго Аа Тниг Ма! Пе Азп Стпу Сп Рне Маї Спи Агу Суз Тр 196 200 205 210

Тит Ніз Зег Ні Суз Сп І уз Ма! Сув Рго Тнг Пе Суз Гуз 5ег 211 215 220 225

Ніз Су Сув Тнг Аа СпПи Спу І єи Суз Суз Ні бег Сім Сув І єи 226 230 235 240

Спіу Авп Суз 5ег Сп Рго Авр Ар Рго ТНг І уз Суз Маї Аа Суб

Ко) 241 245 250 255

Агу Азп Ре Туг Гей Азр Сіпу Агу Суз Маї Спи ТАиг Сув Рго Рго 256 260 265 270

Рго Туг Туг Ні Рпе Сп Авр Тр Ага Суз Маї Азп Рпе Зег Рпе 271 275 280 285

Суз Сп Авр І єи Ні Нів Гуз Суз ГГ ув Авп 5ег Ага Аг Сп Спу 286 290 295 300

Сузв Ніз Сп Туг Ма! Ме Ні Авп Авп Гуз Суз Пе Рго Сім Суб 301 305 310 315

Рго бег Спіу Туг Тиг Меї Азп 5ег 5ег Авп І єи Ї єи Сув ТНг Рго 316 320 325 330

Суз І єи Сіу Рго Суз Рго І уз Ма! Суз Ніз І єи І єи Спи Спу Спи 331 335 340 345

Гуз Тнг Пе Авр 5ег Маї Тнг Зег Аа Сп Сіи І еи Ага Сіу Сувз 346 350 355 360

Тниг Ма! Пе Авп Сіу Зег І еи Пе Пе Авп Пе Агу Спу Спу Авп 361 365 370 375

Авп І єи Аа Аа Спи І еи Спи Аа Авп І єи С1у І єи Пе Спи Спи 376 380 385 390

Пе Бег Спу Туг І еи Гуз Пе Ага Аг 5ег Туг Аа І єи Маї Зег 391 395 400 405

Ї еи Зег Ре Рнеє Ага Гуз І єи Ага І єи Пе Ага Спіу Сім ТНг І еи 406 410 415 420

Сі Пе Спу Азп Туг бег Рнпе Туг Аа Геи Авр Авп ап Авп Гей 421 425 430 435

Ага Сіп І єи Тр Авр Тр 5ег Гуз Ні Авп І єи Тпг Пе Тиг Сіл 436 440 445 450

Спу Гуз І єи РНе Рне Ні Туг Авзп Рго І уз І єи Суз І еи бег Спи 451 455 460 465

Пе Нів Гуз Меї Спи Спи Ма! бег Спу Тиг Гуз Спу Агу Сп Си бо 466 470 475 480

Агу Азп Азр Іе Аа І! єи Гуз Тиг Авп Сіу Авр Сп Аа 5ег Сув 481 485 490 495

Сім Азп Си Гей Гей Гуз Рне 5ег Тут Пе Ага Тнг Зег Рне Азр 496 500 505 510

Гуз Пе Геи І єи Ага Тгтр Сім Рго Туг Тр Рго Рго Авр Ріє Аг9 511 515 510 525

Азр Геиц І ви Сіу Рпе Меї І єи Ріє Туг Гуз Спи Аа Рго Туг Сп 526 530 535 540

Азп Маї Тниг Сіи Рне Авр Су Сіп Авр Аа Сув Спу бег Авзп 5ег 541 545 550 555

Тер Тнг Маї Маї Ар Іе Авр Рго Рго І єи Агу Зег Авзп Авр Рго 556 560 565 570

Гуз Зег Сп Авп Нів Рго Сіу Ттр І ей Меї Ага Су Гей Гуз Рго 571 575 580 585

Тер Тнг ап Туг Авіа Пе Ре Маї Гуз ТнНг І еи Ма! Тнг Ріє Зег 586 590 595 600

Азр Спи Аго Аго Тнг Туг Спу Айа Гуз Зег Азр Іе Пе Туг Маї 601 605 610 615

Сіп ТАг Авр Аа Тнг Авп Рго 5ег Маї Рго І єи Авр Рго Пе Зег 616 620 625 630 маї Зег Авп 5ег бег Зег С1Іп Пе Пе І ей Гуз Тр Гуз Рго Рго 631 635 640 645 зЗег Авр Рго Авп Стпу Авп ЇІе ТАг Ні Туг І еи Маї Рне Ттр Сіи 646 650 655 660

Ага Сіп АІа Сім Авр бег С1и Гей Рне Спи Гей Авр Туг Суз І єи 661 665 670 675

Гуз СЧУу Гей Гуз І ви Рго 5ег Агу ТНг Тр 5ег Рго Рго Рпе Спи 676 680 685 690 зЗег Сім Авр Зег Сп Гуз Нів Авп Сп Бег Спи Туг Си Авр Зег 691 695 700 705

Аа Спіу Сім Суз Су Зег Сув Рго Гуз ТНг Авр 5ег Сп Пе Гей 706 710 715 720

Гуз Спи Геи Спи сти бег 5ег Рпе Ага Гуз Тиг Рпе Сім Авр Туг 721 725 730 735

І еи Ніз Азп Маї Маї Рне Маї Рго Агу Гуз Тиг Зег Зег СПУ ТНг 736 740 745 750

Сіу Аа Сім Авр Рго Ага Рго 5ег Агу Гуз Агу Ага 751 755 760 762

Фрагменти альфа-субодиниці рецептора інсуліну людини:

Послідовність ЗЕО. ІЮ. Мо: 2

Ї ви Су І єм Туг Авзп 131 135

Ї еи Меї Авп Іе ТНг Агу Стпу Зег Маї 136 140 144

Послідовність ЗЕО. ІЮ. Мо: З

Гуз Спу Гув Тиг Авп 191 195

Сув Рго Аа Тнг Ма! Пе Азп Спу 196 200 203

Послідовність ЗЕО. ІЮ. Мо: 4

Тр Зег Гуз Нів Авп І ви Тнг Пе Тиг Сп дА1 445 450

Спу Гуз І єи 451 453

Послідовність ЗЕО. ІЮ. Мо: 5

Азп Маї Тниг Си РНне Авр Су Сіп Авр Аа Суз Спу бег Авп 5ег 541 545 550 555

Тер Тиг Маї Маї Азр 556 560 60 Послідовність ЗЕО. ІЮ. Мо: 6

Азр Іе Пе Туг Маї 611 615

Сіп Тиг Авр Аа Тнг 616 620

Послідовність ЗЕО. ІЮ. Мо: 7

Туг См Авр 5ег 702 705

Аа Спіу Сім Суз Суз Зег Сув Рго Гуз ТНг Азр Зег Сп Пе 706 710 715 719

Повна бета-субодиниця рецептора інсуліну людини:

Послідовність ЗЕО. ІЮ. Мо: 8 зегІ еи Спу 763 765

Азр Маї сапу Азп Маї Тнг Маї Аа Маї Рго Тниг Маї Аа Аа Ріе 766 770 775 780

Рго Авп ТНг Зег 5ег ТНиг 5ег Маї Рго ТАг Зег Рго Сіи Спи Нів 781 785 790 795

Агу Рго РНе Си Гуз Маї Маї Авп Гуз Спи 5ег І еи Маї Пе 5ег 796 800 805 810

СУ Г єи Ага Ніз Рпе ТАиг Спу Туг Аго Пе См Гей Спіп Аа Сув 811 815 820 825

Азп ап Авр Тпг Рго Сім Спи Ага Суз 5ег Маї Ага Аа Туг Маї 826 830 835 840 зЗег Аіа Агу Тниг Меї Рго Си Аїа Гуз Аа Ар Азвр Пе Маї Спу 841 845 850 855

Рго Маї Тиг Ніз Сім Пе Ріє Сім Авп Авзп Маї Маї Ні І еи Меї 856 860 865 870

Тер Сп Сл Рго Гуз Сіи Рго Авп Су І еи Пе Ма! Геи Туг Спи 871 875 880 885

Зо маї Зег Туг Агу Агу Туг Спу Азр Си Спи І еи Нів І єи Суз Маї 886 890 895 900 зег Ага Гуз Ні Рпє Аа ГГ еи Стіи Агу Спу Суз Аго ГГ еи Агу Спу 901 805 910 915

Ї еи Зег Рго Сіу Азп Туг Зег Маї Ага Іе Аго Аа Тнг Зег Гей 916 920 925 930

Аа Спіу Авп Стпу Зег Тгтр ТНиг Спи Рго Тнг Туг Рпе Туг Маї ТНг 931 935 940 945

Ар Туг І єи Азр Маї Рго 5ег Авп ЇІе Аа ГІ уз Пе Пе Пе Сіу 946 950 955 960

Рго І єи Пе РНе Маї РнНе І єи РНе 5ег Маї Ма! Пе СПу 5ег Пе 961 965 970 975

ТугГеи РНе ГГ еи Аго Гуз Агу ап Рго Авр ау Рго І еи Сіу Рго 976 980 985 990

Ї еи Туг Аіа 5ег 5ег Авзп Рго Сіи Туг ГГ еи 5ег Аа 5ег Азр Маї 991 995 1000 1005

Рпє Рго Суз Зег Маї Туг Маї Рго Авр Сім Тгтр Сім Маї Зег Аг9 1006 1010 1015 1020 сій Гуз Пе ТАг І єи Геи Агу Спи Гей Сту СПп Спту 5ег Рпе Спу 1021 1025 1030 1035

Меї маї Туг Спи Сну Авзп Аа Ага Ар Іе Пе Гу5 Спу Сім Аа 1036 1140 1145 1050

Сім ТНиг Агу Маї Аа Ма! Гуз Тнг Ма! Авп Сім 5ег Аа 5ег І єи 1051 1155 1160 1065

Аг Си Аг Пе Сі РНе ГІ еи Авп Сім Аа бег Ма! Меї Гуз Спу 1066 1170 1175 1080

Рпе Тнг Суз Ніз Ніз Маї Маї Ага ГІ єи І еи Стпу Маї Ма! Зег Гув 1081 1185 1190 1095

Спу Сп Ро Тнг І єи Маї Ма! Меї Сі І ей Меї Аїа Ні Спіу Азр 1096 1100 1105 1110 60 Ї єи Гуз Зег ТугІ еи Ага 5ег І ви Ага Рго Сім Аа Спи Авп Авп

1111 1115 1120 1125

Рго Стпу Агу Рго Рго Рго ТНг ГГ еи Сіїп Сім Меї Пе Сіп Меї Аа 1126 1130 1135 1140

Аа Сім Пе Айїа Азр Стпу Меї Аїа Туг Геи Авп Аа Гуз ГГ ув Рпе 1141 1145 1150 1155 маї Ніз Агу Азр І єи Аїа Аа Ага Азп Суз Меї Маї Аа Ні Авр 1156 1160 1165 1170

Рпе Тнг ма! Гуз Пе Сіу Азр Ріє Стпу Меї Тнг Агу Азвр Пе Туг 1171 11751180 1185

Сім ТАг Авр Туг Туг Аг Гуз Стпу Сіу Гуз СпПу Геи ГГ еи Рго Маї 1186 1190 1195 1200

Аго9 Тгр Меї Аїа Рго Си Зег І єи Гуз Авр Стпу Ма! Рне Тнг ТНиг 1201 1205 1210 1215 зЗег Зег Авр Меї Тгр 5ег РНе Су Маї Маї Геи Ттр Си Пе ТНг 1216 1220 1225 1230 зег І ви Аа Спи Сп Рго Туг Сип Спу Геи 5ег Авп Си Сіп Маї 1231 1235 1240 1245

Ї еи Гуз РНе Маї Меї Азр Сіу Спу Туг Гей Авр Сп Рго Авр Авп 1246 1250 1255 1260

Сузв Рго Си Агу Маї Тнг Авр І еи Меї Ага Меї Суз Ттр Сіп Рпе 1261 1265 1270 1275

Азп Рго Гуз Меї Агу Рго Тиг Рне Г єи Сім Пе Маї Авп І єи Гей 1276 1280 1285 1290

Гуз Ар Авр І еи Нів Рго 5ег РНе Рго Спи Маї Зег Рне РНе Ні 1291 1295 1300 1305 зег Сім Спи Авп ГГ уз Аа Рго Спи бег Спи С1и Ї еи Спи Меї Спи 1306 1310 1315 1320

Рпе Сім Авр Меї Сіи Авп Маї Рго І єи Авр Ага 5ег 5ег Ніз Суб 1321 1325 1330 1335

Ко) Сіп Ага Спи Спи Аа Спіу Спу Агу Авр Стпу Спу Зег 5ег Г еи Спу 1336 1340 1345 1350

Рпє Гуз Аг бег Туг Спи Спи Нів Пе Рго Туг Тниг Ні Меї Авп 1351 1355 1360 1365

СПу Спу Гуз Гуз Азп Сіу Аго Пе Гей ТНг І єи Рго Агу 5ег Авп 1366 1370 1375 1380

Рго Бег 1381 1382

Елементи С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини:

Послідовність ЗЕО. ІЮ. Мо: 9

Гуз Гуз Азп ау Ага Іе Гей ТНг Гей Рго 1368 1370 1375 1377

Послідовність ЕС. ІЮ. Мо: 10

Ага Іе ГІ еи Тиг Геи Рго Агу 5Зег Авп 1372 1375 1380

Рго Бег 1381 1382

Послідовність ЗЕО. ІЮ. Мо: 11

Гуз Авп ау Ага Пе І еи Тиг 1369 1370 1375

Послідовність ЕС. ІЮ. Мо: 12

Рго Бег 1381 1382

Послідовність ЕС. ІЮ. Ме: 13

Авп 1365

СПу Спу Гуз Гуз Азп Сіу Аго Пе Гей ТНг І єи Рго Агу 5ег Авп 1366 1370 1375 1380 бо Рго Бег

1381 1382

Також передбачається використання рецептора інсуліну людини в якості антигену.

Відповідна послідовність такого антигену виглядає наступним чином:

Послідовність ЕС. ІЮ. Мо: 14

Меї Аїа Тниг Спу Сну Агу Агу Су Айа Аїа Айа Аїа Рго ГГ еи ГІ ви 151015

Маї Ага Маї Аа Айва І єи І ви І єи Стпу Аа Ага Су Ніз І еи Туг 16 20 25 30

Рго Сіу Сіши Маї Су Рго Сіу Меї Авр Іе Агу Авп Азвп І єи ТНг 31 35 40 45

Ага І єи Ні Си І и Спи Авп Суз бег Ма! Пе Спи Стпу Нів І еи 46 50 55 60

Сіп Пе Г еи Ї єи Меї РНе Гуз Тнг Агу Рго Сіи Авр Рпе Ага Авр 61 65 70 75

Ї еи Зег Ре Рго Гуз І еи Пе Ме! Ше Тиг Азр ТугГ ей Геи Гей 76 80 85 90

Ре Агу Маї Туг СИУу І єи Сім Зег І єи Гуз Авр І єи РНе Рго Авп 91 95100 105

Ї еи Тиг Маї Пе Ага сту Зег Агу ГГ еи Ре РНе Азп Туг Аа І єи 106 110 115 120 ма! Ме Рне Сім Меї Маї Ні І еи Гуз Спи Ї ей СПУ І єи Туг Авзп 121 125 130 135

Ї еи Меї Авп Іе ТАг Агу Стпу Зег Ма! Аг Пе Спи Гув Авп Авп 136 140 145 150

СІш Ї еи Суз Туг І єи Аа Тнг Іе Авр Тгр 5ег Ага Іе Гей Авр 151 155 160 165 зЗег Ма! Сім Авр Авп Туг Пе Ма! Геи Авп Гуз Авр Авр Авп Сі 166 170 175180

Сіи Суз Спу Авр Пе Суз Рго Сіу ТНАг Аа Гуз Спу Гув Тиг Авп

Ко) 181 185 190 195

Сув Рго Аа Тниг Ма! Пе Азп Стпу Сп Рне Маї Сіи Агу Суз Ттр 196 200 205 210

Спіу Авп Суз 5ег Сп Рго Авр Ар Рго ТНг І уз Суз Маї Аа Суб 241 245 250 255

Сув Сп Авр І єи Ніз Ніз Гуз Сув Гув Авп 5ег Агу Агу Сп Спу 286 290 295 300

Суз Ні Сіп Туг Ма! Пе Ні Азп Авп Гуз Суз Пе Рго Спи Суз 301 305 310 315

Суз І єи Сіу Рго Суз Рго І уз Маї Суз Нів І єи І єи Спи СПу Спи 331 335 340 345

Гуз Тнг Пе Авр 5ег Маї Тнг Зег Аа Сип Сіи Гей Агу Спу Сув 346 350 355 360

ТАиг Ма! Пе Азп Сту 5ег І еи Пе Пе Авп Пе Агу Спу Спу Авп 361 365 370 375

Азп Гей Айа Аїа Ст Геи Спи Аа Авп І єи Стпу Геи Пе Спи Спи 376 380 385 390

Ї еи Зег Ре Рнеє Ага Гуз І єи Ага І єи Пе Ага Спіу Сім ТНг І еи бо 406 410 415 420

Ага ап І єи Тр Авр Ттр 5е"г Гуз Нів Авп Геи ТНг Пе Тиг Сп 436 440 445 450 сСіу Гуз І ви Ріє Ре Нів Туг Авп Рго Гуз ГІ еи Сув І єи 5ег Си 451 455 460 465

Пе Нів Гуз Меї Сім Спи МаїЇ Зег Сіу ТНг Гуз Спіу Агу Сп Спи 466 470 475 480

Сім Аз5п Си Гей Гей Гуз Рне 5ег Тут Пе Ага Тнг Зег РнНе Азр 496 500 505 510

Гуз Пе Гей Гей Агу Тгр Си Рго Туг Тр Ро Рго Азр РНе Ага 511 515 510 525

Азп Маї Тниг Си РНне Авр Су Сіп Авр Аа Сув Спу бег Авзп 5ег 541 545 550 555

Тер Тнг Маї Маї Ар Іе Авр Рго Рго І єи Агу Зег Азп Авр Рго 556 560 565 570

Тер Тнг ап Туг Авіа Пе Ре Маї Гуз ТНг І еи Маї Тиг Рне Зег 586 590 595 600

Азр Спи Аго Аго Тнг Туг Спу Аа Гуз Зег Авр Іе Пе Туг Маї 601 605 610 615

Сіп ТАг Авр Аа Тнг Авп Рго 5ег Маї Рго І єи Авр Рго Пе Зег 616 620 625 630 маї Зег Авп 5ег бег Зег С1Іп Пе Пе І ей Гуз Тр Гуз Рго Рго 631 635 640 645 зЗег Авр Рго Авп Стпу Авп ЇІе ТАг Ні Туг І еи Маї Рне Ттр Си 646 650 655 660

Ага Сіп АІа Сім Авр бег С1іи І ви Рне Сі І єи Авр Туг Суз І єи 661 665 670 675

Гуз СЧУу Гей Гуз І ви Рго 5ег Агу ТНг Тр 5ег Рго Рго Рпе Спи 676 680 685 690 зЗег Сім Авр Зег Сп Гуз Нів Авп Стп Зег Спи Туг Спи Авр Зег 691 695 700 705

Аа Счіу Спи Суз Су Зег Сув Рго Гуз ТНг Авр 5ег Сп Пе Гей 706 710 715 720

Ї еи Ніз Азп Маї Маї Рне Маї Рго Агу Гуз Тиг Зег Зег СПУ ТНг 736 740 745 750

Сіу Аа Сім Авр Рго Ага Рго Зег Ага Гуз Агу Ага зе" І еи Спу 751 755 760 765

Азп ап Авр Тпг Рго Сім Спи Ага Суз 5ег Маї Ага Аа Туг Маї 826 830 835 840 зЗег Аіа Ага Тиг Меї Рго Спи Аїа І уз Аа Авр Ар Іе Маї Спу 841 845 850 855

Рго Маї Тниг Ніз Сім Пе Ріє Спи Авзп Авп Маї Маї Ні І еи Меї бо 856 860 865 870

Маї Зег Туг Аг Агу Туг Спіу Ар Сім Спи І еи Нів І еи Суз Маї 886 890 895 900 зег Ага Гуз Ні РНе Аа ГГ еи Сіи Агу Спіу Су Аго ГГ еи Агу Спу 901 805 910 915

Азр ТугІ еи Авр Маї Рго Зег Авп Пе Аа Гуз Пе Пе Пе Спу 946 950 955 960

Ї еи Туг Аа 5ег 5ег Азп Рго Сі Туг І єи 5ег Аа 5ег Авр Маї 991 995 1000 1005

Рпє Рго Суз Зег Маї Туг Ма! Рго Авр Сім Тгтр Спи Маї Зег Аг9 1006 1010 1015 1020 сій Гуз Пе ТАг І єи Геи Агу Спи Гей Сту СПп Спту 5ег Рпе Спу 1021 1025 1030 1035

Меї маї Туг Спи Сну Авзп Аа Ага Ар Іе Пе Гуз Спу Спи Аа 1036 1140 1145 1050

Сім ТАиг Агу Маї Аа Ма! Гуз Тнг Ма! Авп Спи бег Аа 5ег І еи 1051 1155 1160 1065

Рпе Тнг Суз Ніз Ніз Маї Маї Ага І єи І еи Стпу Ма! Ма! Зег Гуз

Ко) 1081 1185 1190 1095

Спу Сп Ро Тнг І єи Маї Ма! Меї Сі І ей Меї Аїа Ні Сіу А5р 1096 1100 1105 1110

Ї єи Гуз Зег ТугІ еи Ага 5ег І ви Ага Рго Сім Аа Спи Авп Авп 1111 1115 1120 1125

Рго Сіу Ага Рго Рго Рго ТНг І єи Сп СПІи Ме! Пе Сіп Меї Аа 1126 1130 1135 1140

Аа Сім Пе Айїа Азр Стпу Меї Аїа Туг Геи Авп Аа Гуз ГГ ув Рпе 1141 11451150 1155 маї Ніз Агу Азр І єи Аїа Аа Ага Азп Суз Меї Маї Аа Ні Авр 1156 1160 1165 1170

Сім ТАг Авр Туг Туг Аг Гуз Стпу Сіу Гуз Спу Геи Г еи Рго Маї 1186 1190 1195 1200

Аг Тгр Меї Аїа Рго Си Зег І єи Гуз Авр Стпу Ма! Рне Тнг ТНг 1201 1205 1210 1215 зЗег Зег Авр Меї Тгр 5ег РНе Су Маї Маї Геи Ттр Си Пе ТНг 1216 1220 1225 1230 зег І ви Аа Спиши Сп Рго Туг Сп Сіу Геи 5ег Авп Сім Сп Маї 1231 1235 1240 1245

Ї еи Гуз РНе Маї Меї Авр Стпу Спу Туг І єи Авр Сп Рго Ар Авп 1246 1250 1255 1260

Сув Рго Сіи Агу Маї Тниг Ар І еи Меї Агу Меї Суз Тгр СіІп Рпе 1261 1265 1270 1275

Авп Рго І уз Меї Агу Рго Тнг Рне І єи Спи Пе Маї Авп І єи І єи 1276 1280 1285 1290

Гуз Азр Авр І еи Ні Рго 5бег Рнє Рго Сіи Маї бЗег Рпе РнНе Ні 1291 1295 1300 1305 зЗег СПи Сім Авп І уз Аа Рго Спи бег Сім Спи Ї еи Спи Меї Спи бо 1306 1310 1315 1320

Рпе Сім Авр Меї Сіи Авп Маї Рго І єи Авр Ага 5ег 5ег Нів Суз 1321 1325 1330 1335

Сп Ага Сім СП Аа Сіу Спу Агу Ар Стпу Спу бег 5ег І еи Спу 1336 1340 1345 1350

Рне Гуз Ага 5ег Туг Спи Спи Нів Пе Рго Тук Тнг Ні Меї Азп 1351 1355 1360 1365

Рго 5ег 1381 1382

Примірний порядок підготовки вихідних поліклональних антитіл до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини виглядає наступним чином. За 7-9 днів до забору крові, для підвищення рівня поліклональних антитіл в потоку крові кролів, їм вводять 1-3 внутрішньовенних ін'єкцій бажаного антигену. Після імунізації, зразки крові використовуються для тестування рівня антитіл. Як правило, максимальний рівень імунної реакції розчинного антигену досягається протягом 40-60 днів після першої ін'єкції антигену. На завершення першого циклу імунізації, кролям відводиться 30-денний реабілітаційний період, після чого з допомогою 1-3 внутрішньовенних ін'єкцій проводиться повторна імунізація.

Для отримання антисироватки з вмістом потрібних антитіл, кров імунізованих кролів збирається і поміщається в 50 мл центрифужну пробірку. Згустки, сформовані на краях пробірки, знімаються дерев'яною лопаткою, а стержень поміщають в згусток посередині пробірки. Після цього кров поміщають в холодильник при температурі близько 40 "С на одну ніч.

На наступний день, згусток на лопатці видаляється, а рідина, що залишилася, центрифугується протягом 10 хвилин при 13000 обертах на хвилину. Супернатант і є цільовою антисироваткою.

Зазвичай, отримана антисироватка жовтого кольору. 2095 МаМз (вагова концентрація) додаються в антисироватку для отримання остаточної концентрації в 0,02 95, після чого до використання її зберігають в замороженому стані при температурі - 20 "С, або при температурі - 707С без додавання МаМз. Для виділення цільових антитіл до С-кінцевого фрагмента бета- субодиниці рецептора інсуліну людини з антисироватки, підходить наступна послідовність твердофазової абсорбції: 10 мл антисироватки кроля розбавляють вдвічі з 0,15 М Масі, після чого додають 6,26 г

Маг?5О», перемішують і витримують протягом 12-16 годин при температурі 4 "С. Осад видаляють центрифугуванням, розводять у 10 мл фосфатного буфера і діалізують у тому ж буфері протягом однієї ночі при кімнатній температурі. Після видалення осаду, розчин наносять на

ДЕАЕ-целюлозну колонку, збалансовану фосфатним буфером. Частка антитіла визначається шляхом вимірювання оптичної щільності елюату при 280 нм.

Виділені неочищені антитіла очищуються за допомогою афінної хроматографії шляхом приєднання отриманих антитіл до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини, що знаходиться на нерозчинному матриксі хроматографічного середовища, з подальшим елююванням концентрованими водними розчинами солей.

Отриманий в результаті буферний розчин, використовується в якості вихідного розчину для процесу гомеопатичного розведення для отримання активованої потенційованої форми антитіл.

Бажана концентрація вихідного розчину матриці з очищеними від антигену поліклональними антитілами кроля до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини становить 0,5-5,0 мг/мл, переважно 2,0-3,0 мг/мл.

Поліклональні антитіла до ендотеліальної МО-синтази можна отримати шляхом застосування подібного процесу з використанням ад'юванта. Як правило, для отримання поліклональних антитіл до ендотеліальної МО-синтази в якості іммуногена (антигена) для імунізації кролів використовується вся молекула бичачої ендотеліальної МО-синтази:

Послідовність ЕС. ІЮ. Мо: 15

Меї Су Авп І єи Гуз бег Маї Спу Сіп Спи Рго Спіу Рго Рго Суз 151015

СПУ Ї єи СУ Ї ви СПУ Ї ви Спу Гей С1у Ї и Суз Спу Гуз Сп Су 16 20 25 30

Рго Аїа 5ег Рго Аа Рго Сім Рго 5ег Ага Аа Рго Аїа Рго Аіа 31 35 40 45

Тиг Рго Ні Аа Рго Авр Ні 5ег Рго Аа Рго Авп 5ег Рго Тиг 46 50 55 60

Геи Тиг Аго Рго Рго Си Сіу Рго Гуз Рне Рго Агу Маї Гуз Авп (510) 61 65 70 75

Тр Си Геи СсГуз ег Пе Тит Туг Авр Тниг ГГ еи Сув Аїа Сп Бег 76 80 85 90

Сп Сп Авр Су Рго Суз ТНг Рго Агу Суз Суз І еи С ув егі єи 91 95100 105

Маї Гей Рго Аг Гуз ГГ еи Сп ТНиг Агу Рго 5ег Рго Спу Рго Рго 106 110 115 120

Рго АїІа Сім Сіп Г еи ГГ еи Бег Сіп Аа Ага Ар Ре Іе Авп Сп 121 125 130 135

Туг Туг Зег Зег Пе Гуз Агу Зег СГ ув ег Сп Аа Ні Сім Си 136 140 145 150

Ага ГІ еи Сп Спи Маї Спи Аїа Си Маї Аа 5ег ТАг Спу Тк Туг 151 155 160 165

Ні І еи Агу Сім Бег Сім І єи Маї РНе Сіу Аа Гуз Сіп Аа Ттр 166 170 175180

Агу Авп Аїа Рго Агу Суз Маї Сіу Аго Пе Сп Тр Стпу Гуз Гей 181 185 190 195

Сіп Маї Ріє Азр Аїа Агу Авр Суз 5ег Зег АІа Сип Сім Меї Рпе 196 200 205 210

Тиг Тут Пе Сув Авп Ніз Іе Гуз Туг Аіа ТНиг Авп Аго Сіу Авп 211 215 220 225

Ї еи Агу 5ег Аа Іе Тнг Маї РНе Рго Сп Агу Аїа Рго Сіу Агд 226 230 235 240

Сіу Азр РНеє Ага Іе Тгтр Авп 5ег ап ГІ еи Маї Ага Туг Аіа Спу 241 245 250 255

Туг Агу Сп Сіп Ар аГуз ег Маї Агу Спу Ар Рго Аа Азп Маї 256 260 265 270 сій Пе Ти Спи Гей Суз Пе Сіп Нів Спу Тр Тиг Рго Спу Авп 271 275 280 285

Сіу Агу Ре Азр Маї І еи Рго І єи Геи І ви Сп Аа Рго Ар Сі 286 290 295 300

Аа Ро Си І ви Рне Маї І еи Рго Рго Сім І єи Маї І єи Сіи Маї 301 305 310 315

Рго І єи Си Ні Ро ТНг І єи Спиши Тер РНе Аа Аїйа І єи Спу І ей 316 320 325 330

Ага Тгр Туг Айа І єи Рго Айа Маї 5ег Азп Меї І єи Гей Спи Пе 331 335 340 345

Спу СИУ І єи См Рне 5ег Аа Айїа Рго РнНе 5ег Спу Ттр Туг Меї 346 350 355 360 зег Тпг Си Пе Спу ТНг Агу Авп Гей Сув Авр Рго Ні Аг9 Туг 361 365 370 375

Азп Пе Гей Сім Авр Маї Аіа Ма! Суз Меї Авр І еи Авр ТНг Ага 376 380 385 390

Тиг Тнг Зег Зег ГГ еи Тр Гуз Авр Гуз Аїа Аа Маї Спи Пе Авп 391 395 400 405

Ї еи Айїа Маї І еи Ні бег РНе Сп Гей Аїа Гуз Маї ТАг Пе Маї 406 410 415 420

Авр Ні Ні Аа Аа Тнг Маї бег Рне Меї Гуз Нів І єи Авр Авп 421 425 430 435 сій Сп Гуз Аа Агу Спу Спу Сув Рго Аа Авр Тгр Аа Тгтр Пе 436 440 445 450 маї Рго Рго Ме Зег СГ ув ег І еи ТНиг Рго Маї Рне Нів Сіп Спи 451 455 460 465

Меї Ммаї Авп Туг Іе І єи бег Рго Аіа Рнє Аг Туг Сп Рго Азр 466 470 475 480

Рго Тгтр Гуз ау Зег Аіа Тниг Гуз Спу Аа Сту Пе Тнг Ага Гуз 481 485 490 495

Гуз Тниг РНе Гуз Сім Маї Аїа Авзп Аа Маї ГГ уз Пе Бег Аа 5ег 496 500 505 510

Ї ви Меї Спу Тнг Гей Меї Аїа Гуз Агу Маї Гуз Аа Тнг Іе І еи бо 511 515510 525

Туг Аіа Зег Си ТАг Стпу Аг Аа Сіп Зег Туг Аіа Сп Сіп І еи 526 530 535 540

Су Ага І єи Ріє Ага Гуз Аа РНе Авр Рго Ага Маї І єи Сув Меї 541 545 550 555

Ар Спи Туг Азр Маї Ма! Зег І еи Си Нів Спи Аа І єи Ма! І єи 556 560 565 570 маї Ма! Тнг Зег Тнг Рне Сіу Азп Спу Авр Рго Рго Сім Авп Сіу 571 575 580 585

Сіи Зег Рпе Аїа АПа Аїйа І єи Меї Спи Меї Зег СПу Рго Туг Авп 586 590 595 600 зЗег Зег Рго Ага Рго Сім Сп Нів Гуз 5ег Туг Гуз Пе Агу Рпе 601 605 610 615

Азп Зег Ма! Зег Суз Зег Авр Рго І єм Маї Зег 5ег Тгтр Аго Ага 616 620 625 630

Гуз Аг Гу Спи Бег Зег Азп Тиг Авр 5ег Аа Сіу Аа І ви Спу 631 635 640 645

Тиг Ге Агу Рпе Суз Маї Рпе Стпу Геи Су 5ег Ага Аа Туг Рго 646 650 655 660

Ні Рне Суз Аа Рне Аїа Аго Аа Маї Авр ТНг Ага І єи Сім Спи 661 665 670 675

Ївеи Спу Спу Спи Аго І єи Гей Сп Гей СпПу Сп Спу А5р Сім Гей 676 680 685 690

Сув Спу Сп Си Спи Аа Рне Аго Сту Тр Айа Гуз Аа Аа Рне 691 695 700 705

Сіп Аа Зег Суз Сім Тит Рпе Суз Маї Сіу Спи Спи Аа Гуз Аа 706 710 715 720

Аа Аа Сіп Авр Іе РНе 5ег Рго Гуз Агу Зег Тр Гуз Агу Сп 721 725 730 735

Аго Туг Ага Геи Зег Тпг ап Аа Спи Спу Гей Сіп Г еи Гей Ро 736 740 745 750

СТУ І єи Пе Ні Маї Ніз Агу Ага Гуз Меї РНе ап Аїа Тнг Маї 751 755 760 765

Ї еи Зег Маї Спи Авп Гей Сіп бЗег Зег Гуз 5ег ТНг Ага Аа ТНг 766 770 775 780

Пе Геи Маї Аго І єи Авр ТАг Аа Спу Сип СПи Спу Гей Сп Тут 781 785 790 795

Сіп Рго слу Авр Нів Пе СПУ Пе Сув Рго Рго Авп Агу Рго Сіу 796 800 805 810

Ї еи Маї Спи Аа Г еи І еи 5ег Ага Маї Спи Авр Рго Рго Ріо Рго 811 815 820 825

ТАиг Сім Бег Маї Аа Маї Спи Стпп ей Си Гуз СІ уз ег Рго Спу 826 830 835 840

Сіу Рго Рго Рго 5ег Тгр Маї Агу Авр Рго Ага Гей Рго Рго Суз 841 845 850 855

ТигГеи Агу Сп Айа І єи Тиг Рне Рне ГГ еи Авр Іе Тнг 5ег Рго 856 860 865 870

Рго 5ег Рго Ага І єи Гей Ага І еи І еи 5ег ТНг І єи Аа Сіи Си 871 875 880 885

Рго Зег Си Сп Сп Спи Гей Спи ТНг Гей Бег Сіп Авр Рго Аг9 886 890 895 900

Аго Туг См Сім Тр Гуз Тр Рнеє Агу Суз Рго ТАг І еи Гей Си 901 805 910 915 маї Геи Сім Сіп Рне Рго 5ег Маї Аа Г еи Рго Аїа Рго Г еи І ви 916 920 925 930

Ї еи Тиг Сп І єи Рго Гени І єи Сп Рго Аго Туг Туг Зег Ма! Зег 931 935 940 945 зЗег Аа Рго Авп Аа Ні Рго Сіу Спи Маї Ніз І єи Тниг Маї Аа 946 950 955 960 маї Геи Аа Туг Агу Тиг Сіп Азр Спу Геи Су Рго ГГ еи Нів Туг бо 961 965 970 975

Сіу Ма! Сув 5ег ТНг Тгр І єи Зег Сп І еи Гуз Тиг Спу Авр Рго 976 980 985 990 маї Рго Суз РНе Іе Ага ау Аїа Рго 5ег РНе Ага ГГ єи Рго Рго 991 995 1000 1005

Азр Рго Туг Маї Рго Суз Іе І еи Маї Спу Рго Спу Тиг Спу Пе 1006 1010 1015 1020

Аа Рго РНе Ага ау РНе Тгтр Сп Сім Ага Геи Нів Ар Іе Спи 1021 1025 1030 1035 зЗег Гуз СпПу Геи Сп Рго Аа Рго Меї ТНг Геи Маї Ре Спу Суб 1036 1040 1045 1050

Ага Суз 5ег Сп І ей Ар Ніз І єи Туг Агу Авр Си Маї Сіп Авр 1051 1055 1060 1065

Аа Сіп Сім Агу Спу Ма! Рпє Сіу Агу Маї І еи ТАг Аа Рпе 5ег 1066 1070 1075 1080

Аго Си Рго Авр 5ег Рго Гуз Тнг Туг Ма! СіІп Авр Пе Гей Аг9 1081 1085 1090 1095

Тиг ами Ге Аа Ага Сім Маї Ніз Ага Маї І еи Сувз І еи Си Агд 1096 1100 1105 1110

Стпу Ніз Меї Рнеє Маї Суз Сіу Азр Маї Тнг Меї Аа Тнг 5ег Маї 1111 1115 1120 1125

Ї еи Сп Тнг Маї Сип Агу Іе І єи Аа Тнг Спи Спіу Азр Меї Си 1126 1130 1135 1140

І еи Азр Си Аїа Сіпу Авр Маї Пе Спу Маї І єи Ага Ар Сп Сп 1141 1145 1150 1155

Ага Туг Ніз Сім Авр Пе Рпє Сту Геи ТАг І еи Ага Тнг Сп Спи 1156 1160 1165 1170 маї Тнг Зег Ага Іе Ага Тиг Сп бег Рне 5ег І ви Сп Спи Ага 1171 11751180 1185

Нів І еи Аго Су Аа Маї Рго Тгр Аа Рне Авр Рго Рго Су Рго

Ко) 1186 1190 1195 1200

Азр Тиг Рго апу Рго 1201 1205

Поліклональні антитіла до ендотеліальної МО-синтази можна також отримати з використанням всієї молекули ендотеліальної МО-синтази наступної послідовності:

Послідовність ЕС. ІЮ. Мо: 16

Меї Спу Авп Геи Гуз 5ег Ма! Аіа Сип Спи Рго Спу Рго Рго Суб 151015

СІУ Ї єи СУ Ї ви СПУ Ї ви Спу Гей С1у Ї еи Суз Спу Гуз Сп Су 16 20 25 30

Рго Аа Тиг Рго Айїа Рго Сім Рго 5ег Ага Аїйа Рго Аа 5ег І еи 31 35 40 45

І еи Рго Рго Аїа Рго Сти Нів 5ег Рго Рго 5ег Зег Рго Геи ТНг 46 50 55 60

Сіп Рго Рго Сім СПу Рго Гуз РНе Рго Ага Маї Гуз Авп Тр Сі 61 65 70 75 ма! аГ уз ег Пе Тнг Туг Авр ТНг І єи Зег Аа Сіп Аа Сіп Сп 76 80 85 90

Азр Стпу Рго Суз ТНг Рго Агу Агу Суз І єи СГ уз ег І еи Ма! Рне 91 95100 105

Рго Ага Гуз І еи Сп Спу Агу Рго 5ег Рго Спу Рго Рго Аа Рго 106 110 115 120 сій іп Гей ГГ еи 5ег Сп Аа Агу Авр РНе Іе Авп ап Туг Туг 121 125 130 135 зЗег Зег Пе Гуз Ага 5ег СГ ув ег Сп Аа Ніз Спи Сп Агу Гей 136 140 145 150

Сіп Сім Маї Спи Аїа Спи Маї Аїа Аа Тиг Спу ТАг Туг Сп Гей 151 155 160 165

Агу Спи Зег Спи І ви Ма! Рне Су Аа Гуз Сіп Аа Тгр Агу Авп 166 170 175180 (510) Аа Рго Ага Суз Маї Сіу Ага Пе Сіп Тгр Спу Гуз І еи Сп Маї

181 185 190 195

Рпе Ар Аа Ага Авр Суз Агу 5ег Аа Сип Сіи Меї РНе ТАг Туг 196 200 205 210

Пе Суз Авп Ніз Пе Гуз Туг Аа ТАиг Авп Аго Стпу Авп ГГ еи Агу 211 215 220 225 зЗег Аа Пе ТНг Ма! Рне Рго Сіп Агу Суз Рго Сіу Агу Спу Авр 226 230 235 240

Рпє Ага Іе Тгр Авп зЗег ап І еи Маї Аго Туг Аіа Спу Туг Ага 241 245 250 255

Сіп Сп Авр су 5ег Маї Агу Сіу Авр Рго Аїа Авп Маї Сім Пе 256 260 265 270

Тигаїш Геи Сув Пе Сп Нів Спу Ттр ТАг Рго Сіу Авп Стпу Аго 271 275 280 285

Рпеє Ар Маї І еи Рго І єи ГІ еи ГГ еи Сп Аа Рго Авр Сім Рго Рго 286 290 295 300 сій Геи Рпе Гец ГГ еи Рго Рго Сім І еи Маї І еи Сім Маї Рго І еи 301 305 310 315

Сім Нів Рго ТНг Геи Сім Тер Рне Аїа Аа І єи Спу Ге Аго Ттр 316 320 325 330

Туг Аа І єи Рго Аа Маї 5ег Азп Меї І еи І еи Спи Пе Спу Спу 331 335 340 345

Їеи Спи РНе Рго Аїа Аа Рго Рне 5ег СІу Ттр Туг Меї Зег Тиг 346 350 355 360

Сі Ме Спу Тк Агу Авп Ге Сув Авр Рго Ні Аго Туг Авп Їе 361 365 370 375

Ї ви Спи Авр Маї Айа Маї Суз Меї Азр І єи Ар ТАг Аго ТАг ТНг 376 380 385 390 зЗег ЗегіІ еи Тгр Гуз Авр Гуз Аїа Аїа Ма! Сім Пе Авп Маї Аа 391 395 400 405

Коо) маї Гей Нів 5ег Туг Сп І еи Аа Гуз Ма! Тк Пе Маї Авр Ніб 406 410 415 420

Нів Авіа Аіа Тнг Аа бег Рнє Меї ГГ уз Нів І еи Сіи Авзп Си Сп 421 425 430 435

Гуз АІа Агу Спіу Спу Сувз Рго Аа Азр Тр Аа Тгр Іе Маї Рго 436 440 445 450

Рго Іе 5ег С уз ег І єи Тнг Рго Маї Рне Ніз Сіп Спи Меї Маї 451 455 460 465

Азп Туг РНе Геи Зег Рго Аїа Рне Ага Туг Сп Рго Авр Рго Ттр 466 470 475 480

І уз СІ уз ег Аа Аа Гуз Спу Тиг Спу Пе Тнг Ага Гуз Гув ТНг 481 485 490 495

Рпє Гуз Спи Маї Аа Авзп Аа Маї ГІ уз Пе 5ег Аа 5ег І еи Меї 496 500 505 510

Сіу Тнг Маї Меї Аїа Гуз Ага Маї Гуз Аїа Тнг Пе Геи Туг Спу 511 515 510 525 зег Сім ТАг Спу Аго Аа Сп Зег Туг Аіа Сп Сіп І еи СПу Ага 526 530 535 540

Ї еи Рнє Аг Гуз Аїа Ріє Ар Рго Аго Маї І еи Су Меї Авр Си 541 545 550 555

Туг Авр Маї Маї 5ег І єи См Нів Спи Тнг І єи Маї І єи Маї Ма! 556 560 565 570

Тиг Зег Тиг Рпе Стпу Авп Су Авр Рго Рго Си Авп Спу СПми Зег 571 575 580 585

РНе Аїа Айа Аа І еи Меї Сіи Меї Зег Сіу Рго Туг Авп 5ег 5ег 586 590 595 600

Рго Аг Рго Си Сіп Нів Гуз Зег Туг Гуз Пе Аго Рпе Авп 5ег 601 605 610 615

Пе Бег Сувз 5ег Авр Рго І ви Маї 5ег Зег Тгр Ага Аго Гуз Ага 616 620 625 630 бо Гуз Спи Бег Зег Азп ТНиг Авр 5ег Аа Сту Аа І еи Спу ТАг ЇЇ еи

631 635 640 645

Агу РНе Суз Маї Ре Су ГІ єи СГ уз ег Ага Айа Туг Рго Ні Рпе 646 650 655 660

Сув Аа РНе Аїа Агу Аїа Маї Авр Тиг Аг І ви Спи Спи Гей Спу 661 665 670 675

Спу Спи Ага Ї єи Гей Сп ЇЇ ви Спу Сіп Спіу Авр Сі Ї ви Сув Су 676 680 685 690

Сіп Спи Си Айа РНеє Агу Су Тгр Аа Сіп Айа Аа РНе Сіп Аа 691 695 700 705

Аа Суз Сіи Тиг Рне Суз Маї Сіу Спи Авр Аа Гуз Аа Аа Аіа 706 710 715 720

Аго Авр Іе Ре 5ег Рго Гуз Аг 5ег Тр Гуз Агу Сп Аго Туг 721 725 730 735

Ага І єи 5ег АІа Сп Аіа Спи СПУ Ї ей Сп І єи І єи Рго Су І єи 736 740 745 750

Пе Ні Маї Ніз Агд Ага Гуз Меї Рне Сп Аа Тнг Пе Ага зЗег 751 755 760 765 маї Сім Авп І еи Сп Зег Зег І уз Зег ТАг Агу Аа Тнпг Пе ГГ еи 766 770 775 780 маї Агу Геи Авр Тит Спу Счу Сп сти Спу Гей Стп Туг Сп Рго 781 785 790 795

Сіу Авр Ні Пе Сіу Маї Сув Рго Рго Авп Аг Рго Су ГІ еи Маї 796 800 805 810

Сім Айа І єи Гей Зег Агу Маї Сім Авр Рго Рго Аа Рго Тнг Си 811 815 820 825

Рго Маї Аа Маї Спи Сіп Гей СП Гуз Спу Зег Рго Спіу Спіу Рго 826 830 835 840

Рго Рго Сіу Тгтр Маї Агу Азвр Рго Аг Г єи Рго Рго Суз ТНг І ви 841 845 850 855

Коо) Аг ап Аа Геи ТАг РНе Рне І єи Авр Іе ТНг Зег Рго Рго Зег 856 860 865 870

Рго Сп І еи Ге Аго ГГ еи Геи 5ег ТНг І еи Аа Сім Спи Рго Аг9 871 875 880 885

Сіи Сп сп Спи Гей Стіи Аа Гей Зег Сп Авр Рго Аг Аго Туг 886 890 895 900

Сім Спи Тгтр Гуз Тгтр Рнє Ага Суз Рго ТНг Гей ей Спи Маї І еи 901 805 910 915 сій Сп Ре Рго 5ег Маї Ага Геий Рго Айа Рго І еи І єи Геи ТНг 916 920 925 930

Сіп Ї еи Рго І єи Геи Сп Рго Агу Туг Туг Зег Ма! Зег Зег Аіа 931 935 940 945

Рго Зег Тнг Ні Рго Спу Спи Пе Ніз І еи Тниг Маї Аа Маї І єи 946 950 955 960

Аа Туг Агу ТНг Сп Авр сту Геи Су Рго ГГ еи Ні Туг Спу Маї 961 965 970 975

Сув Зег ТНг Тр Геи Зег Сп Геи Гуз Рго Спу Авр Рго Маї Рго 976 980 985 990

Сув Ре Іе Агу Сіу Аа Рго бег Рнє Агу Геи Рго Рго Авр Рго 991 995 1000 1005 зег І ви Рго Суз Пе Геи Маї Спу Рго Спу ТАг Спу Пе Аа Рго 1006 1010 1015 1020

Рпє Аг Сіу Ріє Ттр Сп Сім Ага Гей Ні Авр Пе Спи 5ег Г ув 1021 1025 1030 1035

СПУ Ї єи Сп Ро Тнг Рго Меї ТнНг Гей Ма! Рне Сіу Суз Ага Сувз 1036 1040 1045 1050 зЗег Сп Г еи Авр Ніз І еи Туг Ага Авр Си Маї Сіп Авп Аа Сп 1051 1055 1060 1065

Сіп Ага Сіпу Маї Рпе Сту Аг Маї І еи Тнг Аа Рне 5ег Агу Сі 1066 1070 1075 1080 (510) Рго Авр Авп Рго Гуз Тпг Туг Маї Сп Авр Іе Гей Агу ТНг Спи

1081 1085 1090 1095

Ї еи Айва Аа Си Маї Ніз Агу Маї І єи Суз І єи Си Ага Спу Нів 1096 1100 1105 1110

Меї Рне Маї Суз Сіу Азр Ма! Тнг Меї Аа Тнг Авп Маї І єи Сп 1111 11151120 1125

ТНг Маї Сип Ага Іе І еи Аа Тнг Спи Спіу Азр Меї Сі І еи Азр 1126 1130 1135 1140

Сім Аа Сіу Азр Ма! Пе Сіу Ма! Геи Агу Авр Сп Сп Аго Туг 1141 11451150 1155

Ніз Сі Авр Пе Рпє Сту Геи ТАг І еи Ага Тиг Сп Спи Ма! ТНг 1156 1160 1165 1170 зег Ага Пе Аго ТАг Сп Зег РНе 5ег І ви Сп Спи Агу Сп Ї ей 1171 11751180 1185

Аго Сту Аа Маї Рго Тгр АІа Рне Авр Рго Рго Сіу Зег Авр ТНг 1186 1190 1195 1200

Авп Бегї Рго 1201 1203

Наступна послідовність фрагмента ендотеліальної МО-синтази вважається найбільш підходящими антигенами:

Послідовність ЗЕ. ІЮ. Мо: 17

Рго Тер АіІа Рпе 1192 1195

Послідовність ЕС. ІЮ. Мо: 18

Су Аїа Маї Рго 1189 1192

Послідовність ЕС. ІЮ. Мо: 19

Аг9 1185

Коо) 1186 1190 1195 1200

Азр Тиг Рго аїпу Рго 1201 1205

Послідовність ЕС. ІЮ. Мо: 20

Аа РНе Ар Рго Рго ау Рго 1194 1195 1200

Азр Тиг Рго апу Рго 1201 1205

Послідовність ЗЕО. ІЮ. Мо: 21

Ні І еи Аго Су Аа Маї Рго Тгр Аіа Рпе Азр 1186 1190 1195 1196

Послідовність ЕС. ІЮ. Мо: 22

Нів І еи Аго Су Айа Маї Рго Тгр Аа Рне Авр Рго Рго Сіу Рго 1186 1190 1195 1200

Азр Тиг Рго апу Рго 1201 1205

Активовану потенційовану форму кожного компонента композиції можна приготувати з вихідного розчину шляхом гомеопатичного потенціювання, використовуючи метод пропорційного зменшення концентрації послідовним розведенням 1 частини кожного попереднього розчину (починаючи з вихідного розчину) в 9 частинах (для десятинних розведень), або в 99 частинах (для сотенних розведень), або в 999 частинах (для тисячних розведень) нейтрального розчинника, в поєднанні з зовнішнім впливом. Як правило, для кожного подальшого розведення для отримання необхідного рівня активності, або фактору розведення, використовуються окремі контейнери. Цей метод вважається загальноприйнятим в гомеопатії. Див, наприклад, М. 5спуларе "Нотеораїніс тедісіпев", М., 1967, р. 14-29, посилання на який містяться в цьому документі.

Наприклад, для приготування 12-сотенного розведення (позначається як С12), одна частина вихідного матричного розчину антитіл, наприклад, до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини, з концентрацією 3,0 мг/мл розводиться у 99 частинах нейтрального водного або водно-спиртового розчинника (переважно, 15 95-етиловий спирт), а потім бо вертикально струшується багато разів (10 і більше) для отримання першого сотенного розведення (позначається як С1). 2-ге сотенне розведення (02) отримують з 1-го сотенного розведення С1. Для приготування 12-го сотенного розведення С12 ця процедура повторюється 11 разів. Таким чином, 12-е сотенне розведення С12 представляє собою розчин, отриманий з допомогою 12 послідовних розведень однієї частини вихідного матричного розчину антитіл до

С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини з концентрацією 3,0 мг/мл у 99 частинах нейтрального розчинника в різних контейнерах, що еквівалентно сотенному гомеопатичному розведенню С12. Аналогічні процедури з відповідним коефіцієнтом розбавлення виконуються для отримання розведень С30 і С200. Проміжні розведення можуть застосовуватися на бажаній біологічній моделі для перевірки активності. Кращими активованими потенційованими формами обох антитіл, що містять комбінацію винаходу, вважається суміш розведень С12, С30 та 0200. При використанні суміші різних гомеопатичних розведень (в основному сотенних) активної речовини в якості компонентів біологічно активної рідини, кожен компонент композиції (наприклад, С12, С30, С200) готується окремо, відповідно до описаної вище процедури, до отримання передостаннього розведення (наприклад, до отримання С11, С29 і С199, відповідно), а потім одна частина кожного компонента поміщається в один контейнер, відповідно до складу суміші, і змішується з необхідною кількістю розчинника (наприклад, з 97 частинами для отримання сотенного розведення).

Активна речовина може використовуватися як суміш різних гомеопатичнихрозведень, наприклад, десяткових та/або сотенних (020, С30, С100 або С12, С30, С50 і т.д.), ефективність якої визначається експериментально шляхом тестування розведень на відповідних біологічних моделях, наприклад, на моделі, наведеній в цьому документі в прикладах.

В процесі зниження потенціювання та концентрації, вертикальні струшування можуть замінятися зовнішнім впливом ультразвуку, електромагнітних полів або будь-якими іншими процесами зовнішнього впливу, які використовуються в гомеопатії.

Як правило, фармацевтична композиція винаходу знаходиться у вигляді рідини чи твердої лікарської форми. Найкращою рідкою формою фармацевтичної композиції вважається суміш у співвідношенні 1:1 активованої потенційованої форми антитіл до С-кінцевого фрагмента бета- субодиниці рецептора інсуліну людини і активованої потенційованої форми антитіл до ендотеліальної МО-синтази. Відповідним носієм у рідкому стані є вода або водно-етил-спиртова

Зо суміш.

Тверду лікарську форму фармацевтичної композиції винаходу можна отримати шляхом імпрегнування твердого, фармацевтично прийнятного носія сумішшю активованої потенційованої форми водних або водно-спиртових розчинів активних компонентів, які змішуються, як правило, у співвідношенні 1:1 і використовуються в рідкій лікарській формі. Крім того, носій можна імпрегнувати послідовно в кожному відповідному розведенні. Обидва методи імпрегнування вважаються прийнятними.

Як правило, фармацевтична композиція в твердій лікарській формі готується з гранул фармацевтично прийнятного носія, попередньо насичених водними або водно-спиртовими розведеннями активованої потенційованої форми антитіл до С-кінцевого фрагмента бета- субодиниці рецептора інсуліну людини і активованої потенційованої форми антитіл до ендотеліальної МО-синтази. Тверда лікарська форма може відповідати будь-якій формі, прийнятій у фармацевтичній сфері, в тому числі у вигляді таблеток, капсул, пастилок для розсмоктування та в іншій формі. У якості неактивних фармацевтичних інгредієнтів можна використовувати глюкозу, сахарозу, мальтозу, крохмаль, ізомальтози, ізомальт та інші моно-, оліго- і полісахариди, які застосовуються у виробництві фармацевтичних препаратів, а також технологічні суміші вищевказаних неактивних фармацевтичних інгредієнтів 3 іншими фармацевтично прийнятними наповнювачами, наприклад з ізомальтом, кросповідоном, цикламатом натрію, натрію сахарином, безводною лимонною кислотою і т.д.), включаючи змащувальні, розпушуючі, зв'язуючі речовини і барвники. Найкращими носіями є лактоза і ізомальт. Фармацевтична лікарська форма може додатково включати стандартні фармацевтичні наповнювачі, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, стеарат магнію.

Для приготування твердих лікарських форм для перорального застосування, 100-300 мкм гранули лактози імпрегнують водними або водно-спиртовими розчинами активованої потенційованої форми антитіл до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини і активованої потенційованої форми антитіл до ендотеліальної МО-синтази в співвідношенні 1 кг розчину антитіл до 5 або 10 кг лактози (1:5-1:10). Для здійснення імпрегнування, гранули лактози піддаються насиченню та зрошенню в псевдозрідженому киплячому шарі відповідного устаткування (наприклад, "Нианііп Ріювнцар" виробництва Нацшіп

Стр) з наступним просушуванням в потоці повітря, нагрітому при температурі нижче 40 "6. бо Передбачувану кількість висушених гранул (від 10 до 34 вагових частин), насичених активованою потенційованою формою антитіл, поміщають в змішувач і змішують з 25 до 45 ваговими частинами "ненасиченої" чистої лактози (використовується в цілях скорочення витрат, спрощення і прискорення технологічного процесу без зниження ефективності лікування), разом 3 0,1 до 1 вагової частини стеарату магнію, і від З до 10 вагових частин мікрокристалічної целюлози. Отримана таблетмаса рівномірно змішується і таблетується шляхом прямого сухого пресування (наприклад, в таблетковому пресі Котесп-ХІ 400) для отримання круглих таблеток масою від 150 до 500 мг, переважно 300 мг. Після таблетування, отримані 300 мг таблетки насичуються водно-спиртовим розчином (3,0-6,0 мг/таблетку) суміші 3 активованої потенційованої форми антитіл до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини і активованої потенційованої форми антитіл до ендотеліальної МО-синтази. Кожен компонент комбінації, який використовується для імпрегнування носія, перебуває у вигляді суміші сотенних гомеопатичних розведень, бажано, С12, С30 і С200.

Хоча винахід не обмежується будь-якою конкретною теорією, однак, вважається, що активована потенційована форма антитіл, описана в цьому документі, не містить молекулярної форми антитіл в тій кількості, яка необхідна для виявлення такою молекулярною формою біологічної активності. Біологічна активність комбінованого препарату винаходу повністю продемонстрована в наведених прикладах.

Фармацевтична композиція винаходу може використовуватися та застосовуватися пацієнтами, що мають будь-який тип діабету.

Зазначена фармацевтична композиція може використовуватися в лікуванні цукрового діабету в якості монотерапії гіперглікемії і в якості комплексної терапії як доповнення до терапії з заміщення інсуліну; талабо з пероральними цукрознижувальними препаратами, такими як бігуаніди (метформін); сульфонілсечовини (глібенкламід, гліпізид, гліклазид, гліквідон, глімепірид); тіазолідиндіони (розиглітазон), інгібітори альфа-глюкозидази (акарбоза) і т.д.; а також як доповнення до супровідної терапії цукрового діабету з метою усунення ускладнень, пов'язаних з діабетом.

Як показано в наведених прикладах, використання комбінації винаходу пацієнтами покращує рівень глюкози в крові.

Приклади

Приклад 1.

У процесі двох експериментальних досліджень вивчався вплив антитіл до С-кінцевого фрагмента В-субодиниці рецептора інсуліну, офінно-очищених на антигені, в над малій дозі, отриманій шляхом максимального розведення вихідного матричного розчину 10072, 10030, 100200 раз (НМД анти-РІ - ШІ 0 апіі-ІК), вплив антитіл до ендотеліальної МО-синтази, афінно-очищених на антигені, в над малій дозі, отриманій шляхом максимального розведення вихідного матричного розчину 10072, 10030, 100209 раз (НМД анти-емос - ШІ О апіі-емоб5), а також вплив поєднання над малих доз антитіл до С-кінцевого фрагмента В-субодиниці рецептора інсуліну та над малої дози антитіл до ендотеліальної МО-синтази (ШІ О апіі-ІВ--ШІ О апіі-еМмоб5).

За критеріями Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), цукровий діабет (І і ІЇ типу) характеризується підвищенням рівня глюкози в крові (гіперглікемія) і порушенням толерантності до глюкози. Останнє може бути результатом аномальної секреції інсуліну і/або зниженням чутливості периферичних тканин до інсуліну. Тест на толерантність до глюкози, який грунтується на динамічній оцінці здатності тканин організму використовувати глюкозу, вважається дієвим методом оцінки порушення толерантності тіла до глюкози.

Дослідження 1.

У дослідження були включені 150 самців щурів лінії М/ізіаг (вага на початку дослідження - 250-300 г, вік 3,5-4 місяці). 10 щурів залишалися здоровими. Решті внутрішньовенно вводили стрептозотоцин в дозі 50 мг/кг (для створення експериментальної моделі цукрового діабету). За 72 години після введення ін'єкції стрептозотоцину, щурі, рівень глюкози яких в плазмі крові становив не менше 12 ммоль/л були відібрані та розділені на 7 груп (20 щурів у кожній), які протягом 21 дня приймали дистильовану воду (5 мл/кг/ день, один раз в день внутрішньошлунково), інсулінф (8 од/кг/день, підшкірно), Розиглітазонфб (8 мг/кг/день, два рази на день, внутрішньошлунково), ШІ О апіі-ІВ (2,5 мл/кг/добу в обсязі 5 мл/кг/день, один раз в день, внутрішньошлунково), ШО апіі-ІВ-ШЇО апі-емо5 (5 мл/кг/день, один раз в день, внутрішньошлунково), а також поєднання РозиглітазонуФ та інсулінуФ, або ШІ О апі-ІВя-Ш о апіі-еМО5 з інсуліномФ), відповідно до режимів, що відповідають кожному препарату (про що говориться вище). Здорові щурі отримували дистильовану воду в тому ж обсязі. На 7, 14 і 21 день введення ін'єкцій препаратів щурам, з допомогою ферментного методу (метод глюкозооксидази), використовуючи набори "Глюкоза-ФКД" (Росія) було натще виміряно рівень бо глюкози в плазмі крові.

Пероральний тест на толерантність до глюкози (ПТТГ) був виконаний на 14 день дослідження (14 день застосування препарату) за стандартною методикою (Дю Виньо і Карр, 1925). Щурів не кормили, давали лише воду протягом 18 годин. За 60 хв до початку випробування їм в останній раз дали препарати дослідження. Здорові щурі приймали в тому ж обсязі дистильовану воду. Глюкоза приймалась перорально у вигляді 50 95 розчину глюкози в воді за масовою часткою (1 г/кг ваги щура). Сироватка глюкози зі зразку крові з хвостової вени вимірювалась за допомогою набору "Глюкоза-ФКД" (ТОВ "Фармацевтична та клінічна діагностика", Росія, млум/.їКа.ги) на 0, 30, 60, 90, 120 хв. Після цього протягом довгого часу вимірювалась середня концентрація глюкози в крові відносно площі під фармацевтичною кривою (АОС).

Ін'єкції стрептозотоцину призвели до істотного збільшення глюкози в плазмі крові щурів в порівнянні зі здоровими щурами (18 ммоль/л в порівнянні з 3,5 ммоль/л, р«е0,05). У групі ШО апі-ІК на 7, 14, 21 день після введення ін'єкцій препарату, рівень глюкози знизився в середньому на 22-2895 в порівнянні з контрольною групою; однак різниця не досягла статистично значного рівня. Поєднання ЦІ 0 апі-ІК та апіі-емо5 виявилося біль ефективним; на 14 та 21 день дослідження зниження рівня глюкози становило 47 95 та 42 95, відповідно (р«е0,05 в порівнянні з контрольною групою). Вихідний препарат, Розиглітазон, також зменшив рівень глюкози на 14 та 21 день дослідження; при цьому, результат досяг статистично значного рівня лише на 14 день дослідження (36 95, р«е0,05 в порівнянні з контрольною групою).

Виявилося, що інсулін, який вводився в розмірі 72 ефективної дози (вибраної протягом початкового дослідження), найкраще знижує рівень глюкози на всіх періодах відстеження (до рівня групи здорових тварин). (Фігура 1). Слід зауважити, що у дослідженні використовувався інсулін швидкої дії, а рівень глюкози в плазмі крові вимірювався за 1 годину після його введення, що також вплинуло на дію 72 дози інсуліну на рівень глюкози в крові. Однак, з урахуванням вказаного, не можна було повністю визначити вплив комбінованого застосування інсуліну та Розиглітазону, або інсуліну та комплексу ЦІ О апіі-ІВ--апіі-еМмо5.

Порушення толерантності до глюкози (скорочення використання глюкози організмом) вважається найважливішим показником в діагностиці та лікуванні цукрового діабету. Що стосується здорових тварин, результати перорального тесту на толерантність до глюкози (14

Зо день введення ін'єкцій препарату) показали, що окреме застосування комплексного препарату

ОГО апі-ІВА--апіі-емМмо5 та інсуліну найефективніше підвищувало толерантність до глюкози.

Розиглітазон також знижував концентрацію відносно площі під фармацевтичною кривою (підвищена толерантність до глюкози); однак ефективність не була статистично значною на відміну від контрольної групи (Фігура 2).

Дослідження 2.

У дослідження були включені 36 самців щурів лінії (зої0о-КаКілакі (вага на початку дослідження - 250-280 г, вік - 10-12 тижнів). Щурі цієї лінії характеризуються спонтанним розвитком інсуліно-залежного діабету. Тварини були розділені на З групи (12 щурів у кожній) і отримували дистильовану воду (5 мл/кг один раз на день, внутрішньошлунково), або ЦІ О апіі-ІВ (2,5 мл/кг один раз на день, внутрішньошлунково), або ШІ О апіі-ІВ--апіі-еМоз (5 мл/кг один раз на день, внутрішньошлунково) протягом 28 днів. Рівень глюкози в плазмі крові вимірювався за допомогою аналізатора глюкози (Бекмен, Фуллертон, Каліфорнія, США) до введення препаратів і на 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 день введення ін'єкцій препаратів. На 28-й день, було проведено тест толерантності до глюкози (п.о. глюкоза, 1 г/кг).

Ін'єкції ОСО апіі-ІК призвели до значного (р «0,05) зниження рівня глюкози в плазмі крові щурів, проте використання комплексного препарату ОГО апіі-ІВ-напі-емо5 виявилося більш ефективним (р «0,001 у порівнянні з контрольною групою) (Фігура 3).

Ці результати були підтверджені даними тесту толерантності до глюкози, проведеному на 28-й день введення препаратів (Фігура 4). Ін'єкції ШО апіі-ІКЖ призвели до збільшення толерантності до глюкози (статистично незначне зниження на 4495 АОС у порівнянні з контрольною групою). Водночас, зниження цього параметра (АС), викликане введенням комплексного препарату ОГО апі-ІНа-ШО апіі-еМмо5, склало 62 9о, що є статистично значним у порівнянні з контрольною групою (р «0,05).

Приклад 2.

Клінічне дослідження комбінації надмалих доз антитіл до бета-субодиниці С-кінцевого фрагмента рецептора інсуліну (ШО апіі-ІК) та надмалих доз антитіл до ендотеліальної МО- синтази (ШО апіі-еМмо5), у вигляді водно-спиртової суміші гомеопатичних розведень С12, СЗ0 і

С200, імпрегнованих у ізомальт, було проведене на людях.

Відкрите непорівняльне вивчення ефективності та безпечності застосування ОГО апії- 60 ІВ-АОГО апіі-еМмо5 пацієнтами з цукровим діабетом І типу (ЦД) включало пацієнтів з діагнозом

ЦД І типу легкого та середнього ступеня тяжкості без ознак серйозної макро- і мікросудинної патології. Після отримання добровільної інформованої згоди пацієнта на участь у клінічних випробуваннях, з метою встановлення відповідності пацієнта критеріям включення/виключення було проведено початкове дослідження. "Відмивний" період дослідження склав 2 тижні до початку дослідження, в ході якого було проведено огляд пацієнтів (оцінювалися скарги, глікемія натще, глікозильований гемоглобін, щоденний профіль та ліпопротеїнограма глікемії, а також ефективність і безпечність поточного лікування). Протягом 12-тижневого дослідження, а згодом на 6 та 12 тижні лікування вимірювалися ключові очікувані результати "відмивних" тижнів.

Протягом "відмивного" періоду і наприкінці дослідження, 4 пацієнта проходили постійний моніторинг рівня глікемії за допомогою системи ПМГ (постійний моніторинг глюкози). Система постійного моніторингу глюкози (СПМГ) дозволила контролювати рівень глюкози протягом трьох днів. Результати випробувань показують, яким чином змінюється рівень глюкози протягом З днів, залежно від інсулінотерапії і стилю життя. Такі дані допомагають вирізнити періоди високого або низького рівня глюкози в залежності від дієти, вживання ліків або фізичного навантаження. Система в графічному вигляді показує мінімальний рівень глюкози у розмірі 2,2 ммоль/л, максимальні значення до 22,25 ммоль/л, а також середньодобовий рівень глюкози в крові.

Пацієнти з ЦД 1 типу, від легкого до середнього ступеня тяжкості, на стадії декомпенсації, проходили стандартну терапію інсуліном до включення і під час дослідження: 1. Інсулін тривалої дії (Протафанф), Лантусф)) в середніх дозах від 12 до 26 од/день. 2. Інсулін швидкої дії (Апідраф), Новорапідтб), Актропідф)) в середніх дозах: - вранці 8-10 од/день - по полудні 8-12 од/день - ввечері 8-13 од/день.

Після підтвердження здатності пацієнта брати участь у дослідженні, пацієнт був включений в дослідження і, в якості доповнення до стандартного лікування ЦД 1 типу отримував препарат

ОГО аті-ІА-ОГО апі-емо5; режим введення залежав від ступеня тяжкості і компенсації ЦД 1 типу. Пацієнти, включені в дослідження, проходили лікування препаратом ОГО апк-ІА--ШІ О апіі- емМоз в різних дозах: 1. Чотири пацієнта - по 1 таблетці 4 рази на день о 8:00, 12:00, 18:00, 22:00 годині. 2. Два пацієнта - по 1 таблетці 2 рази на день о 8:00, 18:00 годині.

На З і 8 тижні, контролювався також добовий профіль глікемії (шкала вимірювання з восьми пунктів), з пацієнтами зв'язувалися по телефону (телефонні "візити"). Клінічні обстеження проводилися щотижня. Загалом, пацієнти обстежувалися протягом 14тижнів.

У дослідження були включені шість пацієнтів, п'ять з яких завершили дослідження відповідно до протоколу дослідження. Оцінка глікемії проводилася на основі щоденного профілю з восьми пунктів з визначення рівня глюкози на етапі включення і через 3, 6 і 12 тижнів лікування. Рівень глікозильованого гемоглобіну визначався на етапі включення і через 12 тижнів терапії.

Всі пацієнти з ЦД 1 типу, включені у дослідження, відзначили, що щоденна глікемія, як правило, зменшувалася після б-тижневого лікування досліджуваними препаратами. Відповідно до щоденного профілю з восьми пунктів з глікемії, середнє падіння рівня глікемії на 20 95 було зафіксоване у пацієнтів 3 ЦД 1 типу. Після 12 тижнів лікування, рівень глікозильованого гемоглобіну становив в середньому на 10-15 95 менше, в порівнянні з вихідними показниками.

За результатами постійного моніторингу глюкози з допомогою системи ПМГ всіх пацієнтів, 3- х місячне лікування ОГО апіі-ІВ-ШІЇО апі-емМмоО5 призвело до скорочення середньої добової глікемії і зниження коливань мінімального та максимального рівня глікемії на 15-20 95 від вихідного рівня.

Пацієнт Мо 103 з ЦД 1-го типу на стадії декомпенсації, продемонстрував несподіване значне падіння щоденної глікемії на 48 95 (1 тиждень - 8,0 ммоль/л, 12 тижнів - 4,8 ммоль/л), що потребувало корекції інсулінотерапії (зниження добової дози інсуліну швидкої дії до 8 оді/д).

Динаміка середнього рівня глюкози в крові та глікозильованого гемоглобіну показана на Фіг. 5.

В ході дослідження не було зареєстровано жодних побічних ефектів, включаючи серйозні побічні ефекти, що свідчить про безпечність препарату.

Приклад 3.

С200, імпрегнованих у ізомальт, було проведене на людях. бо Відкрите непорівняльне вивчення ефективності та безпечності застосування ОГО апії-

ІВ-АОГО апі-еМмо5 пацієнтами з цукровим діабетом ІІ типу (ЦД) включало пацієнтів з діагнозом

ЦД ІІ типу легкого та середнього ступеня тяжкості без ознак серйозної макро- і мікросудинної патології, які приймали середні лікарські дози Метформіну. Після отримання добровільної інформованої згоди пацієнта на участь у клінічних випробуваннях, з метою встановлення відповідності пацієнта критеріям включення/виключення було проведено початкове дослідження. Після підтвердження можливості участі у дослідженні, пацієнт приймав 1 таблетку бета-субодиниці 4 рази на день на додаток до стандартного лікування ЦД 2 типу. "Відмивний" період дослідження склав 2 тижні до початку дослідження, в ході якого було проведено огляд пацієнтів (оцінювалися скарги, глікемія натще, глікозильований гемоглобін, щоденний профіль та ліпопротеїнограма глікемії, показники індексу резистентності до інсуліну (НОМА-ІЕ), а також ефективність і безпечність поточного лікування). Протягом 12-тижневого дослідження, а згодом на 6 та 12 тижні лікування вимірювалися ключові очікувані результати "відмивних" тижнів.

Протягом "відмивного" періоду і наприкінці дослідження, 4 пацієнта проходили постійний моніторинг рівня глікемії за допомогою системи ПМГ (постійний моніторинг глюкози). На З та 8 тижні додатково контролювався профіль глікемії з восьми пунктів, з пацієнтами зв'язувалися по телефону. Клінічні обстеження проводилися щотижня. Загалом, пацієнти обстежувалися протягом 14 тижнів.

У дослідження були включені одинадцять пацієнтів з ЦД 2 типу на стадії декомпенсації.

Один пацієнт добровільно вибув із дослідження. Пацієнти, що залишилися, продовжували лікування. Відповідно до щоденного профілю з восьми пунктів з глікемії, середнє падіння рівня глікемії на 20 95 було зафіксоване у пацієнтів з ЦД 2 типу на 6 тижні. На 12 тижні, рівень глікозильованого гемоглобіну становив в середньому на 15-19 95 менше, в порівнянні з вихідними показниками.

Протягом 12 тижнів параметри крові (еритроцити, гемоглобін, лейкоцити, тромбоцити, лейкоцитарна формула, ШОЕ), ліпопротеїнограма, ЕКГ, аналіз функції печінки (АЛТ, АСТ, білірубін і його фракції) залишалися в межах норми у всіх пацієнтів. Резистентність до інсуліну, яка визначалася тестом НОМА-ІВ, знизилася в середньому на 17-19 95 від початкового показника.

В ході 12-тижневого дослідження не було зареєстровано жодних побічних ефектів,

Зо включаючи серйозні побічні ефекти, що свідчить про безпечність препарату. Не було виявлено жодних порушень в функціональній діяльності печінки.

Динаміка середнього рівня глюкози в крові та глікозильованого гемоглобіну показана на Фіг. б.

Приклад 4.

Пацієнт Х (чоловік, 74 років) з діагнозом цукровий діабет І типу приймав МанінілФ (глібенкламід, Вегііп-Спетіє) в дозі 5 мг два рази на день. З роки тому, незважаючи на приписане йому лікування, на п'ятковій кістці з'явилися глибокі некротичні виразки стопи.

Пацієнт двічі госпіталізувався в хірургічне відділення; однак, лікування не привело до істотного поліпшення. До лікування Манінілом була додана терапія з використанням зазначеної фармацевтичної композиції, таблетка 250 мг, що включає активовану потенційовану форму (надмалі дози) антитіл до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну (АБ ВІ) Її до ендотеліальної МО-синтази (АБ МОБ), імпрегнованих у ізомальт у якості водно-спиртової суміші гомеопатичних розведень С12, 230, б200 (АБ ВІДА МОБ). В результаті одномісячного лікування доза Манінілу? була зменшена до 5 мг на день (одна таблетка перед сном). Рівень глюкози в крові знизився до нормальних значень (від 8-10 ммоль/л до 5-6 ммоль/л). Лікування зупинило розвиток виразки стопи. Виразка очистилася від некротичних мас і з'явився епідерміс.

На обстеженні виразки виявлено не було, на п'ятковій кістці залишилася кругла біла область (3,5 см в діаметрі) шкіри, яка лущиться.

список послЕІДОВНОСТЕЙ «110» БІНТЕЙН ОЛЕГ ОЇЛЬЇЧ (БЕзнНІВЯа, Сієє ТАС) «180» КОМБІНОВАНА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИНТЯ ТА МЕТОЛИ ЛІКУВАВКЯ ЦІАБЕТУ ТА

ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН

«ів 95 1710» вВіяБАВ 1.0 ка10з 1 киів 75 «рій рРиТ «віз Боме завіса вне «клі» ДЖЕРЕЛО походження чиї. «га /плюї буреж"протвін" /зрганізме"Ношо зарієта" «ах нів їжи Тукотшс БІ сті) ві був ЕкоЗзсіу Меї вво 112 Асо Ав о Авп

Я 5 10 15 їжа Тпж Ак Бец Нав Осій їжи біс Аво Суз бе чаї Тіє бів С1у нів 2 ша Зо бейобів ІТ їбюв) їні Меб БВБе рує ТВХ Акт ВкЕо бій ба вве йто Аер се 45

Мел дев Бе орто ув Їел тів Маб ТЕе Та дер оТук ей їн її БАа

За 55 бо

Аве Уа тую Су її СІЯ Бех Тео ПтТЕодяю Бей вка Боб дв тей Тпе 5 КА; 75 во 7аї Ті Ахоа Біу Вес Дха Тек Ре гне Акполут Кїз їео Уві тів РОБ ща 5 Зв

Тв омек очах Кіз цей пу сб Пес і Бей тує Ач Беб Ме Авіа ТІЄ

Зоо зо З тах Аха БУ ВУ Уаї Аке їле ви був зни зе Змі єв був ТУук Мей 159 МЕ вів Тк отІ1іа АЗІї тб Бех діЧ ТТ її АєроЗеж ві Сів оАвр Аз тує 150 135 150 тії чаї без дво був вйвр овзродви бі бін Сшже біуУу дВв тів Сбуз РЕб 145 150 Ії 150 зі Же Аіа йпув бу Муз Те дао Суво Бко дів Твс аї їТіє йепобіх 105 Ше) ї5 бій Бне Маї бів да бов о жЕр ТВх нів Беж віз буз 16 Та Уві був 1во 155 То тхо ТЕ Ііе Сув їв о єЄск нів біу був Тк Аїв сіб ТУ Пе Су СУБ

МЕ 2 а

Ні ех Сів був цеч бі дз Сувз шШекє Оп РКО Авр о Аве вхо ТВі Був хо ЖЕ ат сув Уві Аїа Сув Ако АвпорРрЕ тує Бзу Авробіу дез Сув Уаї ба ву пев 230 п о пув Бто вко кс Щух Тек Віз Бе бій Авроїхро АкУ сСув хУаї Авт РБе ша 5 255 дек Рів Сув бій бер Беч мів Ні був Су пу Ав о ошжх АкЯ Аг оп за вс, й піт уз Нішобіп тес уві їе Вів'АВА Ав Муз Су фе Руб сб Су ота во 285

Бкб бет ЄСТУ Тож Так Меї Аза бет Явх Аа ап оцец був ТВЕ Рго Сув 280 295 за

Бач обі Ркбо Суз Ркго Пуя Уві Суз Ні Бей рей СбтТй 01у бій був ТВЕ зов ЗІО 35 20 ї1іе Аворобех Узі Тнж Бек діа скп оц Бей дкУ швУ Су тн УІї І1те 325 330 З

Ав 5іу бет Бецп гів Т1ї6е двй тів Акб5 бсіу біу Ав Авпойей віз діа

Зо 355 330 сім без сіб Ата Авап ої щіУ рей ззе сіб сб те Бек біу тук дей 355 зв Зб І

ШУ Бі Ага Аг беї Тук діа їз уві бек рей бек рРМе Бдж дка ТуУв

Зв 000375 зо

ЦедоАкч без Ті АФ обіу іа Так о Гецобіз тТіє СБУ АЗй тТух скат Рв 85 90 335 400

Тук ВІта їм Авр Аа сій два Сем Ах зво пе) тТко дев тр ех Був 405 | оо | 415

Вів Ап обво РТБс оїТе ТНг о біз СТУ Пувз їжна Ве Ріае Ніз Тук вп рко 420 4255 ази

Був єм Сув дей бек біз 116 Ніз Був Мей біб сім Увї бес Біу ТвВе

ЗУ 44 чаї ув СЕУ Аку сій сь Абе вза зБр оїзіе Аіа їже рух ЖК АвпоБіУу Авр а5а «55 450 оївсАза бек Суд бій Аєлосін Бей ії бу Вре бех Тух Ті ВжЯ ТВ 485 їто ат | а8о

Бек ра о АвО Бу За їша Бей ва ТЕрБ о біц РОЗ Тук ТЕБ БКЕо Ро Аво ї85 450 З

Випе Ата дво Пец лем біу РНе Меб Тс ВБе тут Був Сів Аїа оБго тує

ОВ 5О5 5185 сій АБ Уа Так бій Бе лавр обіу сів Авройів був бі б5ех ди сех 515 52о 55

ТЕвОЖНЕ УК Уві Аз ої1їе АБробто Ре пев Ага бек Аби внробко Туз

БИ 35 зай

Бет бів Авп о Нів Рі біб Ткроїви Меї Ак сім Бей оду ро Ткр тах

ЗАЗ о 5ОВ. хо са ТУкЕ Аіїа її Рінв Уві уз ТВХ рез Уві Ти Ре ес бар Лімо Ас

ЗБ ВІЙ Ов»

Атс о Твк о Тук бі Аїа був Зек Вб5р 119 1ї6 Тук уві Зіп Тпс АзроАїа

Зо Ух. що

Те АБи обко бек уві Рко без Авеорею Її1е бек Уві бек Азп бек Зві: 295 оо БО бек біп оїів Ті їв цу Ттр о йбя Бго вко бек Авр орто Аза обіуУу Авт бід 515 БІО її тТБжх Нія Теж Ген омаїй ввйестеое» бС1чс'АтаЯ бів Атїа біз Аве овек 18 и 53о 5 А

Бей Вп біб ем АввотТут Сув с іє ьув СОДУ їжа пу аз Бко бек Аку 845 55 ви5

ТНж Ткв Беж Рхо Бр Би сій Бек зі Азр ойек бій пу Нія Аа бів 550 Бен в7й чеатобі Тук біс Авр бек Аід біу стіп Сув був зЗек був Ра пу ТВх 75 ев8о вах

Ав обенк пір ої1є Гео був бій ев бій біб бек Зеб ббе ву був ТЕ 5У5 то вне біс Авр о тук тей Ні Ава уаї Ууаї ре оуяї Рхо Ага Був Твж Бех 705 по 715 Й тео зек сіуУу т бу Аів бі Ар Ро го РКО Бек Ах ув са Ак 785 739 735 «рій «2115 14

«12 ВН китах Ножо верівнв «их «221 ДЖЕРСКО ПОХОЛЖЕННЯ «ВЙй 1..18 «Тра» у/тої буре-"протехн" лвртанівме"Ното враєда" «005 2 реп оту бер тує Авв без оМеб Ашпої1е Так Ага 01іу Зех Уві 1 З о ка» 3 «2115 13 «рів важ «віз» нНошжо верієнв «ех «Ейї2» ДЖЕРЕЛО пОХОПЖЕННЯ «Раш 1.13. «ай» ущої Суреєспретаза" торганузмезНомо варієпа" «4005 3

Був бі цпув їБкЖ Ав Сув Рго Аїа Твіт Уві Лів вен озіж 1 5 19 «ВІ» й «2115. 13 «рій» БЕЖ кі» Нотбо вараівлв: «280 «ги» ПЖЕРЕМО НОХОДЖЕВНЯ «аг» 1.13 ха» йої куреє"протети"

УсрганувмезНото зараза" «40П5. 4

Ткоо Зек ТУ Вів Аа тей Тв Ії тТБж бій ву бує цей 1 5 19 «10 З «11» 29 «Ріг РТ «віЗМ Нове зарівгив «игх «Е2і» ДЖЕРЕЛО ЛПОКСОДЖЕННЯ «вршм 3. «и» У рурееєсрзрожтеїв" лорганхзме"Нещо зарьена" «4005 У

АвпоУуві Твжх біб Ббе Авробіу б1іпоАвр овіа Су біт Бет АвпоЗех ТЕр 1 5 ча 15

ТЕготаї Уві двзр о

«ро ве «хі» 10 «йї15з ВАТ «8135» Ното азрьедв «ВЕ «кваїз ДЖЕРЕЛО ПОХОВЖЕННЯ «кет 1,1 «в2а3» мої сувес"пратеми"

Лорганузме"Нотеа Барівпв" «4005 в

Азр'тів їіє Тук заї п)й ТнЕ Авр діа тВу 1 Ко 10, «21057 «5115 18 «Й1й» с РЕТ «ві3» Ното зерзіепе «иВО» киев ДЖКБЕЛО ПОЖОДЖЕННЯ. «ий 1. В «З» тої Курає"профейн /зрианізме"Нетео зЗарзейв" «13057

Тук сів Авзробек дів о сіу Сім був був бе був о РЕа Був ТВжоАвОо бБве

КЕ 5 10 ІВ зіп о їів «еїо2 В «в» бий «122 ВА «213» Номо зарзепе «902 «й21» ДЖЕБЕЛО ПОХОЦЖЕННЯ «Вт?» 1.5699 «Ри32 /йої Куреє"протеїн"

Л/оргавузме"пото зарізав" «йо В

Хек пвм о1у АвроУВі бі два уаї Тпх тав Аза таї Бо тн УВО Аа: 1 З ІЗ 15

АтТа вВКе Вко Ап ТВ Бек бек ТВК беж Ууаї РкЕб Тк о бекорго бів сви йо 25 зо

Нів Ак РЕ Рпе бів туз Чві чаї Ап оЦув бів бег їец Уві ї1є бек 35 сі цез о Ака Ва бе Тс СТУ Бук Ак їіє бі) рев іп АзЗа Суз Ав

БО по ва бів дар Те Ро бів піс Аа був бек Уа1ї Аїа Аза Тут Уві бех АїВ 5 70 та що

Акч ТВ Ме: ркЕб ої Аза був Дів АБ о АВ тів Уві Сіу Рко уаї ТЕ 85 5 че

Мі бін І1е Рв біб АБп о Ав Уді Маії Нів йеб Меї Тхросій бін РКО 109 105 то їпув бій Ро Авапобіу Гео Тіє Уві Іс Тув біб Уаї бек Тує Аку Яка 115 | ї2о | | 155

Тук біу Авробій сім йец Ніз їев Сує Маї бек йгЯ4 Гув Пів Ре Аїта во 135 145

Кехм бій лкчосіу Су ВкЯ їей Ако 015 тей бек Бо Сіу Авір Тує бех 155 ї55 155 1659 "аї йо тів деко Аїа Тлх беж Бей АТа 01у Аа біу беж Тр Тв осі

Бе ї70 Ов

Вко Тк Тук Ре тТух Уаї тТвж Авао тУух Ме ЛЕВ Узі Бко дек Аєп тТіє тво їя5 150 їв Був ТІЇ ті лів С0іу Ркб Сеча 116 Ре таз ВБНе ей Ре беж Уві 95 220 во чаї ліє сіу Бест тїїе Тут бе вБе дей Акоа Був Ага іп во с вяр 015 215 15 270

Тко їез сСіу РКО Пец тТух Аха бек Бех Ави Ро піз Тук Бен Бех Аїа 295. зи а5 248

Зак Аяв Уаї Ра рего був бек о маї ТУукК Чаї о рко Зв сі) Тер оо уаї 245 28 255

Зек о Аку бін був Х1іє Твхоїем їо Аха бід Те біу бів бСфу бек вве о 55 й

Ф1у Меб Уві тую Пій б1іу АБп о бів Аке дар Її Ії6є Був біу Сі Аїд зво аа біз тк Ага Маі лів Маї Буш Тато Уаі вп одія Зек Діва Яех Тем о дед ащо 255 зао

СРО Ато її бін Бі бео АЯп Сі Аіа бек чаї Ме був С1у Рпе Тв 305 19 315 зи був Вів нів Уві Маї Адхка їй Бей зву Уаї аї Вас пу Оу зл во 325 З30 335 таж Бей маї ар мес сів тех меб ліз Нів бу Ази ой Бу ЗЕ Тур зай за5 350 ївч АкУч бої Тек Ато БКО січ А1іа б Аби вза Рко б Акч орсо рко 355 ЗБ 355 І

РКО тв дек бій сій Меб іє сіп мес ів Аз 33 тТ1і1е АБа Аве ос1Уу а75 378 зво

Ме дів тує їжи дей віз уз уз це Маз Ніз Ак АвроїайсАта дів 8 39 95 405

Агс Ази Сув Мебоуаї дів Нішв йаб Бпе Таб оУуєї Був хів біу Авв оввВа 8 210 515 зіу Мек Тйх Ак дно їі ТЕ ста тв Аво Тук ТК акчЧ Був Ту БкУу 4120 заг ЗИ був сі Пец оївц Рко Уві Ага ТхроМеб Аїва Бго Оу обех Тез цув Ав 435 440 145 шо біу уУаї Ейе Тве Тлху Зет бек Авв Меб Тер бек Ре біу Уві бай Тези 450 455 бо

Чкр бін Щі Те Бек гец Ата біз бів бко вух ші 5іу їв Зех Ав 155 470 «75 чо св сій бані їжи був Ре уаї Мек дар соску сту Тух Бец Авросва Бо 485 «30 495

Ав дз Се рРкосбій Ака Меі ТВх о Азрвопея Мер Ат Мей Сув Тк осі

Зоо 55 53

Вре Азп о РБко їТуз Меї Аа Рко ТЕ РБе теп піз Іїе Уві двп рем Її

ЗІ туй пе5

Му аАвроАво и Ні реко бек бля Еко біб мер ооак ЕНе рре Ніз бек 540 535 зай

Зій бів АБпобув Аза Ркре бій Зев ші біб їй бі» Мев біз ве бів 515 БО 555 5

Аяр Мек білоАва Маї Рко пе) АзроАко бек бек Пів Сув ср Акоа Цін 565 57 575 0 АТа ту У Ака Ав сту зіу Заг ет овев о біу Ре обуз вка беж

Зо

Зо ВЗ 50

Тут сів Сі Ніз ї1е Рсо Тук Так нів Мет Ази біх БіУу Бут Був Авп

ЗБ 5 БОБ бтіу АкУу іє їй тв оте) Ро аха Беж Ав орто беє 210 615 го «Рій» 5 кеї1М 10 «віз РЕТ «ВІЗ» Ноше вгарієви «воув тай» ДЖЕРЕЛО пОХОЛЖЕНКЯ. «рда ьо «223» вої Куре-"протедн" /сртанізме"Ното забієйа" хапух З

Бук пує ДВБ осіу Аха 118 пе вх рем обо ї 2 15 «ах0х «115 11 «Таж РВТ кріЗ3» Нопо зарієпе ка» «бі» ДЖЕРЕЛО ПОХОПЖЕННЯ «рий 1.31 «3» тої сУурассирожеїн"

Л/організм-"Ношо варівпв" «Ап 10

ВКФ хі І Те оцей Его Аху бек о Авн Рхо ех ї 5 їо «105 11 «11 7 «В1р» ВЕВТ. «813» Ношто зарієпв «йедх «гі ДЖЕРЕЛО ПОХОДЖЕННЯ. крат» 1: хигам /шею буре" протейн"

У/організше"Ноюво зарівпа" «Од 11 вуз авп В1У Аг Т1є Тео ТВ 1 5 «ах 15 «вії 17 «Иїйе РЕТ хиї3» Ното варієпе ках «трів ДЖЕРЕЛО ПОХОДЖЕННЯ. «тра 1

«293» лвої суреє"цпротахєн" горганізме"Ното зарієдв" «ап» 12 су біу Бу5 Пує Аза обіу АгЯ Ії цей Твкоїез РКО дхо Бек деп РЕК і Б 1 во

Беж «210515 «кеїЕ 18 «ріг РВЕ «т13З Ношео варієпз «вах чиї ДЖЕРЕПО пОоХОБжЖЕННЯ, «тиші «ра» /тої куреє"правехн" л/зррганіизме"Ношо варівпш" кад» ЕХ

Авп обі біу пев був й біт Ага Т16 Бей Твоїм Бко Ага дек Авп 1 з 10 13 ко ек кі» 14 кв)ї» їз «3122 РЕЖ сеї» Нове заріспа «рейх когії» ДЖЕРЕЛО ПОХОЛЖЕННЯ «ивих її, кЕайУ /то) гурає"протеїн" лерганізмие"Нотмо зарізпа" «паз 1. І

Ме Атїа їв біУу БіУу дкч дгаз сту Аза АТа А1їв Аза Ра ред Пе) уаї 1 5 15 15

Аїа чаї Аза Ака ієм Пе» ім ЗБУу Аз» Аза су Нів бей Тук Бк О1у -5 Зо бів УЮ Сув Рос біу Меб Авр о 11е Аа Авл о Авпо бен ТІ Акч їв Нів

Й 40 45 стій Бей си Аво судо бек ак їде бій біу МеВ бе іт фе сгбейо пе

У ЗБ ва мес вве Бу ТВ Ако ЕКОо СОТ Ар оБне дя Ар осей дет РНа Бко Був а о т5 ва їез їїв Мехї ї1е ТТ Азр о Тух Без без дез Бе ака Ууаї Тужх ТУ їв з5 о з5 біз; Чет Ге пув Азш о їши БРіш ово Аза Бец о Тиж о мМві ті Аге сбіу Бер 180 1605 110

Аг їжи вре Ре дай Тук Аза дец Уві ї1зе ре бів мек Уа онів ен

ТЕ КУ 125 ув біл рей обіу ї-етаз о тТук Аз Без Меб дев о Біє ТВт ода ОБУ беж Узі

Во 35 ва дкоа ті біб ув Авт Ави Сім їва Су Тук цей Ала Тв їзїе АБроТхр 145 ї5О 155 їва зекоАга Іїв о їБО Аз онех уаї бів Ер аАви Тук тів бак бе с Аей Був

1655 175 ї75

АвроАвв дей бін ща був бЄ1їу дв» Бі Сув Рго біу Тк олія був бБТу 180 о а5 ї35

Буг Хе дн Суз Рко вів ТНЕ Уві 116 Ав бі іп РБе Мві 21и ка 195 ОО КЕ

Суз Тто ТНК ів бек Нів Сує бій пує Маї Схшв Его Так їіє Суз Був 2710 ІВ 28

Жех Нів біу Суз Твх Ата біз йіу рем був Сув із бек бій Сув ївч 225 239 235 хо біу АвпоСув бат біп Рхб Ав одвроБко ТВ Був Суї Уві Аіа був АХЯ 45 25о 255

Авто Бре Туг їви дар о сту дта Сув уві бра тТвк о Пуз Рто РКО Бо туг 250 У то

Тук Ні Рне сій Ар о Тер Акад Су Уві Авй Бл бе Бе Св бій Аве 215 ТВО 285 їм нНіз нів пу Сув Му дав Бех дгт АкЕзч біп іу буз Бі ЗЛ тує 22 у ЗО чаї Ії: нів деп вп цу Суз К1іє Рко біз Суз Рко їєж бір Тук ТОг 305 210 Зі Зо

Меб Ап Зех бек два тез іі Сув ТаЄ Ро Сул Гео Бу вхо Сув рЕй за зу 355 туз Уві Сух Нів Печ їз біз 01у піч Був Тк ї1е АвробЗех Уві Тох 345 45 з

Бех Ала бів бій їй да с1у Сув Тнж Уа1ї Ї1е Дяв спіу Зех Меп Те 355 350 ЗУ їїє Дзпотіє Атя Сіу біу Авй Аєпобецд Аїв Аза біо цем бів Аза Аа зла 315 380

Шев ську пцем Ті біч БЕ Хіе Зет Бу Тух їх Був Її: АкчЧ Ака Берг 385 БЕ НЯ 355 459

Тут АБ пей Уаї бек їз бек Ріє Бе Аку Був шей Ах ем ті дж

У 47 21.5 бі сій тТве оби бтз І1те біу Ап оТтТук Беж ВНЄ Тух Втва Без дев Аза ї29 425 «38 сСіп Ап їз Ага б16 їеч о тТхр о аБротЕв бек Гуз нів вай сем Ре о т18 435 БЕ 45 тве сій слу пу ее вве вне нів Тук АБИ Рг Пуб Без Сук пец бек

Ак ие ЗО

Сіно оті Ні бує Мехс бі бів баї дек бпіу ЧВЕ Був біу йхо бів сво 465 ато п ш 480

Ака Авт АвЕр ї1е Аіа цем обуз ТБ Ави С1у Двробів бів Зек був зво

Ба 490 455

Азпобіч їз Прес Був бе Бех Тук Кі Ако Те обек Ена о Азв Був ІТе

ЗО. 15 ЗІ їв Без дкФ Ткросій Рго ТухоТвровсо Рко АвроБбв Агд Аврої зей зей Зв сіу Ре Мекс без бе Тук му о бів Аза бро жує 5ів Ап о узі Твх би 55а 53 5 те Авробзу сльп одер Аза був ціу Бех Ав бек тТкр отих Уві) Уаї др зах 55 555 560 іє дар оБяжсо рко ло вка бек Ав Аве РКО Був бек бій АЗИ НніЗз'вго зва ЗО ів

Сіу Тер лез Мебс Аке б1у їей був кто Тер оТвс біпотТук Афа їЛе Ре 58о 55 зад

Чаї був ТЕЖ без Уаї ТВх РБе бек АБО біз АкЯ о Аєу тТвк оту бтУ Іа 595 500 ОВ

Був бег Авр о тів тіе Тух Уві бій тн АврБ о АТа Тпу два Рео Беж таї ва Ії би

Еко Бен Авр о Бхо Їїе Зек Уві Зех дах бек бек бек сі (Те Тіє Бех 625 635 633 йо

БуУуз Ттр ру Рхо Бко бет о Аву Рго Аза СТу Ав тлі ТБж Ніз Туг Гей

З 50 655 уві Ре ТхробБів Ака біп АтТа сія бер бБес бі дем Рава бій Боев Ар

Ей 5655 870

Тух Сув цей Був біу Гец Був ї-м Ехо бех ку Жах Ткр Зек Бхо ко 57 сво 685 пе бій бет бін Авр пек обій Був Ніб5 Ав бій Бет 0193 Тук о бО1іш Авр зо в5 оо

Беб о А1Та біу о Су Сув бек Сув Еко Був Тас Авб Зех обіп ї3е Те 705 тка 75 тво пув ОБО йецйц бій Сі Бек бер ЕвВоАхаЯа Був ТТН вне сліз Аве Тух То т25 ЗО УЗ

Нів вап ува МАХ Бе Уві вко Ак пу Те бек леж бі Тих бі Аїа

ТАЗУ 745 50 пра Ар ро Ака РКО Зах дка Буб акч о Аха дек лем БхУ Або Узі СІіУ

Ж Ей Тв

Ав чаї Тс Уві Аіа таї рто ТЕ У) Дів Аіа це ко АВпотнЕ бдех 779 Не тва І «Зек ТВх бек Ууді Рко Тпе Бех вхо біз біз біз Ак Рго Ре бім гук 785 750 то впс уаї Уві дп пу біл Зеї Бен чаї Ііє Бек с0іу ев Ася Нів БНе те во ВІВ 815

Зіу тую Акта Іїе бів бпей бтів Аїа с Сув Авп обо АввотБс Бгто сої СТО ва но за

Ак осСувз бек УуУ«1і Лія іа Тук Уві бет А1а Аха ТБс Меб Рко бо Аза 835 8459 ав їйУув Ата Ар Азов оїїє Уа) біу Бго Уаї Тв Ву біз Тіе ре оси дав азо 855 ва

АдвБпочаї Уві нів о шез Мес тгроазва біз) хо Був ощіа РКО Ай біу СЕЗ вах 870 ТВ 88о те узі Печ тую біз Угі Бей тТУК дкч вІЯ ТХух біу Ашю пли сів тей ях вза Б

Ні« пев Св Уві Зак Аа Був нів Ре айія зе 5із Ак бБіу СУ да зо ОЗ 319

Без аж Стіу реп Бех бко ру АвВи тут ве Уві АкКа їЛе Адже ліва тТвЕ зі зад з25 зЗек Бе Аза сіу АБО о бБТУу Бек Те Тнс біб бко ТВ Жук вве Тук ува1 555 а4о

Таж Аве тТух Беч Ар Чаї Ро Бех Азо Тіє Авба Був ї1е ї1ї6 ті б15 ах З5и ЗБ аеб

Рто їей її ББе уаі Рпе їй РБе Зек тар Ма1ї ї16 01у бак їїв Тут заз чо 97 їеп оре Тез Акоаорбув бла біп орто Азвобію Вко Їїжв біу Рко їез тТук зо 85 за

Вів Зет бек Авп Еко біз Тут фей Зек Аіа б5вк Авр Уві Ре Рхо Сув аз тїО6е 1-05

Беж чаї тує уві Еко Ав о бти ТкробБін Ма! бек АкФ о Ста вуз її тва щОо10 ї015 Тож зей їжи Ахеа бла ем Бі сі сі Бех Рпе біу Мек Уві Тук бій щіу 1155 1020 1035 1пахо

АвпоАїз Ака ввроїів ї1е Був Біу бтв Аїва біз Жито Аку Уві Аїа Уві 1045 то50 1055

ТУ Тнж Уді Депо січ бек Аїа бек їжа Ака біч Аго 116 біч рРпе їв 1085 1055 та

Ай Сі Ата бек Уаї Меб Був Біу Рпе ТАх Суг Нав Ні уві Маї АкФ 1975 Тов 1пя5

Меч аз сіу баї Маї бек був шіу сіб все тб Сей Уві Че) Ме Бій 1295 1095 1109 їй с Мебє дкКа Нав осіуУ Авроїєй Був баї Тук їю Аке бек без Ак ро

1125 1510 1115 112 сім Віа біс Айва Аво о рко біз Аку рко Ро Вго ТП ої сів Бій Мет 1325 1138 Т35

І1Те бів Меб Аа АТа бів ї1іе АТВ Азов бі Ме Аза Тук ем Ав АТа 1146 114 МЕ

Був ув вне уві Ні Акоа АБ ої лів вка Ахку зп оСув Меб Уві дій

УтБь5 1150 Щ155 нів Авр о РНе Тв о Маї Був ІТе с 5іу Дяр Ре сту Меб ЖТнх Аку Аві ї1в ї170 ТЕТ Іво

Тук Бій Тк о АБрв отут Ту Аго МУ сі» 01у уз сту їжу їей Ріс Уві 1185 1190 ТБб5 1200 до ТЕкр Мет АТа вто іа дв те Був йвр о СІУ Уаї ве ТВЕ ТВт бек їі2а5 1219 й 1215

Бек двр Мес ТкЕр о Бек опе біу Маї Уа1ї ївец Тер бі І16 ТБЖж Зек їм 1225 1225 ї230

Ака Стів біг рко Тук о біп біу цезп бет дзп бім біп уві їжа Тув Ре 1235 1249 ко уаї Ме Авропіу Ту Тух Без о Авор сів Бго Вар Азп Сув Бго Ота Агу 1259 155 тво чаї Так авр іеч Меб Ака МЕС Сук бр сів впе Азо Вго був Ме Аха 255 тата ї275 Тиво

Рго Тпж рве гемо бій тів Уаії Ані пе) їва був Аво АвроБец Не Бхе ї28У т2950 1295

Бек пе Рхо бій Уаї зег Ре вББе Бе Бех СІ 51 АвпоБУБ Аїя РКО 1305 1395 їЗ310 сій бЗбх Бі обі ген обі Ме бій Рпє бі Аве о Меб о біб Авії Уві РКО 515 т32о КЗЗУ іви Др Ак бек Чех Ні Су бі АгаЧа Бі бій Аза с1у біу вто Аве 1339 Енея Е-З4О спіУ жу Зек бек їв бі Ре бу Ак Бех Тує бій січ Нів Тфе вко 1345 їз5о 1355 1360 ух ТЕ Ні Меб дяяа 01у СЕУ Був Був АВВ сьу дк тіЄ Бен тк цей 1355 у3то 1375

Рко Ага бех Авіп РКО Бех 138(» ко» 15 «вії 1805 «812» ЕВТ кеї3» Вова гамтов «Ох «31» ПЖЕРЕЛО ПОХОДЖЕННЯ «ат 1..1205 киева» /йеі руреє"прохаїн" х /обгавізми"Вов базкця" що» 15 я

Ме б1у Авп Їй їує йек уві біу біт бів Бко БУ БРко вго Су щу 1 | З. 19 ї5 ієсюв бі йех Біу ем біу рез біу реп Сув біу їув Сіпозіу ко лів 2 25 30 пет Рго Аза срко січ ро бек Акоа Аза вто АБа вВто АТа Тпх Бо тів 4о 45

Азіа го АвроНів Зековсо Аза Руо АБа бекорКа Ва фей Жах Ага Бгто

ЗО Б Бо го бі бЕУ Ро Буз вне бо Ака Ма) бу дав Ткв осів Без біу бек б то 5 ва їхе їй Тук дяр Тр тез сув Атйа бів бек Сп бій АБО» с1у рт сСюв

85 ет З5

ТвВЕ Бгб Ага Сувобув їжа Су пет Без ув) це вхо Ака Був їв ЄМ оо МУ та

Тих Ах о Рго бет Ртгб сб1їу Ркб БЕ Рто Ат бі біз Бей о їена бек б1п ла ї80 125

АтТа дк Авр Ре їіє Ай БП тує Тух Бек ек зі Ппув лка Бах С1У 139 135 138 зехк ота вів Нів сії Зі Ак Бек сів біс Уві ІЗ Аза бій Май А1а 45 150 155 160

За» твт біу Твготук Ні8 Бей Ага біз Вес біб беп уаї Ре бу Аза 185 170 175

Був бів Аїв Тхр Ахо йяп діа Бко дко Су Уві су Ах Її ско Ткр 180 І85 | 1950 сту ву цеч Сів Ма1і Рце Азр о Аїв Ако во Су Бех Бел дів сів БИ 1955 20 рі су

МебЄ Ре ТВ Тукг тів Сув Ави Нів Тіе пуз Тук Аіа Тйк АБа Ага Сіу 218 215 220

Азпоїжеа Аку Баг Ата тів ТЬБх Уві Рве Рез Сіп АкФф діа Рго Су ЯБщ дал 23 275 240 сту Ар оввпе Акоа т1Тїе Трр оАва ет сів СЕМ Уві Ака Тух дів Оіу ТЕЖ

Й 245 25 255 вка стій біп о азро оту яєю УВІ Акт пі Абе РКО Аїа Ват Уа бра її во 265 й

ЖВЕ бів Би Су 11 ОбІй Ньз біу тко Тато ВЕБ біУ Аввосіу АкЯ рРре

ТЕ на ях две уаї Пеп БкОо ве Те» тен Бій Аза ко Авробій Аїіа ко срч Тео 290 235 зба

Рпе Уві ївч вхо Рг сі їн ові Бен обід аії рРео ви бій нів Бго 95 з1а 315 ЗО

ТЕ Тед бій Тер РНе Аїд Ата пе біу це) Ак Ткр о Тут Вів їец ко

З 350 335 та Маі век бло Ме Тецп ін сій їїе біу бі ши біб Ра обек діа 340 348 35о

АтТа Рго Ро баг о п1іу ТкроТук Меб бек Тлх сій Іі 51 ЖВх АкчЧ Ал 55 зе ЗБ їви Сув Аврорбго Ні Ака о Тукодвл тТіє Без Січ Вр оузь А1а Уві Сув зо 315 Зо

МеВ АБО оренсАБр Тк Ака ТП ТВх Бек Зак огГєм Шфкр цу Вар Гуз да 385 за 385 400

Ата хат біз 11е Авзпоїе) Акта Уаї Пец ні бек РКе бій ей Аза Був 405 йо 35 уві тиж ТТ Ма Авр Нів Ні дів Аа Тпх Уа Бех РНа Меб бу НІВ йо 455 А

Тен АБр Ав СТ (10 пуз АТ Ахе спіу БІУу Су рРхо Аза вав Ткр ва. 435 140 5

Тер Тра Маїі Бко Бус Ті бек ойші бБЕ Бей ТвЕ Бк Ууаї Ре нів бів 150 БВ БО бі Меб хУаї Авпотук ї118е Тер ек Рко дія вве Акад Тук Зіп бко Авю во 479 475 48

Рго Тгробуз вію Бек Ата ТпЕ Був ЗфусАїа біу ї1іє ЖАХ Ахка був Був 485 40. та5 тТвт опе ув сі Уді Аз Али Аїва Ме. Був Ті Бек дія бу їн МеЕ

УФО 5 За

Су так їжео Мек Аза Був АкФо уві буз Афа ТВ 116 Без тТук діа сек 15 ЗиО 525 січ твг сту вВго вів бів Зек ТУук Аза сій бло Бем обіу Ако Сей вне 535 ваз зсш був Аза РБе Ашрорко Ак уаї їй Суя Ме Авкобьп тує дар узі

ЗІБ 50 Зв ВО

Зб

Чаї бек рез сія Нів піч ів їжи УАїі їем Ууаі Уві Твх о бек о ТвВу рве зе 5УО 7 сіу Авп бі АвровБко Ро бій Азпозіу бів беє Не Дів Дів Аза Тер

ВО Ба 590

Мет із Ме бек сту вро Тук дві Шек бех РеО Акад Рто бій Сів Ні

З95 бо вав

Був век Тук ув ті Аку РБе Ак обБек маї бек Сув бек АБроБко тей 1 615 го чаї Зет Бек Ткр о АкУу Акч Був Ага Був осі жк беж Адт ТК вар олек 25 530 535 БО

Віа сбіуУу дів ОБ Ту ТвВЕ Бей оАко Бпе Сув УВІ вве Б1іУу Бей БІ 5еЕ 645 аа 655 дка дія Тухк РКО Нав Ре Сук вів Ре А1а Ага Аза Ух дв отТОх Агу ко 55 я іїєм Бім бін цей сіУ с1у біш Акач Геч Пе) біп пе) біч сїв о біу Авр 65 во 85 сій рен Су о біуУу бій шра біз Аїа ле Акуа б1іу Ткробів був Атїа лі

Зо 58 о

Ре зій Аів дах Сузв сій тТБЕ РВє Сувз уві щіу 5135 бір Ала буз ДТ

ТО та 715 й

Аіїа А1ів біб дяр їі Ре бек оБко був йга бек ТтроБує Аку бів Аку

Те 39 ТЗ

Тук йжха бер жех тТпк сіп А1а сів біу Тез бВб Без беп во біу те 743 та5 75

Іїв Ні Уаії Нів йга бха Був Мей Бде Сіп Аів ТВб Маф би бек Увї 755 тво ть5 сін сАзпоїеюв Зіповеєс ех Був бек Ти хз Аїв ТАК Кі йей уаії Аа 77 5 7

Тен Авр Те а1іа бі бі бїи сБ1іу пев бів Ту ів рес о іу Авронхв зв Зо 755 00

Ііс бі тіє Сув Рко БО АВа АкЯа Ро сЗ1іУу їж; Уві БЕ) Аза їні їй паб вто 815 чек Ах Ма1 Бін о Авв о ва ко ва ко Тнге Бі) Зек Маї Аїв'уві бів го ВА во бів їва бібсбуз Яру Бех Ррхс СКУ Сіу ро вхо рко бе о ткроуаії Ага ла Вяа 545 двроБко Ака пе Ркб реб був їй цеЗ дкоф бів Аїва пеш Тс БВе ре 850 во во

Бай Авзр о ї1тїе ТЕ Бах Рро рго Бех Рро Ака Бей беш Ак о їев їсмі Ветг 85 а 875 зво

Тит огбец Аква біз бід Бо Шедг бій бів біп біб їв біц Тег оре бек

ЗО 5 бів Авр Ро Ага Аха Тук Бій БТ) Ткробув ТкроБла Аке Сувс вро Тих

Зоо 5 Зо

Те тем облі Уві Тезі бій бій Бпє Ро йет о Уді Аіва бе; Рро свій Бра за5 зго че зе) Бец Бей таж соло Тех Рро фей соб бів БК Атй ТУук Ту бек чал 330 з35 540 ек беж АБа Рео аз Аза Нів Бо бі ші Мал Наш рез тТвк Чаї діа

Зах во 855 ЗО чаї цеп Ата Тук Ах Твх біп дво піу Бепобіу Рхо Тез Най Тук С1У зех аа З5 чаї був Бех Твкотжер їєю За бій Без Був Та» Біу дврорхо Чаї Вко зво зу 599 суй вве (16 Акч обіу вія РБсо бек Ве Ака Бей РЕ ро двроржо Тут за5 | їпоб 5

Чаї вхо Сов І1їє рей Уві бі вхо бББу Тахо біу її дія Бео пе дк 1019 ЗО 1020 біУ Рів Терезів бій Аго Гей Нтів о АвБр о їз1е сім Зек пу оту їжи ха

1025 1030 Оу 1030

РхбЗ діа с вго Меє РПх їви чаї БВеобту Суб Аж Сує Бах сів ей дво 1045 1050 1055

Нів деп тук Аку Вер обі) Уві іп АБеБоАїв сій о ЄТ Аха сСіу ві ре тес 1965 1078 чІіу йха чаї цей ток Аіїа вве Бех Ага шій Рео Ар бек овко уз Тк 1075 10850 108

Ту чаї бій двр її пи Ака ТВх бід пен Аїв Аїа Бі: Ууаї нівоАУт 109595 1985 і590

Маї йем Сув їй біз йко 01у Ні Ме ро уві Суз щіу дзр узі Ту 1105 1110 155 1120

Меї Аїя тк бек Мазї їн бій Тнт Уаї пів Дтд 1тїе Бей; дів твх Січ 1125 о 3І30 1135 сі Ар Меї бів лем дяродвій АТа сіу Авроуві І1е біу Маї Бей ха т14б 1145 1155

Аврвросій б5іп АкУ Тук Ні сін Аврб о Її Ре Сіу пей ТБ Бей Ак ТБ 155 ї150 1165 ств бінсуаї Тк беї Ахч т16 Ака Твт Сів Зах Ре бек їз бкп ОСТ 1170 11785 1189

Ат Ні сбей АтУ біУу Акта Уві ко тер оАзла Бе лав о рКа ро Сру все

ТІ 1190 15 ї2о0п

Ав ТП оБго Ору вто 1505 «10» 18 «211» 193 «12» рт «13» Ното заріспз «го» «уві» ДЖЕРЕЛО ПОХОДЖЕННЯ «аше ТВОЯ «23» їтоїі турее-"протеїв" /зрганічзме"нНоюо зарієця" ха» 15

Меє пу йзп олецй 3Зув бек уві АЗа сіп б Рг Зіу РКО Бко Сув у 1 5 15 Ії іва сіУу ей бЕБУу бе) біж Бей СЬуУ йти Суз СТУ Був бі сту ра Бе 20 25 зо

ЖНЕ Бхо АТЗ рто 51ч Еко Бег вк Дій РкЕО бід бек без Лев Ркборхо 35 до Ах

Аіїа рго Зіз нів бек Бко Ро бБеї Бек БгОа їм Твх біп бо Рка ій

Зо 55 к сі Бус ру ВБе Рко вка уаї Бук АБО ТтросСіц Маі біу бех ТРе Твж ко Зо

Ту Ар ТП БемобЗек Вт шій ВТ біл сів Азв біу Бо Ств їх РКО у о аз

ВхІч Ака був їн Су беж и Уа ге ро АкчЯ Був Бем осітй бім ве

Іо 105 50

РКО бак Бго біу Рго Бго Аїа Ро бій ЧЕпобей Без оЗех ЗІЗ аїя АК 515 120 125 дво вне тіе Авбобій Ту Туг Бах Бех 1 пув Акдф о КЖех бі Бех ІВ їза 135 140

А1а Бій біп сів Аа їв бій бій Маї біз Аза бів Уаї Аза Аїа ТБ 1415 150 155 16 сіу пк Тук бів цем Ака бій бек бір цем ові рРБє біу Аїа Був бів ї65 170 175 діа Тхрв о Акч АБ Аіва Еко Аха Сув Уві бБіу дкт Тіз біп Тер СкКу уз

180 БЕ5 їза їей біб Уаї Рпе АвроАїа Аку АвроСув Ак бек Аза біп бій Меб вне 195 то 2505

ТВх Тс тів Суз Ап оНів 116 пух Тут Ава ТНК оАБп сАку С1у АВі; Бей 210 тії 22 дка Бех АЗїа її ТБ Уа) РБаорхо біп Аха Суз Рха ЗМУ АкЯ Б1іу дз 295 235 235 20

Епа Ахо ТІ Ткб Ав Бек о біп цеш Уві Аку тТук вів Біу Тут Аг БІЙ 245 БО 255

Ст Аве Сіу бБет МВ АК о1У АБ овБго А1їа дв уаї сбіч 118 Тв 3 25 255 279 їва Су ї16 б03й Ні біу Ткр Тих Рке б1У Аа сту Ак РБЄ Авр Увї 280 "85 цей Еко цем пе цеч біп Аза рхо АвробІічЯ Рсо Рко бію їйеч Ре геч 251 25 Зо іє» Рто Рко бін ей Уві цез сбіш Узі ко Пеб бід Вів Рко ТВх дез з05 ід ЗУ зо бів Тео Бе Аза Аїа т) бі їз Аку ТКроТугє діа Тем рго Аїа Уві

ЗИ зо ЗУ

Зак Ази Ме тей іїви біз 116 бїУ біУ тей сїй Ве Ржо Ата Аза Бо 345 350 пе Бек сі1у туп Тує Меж бек ТЕ сі) їі св Те оАКчЧ Авт бе) Суз 355 360 55

Азровто Нія Вк оТук о оАва тів ї-о»з біз АБроуві Аїзв УаВ бух Мек Ар зла з7а | 380

Бен АвроїТвпк ду ТВт отих беж ех ей Тхр о Бух дер Був Аза Аїа Узі 35 389 з 409 іч 11 дЕй Уві вія Уві тез нія зех тує бБійп Вей АїТа пев Уді тТБЕ 405 АЛО У

Тіє ді двр Ніз піз 81а ів Тх Аза бек Ре Меб Був Ніз бем 1 425 455 430

Аза сій біз був Аїа Ак п1у б1у Се Бо Аів АвроТкр Аіа Ткр 118 35 449 445 уві Ко Рко 118 Беж піу Бех Гей ТВх ВБко Уаї РБе Ні Зій біз Мех

ЕІ: 55. 450 аї Аз о Тук Бе фе» беж Ргро Аза пе аку Жук бів Рез Авр о рко ТЕр «5 430 Ал 485

Був сту бек дів Азїа тув ОТу ТВ Сіу їі Тк Авц туз Був Тк вва 155 395 395 їуае біз Уві Атїа Ап діа Уа Був ї1е бек А1ї58 Бек ев Мек біУ ТНЕ 500 05 Іо уві мес Аїа Був да Уаї Був йіа Ти Гі Чем тТух біу Бек сь ТАх 5 52 ОВ ому Ахо Аїв сій бек Тух Аза бтіп о біпїєв СТУ Ата їз Рпе Агу був

ВЗ 53 40

Атїа Бне дзр РКО Ака Маї Бен Сув'оМеб др Сім ТуксАвр Маї Уві бек

БЕ віє пам ки їеп пі Ні біз ТБ ой) уві без Уаї Уаі ТБг бе Ту оРве Фіу двп

За БЯКУ 55

Сіу АвроБкгс Бко біч с Авп біу бій Зехк Рпе Ата Аза діа пей мМаеаб бі 5вО Аа ж

Меї зЗек пі вро Тук Ава бек Бек ро Ака Ро бій біп Ні Був Бех зав 00 ее тую бу Ії» Акц Бл два Бех 118 бек Су век Дар Рхо бе) уві ек 510 5 вай

Зек Тер Агу Ака о буз АкЯ Був СІ бек Бек АвлотТвк о Авробек Ага бі

БЕ 530 535 640

Аій тен осіу ТВ іа с Ага РН Су уаї РБе бфу ей сі» бек АтяЯ АТа

БА 85 855 тує то Ні Рне Сув ат Ре АтТх АтяЯ АТта уя1і Ав тТвЕ Аку Без Фо 50 бЕ5 ви 5іїм пен озі сте ет Акч Бей Бей б3рв о їем бі сій бі АБО бої гей

ВВ 680 685 су Біу бій са -жіц діа вне Ак зі тТжв діа біб Ата АтТа мне сьо вах 35 то зів діа Сув с сЗІа тах РБе Сув Ууді ШІТУ СІ Аве о А1Та бує дів АТа са то ТІ ТАЗ та

Акха Азр о гфіє вве о Бау РКО Був Аг Бех ТК Був Ак 5130 ду тую Ак тай то 35

Бен бек віза біп із біз біу їжею ЗТй Бе без Рко БУ Ге Ті Від 4 реа 750

Уаї Віч ку Аку Туз Ме РБе бій Ада ЖАХ Тіє ба дет Маї піз Ал тУук ТО 65; іен бій йШекх бек Ппув бек ТК дк Афв Тв їз Бей Уві АкФ Тез Аве 7 ТЕ тво тах біу біу іп біо Бі Бем обіп Тут бів Бго б1іу Авр о Нія Ті собі чо та5 вов чаї Суз вко Рко Авп оАку РЕЗз бію ев о уаї біч. АтТа ївн без Бек одуФ ваз во 55 чаї бій Ар оРко Бо Віз РКО ТР обТй Бо ув Аза УМаї бій бів зей 820 325 а сти цпув сіу Зех реко ШіУ б1у ро Бо Ре сту То» Щі Аго Авр рЕо 835 вай я

Ак їй Бхо Бко Сув тиж Бен Ак біб Аіа лем Жак вне спе Бей даю в 855 БО ті тиж Шек Рус ркб беж РКО ства печ Пез Де Бей беч йпех тп оту збу 7 а 830 віз бій сій Ро Ак Бій бів стіп піз їв) сбти діа їво Бек іп Авр. ве о 855

Ежо Дт Акт о Тук біз Сім Тхр обу Тер о РБе дра Сув о Рко Жах Ген о Тез 00 зЗп5 19 сів чеї Пем обі пійй бре Рго деп Уаї Аза їй Рко АТїа Бко Мей реч 915 з20 а тей їн біб цез Рто їеа йеч за гкКо Ато тує Тук Бех Уа) бек бек 930 за зіо

Віа Рто бек Так Нів Рто біу бро тіє Нівз їм Тдк Уаї Аза Маї Тез я 5850 985 БО

АТа Тукойка Таксі? Азр Біт ем біу Рко Бо Мів Тук біу Уаї Се зе5 що 5 зех тТвЕжЕ тТхр їва бек Зі Бйєй Був Еко б1іу Аве Рто Меї Рко Сув рве зво | зв: ОН ті8 Ах5з Бі АТа Руо Бех РОБ АК пе во рео Аврв о РІС Бак Бей рРгб

ЗЗ5 тро ох

Су їїз'їви Ма) б1іУу РЕ б1у Тк о біу їі Дія вБго ВЕБЕ йга шіу вве

ОТО То5 105 їсробіт бій Ага Хе нів Авр Те бів Зет пуб сіу Мей Бій Бк тТвЕ 1625 1030 10535 1040

Біо Меб стат це) уві ве біу Сув Ака був Яет біп о бео АвюонНів Пев їо45 їб50 1055 їук Ага Апо біз чаї сії Авп Аза бів біп Ас От1у маї вве ТУ Аку тоБО їха65 їола ах без тих іа впе бек АжхУу Сі КО Аз оАвп Рко туз Тлх Тук Уві 1975 ово 055 біп о Ази тів цей Ах ТЕ бій Бе дра Ата сій таї нів Аку Уві без 1030 1095 1109 буш лец сві ха БЗіУ Нів Меє Рре Ууаії Сув бі Ав) обаії Тс Ме сАла 1125 1150 115 Т12о

Те Ап уві без біб тп чаї Бо Ату тів тво Ата тнЕ 5БТо б35у Авр

1155 1139 кІЗ5

Ме біб Гу Авросіб вів біу Авроуві Ї18 01Уу Маї рез АхЯ Ав бів 11249 1545 1150 бра Ака тую ів о с1а Ат Ї1з рве біу рей ТЕ Теюв Ак ТА ву БЕ 1155 1150 1165 таї їх Бек Аха Т1е дйка ТИХ бій бек Бе Бек їПею бій бін Аку тп. 1175 1175 ї1в5о їв ака Б0І1у та хаї Рус Ткр Аза Ре й5р о бВко Ро б1у Вер Авро ТАК

ТІ85 11959 1155 1ї520

Авпобеї Во «йІї0» 17 «йїї й кат» РВТ «213 Вож ЕвнЕче «их тив ДЖЕРЕЛО ПОКОЛЖЕННЯ кут? 1.4 креЗ» лшої сурв-"провелня горганаівие"Вов бацема" «4005 17

Вко Тер АТа впе 1 «910» 18 «211 4 киїо» РЕ хої3» Во їангих «го» «геух ДЖЕРЕЛО ПОХОПЖЕННЯ «дай 1.4 тез йтої Курез'протезн" лгоргянлзме"ВБоя санпжуа" «Оп» 18 сЬУ Аа меї ВО 1 кеійх 15 «йТ1» т «212» ВТ «ит» Во балда «ВО ки2ії» ДЖЕРЕЛО пОКОЛЖЕННЯ «айв 1,3 «Ре32 /тої сСурез"протедхи" /врганазме"Ново Байки" «00» 15 ага Ніз Тео Аг 01у віз Маї Рхо ТероАіа Ре АврорРко Бгто б)у рхо 1 5 10 15 вв Твт ро піу Бко о

«доз 20 «зі» 1 «аа» РВЕ «ІЗ» ВовБ Бики «й «98ї15 ДЖЕРЕЛО ПОХОДЖЕННЯ. «ви» 1. «раз литої сурає"протехини тобганхзме"Воя тачуои" «400» 20 аМа впе бар Его РО піфу Рко АБО отих ко о бьу ВгсЄ ї з 16 «10» 21 «21111 «РІ» рВТ каз» Вав кайгов «ве» «2215 ПЖЕРЕЛО ПОХОДЖЕННЯ єршв» 1.1 «ба» лох руреє"протетн" /зЗрознізме"Вов єНИЖцВ" «кайо» 21

Вих: Ба» Ахо Бзіу АтТа Маї Рто стер йіа вне АБ ї З 10 «рій 22 «й1ї» 89 «2125 РЕК «Ма» Вов. Сачка «ад» «221» ДЖЕРЕЛО ПОХОДЖЕННЯ жо» 1,20 аа» лох Суреє"протеїн" "ерганкнме"ВоОов Байптав" «005 их нів цей вка Сі ажїа Уаї ко ТгроАіїа Ве АвВ рт вБго сту Бко АБО ія 5 10 15; тих Еко 61У вес

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Фармацевтична композиція, яка містить: а) активовану потенційовану форму антитіл до С- кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну у вигляді суміші гомеопатичних розведень - С12, С30 та С200, та б) активовану потенційовану форму антитіл до ендотеліальної МО-синтази у вигляді суміші гомеопатичних розведень - С12, С30 та С200.

2. Фармацевтична композиція, яка містить: а) активовану потенційовану форму антитіл до С- кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини у вигляді суміші гомеопатичних розведень - С12, С30 та С200, та б) активовану потенційовану форму антитіл до ендотеліальної МО-синтази у вигляді суміші гомеопатичних розведень - С12, СЗ30О та С200.

3. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний твердий носій та а) активовану потенційовану форму антитіл до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини у вигляді суміші гомеопатичних розведень С12, С30 та С200, та б) активовану потенційовану форму антитіл до ендотеліальної МО-синтази у вигляді суміші гомеопатичних розведень С12, С30 та С200, імпрегнованих у вказаний твердий носій.

4. Фармацевтична композиція згідно з пунктами формули 1, 2 або 3, яка відрізняється тим, що вказане антитіло до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини є моноклональним, поліклональним або природним антитілом.

5. Фармацевтична композиція згідно з пунктом формули 4, яка відрізняється тим, що вказане антитіло до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини є поліклональним антитілом.

6. Фармацевтична композиція згідно з пунктом формули 5, яка відрізняється тим, що активована потенційована форма антитіла до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини готується шляхом послідовних сотенних розведень у поєднанні зі струшуванням кожного розведення.

7. Фармацевтична композиція згідно з пунктами формули 1, 2 або 3, яка відрізняється тим, що вказане антитіло до ендотеліальної МО-синтази є моноклональним, поліклональним або природним антитілом.

8. Фармацевтична композиція згідно з пунктом формули 7, яка відрізняється тим, що вказане антитіло до ендотеліальної МО-синтази є поліклональним антитілом.

9. Фармацевтична композиція згідно з пунктом формули 8, яка відрізняється тим, що активована потенційована форма антитіла до ендотеліальної МО-синтази готується шляхом послідовних сотенних розведень у поєднанні зі струшуванням кожного розведення.

10. Фармацевтична композиція згідно з пунктом формули 1, яка відрізняється тим, що вказаний рецептор інсуліну людини складається з послідовності, вибраної з групи: БЕО ІЮ МО, ЗЕО ІО МО:2, 5ЕО ІЮ МО:3, ЗЕО 10 МО:4. 5ЕБЕО 10 МО:5, 5ЕО ІЮ МО:6, 5ЕО 10 МО:7, 5ЕО ІЮ МО:8, 5ЕО 10 МО:9, 5ЕО ІО МО:10, 5БЕО 10 МО:11, 5ЕО ІЮ МО 12, 5ЕО ІЮ МО:13, 5ЕО ІЮ МО:14.

11. Фармацевтична композиція згідно з пунктом формули 1, яка відрізняється тим, що вказана ендотеліальна МО-синтаза складається з послідовності, вибраної з групи: БЕО ІЮ МО:15. 5ЕО ІО МО:16, 5ЕО ІЮ МО:17, 5ЕО І МО:18, 5ЕО ІЮ МО 19, 5ЕО ІЮ МОС20, 5ЕО ІЮ МО:21, 5ЕО І МО:22.

12. Спосіб лікування пацієнта хворого на цукровий діабет І типу, який відрізняється тим, що вказаний спосіб полягає у використанні зазначеним пацієнтом фармацевтичної композиції згідно з пунктами формули 1, 2 або 3.

13. Спосіб згідно з пунктом формули 12, який відрізняється тим, що вказана фармацевтична композиція застосовується пацієнтом в одній твердій лікарській формі за прийом.

14. Спосіб згідно з пунктом формули 13, який відрізняється тим, що вказана тверда лікарська Зо форма являє собою таблетку.

15. Спосіб згідно з пунктом формули 14, який відрізняється тим, що вказана таблетка готується прямим пресуванням.

16. Спосіб згідно з пунктом формули 14, який відрізняється тим, що вказана таблетка приймається від одного до чотирьох разів на день.

17. Спосіб згідно з пунктом формули 14, який відрізняється тим, що вказана таблетка приймається двічі на день.

18. Спосіб згідно з пунктом формули 14, який відрізняється тим, що вказана таблетка приймається чотири рази на день.

19. Спосіб лікування пацієнта хворого на цукровий діабет ІІ типу, який відрізняється тим, що вказаний спосіб полягає у використанні зазначеним пацієнтом фармацевтичної композиції згідно з пунктами формули 1, 2 або 3.

20. Спосіб згідно з пунктом формули 19, який відрізняється тим, що вказана фармацевтична композиція застосовується пацієнтом в єдиній твердій лікарській формі за прийом.

21. Спосіб згідно з пунктом формули 20, який відрізняється тим, що вказана тверда лікарська форма являє собою таблетку.

22. Спосіб згідно з пунктом формули 21, який відрізняється тим, що вказана таблетка готується прямим пресуванням.

23. Спосіб згідно з пунктом формули 21, який відрізняється тим, що вказана таблетка приймається від одного до чотирьох разів на день.

24. Спосіб згідно з пунктом формули 14, який відрізняється тим, що вказана таблетка приймається чотири рази на день.

25. Спосіб лікування захворювань, що потребують зниження рівня глюкози в крові у ссавців, який відрізняється тим, що вказаний спосіб полягає у використанні зазначеним ссавцем фармацевтичної композиції згідно з пунктами формули 1, 2 або 3.

26. Спосіб згідно з пунктом формули 25, який відрізняється тим, що вказаний ссавець є людиною.

27. Спосіб згідно з пунктом формули 26, який відрізняється тим, що вказана фармацевтична композиція приймається пацієнтом у вигляді однієї або двох одиничних лікарських форм.

28. Спосіб згідно з пунктом формули 27, який відрізняється тим, що вказана одинична бо лікарська форма(и) приймається(ються) від одного до чотирьох разів на день.

29. Спосіб згідно з пунктом формули 28, який відрізняється тим, що вказана одинична лікарська формаси) приймається(ються) двічі на день.

30. Спосіб лікування захворювань, що потребують зниження резистентності до інсуліну, який відрізняється тим, що вказаний спосіб полягає у використанні зазначеним ссавцем фармацевтичної композиції згідно з пунктами формули 1, 2 або 3.

31. Спосіб згідно з пунктом формули 30, який відрізняється тим, що вказаний ссавець є людиною.

32. Спосіб згідно з пунктом формули 31, який відрізняється тим, що вказана фармацевтична композиція приймається пацієнтом у вигляді однієї або двох одиничних лікарських форм.

33. Спосіб згідно з пунктом формули 32, який відрізняється тим, що вказана одинична лікарська формаси) приймається(ються) від одного до чотирьох разів на день.

34. Спосіб згідно з пунктом формули 33, який відрізняється тим, що вказана одинична лікарська формаси) приймається(ються) двічі на день.

35. Спосіб згідно з пунктом формули 12, який відрізняється тим, що вказаний спосіб полягає у подальшому застосуванні інсуліну та інших додаткових фармацевтичних препаратів, які підходять для лікування цукрового діабету І типу.

36. Спосіб згідно з пунктом формули 19, який відрізняється тим, що вказаний спосіб полягає у подальшому застосуванні додаткових фармацевтичних препаратів, які підходять для лікування цукрового діабету ІІ типу.

37. Фармацевтична композиція, для лікування пацієнтів, що страждають від діабету та порушень обміну речовин, де композиція складається з а) активованої потенційованої форми антитіл до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну людини у вигляді суміші гомеопатичних розведень - С12, С30 та С200, та б) активованої потенційованої форми антитіл до ендотеліальної МО-синтази, у вигляді суміші гомеопатичних розведень - С12, С30 та С200, приготованих шляхом послідовного повторюваного розведення та багаторазового струшування кожного отриманого розчину відповідно до гомеопатичної технології, де поєднання потенційованих розчинів здійснюється шляхом їх змішування, або, як додатковий варіант, шляхом імпрегнування носія вказаним комбінованим розчином, або розчинами окремо. до ОТ НТ СТЕ ТЕТ К У Т Т НЯ тттнтн Е Конан НН НН в НН а Е дво днину, ЕН Ин нини я 14 дояня с ай джин сі тя пишевннвиьь. ЧАД зшою рични «1 пт рт пкт х ЯбОрозянняня КО: й.ояяк 5 Во. я Ж дтдоттня ін й ур, сх

Во. 20 няння. - пиши В ві п стен сш 0 5 7 тА 7 Дні введення препаратій сткінтаютні не диствода дж 0 ре ше р-н СТ АТВІЖАТМО 00 МАТКА МОВ Ву ун

7. відмінності достовірні відносно хонтролю (дистильована вода), ребов Фіг ве і мово ха 1 кв З55Щ.

БОС ж " хв з ї » ню їн 128244 їде: ких Ям мія ЗУ ' Що й т То і Її зв й я шк що 3384. ку се ще | | . Е : ЛИ щи сем ще з ВАМ , Х. й аж . я . я ШК . Я інтактні дист. вода АТВІ АТВІАТМОВ ТАКУ АТМОВ Інсулін Роотутносх Расгтазей ж інсулін « відмізностідостовірні відносно кантролю (дистильована вода), р 0,05 Фо занвне Дист. вода « рвООВ чефне АТ РІ ко ро т тех рі -- АТР КАТ МОБ Т ою з Й Ся Бо І ; о г - ою -й : з о ше : : се ві о Н ний й й о З ї в ОО мо : а пн пп уп тенет Е по ЖЖ 2 2 БОЮ шо хо по ї жмалввовня спинних ин сетавиввт сттитвюваюти знпинвтинннх клини, у о 4 8 12 18 20 24 28 Дні введення препаратів в Фі Ж хх вОов. 160 І . " 120 т ко в 7 Дтовода. во В т вне ; зафнх АТ ВІ ва йон ПЕли. соя т б п БО ШЕ я САН З ннвнвноннняя ВТР КАТ МОВ 70 ВО о ОН Ви в . Фіг

Дорн ! ! Н щ БЖ тн тя Іва гія ре і о У

5.1 : Кишені 3 й ж х. У Е ОВ рент пет Я о 6 ОСУ о У З ЧИ СЕ . гі 7 нн нь 7 й ВІ їх . е ЕУ 8,5 пн в в Попов в Скринінг Тиждень З Тиждень Тижденьії? Он Пюкма рові Влочечтн ка) дн ГКОВИЛьОКаНИЙ сезгтоВі: ! пово; фі 8 ри у

8,8. ри ен и з 8 д ! с ПО орд х ох | З я й ше і х їка и, Н ре В т наве чення тв -к в | я й ї с х т ше : 5 я | тю Е не і х оон яд є ! Охринінг Тижцень З Тижденьй Тижденьі? БОоннне Гиккога крові б точ вва

ФІГ. 6