TWI850570B - 水溶性活性醫藥成分之控制釋放顆粒 - Google Patents

水溶性活性醫藥成分之控制釋放顆粒 Download PDF

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Abstract

本發明揭示一種醫藥顆粒，其具有圍繞含有水溶性活性醫藥成分之核心的功能性包衣。該功能性包衣提供該活性醫藥成分之直接釋出或控制釋放。該醫藥顆粒可用於口服醫藥組合物中。

Description

水溶性活性醫藥成分之控制釋放顆粒
本發明係關於具有功能性包衣之水溶性活性醫藥成分的醫藥顆粒。包覆之醫藥顆粒可用於控制釋放口服調配物中。
在某些治療方法中有必要投藥高劑量之活性醫藥成分。為了在此類治療中將向患者投藥之口服醫藥組合物量減至最少，需要使醫藥組合物含有高含量活性醫藥成分且使醫藥賦形劑量減至最少。
口服控制釋放劑型可含有小粒，其包覆有在胃腸道中提供所需釋放曲線之功能性包衣。
控制釋放調配物包含具有高容積密度之活性醫藥成分的醫藥顆粒，適合於一天給藥一次或兩次。為改良適口性，需要醫藥顆粒具有低平均粒度，例如小於500 µm。
根據本發明，醫藥顆粒包含複數個包覆小粒，其中包覆小粒包含核心及圍繞核心之功能性包衣；核心包含不低於90重量%之活性醫藥成分，其中活性醫藥成分具有大於100 mg/mL之水溶性；且重量%係基於核心之總重量；且功能性包衣包含塑化劑。
根據本發明，醫藥組合物包含根據本發明之醫藥顆粒。
根據本發明，在患者之全身循環中提供治療有效量之γ-羥基丁酸以治療疾病之方法包含向需要此類治療之患者投藥治療有效量之根據本發明之醫藥組合物以治療該疾病。
根據本發明，治療患者之疾病的方法包含向需要此類治療之患者投藥治療有效量之根據本發明之醫藥組合物以治療該疾病，其中已知該疾病藉由投藥γ-羥基丁酸來治療。
根據本發明，包覆醫藥顆粒之方法包含將包衣組合物塗覆至包含複數個小粒之醫藥顆粒，其中包衣組合物包含：4重量%至12重量%之固體；大於10重量%之水；及75重量%至92重量%之乙醇；其中重量%係基於包衣組合物之總重量；且小粒包含：包含不少於90重量%活性醫藥成分之核心；且活性醫藥成分具有大於100 mg/mL之水溶性，其中重量%係基於核心之總重量。
本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2020年7月31號申請之美國臨時申請案第63/059,514號；及2020年6月18日申請之美國臨時申請案第63/040,780號之權益，其各自以全文引用的方式併入本文中。
出於以下詳細描述之目的，除非其中明確相反地指定，否則應理解由本發明提供的實施例可採用各種替代性變化形式及步驟順序。另外，除任何操作實例中或以其他方式指示外，說明書及申請專利範圍中用於表達例如成分數量之所有數值理解為在所有情況下藉由專有名詞「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則以下說明書及申請專利範圍中所闡述之數值參數為近似值，其可視藉由本發明獲得之所需特性而變化。至少不試圖將均等論之應用限於申請專利範圍之範疇，各數值參數至少應根據所記載有效數位之個數且藉由應用普通四捨五入來解釋。
儘管闡述本發明之廣泛範疇的數值範圍及參數為近似值，但特定實施例中所闡述數值應儘可能精確地記載。然而，任何數值均固有地含有某些必然由其各別測試量測值中發現之標凖偏差造成的誤差。
此外，應理解本文中所述之任何數值範圍包括其中包含之所有子範圍。舉例而言，「1至10」之範圍包括所述最小值1與所述最大值10之間(且包括最小值1及最大值10)的所有子範圍，亦即具有等於或大於1之最小值及等於或小於10之最大值。
「直接釋出」係指醫藥組合物在經口投藥後少於1小時內將基本上所有活性醫藥成分釋放至患者之胃腸道中，例如在經口投藥後少於50分鐘、少於40分鐘、少於30分鐘、少於20分鐘或少於10分鐘內。舉例而言，直接釋出劑型可在經口投藥後少於1小時內，例如少於50分鐘、少於40分鐘、少於30分鐘、少於20分鐘或少於10分鐘內，將醫藥組合物中大於90%、大於95%或大於98%之活性醫藥成分釋放至胃腸道中。直接釋出醫藥組合物可適合於投藥自胃腸道之上部吸收至全身循環中之活性醫藥成分。
「控制釋放」醫藥組合物包括修飾釋放調配物、延遲釋放調配物、延續釋放調配物、持續釋放調配物、定時釋放調配物、脈衝釋放調配物及pH依賴性釋放調配物。此等調配物意欲在患者口服之後及/或在胃腸道內之某一或多個位置及/或在胃腸道內之某一pH下以所需速率及/或在所需時間自醫藥組合物釋放活性醫藥成分。美國藥典對修飾釋放系統的定義為：選擇藥物釋放之時程或位置或兩者以實現無法藉由直接釋出劑型滿足之治療有效性或便利性的目標。控制釋放醫藥組合物可包括延續釋放及延遲釋放組分。延遲釋放藥物組合物為在並非緊接在口服後的時間一次性全部釋放藥物之組合物。修飾釋放調配物可包括使用腸溶衣之延遲釋放；例如用於結腸遞送之定點或定時釋放；包括例如能夠提供零級、一級或二相釋放曲線之調配物的延續釋放；及例如脈衝式及延遲延續釋放之程控釋放。
「烷氧基」係指基團-OR，其中R為烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。烷氧基可例如為C1-6 烷氧基、C1-5 烷氧基、C1-4 烷氧基、C1-3 烷氧基、乙氧基或甲氧基。
「烷基」係指藉由自母體烷烴之單個碳原子移除一個氫原子衍生之飽和、分支鏈或直鏈一價烴基。烷基可為例如C1-6 烷基、C1-5 烷基、C1-4 烷基或C1-3 烷基。烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基或三級丁基。
「環烷基」係指飽和環烷基。環烷基可為例如C3-6 環烷基、C3-5 環烷基、C5-6 環烷基、環丙基、環戊基或環己基。環烷基可選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「烷氧羰基」係指基團-C(=O)-O-R，其中R可為C1-6 烷基，例如C1-4 烷基或C1-3 烷基。舉例而言，R可選自甲基、乙基、正丙基、異丙基及三級丁基。
「環烷氧羰基」係指基團-C(=O)-O-R，其中R可為C3-8 環烷基，例如C4-7 環烷基或C4-6 環烷基。R可選自例如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「包衣」係指塗覆至小粒之乾燥層。「包衣組合物」係指塗覆至顆粒以提供包衣之材料。包衣組合物包含固體及溶劑，包括水。在將包衣組合物塗覆至顆粒及乾燥包覆顆粒之後，包衣包含包衣組合物之固體含量。
專有名詞「顆粒（granulation）」及「小粒（granule）」可互換使用。顆粒包含複數個小粒。然而，出於清楚起見，當例如「包覆小粒」之表述亦指「包覆顆粒」時，且「包覆顆粒」係指「包覆小粒」。
粒度分佈參數D90係指樣品之粒度分佈中直至(且包括)含有樣品中之材料總體積之90%的點。舉例而言，對於400 µm之D90，90%之樣品體積具有400 µm或更小之尺寸。D50為在其之下含有樣品中之材料總體積之50%的尺寸。類似地，D10係指在其之下含有樣品中之材料總體積之10%的尺寸。樣品之體積分佈可藉由雷射繞射或藉由篩析來測定。
「患者」係指哺乳動物，例如人類。
「醫藥學上可接受」係指經美國聯邦管制機構或州政府批准或可批准，或在美國藥典或其他一般公認藥典中列出用於動物，更特定而言為用於人類。
「醫藥學上可接受之鹽」係指具有母體化合物之所需藥理學活性的化合物之鹽。此類鹽包括酸加成鹽，其由無機酸與一種或多種可質子化官能基形成，該等官能基例如母體化合物內之一級、二級或三級胺。適合之無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。鹽可由例如以下之有機酸形成：乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸及黏康酸。鹽可在母體化合物中存在之一或多個酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子或其組合)置換或與有機鹼(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及N -甲基還原葡糖胺)配位時形成。醫藥學上可接受之鹽可為鹽酸鹽。醫藥學上可接受之鹽可為鈉鹽。在具有兩個或更多個可電離基團之化合物中，醫藥學上可接受之鹽可包含一或多個相對離子，例如雙鹽，例如二鹽酸鹽。
專有名詞「醫藥學上可接受之鹽」包括水合物及其他溶劑合物，以及呈結晶或非結晶形式之鹽。當揭示一種特定的醫藥學上可接受之鹽時，應理解特定鹽(例如鹽酸鹽)為鹽之實例，且其他鹽可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之技術形成。此外，所屬技術領域中具有通常知識者將能夠使用此項技術中通常已知的技術，將醫藥學上可接受之鹽轉化為對應化合物、游離鹼及/或游離酸。
例如在表述「35 %wg」中之「百分比重量增加」或「%wg」係指在塗覆包衣之後，小粒或顆粒之重量增加。舉例而言，35 %wg係指包覆小粒或包覆顆粒，其中包覆小粒或包覆顆粒之重量比未包覆小粒或未包覆顆粒之重量大35%。
使用USP 2型溶解裝置及pH 4.5下之乙酸鈉緩衝溶液在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下量測溶解曲線。
「活性醫藥成分」係指活性藥物物質或在投藥後轉化為活性藥物物質(例如前藥)之化合物。
「前藥」係指需要在體內轉化以提供活性藥物之母體藥物分子之衍生物。前藥通常(儘管未必)為藥理學非活性的，直至轉化為母體藥物。前藥通常可藉由經由官能基將前部分結合至母體藥物來獲得。
「治癒」疾病係指消除疾病或病症或消除疾病或病症之症狀。
「治療（treating/treatment）」疾病或病症係指抑制疾病或病症或疾病或病症之一種或多種臨床症狀、壓制疾病或病症或疾病或病症之一種或多種臨床症狀的發展、緩解疾病或病症或疾病或病症之一種或多種臨床症狀、使疾病或病症或疾病或病症之一種或多種臨床症狀消退、減輕疾病或病症之一種或多種臨床症狀的嚴重程度、延緩疾病或病症之一種或多種臨床症狀的發作、及/或緩解疾病或病症之一種或多種臨床症狀、及/或使疾病或病症或疾病或病症之一種或多種臨床症狀穩定化。「治療（treating/treatment）」疾病或病症係指在不治癒潛在疾病或病症的情況下產生臨床上有益的作用。
「治療有效量」係指當向患者投藥以治療疾病或疾病之臨床症狀中之至少一者時足以影響對疾病或其症狀之此類治療的化合物(例如活性醫藥成分)之量。「治療有效量」可視例如以下各者而變化：化合物、疾病及/或疾病症狀、疾病及/或疾病或病症症狀的嚴重程度、待治療患者之年齡、體重及/或健康狀況及開處方醫師之判斷。任何既定情況下之治療有效量可由所屬技術領域中具有通常知識者確定或能夠藉由常規實驗確定。
「治療有效劑量」係指在患者中提供疾病或病症之有效治療的劑量。治療有效劑量因應化合物及患者變化，且可取決於例如患者之病狀及遞送途徑之因素。治療有效劑量可根據所屬技術領域中具有通常知識者已知之常規藥理學程序來確定。
「媒劑」係指藉以向患者投藥化合物之稀釋劑、賦形劑或載劑。媒劑可為醫藥學上可接受之媒劑。醫藥學上可接受之媒劑為此項技術中已知的。
現參考具有功能性包衣之醫藥顆粒、製造包覆醫藥顆粒之方法及包含包覆醫藥顆粒之醫藥組合物。申請專利範圍不限制於所揭示之包覆醫藥顆粒、包含包覆醫藥顆粒之組合物及製造包覆醫藥顆粒之方法。相反地，申請專利範圍涵蓋所有替代方案、修改及等效物。
本發明提供之包覆醫藥顆粒可用於在向患者經口投藥之後提供活性醫藥成分之控制釋放。包覆醫藥顆粒含有吸濕、高度水溶性活性醫藥成分。水溶性活性醫藥成分可易於水解。包覆醫藥顆粒可用於口服醫藥組合物中。包覆醫藥顆粒可用於經口投藥高劑量之活性醫藥成分。
包覆醫藥顆粒或包覆小粒包含圍繞核心之包衣。
未包覆醫藥顆粒揭示於2021年6月17日申請之美國申請案第17/350,478中，其以全文引用的方式併入本文中。
本發明提供之未包覆醫藥顆粒可包含複數個小粒，其中小粒包含例如不小於90重量%之活性醫藥成分，例如大於90重量%之活性醫藥成分，其中醫藥顆粒之特徵可在於粒度分佈（PSD）（D50）為150 µm至500 µm、150 µm至450 µm、150 µm至400 µm、150 µm至350 µm、150 µm至300 µm、200 µm至300 µm或150 µm至250 µm，其中粒度分佈係藉由篩析確定；且重量%係基於醫藥顆粒之總重量。未包覆顆粒可具有小於400 µm、小於350 µm、小於300 µm、小於250 µm或小於200 µm之粒度分佈D50，其中PSD係藉由篩析確定。
未包覆小粒可包含例如90重量%至99.5重量%活性醫藥成分，90重量%至99重量%、92重量%至99重量%、95重量%至99重量%或98重量%至99重量%活性醫藥成分，其中重量%係基於未包覆小粒之總重量。未包覆小粒可包含例如大於90重量%活性醫藥成分、大於92重量%、大於94重量%、大於96重量%、大於98重量%或大於99重量%之活性醫藥成分，其中重量%係基於未包覆小粒之總重量。
未包覆小粒之特徵可在於粒度分佈（D50）為例如225 µm至275 µm，其中粒度分佈係藉由篩析確定。
未包覆小粒之特徵可在於粒度分佈（D10）為例如50 µm至150 µm；且粒度分佈（D90）為450 µm至750 µm，其中粒度分佈係藉由篩析確定。
未包覆小粒之特徵可在於粒度分佈（D10）為例如80 µm至120 µm；且粒度分佈（D90）為510 µm至650 µm，其中粒度分佈係藉由篩析確定。
未包覆小粒之特徵可在於粒度分佈（D10）為106 µm；粒度分佈（D50）為267 µm；且粒度分佈（D90）為533 µm，其中粒度分佈係藉由篩析確定。
未包覆小粒之特徵可在於粒度分佈（D50）為例如小於500 µm、小於450 µm、小於400 µm、小於350 µm、小於300 µm、小於250 µm或小於200 µm，其中粒度分佈係藉由篩析確定。
除活性醫藥成分以外，未包覆小粒可進一步包含黏合劑及抗靜電劑。
未包覆小粒可包含例如不小於90重量%之醫藥活性成分，例如大於90重量%之醫藥活性成分；0.1重量%至5重量%之黏合劑；及0.1重量%至5重量%之抗靜電劑，其中重量%係基於醫藥顆粒之總重量。
未包覆小粒可包含例如98重量%至99重量%之活性醫藥成分；0.25重量%至0.75重量%之黏合劑；及0.5重量%至1.5重量%之抗靜電劑，其中重量%係基於未包覆小粒之總重量。
未包覆小粒可包含例如98.5重量%之活性醫藥成分；0.5重量%之黏合劑；及1.0重量%之抗靜電劑，其中重量%係基於未包覆小粒之總重量。
未包覆小粒可包含黏合劑或黏合劑之組合。
未包覆小粒可包含例如小於6重量%之黏合劑、小於5重量%、小於4重量%、小於3重量%、小於2重量%、小於1重量%、小於0.8重量%、小於0.6重量%、小於0.4重量%或小於0.2重量%之黏合劑，其中重量%係基於未包覆小粒之總重量。未包覆小粒可包含例如0.1重量%至6.0重量%、0.1重量%至5.0重量%、0.1重量%至4.0重量%、0.1重量%至3.0重量%、0.1重量%至2.0重量%、0.1重量%至1.0重量%、0.2重量%至0.9重量%、0.2重量%至0.8重量%、0.25重量%至0.75重量%或0.3重量%至0.7重量%之黏合劑，其中重量%係基於未包覆小粒之總重量。
未包覆小粒可包含例如小於1.5重量%之黏合劑、小於1.2重量%、小於1.0重量%、小於0.8重量%或小於0.6重量%之黏合劑，其中重量%係基於未包覆小粒之總重量。
黏合劑可包含水溶性聚合物。
適合之黏合劑之實例包括天然黏合劑，例如澱粉、預膠凝化澱粉、海藻酸鈉及明膠；合成黏合劑，例如聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、羧基甲基纖維素鈉及聚乙二醇；及醣，例如改質纖維素、羥丙基纖維素、山梨糖醇、木糖醇及甘露糖醇。
其他適合之黏合劑之實例包括阿拉伯膠、共聚維酮(copovidone)、卡波姆(carbomer)、玉米澱粉、羧甲基纖維素鈣、羥乙酸纖維素鈣、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、長角豆屬、聚葡萄胺糖鹽酸、葡萄糖結合劑、糊精、乙基纖維素、液體葡萄糖、膠豆半乳甘露聚糖、瓜爾膠、羥乙基纖維素、微晶纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、低取代之羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、羥丙甲纖維素/羥丙基甲基纖維素、Methocel®、菊糖、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚維酮、海藻酸鈉、澱粉、預膠凝化澱粉、蔗糖、可壓縮糖、玉米蛋白、明膠、聚甲基丙烯酸酯、山梨醇、葡萄糖及海藻酸鈉。
黏合劑可包含羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或其組合。
在未包覆之醫藥顆粒中，黏合劑可包含羥丙基甲基纖維素。在某些未包覆之醫藥顆粒中，黏合劑不包含羥丙基甲基纖維素。
在未包覆之醫藥顆粒中，黏合劑可包含羥丙基纖維素。
未包覆小粒可包含抗靜電劑或抗靜電劑之組合。
未包覆小粒可包含例如小於6重量%之抗靜電劑、小於5重量%、小於4重量%、小於3重量%、小於2.5重量%、小於2.0重量%、小於1.25重量%、小於1重量%、小於0.75重量%、小於0.5重量%、或小於0.25重量%之抗靜電劑，其中重量%係基於未包覆小粒之總重量。未包覆小粒可包含例如0.1重量%至2.0重量%之抗靜電劑、0.2重量%至1.8重量%、0.5重量%至1.50重量%或0.75重量%至1.25重量%之抗靜電劑，其中重量%係基於未包覆小粒之總重量。
未包覆小粒可包含適合之抗靜電劑。
適合之抗靜電劑之實例包括二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉及前述任一者之組合。
抗靜電劑可包含二氧化矽，例如親水性二氧化矽，例如親水性煙霧狀二氧化矽。
在未包覆之醫藥顆粒中，抗靜電劑可包含親水性煙霧狀二氧化矽。
抗靜電劑可包含例如親水性煙霧狀二氧化矽，例如來自Evonik Industries之Aerosil®煙霧狀二氧化矽、來自Cabot Corporation之Cab-o-sil®煙霧狀二氧化矽或來自Brenntag Solutions Group之HDK®煙霧狀二氧化矽。
抗靜電劑可包含購自Evonik Industries之Aerosil® 200。
親水性煙霧狀二氧化矽可具有100 m2 /g至300 m2 /g，例如175 m2 /g to 225 m2 /g之比表面積（BET）；3.7至4.5之4%水性分散液中之pH值；在105℃下於2小時內小於或等於1.5%之乾燥失重；約40 g/L至60 g/L之填塞密度；及大於99.8%之SiO2 含量，該含量係基於灼燒材料。
在某些顆粒中，抗靜電劑包含滑石。醫藥級滑石可例如獲自Imerys Talc及Elementis PLC。
在某些未包覆顆粒中，抗靜電劑不包含滑石。在某些未包覆顆粒中，黏合劑不包含羥丙基甲基纖維素且抗靜電劑不包含滑石。
除活性醫藥成分、黏合劑及抗靜電劑以外，小粒可包含一種或多種賦形劑，例如流動控制劑、潤滑劑、崩解劑、填充劑、壓縮助劑、界面活性劑、稀釋劑、著色劑、緩衝劑、滑動劑及前述任一者之組合。
未包覆小粒可包含例如小於3重量%之一種或多種賦形劑、小於2重量%、小於1重量%、或小於0.5重量%之一種或多種賦形劑，其中重量%係基於小粒之總重量。小粒可包含例如0重量%至3重量%之一種或多種賦形劑、0.1重量%至3重量%、0.5重量%至2重量%或1重量%至2重量%之一種或多種賦形劑，其中重量%係基於小粒之總重量。
適合之流動控制劑或滑動劑之實例包括硬脂酸鎂、煙霧狀二氧化矽（膠態二氧化矽）、澱粉、滑石及前述任一者之組合。
適合之潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕質礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鋅及前述任一者之組合。
適合之崩解劑之實例包括檸檬酸交聯羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化矽、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉、微晶纖維素、預膠凝化澱粉及前述任一者之組合。
界面活性劑可包含離子界面活性劑或非離子界面活性劑。適合之離子界面活性劑之實例包括多庫酯鈉（磺基丁二酸二辛酯鈉鹽）、月桂基硫酸鈉及前述任一者之組合。適合之非離子界面活性劑之實例包括聚氧乙烯烷基醚、聚氧化乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆(poloxamers)、聚山梨醇酯、脫水山梨糖醇酯、單油酸甘油酯及前述任一者之組合。
適合之填充劑及壓縮助劑之實例包括乳糖、碳酸鈣、硫酸鈣、可壓縮糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露糖醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、蔗糖及前述任一者之組合。
未包覆醫藥顆粒包含複數個未包覆小粒。為形成包覆醫藥顆粒，可將功能性包衣及視情況選用之密封包衣塗覆至未包覆醫藥顆粒。包覆顆粒包含複數個包覆小粒。包覆小粒包含圍繞未包覆小粒之功能性包衣，且未包覆小粒可稱為包覆小粒之核心。
本發明提供之未包覆醫藥顆粒包含複數個小粒，其中小粒可包含例如大於85重量%之活性醫藥成分、大於90重量%或大於95重量%之活性醫藥成分，其中重量%係基於未包覆小粒之總重量；且未包覆醫藥顆粒具有例如150 µm至450 µm之粒度分佈（D50），中值直徑）。
未包覆小粒可包含高負載量之活性醫藥成分或高負載量之活性醫藥成分之組合。舉例而言，未包覆小粒可包含大於85重量%、大於90重量%、大於95重量%、大於96重量%、大於97重量%、大於98重量%或大於99重量%之活性醫藥成分，其中重量%係基於未包覆小粒之總重量。未包覆小粒可包含例如85重量%至99.5重量%之活性醫藥成分、90重量%至99.5重量%、95重量%至99.5重量%、96重量%至99重量%、97重量%至99重量%或98重量%至99重量%之活性醫藥成分，其中重量%係基於未包覆小粒之總重量。
未包覆小粒可包含具有高水溶性之活性醫藥成分。
舉例而言，活性醫藥成分之水溶性可為大於100 mg/mL、大於150 mg/mL、大於200 mg/mL、大於250 mg/mL、大於300 mg/mL、大於350 mg/mL、大於400 mg/mL、大於500 mg/mL、大於600 mg/mL。活性醫藥成分之水溶性可為例如100 mg/mL至600 mg/mL、200 mg/mL至500 mg/mL或250 mg/mL至450 mg/mL。
水溶性藉由高效液相層析(HPLC)測定。
水溶性大於100 mg/mL之活性醫藥成分的實例包括乙異羥肟酸、阿力克倫（aliskiren）、阿米福汀（amifostine）、胺基己酸、胺基乙醯丙酸、胺茶鹼、抗壞血酸、苯乙銨、苄非他明（benzphetamine）、倍他唑、溴苄乙胺、溴茶鹼、溴苯那敏、溴硝丙二醇、鹽酸安非他酮、醛葉酸、卡托普利（captopril）、胺甲醯膽鹼、三氯乙醛水合物、西多福韋（cidofovir）、瓜胺酸、克拉維酸、克林達黴素、磷酸可待因、環絲胺酸、半胱胺、阿糖胞苷、d-葡萄糖、地諾前列素緩血酸胺、d-絲胺酸、二羥丙基茶鹼、依地酸、安卓西他賓（emtricitabine）、鹽酸艾斯氯胺酮（esketamine hydrochloride）、鹽酸凱他敏（arketamine hydrochloride）、鹽酸乙胺丁醇、雙甘胺酸亞鐵、氟基安定（flurazepam）、甲吡唑、新黴素B、加巴噴丁（gabapentin）、γ-胺基丁酸、吉米沙星（gemifloxacin）、慶大黴素、葡萄糖酸、葡萄糖酸內酯、葡糖胺、麩胱甘肽、伊班膦酸鹽、伊布利特（ibutilide）、異菸肼、酮咯酸、乳糖醇、乳糖、乳酮糖、鹽酸左旋咪唑、左乙拉西坦(levetiracetam)、左旋肉鹼、離胺酸安非他明、甘露醇、鹽酸二甲雙胍、烏洛托品（methenamine）、甲巰基咪唑、胺基乙醯丙酸甲酯、鹽酸米加司他（migalastat hydrochloride）、美格魯特（miglustat）、鹽酸納美芬（nalmefene）、鹽酸納曲酮、溴化新斯的明（neostigmine bromide）、奈替黴素、菸鹼醯胺、菸鹼、呋喃西林（nitrofural）、諾氟沙星、鳥胺酸、羥考酮、青黴胺、噴托維林（pentoxyverine）、苯乙雙胍、脫羥腎上腺素、苯丙醇胺、氧脯胺酸、哌嗪、吡拉西坦（piracetam）、普瑞巴林（pregabalin）、鹽酸甲基苄肼（procarbzine）、鹽酸普魯米近（promethazine）、吡哆醇、丙酮酸、鹽酸雷尼替丁（ranitidine）、羅利環素（rolitetracycline）、羅匹尼洛（ropinirole）、莨菪鹼、硒甲硫胺酸、抗壞血酸鈉、羥丁酸鈉、特布他林（terbutraline）、鹽酸噻胺、托普黴素、胺甲環酸、緩血酸胺鹽、發昔洛韋（valacyclovir）及鹽酸文拉法辛（venlafaxine hydrochloride）。
水溶性大於100 mg/mL之活性醫藥成分可包括水溶性大於100 mg/mL之母體活性醫藥成分的鹽形式、水合物及/或溶劑合物，其中母體活性醫藥成分之水溶性小於100 mg/mL。
活性醫藥成分可包含γ-羥基丁酸或γ-羥基丁酸之衍生物或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。γ-羥基丁酸具有式(1)之結構：(1)。
γ-羥基丁酸之衍生物可具有式(2)之結構：(2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中， R1 可選自氫及C1-6 烷基；且 R2 及R3 之任一者可獨立地選自氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧羰基及C3-8 環烷氧羰基。
在式(2)化合物中，R1 可選自氫及C1-3 烷基。
在式(2)化合物中，R1 可選自氫、甲基、乙基、正丙基及異丙基。
在式(2)化合物中，R1 可為氫。
在式(2)化合物中，R1 可為甲基。
在式(2)化合物中，R1 可為異丙基。
在式(2)化合物中，R2 及R3 中之至少一者可選自氫及C1-3 烷基。
在式(2)化合物中，R2 及R3 之任一者可獨立地選自氫及C1-3 烷基。
在式(2)化合物中，R2 及R3 之任一者可為氫。
在式(2)化合物中， R1 可選自氫及C1-3 烷基；且 R2 可選自C1-6 烷氧羰基及C5-6 環烷氧羰基。
在式(2)化合物中， R2 及R3 之任一者可為氫；且 R1 可選自氫及C1-3 烷基。
在式(2)化合物中， R2 及R3 之任一者可為氫；且 R1 可選自氫、甲基、乙基、正丙基及異丙基。
在式(2)化合物中， R2 及R3 之任一者可為氫；且 R1 可選自氫、甲基及異丙基。
在式(2)化合物中，R1 所鍵結之碳原子可呈(R )-組態。
在式(2)化合物中，R1 所鍵結之碳原子可呈(S )-組態。
式(2)化合物可選自： 4-(((三級丁氧基羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(甘胺醯氧基)丁酸； 4-((D -纈胺醯基)氧基)丁酸； 4-((L -丙胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((乙氧羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((異丙氧基羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((環己氧基)羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((乙氧羰基)-D -纈胺醯基)氧基)丁酸； 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸； 前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；及 前述任一者之組合。
式(2)化合物可為4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(2a)或其醫藥學上可接受之鹽：(2a)。
式(2)化合物可為4-(甘胺醯氧基)丁酸(2b)或其醫藥學上可接受之鹽：(2b)。
式(2)化合物可為4-((L -丙胺醯基)氧基)丁酸(2c)或其醫藥學上可接受之鹽：(2c)。
式(2)~(2c)化合物為γ-羥基丁酸之前藥，其在經口投藥時在患者血液中提供γ-羥基丁酸。式(2)~(2c)化合物在患者中展現大於10%F、大於20%F、大於30%F、大於40%F、大於50%F或大於60%F之γ-羥基丁酸之相對口服生物可用性。
在形成小粒之前，活性醫藥成分可具有低容積密度。
活性醫藥成分之容積密度可為例如小於0.20 g/mL、小於0.30 g/mL、小於0.40 g/mL、小於0.50 g/mL、小於0.6 g/mL、小於0.7 g/mL、小於0.8 g/mL或小於1.0 g/mL。
活性醫藥成分之容積密度可為例如0.15 g/mL至1.0 g/mL、0.15 g/mL至8 g/mL、0.15 g/mL至0.6 g/mL、0.15 g/mL至0.4 g/mL、0.15 g/mL至0.33 g/mL、0.16 g/mL至0.32 g/mL、0.17 g/mL至0.31 g/mL、0.18 g/mL至0.30 g/mL、0.19 g/mL至0.29 g/mL或0.20 g/mL至0.28 g/mL。
活性醫藥成分之比表面積可例如為200 m2 /kg至1200 m2 /kg，例如400 m2 /kg至1000 m2 /kg，其中比表面積係使用雷射繞射測定。活性醫藥成分之比表面積可例如為大於200 m2 /kg、大於400 m2 /kg、大於600 m2 /kg、大於800 m2 /kg或大於1200 m2 /kg，其中比表面積係藉由雷射繞射測定。
活性醫藥成分可具有例如特徵如下之粒度分佈：D90為1 µm至3 µm之D10、6.5 µm至8.5 µm之D50及15 µm至17 µm，其中粒度分佈係藉由雷射繞射量測。
活性醫藥成分可具有例如基本上如圖11及圖15中之任一者中所示之粒度分佈。
活性醫藥成分可經噴射研磨以減小粒度。
經噴射研磨之活性醫藥成分可具有例如小於30 µm、小於25 µm、小於20 µm或小於15 µm之粒度分佈。
未包覆醫藥顆粒或未包覆小粒可包含例如95.0重量%至99.5重量%之活性醫藥成分；0.1重量%至1.0重量%之黏合劑；及0.1重量%至2.0重量%之抗靜電劑，其中重量%係基於未包覆醫藥顆粒或未包覆小粒之總重量。
未包覆醫藥顆粒或未包覆小粒可包含例如98重量%至99重量%之活性醫藥成分；0.25重量%至0.75重量%之黏合劑；及0.5重量%至1.5重量%之抗靜電劑，其中重量%係基於未包覆醫藥顆粒或未包覆小粒之總重量。
未包覆醫藥顆粒或未包覆小粒可包含例如98.25重量%至98.75重量%之活性醫藥成分；0.33重量%至0.65重量%之黏合劑；及0.74重量%至1.25重量%之抗靜電劑，其中重量%係基於未包覆醫藥顆粒或未包覆小粒之總重量。
未包覆醫藥顆粒或未包覆小粒可包含例如85.0重量%至99.5重量%之活性醫藥成分；0.1重量%至8.0重量%之黏合劑；及0.1重量%至8.0重量%之抗靜電劑，其中重量%係基於未包覆醫藥顆粒或未包覆小粒之總重量。
未包覆醫藥顆粒或未包覆小粒可包含例如85.0重量%至95.0重量%之活性醫藥成分；2.0重量%至7.0重量%之黏合劑；及2.0重量%至7.0重量%之抗靜電劑，其中重量%係基於未包覆醫藥顆粒或未包覆小粒之總重量。
未包覆醫藥顆粒或未包覆小粒可包含例如87.0重量%至93.0重量%之活性醫藥成分；3.0重量%至7.0重量%之黏合劑；及3.0重量%至7.0重量%之抗靜電劑，其中重量%係基於未包覆醫藥顆粒或未包覆小粒之總重量。
未包覆顆粒可由活性醫藥成分、黏合劑及抗靜電劑組成。除活性醫藥成分之外，未包覆顆粒亦可由黏合劑及/或抗靜電劑組成，該黏合劑由羥丙基纖維素組成，且該抗靜電劑由滑石組成。未包覆顆粒可由以下各者組成：選自式(2)化合物之活性醫藥成分；黏合劑，其中該黏合劑由羥丙基纖維素組成；及抗靜電劑，其中該抗靜電劑由滑石組成。未包覆顆粒可具有痕量之水。在某些醫藥組合物及顆粒中，活性醫藥成分不包括4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(2a)或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供之未包覆小粒之特徵可在於球度為例如0.90至1，例如0.91至0.99或0.92至0.98，其中球度係使用濕分散粒子形狀法或藉由動態影像分析測定。本發明提供之未包覆小粒之特徵可在於球度為例如大於0.90、大於0.91、大於0.92、大於0.93、大於0.94或大於0.95。
本發明提供之未包覆醫藥顆粒可包含複數個顆粒，其中模式球度為例如0.90至1，例如0.91至0.99或0.92至0.98，其中球度係使用濕分散粒子形狀法或藉由動態影像分析測定。本發明提供之未包覆醫藥顆粒可包含複數個小粒，其中平均球度為例如大於0.94、大於0.95、大於0.96、大於0.97、大於0.98或大於0.99。
本發明提供之未包覆小粒為固體且整個小粒中的組成基本上均勻。
對於高劑量活性醫藥成分，尤其在投藥之前復原為懸浮液時，為改善適口性，顆粒具有小平均直徑為有用的。
本發明提供之未包覆醫藥顆粒之特徵可在於例如粒度分佈（D50）為75 µm至500 µm、75 µm至450 µm、75 µm至450 µm、100 µm至400 µm、150 µm至350 µm，例如175 µm至325 µm、200 µm至300 µm或225 µm至275 µm。本發明提供之未包覆醫藥顆粒之特徵可在於例如粒度分佈（D50）為小於400 µm、小於360 µm或小於320 µm。
未包覆醫藥顆粒之特徵可在於例如粒度分佈（D10）為50 µm至150 µm、60 µm至140 µm、70 µm至120 µm、80 µm至110 µm、50 µm至150 µm或50 µm至200 µm。未包覆醫藥顆粒之特徵可在於例如粒度分佈（D10）為小於200 µm、小於160 µm或小於120 µm。
未包覆醫藥顆粒之特徵可在於例如粒度分佈（D90）為450 µm至800 µm、450 µm至750 µm、475 µm至725 µm、500 µm至700 µm、525 µm至675 µm或550 µm至650 µm。未包覆醫藥顆粒之特徵可在於例如粒度分佈（D90）為小於800 µm、小於700 µm、小於600 µm或小於500 µm。
未包覆醫藥顆粒之特徵可在於例如粒度分佈（D10）為50 µm至150 µm；粒度分佈（D50）為220 µm至320 µm；且PSD（D90）為480 µm至560 µm。未包覆顆粒之特徵可在於粒度分佈D50為例如小於500 µm、小於450 µm、小於400 µm、小於350 µm、小於300 µm、小於250 µm或小於200 µm。
未包覆醫藥顆粒之特徵可在於例如粒度分佈（D10）為60 µm至140 µm；粒度分佈（D50）為230 µm至310 µm；且粒度分佈（D90）為490 µm至550 µm。
未包覆醫藥顆粒之特徵可在於例如粒度分佈（D10）為70 µm至130 µm；粒度分佈（D50）為240 µm至300 µm；且粒度分佈（D90）為500 µm至540 µm。
本發明提供之未包覆顆粒之粒度分佈的實例表示於圖18中。
粒度分佈可藉由雷射繞射或藉由篩析測定。
未包覆醫藥顆粒之容積密度可為例如大於0.40 g/mL、大於0.50 g/mL、大於0.60 g/mL、大於0.90 g/mL、大於1.10 g/mL、大於1.30 g/mL或大於1.50 g/mL。
未包覆醫藥顆粒之容積密度可為例如0.40 g/mL至1.60 g/mL、0.40 g/mL至1.20 g/mL、0.40 g/mL至0.80 g/mL、0.50 g/mL至1.60 g/mL、0.50 g/mL至1.40 g/mL、0.50 g/mL至1.20 g/mL、0.60 g/mL至1.60 g/mL、0.70 g/mL至1.50 g/mL、0.80 g/mL至1.40 g/mL或1.00 g/mL至1.20 g/mL。
未包覆醫藥顆粒之容積密度可為例如0.60 g/mL至1.60 g/mL、0.70 g/mL至1.50 g/mL、0.80 g/mL至1.40 g/mL或1.00 g/mL至1.20 g/mL。
容積密度可使用容積密度量筒來測定。
未包覆醫藥顆粒或小粒之容積密度可為例如0.5 g/mL至1.0 g/mL、0.5 g/mL至0.9 g/mL、0.5 g/mL至0.8 g/mL、0.5 g/mL至0.7 g/mL或0.6 g/mL至0.7 g/mL。未包覆醫藥顆粒或小粒之容積密度可為例如大於0.5 g/mL、大於0.6 g/mL、大於0.7 g/mL、大於0.8 g/mL或大於0.9 g/mL。
本發明藉提供之未包覆小粒之實例的掃描電子顯微照片（SEM）影像表示於圖20A~圖20D中，放大率分別為110X、220X、1,000X及2,000X。圖20A~圖20D中表示之未包覆小粒其表面基本上光滑。
光滑小粒表面可促進包覆小粒的能力，可形成厚度薄且連續功能性包衣，該包衣具有基本上均勻之厚度。包衣之品質對於控制釋放調配物為重要的。舉例而言，粗糙及/或多孔表面傾向於需要顯著較高量之功能性包衣以達成與光滑表面相當的釋放曲線。另外，粗糙及/或多孔表面之包衣可產生可變的溶解或釋放曲線。
本發明提供之未包覆醫藥顆粒之特徵可在於乾燥失重（LOD）為例如0.92至0.98、0.93至0.97或0.94至0.96。LOD表示在製備未包覆醫藥劑期間併入至小粒中之水的移除。
LOD係藉由熱解重量分析測定。
本發明提供之未包覆醫藥顆粒之特徵可在於脆度值為例如0%至2%。具有低脆度之小粒比具有高脆度之小粒更易於包覆。脆度定義為直徑小於75 µm之小粒的量，該等小粒藉由使顆粒經受以對應於3,600音波能量脈衝/分鐘之振幅8操作之超音波篩分機（sonic sifter）持續至少2分鐘來產生。
本發明提供之未包覆醫藥顆粒可具有例如1.02%之脆度，其中脆度係使用超音波篩分機測定。
製備含有高負載量之高度水溶性活性醫藥成分之未包覆醫藥顆粒的方法揭示於2021年6月17日申請之美國申請案第17/350,478號中。
本發明提供之包覆醫藥顆粒可包含複數個包覆有功能性包衣之未包覆小粒。功能性包衣可包含例如直接釋出包衣、控制釋放包衣、修飾釋放包衣、持續釋放包衣、pH釋放包衣、脈衝釋放包衣、定時釋放包衣或延遲釋放包衣。功能性包衣可經組態以自包衣小粒或核心釋放活性醫藥成分，例如在攝入之後的預期時段內及/或在胃腸道之預期區域內。
本發明提供之包覆醫藥小粒可包含一種或多種功能性包衣。
一種或多種功能性包衣之任一者的平均厚度可獨立地為例如小於300 µm、小於200 µm、小於150 µm、小於100 µm、小於50 µm、小於40 µm、小於30 µm、小於25 µm、小於20 µm、小於10 µm或小於5 µm。一種或多種功能性包衣之任一者的平均厚度可獨立地為例如5 µm至300 µm、5 µm至200 µm、5 µm至100 µm、5 µm至50 µm、5 µm至40 µm、5 µm至30 µm、5 µm至25 µm、5 µm至20 µm或5 µm至15 µm。
包覆小粒可包含例如小於50重量%之功能性包衣、小於45重量%之功能性包衣、小於40重量%、小於30重量%、小於20重量%或小於10重量%之功能性包衣，其中重量%係基於包覆小粒之總重量。
包覆小粒可包含例如1重量%至50重量%之功能性包衣、5重量%至50重量%、10重量%至45重量%或15重量%至40重量%之功能性包衣，其中重量%係基於包覆小粒之總重量。
含有高度水溶性活性醫藥成分之劑型可具有厚包衣以降低活性醫藥成分之釋放速率及/或藉由最小化或防止濕氣進入來增加活性醫藥成分之儲存穩定性。
包覆小粒或包覆顆粒可包含例如大於50重量%之活性醫藥成分、大於55重量%、大於60重量%、大於70重量%、大於80重量%或大於85重量%之活性醫藥成分，其中重量%係基於包覆小粒或包覆顆粒之總重量。
包覆小粒或包含複數個包覆小粒之包覆顆粒可包含例如50重量%至95重量%之活性醫藥成分、55重量%至90重量%、60重量%至85重量%、65重量%至80重量%或70重量%至75重量%之活性醫藥成分，其中重量%係基於包覆小粒或包覆顆粒之總重量。
包覆小粒可包含核心（亦即未包覆小粒）及圍繞核心之功能性包衣。包覆小粒可包含例如55重量%至90重量%之核心及10重量%至45重量%之功能性包衣，其中重量%係基於包覆小粒之總重量。包覆小粒可包含例如60重量%至85重量%之核心及15重量%至40重量%之功能性包衣，其中重量%係基於包覆小粒之總重量。
功能性包衣可包含基質聚合物或基質聚合物之組合。基質聚合物之組合可包含水不溶性聚合物及/或水溶性或成孔聚合物。基質聚合物之組合可經選擇以提供胃腸道中活性醫藥成分之所需釋放曲線。
功能性包衣可包含例如55重量%至85重量%之基質聚合物、60重量%至85重量%、65重量%至80重量%或70重量%至80重量%之基質聚合物，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。
功能性包衣可包含例如小於85重量%之基質聚合物、小於80重量%、小於75重量%、小於70重量%或小於65重量%之基質聚合物，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。
功能性包衣可包含例如大於60%之基質聚合物、大於65重量%、大於70重量%、大於75重量%或大於80重量%之基質聚合物，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。
基質聚合物可包含水不溶性聚合物或水不溶性聚合物之組合。
適合之水不溶性聚合物之實例包括乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯。
水不溶性聚合物可為乙基纖維素。
例如乙基纖維素之水不溶性聚合物的平均分子量可為例如25,000道爾頓至300,000道爾頓，例如50,000道爾頓至200,000道爾頓、50,000道爾頓至150,000道爾頓或50,000道爾頓至100,000道爾頓。
例如乙基纖維素之水不溶性聚合物的黏度可為例如小於100 mPa×sec、小於75 mPa×sec、小於50 mPa×sec、小於25 mPa×sec、小於20 mPa×sec或小於15 mPa×sec，如在甲苯/乙醇之80:20混合物中使用布氏黏度計所測定。
適合之乙基纖維素聚合物之實例包括購自Ashland之Aqualon® T10 Pharm、N7 Pharm、N10 Pharm、N14 Pharm、N22 Pharm、N50 Pharm及N100 Pharm聚合物。適合之乙基纖維素聚合物之其他實例包括購自DuPont之Ethocel® Standard 7、Standard 10、Standard 14、Standard 20聚合物。
功能性包衣可包含例如65重量%至100重量%之水不溶性聚合物、65重量%至90重量%或70重量%至80重量%之水不溶性聚合物，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。功能性包衣可包含例如大於65重量%之水不溶性聚合物（例如乙基纖維素）、大於70重量%、大於75重量%或大於80重量%之水不溶性聚合物，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。
基質聚合物可包含例如85重量%至100重量%之水不溶性聚合物、90重量%至100重量%、92重量%至98重量%、91重量%至99重量%、92重量%至98重量%或93重量%至97重量%之水不溶性聚合物，其中重量%係基於基質聚合物之總重量。基質聚合物可包含例如大於85重量%之水不溶性聚合物、大於90重量%、大於92重量%、大於94重量%、大於96重量%或大於98重量%之水不溶性聚合物，其中重量%係基於基質聚合物之總重量。基質聚合物可包含例如小於100重量%之水不溶性聚合物、小於98重量%、小於96重量%、小於94重量%、小於92重量%、小於90重量%或小於85重量%之水不溶性聚合物，其中重量%係基於基質聚合物之總重量。
基質聚合物可包含成孔聚合物或成孔聚合物之組合。成孔聚合物係指水溶性聚合物。
成孔劑之實例包括水溶性聚合物、溶脹或膨脹之聚合物(例如卡波姆)及可溶於胃液中之聚合物(例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯)。成孔聚合物可在預期條件下提高功能性包衣之滲透性。
基質聚合物可包含水溶性聚合物或水溶性聚合物之組合。
適合之水溶性聚合物之實例包括羥丙基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚維酮、交聯聚維酮及泊洛沙姆。
例如羥丙基纖維素之水溶性聚合物之平均分子量可為例如小於1,000,000道爾頓、小於800,000道爾頓、小於600,000道爾頓、小於400,000道爾頓、小於200,000道爾頓、小於100,000道爾頓或小於50,0000道爾頓。
例如羥丙基纖維素之水溶性聚合物的黏度可為例如小於7,000 mPa×sec、小於5,000 mPa×sec、小於3,000 mPa×sec或小於1,000 mPa×sec，如在甲苯/乙醇之80:20混合物中使用布氏黏度計所測定。
適合之羥丙基纖維素聚合物之實例包括購自Ashland之Klucel® HF Pharm、MF Pharm、GF Pharm JF Pharm、LF Pharm、EF Pharm及ELF Pharm聚合物。
適合之羥丙基甲基纖維素聚合物之實例包括購自Shin-Etsu Chemical Co之Pharmacoat® 603、645、606及615聚合物。
基質聚合物可包含例如0重量%至20重量%之水溶性聚合物、0重量%至10重量%、0.5重量%至20重量%、1重量%至10重量%、1重量%至8重量%、2重量%至7重量%、2重量%至6重量%或4重量%至6重量%之水溶性基質聚合物，其中重量%係基於基質聚合物之總重量。基質聚合物可包含例如大於0重量%之水溶性聚合物、大於2重量%、大於4重量%、大於6重量%、大於8重量%、大於10重量%或大於15重量%之水溶性聚合物，其中重量%係基於基質聚合物之總重量。基質聚合物可包含例如小於20重量%、小於15重量%、小於10重量%之水溶性聚合物、小於8重量%、小於6重量%、小於4重量%或小於2重量%之水溶性聚合物，其中重量%係基於基質聚合物之總重量。在某些功能性包衣中，基質聚合物不包括水溶性聚合物，例如羥丙基纖維素。
基質聚合物可包含例如90重量%至100重量%之水不溶性聚合物及0重量%至10重量%之水溶性聚合物；92重量%至98重量%之水不溶性聚合物及2重量%至8重量%之水溶性聚合物；或94重量%至96重量%之水不溶性聚合物及4重量%至6重量%之水溶性聚合物，其中重量%係基於基質聚合物之總重量。
功能性包衣可包含例如65重量%至90重量%之水不溶性聚合物及1重量%至10重量%之水溶性聚合物；70重量%至85重量%之水不溶性聚合物及2重量%至8重量%之水溶性聚合物；或72重量%至83重量%之水不溶性聚合物及3重量%至7重量%之水溶性聚合物，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。
除基質聚合物或基質聚合物之組合以外，功能性包衣可包含例如塑化劑、抗靜電劑、防黏劑、著色劑或顏料、滑動劑、黏度調節劑或前述任一者之組合。
功能性包衣可包含抗靜電劑或抗靜電劑之組合。
在塗覆功能性包衣期間，抗靜電劑可適用於使小粒之聚結降至最低或防止小粒之聚結。
適合之抗靜電劑之實例包括滑石、硬脂酸鎂及二氧化矽。
抗靜電劑可包含滑石。
抗靜電劑可包含硬脂酸鎂。在某些功能性包衣中，抗靜電劑不包含硬脂酸鎂。
功能性包衣可包含例如10重量%至20重量%之抗靜電劑，例如12重量%至18重量%或14重量%至16重量%之抗靜電劑，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。功能性包衣可包含例如小於20重量%之抗靜電劑、小於18重量%、小於16重量%、小於14重量%或小於12重量%之抗靜電劑，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。功能性包衣可包含例如大於10重量%之抗靜電劑、大於12重量%、大於14重量%、大於16重量%或大於18重量%之抗靜電劑，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。
功能性包衣可包含塑化劑或塑化劑之組合。
塑化劑可適用於提供具有均一厚度之功能性包衣。
適合之塑化劑之實例包括癸二酸二丁酯、聚乙二醇、三乙酸甘油酯及檸檬酸三乙酯。
塑化劑可包含癸二酸二丁酯。
在某些功能性包衣中，功能性包衣不包含塑化劑。
功能性包衣可包含例如0重量%至14重量%之塑化劑，例如2重量%至12重量%或4重量%至10重量%之塑化劑，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。功能性包衣可包含例如小於14重量%之塑化劑、小於12重量%、小於12重量%、小於8重量%、小於6重量%或小於4重量%之塑化劑，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。功能性包衣可包含例如大於0重量%之塑化劑、大於2重量%、大於4重量%、大於6重量%、大於8重量%、大於10重量%或大於12重量%之塑化劑，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。
本發明提供之功能性包衣可包含例如60重量%至85重量%之基質聚合物、10重量%至20重量%之抗靜電劑及0重量%至14重量%之塑化劑，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。
本發明提供之功能性包衣可包含例如65重量%至80重量%之基質聚合物、12重量%至18重量%之抗靜電劑及2重量%至12重量%之塑化劑，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。
本發明提供之功能性包衣可包含例如70重量%至80重量%之基質聚合物、14重量%至16重量%之抗靜電劑及4重量%至10重量%之塑化劑，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。
本發明提供之功能性包衣可包含例如水不溶性聚合物，例如乙基纖維素；水溶性聚合物，例如羥丙基纖維素；抗靜電劑，例如滑石；以及塑化劑，例如癸二酸二丁酯。
本發明提供之醫藥顆粒可包含密封包衣。包含密封包衣之醫藥顆粒可用作直接釋出醫藥顆粒。
本發明提供之包覆小粒可包含密封包衣，其覆蓋於包含活性醫藥成分。功能性包衣可覆蓋於密封包衣。
密封包衣可使水分進入活性醫藥成分降至最低，且因此藉由減少活性醫藥成分之水解來增加包覆顆粒的儲存穩定性。密封包衣亦可使功能性包衣與活性醫藥成分之間的負相互作用降至最低，且因此藉由減少活性醫藥成分之水解來增加包覆顆粒的儲存穩定性。
密封包衣可包含水溶性聚合物，例如羥丙基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或聚乙二醇。
密封包衣可包含水溶性聚合物，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或本文所揭示之水溶性聚合物中之任一者。
密封包衣可包含抗靜電劑，例如滑石、硬脂酸鎂或其組合。
密封包衣可包含例如羥丙基纖維素、羥丙基纖維素及滑石，或羥丙基甲基纖維素及滑石。
密封包衣可包含例如65重量%至95重量%之水溶性聚合物，例如70重量%至90重量%、或75重量%至85重量%之水溶性聚合物；及5重量%至35重量%之抗靜電劑，例如10重量%至30重量%、或15重量%至25重量%之抗靜電劑，其中重量%係基於密封包衣之總重量。
密封包衣之平均厚度可為例如0.5 µm至5 µm、1 µm至4 µm或1 µm至3 µm。密封包衣之平均厚度可為例如小於5 µm、小於4 µm、小於3 µm、小於2 µm或小於1 µm。
可將密封包衣塗覆至顆粒以使得%wg小於15 %wg、小於10 %wg、小於8 %wg、小於6 %wg或小於4 %wg。可將密封包衣塗覆至顆粒以使得%wg為1 %wg至15 %wg、1 %wg至10 %wg、2 %wg至8 %wg或4 %wg至6 %wg。
在含有包含水溶性聚合物之密封包衣的某些包覆顆粒中，功能性包衣不含水溶性聚合物。
密封包衣可使用任何適合之方法，例如藉由將功能性包衣之溶液、懸浮液或分散液噴塗至流體化床裝置中之小粒上，而塗覆至未包覆小粒。
功能性包衣可藉由任何適合之方法，例如藉由將功能性包衣之溶液、懸浮液或分散液噴塗至流體化床裝置中之顆粒上，而塗覆至本發明提供之未包覆小粒或塗覆至包含密封包衣之小粒。
本發明提供之控制釋放顆粒可包含具有本發明提供之功能性包衣的小粒。
本發明提供之控制釋放顆粒可經組態以提供一夜一次給藥、一天一次給藥（QD）、一天兩次給藥（BID）、一天三次給藥（TID）或一天四次給藥（QID）。舉例而言，控制釋放顆粒可在24小時持續時間、12小時持續時間、8小時持續時間或4小時持續時間內釋放基本上100%之活性醫藥成分。
舉例而言，控制釋放顆粒可展現基本上如例如圖16、圖17、圖18或圖22中所示之溶解曲線。
控制釋放顆粒可展現如下之溶解曲線：其中小於80%之活性醫藥成分在2小時內自控制釋放顆粒釋放，小於70%、小於60%、小於50%或小於40%之活性醫藥成分在2小時內自控制釋放顆粒釋放，且大於80%或大於90%之活性醫藥成分在6小時內自控制釋放顆粒釋放，係使用USP 2型溶解裝置在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定。
控制釋放顆粒可展現如下之溶解曲線：其中35%至85%，例如35%至80%、40%至75%或45%至70%之活性醫藥成分在2小時內自控制釋放顆粒釋放，係使用USP 2型溶解裝置在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定。
控制釋放顆粒可展現如下之溶解曲線：其中70%至95%，例如70%至90%或75%至85%之活性醫藥成分在4小時內自控制釋放顆粒釋放，係使用USP 2型溶解裝置在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定。
控制釋放顆粒可展現如下之溶解曲線：其中80%至100%，例如85%至95%之活性醫藥成分在6小時內自控制釋放顆粒釋放，係使用USP 2型溶解裝置在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定。
控制釋放顆粒可展現如下之溶解曲線：其中35%至85%之活性醫藥成分在2小時內自控制釋放顆粒釋放，70%至95%之活性醫藥成分在4小時內自控制釋放顆粒釋放，且80%至100%之活性醫藥成分在6小時內自調配物釋放，係使用USP 2型溶解裝置在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定。
控制釋放顆粒可展現如下之溶解曲線：其中35%至80%之活性醫藥成分在2小時內自控制釋放顆粒釋放，70%至90%之活性醫藥成分在4小時內自控制釋放顆粒釋放，且80%至100%之活性醫藥成分在6小時內自調配物釋放，係使用USP 2型溶解裝置在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定。
控制釋放顆粒可展現如下之溶解曲線：其中45%至70%之活性醫藥成分在2小時內自控制釋放顆粒釋放，75%至85%之活性醫藥成分在4小時內自控制釋放顆粒釋放，且85%至95%之活性醫藥成分在6小時內自控制釋放顆粒釋放，係使用USP 2型溶解裝置在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定。
本發明提供之包覆顆粒的含水量可為例如小於2重量%、小於1.5重量%、小於1重量%、小於0.5重量%或小於0.25重量%，其中重量%係基於顆粒之總重量。
本發明提供之包覆顆粒的含水量可為例如0.1重量%至2重量%、0.1重量%至1重量%或0.2重量%至0.5重量%，其中重量%係基於顆粒之總重量。
包覆醫藥顆粒之容積密度可為例如大於0.55 g/mL、大於0.60 g/mL、大於0.65 g/mL、大於0.70 g/mL或大於0.75 g/mL。
包覆醫藥顆粒之容積密度可為例如0.55 g/mL至0.80 g/mL、0.60 g/mL至0.75 g/mL、0.60 g/mL至0.70 g/mL。
容積密度可使用容積密度量筒來測定。
本發明提供之包覆醫藥顆粒之特徵可在於例如粒度分佈（D50）為例如150 µm至350 µm，例如175 µm至325 µm、200 µm至300 µm或225 µm至275 µm。
包覆醫藥顆粒之特徵可在於例如粒度分佈（D10）為50 µm至150 µm、60 µm至140 µm、70 µm至120 µm或80 µm至110 µm。
未包覆醫藥顆粒之特徵可在於例如粒度分佈（D90）為450 µm至750 µm、475 µm至725 µm、500 µm至700 µm、525 µm至675 µm或550 µm至650 µm。
包覆醫藥顆粒之特徵可在於例如粒度分佈（D10）為50 µm至150 µm，例如60 µm至140 µm；粒度分佈（D50）為230 µm至310 µm；且粒度分佈（D90）為490 µm至550 µm。
包覆醫藥顆粒之特徵可在於例如粒度分佈（D10）為70 µm至130 µm；粒度分佈（D50）為240 µm至300 µm；且粒度分佈（D90）為500 µm至540 µm。
本發明提供之未包覆顆粒之粒度分佈的實例表示於圖15中。
舉例而言，在包覆醫藥顆粒中，12.9%之包覆小粒可具有小於300 µm之粒度，83.8%之包覆小粒可具有300 µm至600 µm之粒度，且3.3%之包覆小粒可具有600 µm至1190 µm之粒度。
粒度分佈可藉由雷射繞射或藉由篩析測定。
可使用任何適合之設備及方法將本發明提供之功能性包衣及密封包衣包覆至顆粒上。適合之包覆方法之實例包括Wurster流體化床薄膜衣方法及相轉化方法。
在實驗實例中提供包衣組合物之實例。包衣組合物係指塗覆至未包覆顆粒以提供包覆顆粒之組合物。
功能性包衣組合物可包含大於70重量%之醇溶劑、大於75重量%、大於80重量%、大於85重量%或大於90重量%之醇溶劑，例如乙醇，其中重量%係基於功能性包衣溶液/懸浮液組合物之總重量。
功能性包衣組合物可包含例如小於20重量%之水、小於15重量%、小於10重量%或小於5重量%之水，其中重量%係基於功能性包衣溶液/懸浮液組合物。
對於高度水溶性及吸濕性活性醫藥成分，使功能性包衣組合物中之水的量降至最低為有用的。降低功能性包衣溶液/懸浮液組合物中之水含量可導致靜電增加，其可使包覆過程複雜化。
功能性包衣溶液/懸浮液組合物可包含例如小於20重量%、小於18重量%、小於16重量%、小於14重量%、小於12重量%、小於10重量%、小於8重量%或小於6重量%之固體含量，其中重量%係基於功能性包衣溶液/懸浮液組合物。
功能性包衣組合物可包含2重量%至20重量%、4重量%至16重量%、4重量%至12重量%或6重量%至10重量%之固體含量，其中重量%係基於功能性包衣組合物。
功能性包衣組合物可包含例如3重量%至10重量%之固體、4重量%至13重量%之水、75重量%至90重量%之醇溶劑，例如乙醇，其中重量%係基於功能性包衣組合物之總重量。
在實驗實例中提供使用插入至流體化床包覆設備中之Wurster管柱之包覆製程條件的實例。
本發明提供之顆粒可包含直接釋出顆粒。
直接釋出顆粒可包含複數個未包覆小粒。包含複數個未包覆小粒之直接釋出顆粒可包含大於90重量%之本發明提供之活性醫藥成分，例如式(2)化合物。當在USP 2型溶解裝置中在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測試時，包含未包覆小粒之直接釋出顆粒可完全溶解，例如在小於10分鐘、小於8分鐘、小於6分鐘、小於5分鐘、或小於4分鐘內。
直接釋出顆粒可包含複數個具有直接釋出功能性包衣之包覆小粒。包含複數個包覆小粒之直接釋出顆粒可包含大於80重量%之本發明提供之活性醫藥成分，例如式(2)化合物。當在USP 2型溶解裝置中在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測試時，包含包覆小粒之直接釋出顆粒可完全溶解，例如在小於25分鐘、小於20分鐘、小於18分鐘、小於16分鐘、小於14分鐘或小於12分鐘內。當在USP 2型溶解裝置中在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測試時，包含包覆小粒之直接釋出顆粒可釋放大於80%之活性醫藥成分，例如在小於10分鐘、小於8分鐘、小於6分鐘、或小於4分鐘內。包覆之直接釋出顆粒可包含包衣，該包衣包含水溶性聚合物，例如羥丙基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或聚乙二醇。包覆之直接釋出顆粒可包含包衣，該包衣包含抗靜電劑，例如滑石、硬脂酸鎂或二氧化矽。
本發明提供之醫藥組合物可包含直接釋出顆粒與控制釋放顆粒之組合。醫藥組合物可包含重量比為例如1:1至1:4、1:1至1:3、1:1至1:2或1:2至1:3之直接釋出顆粒形式之式(2)化合物與控制釋放顆粒形式之式(2)化合物。
本發明提供之醫藥組合物可包含本發明提供之包覆顆粒。
醫藥組合物可包含用於經口投藥之任何適合之劑型。
適合之口服劑型之實例包括錠劑、膠囊、囊片、藥囊、瓶、條狀封裝、分散液及懸浮液。
本發明提供之醫藥組合物可包含用於經口投藥之懸浮液。
本發明提供之口服劑型可包含例如0.1公克至20公克之活性醫藥成分、0.1公克至15公克、0.1公克至12公克、0.1公克至10公克、0.2公克至8公克、0.5公克至5公克、1公克至4.5公克或1.5公克至4公克之活性醫藥成分。口服劑型可包含例如大於0.5公克、大於1公克、大於2公克、大於3公克、大於4公克、大於6公克、或大於8公克、大於10公克、大於14公克、或大於18公克之活性醫藥成分。
本發明提供之口服調配物可包含具有本發明提供之控制釋放功能性包衣之包覆小粒的口服懸浮液。口服調配物可包含本發明提供之控制釋放顆粒及直接釋出顆粒。
口服調配物可包含本發明提供之直接釋出顆粒與控制釋放顆粒之組合。
本發明提供之口服調配物可在一段時間內提供治療有效量之活性醫藥成分。
舉例而言，本發明提供之口服調配物可在3小時、6小時、8小時或10小時之時段內提供治療有效量之活性醫藥成分。
本發明提供之口服調配物可在4小時至12小時、4小時至10小時或4小時至8小時之時段內提供治療有效量之活性醫藥成分。
本發明提供之口服調配物可在經口投藥後1小時至12小時、經口投藥後2小時至10小時或4小時至8小時之持續時間內提供治療有效量之活性醫藥成分。
本發明提供之口服調配物可為每晚一次之調配物。對於每晚一次之調配物，患者可在就寢及整夜睡眠(例如6小時或8小時)之前投藥一定劑量之活性醫藥成分，而不必在夜間投藥第二劑量。
本發明提供之口服調配物可在患者血漿中提供治療有效量之γ-羥基丁酸。
本發明提供之口服調配物可在經口投藥控制釋放口服調配物之後4小時、6小時、8小時或10小時之時段內在患者血漿中提供治療有效量之γ-羥基丁酸。
本發明提供之口服調配物可在經口投藥控制釋放口服調配物之後大於4小時、大於6小時、大於8小時或大於10小時內提供大於10 µg/mL之γ-羥基丁酸血漿濃度。
本發明提供之口服調配物可在經口投藥控制釋放口服調配物之後大於4小時、大於6小時、大於8小時或大於10小時內提供大於15 µg/mL之γ-羥基丁酸血漿濃度。
本發明提供之口服調配物可在經口投藥控制釋放口服調配物之後4小時、6小時、8小時或10小時之持續時間內在患者血漿中提供治療有效量之Cmax 至Cmin 比為小於3或小於2的γ-羥基丁酸。
本發明提供之口服調配物可包含式(2)之γ-羥基丁酸衍生物，且可包含例如0.5 g-當量之γ-羥基丁酸、1 g-當量、2 g-當量、3 g-當量、4 g-當量、5 g-當量、6 g-當量、7 g-當量、8 g-當量、9 g-當量、10 g-當量、11 g-當量或12 g-當量之γ-羥基丁酸。
本發明提供之口服調配物可例如提供為含有本發明提供之包覆顆粒的藥囊。藥囊可以不同劑量之活性醫藥成分提供，例如0.5 g、1 g、2 g、3 g、4 g、5 g、6 g、7 g、8 g、9 g、10 g、11 g、10 g、12 g、15 g或20 g活性醫藥成分。包覆顆粒可例如與水組合以提供經口可攝入之劑型。
式(2)之γ-羥基丁酸及γ-羥基丁酸衍生物可用於治療發作性睡病、過度日間嗜睡、猝倒、與發作性睡病相關之過度日間嗜睡、與帕金森氏病（Parkinson's disease）相關之過度日間嗜睡、與多發性硬化相關之過度日間嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、疲勞、與帕金森氏病相關之疲勞、與多發性硬化症相關之疲勞及肌肉纖維疼痛。式(2)之γ-羥基丁酸及γ-羥基丁酸衍生物可用於治療REM睡眠行為異常、痙攣性肌肉緊張不足、精神分裂症、失眠、與精神分裂症相關之失眠、特發性嗜睡、慢性疲勞症候群、叢集性頭痛、阿茲海默氏病（Alzheimer's disease）、自發性震顫、創傷後壓力症候群、與創傷後壓力症候群相關之失眠及焦慮。
式(2)化合物為經口投藥後在患者之全身循環中提供γ-羥基丁酸之口服生物可用性的γ-羥基丁酸前藥。
治療有效性可藉由以下準則中之一或多者量測：平均睡眠等待時間的增加，如由維持清醒測試(MWT)確定；嗜睡之臨床整體印象(CGI)評級的改善；猝倒發作(NCA)次數的減少，如由睡眠及症狀每日日記中之猝倒頻率項目確定；夜間睡眠紊亂(DNS)、夜間紊亂事件或不良呼吸事件的減少，如藉由睡眠片段化之睡眠多項生理檢查(PSG)量測確定；過度日間嗜睡(EDS)的減少，如藉由經由艾普沃嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)之患者報告量測；日間嗜睡的減少，如藉由基於EEG清醒量測之維持清醒測試所量測；減少自N/2至N/3及REM睡眠至清醒及N1睡眠的PSG轉換，如AASM睡眠及相關事件評分手冊中所述地確定；喚醒或清醒的次數減少，如由美國睡眠藥物研究院所定義之PSG確定；睡眠品質的改善，如使用(i)睡眠及症狀每日日記，(ii)用於睡眠品質及睡眠日記之視覺類比量表(VAS)，及/或(iii)用於睡眠之提神性質的VAS確定；及NT1發作性睡病患者之入睡前幻覺(HH)或睡眠麻痹(SP)症狀的減少，如藉由睡眠及症狀每日日記量測。
式(2)化合物及其醫藥組合物可用於治療已知或確定藉由γ-羥基丁酸治療之疾病。
式(2)化合物及其醫藥組合物可用於治療已知或確定藉由γ-羥基丁酸及一種或多種額外治療劑治療之疾病。
式(2)化合物及醫藥組合物可用於治療與發作性睡病相關之過度日間嗜睡、與帕金森氏病相關之過度日間嗜睡、與多發性硬化相關之過度日間嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、帕金森氏病患者之疲勞、多發性硬化症患者之疲勞或肌肉纖維疼痛。
本發明提供之方法包括在患者之全身循環中提供治療有效量之γ-羥基丁酸，其包含向患者投藥式(2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。
除式(2)化合物以外，本發明提供之醫藥組合物可進一步包含一種或多種活性醫藥化合物。可提供此類化合物以治療用式(2)化合物治療之疾病或治療除了用式(2)化合物治療之疾病、病症或病狀以外的疾病、病症或病狀。
式(2)化合物或其醫藥組合物可與至少一種其他治療劑組合使用。式(2)化合物或其醫藥組合物可與另一種用於治療患者之細菌感染的化合物一起向患者投藥。至少一種其他治療劑可為由式(2)涵蓋之不同化合物。式(2)化合物及至少一種其他治療劑可相加或協同地起作用。至少一種額外治療劑可包括於包含式(2)化合物之同一醫藥組合物或媒劑中或可在獨立醫藥組合物或媒劑中。因此，除了投藥式(2)化合物以外，本發明提供之方法亦進一步包括投藥一種或多種有效治療不同於用γ-羥基丁酸治療之疾病的疾病、病症或病狀之治療劑。本發明提供之方法包括投藥式(2)化合物或其醫藥組合物及一種或多種其他治療劑，其限制條件為組合投藥不抑制式(2)化合物及/或γ-羥基丁酸之治療功效及/或不產生不良組合效應。
包含式(2)化合物之醫藥組合物可與另一治療劑之投藥同時投藥，該另一治療劑可為與包含式(2)化合物之醫藥組合物相同的醫藥組合物之一部分，或在與包含式(2)化合物之醫藥組合物不同的醫藥組合物中。式(2)化合物或其醫藥組合物可在投藥另一治療劑之前或之後投藥。在組合療法之某些實施例中，組合療法可包含在投藥式(2)化合物與包含另一治療劑之醫藥組合物之間交替，以便最小化與特定藥物相關之不良藥物作用。當式(2)化合物與可能產生不良藥物作用(包括例如毒性)之另一治療劑同時投藥時，另一治療劑可以降至低於引發不良藥物反應之臨限值的劑量投藥。
包含式(2)化合物之醫藥組合物可與一種或多種物質一起投藥，例如以增強、調節及/或控制式(2)化合物之釋放、生物可用性、治療功效、治療效能及/或穩定性。舉例而言，為增強式(2)化合物之治療功效，式(2)化合物或包含式(2)化合物之醫藥組合物可與一種或多種活性劑共投藥以增加式(2)化合物自胃腸道至全身循環中之吸收或擴散及/或轉運，或抑制式(2)化合物在患者血液中之降解。包含式(2)化合物之醫藥組合物可與具有增強式(2)化合物或γ-羥基丁酸之治療功效之藥理學作用的活性劑共投藥。 本發明之態樣
藉由以下態樣進一步定義本發明。
態樣1. 一種醫藥顆粒，其包含複數個包含核心及圍繞該核心之功能性包衣的包覆小粒，其中該醫藥顆粒之粒度分佈（PSD）（D50）為150 µm至400 µm，其中粒度分佈係藉由篩析確定；且該核心包含大於90重量%之活性醫藥成分，其中重量%係基於核心之總重量。
態樣2. 如態樣1之醫藥顆粒，其中該醫藥顆粒包含60重量%至85重量%之活性醫藥成分，其中重量%係基於醫藥顆粒之總重量。
態樣3. 如態樣1至2中任一項之醫藥顆粒，其中功能性包衣包含控制釋放包衣。
態樣4. 如態樣1至3中任一項之醫藥顆粒，其中功能性包衣包含60重量%至85重量%之基質聚合物，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。
態樣5. 如態樣4之醫藥顆粒，其中基質聚合物包含水不溶性聚合物。
態樣6. 如態樣5之醫藥顆粒，其中水不溶性聚合物包含乙基纖維素。
態樣7. 如態樣1至6中任一項之醫藥顆粒，其中功能性包衣包含0重量%至10重量%之成孔聚合物，其中重量%係基於聚合物之總重量。
態樣8. 如態樣7之醫藥顆粒，其中成孔聚合物包含水溶性聚合物。
態樣9. 如態樣8之醫藥顆粒，其中水溶性聚合物包含羥丙基纖維素。
態樣10.如態樣1至9中任一項之醫藥顆粒，其中功能性包衣包含0重量%至14重量%之塑化劑，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。
態樣11.如態樣10之醫藥顆粒，其中塑化劑包含癸二酸二丁酯。
態樣12.如態樣1至11中任一項之醫藥顆粒，其中功能性包衣包含10重量%至20重量%之抗靜電劑，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。
態樣13.如態樣12之醫藥顆粒，其中該抗靜電劑包含滑石。
態樣14.如態樣12至13中任一項之醫藥顆粒，其中功能性包衣包含：60重量%至85重量%之基質聚合物；10重量%至20重量%之抗靜電劑；及0重量%至14重量%之塑化劑，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。
態樣15.如態樣1至14中任一項之醫藥顆粒，其中核心占包覆小粒之總重量的65重量%至85重量%；且功能性包衣占包覆小粒之總重量的15重量%至35重量%。
態樣16.如態樣1至15中任一項之醫藥顆粒，其中功能性包衣之厚度為自5 µm至20 µm。
態樣17.如態樣1至16中任一項之醫藥顆粒，其中醫藥顆粒具有小於1重量%之水含量，其中重量%係基於醫藥顆粒之總重量。
態樣18.如態樣1至17中任一項之醫藥顆粒，其進一步包含圍繞核心之密封包衣，且其中功能性包衣圍繞密封包衣。
態樣19.如態樣18之醫藥顆粒，其中該密封包衣包含羥丙基纖維素。
態樣20.如態樣18至19中任一項之醫藥顆粒，其中小粒包含2重量%至15重量%之密封包衣。
態樣21.如態樣1至20中任一項之醫藥顆粒，其中當在USP 2型溶解裝置中在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測試時，35%至80%之活性醫藥成分在2小時內自調配物釋放。
態樣22.如態樣1至20中任一項之醫藥顆粒，其中當在USP 2型溶解裝置中在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測試時，70%至90%之活性醫藥成分在4小時內自調配物釋放。
態樣23.如態樣1至20中任一項之醫藥顆粒，其中當在USP 2型溶解裝置中在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測試時，80%至100%之活性醫藥成分在6小時內自調配物釋放。
態樣24.如態樣1至23中任一項之醫藥顆粒，其中活性醫藥成分之水溶性大於100 mg/mL。
態樣25.如態樣1至23中任一項之醫藥顆粒，其中活性醫藥成分之水溶性為100 mg/mL至1,000 mg/mL。
態樣26.如態樣1至25中任一項之醫藥顆粒，其中該活性醫藥成分包含γ-羥基丁酸或其醫藥學上可接受之鹽。
態樣27.如態樣1至26中任一項之醫藥顆粒，其中該活性醫藥成分包含γ-羥基丁酸之衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。
態樣28.如態樣1至27中任一項之醫藥顆粒，其中該活性醫藥成分包含式(2)化合物：(2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中， R1 係選自氫及C1-6 烷基；且 R2 及R3 之任一者獨立地選自氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧羰基及C3-6 環烷氧羰基。
態樣29.如態樣28之醫藥顆粒，其中活性醫藥成分係選自： 4-(((三級丁氧基羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(甘胺醯氧基)丁酸； 4-((D -纈胺醯基)氧基)丁酸； 4-((L -丙胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((乙氧羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((異丙氧基羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((環己氧基)羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((乙氧羰基)-D -纈胺醯基)氧基)丁酸； 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸； 前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；及 前述任一者之組合。
態樣30.如態樣28之醫藥顆粒，其中該活性醫藥成分包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(2a)或其醫藥學上可接受之鹽：(2a)。
態樣31.一種醫藥組合物，其包含如態樣1至30中任一項之醫藥顆粒。
態樣32.如態樣31之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為口服調配物。
態樣33.如態樣31至32中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為控制釋放調配物。
態樣34.如態樣31至33中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含： 控制釋放部分，其中該控制釋放部分包含如技術方案1之醫藥顆粒；及 醫藥組合物進一步包含直接釋出部分、延續釋放部分或其組合。
態樣35.如態樣31至34中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為BID調配物。
態樣36.如態樣31至34中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為QD調配物。
態樣37.如態樣31至36中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含500 mg當量至12 g當量之γ-羥基丁酸或其醫藥學上可接受之鹽。
態樣38.如態樣31至37中任一項之醫藥組合物，其中該活性醫藥成分包含γ-羥基丁酸或其醫藥學上可接受之鹽、γ-羥基丁酸之衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、式(2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述任一者之組合。
態樣39.如態樣38之醫藥組合物，其中該活性醫藥成分係選自： 4-(((三級丁氧基羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(甘胺醯氧基)丁酸； 4-((D -纈胺醯基)氧基)丁酸； 4-((L -丙胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((乙氧羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((異丙氧基羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((環己氧基)羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((乙氧羰基)-D -纈胺醯基)氧基)丁酸； 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸； 前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；及 前述任一者之組合。
態樣40.如態樣38至39中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物包含治療有效量之活性醫藥成分，用於治療與發作性睡病相關之過度日間嗜睡、與帕金森氏病相關之過度日間嗜睡、與多發性硬化相關之過度日間嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、帕金森氏病患者之疲勞、多發性硬化症患者之疲勞或肌肉纖維疼痛。
態樣41.一種在患者之全身循環中提供治療有效量之γ-羥基丁酸的方法，其包含向有需要之患者投藥治療有效量之如態樣38至39中任一項之醫藥組合物以治療疾病。
態樣42.一種治療患者之疾病的方法，其中已知該疾病藉由投藥γ-羥基丁酸治療，該方法包含向有需要之患者投藥治療有效量之如態樣38至39中任一項之醫藥組合物。
態樣43.一種治療患者之疾病的方法，其中已知該疾病藉由投藥γ-羥基丁酸治療，該方法包含向有需要之患者投藥治療有效量之如態樣38至39中任一項之醫藥組合物。
態樣44.如態樣41至43中任一項之方法，其中在向該患者投藥之後，醫藥組合物在患者之全身循環中提供治療有效量之γ-羥基丁酸以治療疾病。
態樣45.如態樣41至44中任一項之方法，其中投藥包含經口投藥。
態樣46.如態樣41至45中任一項之方法，其中疾病選自與發作性睡病相關之過度日間嗜睡、與帕金森氏病相關之過度日間嗜睡、與多發性硬化相關之過度日間嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、帕金森氏病患者之疲勞、多發性硬化症患者之疲勞及肌肉纖維疼痛。
態樣47.一種包覆顆粒之方法，其包含將包衣調配物塗覆至包含複數個包含活性醫藥成分之小粒的醫藥顆粒，其中該包衣調配物包含4重量%至12重量%之固體；3重量%至7重量%之水；及82重量%至92重量%之乙醇。
態樣48.如態樣47之方法，其中塗覆包含噴塗。
態樣49.如態樣47至48中任一項之方法，該等小粒包含具有大於100 mg/mL之水溶性的活性醫藥成分。
態樣1A.一種醫藥顆粒，其包含複數個包覆小粒，其中包覆小粒包含核心及圍繞核心之功能性包衣；核心包含大於85重量%之活性醫藥成分，其中活性醫藥成分具有大於100 mg/mL之水溶性；且重量%係基於核心之總重量；且功能性包衣包含塑化劑。
態樣2A.如態樣1A之醫藥顆粒，其中該醫藥顆粒包含50重量%至90重量%之活性醫藥成分，其中重量%係基於醫藥顆粒之總重量。
態樣3A.如態樣1A至2A中任一項之醫藥顆粒，其中功能性包衣包含控制釋放包衣。
態樣4A.如態樣1A至3A中任一項之醫藥顆粒，其中功能性包衣包含60重量%至85重量%之基質聚合物，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。
態樣5A.如態樣4A之醫藥顆粒，其中基質聚合物包含水不溶性聚合物。
態樣6A.如態樣5A之醫藥顆粒，其中水不溶性聚合物包含乙基纖維素。
態樣7A.如態樣1A至6A中任一項之醫藥顆粒，其中功能性包衣包含0.5重量%至20重量%之水溶性聚合物，其中重量%係基於基質聚合物之總重量。
態樣8A.如態樣7A之醫藥顆粒，其中水溶性聚合物包含羥丙基纖維素。
態樣9A.如態樣4A至8A中任一項之醫藥顆粒，其中基質聚合物包含92重量%至98重量%之水不溶性聚合物及2重量%至8重量%之水溶性聚合物，其中重量%係基於基質聚合物之總重量。
態樣10A.如態樣1A至9A中任一項之醫藥顆粒，其中功能性包衣包含3重量%至13重量%之塑化劑，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。
態樣11A.如態樣10A之醫藥顆粒，其中塑化劑包含癸二酸二丁酯。
態樣12A.如態樣1A至11A中任一項之醫藥顆粒，其中功能性包衣包含10重量%至20重量%之抗靜電劑，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。
態樣13A.如態樣12A之醫藥顆粒，其中該抗靜電劑包含滑石。
態樣14A.如態樣1A至13A中任一項之醫藥顆粒，其中功能性包衣包含60重量%至85重量%之基質聚合物；10重量%至20重量%之抗靜電劑；及3重量%至13重量%之塑化劑，其中重量%係基於功能性包衣之總重量。
態樣15A.如態樣1A至14A中任一項之醫藥顆粒，其中包覆小粒包含：55重量%至90重量%之核心；及10重量%至45重量%之功能性包衣，其中重量%係基於包覆小粒之總重量。
態樣16A.如態樣1A至15A中任一項之醫藥顆粒，其中功能性包衣之厚度為5 µm至30 µm。
態樣17A.如態樣1A至16A中任一項之醫藥顆粒，其中醫藥顆粒具有小於1重量%之水含量，其中重量%係基於醫藥顆粒之總重量。
態樣18A.如態樣1A至17A中任一項之醫藥顆粒，其中包覆小粒包含圍繞核心之密封包衣；且功能性包衣圍繞該密封包衣。
態樣19A.如態樣18A之醫藥顆粒，其中該密封包衣包含羥丙基纖維素。
態樣20A.如態樣18A至19A中任一項之醫藥顆粒，其中包覆小粒包含2重量%至15重量%之密封包衣，其中重量%係基於小粒之總重量。
態樣21A.如態樣18A至20A中任一項之醫藥顆粒，其中密封包衣之厚度為0.5 µm至5 µm。
態樣22A.如態樣1A至21A中任一項之醫藥顆粒，其中活性醫藥成分之水溶性大於100 mg/mL。
態樣23A.如態樣1A至21A中任一項之醫藥顆粒，其中活性醫藥成分之水溶性為100 mg/mL至1,000 mg/mL。
態樣24A.如態樣1A至23A中任一項之醫藥顆粒，其中該活性醫藥成分包含γ-羥基丁酸或其醫藥學上可接受之鹽。
態樣25A.如態樣1A至23A中任一項之醫藥顆粒，其中該活性醫藥成分包含γ-羥基丁酸之衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。
態樣26A.如態樣1A至23A中任一項之醫藥顆粒，其中該活性醫藥成分包含式(2)化合物：(2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中， R1 係選自氫及C1-6 烷基；且 R2 及R3 之任一者獨立地選自氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧羰基及C3-6 環烷氧羰基。
態樣27A.如態樣1A至23A中任一項之醫藥顆粒，其中該活性醫藥成分係選自： 4-(((三級丁氧基羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(甘胺醯氧基)丁酸； 4-((D -纈胺醯基)氧基)丁酸； 4-((L -丙胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((乙氧羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((異丙氧基羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((環己氧基)羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((乙氧羰基)-D -纈胺醯基)氧基)丁酸； 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸； 前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；及 前述任一者之組合。
態樣28A.如態樣1A至23A中任一項之醫藥顆粒，其中活性醫藥成分包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(2a)或其醫藥學上可接受之鹽：(2a)。
態樣29A.如態樣1A至28A中任一項之醫藥顆粒，其中包覆小粒之粒度分佈（PSD）（D50）為150 µm至500 µm，其中粒度分佈係藉由雷射繞射測定。
態樣30A.如態樣1A至29A中任一項之醫藥顆粒，其中當在USP 2型溶解裝置中在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測試時，35%至85%之活性醫藥成分在2小時內自醫藥顆粒釋放。
態樣31A.如態樣1A至30A中任一項之醫藥顆粒，其中當在USP 2型溶解裝置中在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測試時，70%至95%之活性醫藥成分在4小時內自醫藥顆粒釋放。
態樣32A.如態樣1A至31A中任一項之醫藥顆粒，其中當在USP 2型溶解裝置中在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測試時，80%至100%之活性醫藥成分在6小時內自醫藥顆粒釋放。
態樣33A.一種醫藥組合物，其包含如態樣1A至32A中任一項之醫藥顆粒。
態樣34A.如態樣33A之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為口服調配物。
態樣35A.如態樣34A之醫藥組合物，其中該口服調配物包含口服懸浮液。
態樣36A.如態樣31A至35A中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含：控制釋放部分，其中該控制釋放部分包含醫藥顆粒；及直接釋出部分、延續釋放部分或其組合。
態樣37A.如態樣3A1至36A中任一項之醫藥組合物，其中直接釋出部分包含直接釋出小粒，其中直接釋出小粒包含圍繞核心之密封包衣；且核心包含大於85重量%之活性醫藥成分。
態樣38A.如態樣31A至37A中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為BID調配物。
態樣39A.如態樣31A至38A中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為QD調配物。
態樣40A.如態樣31A至39A中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含500 mg當量至12 g當量之γ-羥基丁酸。
態樣41A.如態樣31A至39A中任一項之醫藥組合物，其中該活性醫藥成分包含γ-羥基丁酸或其醫藥學上可接受之鹽、γ-羥基丁酸之衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、式(2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述任一者之組合。
態樣42A.如態樣31A至39A中任一項之醫藥組合物，其中該活性醫藥成分包含： 4-(((三級丁氧基羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(甘胺醯氧基)丁酸； 4-((D -纈胺醯基)氧基)丁酸； 4-((L -丙胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((乙氧羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((異丙氧基羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((環己氧基)羰基)甘胺醯基)氧基)丁酸； 4-(((乙氧羰基)-D -纈胺醯基)氧基)丁酸； 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸； 前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；或 前述任一者之組合。
態樣43A.如態樣31A至39A中任一項之醫藥組合物，其中活性醫藥成分包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(2a)或其醫藥學上可接受之鹽：(2a)。
態樣44A.如態樣40A至42A中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物包含治療有效量之活性醫藥成分，用於治療與發作性睡病相關之過度日間嗜睡、與帕金森氏病相關之過度日間嗜睡、與多發性硬化相關之過度日間嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、帕金森氏病患者之疲勞、多發性硬化症患者之疲勞或肌肉纖維疼痛。
態樣45A.一種在患者之全身循環中提供治療有效量之γ-羥基丁酸以治療疾病的方法，其包含向有需要之患者投藥治療有效量之如態樣40A至43A中任一項之醫藥組合物以治療疾病。
態樣46A.一種治療患者之疾病的方法，其中已知該疾病藉由投藥γ-羥基丁酸治療，該方法包含向需要此類治療之患者投藥治療有效量之如態樣40至43A中任一項之醫藥組合物以治療疾病。
態樣47A.如態樣45A至46A中任一項之方法，其中在向該患者投藥之後，醫藥組合物在患者之全身循環中提供治療有效量之γ-羥基丁酸以治療疾病。
態樣48A.如態樣45A至47A中任一項之方法，其中投藥包含經口投藥。
態樣49A.如態樣45A至48A中任一項之方法，其中疾病選自與發作性睡病相關之過度日間嗜睡、與帕金森氏病相關之過度日間嗜睡、與多發性硬化相關之過度日間嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、帕金森氏病患者之疲勞、多發性硬化症患者之疲勞及肌肉纖維疼痛。
態樣50A.一種包覆醫藥顆粒之方法，其包含將包衣組合物塗覆至包含複數個小粒之醫藥顆粒，其中包衣組合物包含：4重量%至12重量%之固體；大於10重量%之水；及75重量%至92重量%之乙醇；其中重量%係基於包衣組合物之總重量；且顆粒包含：包含不少於90重量%活性醫藥成分之核心；且活性醫藥成分具有大於100 mg/mL之水溶性，其中重量%係基於核心之總重量。
態樣51A.如態樣50A之方法，其中固體包含3重量%至13重量%之塑化劑，其中重量%係基於固體之總重量。
態樣5A1.如態樣49A至50A中任一項之方法，其中功能性包衣包含60重量%至85重量%之基質聚合物；及10重量%至20重量%之抗靜電劑，其中重量%係基於固體之總重量。
態樣52A.如態樣49A至51A中任一項之方法，其中小粒包含圍繞核心之密封包衣。
態樣53A.如態樣49A至52A中任一項之方法，其中塗覆包含噴塗。
態樣54A.如態樣49A至53A中任一項之方法，其中該方法包含乾燥塗覆之包衣組合物。 實例
參考以下實例進一步說明本發明提供之實施例，該等實例描述未包覆醫藥顆粒、未包覆醫藥小粒、包覆醫藥顆粒、包覆醫藥小粒、口服控制釋放醫藥組合物及製造本發明提供之包覆醫藥顆粒及小粒的方法。所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易見，在不背離本發明之範疇的情況下，可對材料及方法兩者作出諸多修改。 實施例1 活性醫藥成分之顆粒
如美國申請案第17/350,478號之實施例7~9中所描述方式來製備活性醫藥成分之顆粒。
用於製備醫藥顆粒之活性醫藥成分為式(2a)化合物，4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸，且純度為99.3%。
使容積密度為0.263 g/mL之活性醫藥成分穿過裝配有0.056吋篩網之Comil®。在共研磨之前，將活性醫藥成分儲存於乾燥環境中。
以重量%計，乾混合物之成分為98,5重量%活性醫藥成分、0.5重量%黏合劑及1重量%抗靜電劑。
使用泵及2-流體噴嘴將蒸餾水（4.7重量%）添加至乾混合物中，其中霧化空氣設定為4 psi。
在整個處理過程中，將顆粒保持於有夾套之4公升碗中。
將濕顆粒在850 rpm之混合器速度及3,600 rpm之切碎機速度下粒化9.7分鐘。
將濕顆粒在547 rpm之混合器速度及1,800 rpm之切碎機速度下濕式聚集至多60分鐘，同時將濕顆粒之溫度維持於23.1℃與23.6℃之間。在濕式聚集期間，將冷卻器連接至碗以維持溫度低於25℃。
顆粒之小粒容積密度為0.68 g/mL至0.714 g/mL且脆度為約1.02%。
小粒直徑為200 µm至425 µm之未包覆醫藥顆粒用於製備實施例中所述之包覆醫藥顆粒。 實施例2 包覆顆粒(2)
功能性包衣調配物之成分示於表1中。 表1.  功能性包衣組合物。
組分 總計（重量%） 固體（重量%）
Eudragit® RS 100 丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物 5.62 56.25
Eudragit® RL 100 丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物 0.62 6.25
檸檬酸三乙酯 0.63 6.25
滑石 3.13 31.25
水 4.5 -
乙醇，100% 85.5 -
使用插入於流體化床中之Wurster管柱，用表1中所述之功能性包衣包覆顆粒。包覆條件示於圖21中。功能性包衣經塗覆以達成10 %wg或20 %wg。
使用USP 2型溶解裝置在pH 4.5下之緩衝溶液在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定顆粒之溶解曲線。溶解曲線表示於圖1中。標示20 %wg (1)及20 %wg (2)係指使用具有20 %wg包衣之顆粒的兩個獨立實驗。 實施例3 包覆顆粒(3)
使用含有小粒之顆粒，該等小粒具有98.5重量%之式(2a)化合物4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸，且小粒直徑為200 µm至425 µm。
功能性包衣調配物之成分示於表2中。 表2.  功能性包衣組合物。
組分 總計（重量%） 固體（重量%）
Aqualon® EC N10 乙基纖維素 5.54 69.16
Klucel® HPC EF 羥丙基纖維素 0.62 7.74
癸二酸二丁酯 0.62 7.74
滑石 1.23 15.36
水 4.60 -
乙醇，95% 87.40 -
使用插入於流體化床中之Wurster管柱，用表2中所述之功能性包衣包覆顆粒。包覆條件示於圖21中。功能性包衣經塗覆以達成10 %wg或20 %wg。靜電累積在包覆過程中增加且在約10 %wg處開始形成聚結物。
使用USP 2型溶解裝置，在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定顆粒之溶解曲線。溶解曲線表示於圖2中。標示20 %wg (1)及20 %wg (2)係指使用具有20 %wg包衣之顆粒的兩個獨立實驗。 實施例4 包覆顆粒(4)
使用含有小粒之顆粒，該等小粒具有98.5重量%之式(2a)化合物4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸，且小粒直徑為200 µm至425 µm。
功能性包衣調配物之成分示於表3中。 表3.  功能性包衣組合物。
組分 總計（重量%） 固體（重量%）
Eudragit® RS 100 丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物 4.4 62.50
Eudragit® RL 100 丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物 - -
癸二酸二丁酯 0.4 6.25
滑石 2.2 31.25
乙醇，95% 93.0 -
使用插入於流體化床中之Wurster管柱，用表3中所述之功能性包衣包覆顆粒。包覆條件示於圖21中。功能性包衣經塗覆以獲得具有20 %wg之顆粒。靜電累積在包覆過程中增加。
使用USP 2型溶解裝置，在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定顆粒之溶解曲線。溶解曲線表示於圖3中。標示30 %wg (1)及30 %wg (2)係指使用具有30 %wg包衣之顆粒的兩個獨立實驗。 實施例5 包覆顆粒(5)
使用含有小粒之顆粒，該等小粒具有98.5重量%之式(2a)化合物4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸，且小粒直徑為200 µm至425 µm。
功能性包衣調配物之成分示於表4中。 表4.  功能性包衣組合物。
組分 總計（重量%） 固體（重量%）
Aqualon® EC N10 乙基纖維素 5.43 67.86
Klucel® HPC EF 羥丙基纖維素 0.29 3.57
癸二酸二丁酯 0.57 7.14
滑石 1.71 21.43
水 4.60 -
乙醇，95% 87.40 -
在此包衣調配物中，乙基纖維素（不可溶）與羥丙基纖維素（可溶）之比增加至95:5 wt/wt以延長釋放時間而不增加%wg。滑石含量亦自聚合物重量之20重量%增加至30重量%以減少靜電累積。
使用插入於流體化床中之Wurster管柱，用表4中所述之功能性包衣包覆顆粒。包覆條件示於圖21中。功能性包衣經塗覆以獲得具有20 %wg及30 %wg之顆粒。
使用USP 2型溶解裝置，在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定顆粒之溶解曲線。溶解曲線表示於圖4中。標示30 %wg (1)及30 %wg (2)係指使用具有30 %wg包衣之顆粒的兩個獨立實驗。
在圖5中比較具有實施例2及4之乙基纖維素/羥丙基纖維素（EC/HPC）功能性包衣之顆粒的溶解曲線。 實施例6 包覆顆粒(6)
使用含有小粒之顆粒，該等小粒具有98.5重量%之式(2a)化合物4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸，且小粒直徑為200 µm至425 µm。
功能性包衣調配物之成分示於表5中。 表5.  功能性包衣組合物。
組分 總計（重量%） 固體（重量%）
Aqualon® EC N10 乙基纖維素 5.85 73.08
Klucel® HPC EF 羥丙基纖維素 0.31 3.85
癸二酸二丁酯 0.62 7.69
滑石 1.23 15.38
水 6.78 -
乙醇，95% 85.22 -
在此包衣調配物中，滑石含量設定為聚合物之20%，且含水量增加至溶劑之12重量%。
使用插入於流體化床中之Wurster管柱，用表5中所述之功能性包衣包覆顆粒。包覆條件示於圖21中。功能性包衣經塗覆以獲得具有20 %wg、25 %wg及35 %wg之顆粒。顯著聚結為明顯的。
使用USP 2型溶解裝置，在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定顆粒之溶解曲線。溶解曲線表示於圖6中。 實施例7 包覆顆粒(7)
使用含有小粒之顆粒，該等小粒具有98.5重量%之式(2a)化合物4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸，且小粒直徑為200 µm至425 µm。
功能性包衣調配物之成分示於表6中。 表6.  功能性包衣組合物。
組分 總計（重量%） 固體（重量%）
Aqualon® EC N10 乙基纖維素 5.85 73.08
Klucel® HPC EF 羥丙基纖維素 0.31 3.85
癸二酸二丁酯 0.62 7.69
滑石 1.23 15.38
水 4.84 -
乙醇，95% 87.16 -
在此包衣調配物中，滑石含量設定為聚合物之20%，且含水量為溶劑之10重量%。
使用插入於流體化床中之Wurster管柱，用表6中所述之功能性包衣包覆顆粒。包覆條件示於圖21中。降低噴塗速率以避免過度濕潤且周圍空氣經加濕。功能性包衣經塗覆以獲得具有20 %wg、30 % wg及35 %wg之顆粒。存在最小聚結。具有35 %wg功能性包衣之顆粒的SEM影像表示於圖7A至圖7C中，放大率分別為27X、110X及1000X。
未包覆顆粒之含水量為1.24重量%且包覆顆粒之含水量為0.23重量%。
使用USP 2型溶解裝置，在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定顆粒之溶解曲線。溶解曲線表示於圖8中。 實施例8 包覆顆粒(8)
使用含有小粒之顆粒，該等小粒具有98.5重量%之式(2a)化合物4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸，且小粒直徑為200 µm至425 µm。
在此包衣調配物中，且處理條件類似於實施例6之處理條件，不同之處在於批量大小自425 g增加至500 g。
功能性包衣調配物之成分示於表7中。 表7.  功能性包衣組合物。
組分 總計（重量%） 固體（重量%）
Aqualon® EC N10 乙基纖維素 5.85 73.08
Klucel® HPC EF 羥丙基纖維素 0.31 3.85
癸二酸二丁酯 0.62 7.69
滑石 1.23 15.38
水 4.84 -
乙醇，95% 87.16 -
使用插入於流體化床中之Wurster管柱，用表7中所述之功能性包衣包覆顆粒。包覆條件示於圖21中。功能性包衣經塗覆以獲得具有20 %wg、30 % wg及35 %wg之顆粒。存在最小聚結。具有35 %wg功能性包衣之顆粒的SEM影像表示於圖9A至圖9C中，放大率分別為27X、110X及340X。
未經乾燥之未包覆顆粒之含水量為2.42重量%，經乾燥之未包覆顆粒之含水量為0.21重量%，且35 %wg包覆顆粒之含水量為0.25重量%。
使用USP 2型溶解裝置，在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定顆粒之溶解曲線。溶解曲線表示於圖10中。
具有35 %wg包衣之顆粒的粒度分佈表示於圖11中。 實施例9 包覆顆粒(9)
使用含有小粒之顆粒，該等小粒具有98.5重量%之式(2a)化合物4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸，且小粒直徑為200 µm至425 µm。
在此實施例中，在塗覆功能性包衣之前，首先用羥丙基纖維素密封包衣來包覆顆粒。將密封包衣塗覆至5 %wg且密封包衣調配物之成分示於表8中。 表8.  密封包衣調配物。
組分 總計（重量%） 固體（重量%）
Klucel® HPC EF 羥丙基纖維素 6.00 100
水 4.95 -
乙醇，95% 89.05 -
用於塗覆密封包衣之處理條件示於圖21 (9A)中。
功能性包衣調配物之成分示於表9中。 表9.  功能性包衣組合物。
組分 總計（重量%） 固體（重量%）
Aqualon® EC N10 乙基纖維素 5.85 73.08
Klucel® HPC EF 羥丙基纖維素 0.31 3.85
癸二酸二丁酯 0.62 7.69
滑石 1.23 15.38
水 4.84 -
乙醇，95% 87.16 -
使用插入於流體化床中之Wurster管柱，用表9中所述之功能性包衣包覆顆粒。功能性包衣塗覆條件示於圖21 (9B)中。功能性包衣經塗覆以獲得具有20 %wg、30 % wg及35 %wg之顆粒。存在最小聚結。具有30 %wg功能性包衣之顆粒的SEM影像表示於圖12A至圖12C中，放大率分別為50X、130X及500X。具有35 %wg功能性包衣之顆粒的SEM影像表示於圖13A至圖13C中，放大率分別為27X、110X及340X。
使用USP 2型溶解裝置，在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定顆粒之溶解曲線。溶解曲線表示於圖14中。
在圖15中比較具有實施例7、8及9之35 %wg包衣之顆粒的粒度分佈。
分別在圖16~圖18中比較具有實施例7、8及9之20 %wg、30 %wg及35 %wg功能性包衣之顆粒的溶解曲線。 實施例10 包覆顆粒(10)
使用含有小粒之顆粒，該等小粒具有90.0重量%之式(2a)化合物4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸，且粒度為225 µm至400 µm。使用MicroPX®微造粒技術（Glatt GmbH）製備包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸之未包覆顆粒。 表10.  密封包衣調配物。
組分 總計（重量%） 固體（重量%）
Klucel® HPC EF 羥丙基纖維素 6.00 100
水 4.95 -
乙醇，95% 89.05 -
功能性包衣調配物之成分示於表11中。 表11.  功能性包衣組合物。
組分 總計（重量%） 固體（重量%）
Aqualon® EC N10 乙基纖維素 5.84 73.00
Klucel® HPC EF 羥丙基纖維素 0.31 3.88
癸二酸二丁酯 0.62 7.75
滑石Pharma 400 1.23 15.38
經處理之水 9.20 -
乙醇，≥95.5% 200標準酒精度，無水 82.20 -
使用插入於流體化床中之Wurster管柱，用表11中所述之功能性包衣包覆顆粒。功能性包衣塗覆條件示於表12中。 表12.  包衣塗覆條件。
參數 時間 （min） 噴塗之懸浮液（g） 重量增加 （%） 噴塗速率 （g/min） 進氣溫度 （℃） 排氣溫度 （℃） 製程空氣 （cpm） 霧化空氣 （psi） 加速器空氣 （psi） 室內露點（℃）
目標    8500 20 15    33-34 75-95 65 20-25 10-13
範圍    8480-8520    10-35    30-35 60-110 60-70 15-25 7-16
包覆運行SB1 241 3751 20 16 40.2 32.6 85 64.2 20 12.4
包覆運行SB2 340 3753 20 16 40.1 32.7 85 64.5 20 12.4
功能性包衣經塗覆以獲得具有20 %wg、25 % wg及30 %wg功能性包衣之包覆顆粒。
具有20 %wg功能性包衣之包覆顆粒具有0.629 g/mL之容積密度。粒度分佈如表13中所提供。 表13.  粒度分佈。
粒度（µm） ＜210 210 300 425 600 840 1190
包覆顆粒之% 0. 12.8 72.0 11.9 3.0 0.4 0
在包覆醫藥顆粒中，12.9%之包覆小粒可具有小於300 µm之粒度，83.8%之包覆小粒可具有300 µm至600 µm之粒度，且3.3%之包覆小粒可具有600 µm至1190 µm之粒度。
使用USP 2型溶解裝置，在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定顆粒之溶解曲線。溶解曲線表示於圖22中。 實施例11 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸之基於水之密封包覆顆粒
藉由噴塗4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸小粒之未包覆顆粒來製備密封包覆顆粒。
使用MicroPX®微造粒技術（Glatt GmbH）製備包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸之未包覆顆粒。未包覆顆粒具有225 µm至275 µm之平均小粒尺寸（D50）。
組合物用於提供含有14.2重量%羥丙基甲基纖維素(Pharmacoat® 603)、2.1重量%滑石及85.6重量%之水之密封包衣，其中重量%係基於密封包衣組合物之總重量。
將組合物噴塗至未包覆顆粒上，以提供厚度為2.23（+/-0.34）µm之密封包衣。 實施例12 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸之基於丙酮之密封包覆顆粒
藉由噴塗4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸小粒之未包覆顆粒來製備密封包覆顆粒。
使用MicroPX®微造粒技術（Glatt GmbH）製備包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸之未包覆顆粒。未包覆顆粒具有225 µm至275 µm之平均小粒直徑（D50）。
組合物用於提供含有5.4重量%羥丙基纖維素(Klucel® EF)、2.1重量%滑石及92.5重量%丙酮之密封包衣，其中重量%係基於密封包衣組合物之總重量。
將組合物噴塗至未包覆顆粒上，以提供厚度為1.30（+/-0.27）µm之密封包衣。
應注意，存在實施本文揭示之實施例的替代方式。因此，本發明實施例應視為說明性而非限制性的。此外，申請專利範圍不限於本文提供之細節而為其完整範疇及其均等物。
無
所屬技術領域中具有通常知識者應理解本文所描述之圖式僅用於說明目的。本發明之範疇不限至於圖式。
圖1表示如實施例1中所述，活性醫藥成分自具有甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物包衣之小粒的溶解曲線。
圖2表示如實施例2中所述，活性醫藥成分自具有乙基纖維素及羥丙基纖維素包衣之小粒的溶解曲線。
圖3表示如實施例3中所述，活性醫藥成分自具有甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物包衣之小粒的溶解曲線。
圖4表示如實施例4中所述，活性醫藥成分自具有乙基纖維素及羥丙基纖維素包衣之小粒的溶解曲線。
圖5表示如實施例2及4中所述，活性醫藥成分自具有乙基纖維素及羥丙基纖維素包衣之小粒的溶解曲線。
圖6表示如實施例5中所述，活性醫藥成分自具有乙基纖維素及羥丙基纖維素包衣之小粒的溶解曲線。
圖7A-圖7C表示如實施例6中所述，在三種不同放大率下用35 %wg之乙基纖維素/羥丙基纖維素包衣包覆之小粒的SEM影像。
圖8表示如實施例6中所述，活性醫藥成分自具有表示不同%wg之乙基纖維素/羥丙基纖維素包衣之小粒的溶解曲線。
圖9A~圖9C表示如實施例7中所述，在三種不同放大率下用35 %wg之乙基纖維素/羥丙基纖維素包衣包覆之小粒的SEM影像。
圖10表示如實施例7中所述，活性醫藥成分自具有表示不同%wg之乙基纖維素/羥丙基纖維素包衣之小粒的溶解曲線。
圖11表示如實施例7中所述，包含35 %wg之乙基纖維素/羥丙基纖維素包衣之包覆小粒的粒度分佈。
圖12A~圖12C表示如實施例8中所述，在三種不同放大率下用6 %wg之乙基纖維素/羥丙基纖維素密封包衣包覆之小粒的SEM影像。
圖13A~圖13C表示如實施例9中所述，在三種不同放大率下用35 %wg之乙基纖維素/羥丙基纖維素包衣包覆之小粒的SEM影像。
圖14表示如實施例9中所述，活性醫藥成分自具有表示不同%wg之乙基纖維素/羥丙基纖維素包衣之小粒的溶解曲線。
圖15表示如實施例7、8及9中所述，包含35 %wg之乙基纖維素/羥丙基纖維素包衣之包覆小粒的粒度分佈。
圖16表示如實施例7、8及9中所述，活性醫藥成分自具有20 %wg之乙基纖維素/羥丙基纖維素包衣之小粒的溶解曲線。
圖17表示如實施例7、8及9中所述，活性醫藥成分自具有30 %wg之乙基纖維素/羥丙基纖維素包衣之小粒的溶解曲線。
圖18表示如實施例7、8及9中所述，活性醫藥成分自具有35 %wg之乙基纖維素/羥丙基纖維素包衣之小粒的溶解曲線。
圖19表示如實施例1中所述製備之未包覆醫藥顆粒的粒度分佈。
圖20A~圖20D表示實施例1中所述之未包覆醫藥顆粒在不同放大率下之SEM影像。
圖21表示用於將實施例2~9中所述之功能性包衣塗覆至實施例1中所述之未包覆醫藥顆粒的製程條件。
圖22表示如實施例10中所述，活性醫藥成分自具有不同%wg之乙基纖維素/羥丙基纖維素包衣之小粒的溶解曲線。

Claims (14)

  1. 一種用於一天一次給藥之醫藥顆粒，其包含複數個包覆小粒，其中，該等包覆小粒包含核心及圍繞該核心之控制釋放包衣；其中，該核心包含90.0重量%至99.5重量%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸(2a)：
    Figure 110122464-A0305-02-0071-1
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中，該包覆小粒之平均粒徑為150μm至500μm；其中，該粒度分佈係藉由雷射繞射測定；且該包覆小粒包含50重量%至95重量%之式(2a)化合物；其中，重量%係基於該包覆小粒之總重量；且該控制釋放包衣包含：60重量%至85重量%之基質聚合物，其中該基質聚合物包含：92重量%至98重量%之水不溶性聚合物；及2重量%至8重量%之水溶性聚合物，其中重量%係基於該基質聚合物之總重量；10重量%至20重量%之滑石；及3重量%至13重量%之癸二酸二丁酯；其中，重量%係基於該控制釋放包衣之總重量；及該控制釋放包衣之厚度為5μm至40μm。
  2. 如請求項1所述之醫藥顆粒，其中，該水不溶性聚合物包含 乙基纖維素。
  3. 如請求項1所述之醫藥顆粒，其中，該水溶性聚合物包含羥丙基纖維素。
  4. 如請求項1所述之醫藥顆粒，其中，該等包覆小粒包含：55重量%至90重量%之該核心；及10重量%至45重量%之該控制釋放包衣；其中，重量%係基於該等包覆小粒之總重量。
  5. 如請求項1所述之醫藥顆粒，其中，該控制釋放包衣之厚度為5μm至30μm。
  6. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1所述之醫藥顆粒。
  7. 如請求項6所述之醫藥組合物，其中，該醫藥組合物包含500mg當量至12g當量之γ-羥基丁酸。
  8. 如請求項6所述之醫藥組合物，其中，該醫藥組合物包含治療有效量之該式(2a)化合物，用於治療與發作性睡病相關之過度日間嗜睡、與帕金森氏病相關之過度日間嗜睡、與多發性硬化相關之過度日間嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、帕金森氏病患者之疲勞、多發性硬化症患者之疲勞或肌肉纖維疼痛。
  9. 一種如請求項6所述之醫藥組合物之用途，係用以製備治療疾病之藥物，其中該疾病選自與發作性睡病相關之過度日間嗜睡、與帕金森氏病相關之過度日間嗜睡、與多發性硬化相關之過度日間嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、帕金森氏病患者之疲勞、多發性硬化症患者之疲勞及肌肉纖維疼痛。
  10. 如請求項1所述之醫藥顆粒，其中， 平均球度大於0.90，其中球度係使用濕分散粒子形狀法或藉由動態影像分析測定；且脆度值小於2重量%，其中脆度係使用超音波篩分機測定。
  11. 如請求項1所述之醫藥顆粒，其中，該核心之容積密度為0.5g/mL至1.0g/mL，其中該容積密度使用容積密度量筒來測定。
  12. 如請求項1所述之醫藥顆粒，其中，該醫藥顆粒之容積密度為0.55g/mL至0.8g/mL，其中該容積密度使用容積密度量筒來測定。
  13. 如請求項1所述之醫藥顆粒，其中，該醫藥顆粒包含直接釋出該包覆小粒。
  14. 如請求項6所述之醫藥組合物，其中，該醫藥組合物包含該醫藥顆粒分散在口服懸浮液中。
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