CN1972714B - 治疗自身免疫疾病和炎性疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法。

Description

治疗自身免疫疾病和炎性疾病的方法
发明领域
本发明通常涉及利用CD3调节剂如抗CD3抗体来诱导免疫耐受以及调节免疫反应，来治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病。
发明背景
免疫系统高度复杂，被严紧调控，具有许多替代途径能够弥补系统其它部分的缺陷。然而有时如果活化，免疫反应也成为一些疾病或其它不良状态的病因。这种疾病或不良状态例如为自身免疫疾病、移植后的排斥反应、对无害抗原的过敏反应、牛皮癣、慢性炎性疾病如动脉粥样硬化和普通炎症。在这些情况和其它涉及不当或不希望的免疫反应的情况下，临床上需要进行免疫抑制。
因此，需要可用于治疗免疫相关疾病和/或病症的组合物。
发明概述
本发明基于以下发现，即CD3表达或活性的调节导致临床眼色素层炎大鼠模型中炎症的抑制和临床动脉粥样硬化小鼠模型中粥样硬化斑块发展的降低。因此，本发明描述了预防或抑制身体组织中炎症的方法。发炎组织的特征是组织发红、疼痛和肿胀。眼色素层炎的特征为视敏度下降、玻璃体(眼的后部)及前房中有细胞和浑浊物(纤维蛋白、变性蛋白质)。这些组织包括眼组织如眼色素层，心脏组织如静脉、动脉或毛细血管。
通过将细胞或组织暴露于导致促炎细胞因子生成减少、抗炎细胞因子增加的量或导致免疫耐受的量的CD3调节剂，抑制炎症反应。
本发明提供了通过将CD3表达细胞暴露于与CD3调节剂来抑制动脉粥样硬化斑块形成的方法。与暴露于CD3调节剂前相比，暴露于CD3调节剂后动脉粥样硬块受到抑制，与动脉壁相连的斑块量减少。
这种细胞可以是任何能够表达CD3的细胞，例如淋巴细胞如T-细胞。该T-细胞是循环T-细胞，即在血液和淋巴中。或者，该T-细胞也存在于组织中，如淋巴结、淋巴导管、淋巴管和脾脏。该组织是发炎组织(或者是有发炎风险的组织)。暴露是指将细胞或组织与CD3调节剂接触。组织细胞可以直接或间接(即全身性)与之接触。细胞可以在体内、体外或试管中接触。
本发明同时也描述了预防和减缓炎性疾病症状的方法，该方法是通过鉴别患有或有风险患炎性疾病的对象，并给予该对象CD3调节剂。
CD3调节剂是能够降低CD3表达或活性的化合物。CD3的活性包括T-细胞活化。T-细胞活化的检测方法在本领域是熟知的。CD3调节剂包括例如抗CD3抗体。单独给予或与另一种抗炎剂或免疫抑制药联合给予CD3调节剂，用来治疗炎性疾病。例如，CD3调节剂可与皮质类固醇、抑制素、β干扰素、非甾体抗炎药(NSAID)、氨甲喋呤、环孢霉素A或改变病情的抗风湿药物(DMARD)一起给予。
对象是哺乳动物，如人、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马和猪。对象患有或有风险患炎性疾病。炎性疾病包括心血管炎症、眼炎症、胃肠炎症、肝炎症、肺炎症、自身免疫疾病或肌肉炎症。根据本领域已知的方法，如组织的肉眼检查、结合组织或血液的炎症检测，可以鉴别患有或有风险患炎性疾病的对象。炎症症状包括受影响组织的疼痛、发红和肿胀。
除非另有定义，本文使用的所有科技和科学术语具有与本发明所属领域中普通技术人员通常理解相同的含义。虽然与本文所述类似或相同的方法和材料可以用于实施或测试本发明，但适当的方法和材料在下面叙述。本文提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用整体结合到本文中。如有冲突，以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅仅是说明性的，并不具有限制性。
本发明的其它特征和优点从下述发明详述和权利要求书来看是显而易见的。
附图简述
图1是描述大鼠眼色素层炎模型中抗CD3治疗的临床和组织学效果的图。
图2是描述抗CD3治疗对小鼠主动脉根部粥样硬化斑块发展的抑制作用的图。
图3是描述抗CD3治疗对小鼠已有粥样硬化损伤进展的抑制作用的图。
发明详述
本发明部分基于以下发现，即调节CD3表达或其活性导致免疫反应下降和抗炎效果。更具体地说，给予抗CD3抗体导致与眼色素层炎有关的指征和症状的缓解和动脉粥样硬化斑块发展的降低。
CD3是成熟T-淋巴细胞内至少五种膜结合多肽的复合物，相互之间和与T-细胞受体非共价结合。CD3复合物包括γ、δ、ε、ζ和η链(也称为亚基)。当抗原与T-细胞受体结合时，CD3复合物转导活化信号到T-细胞的细胞质。
CD3调节剂
CD3调节剂指调节CD3表达或活性的物质。调节意味着该物质增强、提高、降低或中和CD3的表达或活性。CD3的活性包括，例如转导T-细胞活化信号。T-细胞的活化由钙介导的细胞内cGMP增加或细胞表面IL-2受体增加来定义。例如，T-细胞活化增加的特征是与化合物不存在时相比，该化合物存在时钙介导的细胞内cGMP和/或IL-2受体减少。例如利用市售的检测试剂盒，通过竞争性免疫测定或闪烁亲合测定可以测定细胞内cGMP。例如通过测定与IL-2受体抗体如PC61抗体的结合，可以测定细胞表面IL-2受体。
CD3调节剂包括例如抗CD3抗体或其片段。任选抗CD3抗体是单链抗CD3抗体、双功能抗CD3抗体或杂合(heteroconjugate)抗CD3抗体。抗体是活化性抗CD3.抗体，那么它诱导CD3活性。或者，抗体是中和性抗CD3抗体，那么它降低CD3活性。
抗CD3抗体是本领域熟知的。示例性抗CD3抗体包括但不限于OKT3、G4.18、145-2C11、Leu4、HIT3a、BC3、SK7、SP34、RIV-9和UCHT1。优选抗CD3抗体结合与OKT3、G4.18、145-2C11、Leu4、HIT3a、BC3、SK7、SP34、RIV-9和UCHT1相同的表位。抗体优选已经过人源化或马源化，以降低宿主对抗体的免疫反应。
本领域技术人员可理解，通过确定抗体是否阻止抗CD3抗体OKT3、G4.18、145-2C11、Leu4、HIT3a、BC3、SK7、SP34、RIV-9和UCHT1与CD3抗原多肽或其它T细胞表面抗原多肽的结合，有可能无需过多试验便可测定前者与后者是否具有相同的表位。CD3抗原多肽例如是与另一个CD3亚基(如γ、δ、ε、ζ和η链)复合的CD3ε多肽。如果被测试的抗体与本发明抗体竞争，如本发明抗体的结合降低所示，则这两种抗体结合相同或密切相关的表位。测定抗体是否具有本发明抗体的特异性的另一种方法是，将本发明抗体与CD3抗原多肽或T细胞表面抗原多肽(通常与本发明多肽反应)一起进行预培养，然后加入待测试抗体，测定待测定抗体结合CD3或T细胞表面抗原多肽的能力是否受到抑制。如果待测试抗体的结合受到抑制，很有可能该待测试抗体与本发明抗体有同样的或功能等同的表位特异性。
本文所用术语“抗体”指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白(Ig)分子的免疫活性部分，即该分子含有能与抗原特异性结合(发生免疫反应)的抗原结合部位。这种抗体包括多克隆、单克隆、嵌合体、单链、Fab、Fab′和F(ab′)2片段和Fab表达文库。这种抗体优选是完全人抗体。“特异性结合”或“免疫反应”指抗体与一个或多个期望抗原的抗原决定簇反应，并且与其它多肽不反应(即结合)或以低得多的亲合力结合(Kd＞10-6)。
本文使用的术语“表位”包括任何能特异性结合免疫球蛋白、scFv或T-细胞受体的蛋白决定簇。术语“表位”包括任何能够特异性结合免疫球蛋白或T-细胞受体的蛋白质决定簇。表位决定簇通常由分子如氨基酸或糖侧链的化学活性表面组群组成，通常具有特定的三维结构特征和特定的电荷特征。认为当解离常数≤1μM时抗体特异性地与抗原结合，优选≤100nM，最优选≤10nM。
本文所用的术语“免疫结合”和“免疫结合性质”指发生在免疫球蛋白分子和其特异性抗原之间的非共价相互作用类型。免疫结合相互作用的强度或亲合力可用相互作用的解离常数(Kd)来表示，其中Kd越小，亲合力越大。用本领域中所熟知的方法可定量所选多肽的免疫结合特性。一种这样的方法包括测定抗原结合位点/抗原复合物形成和分解的速率，这些速率取决于同样影响两方向速率的复合物配偶体的浓度、相互作用的亲合力和几何参数。因此可通过计算浓度及解离和结合的实际速率来测定“缔合速率常数”(Kon)和“解离速率常数”(Koff)(参见Nature 361：186-87(1993))。Koff/Kon的比例能消除所有与亲合力无关的参数，等于解离常数Kd(参见Davies et al.(1990)Annual Rev Biochem 59：439-473)。当平衡结合常数(Kd)≤1μM、优选≤100nM、更优选≤10nM、最优选≤100pM至约1pM时，认为本发明抗体特异性结合CD3表位，如本领域技术人员已知的放射配体结合实验或类似实验的测定。
为了提高抗体在治疗免疫相关疾病中的有效性，对本发明抗体的效应子功能进行修饰是合乎需要的。例如，可以将半胱氨酸残基导入Fc区域，从而允许该区域中链间二硫键的形成。这样产生的同二聚抗体可具有提高的内化能力和/或提高的补体介导细胞杀伤作用和抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)(参见Caron et al.，J.Exp Med.176：1191-1195(1992)和Shopes，J.Immunol.，148：2918-2922(1992))。或者，可改造抗体使其具有两个Fc区域，从而可具有提高的补体溶解和ADCC能力(参见Stevenson et al.，Anti-Cancer Drug Design，3：219-230(1989))。
抗体通过熟知的技术纯化，如利用A蛋白或G蛋白(主要提供免疫血清的IgG级分)的亲合色谱法。随后或作为替代，可将特异性抗原(为免疫球蛋白识别的靶)或其表位抗原固定在柱上，以通过免疫亲合层析法来纯化免疫特异性抗体。对免疫球蛋白纯化的讨论参见例如D.Wilkinson(The Scientist，The Scientist，Inc.出版，PhiladelphiaPA，Vol.14，No.8(April 17，2000)，pp.25-28)。
治疗方法
通过暴露，例如将组织或CD3表达细胞与CD3调节剂(如抗CD3抗体)接触，来抑制炎症。CD3表达细胞例如是淋巴细胞例如T-细胞。T-细胞包括T细胞毒性细胞，T辅助细胞(例如Th1和Th2)和自然杀伤T-细胞。待治疗的组织包括胃肠组织(如肠组织)、心脏组织(如静脉、动脉或毛细血管)、肺组织、皮肤组织、眼组织(例如虹膜、睫状体或脉络膜)或肝组织。
炎性抑制的特征是：与未接触CD3调节剂的组织相比，治疗组织的发红、疼痛和肿胀降低。或者，对眼色素层炎而言，炎症抑制的特征在于视敏度增强，眼玻璃体(即眼后部)和前房中的细胞和混浊度(纤维蛋白、变形蛋白)减少。组织或细胞直接与CD3调节剂接触。或者，全身性给予CD3调节剂。给予足量的CD3调节剂，以降低(例如抑制)促炎细胞因子的产生。促炎细胞因子是诱导炎性反应的细胞因子。促炎细胞因子包括例如白介素(IL)-1、肿瘤坏死因子(TNF)、IL-17、IL-8和巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-Iα)。或者，给予足量CD3调节剂，以增加(例如促进)抗炎细胞因子的产生。抗炎细胞因子是减少炎症反应的细胞因子。更具体地说，抗炎细胞因子控制促炎细胞因子反应来调节免疫应答。抗炎细胞因子包括如白介素(IL)-1受体拮抗剂、TGFβ、IL-4、IL-6、IL-10、IL-11和IL-13。在如血清、血浆或组织中检测细胞因子。通过本领域所熟知的方法来检测细胞因子的生成。例如，用对促炎细胞因子或抗炎细胞因子有特异性的免疫分析法测定细胞因子的生成。
通过观察组织损伤、局部发红、受影响部位的肿胀、眼玻璃体和前房中的细胞和混浊，来形态学评定炎症反应。或者，通过测定组织、血清或血浆中的C反应性蛋白或IL-1来测定炎症反应。白细胞计数返回基线也表明炎症的减轻。
或者，通过将组织或CD3表达细胞暴露于一定量的CD3调节剂，以重新分布和/或清除细胞(如淋巴细胞)表面上的CD3-T细胞受体复合物或CD3复合物，来减轻炎症。例如，将CD3表达细胞暴露于一定量的CD3调节剂，以调节(即减少)CD3表达细胞-细胞的接触。细胞上TcR的细胞表面表达或活性水平的降低意味着TcR数量或功能降低。调节CD3的细胞表面表达或活性水平意味着改变，例如降低，细胞表面上的CD3数量或其功能。例如通过细胞与CD3调节剂接触时CD3或TcR的内化作用，使细胞质膜上表达的CD3或TcR的量降低。或者，细胞与CD3调节剂接触时CD3被封闭。重新分布和/或消除细胞表面上的CD3-T细胞受体复合物导致免疫抑制或免疫耐受。免疫抑制是对所有抗原都不能产生常规免疫应答，致使一种或多种自身免疫疾病的症状得到缓解或炎症反应减轻。一旦停止用CD3调节剂进行治疗，免疫抑制是可逆的。因此，免疫抑制尤其用于治疗或缓解急性炎性疾病的症状。相反，免疫耐受是对特定抗原不能产生免疫应答，导致一种或多种自身免疫疾病的症状得到缓解或炎症反应降低，这在治疗终止时仍能长期维持。治疗终止后免疫耐受可维持至少1周、1个月、3个月、6个月、1年、2年、5年或更多年。因此免疫耐受尤其用于治疗或减轻慢性炎性疾病的症状。长期的免疫耐受可通过可溶机制如细胞因子获得，或者可通过直接细胞-细胞接触获得，后者涉及但不限于粒酶A、粒酶B和/或穿孔蛋白。
通过给予对象CD3调节剂，减少或阻止动脉粥样硬化斑块在动脉即动脉壁上的形成。斑块是胆固醇、其它脂肪物质、钙以及血液成分的复合物，累积在动脉壁衬层内。粥样硬化斑块减少定义为腔狭窄减轻，即腔变宽。腔宽度通过本领域中所熟知的方法测定，例如血管造影术和多普勒速度波形分析。
这种方法用于减轻多种炎性疾病或自身免疫疾病的症状。炎性疾病为急性或慢性。炎性疾病包括心血管炎症(例如动脉粥样硬化、中风)、胃肠炎症、肝脏炎性疾病、肺炎症(例如哮喘、空调引发的肺损伤)、肾炎症、眼炎症(例如眼色素层炎)、胰脏炎症、生殖泌尿炎症、神经炎性疾病(例如多发性硬化症、阿尔茨海默病)、变态反应(例如过敏性鼻炎/窦炎、皮肤过敏疾病(例如荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣)、食物过敏、药物过敏、昆虫过敏、肥大细胞增生病)、骨炎症(例如关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病)、感染(例如细菌感染或病毒感染)、口腔炎性疾病(例如perodontis、龈炎或口炎)和移植(例如同种异体移植物或异种移植物排斥反应或母亲-胎儿耐受)。
自身免疫疾病包括例如获得性免疫缺陷综合症(AIDS，为带有自身免疫成分的病毒病)、斑秃、关节强直性脊椎炎、抗磷脂综合症、自身免疫阿狄森病、自身免疫溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病(AIED)、自身免疫淋巴细胞增生综合征(ALPS)、自身免疫血小板减少性紫癜(ATP)、贝切特病、心肌病、腹腔口炎性腹泻-疱疹样皮炎、慢性疲劳免疫异常综合征(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘多神经病(CIPD)、瘢痕性天疱疮、冷凝集素病、crest综合征、节段性回肠炎、恶性丘疹病、少年皮肌炎、盘状狼疮、特发性混合型冷沉淀球蛋白血症、纤维肌炎、甲状腺机能异常、急性特发性多神经炎、桥本甲状腺炎、原发性肺纤维化、原发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、胰岛素依赖型糖尿病、青少年慢性关节炎(斯提耳病)、青少年类风湿性关节炎、Meniere病、混合性结缔组织病、多发性硬化症、重症肌无力、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺体综合征、风湿性多肌病、多发性肌炎和皮肤肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬变、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、Raynaud现象、Reiter综合症、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病(进行性全身性硬化症(PSS)，也称为全身性硬化症(SS))、Sjogren综合征、僵体综合征、系统性红斑狼疮、无脉病、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、溃疡性结肠炎、眼色素层炎、白癫风和Wegener肉芽肿病。
本文描述的方法导致本文所述炎性疾病或自身免疫疾病的一种或多种症状的严重性减轻或缓解。结合任何诊断或治疗具体炎性疾病的已知方法确定疗效。炎性疾病或自身免疫疾病的一种或多种症状的减轻表明该化合物具有临床价值。炎性疾病和自身免疫疾病通常由医生或兽医使用标准方法来进行诊断和/或监测。
眼色素层炎
眼色素层炎定义为眼色素层的炎症。眼色素层由三种结构组成：虹膜、睫状体和脉络膜。虹膜是瞳孔周围的有色结构，可见于眼前部。睫状体是包含肌肉的结构，位于虹膜后，使晶状体聚焦。脉络膜是位于眼后部的含血管的层，位于视网膜与巩膜之间。眼色素层炎的症状包括视敏度下降、眼玻璃体和前房中的细胞和混浊(纤维蛋白、变性蛋白质)以及视网膜血管炎。虹膜可附着在晶状体囊上(虹膜后粘连)，或较少情况下附着在周围的角膜上(虹膜前粘连)。另外，虹膜基质内肉芽肿性结节可明显存在。受影响眼中的眼内压在开始时降低，原因是睫状体的分泌张力减退。然而，随着反应的持续，炎性副产物可在小梁中累积。如果这些碎片明显累积，同时如果睫状体恢复正常的分泌量，眼内压可急剧增加，导致继发性眼色素层炎青光眼。
医师或兽医通过眼科学检查来诊断眼色素层炎。
血管炎
血管炎是血管的炎症。炎症是进入组织的血细胞破坏组织的病症。这些血细胞大多数为白细胞，其循环并用作抵御感染的主要防线。正常情况下，白细胞摧毁细菌和病毒。然而，如果它们侵入正常的组织也能产生破坏作用。血管炎可影响非常小的血管(毛细血管)、中等大小的血管(小动脉或小静脉)或大血管(动脉和静脉)。
血管炎可引起许多不同的症状，这主要取决于受影响的组织及组织损伤的严重性。有些病人没有发病，只是皮肤上偶尔出现斑点。其它人则非常严重，具有全身性症状及主要器官损伤。症状包括发热、总体感觉差(“不适”)、肌肉及关节疼痛、食欲不振、体重减轻、疲劳、瘀点、紫癜、坏死皮肤区域可出现溃疡(特别在踝关节周围)、关节痛和伴有疼痛的frank关节炎、关节发热与肿胀、头痛、行为紊乱、精神错乱、癫痫发作、中风、麻木及麻刺感。血管炎的诊断基于个人病史、主要症状、全面的体格检查和专业实验室试验的结果。存在血管炎时经常出现血液异常，包括血沉速率升高、贫血、高白细胞计数及血小板计数。验血也可用于鉴别在循环系统中引起血管炎的免疫复合物或抗体，以及测定补体水平是否异常。
动脉粥样硬化
动脉粥样硬化导致动脉内层中脂肪物质、胆固醇、细胞废物及钙的沉积物(即斑块)积累，具有明显的炎性成分。最终这种脂肪组织可侵蚀动脉壁，使其弹性(伸缩性)降低并妨碍血液流动。斑块也可能破裂，导致碎片移动到动脉下游。这是心脏病发作和中风的常见原因。斑块沉积物周围也可形成凝块，进一步妨碍血流，如果它们脱落并移向心脏、肺或脑，则带来更大的危险。
动脉粥样硬化通常不表现出症状，直到血管内血流严重受阻。动脉粥样硬化的典型症状包括涉及冠状动脉时的胸痛或涉及腿动脉时的腿痛。有时症状仅仅在运动时才会出现。然而，有些人休息时也会出现症状。
危险因素包括吸烟、糖尿病、肥胖、高血胆固醇、高脂肪饮食以及有个人或家族心脏病史。脑血管病、外周血管病、高血压和涉及透析的肾脏疾病都是与动脉粥样硬化相关的疾病。
治疗性给药
本发明包括给予对象(如人或马)含有CD3调节剂(本发明称为“治疗性化合物”)的组合物。
治疗性化合物的有效量优选为约0.1mg/kg至约150mg/kg。如本领域技术人员所公认的，有效剂量根据给药途径、赋形剂的使用以及与其它治疗的共同给予而变化，所述治疗包括使用治疗、抑制或缓解具体炎性疾病症状的其它抗炎剂或治疗剂。通过用标准方法鉴别患有(或有风险患)炎性疾病或自身免疫疾病的哺乳动物(例如人患者或马)，进行治疗性给药方案。
使用本领域已知的方法给予这种个体药物组合物。优选口服、直肠、鼻、局部或胃肠外(如皮下、腹膜内、肌内和静脉内)给予所述化合物。该化合物可预防性给药，或者在检查到炎性结果如哮喘发作或过敏反应后给予。该化合物任选配制为治疗药物混合物的成分，以治疗炎性疾病。适合胃肠外给药的制剂实例包括活性物质在等渗盐溶液、5％葡萄糖溶液或另一种标准药物可接受赋形剂中的水溶液。也可用标准增溶剂如PVP或环糊精作为药物赋形剂来传递治疗性化合物。
本文所述治疗性化合物利用常规方法配制为用于其它给药途径的组合物。例如，治疗性化合物抑制剂配制成胶囊或片剂用于口服给药。胶囊可含有任何标准的药物可接受材料，如凝胶或纤维素。片剂可根据常规方法，通过将治疗性化合物与固体载体及润滑剂的混合物压制而成。固体载体的实例包括淀粉和糖、膨润土。该化合物以硬壳片剂或胶囊形式给药，其含有粘合剂如乳糖或甘露醇、常规填充剂和压片剂。其它剂型包括软膏剂、栓剂、糊剂、喷雾剂、贴剂、霜剂、凝胶剂、可吸收海绵或泡沫。可用本领域中的已知方法生产这种剂型。
治疗性化合物与受影响组织直接接触时生效。因此，局部给药该化合物。例如，为治疗接触性皮炎，将化合物施用于受影响皮肤区域。或者，全身给予治疗性化合物。除此之外，化合物可通过植入(直接植入到器官如肠或肝中或皮下植入)固体或可吸收基质给药，所述固体或可吸收基质将该化合物缓慢释放到对象的邻近组织或周围组织中。
例如，为治疗胃肠炎性疾病，全身性给予化合物，或直接局部给药到胃组织中。全身性给药的化合物可通过静脉内、直肠或口服给药。对于局部给药，可将浸有药物的薄片(wafer)或可吸收海绵置于直接与胃组织接触。化合物或化合物的混合物通过薄片上药物的扩散和聚合体基质的侵蚀而在体内缓慢释放。
例如通过向肝脉管系统输注含有化合物的溶液，治疗肝的炎症(即肝炎)。腹膜内输注或灌洗用于减少弥散性腹膜内炎症或预防外科术后的炎症。
对于神经炎症的治疗，可静脉内或鞘内(即直接注入到脑脊液中)给予化合物。对于局部给药，可将浸有药物的薄片或可吸收海绵置于直接与中枢神经系统组织接触。化合物或化合物的混合物通过薄片上药物的扩散或基质聚合物的侵蚀而在体内缓慢释放。或者，用已知方法将药物注入脑中或脑脊液中。例如，放置用作注射口的带有导管的钻孔环，与颅骨相连在钻入颅骨内的钻孔处。通过插穿位于钻孔环上方的隔膜的针或管心针，将液体贮藏器与导管相连。导管组件(如美国专利No.5,954,687描述的组件)能够提供液体流动路径，适合于将液体转运至大脑上、附近或其中的所选位置或从其中转运出，以允许在一定时间内给予药物。
对于治疗心脏炎症，例如通过穿透胸壁直接冠状动脉内注射到心脏组织中，或用基于标准经皮导管的方法在荧光镜指导下将抑制剂直接注入组织(如心肌)中或从插入体腔的支撑物(stent)或导管中输注，从而传递化合物。可使用任何各种冠状动脉导管或输注导管来给药。或者，将药物涂抹或浸渍在置于冠状动脉中的支撑物上。
肺炎症例如通过吸入法给予化合物来治疗。化合物以气溶胶喷雾的形式从装有适当抛射剂(例如气体如二氧化碳)的压力容器或分配器或从喷雾器中传递。
眼炎症例如通过局部给予眼化合物来治疗。药物以例如凝胶、液体或软膏的形式传递。软膏、胶体或可滴液体可用本领域中已知的眼传递系统如涂药器或滴眼器传递。或者，药物从放置在眼结膜下的聚合物植入物中传递。任选化合物全身性传递。
通过对受影响部位有特异性的途径治疗血管炎。一般而言，血管炎通过静脉内给予CD3调节剂来全身性治疗。
CD3调节剂也可与一种或多种其它的治疗性化合物联合给予，所述其它的治疗性化合物例如抗炎剂或免疫抑制剂。例如CD3调节剂与任何各种已知的免疫自身疾病和/或炎性疾病治疗一起联合给予。与本发明方法一起使用的自身免疫疾病和/或炎性疾病的合适已知治疗包括但不限于氨甲喋呤、环孢霉素A(包括例如环孢霉素微乳液和他可莫司)、皮质类固醇、抑制素、β干扰素、非甾体抗炎药(NSAID)和改变病情的抗风湿药物(DMARD)。其它的治疗在给予CD3调节剂之前、之后或同时给予。
联合给药的有益作用包括但不限于来源于治疗剂组合的药动学或药效学共同作用。这些治疗剂的联合给药一般在规定的时间段(通常是数分钟、数小时、数天或数周，根据所选的组合不同而定)之内进行。“联合治疗”的目的可能是(但一般不是)包括给予两种或更多种这些治疗剂作为独立单治疗方案的部分，偶然或任意地导致了本发明的联合给药。“联合治疗”目的在于包括按顺序依次给予这些治疗剂，即其中各治疗剂在不同时间给药，也包括以基本同时的方式给予这些治疗剂或所述治疗剂中的至少两种。例如通过给予对象含有固定比例的各治疗剂的单个胶囊或多个含有各治疗剂的单胶囊，可完成基本同时给药。
所述治疗剂可通过相同或不同的途径给药。例如，联合给药所选的第一种治疗剂可通过静脉内注射给药，而联合给药的其它治疗剂可口服给药。或者，所有的治疗剂可口服给药，或所有治疗剂可通过静脉内注射给药。治疗剂的给药顺序并不非常关键。“联合治疗”也可包括将上述治疗剂的给药再进一步与其它生物活性成份和非药物治疗(例如手术或放射治疗)结合。当联合治疗进一步包括非药物治疗时，非药物治疗可在任何合适的时候实施，只要治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用得到有益效果。例如，在适当的情况下，当将非药物治疗暂时从治疗剂的给药中除去时，或许数天或甚至数周，仍能获得有益效果。
为了评价患者是否从单独或联合给予抗CD3抗体中获益，可用定量的方式检查患者的症状和/或免疫反应，并比较用抗体治疗前后的症状和/或免疫反应。例如，可通过测量用抗CD3抗体治疗前后患者中的具体症状或一系列症状，测定患者的症状。例如，可用本领域已知的任何标准测量技术来测量和监测症状，如发热、关节痛、肌无力。在成功治疗中，患者状态得到改善(即测量指标下降，或持续好转时间增长)。
例如，在眼色素层炎治疗中，抗CD3抗体可与例如皮质类固醇、氨甲喋呤、环孢霉素A、环磷酰胺和/或抑制素联合给药。同样，患有疾病如节段性回肠炎或牛皮癣的患者可用本发明的抗CD3抗体与Remicaid(英夫利昔单抗)和/或Humira(阿达木单抗)的组合来治疗。
治疗类风湿性关节炎时，抗CD3抗体可与皮质类甾醇、氨甲喋呤、环孢霉素A、抑制素、Remicaid(英夫利昔单抗)、Enbrel(依那西普)和/或Humira(阿达木单抗)一起共同给药。
多发性硬化症患者可以接受抗CD3抗体与例如乙酸格拉默(Copaxone)、β干扰素-1a(Avonex)、β干扰素-1a(Rebif)、β干扰素-1b(Betaseron或Betaferon)、米托蒽醌(Novantrone)、地塞米松(Decadron)、甲基泼尼松龙(Depo-Medrol)和/或泼尼松(Deltasone)和/或抑制素的联合给药。
I型糖尿病患者或成人隐性自身免疫糖尿病(LADA)患者也给予第二种药物，如GLP-I或β-细胞休眠化合物(即减少或抑制胰岛素释放的化合物，如钾通道开放剂)。
此外，预防性(即在自身免疫疾病和/或炎性疾病发作前)或治疗性(即在自身免疫疾病和/或炎性疾病的期间)给予CD3调节剂。
本发明方法中，调节剂以治疗有效量给药。CD3调节剂的“治疗有效量”是指达到治疗目的所需的量，所述治疗目的例如为治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病，或减轻与自身免疫疾病和/或炎性疾病相关的症状。
本文引用的所有出版物和专利文件通过引用结合到本文中，如同每篇这种出版物或文件明确和单独的标明为通过引用结合到本文中。出版物和专利文件的引用目的并不是承认任何其为有关的现有技术，也不构成对其内容或日期的任何承认。已通过书面描述的形式描述本发明，本领域的技术人员可理解，本发明可以以各种实施方案实施，前面的描述及下述的实施例是为了说明的目的，而不是限制后面的权利要求。
实施例
实施例1：抗CD3抗体用于治疗眼色素层炎
本发明抗CD3抗体包括各种识别CD3的单克隆抗体(mAb)，例如OKT3、SP34、UCHTI或64.1。(参见例如June，et al，J.Immunol.136：3945-3952(1986)；Yang，et al，J.Immunol.137：1097-1100(1986)；和Hayward，et al，Immunol.64：87-92(1988))。
将纯化的小鼠抗大鼠CD3单克隆抗体抗体(BD Pharmingen，称为G4.18抗体)在可诱导眼色素层炎的大鼠模型中试验，这种模型如Wildner G，Diedrichs-Mohring M，Thurau SR.，Eur.J.Immunol.32(1)：299-306(2002)；和Wildner G，Diedrichs-Mohrmg M，Iht.Immunol.15(8)：927-35(2003)中所述。该G4.18抗体与T细胞受体相关的CD3细胞表面抗原反应，该抗原发现于胸腺细胞、外周T淋巴细胞和树突状表皮T细胞中。(参见例如Nicolls M.R.，et al，Transplantation 55：459-468(1993)；Nelson，D.J.，et al，J.Exp.Med.179：203-212(1994)；Morris D.L.，and WJ.Komocsar.J.Pharmacol.Toxicol.Methods 37：37-46(1997))。
为了评定抗CD3治疗对眼色素层炎的效果，在大鼠中用腹膜内(i.p.)T细胞转移方法来诱导实验性自身免疫眼色素层炎(EAU)。具体地说，0天时，雌性Lewis大鼠(每只重约140g，n＝3只大鼠/组)接受2.4×106个L37细胞的i.p.注射，该细胞用来源于视网膜自身抗原S-抗原(SAg)的PDSAg-2/3转染。
在转移转基因T细胞以诱导EAU之前30分钟及转移1、2和3天后，大鼠接受300μl磷酸缓冲盐水(PBS)溶液(组1)或300μl PBS中的G4.18抗体(组2)的i.p.注射。每天监测每组大鼠的临床眼色素层炎指征。本文所用的临床分级标准仅考虑眼前部炎症，用眼底镜来分级，例如如de Smet et al，J.Autoimmun.，vol.6：587(1993)中所述。下表A中列出了本文所述实验中使用的临床分级标准：
表A：临床分级标准
  等级 描述
  0.5 虹膜管扩大，虹膜边缘部分炎性浸润及浑浊的前房
  1.0 虹膜边缘完全环形浸润
  2.0 瞳孔区完全充满细胞与纤维蛋白
  3.0 眼前房积脓形成
  4.0 眼前房完全充满细胞、纤维蛋白和血液
*眼前房积脓＝白细胞在前房底部沉积，即白色淀。
第12天结束试验，对每只大鼠进行视网膜破坏的组织学评价。本文所述的组织学标准仅考虑视网膜的破坏，根据治疗9天后的冷冻切片评价，例如如文献de Smet et al.，J.Autoimmun.，vol.6：587(1993))中所述。本文所述试验中所用的组织学分级标准列于下表B中：
表B：组织学分级标准
等级 描述
0.0 无炎性疾病迹象
0.5 ·轻度炎症，视网膜体系总体完整·视网膜有炎性细胞浸润但没有组织破坏迹象，或者有少于1/4视网膜中的外部光感受器受损·病灶无肉芽肿，脉络膜、睫状体及视网膜上单核细胞浸润
1.0 ·≥1/4视网膜中的外部光感受器受损·破坏的病灶区带有光感受器明显脱落·视网膜周围血管浸润及玻璃体单核细胞浸润
2.0 ·损害扩展到外核层及≥1/4的视网膜·轻度渗出性视网膜分离·玻璃体中有少量到中等量的细胞·色素层及视网膜上有肉芽肿形成·闭塞性视网膜血管炎，伴有严重的视网膜分离及光感受器丢失
3.0 ·损害扩展到内核层及≥1/4的视网膜·视网膜体系开始失去，大量渗出性视网膜分离，玻璃体中出现中等到大量的细胞·形成Dalen-Fuchs结节并发生视网膜下新血管形成
4.0 ·≥1/4的视网膜全层视网膜受损·视网膜体系完全破坏
在本文所述实验的第3天开始出现眼色素层炎的临床症状。图1图示了接受PBS的大鼠(即组1)和接受抗CD3抗体的大鼠(即组2)中眼色素层炎进展的临床和组织学效果。本文给出的结果报告为该组的所有眼在整个观察时间内最大分数的平均值。
实施例2：抗CD3抗体用于治疗动脉粥样硬化
抗CD3抗体在治疗动脉粥样硬化中的效果用仓鼠抗小鼠CD3抗体来评定。本文所述试验设计为评价抗CD3治疗对动脉粥样硬化斑块发生的效果，以及抗CD3治疗对治疗现有动脉粥样硬化损伤的进展的效果。
产生仓鼠145 2C11单克隆抗体F(ab’)2片段的细胞株用于评价抗CD3治疗的效果，该单克隆抗体能结合小鼠CD3ε(即鼠CD3复合体的ε链)。10周大的雄性LDLR-/-C57BL/6小鼠用作体内动脉粥样硬化模型。对于组织学和动脉粥样硬块发生的分析，以及增殖和细胞因子分析，用高胆固醇饮食(1.25％胆固醇，0％胆酸盐)喂食同胞小鼠，持续13或24周。在开始高胆固醇饮食前一周(n＝5)(即为了评价抗CD3抗体对动脉硬化斑块发生的效果)或开始后13周(n＝9)(即为了评价抗CD3抗体对现有动脉粥样硬化损伤的进展的效果)，连续5天静脉内(i.v.)给予抗CD3 F(ab′)2(50μg/小鼠/天)。对照小鼠(对于13周饮食n＝5；对于24周饮食n＝6)平行注射PBS。
通过Sudan IV染色脂质沉积，分析胸腹主动脉和主动脉窦内的动脉粥样硬化损伤(图2和图3)。从彼此相距50μm的六个切片(5μm)计算各主动脉根的脂质沉积的平均值。通过使用MetaMorph6软件(Zeiss)的计算机影像分析来进行脂质沉积的定量。本文给出的结果表示为平均值±s.e.m。采用双尾Student′s T-检验，在P＜0.05时认为数值间的差异有显著性。
如图2所示，抗CD3治疗抑制小鼠中粥样硬化斑块的发生。另外，图3证明，抗CD3治疗也减少(即抑制)已有损伤中粥样硬化斑块发生的进一步发展。
其它实施方案
虽然本发明已结合具体说明进行了描述，但上述描述目的在于说明，而不限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围定义。其它方面、优点和修改都包括在下列权利要求的范围内。

Claims (8)

1.抗CD3抗体在制备药物中的用途，所述药物用于在已患有或有风险患有炎性疾病的对象中治疗或减轻炎性疾病的症状，其中所述炎性疾病为动脉粥样硬化。
2.权利要求1的用途，其中所述抗CD3抗体的存在量足以诱导免疫抑制。
3.权利要求1的用途，其中所述抗体为单克隆抗体。
4.权利要求3的用途，其中所述单克隆抗体是完全人单克隆抗体。
5.权利要求1的用途，其中所述药物用于治疗人或者马。
6.权利要求1的用途，其中所述症状的治疗或减轻进一步包括给予所述对象抗炎剂或免疫抑制剂。
7.权利要求6的用途，其中所述抗炎剂或免疫抑制剂是皮质类固醇、抑制素、β干扰素、非甾体抗炎药(NSAID)、氨甲喋呤、环孢霉素A或改变病情的抗风湿药物(DMARD)。
8.权利要求7的用途，其中所述环孢霉素A是环孢霉素微乳液或他克莫司。
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