TWM617196U - 注射型緩釋凝膠結構與其注射載具 - Google Patents

Abstract

本創作揭露一注射型緩釋凝膠結構與其注射載具用於犬貓，包括專用雙腔針筒、推桿、混合管、凝膠主劑及交聯劑兩者組成，主劑與交聯劑可混合注射於體內形成緻密的凝膠網絡，並且包覆奈米粒子，透過纏繞與交聯延長藥物之釋放，可以減少注射次數，延長給藥作用時間。

Description

注射型緩釋凝膠結構與其注射載具

本創作涉及一種由多個生物可降解型高分子溶液所組合而成的藥物釋放載體。尤指在推出針筒混合後可自行組裝成凝膠體、延長藥物釋放，並且不需額外提供之光能或熱能，達到形成於體內凝膠的目的。

水凝膠係指高分子聚合物可藉由吸收並保持水分而膨潤，形成三維結構之網狀空間，膨潤性受到酸鹼值、高分子種類及高分子之前相互作用之影響。水凝膠可容納比自身體積大數倍的容積，因而被廣泛用於搭載活性分子及藥物用於醫藥產業。交聯之水凝膠可形成較為緻密之網路，可有效控制藥物釋放，延長藥物給予時間，使得藥物的給予保持相對恆定之環境，提高使用之便利性及安全性。交聯之水凝膠通常需要交聯劑進行交聯，並且通過特定波長的光線照射或經由交聯劑本身之氧化還原反應進行交聯。同時，聚合物的選用及分子量也會影於注射水凝膠之可行性，黏度過高的凝膠體將無法通過針筒；合成之聚合物也會有生物安全性之疑慮。

目前延長藥物釋放的方法主要分成幾種：如修飾藥物結構，如改變官能基團之親疏水性，使得藥物容易吸收或滯留；改變給藥途徑，轉為口服或是氣霧方式，使得飼主較易使用。改變給藥型態則是使用不同 的載體輸送藥物，以達到延長釋放的目的。

水凝膠的釋放系統是一個已應用在臨床上多年的延長釋放機制；其中因水凝膠相對較高的藥物包覆量與應用性，而成為快速發展的釋放系統。目前已使用各種聚合物如聚乙烯醇(PVA)及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酰胺(PAA)等製備水凝膠使用在醫療行為上，示範性PVA水凝膠如美國專利號6,231,605。這些人工合成之聚合物使用於體內時可能產生疑慮，須通過嚴密之檢核同時也增加應用於市場之成本。

聚合物高分子需要通過交聯才能形成水凝膠，通過化學交聯劑可以形成較為緻密的膠體，但隨之可能產生殘留之間題，因此需要謹慎評估，並且調整至最佳之交聯比例。使用光交聯的水凝膠可通過特定波長之光線誘導凝膠，僅需微量之光交聯起始劑作為引發劑，但光交聯凝膠機制難以穿透皮膚層，因此難以使用在體內凝膠之形成。

褐藻酸是自然形成的天然高分子聚合物，可以通過海洋藻類提取而來，植入體內可被酵素分解。目前已廣泛用於食品及食品添加物之製備、藥物之賦形劑等等，無安全性上之疑慮。

明膠又稱動物膠，是由胺基酸所聚合之天然聚合物，泛存在於各種生物體內，其中又以牛、豬、魚皮等來源最為常見。明膠也已廣泛應用於生活中，作為製備食品、化妝品、藥物的膠凝劑，是高安全性的天然材料。

有鑑於目前市面上缺乏優秀之延長釋放解決方案，本創作提供一延長釋放的水凝膠設計，透過搭載不同之內容物即可提供延長釋放之 效果。本創作之一種注射型緩釋凝膠結構與其注射載具是由多個聚合物所構成，並藉由金屬離子對進行交聯，反應過程中不使用化學交聯劑即可產生共價鍵之交聯，同時與多個聚合物進行纏繞，增加水凝膠之緻密度。同時本創作設計了聚乳酸奈米粒子可包覆於凝膠系統的複合式配方，以達到延長釋放之目的。

根據本創作涉及水凝膠組合物及其製作方法。取褐藻酸鈉粉末(分子量40000)加入超純水中，配置成0.5-5%(w/w)之水溶液，並且加熱至50℃，並緩緩加入0.5-3%(w/w)明膠粉末(分子量100000,typeB)，攪拌速率500rpm，攪拌30分鐘，並調整酸鹼值至pH5.5-6。完成後降至室溫準備進行下一步驟。

根據所要搭載之藥物或成分進行添加，藥物可以涵蓋水溶性及脂溶性之藥物，包括但不限於抗組織胺、類固醇、激素、抗生素等；藥物含量為總水凝膠重之0.1-10%(w/w)，優選為0.5-5%(w/w)。將濃度聚乳酸溶解於丙酮內配置成濃度1-100mg/mL之溶液，並加入欲添加之藥物，將溶液至於震盪器上混合數分鐘，直到完全混合。將藥物與聚乳酸溶液滴入快速攪拌之前述褐藻酸鈉/明膠溶液中，聚乳酸溶液與褐藻酸鈉/明膠溶液體積約為1：10，並且在室溫持續攪拌16小時。即完成凝膠本體的A管。

配置交聯劑，金屬離子交聯劑可以選用一種或多種含金屬離子化合物，如0-1%氯化鈣(CaCl₂)、0-1%氯化鐵(FeCl₃)、0-0.75%硫酸銅(CuSO₄)任一項或多項金屬離子交聯劑。將上述粉末配置成0-1%之水溶液，並提高溫度至50℃，加入0.5-3%(w/w)聚乙烯亞胺溶液(線性、分子量5000-20000)，攪拌速率500rpm，攪拌1小時，並調整酸鹼值至pH5.5-6， 即完成交聯劑B管。

本創作之一種注射型緩釋凝膠結構與其注射載具，藉由AB兩劑之混合即可產生交聯，形成水凝膠。過程中不需外加能量，通過凝膠纏繞的方式與金屬離子形成緻密之結構，並摻有聚乳酸之奈米粒子，提高整體穩定性及釋放時間。本創作樣態為液體，混合後會形成凝膠狀不流動之固體，用於任何需求延長釋放特性之成分使用。

本創作之一種注射型緩釋凝膠結構與其注射載具，載具組成包括：一雙腔室的注射針筒，針筒具有兩獨立的腔室可裝載本創作之凝膠主劑及交聯劑，針筒前端組合一混合管，使液體可在此混合並被擠出；針筒尾端設一雙推桿，用來平均推出兩邊液體，達到同時混合之目的。

1:凝膠主劑

2:交聯劑

3:混合管

4:雙腔針筒

5:雙腔針筒專用之推桿

11:褐藻酸

12:明膠

13:聚乙烯亞胺

14:聚乳酸奈米粒子

15:藥物分子

16:金屬離子化合物

〔圖1〕凝膠注射器之外型與AB管配置

〔圖2〕凝膠結構形成之示意圖

以下針對本創作的實施提供例提供說明性之描述，但這並非本創作實施之唯一形式，創作中含多個實施例之方法步驟及合成順序，仍可依不同要求，來達成實施之均等之效果。

取50mg褐藻酸鈉溶解於10mL超純水中，攪拌直到溶解；提高溫度至50℃，並加入100mg明膠(typeB)粉末，攪拌30分鐘，調整至pH值5.5。

取50mg聚乳酸溶於1mL丙酮中，並加入10mg的西替利秦(cetirizine)，於震盪機充分混和。

將前置配好之藥物溶液1mL滴入含有褐藻酸及明膠的水溶液中，並攪拌1200rpm，16小時；完成溶液1後密封備用。

取7.5mg氯化鈣溶於10mL超純水中，攪拌直到完全溶解；加入100μL之聚乙烯亞胺，加熱50℃，攪拌1小時，調整至pH值5.5；完成溶液2，密封備用。

取健康之ICR小鼠分成3組；第一組為正向控制組(Positive control)，不做任何處置，紀錄小鼠右耳厚度；第二組為負向控制組(Native control)，每天使用10μL花生四烯酸(濃度10mg/mL)刺激小鼠右耳，並在第0天打入抗組織胺，並記錄小鼠右耳厚度；第三組為測試組(test)，每天使用10μL花生四烯酸(濃度10mg/mL)刺激小鼠右耳。

將前述製備好之溶液1與溶液2分別充填入雙腔針筒之管內，並在第0天施打使用本創作之注射載具凝膠體搭載西替利秦，並記錄右耳厚度。

根據紀錄結果正常耳朵厚度為0.31mm左右；Native control紀錄花生四烯酸刺激之後僅在第0天打入cetirizine，可以明顯看到耳朵腫大之情形，在第48小時時約0.45mm、第72小時時約0.51mm；反觀測試組在第0天打入含有cetirizine之水凝膠體，第48小時耳朵厚度為0.32mm，第72小時為0.4mm，有顯著之差異，表明本創作之凝膠體確實有延緩釋放之功能。

11:褐藻酸

12:明膠

13:聚乙烯亞胺

14:聚乳酸奈米粒子

15:藥物分子

16:金屬離子化合物

Claims (6)

1. 一種注射型緩釋凝膠結構與其注射載具，其包括：一雙腔針筒之注射筒具有雙腔室結構，分別填充液態之凝膠主劑與液體之交聯劑，雙腔針筒後方設置一專用推桿可同時推動雙腔針筒，以及一混合管，所述之混合管可接於雙腔針筒下方，所述之專用推桿可推出混和兩方液體，產生溶液組態之變化，形成凝膠態的產物；所形成之凝膠態產物為高分子互相纏繞及金屬離子化合物鍵結而成，內部包覆奈米粒子之水凝膠。
2. 如請求項1所述之注射型緩釋凝膠結構與其注射載具，其中該凝膠主劑包括0.5-5%(w/w)的褐藻酸鈉，0.5-3%(w/w)的明膠(typeB)，0.01-1%(w/w)的聚乳酸奈米粒子，0.1-10%(w/w)的藥物成分。
3. 如請求項1所述之注射型緩釋凝膠結構與其注射載具，其中該交聯劑包括0-1%(w/w)的金屬離子化合物及0.5-3%(w/w)的聚乙烯亞胺。
4. 如請求項2所述之注射型緩釋凝膠結構與其注射載具，其中該藥物成分，其包括但不限於抗組織胺、類固醇、抗生素、激素等一種或多種混合物。
5. 如請求項3所述之注射型緩釋凝膠結構與其注射載具，其中該金屬離子化合物，其包括但不限於氯化鐵、氯化鈣、硫酸鈣、硫酸銅、醋酸鐵等一種或多種混合物。
6. 如請求項1所述之注射型緩釋凝膠結構與其注射載具，其中該注射載具為犬貓專用之注射器。

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