NO340627B1 - Anvendelse av anti-CD3 antistoff for fremstilling av et medikament mot aterosklerose, samt et anti-CD3 antistoff. - Google Patents
Anvendelse av anti-CD3 antistoff for fremstilling av et medikament mot aterosklerose, samt et anti-CD3 antistoff. Download PDFInfo
- Publication number
- NO340627B1 NO340627B1 NO20064896A NO20064896A NO340627B1 NO 340627 B1 NO340627 B1 NO 340627B1 NO 20064896 A NO20064896 A NO 20064896A NO 20064896 A NO20064896 A NO 20064896A NO 340627 B1 NO340627 B1 NO 340627B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- antibody
- tissue
- inflammatory
- monoclonal antibody
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 37
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 title claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 38
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 33
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 33
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 31
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 16
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 12
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 6
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 5
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 3
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 claims description 3
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 2
- 229940053181 cyclosporine microemulsion Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 17
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 69
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 69
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 43
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 20
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 18
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 18
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 18
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 17
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 16
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 16
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 12
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 101000642536 Apis mellifera Venom serine protease 34 Proteins 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 4
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 4
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 4
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 3
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 229940127174 UCHT1 Drugs 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 3
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 210000001745 uvea Anatomy 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000000659 Autoimmune lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 2
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 2
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 2
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000027625 autoimmune inner ear disease Diseases 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 2
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000001921 latent autoimmune diabetes in adults Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- -1 patch Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009299 Benign Mucous Membrane Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 101710155856 C-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 208000012528 Juvenile dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010064281 Malignant atrophic papulosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012192 Mucous membrane pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010033425 Pain in extremity Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010072686 Uveitic glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010285 Ventilator-Induced Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036923 autoimmune primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010415 childhood type dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000002967 competitive immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 229940027008 deltasone Drugs 0.000 description 1
- 210000000940 dendritic epidermal T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940003382 depo-medrol Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000011496 digital image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003712 glycosamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034754 petechiae Diseases 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000007126 proinflammatory cytokine response Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124788 therapeutic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/54—F(ab')2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår anvendelse av anti-CD3 antistoff for fremstilling av et medikament, samt et anti-CD3 antistoff.
Immunsystemet er svært komplekst og stramt regulert, med mange alternative veier som kan kompensere for defekter i andre deler av systemet. Det er imidlertid tilfeller hvor immunresponsen blir en årsak til sykdom eller andre uønskede tilstander, hvis den blir aktivert. Slike sykdommer eller uønskede tilstander er for eksempel autoimmune sykdommer, transplantatforkastelse etter transplantasjon, allergi overfor uskadelige antigener, psoriasis, kroniske inflammatoriske sykdommer så som aterosklerose, og inflammasjon generelt. I disse tilfeller og andre som innbefatter uheldig eller uønsket immunrespons er det et klinisk behov for immunsuppresjon.
US 6025477A beskriver aterosklerotiske plakk spesifikke antigener, antistoffer og anvendelse derav.
Det er følgelig behov for preparater som kan anvendes ved behandling av immuntilknyttede sykdommer og/eller lidelser.
Oppfinnelsen er basert på den oppdagelse at en modulering av CD3-ekspresjon eller -aktivitet fører til en hemning av inflammasjon i en rottemodell for klinisk uveitt, og en reduksjon i utviklingen av aterosklerotiske plakk i en musemodell for klinisk aterosklerose. Det er mulig å forebygge eller hemme inflammasjon i kroppsvev. Et betent vev er generelt kjennetegnet ved rødhet, smerte og opphovning av vevet. Uveitt er kjennetegnet ved redusert skarpsyn, celler og turbiditet (fibrin, denaturerte proteiner) i glasslegemet (bakre del av øyet) og det fremre kammer. Vevet innbefatter okularvev, f.eks. uvea, eller hjertevev, f.eks. en vene, en arterie eller et kapillær.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av et anti-CD3 antistoff for fremstilling av et medikament for behandling eller lindring av et symptom på en inflammatorisk lidelse i et individ, hvor nevnte inflammatoriske lidelse er aterosklerose.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anti-CD3 antistoff for anvendelse for behandling eller lindring av et symptom på en inflammatorisk lidelse, idet nevnte inflammatoriske lidelse er aterosklerose.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anti-CD3 antistoff for anvendelse for redusering av dannelsen av aterosklerotisk plakk på en arterie.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anti-CD3 antistoff for anvendelse for hemming av vevsinflammasjon, idet nevnte vev er vaskulært vev, og hvor nevnte vev er eksponert for nevnte anti-CD3 antistoff.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av et anti-CD3 antistoff for fremstilling av et medikament for hemming av vevsinflammasjon, idet nevnte medikament skal bli administrert for å direkte kontakte et betent vev, og hvori nevnte vev er vaskulært vev.
Inflammasjon hemmes ved at en celle eller et vev eksponeres for en CD3-modulator i en mengde som fører til en reduksjon i dannelsen av et proinflammatorisk cytokin, en økning i et anti-inflammatorisk cytokin eller i en mengde som fører til immunologisk toleranse.
Som beskrevet heri hemmes dannelsen av aterosklerotisk plakk ved at en CD3-uttrykkende celle eksponeres for en CD3-modulator. Aterosklerotisk plakk hemmes slik at mengden av plakk som er forbundet med arterieveggen, reduseres etter eksponering for CD3-modulatoren sammenliknet med før eksponering for CD3-inhibitoren.
Cellen er hvilken som helst celle som kan uttrykke CD3, f.eks. en lymfocytt så som en T-celle. T-cellen er en sirkulerende T-celle, dvs. i blod eller lymfe. Alternativt er T-celle i et vev, f.eks. en lymfeknute, lymfeganger, lymfekar og milt. Vevet er et betent vev (eller et vev som har risiko for å bli betent). Med eksponering menes at cellen eller vevet bringes i kontakt med CD3-modulatoren. Cellen eller vevet bringes direkte eller indirekte (dvs. systemisk) i kontakt med denne. Cellen bringes i kontakt med den in vivo, in vitro eller ex vivo.
En CD3-modulator er en forbindelse som reduserer ekspresjonen eller aktiviteten avCD3. CD3-aktiviteter innbefatter T-celle-aktivering. Metoder for måling av T-celle-aktivering er velkjente på området. CD3-modulatorer innbefatter for eksempel anti-CD3-antistoffer. CD3-modulatorer administreres alene eller i kombinasjon med et annet anti-inflammatorisk middel eller immunundertrykkende medikamenter som anvendes til behandling av en inflammatorisk lidelse. CD3-modulator administreres for eksempel med kortikosteroid, et statin, interferon beta, ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter (NSAID), metotreksat, cyklosporin A eller et sykdomsmodifiserende anti-reumatisk medikament
(DMARD).
Individet er et pattedyr så som et menneske, en mus, en rotte, en hund, en katt, ei ku, en hest og en gris. Individet lider av eller har risiko for å utvikle en inflammatorisk lidelse. Inflammatoriske lidelser innbefatter kardiovaskulær inflammasjon, okular inflammasjon, gastrointestinal inflammasjon, leverinflammasjon, lungeinflammasjon, autoimmune lidelser eller muskelinflammasjon. Et individ som lider av, eller har risiko for å utvikle, en inflammatorisk lidelse, er identifisert ved metoder kjent på området, f.eks. grovundersøkelse av vev eller påvisning av inflammasjon forbundet med vev eller blod. Symptomer på inflammasjon innbefatter smerte, rødhet og opphovning av det angrepne vev.
Dersom ikke annet er definert, har alle tekniske og vitenskapelige betegnelser anvendt her i dokumentet samme betydning som det som vanligvis forstås av en vanlig fagperson på området som denne oppfinnelse hører til. Skjønt metoder og materialer i likhet med eller ekvivalent med dem som er beskrevet her i dokumentet, kan anvendes ved utøvelse eller testing av foreliggende oppfinnelse, er egnede metoder og materialer beskrevet nedenfor.
Andre karakteristiske trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av følgende detaljerte beskrivelse og krav.
Det vises nå til tegningene.
Fig. 1 er et diagram som viser de kliniske og histologiske virkninger av anti-CD3-terapi i en rotteuveittmodell. Fig. 2 er et diagram som viser den hemmende effekt av anti-CD3-terapi på utviklingen av aterosklerotiske plakk i aortaroten hos mus. Fig. 3 er et diagram som viser den hemmende effekt av anti-CD3-terapi på utviklingen av etablert aterosklerotiske lesjoner hos mus.
Oppfinnelsen er delvis basert på den oppdagelse at en modulering av CD3-ekspresjon eller -aktivitet resulterer i en redusert immunrespons og en anti-inflammatorisk effekt. Mer spesifikt resulterte administrering av et anti-CD3-antistoff i en reduksjon av tegn og symptomer forbundet med uveitt, og en reduksjon i utviklingen av aterosklerotiske plakk.
CD3 er et kompleks av minst fem membranbundne polypeptider i modne T-lymfocytter som er ikke-kovalent forbundet med hverandre og med T-celle- reseptoren. CD3-komplekset innbefatter gamma-, delta-, epsilon-, zeta- og etakjedene (også omtalt som subenheter). Når antigen bindes til T-celle-reseptoren, overfører CD3-komplekset aktiveringssignalene til T-cellens cytoplasma.
CD3- modulatorer
En CD3-modulator angir et middel som modulerer ekspresjonen eller aktiviteten av CD3. Med modulerer menes at midlet befordrer, øker, reduserer eller nøytraliserer ekspresjonen eller aktiviteten av CD3. En CD3-aktivitet innbefatter for eksempel overføring av et T-celle-aktiveringssignal. T-celle-aktivering er definert ved en økning i kalsiummediert intracellulær cGMP eller en økning i celleoverflatereseptorer for IL-2. Foreksempel er en økning i T-celle-aktivering kjennetegnet ved en reduksjon i kalsiummediert intracellulært cGMP og/eller IL-2-reseptorer i nærvær av forbindelsen, sammenliknet med fravær av forbindelsen. Intracellulært cGMP måles for eksempel ved en kompetitiv immunanalyse eller scintillasjonsnærhetsanalyse under anvendelse av kommersielt tilgjengelige testsett. Celleoverflate-IL-2-reseptorer måles for eksempel ved bestemmelse av binding til et IL-2-reseptor-antistoff så som PC61-antistoffet.
En CD3-modulator innbefatter for eksempel anti-CD3-antistoffer eller fragmenter derav. Eventuelt er anti-CD3-antistoffet et enkeltkjedet anti-CD3-antistoff, et bispesifikt anti-CD3-antistoff eller et heterokonjugat-anti-CD3-antistoff. Antistoffet er et aktiverende anti-CD3-antistoff og induserer således CD3-aktiviteten. Alternativt er antistoffet et nøytraliserende anti-CD3-antistoff og reduserer således CD3-aktiviteten.
Anti-CD3-antistoffer er velkjente på området. Eksempler på anti-CD3-antistoffer innbefatter, men er ikke begrenset til, OKT3, G4.18, 145-2C11, Leu4, HIT3a, BC3, SK7, SP34, RIV-9 og UCHT1. Anti-CD3-antistoffet binder fortrinnsvis de samme epitoper som OKT3, G4.18, 145-2C11, Leu4, HIT3a, BC3, SK7, SP34, RIV-9 og UCHT1. Antistoffet er fortrinnsvis blitt humanisert eller gjort hesteaktig ("equinized") for redusering av vertens immunrespons overfor antistoffet.
Fagfolk på området vil være klar over at det er mulig, uten unødig eksperimentering, å bestemme om et antistoff har de samme epitoper som anti-CD3-antistoff OKT3, G4.18, 145-2C11, Leu4, HIT3a, BC3, SK7, SP34, RIV-9 og UCHT1 ved at man bringer på det rene om hvorvidt den førstnevnte forhindrer den sistnevnte i å bindes til et CD3-antigen-polypeptid eller annet T-celle-overflateantigen-polypeptid. CD3-antigen-polypeptidet er for eksempel CD3-epsilon-polypeptidet kompleksbundet med et annet CD3-subenhet-polypeptid (f.eks. gamma-, delta-, epsilon-, zeta- eller etakjeder). Hvis antistoffet som testes, konkurrerer med et antistoff ifølge oppfinnelsen, som vist ved en reduksjon i binding ved antistoffet ifølge oppfinnelsen, bindes de to antistoffer til den samme, eller en nær beslektet, epitop. En annen måte til å bestemme om hvorvidt et antistoff har spesifisitet som hos et antistoff ifølge oppfinnelsen er å for-inkubere antistoffet ifølge oppfinnelsen med CD3-antigen-polypeptidet eller T-celle-overflateantigen-polypeptidet som det normalt er reaktivt med, og deretter tilsette antistoffet som testes, for å bestemme om hvorvidt antistoffet som testes, hemmes i sin evne til å binde CD3- eller T-celle-overflateantigen-polypeptidet. Hvis antistoffet som testes, hemmes, har det etter all sannsynlighet den samme, eller funksjonelt ekvivalente, epitopspesifisitet som antistoffet ifølge oppfinnelsen.
Anvendt her i dokumentet angir betegnelsen "antistoff" immunglobulin-molekyler og immunologisk aktive deler av immunglobulin-(lg)-molekyler, dvs. molekyler som inneholder et antigenbindende sete som spesifikt bindes (immunreagerer med) et antigen. Slike antistoffer innbefatter polyklonale, monoklonale, kimæriske, enkeltkjedede Fab-, Fab- og F(ab')2-fragmenter, samt et Fab-ekspresjonsbibliotek. Antistoffet er fortrinnsvis et fullstendig humant antistoff. Med "spesifikt binder" eller "immunreagerer med" menes at antistoffet reagerer med én eller flere antigene determinanter på det ønskede antigen, og ikke reagerer (dvs. bindes) med andre polypeptider eller bindes med mye lavere affinitet (Kd>10-<6>) til andre polypeptider.
Anvendt her i dokumentet innbefatter betegnelsen "epitop" hvilken som helst proteindeterminant som er i stand til spesifikk binding til et immunglobulin, et scFv eller en T-celle-reseptor. Betegnelsen "epitop" innbefatter hvilken som helst proteindeterminant som er i stand til spesifikk binding til et immunglobulin eller en T-celle-reseptor. Epitopdeterminanter består vanligvis av kjemisk aktive overflategrupperinger av molekyler så som aminosyrer eller sukkersidekjeder og har vanligvis spesifikke tredimensjonale strukturkarakteristika, samt spesifikke ladningskarakteristika. Et antistoff sies å spesifikt binde et antigen når dissosiasjonskonstanten er <1n M, fortrinnsvis < 100 nM og mest foretrukket <
10 nM.
Anvendt her i dokumentet angir betegnelsene "immunologisk binding" og "immunologiske bindingsegenskaper" de ikke-kovalente interaksjoner av den type som finner stede mellom et immunglobulinmolekyl og et antigen for hvilket immunglobulinet er spesifikt. Styrken eller affiniteten av immunologiske bindingsinteraksjoner kan uttrykkes som dissasjonskonstanten (Kd) for interaksjonen, hvor en mindre Kdrepresenterer større affinitet. Immunologiske bindingsegenskaper hos utvalgte polypeptider kvantifiseres ved anvendelse av metoder som er velkjente på området. Én slik metode innebærer måling av hastighetene av antigenbindende sete/antigen-kompleksdannelse og
-dissosiasjon, hvor disse hastigheter avhenger av konsentrasjonene av komplekspartnerne, affiniteten av interaksjonen og geometriske parametere som likeledes påvirker hastigheten i begge retninger. Således kan både "på-hastighetskonstanten" (Kon) og "av-hastighetskonstanten" (Koff) bestemmes ved beregning av konsentrasjonene og de virkelige hastigheter av assosiasjon og dissosiasjon. (Se Nature 361:186-87 (1993)). Forholdet Koff/Konmuliggjør kansellering av alle parametere som ikke er knyttet til affinitet, og er lik dissosiasjonskonstanten Kj. (Se generelt Davies et al. (1990) Annual Rev Biochem 59:439-473). Et antistoff ifølge foreliggende oppfinnelse sies å bindes spesifikt til en CD3-epitop når likevekts-bindingskonstanten (Kd) er< 1 nM, fortrinnsvisa 100 nM, mer foretrukket < 10 nM, og mest foretrukket < 100 pM til ca. 1 pM, målt ved analyser så som radioligandbindingsanalyser eller liknende analyser kjent for fagfolk på området.
Det er ønskelig å modifisere antistoffet ifølge oppfinnelsen med hensyn til effektorfunksjon, for forbedring av effektiviteten av antistoffet ved behandling av immuntilknyttede sykdommer. For eksempel kan cysteinrest(er) innføres i Fc-regionen, hvorved det muliggjøres interkjede-disulfidbindingsdannelse i denne region. Det homodimere antistoff som således dannes, kan ha forbedret internaliseringsevne og/eller øket komplementmediert celledreping og antistoff-avhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC). (Se Caron et al., J. Exp Med., 176: 1191 - 1195 (1992) og Shopes, J. Immunol., 148: 2918-2922 (1992)). Alternativt kan det konstrueres et antistoff som har dobbelte Fc-regioner og derved kan ha forøket komplementlyse- og ADCC-evner. (Se Stevenson et al., Anti-Cancer Drug Design, 3: 219-230 (1989)).
Antistoffer renses ved hjelp av velkjente teknikker, så som affinitetskromatografi ved anvendelse av protein A eller protein G, som hovedsakelig tilveiebringer IgG-fraksjonen av immunserum. Deretter, eller alternativt, kan det spesifikke antigen som er målet for immunglobulinet som søkes, eller en epitop derav, immobiliseres på en kolonne under rensing av det immunspesifikke antistoff ved immunaffinitetskromatografi. Rensing av immunglobuliner er for eksempel omtalt av D. Wilkinson (The Scientist, publisert av The Scientist, Inc., Philadelphia PA, Vol. 14, nr. 8 (17. april 2000), s. 25-28).
Terapeutiske metoder
Inflammasjon hemmes ved at et vev eller en CD3-uttrykkende celle eksponeres for, f.eks. bringes i kontakt med, en CD3-modulator, f.eks. et anti-CD3-antistoff. En CD3-uttrykkende celle er for eksempel en lymfocytt så som en T-celle. T-celler innbefatter cytotoksiske T-celler, T-hjelperceller (f.eks. Th1 og Th2) og naturlige dreper-T-celler. Vev som skal behandles, innbefatter et gastrointestinalt vev, f.eks. et intestinalvev, et hjertevev, f.eks. en vene, arterie eller kapillær, et lungevev, et hudvev, et okularvev, f.eks. iris, ciliarlegemet eller choroidea, eller et levervev.
Hemming av inflammasjon kan karakteriseres ved en reduksjon av rødhet, smerte og opphovning av det behandlede vev sammenliknet med et vev som ikke har vært i kontakt med en CD3-modulator. Når det gjelder uveitt, er hemming av inflammasjon alternativt kjennetegnet ved øket synsskarphet, og reduserte celler og turbiditet (fibrin, denaturerte proteiner) i glasslegemet (dvs. den bakre del av øyet) og det fremre kammer i øyet. Vev eller celler bringes direkte i kontakt med en CD3-modulator. Alternativt blir CD-modulatoren administrert systemisk. CD3-modulatorer administreres i en mengde som er tilstrekkelig til å redusere (f.eks. hemme) dannelsen av pro-inflammatoriske cytokiner. Et pro-inflammatorisk cytokin er et cytokin som induserer en inflammatorisk respons. Et pro-inflammatorisk cytokin innbefatter for eksempel interleukin (IL)-1, tumornekrosefaktor (TNF), IL-17, IL-8 og makrofag-inflammatorisk protein-1 alfa (MIP-1 alfa). Alternativt administreres CD3-modulatorene i en mengde som er tilstrekkelig til å øke (f.eks. befordre) dannelsen av anti-inflammatoriske cytokiner. Et anti-inflammatorisk cytokin er et cytokin som reduserer en inflammatorisk respons. Mer spesifikt regulerer et anti-inflammatorisk cytokin den pro-inflammatoriske cytokinrespons under regulering av immunresponsen. Anti-inflammatoriske cytokiner innbefatter for eksempel interleukin-(IL-1-)-reseptor-antagonisten, TGFp, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11 og IL-13. Cytokiner påvises for eksempel i serum, plasma eller vevet. Cytokinproduksjonen måles ved hjelp av metoder kjent på området. For eksempel bestemmes cytokinproduksjonen ved anvendelse av en immunanalyse som er spesifikk for et pro-inflammatorisk cytokin eller et anti-inflammatorisk cytokin.
En inflammatorisk respons evalueres morfologisk ved observering av vevsødeleggelse, lokalisert rødhet, opphovning av det angrepne område, samt celler og turbiditet i glasslegemet og det fremre kammer i øyet. Alternativt evalueres en inflammatorisk respons ved måling av c-reaktivt protein, eller IL-1, i vevet, serum eller plasma. En returnering til basislinjen for antallet av hvite blodlegemer tyder også på en reduksjon i inflammasjon.
Alternativt reduseres inflammasjonen ved at et vev eller en CD3-uttrykkende celle eksponeres for en CD3-modulator i en mengde som gir ny fordeling og/eller eliminering av CD3-T-celle-reseptor-komplekset eller CD3-komplekset på overflaten av en celle, f.eks. en lymfocytt. For eksempel eksponeres den CD3-uttrykkende celle med en CD3-modulator i en mengde som gir modulering, dvs. redusering av CD3-uttrykkende celle/celle-kontakten. Reduksjon i nivået av celleoverflate-ekspresjon eller -aktivitet av TcR på cellen betyr at mengden eller funksjonen av TcR reduseres. Modulering av nivået av celleoverflate-ekspresjon eller -aktivitet av CD3 betyr at mengden av CD3 på celleoverflaten eller funksjonen av CD3 forandres, f.eks. reduseres. Mengden av CD3 eller TcR som uttrykkes ved cellens plasmamembran, reduseres for eksempel ved internalisering av CD3 eller TcR ved kontakt mellom cellen og CD3-modulatoren. Ved kontakt mellom en celle og CD3-modulatoren blir alternativt CD3 maskert. Ny fordeling og/eller eliminering av CD3-T-celle-reseptor-komplekset på overflaten av en celle resulterer i immunologisk suppresjon eller immuntoleranse. Immunologisk suppresjon er svikt i frembringelsen av en generell immunrespons overfor alle antigener, noe som resulterer i lindring av ett eller flere symptomer på en autoimmun lidelse eller en reduksjon i den inflammatoriske respons. Immunologisk suppresjon er reversibel straks behandling med CD3- modulatoren tas bort. Således er immunologisk suppresjon spesielt anvendelig ved behandling eller lindring av et symptom på en akutt inflammatorisk lidelse. I motsetning til dette er immuntoleranse svikt når det gjelder å fremkalle en immunrespons overfor et spesifikt antigen, noe som resulterer i lindring av ett eller flere symptomer på en autoimmun lidelse, eller en reduksjon i den inflammatoriske respons som opprettholdes i lang tid når behandlingen tas bort. Immunologisk toleranse opprettholdes i minst 1 uke, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder, 1 år, 2 år eller 5 eller flere år etter at behandlingen er tatt bort. Således er immunologisk toleranse spesielt anvendelig ved behandling eller lindring av et symptom på en kronisk inflammatorisk lidelse. Langvarig immunologisk toleranse kan oppnås enten via løselige mekanismer så som cytokiner eller via direkte celle-celle-kontakt innbefattende, men ikke begrenset til, Granzyme A, Granzyme B og/eller Perforin.
Dannelsen av aterosklerotiske plakk på en arterie, dvs. arterieveggen, reduseres eller forhindres ved at en CD3-modulator administreres til et individ. Plakk er en kombinasjon av kolesterol, andre fettmaterialer, kalsium og blodkomponenter som opphopes i arterieveggens innside. En reduksjon av aterosklerotisk plakk er definert ved en reduksjon i innsnevring av lumen, dvs. en utvidelse av lumen. Vidden av lumen måles ved hjelp av metoder kjent på området, så som kontrastangiografi og Doppler-hastighets-bølgeformanalyse.
Metodene er anvendelige til å lindre symptomene på en rekke inflammatoriske lidelser eller autoimmune lidelser. Den inflammatoriske lidelse er akutt eller kronisk. Inflammatoriske lidelser innbefatter kardiovaskulær inflammasjon (f.eks. aterosklerose, slag), gastrointestinal inflammasjon, leverinflammatoriske lidelser, lungeinflammasjon (f.eks. astma, ventilator-indusert lungeskade), nyreinflammasjon, okularinflammasjon (f.eks. uveitt), pankreasinflammasjon, urogenitalinflammasjon, neuroinflammatoriske lidelser (f.eks. multippel sklerose, Alzheimers sykdom), allergi (f.eks. allergisk rh i nitt/sinusitt, hudallergier og -lidelser (f.eks. urtikaria/elveblest, angioødem, atopisk dermatitt, kontaktdermatitt, psoriasis), matallergier, medikamentallergier, insektallergier, mastocytose), skjelettinflammasjon (f.eks. artritt, osteoartritt, reumatoid artritt, spondyloartropatier), infeksjon (f.eks. bakterie- eller virusinfeksjoner; orale inflammatoriske lidelser (dvs. perodontitt, gingivitt eller stomatitt); og transplantasjon (f.eks. allotransplantat- eller
xenotransplantatforkastelse eller maternal/føtal-toleranse).
Autoimmune sykdommer innbefatter for eksempel ervervet immunsviktsyndrom (AIDS, som er en virussykdom med en autoimmun komponent), alopecia areata, ankyloserende spondylitt, antifosfolipidsyndrom, autoimmun Addisons sykdom, autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun hepatitt, autoimmun sykdom i indre øre (AIED), autoimmunt lymfoproliferativt syndrom (ALPS), autoimmun trombocytopenisk purpura (ATP), Behcets sykdom, kardiomyopati, cøliakisk dermatitis hepetiformis; kronisk tretthets-immundysfunksjons-syndrom (CFIDS), kronisk inflammatorisk demyelinerende polyneuropati (CIPD), arrlignende pemfigoid, kuldehemagglutininsykdom, CREST-syndrom, Crohns sykdom, Degos sykdom, juvenil dermatomyositt, diskoid lupus, essensiell blandet kryoglubulinemi, fibromyalgi-fibromyositt, Graves sykdom, Guillain-Barré syndrom, Hashimotos tyreoiditt, idiopatisk lungefibrose, idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP), IgA-nefropati, insulinavhengig diabetes mellitus, juvenil kronisk artritt (Stills sykdom), juvenil reumatoid artritt, Méniéres sykdom, blandet bindevevssykdom, multippel sklerose, myasthenia gravis, pernisiøs anemi, periarteritis nodosa, polykondritt, polyglandulære syndromer, polymyalgia rheumatica, polymyositt og dermatomyositt, primær agammaglobulinemi, primær gallecirrhose, psoriasis, psoriatisk artritt, Raynauds fenomen, Reiters syndrom, reumatisk feber, reumatoid artritt, sarkoidose, skleroderma (progressiv systemisk sklerose (PSS), også kjent som systemisk sklerose (SS)), Sjogrens syndrom, "stiff-man syndrom", systemisk lupus erythematosus, Takayasu arteritt, temporalis-arteritt/kjempecellearteritt, ulcerøs kolitt, uveitt, vitiligo og Wegeners granulomatose.
Metodene beskrevet her i dokumentet fører til en reduksjon i graden eller lindringen av ett eller flere symptomer på en inflammatorisk lidelse eller en autoimmun lidelse så som dem som er beskrevet her i dokumentet. Effektiviteten av behandlingen bestemmes i forbindelse med hvilken som helst kjent metode for diagnostisering eller behandling av den spesielle inflammatoriske lidelse. Lindring av ett eller flere symptomer på den inflammatoriske lidelse eller autoimmune lidelse tyder på at forbindelsen gir en klinisk fordel. Inflammatoriske lidelser og autoimmune lidelser blir typisk diagnostisert og/eller overvåket av en lege eller veterinær under anvendelse av standardmetodikker.
Uveitt
Uveitt er definert som inflammasjon i uvea. Uvea består av tre strukturer: iris, ciliarlegemet og choroidea. Iris er den fargede struktur som omgir pupillen, synlig foran i øyet. Ciliarlegemet er en struktur som inneholder muskel, og befinner seg bak iris som fokuserer linsen. Choroidea er et lag inneholdende blodkar som dekker baksiden av øyet, og befinner seg mellom retina og osclera. Symptomer på uveitt innbefatter redusert synsskarphet, celler og turbiditet (fibrin, denaturerte proteiner i glasslegemet og det fremre kammer i øyet, og vaskulitt i retinakar. Iris kan klebe til linsekapselen (bakre synechia) eller, mindre vanlig, til den perifere cornea (fremre synechia). Dessuten kan granulomatøse knuter i iris-stroma være synlige. Intraokulært trykk i det angrepne øye blir innledningsvis redusert på grunn av sekretorisk hypotoni av ciliarlegemet. Imidlertid kan inflammatoriske biprodukter opphopes i trabeculum etter hvert som reaksjonen vedvarer. Hvis disse brokker opphopes i betydelig grad, og hvis ciliarlegemet på ny inntar sin normale sekretoriske effekt, kan trykket øke sterkt, noe som resulterer i et sekundært uveittisk glaukom.
Uveitt diagnostiseres ved en oftalmologisk undersøkelse av en lege eller veterinær.
Vaskulitt
Vaskulitt er en inflammasjon i blodkarene. Inflammasjon er en tilstand hvor vev ødelegges ved at blodlegemer kommer inn i vevene. Disse er som oftest hvite blodlegemer som sirkulerer og tjener som vårt hovedforsvar mot infeksjon. Vanligvis ødelegger hvite blodlegemer bakterier og virus. De kan imidlertid også ødelegge normalt vev hvis de invaderer det. Vaskulitt kan påvirke meget små blodkar (kapillærer), blodkar av middels størrelse (arterioler eller venyler), eller store blodkar (arterier og vener).
Vaskulitt kan forårsake mange forskjellige symptomer, avhengig av hvilke vev som er involvert og graden av vevsødeleggelsen. En del pasienter er ikke syke og oppdager leilighetsvise flekker på huden. Andre er meget syke med systemiske symptomer og alvorlig organødeleggelse. Symptomer innbefatter feber, generell uvelhetsfølelse ("utilpasshet"), muskel- og leddsmerte, dårlig appetitt, vekttap, tretthet, petekkier, purpura, områder av død hud kan vise seg som sår (spesielt rundt anklene), smerte i ledd og en endefrem ("frank") artritt med smerte, opphovning og varme i ledd, hodepine, atferdsforstyrrelser, forvirrethet, slagtilfeller, slag, nummenhet og kribling. Diagnostiseringen av vaskulitt er basert på en persons medisinske historie, nåværende symptomer, en fullstendig fysisk undersøkelse og resultatene av spesialiserte laboratorietester. Blod-abnormiteter som ofte oppstår når vaskulitt er til stede, innbefatter en forhøyet sedimenterings-hastighet, anemi, høyt antall av hvite blodlegemer og høyt antall av blodplater. Blodtester kan også anvendes til identifisering av immunkomplekser eller antistoffer som forårsaker vaskulitt i sirkulasjonen, og måler om hvorvidt komplementnivåene er unormale.
Aterosklerose
Aterosklerose resulterer i opphopning av avsetninger av fettsubstanser, kolesterol, celleavfallsprodukter og kalsium på innsiden av arterieveggen (dvs. plakk) og har en betydelig inflammatorisk komponent. Til slutt kan dette fettvevet tære bort veggen i arterien, redusere dens elastisitet (strekkbarhet) og innvirke på blodstrømmingen. Plakk kan også briste og forårsake brokker som vandrer nedstrøms i en arterie. Dette er en vanlig årsak til hjerteanfall og slag. Det kan også dannes koagler rundt plakkavsetningene, som videre innvirker på blodstrømmen og representerer en ytterligere fare hvis de brytes av og vandrer til hjertet, lungene eller hjernen.
Aterosklerose viser ofte ingen symptomer før strømningen i et blodkar er alvorlig brakt i fare. Typiske symptomer på aterosklerose innbefatter brystsmerte når en koronararterie er involvert, eller leggsmerte når en leggarterie er involvert. Noen ganger oppstår symptomer bare ved anstrengelse. Hos noen mennesker kan de imidlertid oppstå i hvile.
Risikofaktorer innbefatter røyking, diabetes, høyt blodkolesterol, en kost med høyt fettinnhold og når man har en personlig eller familiær hjertesykdoms-historie. Cerebrovaskulær sykdom, perifer vaskulær sykdom, høyt blodtrykk og nyresykdom som innbefatter dialyse, er også lidelser som kan knyttes til aterosklerose.
Terapeutisk administrerin<g>
Det er følgelig beskrevet at det til et individ, f.eks. et menneske eller en hest, administreres et preparat omfattende en CD3-modulator (omtalt her i dokumentet som en "terapeutisk forbindelse").
En effektiv mengde av en terapeutisk forbindelse er fortrinnsvis fra ca. 0,1 mg/kg til ca. 150 mg/kg. Effektive doser varierer, som fagfolk på området vil være klar over, avhengig av administreringsmåte, bruk av tilsetningsmidler samt sam-administrering med andre terapeutiske behandlinger innbefattende anvendelse av andre anti-inflammatoriske midler eller terapeutiske midler for behandling, forebygging eller lindring av et symptom på en spesiell inflammatorisk lidelse. Et terapeutisk regimen utføres ved identifisering av et pattedyr, f.eks. et menneske eller hest som lider av (eller har risiko for å utvikle) en inflammatorisk lidelse, eller autoimmune lidelser, ved anvendelse av standardmetoder.
Den farmasøytiske forbindelse administreres til et slikt individ under anvendelse av metoder kjent på området. Forbindelsen administreres fortrinnsvis oralt, rektalt, nasalt, topisk eller parenteralt, f.eks. subkutant, intraperitonealt, intramuskulært og intravenøst. Forbindelsen administreres profylaktisk eller etter påvisning av en inflammatorisk hendelse så som et astmaanfall eller en allergisk reaksjon. Forbindelsen blir eventuelt utformet som en komponent i en blanding av terapeutiske medikamenter for behandling av inflammatoriske lidelser. Eksempler på utformninger egnet for parenteral administrering innbefatter vandige oppløsninger av det aktive middel i en isoton saltoppløsning, en 5% glukoseoppløsning eller et annet farmasøytisk akseptabelt standard-tilsetningsmiddel. Standard-solubiliseringsmidlerså som PVP eller cyklodekstriner anvendes også som farmasøytiske tilsetningsmidler for avgivelse av de terapeutiske forbindelser.
De terapeutiske forbindelser beskrevet her i dokumentet utformes til preparater for andre administreringsveier ved anvendelse av konvensjonelle metoder. En terapeutisk inhibitor-forbindelse utformes for eksempel i en kapsel eller en tablett for oral administrering. Kapsler kan inneholde hvilke som helst farmasøytisk akseptable standardmaterialer så som gelatin eller cellulose. Tabletter kan utformes i henhold til konvensjonelle metoder ved komprimering av blandinger av en terapeutisk forbindelse med en fast bærer og et glattemiddel. Eksempler på faste bærere innbefatter stivelses- og sukkerbentonitt. Forbindelsen administreres i form av en tablett med hardt skall eller en kapsel inneholdende et bindemiddel, f.eks. laktose eller mannitol, et vanlig fyllmiddel og et tablettdannelsesmiddel. Andre utformninger innbefatter en salve, stikkpille, pasta, spray, plaster, krem, gel, resorberbar svamp, eller skum. Slike utformninger fremstilles ved anvendelse av metoder som er velkjente på området.
Terapeutiske forbindelser er effektive ved direkte kontakt mellom forbindelsen og det angrepne vev. Forbindelsen administreres følgelig topisk. For behandling av kontaktdermatitt blir forbindelsen for eksempel påført på det angrepne hudområde. Alternativt blir en terapeutisk forbindelse administrert systemisk. Dessuten blir forbindelser administrert ved implantering (enten direkte i et organ så som tarmen eller leveren eller subkutant) av en fast eller resorberbar matriks som langsomt frigjør forbindelsen til tilstøtende og omgivende vev i individet.
For behandling av gastrointestinale inflammatoriske lidelser blir forbindelsen for eksempel systemisk administrert eller lokalt administrert direkte i gastrisk vev. Forbindelsen for systemisk administrering administreres intravenøst, rektalt eller oralt. For lokal administrering anbringes en forbindelse-impregnert lamell eller resorberbar svamp i direkte kontakt med gastrisk vev. Forbindelsen eller blandingen av forbindelser blir langsomt frigjort in vivo ved diffusjon av medikamentet fra lamellen og nedbrytning av polymermatriksen.
Inflammasjon i leveren (dvs. hepatitt) behandles for eksempel ved infusjon i levervaskulatoren av en løsning inneholdende forbindelsen. Intraperitoneal infusjon eller skylling er anvendelig til redusering av generalisert intraperitoneal inflammasjon eller forhindring av inflammasjon etter et kirurgisk inngrep.
For behandling av neurologisk inflammasjon administreres forbindelsen intravenøst eller intratekalt (dvs. ved direkte infusjon i cerebrospinalvæsken). For lokal administrering anbringes en forbindelse-impregnert lamell eller resorberbar svamp i direkte kontakt med CNS-vev. Forbindelsen eller blandingen av forbindelser blir langsomt frigjort in vivo ved diffusjon av medikamentet fra lamellen og nedbrytning av polymermatriksen. Alternativt blir forbindelsen infundert i hjernen eller cerebrospinalvæsken ved anvendelse av kjente metoder. For eksempel anbringes en ring med ru hull ("burr hole") med et kateter for anvendelse som injeksjonsåpning slik at det griper inn i kraniet i et ru hull som er boret i kraniet. Det fås adgang til et fluidreservoar som er forbundet med kateteret, via en nål eller stilett som er innført gjennom en skillevegg anbrakt over toppen av ringen med det ru hull. En katetermontasje (f.eks. en montasje beskrevet i US-patent nr. 5 954 687) tilveiebringer en fluidstrømningsvei egnet for overføring av fluider til eller fra et valgt sted ved, nær eller i hjernen, slik at administrering av medikamentet i løpet av et tidsrom blir mulig.
For behandling av hjerteinflammasjon blir forbindelsen for eksempel avgitt til hjertevevet ved direkte intrakoronarinjeksjon gjennom brystveggen, eller ved anvendelse av perkutant kateter-baserte standardmetoder under fluoroskopisk styring for direkte injeksjon i vev så som myokard, eller infusjon av en inhibitor fra et stent eller et kateter som er innsatt i et kroppshulrom. Hvilken som helst type koronarkateter, eller et perfusjonskateter, anvendes til administrering av forbindelsen. Alternativt blir forbindelsen belagt eller impregnert på et stent som er anbrakt i et koronarkar.
Lungeinflammasjon behandles for eksempel ved administrering av forbindelsen ved inhalasjon. Forbindelsene avgis i form av en aerosolspray fra en beholder eller dispenser under trykk, som inneholder et egnet drivmiddel, f.eks. en gass så som karbondioksid, eller en forstøvningsinnretning.
Okularinflammasjon behandles for eksempel ved at forbindelsen administreres topisk til øyet. Forbindelsene avgis for eksempel i form av en gel, væske eller salve. Salver, geler eller dryppbare væsker kan avgis ved okularavgivelsessystemer kjent på området, så som applikatorer eller øyedryppingsinnretninger. Alternativt avgis forbindelsene i et polymer-implantat som er anbrakt under øyets konjunktiva. Eventuelt blir forbindelsene avgitt systemisk.
Vaskulitt behandles via en vei som er spesifikk for det angrepne område. Vanligvis blir vaskulitt behandlet systemisk ved intravenøs administrering av CD3-modulatoren.
CD3-modulatorene blir også administrert i forbindelse med én eller flere ytterligere terapeutiske forbindelser så som et anti-inflammatorisk middel eller et immunundertrykkende middel. For eksempel blir CD3-modulatoren administrert i kombinasjon med hvilken som helst av forskjellige kjente terapier for behandling av autoimmune sykdommer og/eller inflammatoriske lidelser. Egnede kjente terapier for behandling av autoimmune sykdommer og/eller inflammatoriske lidelser, for anvendelse ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, innbefatter, men er ikke begrenset til, metotreksat, cyklosporin A (innbefattende for eksempel cyklosporin-mikroemulsjon og tacrolimus), kortikosteroider, statiner, interferon beta, ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter (NSAID) og de sykdomsmodifiserende anti-reumatiske medikamenter (DMARD). Det ytterligere terapeutiske middel administreres før, etter eller samtidig med administrering av en CD3-modulator.
Den fordelaktive virkning av kombinasjonen innbefatter, men er ikke
begrenset til, farmakokinetisk eller farmakodynamisk samvirkning som er et resultat av kombinasjon av terapeutiske midler. Administrering av disse terapeutiske midler i kombinasjon utføres typisk over et definert tidsrom (vanligvis minutter, timer, dager eller uker avhengig av den valgte kombinasjon). "Kombinasjonsterapi" kan, men er vanligvis ikke, ment å omfatte administrering av to eller flere av disse terapeutiske midler som en del av separate monoterapiregimener som leilighetsvis og vilkårlig resulterer i kombinasjonene beskrevet heri. "Kombinasjonsterapi" er ment å omfatte administrering av disse terapeutiske midler på sekvensiell måte, dvs. hvor hvert terapeutisk middel administreres på et forskjellig tidspunkt, samt administrering av disse terapeutiske midler, eller minst to av de terapeutiske midler, på hovedsakelig samtidig måte. Hovedsakelig samtidig administrering kan foreksempel utføres ved at det til individet administreres en enkelt kapsel med en fastsatt andel av hvert terapeutisk middel, eller i multiple enkeltkapsler for hvert av de terapeutiske midler.
De terapeutiske midler kan administreres via den samme vei eller via forskjellige veier. For eksempel kan et første terapeutisk middel i den valgte kombinasjonen administreres ved intravenøs injeksjon, mens de andre terapeutiske midler i kombinasjonen kan administreres oralt. Alternativt kan for eksempel alle de terapeutiske midler administreres oralt, eller alle de terapeutiske midler kan administreres ved intravenøs injeksjon. Sekvensen ved hvilken de terapeutiske midler administreres er ikke strengt avgjørende. "Kombinasjonsterapi" kan også omfatte administrering av de terapeutiske midler som beskrevet ovenfor i ytterligere kombinasjon med andre biologisk aktive bestanddeler og ikke-medikament-terapier (f.eks. kirurgi eller bestrålingsbehandling). Hvor kombinasjonsterapien videre omfatter en ikke-medikament-behandling, kan ikke-medikament-behandlingen utføres på hvilket som helst egnet tidspunkt så lenge det oppnås en fordelaktig effekt av samvirkningen av kombinasjonen av de terapeutiske midler og ikke-medikament-behandling. I passende tilfeller blir for eksempel den fordelaktige effekt fremdeles oppnådd når ikke-medikament-behandlingen midlertidig tas bort fra administreringen av de terapeutiske midler, kanskje i dager eller til og med uker.
For å evaluere om hvorvidt en pasient har fordel av administrering av et anti-CD3-antistoff, alene eller i kombinasjon, vil man undersøke pasientens symptomer og/eller immunrespons på en kvantitativ måte, og sammenligne pasientens symptomer og/eller immunrespons før og etter behandling med antistoffet. For eksempel kan en pasients symptom bestemmes ved måling av et bestemt symptom, eller sett av symptomer, hos pasienten før og etter behandling med et anti-CD3-antistoff. Man kan for eksempel måle og overvåke symptomer så som feber, leddsmerte og muskelsvakhet ved anvendelse av hvilken som helst av standard-måleteknikkene kjent på området. Ved en vellykket behandling vil pasientens status være blitt forbedret (dvs. at måleantallet vil ha minket, eller tiden til vedvarende fremskritt vil ha øket).
Ved behandling av uveitt kan det for eksempel administreres anti-CD3-antistoffer sammen med f.eks. kortikosteroider, metotreksat, cyklosporin A, cyklofosfamid og/eller statiner. Likeledes kan pasienter som er plaget av en sykdom så som Crohns sykdom eller psoriasis, behandles med en kombinasjon av et anti-CD3-antistoff ifølge oppfinnelsen og Remicaid (Infliximab), og/eller Humira (Adalimumab).
Ved behandling av reumatoid artritt blir anti-CD3-antistoffene sam-administrert med kortikosteroider, metotreksat, cyklosporin A, statiner, Remicade (Infliximab), Enbrel (Etanercept) og/eller Humira (Adalimumab).
Pasienter med multippel sklerose kan få en kombinasjon av et anti-CD3 med f.eks. glatiramer-acetat (Copaxone), interferon beta-1a (Avonex), interferon beta-1a (Rebif), interferon beta-1b (Betaseron eller Betaferon), mitoxantron (Novantrone), deksametason (Decadron), metylprednisolon (Depo-Medrol) og/eller prednison (Deltasone) og/eller statiner.
Pasienter med type l-diabetes eller latent autoimmun diabetes hos voksne (LADA) får også administrert et andre middel, så som for eksempel GLP-1 eller en hvilende betacelle-forbindelse (dvs. en forbindelse som reduserer eller på annen måte hemmer insulinfrigjøringen, så som kaliumkanalåpnere).
Dessuten blir CD3-modulatorer administrert enten profylaktisk (dvs. før inntreden av en autoimmun sykdom og/eller inflammatorisk lidelse) eller terapeutisk (dvs. i løpet av en autoimmun sykdom og/eller inflammatorisk lidelse) til pasienten.
Modulatorene kan administreres i en terapeutisk effektiv mengde. En "terapeutisk effektiv mengde" av en CD3-modulator angir mengden som trenges for oppnåelse av et terapeutisk formål, så som behandling av en autoimmun sykdom og/eller inflammatorisk lidelse, eller lindring av et symptom som er forbundet med en autoimmun sykdom og/eller inflammatorisk lidelse.
EKSEMPLER
EKSEMPEL 1: Anti-CD3-antistoffer ved behandling av uveitt
Anti-CD3-antistoffer ifølge oppfinnelsen innbefatter hvilke som helst av mange forskjellige monoklonale antistoffer (mAb) som gjenkjenner CD3, så som for eksempel OKT3, SP34, UCHTI eller 64.1. (Se f.eks. June, et al., J. Immunol. 136:3945-3952 (1986); Yang, et al., J. Immunol. 137:1097-1100 (1986); og Hayward, et al., Immunol. 64:87-92 (1988)).
Et renset monoklonalt muse-antirotte-CD3-antistoff (BD Pharmingen), omtalt som G4.18-antistoff, ble testet i en induserbar rottemodell med henblikk på uveitt, som beskrevet f.eks. i Wildner G, Diedrichs-Mohring M, Thurau SR., Eur. J. Immunol. 32(1):299-306 (2002); og i Wildner G, Diedrichs-Mohring M., Int. Immunol. 15(8):927-35 (2003). G4.18-antistoffet reagerer med T-cellereseptor-tilknyttet CD3-celleoverflateantigen som finnes på thymocytter, perifere T-lymfocytter og dendrittiske epidermale T-cellser. CSe f.eks. Nicolls M.R., et al., Transplantation 55: 459-468 (1993); Nelson, D.J., et al., J. Exp. Med. 179: 203-212 (1994); Morris D.L., og W.J. Komocsar. J. Pharmacol. Toxicol. Methods 37: 37-46 (1997).
For eveluering a virkningene av anti-CD3-terapi på uveitt ble eksperimentell autoimmun uveitt (EAU) indusert hos rottene ved anvendelse av en intraperitoneal (i.p.) T-celle-overføringsprosess. Spesielt fikk Lewis-hunnrotter (vekt ca. 140 g hver), n = 3 rotter/gruppe, på dag 0 en i.p.-injeksjon av 2,4 x 10<6>L37-celler transfektert med PDSAg-2/3 avledet fra det retinale autoantigen S-antigen (SAg).
30 minutter før og på dagene 1, 2 og 3 etter overføring av transgene T-celler for indusering av EAU fikk rottene i.p.-injeksjoner av 300 ul av en fosfatbufret saltoppløsning (PBS) (gruppe 1) eller G4.18-antistoff i 300 ul PBS (gruppe 2). Hver gruppe rotter ble overvåket daglig med hensyn til kliniske tegn på uveitt. De kliniske graderingskriterier anvendt her i dokumentet tok bare hensyn til inflammasjon i den fremre del av øyet, gradert under anvendelse av et oftalmoskop, som beskrevet f.eks. i de Smet et al., J. Autoimmun., vol. 6: 587
(1993). De kliniske graderingskriterier anvendt i forsøkene beskrevet her i dokumentet er vist nedenfor i tabell A:
På dag 12 ble forsøket avsluttet, og histologisk evaluering av retinal ødeleggelse ble utført for hver rotte. De histologiske kriterier beskrevet her i dokumentet tok bare hensyn til ødeleggelsen av retina, som vurdert på kuldesnitt fra 9. dag etter behandling, som beskrevet f.eks. i de Smet et al., J. Autoimmun., vol. 6:587 (1993). De histologiske graderingskriterier anvendt i forsøkene beskrevet her i dokumentet er vist nedenfor i tabell B:
Kliniske tegn på uveitt begynte å vise seg på dag 3 av forsøket beskrevet her i dokumentet. Fig. 1 er et diagram som viser de kliniske og histologiske virkninger (bestemt under anvendelse av graderingskriteriene beskrevet ovenfor i tabellene A og B) på uveittprogresjon hos rotter som fikk PBS (dvs. gruppe 1) og rotter som fikk anti-CD3-antistoffer (dvs. gruppe 2). Resultatene presentert her i dokumentet er rapportert som middelverdien av de maksimale poeng fra alle øyne i gruppen fra hele observasjonstidsrommet.
EKSEMPEL 2: Anti-CD3-antistoffer ved behandling av aterosklerose
Virkningene av anti-CD3-antsr-antistoffer ved behandling av aterosklerose ble evaluert under anvendelse av et hamster-antimus-CD3-antistoff. Forsøkene beskrevet her i dokumentet ble utformet for å evaluere virkningen av anti-CD3-terapi på utviklingen av aterosklerotiske plakk, samt virkningen av anti-CD3-terapi på utviklingen av etablerte aterosklerotiske lesjoner.
En cellelinje som produserte F(ab')2-fragmenter av det monoklonale hamster-145 2C11-antistoff som bindes til muse-CD3e (dvs. til epsilonkjeden av muse-CD3-komplekset), ble anvendt til evaluering av virkningene av anti-CD3-terapi. 10 uker gamle hannmus av typen LDLR-/- C57BL/6 ble anvendt som modell for in vivo aterosklerose. For histologisk og aterosklerotisk plakk-utviklingsanalyse samt proliferasjon- og cytokinanalyse ble mus fra samme kull tilført diett med høyt kolesterolinnhold (1,25% kolesterol, 0% sjokolade) i 13 uker eller 24 uker. Anti-CD3-F(ab')2(50ng/mus/dag) ble administrert intravenøst (i.v.) på 5 på hverandre følgende dager, idet man startet 1 uke før (n = 5) (dvs. for evaluering av virkningen av anti-CD3-antistoffet på utviklingen av aterosklerotiske plakk) eller 13 uker (n = 9) etter igangsetting av dietten med høyt kolesterolinnhold (dvs. for evaluering av virkningen av anti-CD3-antistoffet på utviklingen av etablerte aterosklerotiske lesjoner). Kontrollmus (n = 5 for 13 ukers diett; n = 6 for 24 ukers diett) ble injisert parallelt med PBS.
Aterosklerotiske lesjoner i den torakoabdominale aorta og artoasinus ble analysert ved hjelp av Sudan IV-farging med henblikk på lipidavsetning (fig. 2 og 3). Et gjennomsnitt av lipidavsetning fra 6 snitt (5nm) atskilt 50 nm fra hverandre, ble beregnet for hver aortarot. Kvantifisering av lipidavsetning ble utført ved datamaskin-bildeanalysering under anvendelse av MetaMorph6-programvare (Zeiss). Resultatene presentert her i dokumentet uttrykkes som middel ± s.e.m. Forskjeller mellom verdiene ble ansett som signifikante ved P < 0,05 under anvendelse av den tohalede Students T-test.
Som vist på fig. 2, hemmet anti-CD3-terapi utvikling av aterosklerotiske plakk hos musene. Dessuten viser fig. 3 at anti-CD3-terapi også reduserte (dvs. hemmet) progresjonen av utviklingen av aterosklerotiske plakk i etablerte lesjoner.
Claims (19)
1. Anvendelse av et anti-CD3 antistoff for fremstilling av et medikament for behandling eller lindring av et symptom på en inflammatorisk lidelse i et individ, hvor nevnte inflammatoriske lidelse er aterosklerose.
2. Anvendelse ifølge krav 1, idet nevnte antistoff er et monoklonalt antistoff.
3. Anvendelse ifølge krav 2, idet nevnte monoklonale antistoff er et fullstendig humant monoklonalt antistoff.
4. Anvendelse ifølge krav 1, idet medikamentet er for behandling av et menneske eller en hest.
5. Anvendelse ifølge krav 1, idet det nevnte behandling eller lindring av et symptom omfatter videre administrering til nevnte individ et anti-inflammatorisk middel eller et immunundertrykkende middel.
6. Anvendelse ifølge krav 5, idet nevnte anti-inflammatoriske middel eller immunundertrykkende middel er et kortikosteroid, et statin, interferon beta, et ikke-steroid anti-inflammatorisk medikament (NSAID), metotrexat, Cyklosporin A eller et sykdomsmodifiserende anti-reumatisk medikament (DMARD).
7. Anvendelse ifølge krav 6, idet Cyklosporin A er en cyklosporin-mikroemulsjon eller takrolimus.
8. Anvendelse av et anti-CDR antistoff for fremstilling av et medikament for redusering av dannelsen av aterosklerotisk plakk på en arterie.
9. Anvendelse ifølge krav 8, idet nevnte antistoff er et monoklonalt antistoff.
10. Anvendelse ifølge krav 9, idet nevnte monoklonale antistoff er et fullstendig humant monoklonalt antistoff.
11. Anvendelse av et anti-CD3 antistoff for fremstilling av et medikament for hemming av vevsinflammasjon, idet nevnte medikament skal bli administrert for å direkte kontakte et betent vev, og hvori nevnte vev er vaskulært vev.
12. Anvendelse ifølge krav 11, idet nevnte antistoff er et monoklonalt antistoff.
13. Anvendelse ifølge krav 12, idet nevnte monoklonale antistoff er et fullstendig monoklonalt antistoff.
14. Anti-CD3 antistoff for anvendelse for behandling eller lindring av et symptom på en inflammatorisk lidelse, idet nevnte inflammatoriske lidelse er aterosklerose.
15. Anti-CD3 antistoff for anvendelse for redusering av dannelsen av aterosklerotisk plakk på en arterie.
16. Anti-CD3 antistoff for anvendelse for hemming av vevsinflammasjon, idet nevnte vev er vaskulært vev, og hvor nevnte vev er eksponert for nevnte anti-CD3 antistoff.
17. Anti-CD3 antistoff ifølge et hvilket som helst av kravene 14-16, idet nevnte antistoff er et monoklonalt antistoff.
18. Anti-CD3 antistoff ifølge krav 17, idet nevnte monoklonale antistoff er et fullstendig humant monoklonalt antistoff.
19. Anti-CD3 antistoff ifølge krav 14, idet nevnte behandling eller lindring av et symptom på en inflammatorisk lidelse videre omfatter administrering av et anti-inflammatorisk middel eller et immunundertrykkende middel til individet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55994404P | 2004-04-06 | 2004-04-06 | |
| PCT/US2005/011767 WO2005099755A2 (en) | 2004-04-06 | 2005-04-06 | Methods of treating autoimmune and inflammatory diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20064896L NO20064896L (no) | 2006-11-06 |
| NO340627B1 true NO340627B1 (no) | 2017-05-15 |
Family
ID=35150504
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20064896A NO340627B1 (no) | 2004-04-06 | 2006-10-26 | Anvendelse av anti-CD3 antistoff for fremstilling av et medikament mot aterosklerose, samt et anti-CD3 antistoff. |
| NO20170737A NO20170737A1 (no) | 2004-04-06 | 2017-05-04 | Anvendelse av anti-CD3 antistoff for fremstilling av et medikament mot aterosklerose, samt et anti-CD3 antistoff |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20170737A NO20170737A1 (no) | 2004-04-06 | 2017-05-04 | Anvendelse av anti-CD3 antistoff for fremstilling av et medikament mot aterosklerose, samt et anti-CD3 antistoff |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050265993A1 (no) |
| EP (1) | EP1737490B1 (no) |
| JP (1) | JP4812748B2 (no) |
| KR (1) | KR20070036035A (no) |
| CN (2) | CN1972714B (no) |
| AT (1) | ATE470453T1 (no) |
| AU (1) | AU2005232653B2 (no) |
| CA (1) | CA2563260C (no) |
| DE (1) | DE602005021766D1 (no) |
| DK (1) | DK1737490T3 (no) |
| EA (1) | EA012725B1 (no) |
| ES (1) | ES2348984T3 (no) |
| HK (1) | HK1099525A1 (no) |
| IL (2) | IL178478A (no) |
| MX (1) | MXPA06011526A (no) |
| NO (2) | NO340627B1 (no) |
| PT (1) | PT1737490E (no) |
| UA (2) | UA89780C2 (no) |
| WO (1) | WO2005099755A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200608884B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4939899B2 (ja) * | 2006-10-30 | 2012-05-30 | オムロンオートモーティブエレクトロニクス株式会社 | 導電端子の溶接方法、および導電端子構造 |
| WO2008119567A2 (en) † | 2007-04-03 | 2008-10-09 | Micromet Ag | Cross-species-specific cd3-epsilon binding domain |
| JP2013526594A (ja) * | 2010-05-24 | 2013-06-24 | インデナ エッセ ピ ア | 微生物感染の治療に使用するためのタマリンド種子多糖 |
| EP2640750A1 (en) * | 2010-11-16 | 2013-09-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression |
| JP2015091761A (ja) * | 2012-02-23 | 2015-05-14 | 国立大学法人大阪大学 | 中枢神経の損傷を治療するための組成物およびその利用 |
| US9664690B1 (en) * | 2013-08-28 | 2017-05-30 | The National Institute For Biotechnology I | Molecular diagnostic kits for evaluating stress |
| WO2020081714A1 (en) * | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Identification and targeting of pathogenic extracellular matrix for diagnosis and treatment of cancer and other diseases |
| EP3873521A2 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Tiziana Life Sciences PLC | Composition and methods of treating inflammatory and autoimmune diseases |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6025477A (en) * | 1986-03-31 | 2000-02-15 | Calenoff; Emanuel | Atherosclerotic plaque specific antigens, antibodies thereto, and uses thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69435137D1 (de) * | 1993-05-13 | 2008-10-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind |
| US7041289B1 (en) * | 1997-12-05 | 2006-05-09 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Method for treating established spontaneous auto-immune diseases in mammals |
| GB2380127A (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-02 | Isis Innovation | Treatment of chronic joint inflammation |
| US20030216551A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-11-20 | Diabetogen Biosciences Inc. | Fully human anti-CD3 monoclonal antibodies |
| JP2007538000A (ja) * | 2004-01-08 | 2007-12-27 | リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフオルニア | 制御性ｔ細胞は自己免疫を抑制する |
-
2005
- 2005-04-06 EP EP05735998A patent/EP1737490B1/en active Active
- 2005-04-06 US US11/099,716 patent/US20050265993A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-06 DE DE602005021766T patent/DE602005021766D1/de active Active
- 2005-04-06 AU AU2005232653A patent/AU2005232653B2/en active Active
- 2005-04-06 UA UAA200611467A patent/UA89780C2/ru unknown
- 2005-04-06 PT PT05735998T patent/PT1737490E/pt unknown
- 2005-04-06 CA CA2563260A patent/CA2563260C/en active Active
- 2005-04-06 CN CN2005800181398A patent/CN1972714B/zh active Active
- 2005-04-06 MX MXPA06011526A patent/MXPA06011526A/es active IP Right Grant
- 2005-04-06 KR KR1020067022486A patent/KR20070036035A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-04-06 ES ES05735998T patent/ES2348984T3/es active Active
- 2005-04-06 CN CN201210279646.9A patent/CN102847149B/zh active Active
- 2005-04-06 JP JP2007507498A patent/JP4812748B2/ja active Active
- 2005-04-06 DK DK05735998.6T patent/DK1737490T3/da active
- 2005-04-06 AT AT05735998T patent/ATE470453T1/de active
- 2005-04-06 UA UAA200907841A patent/UA103594C2/ru unknown
- 2005-04-06 WO PCT/US2005/011767 patent/WO2005099755A2/en active Application Filing
- 2005-04-06 EA EA200601871A patent/EA012725B1/ru unknown
-
2006
- 2006-10-05 IL IL178478A patent/IL178478A/en unknown
- 2006-10-25 ZA ZA200608884A patent/ZA200608884B/en unknown
- 2006-10-26 NO NO20064896A patent/NO340627B1/no unknown
-
2007
- 2007-06-28 HK HK07106912.5A patent/HK1099525A1/xx unknown
-
2010
- 2010-11-16 IL IL209338A patent/IL209338A0/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-05-04 NO NO20170737A patent/NO20170737A1/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6025477A (en) * | 1986-03-31 | 2000-02-15 | Calenoff; Emanuel | Atherosclerotic plaque specific antigens, antibodies thereto, and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20070036035A (ko) | 2007-04-02 |
| ZA200608884B (en) | 2008-06-25 |
| ES2348984T3 (es) | 2010-12-21 |
| CA2563260A1 (en) | 2005-10-27 |
| CN1972714A (zh) | 2007-05-30 |
| IL209338A0 (en) | 2011-01-31 |
| CA2563260C (en) | 2013-05-28 |
| CN102847149A (zh) | 2013-01-02 |
| JP4812748B2 (ja) | 2011-11-09 |
| EP1737490A2 (en) | 2007-01-03 |
| CN1972714B (zh) | 2012-10-03 |
| CN102847149B (zh) | 2016-01-20 |
| UA103594C2 (ru) | 2013-11-11 |
| PT1737490E (pt) | 2010-08-31 |
| US20050265993A1 (en) | 2005-12-01 |
| WO2005099755A2 (en) | 2005-10-27 |
| DE602005021766D1 (de) | 2010-07-22 |
| NO20064896L (no) | 2006-11-06 |
| EA012725B1 (ru) | 2009-12-30 |
| EA200601871A1 (ru) | 2007-04-27 |
| MXPA06011526A (es) | 2007-03-21 |
| NO20170737A1 (no) | 2006-11-06 |
| AU2005232653A1 (en) | 2005-10-27 |
| HK1099525A1 (en) | 2007-08-17 |
| JP2007532565A (ja) | 2007-11-15 |
| WO2005099755A3 (en) | 2006-04-27 |
| IL178478A (en) | 2010-12-30 |
| DK1737490T3 (da) | 2010-10-04 |
| EP1737490B1 (en) | 2010-06-09 |
| AU2005232653B2 (en) | 2010-12-16 |
| IL178478A0 (en) | 2007-02-11 |
| ATE470453T1 (de) | 2010-06-15 |
| UA89780C2 (ru) | 2010-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO20170737A1 (no) | Anvendelse av anti-CD3 antistoff for fremstilling av et medikament mot aterosklerose, samt et anti-CD3 antistoff | |
| JP6278224B2 (ja) | Ｐｄ−１アゴニストからなる自己免疫疾患治療剤 | |
| TW201945401A (zh) | 降低心血管風險的方法 | |
| CN114642661A (zh) | 用于降低心血管风险的方法 | |
| CN115814077A (zh) | 抗-原肌生长抑制素/潜伏肌生长抑制素抗体及其使用方法 | |
| KR20160115939A (ko) | 중등-용량 스타틴 치료법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증이 있는 환자의 치료 방법 | |
| US20220340668A1 (en) | Treatment of liver disease or disorder comprising actrii receptor antagonists | |
| JP7286665B2 (ja) | ＩｇＥ介在アレルギー性疾患の治療 | |
| EP3381934B1 (en) | Protein for neutralizing programmed necrocytosis promotion antibody, and application of protein | |
| CN115531530A (zh) | 抗人vegf抗体在制备治疗实体瘤的药物中的应用 | |
| JP2023506732A (ja) | ホモ接合型家族性高コレステロール血症を処置するためのｐｃｓｋ９阻害剤の使用 | |
| CN115698059A (zh) | 使用抗bet v 1抗体治疗过敏的方法 | |
| US20150284453A1 (en) | Method of protecting cardiac function |