ES2904866T3 - Procesador de lóbulos fraccionarios y proceso relacionado para la granulación húmeda de material en polvo - Google Patents

Abstract

Un procesador de lóbulos fraccionario que comprende a. un barril con medios de calentamiento y enfriamiento que tiene dos orificios paralelos que se cruzan de igual diámetro, en donde la distancia entre centros de los dos orificios es menor que el diámetro del orificio; b. un árbol acoplado con una pluralidad de elementos de tornillo para formar un tornillo dentro de cada orificio, en donde los tornillos están engranados entre sí, caracterizado en que los tornillos forman al menos cuatro zonas dentro del barril, las zonas que comprenden i. una zona de entrada que comprende al menos un elemento de pala de tramo profundo en cada tornillo de engrane para recibir una mezcla de entrada que comprende una sustancia activa y un excipiente, en donde el elemento de pala de tramo profundo es un elemento que define un ángulo agudo socavado, en donde el ángulo agudo es medido en una dirección de flujo del material; ii. una zona de granulación que consiste únicamente en elementos de lóbulos fraccionarios y que tiene una disposición para introducir humedad o una solución aglutinante, para granular la sustancia activa y el excipiente para formar gránulos húmedos; iii. zona de secado para secar los gránulos húmedos; iv. una zona de descarga para descargar los gránulos; en donde la zona de granulación está ubicada antes de la zona de descarga y después de la zona de entrada; en donde la zona de secado tiene uno o más elementos de lóbulos fraccionarios en cada eje; y en donde la zona de granulación tiene una pluralidad de elementos de lóbulos fraccionarios en cada eje.

Description

DESCRIPCIÓN

Procesador de lóbulos fraccionarios y proceso relacionado para la granulación húmeda de material en polvo

Campo de la invención

La presente divulgación se refiere al campo de la granulación. Más específicamente, se refiere a un proceso y un sistema para la granulación de materiales en polvo.

Antecedentes de la invención

La granulación es un proceso de aumento de tamaño del material en polvo. En el caso de sólidos como los polvos, el área superficial de la partícula es fundamental para determinar la velocidad de la reacción química. Es mucho más probable que ocurran reacciones químicas en partículas finas que de otra manera. El efecto del tamaño de partícula sobre la velocidad de disolución es similar a la influencia del tamaño de partícula sobre la velocidad de reacción. El tamaño y la morfología de las partículas pueden tener una correlación directa con la percepción que tiene un cliente de un producto y, por lo tanto, con la reputación de una empresa de fabricación. Esto es particularmente cierto en el caso de productos alimenticios y sabores en los que el tamaño de las partículas puede afectar el disfrute del producto. En la industria farmacéutica, la granulación se usa para procesar polvos en formas de dosificación como tabletas y cápsulas. Atributos como la distribución del tamaño de partículas (PSD) y la morfología de los materiales de partida (sustancia farmacéutica y excipientes) no solo afectan la fabricación del producto farmacéutico (fluidez, uniformidad de la mezcla, compactibilidad, etc.), sino también considerablemente la calidad del producto farmacéutico.

La patente de EE. UU. n° 7,910,030 y la patente de EE.UU. n°. 8,231,375 divulga un proceso que usa un granulador de doble tornillo para granulación en húmedo. El proceso divulgado implica el uso de un líquido de granulación acuoso en una concentración de 7,5% a 8,5% en peso de material en polvo. El proceso requiere una etapa de secado para eliminar el exceso de líquido de granulación, después de que los gránulos se descargan del granulador de doble tornillo. Por lo tanto, aunque el proceso se describe como un proceso continuo, la etapa de secado debe llevarse a cabo fuera del granulador de doble tornillo.

El método actualmente conocido de preparación de gránulos usando un granulador continuo de doble tornillo da como resultado una distribución de tamaño de partículas bimodal o tri modal, formas de partículas irregulares, control de proceso inadecuado y falta de estado estable. Existe la necesidad de un proceso de granulación que sea continuo y que proporcione partículas de forma simétrica que tengan atributos deseables tales como flujo y resistencia de los gránulos. Más específicamente, existe la necesidad de un proceso de granulación que sea continuo y proporcione directamente gránulos secos que tengan la distribución del tamaño de partícula deseada, minimizando o más bien eliminando cualquier etapa posterior al procesamiento.

Además, como bien se sabe en la técnica, los procesadores y procesos de doble tornillo son bastante impredecibles, debido a varias variables independientes y dependientes como la velocidad del tornillo, la velocidad de alimentación, la temperatura del barril, el par, la temperatura del producto, el tiempo de residencia, etc., y todavía existe la necesidad de desarrollar soluciones precisas para predecir los parámetros de proceso óptimos o los atributos del producto de la salida. Los documentos US 6,783,270, US2014/0036614 A1 y US2016/0279828 A1 analizan la geometría fraccionaria de los elementos de tornillo. Sin embargo, la utilización óptima del potencial de estos elementos en diversas aplicaciones para desarrollar o diseñar procesos optimizados para obtener los atributos deseados del producto se analiza en detalle en la descripción a continuación.

El documento US 3,618,902 A describe un mezclador continuo para mezclar, amasar, mezclar y/o hacer reaccionar íntimamente una amplia variedad de materiales, el mezclador incluye un barril de mezcla horizontal que, en sección transversal, tiene la forma de arcos principales que se cruzan y proporcionan un par de cámaras cilíndricas que se comunican una al lado de la otra con una entrada de material adyacente a un extremo y una salida de material en el extremo opuesto.

El documento GB 1200919 A describe máquinas mezcladoras y/o amasadoras de un tipo en donde dos o más ejes están articulados en una carcasa mezcladora y se proporcionan pares de secciones en forma de paleta que se acoplan radialmente en los ejes, entre una abertura de carga y una abertura de descarga, que se accionan en el misma velocidad y en la misma dirección de rotación para mezclar y/o amasar homogéneamente una variedad de materiales, que pueden estar en forma plástica, líquida, granular o en polvo, y se mueven continuamente en el mezclador desde la abertura de carga hasta la abertura de descarga.

El documento US 2015/0275063 A1 describe composiciones plásticas térmicamente conductoras, configuraciones de tornillo extrusor y un método para extruir composiciones termoplásticas.

El documento US 2015/0184055 A1 describe composiciones plásticas térmicamente conductoras, configuraciones de tornillo extrusor y un método para extruir composiciones plásticas térmicamente.

Compendio de la invención

Se divulga un procesador de lóbulos fraccionarios. El procesador de lóbulos fraccionarios según la reivindicación 1 comprende:

un barril con medios de calentamiento y enfriamiento que tiene dos orificios paralelos que se cruzan de igual diámetro, en donde la distancia entre centros de los dos orificios es menor que el diámetro del orificio;

un árbol acoplado con una pluralidad de elementos de tornillo para formar un tornillo dentro de cada orificio, en donde los tornillos están engranados entre sí, caracterizado por que los tornillos forman al menos cuatro zonas dentro del barril, las zonas que comprenden una zona de entrada que comprende al menos un elemento de pala volada profunda en cada tornillo de engrane para recibir una mezcla de entrada que comprende una sustancia activa y un excipiente, en donde el elemento de pala volada profunda es un elemento que define un ángulo agudo socavado, en donde el ángulo agudo se mide en una dirección de flujo del material que se aleja desde un elemento de entrada con respecto a un eje del elemento de entrada;

una zona de granulación que consiste únicamente en elementos de lóbulos fraccionarios y que tiene una disposición para introducir humedad o una solución aglutinante, para granular la sustancia activa y el excipiente;

zona de secado para secar los gránulos húmedos; y

una zona de descarga para descargar los gránulos;

en donde la zona de granulación está ubicada antes de la zona de descarga y después de la zona de entrada; en donde la zona de secado tiene uno o más elementos de lóbulos fraccionarios en cada árbol; y en donde la zona de granulación tiene una pluralidad de elementos de lóbulos fraccionarios en cada árbol.

También se divulga un método de granulación. El método según la reivindicación 9 que comprende las etapas de a) introducir en la zona de entrada una mezcla de entrada que comprende una sustancia activa y/o un excipiente; b) hacer pasar la mezcla de entrada a través de la zona de granulación que consta únicamente de elementos fraccionarios, en donde no se introduce más del 20 % p/p de humedad de la mezcla de entrada por minuto en la mezcla mientras se procesa la mezcla con los elementos fraccionarios, para formar una masa húmeda;

c) hacer pasar la masa húmeda a través de una zona de secado, en donde la temperatura del barril se establece a una temperatura de al menos dos veces la temperatura del barril de la zona de granulación;

d) hacer pasar los gránulos por una zona de descarga hacia la salida del barril;

e) recoger los gránulos.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 ilustra la configuración de tornillos de un procesador bilobulado de acuerdo con el Ejemplo 4.

La Figura 2 ilustra la configuración de tornillo de un procesador de lóbulos fraccionario de acuerdo con el Ejemplo 4. La Figura 3 ilustra los valores D50 de los gránulos obtenidos de los ensayos BLP (procesador bilobulado) y FLP (procesador de lóbulos fraccionario) de acuerdo con el Ejemplo 4.

Las Figuras 4A y 4B representan la morfología de los gránulos de más de 850 pm obtenidos de ensayos BLP (procesador bilobulado) y FLP (procesador de lóbulos fraccionario) de acuerdo con el Ejemplo 4.

Las Figuras 5A y 5B ilustran el efecto de la prueba de friabilidad en los valores D50 de los gránulos obtenidos de los ensayos BLP (procesador bilobulado) y FLP (procesador de lóbulos fraccionario) de acuerdo con el Ejemplo 4. La Figura 6 representa el par medio en las pruebas BLP (procesador bilobulado) y FLP (procesador de lóbulos fraccionario) de acuerdo con el Ejemplo 4.

La Figura 7 representa los perfiles de par en los ensayos BLP (procesador bilobulado) y FLP (procesador de lóbulos fraccionario) de acuerdo con el Ejemplo 4 a tres velocidades de alimentación diferentes.

Las Figuras 8A y 8B ilustran diseños de diversos tipos de elementos de lóbulo fraccionario.

Descripción detallada

La presente divulgación se refiere a un procesador de lóbulos fraccionarios (FLP) y a un proceso para preparar gránulos. El procesador de lóbulos fraccionario es un procesador de doble tornillo en términos de su configuración de tornillo que se compone de elementos fraccionarios en la zona de granulación. Los gránulos formados por el procesador de lóbulos fraccionarios y el proceso tienen atributos críticos como la capacidad de fluir libremente, buena compresibilidad, distribución estrecha del tamaño de partícula y resistencia óptima. Los gránulos son adecuados para formular formas farmacéuticas de dosificación unitaria como tabletas y cápsulas.

El procesador de lóbulos fraccionarios se compone principalmente de una zona de entrada de polvo para recibir un material en polvo, es decir, uno o más ingrediente(s) y uno o más aglutinante(s) y, opcionalmente, uno o más excipientes, una zona de entrada de fluidos para recibir una cantidad óptima de un fluido, una zona de granulación para granular la mezcla y una zona de descarga para recoger los gránulos directamente. La zona de descarga puede calentarse a una temperatura adecuada para secar la masa granular húmeda, por lo que puede denominarse zona de secado. La zona de secado y descarga se puede configurar para formar una única zona de secado y descarga. La zona de entrada de fluidos puede estar dentro de la zona de granulación en donde la zona de entrada de fluidos y la zona de granulación pueden configurarse para formar una única zona de granulación. La zona de entrada de fluido también puede denominarse zona de introducción de humedad cuando se introduce fluido que contiene agua.

La zona de entrada tiene uno o más elementos de pala. Además, la zona de entrada tiene uno o más pares de elementos de pala de tramo profundo que ayudan en la entrada de alimentación de forma continua. El término "pala de tramo profundo" se puede entender con respecto a los elementos según la divulgación en los documentos US2008/0056058 A1.US2008/0056058 A1 definen el elemento de "pala de tramo profundo" como un elemento que define un ángulo agudo socavado, en donde el ángulo agudo se mide en la dirección de flujo del material alejándose de un elemento de entrada con respecto a un eje del elemento de entrada.

Los elementos de pala se requieren en la zona de entrada en la configuración de tornillo que tiene elementos de lóbulo fraccionario que tienen una mayor capacidad de transporte hacia adelante. Los elementos de pala se utilizan preferentemente en la zona de entrada para aumentar la capacidad de entrada del procesador de lóbulos fraccionarios. El elemento tipo pala especial (SSV) y el elemento de transición especial pala-3RSE (SSV-3RSE) son algunos ejemplos de dichos elementos pala. El SSV es un elemento de pala de tres lóbulos que se usa para el transporte de grandes volúmenes. El SSV-3RSE es un elemento de transición que generalmente se usa como puente entre los elementos SSV y 3RSE en el montaje de elementos para proporcionar un flujo uniforme de material. Los tramos de tornillo de dichos elementos están diseñados para atravesar el material de manera similar al funcionamiento de una quitanieves. Los elementos de pala se requieren en la zona de entrada en la configuración de tornillo que tiene elementos de lóbulo fraccionario que tienen una mayor capacidad de transporte hacia adelante. Especialmente en el caso de los polvos, los elementos de pala aumentan la capacidad de entrada del procesador. Los ejemplos de dichos elementos de pala son: Elemento de pala de tramo regular (RFV), Elemento de pala de tramo único (SFV), Elemento de pala para mano derecha (RFV), también, algunos elementos de transición se pueden usar con elementos de pala, como RFN: Elemento de transición a la derecha.

El procesador de lóbulos fraccionarios tiene un diseño modular para barriles y tornillos. El FLP tiene elementos intercambiables, por lo que cada sección de tornillo individual puede diseñarse para realizar funciones específicas como; transporte, mezcla, granulación, lo que permite un control preciso de las condiciones a lo largo de la longitud del tornillo. Para el control temporal y espacial, el procesador de lóbulos fraccionarios se compone característicamente de diferentes zonas a través de las que se transfiere secuencialmente la alimentación o el material. Las zonas representan secciones de la configuración del tornillo diseñadas para realizar una función específica como transporte, mezcla, granulación y similares. La eficacia de estas funciones específicas depende en gran medida de la geometría de los elementos de tornillo y de la longitud de las zonas. Mediante la colocación adecuada de los elementos de lóbulos fraccionarios [FLE(s)], ya sea individualmente o en combinación en la zona(s) de procesamiento del FLP, es posible someter el material a solo un tipo específico de trabajo. La cantidad de trabajo realizado en el material también se puede manipular mediante el control del movimiento del material a través de una configuración de tornillo cuidadosamente diseñada de las zonas de procesamiento del FLP mientras se manipula simultáneamente la velocidad del tornillo, la temperatura del barril y la longitud del barril.

La zona de granulación comprende uno o más elementos de lóbulo fraccionario(s) (FLEs). Las otras zonas también pueden comprender uno o más FLE's. El tipo de FLE usado depende de los atributos del material compuesto deseado. Los ejemplos de FLE(s) incluyen, entre otros, un bloque de amasado fraccionario (FKB), un bloque de amasado fraccionario de mano derecha (RFKB), un bloque de amasado fraccionario excéntrico (EKB), un elemento de mezcla fraccionario (FME), un elemento de mezcla fraccionario excéntrico (EME), elemento de mezcla continua (CME), elemento de tornillo de mano derecha de 3 lóbulos (3RSE), elemento de agitación dinámica de 3 lóbulos (3DSA) y elemento de formación de masa fundida (MFE).

Las Fig. 8A y 8B representan diseños de diversos elementos según la divulgación.

El FKB es un elemento de bloque de amasado con giro a la izquierda de 90° con segmentos fraccionarios en el medio, con segmentos bilobulados en ambos extremos para facilitar el montaje. Proporciona un cizallamiento uniforme e intenso. El RFKB es un elemento de bloque de amasado con giro a la derecha de 90° con segmentos fraccionarios en el medio, con segmentos bilobulados en ambos extremos para facilitar el montaje. Proporciona una alta acción untuosa. El EKB es un elemento de bloque de amasado giratorio a la derecha de 90° con segmentos bilobulados en ambos extremos para facilitar el montaje y segmentos trilobulados fraccionarios excéntricos en el medio. Proporciona el más alto nivel de uniformidad de cizallamiento con baja intensidad de cizallamiento. El FME es un elemento fraccionario de cuatro pares de lóbulos. Por lo general, se usa como un conjunto de elementos de avance (a la derecha) e inverso (a la izquierda) en el montaje para formar una combinación perfecta para una mezcla eficiente. Los elementos disponen de un escalón de perfil bilobulado en un lado (cara exterior del elemento en su forma de montaje) para facilitar la orientación en el montaje. Se caracteriza por estiramiento y gran cantidad de reorientación. El FME reduce los efectos de las tensiones de cizallamiento meta radiales, proporciona una mezcla uniforme y un cizallamiento bajo. El EME es un elemento trilobulado fraccionario excéntrico. Por lo general, se usa como un conjunto de elementos de avance (a la derecha) e inverso (a la izquierda) en el montaje para formar una combinación perfecta para una mezcla eficiente. El elemento tiene un escalón de perfil bilobulado en un lado. Proporciona baja intensidad de cizallamiento y uniformidad. El CME es un elemento fraccionario de cinco lóbulos de tipo flor de cerezo. Por lo general, se usa como un conjunto de elementos de avance (a la derecha) e inverso (a la izquierda) en el montaje para formar una combinación perfecta para una mezcla eficiente. El elemento tiene un escalón de perfil bilobulado en un lado. Proporciona alta intensidad de cizallamiento y uniformidad. Se usa para la mezcla dispersiva. El 3RSE es un tipo de elemento de transporte de avance de tres lóbulos especialmente diseñado (relación 1.3.80). El 3LSE es un tipo de elemento de transporte inverso de tres lóbulos especialmente diseñado (relación 1.3.80). El 3DSA es un elemento de agitación dinámico de tres lóbulos especialmente diseñado (relación 1.3.80) que promueve la mezcla y el transporte hacia adelante. El MFE es un tipo especial de elemento con los segmentos 3DSA girados suavemente a lo largo de la longitud para derivaciones más largas. Ayuda a eliminar la exposición de 90° de los segmentos a los sólidos (como en el caso de los elementos de amasado normales).

El término "sustancia activa", como se usa en el presente documento, significa un ingrediente farmacéutico activo o el ingrediente principal del producto del proceso.

El término "excipiente", como se usa en el presente documento, significa una sustancia que se puede procesar con la sustancia activa en el procesador. A menos que se indique lo contrario, el término también incluye un aglutinante.

En una realización preferida, en donde desde la zona de granulación hasta la zona de descarga, al menos un cuarto de cada tornillo de engrane comprende elementos de lóbulos fraccionarios.

En una realización preferida, en donde desde la zona de granulación hasta la zona de descarga de cada tornillo de engrane comprende sólo elementos de lóbulo fraccionario.

En una realización preferida, en donde desde la zona de granulación hasta la zona de descarga de cada tornillo de engrane comprende una pluralidad de al menos dos elementos de lóbulos fraccionarios diferentes.

En una realización preferida, en donde al menos uno de los elementos fraccionarios en la zona de granulación tiene un primer lóbulo que define un primer ángulo de punta, un segundo lóbulo que define un segundo ángulo de punta y un tercer lóbulo que define un tercer ángulo de punta que es diferente del primer ángulo de punta y el segundo ángulo de punta.

En una realización preferida, en donde al menos uno de los elementos fraccionarios en la zona de granulación tiene un tramo continuo formado helicoidalmente que tiene una derivación 'L', en el que el tramo se transforma al menos una vez de un lóbulo entero hacia un tramo de lóbulo no entero en una fracción de la derivación 'L' y se transforma de nuevo en un tramo de lóbulo entero en una fracción de la derivación 'L' o el tramo se transforma al menos una vez desde un tramo de lóbulo no entero a un tramo de lóbulo entero en una fracción de la derivación 'L' y se transforma de nuevo en un tramo de lóbulo no entero en una fracción de la derivación 'L'.

En una realización preferida, en donde al menos uno de los elementos fraccionarios en la zona de granulación tiene una derivación 'L' y al menos un tramo continúo formado helicoidalmente en él y, en donde el tramo se transforma al menos una vez desde un primer tramo de lóbulo no entero en un segundo tramo de lóbulo no entero en una fracción de la derivación 'L' y se transforma de nuevo en el primer tramo de lóbulo no entero en una fracción de la derivación 'L'.

En una realización preferida, en donde el procesador de lóbulos fraccionarios tiene una configuración de tornillo tal que la zona de entrada comprende uno o más elementos seleccionados de un grupo que consiste en elementos SSV y SSV-3RSE y la zona de granulación comprende uno o más elementos seleccionados de un grupo que consiste en 3DSA y FKB.

En una realización preferida con respecto al método reivindicado, en donde la relación de aspecto de los gránulos está en el intervalo de 0,8 a 1.

El procesador tiene la capacidad de trabajar en el material en polvo para lograr una interacción íntima entre los constituyentes mientras imparte cambios fisicoquímicos a través de la reacción, des volatilización, cizallamiento, compresión, elongación, renovación de la superficie, distribución, dispersión, ya sea solo con efectos de interferencia mínimos de otras acciones, o en cualquier combinación deseable de acciones. El trabajo impartido por los FLE proporciona la uniformidad requerida en un campo de fuerza tridimensional que elimina los puntos muertos o zonas calientes que podrían provocar la degradación del material. El procesador elimina el cizallamiento meta radial, logrando así un control de proceso mejorado y estable. El cizallamiento uniforme impartido por los FLE en la zona de granulación ayuda a evitar o reducir la degradación o los subproductos no deseados del material en polvo que se está componiendo. El procesador proporciona opciones de control espacial y temporal sobre el trabajo realizado en el material en polvo. Puede haber un control cualitativo y cuantitativo del trabajo realizado en el material en polvo que se está componiendo, variando los FLEs como se mencionó anteriormente, o parámetros del proceso como la velocidad del tornillo y la temperatura del barril, o la ubicación de los FLE en la configuración del tornillo. El posicionamiento de los FLE(s) en la zona de granulación es ventajoso para evitar el estancamiento del material en comparación con los elementos de amasado de lóbulos enteros. Además, los FLEs proporcionan una ventaja única debido a sus capacidades de mezcla en la composición de composiciones con alta carga de fármaco, que tienen una cantidad mínima de excipientes; tan bajo como 4 % p/p de la composición.

El uso de FLEs en el procesador proporciona un par uniforme que demuestra un estado estable en un intervalo mucho más amplio de rendimiento. Como se ilustra en los ejemplos, el uso de FLEs en el procesador contribuye a la uniformidad del trabajo realizado en el material en polvo procesado, lo que da como resultado partículas de forma simétrica que tienen atributos deseables, como el flujo y la resistencia de los gránulos. La ausencia de puntos calientes durante el procesamiento usando FLE da como resultado un diámetro de poro y una densidad esquelética de los gránulos mejorados. La morfología mejorada y otros atributos físicos de los gránulos dan como resultado un mejor control de la uniformidad del peso y la friabilidad de las tabletas preparadas a partir de tales gránulos.

La aglomeración y la distribución uniforme del fluido ocurren simultáneamente dentro de la zona de granulación. La zona de granulación también es responsable del tamaño de los gránulos sin requerir una etapa de molienda por separado.

De acuerdo con una realización, la zona de entrada de polvo comprende uno o más alimentadores para recibir uno o más ingredientes, uno o más aglutinantes y opcionalmente uno o más excipientes a diferentes velocidades de alimentación.

La zona de entrada de fluido comprende una entrada para recibir vapor de agua o vapor a alta presión y a una velocidad baja pero constante. Se puede introducir vapor de agua o vapor a una velocidad de 2,5 % a 4 % p/p de mezcla de entrada por minuto.

De acuerdo con una realización, la zona de entrada de fluido comprende una entrada para recibir líquido a un caudal bajo pero constante. Los ejemplos del líquido incluyen agua o disolvente o una mezcla de estos. Se puede usar un aparato adecuado, como una bomba peristáltica, para introducir el líquido en la zona de entrada de fluido del procesador. De acuerdo con una realización, el líquido se introduce a una velocidad de 1% a 20% p/p de mezcla de entrada por minuto. De acuerdo con una realización específica, el líquido se introduce a una velocidad del 2 % al 5 % p/p de mezcla de entrada por minuto. De acuerdo con una realización específica, el líquido se introduce a una velocidad del 5 % al 10 % p/p de mezcla de entrada por minuto. De acuerdo con una realización específica, el líquido se introduce a una velocidad del 10 % al 15 % p/p de mezcla de entrada por minuto.

De acuerdo con una realización, la zona de entrada de polvo y la zona de entrada de fluido pueden configurarse como una sola zona de entrada. La zona de entrada única puede tener entradas separadas para recibir el material en polvo y el líquido.

De acuerdo con una realización, la zona de entrada de polvo y la zona de entrada de líquido pueden configurarse como una sola zona de entrada.

De acuerdo con una realización, la temperatura del barril del procesador es inferior a 70°C mientras se lleva a cabo la granulación. De acuerdo con una realización, la temperatura del barril del procesador es inferior a 50°C mientras se lleva a cabo la granulación. De acuerdo con una realización específica, la temperatura del barril del procesador es de aproximadamente 30°C mientras se lleva a cabo la granulación.

De acuerdo con una realización, el procesador comprende además una zona de entrada absorbente de humedad para recibir excipiente(s) absorbentes de humedad, una zona de mezcla para mezclar el excipiente(s) absorbentes de humedad con los gránulos de la zona de granulación. Se puede instalar un alimentador lateral para introducir el excipiente(s) absorbentes de humedad en el procesador. El excipiente(s) absorbentes de humedad se pueden seleccionar de celulosa microcristalina, dióxido de silicio o una combinación de estos. El excipiente(s) absorbentes de humedad se pueden añadir en una cantidad de aproximadamente 5% a 30% p/p, preferiblemente de aproximadamente 10% a 20% p/p.

De acuerdo con una realización, el procesador comprende además una o más zona(s) de transición intermedias entre diversas zonas del procesador, como entre la entrada de alimentación y la zona de granulación, o entre la zona de granulación y la zona de descarga. En un ejemplo, la(s) zona(s) de transición intermedia es una zona de transporte.

En un ejemplo, el procesador es un extrusor de doble tornillo co-rotativo sin matriz en la salida. De acuerdo con una realización, el procesador tiene una relación de longitud a diámetro inferior a 60. La relación de longitud a diámetro del procesador se puede cambiar para personalizarlo para un proceso de granulación. La configuración del tornillo se puede cambiar para obtener un producto con distribución de tamaño de partícula u otras características deseadas. La configuración del tornillo puede ser tal que ambos tornillos tengan todos los elementos con geometría fraccionada, o la mitad o más de la mitad de la longitud de cada tornillo tenga elementos con geometría fraccionada, o al menos un tercio de la longitud de cada tornillo tenga elementos con geometría fraccionada. Tales configuraciones de tornillo diferentes conducen a gránulos con diferencias en las características de los gránulos.

El procesador puede estar provisto de elementos que aseguren que no haya estancamiento de material y que se reduzca el tiempo de residencia del material compuesto.

En una realización, el proceso comprende alimentar uno o más ingrediente(s) y uno o más aglutinante(s) en el procesador, introduciendo una cantidad óptima de líquido a través de la zona de entrada de líquido, suficiente para granular la mezcla, pero no para mojarla en exceso, granulando la mezcla dentro de la zona de granulación usando fuerzas de cizallamiento altas y uniformes y obteniendo gránulos directamente del procesador.

Con un procesador de doble tornillo que tiene geometría fraccionada en la zona de granulación, las siguientes realizaciones específicas con respecto a los procesos de granulación están dentro del alcance de la divulgación.

De acuerdo con una realización, el material en polvo comprende ingredientes sensibles a la humedad y/o sensibles al calor.

De acuerdo con una realización, el material en polvo incluye ingrediente(s) activos que pueden seleccionarse de un grupo que incluye productos alimenticios, minerales, productos agrícolas (p. ej., fertilizantes), detergentes, catalizadores, productos químicos, así como ingredientes biológicamente activos. De acuerdo con una realización, los ingredientes biológicamente activos incluyen Ingredientes Farmacéuticos Activos (APIs) e ingredientes para uso cosmético, veterinario y para plantas.

De acuerdo con una realización, el API se selecciona de fármacos pertenecientes a diversas categorías terapéuticas tales como agentes antiinfecciosos, antibacterianos, antihistamínicos y descongestionantes, agentes antiinflamatorios, antiparasitarios, antivirales, antifúngicos, amebicidas o agentes tricomonocidas, analgésicos, antiartríticos, antipiréticos , antiasmáticos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, antineoplásicos, antipsicóticos, antihipertensivos, expectorantes, electrolitos, laxantes, fitofármacos, relajantes musculares y diuréticos. De acuerdo con una realización, el API puede ser una combinación de dos o más fármacos. La cantidad de API puede variar dependiendo de diversos factores, por ejemplo, la aplicación terapéutica prevista, la forma de dosificación, el régimen de dosificación, la población de pacientes, etc. De acuerdo con algunas de las realizaciones, la cantidad de API es adecuada, una que proporciona la dosis terapéutica aprobada por una agencia reguladora, como la USFDA.

De acuerdo con una realización, el material en polvo incluye además aglutinante(s) tales como patata, trigo o maíz, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), goma guar, pectina, gelatina, alginato de sodio y similares adecuados para uso farmacéutico. De acuerdo con una realización específica, el aglutinante es una polivinilpirrolidona como PVP K30, PVP K90 y similares.

La cantidad de aglutinante(s) puede depender del tipo y la cantidad de API y otros ingredientes. De acuerdo con una realización, la cantidad de aglutinante(s) puede oscilar entre 2,5% y 5%.

De acuerdo con una realización, los gránulos obtenidos por el proceso se mezclan con aditivos, modificadores o excipientes convencionalmente conocidos y se procesan adicionalmente en formas de dosificación farmacéutica como tabletas y cápsulas.

El uno o más excipiente(s) incluyen cualquier excipiente farmacéuticamente (o fisiológicamente) aceptable adecuado para su uso con los APIs tales como desintegrantes, lubricantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascarantes del sabor, diluyentes, deslizantes, humectantes, ácidos efervescentes parejas ácido-base, colorantes o combinaciones de estos usados convencionalmente.

Parámetros como el tiempo de residencia bajo, baja temperatura dentro del procesador y la ausencia de requisitos de una etapa de secado separado, por ejemplo, secado térmico, mecánico, dieléctrico, supercrítico, natural o convectivo, hacen que el procesador divulgado y el proceso sean adecuados para la granulación de la mezcla que comprende ingredientes sensibles a la humedad y/o al calor.

El proceso tiene la capacidad de producir gránulos casi esféricos y uniformes directamente sin requerir una etapa de secado fuera del procesador.

Ejemplos

Ejemplo 1A

Composición cuantitativa:

Se pesaron y dispensaron el clorhidrato de metformina y la polivinilpirrolidona. El clorhidrato de metformina se diluyó y la polivinilpirrolidona se hizo pasar a través de la malla #40 y se mezcló con metformina HCl durante aproximadamente 5 minutos en un mezclador en V.

Procesador: Omega 20P STEER Engineering Private Limited

Configuración de tornillo para L/D 60:

Perfil de temperatura del barril (°C):

Parámetros de procesamiento: Velocidad de alimentación - 10,0 kg/hora, del tornillo - 800 rpm, absorción de fluido -6-7 % p/p

Resultados: D istribución del tamaño de partícula [Tamiz no. (% peso acumulado retenido)]

#30 (17,71), #40 (29,63), #60 (54,94), #80 (72,88), #100 (81,68), Diámetro medio = 300 micras

Parámetros para gránulos: Densidad aparente (g/cc) = 0,416, Densidad compactada (g/cc) = 0,572, Índice de compresibilidad (%) = 27,273, Relación de Hausner = 1,375, LOD (%) = 1.01

Se obtuvieron gránulos con una carga de fármaco del 95% que fluían libremente y eran altamente comprimibles usando un procesador de lóbulos fraccionarios.

Relación de aspecto:

La relación de aspecto es la relación entre el diámetro mínimo y el diámetro máximo. Cuantifica la redondez de un objeto. Una relación de aspecto de 1 representa un círculo.

La relación de aspecto de los gránulos se calculó usando un Sistema de Medición de Video (VMS-3020F).

Se tomaron gránulos retenidos #40 y se mantuvieron sobre la pantalla de VMS. El aumento se ajustó para obtener una imagen clara de la partícula de gránulos. El diámetro mínimo y máximo se midió utilizando la regla digital en VMS-3020F. La medición se realizó para alrededor de 20 partículas. Asimismo, se capturaron imágenes para el mismo. A continuación, se calculó la relación de aspecto utilizando los valores de diámetro mínimo y máximo. Se calculó el % RSD y se encontró que estaba dentro de los límites. Se calculó la relación de aspecto de las partículas individuales y se calculó la relación de aspecto media de las 20 partículas.

Se observa constantemente que la relación de aspecto promedio está entre 0,8 y 1

Ejemplo 1B

Fórmula:

Se pesaron y dispensaron el clorhidrato de metformina y la polivinilpirrolidona. El clorhidrato de metformina se diluyó y la polivinilpirrolidona se hizo pasar a través de la malla #40 y se mezcló con metformina HCl durante aproximadamente 5 minutos en un mezclador en V.

Procesador: Omega 20P,

Configuración de tornillo para L/D 60:

Perfil de temperatura del barril (°C):

* e n tra d a d e a g u a m e d ia n te b o m b a p e r is tá lt ic a

Parámetros de procesamiento: Velocidad de alimentación: 10,0 kg/hora, velocidad del tornillo: 800 rpm, absorción de fluido: 6-7 % p/p

Resultados: Distribución del tamaño de partícula [Tamiz no. (% peso acumulado retenido)]

#30 (20,34), #40 (33,52), #60 (59,77), #80 (73,58), #100 (80,80), Diámetro medio = 330 micras

Parámetros para gránulos: Densidad aparente (g/cc) = 0,415, Densidad compactada (g/cc) = 0,562, Índice de compresibilidad (%) = 26,087, Relación de Hausner = 1,353, LOD (%) = 1.06

Se obtuvieron gránulos con una carga de fármaco del 97% que fluían libremente y eran altamente comprimibles utilizando un procesador de lóbulos fraccionarios.

Ejemplo 2: Granulación húmeda

Tabla 4: Composición cuantitativa de los gránulos de metformina del Ejemplo 2

Procedimiento: Se pesaron y dispensaron el clorhidrato de metformina y otros excipientes. El clorhidrato de metformina se hizo pasar a través de la malla #20 para eliminar los grumos. Se hizo pasar PVP K30, almidón pregelatinizado y PVP K90 a través de la malla #60 y se añadieron al clorhidrato de metformina. Se mezcló durante 2­ 3 minutos y se almacenó en bolsas de plástico herméticamente cerradas.

Configuración de procesador:

Máquina: Omega 20P, L/D: 60, longitud FLE = 2,5 %

Configuración de tornillos: la Tabla 5 a continuación proporciona la configuración de tornillos del procesador para el ejemplo 2.

$ Zona de transporte/ zona de adición de agua

Lista de abreviaturas de elementos

RSE - Elemento de tornillo a la derecha, RFV - Elemento de pala de tramo regular, RFN - Elemento de pala de tramo regular a normal, NRF - Normal a RFV (elemento de transición), RKB- Bloque de amasado a mano derecha, FKB-Bloque de amasado fraccionario

Temperatura Barril (°C): La Tabla 6 a continuación proporciona el perfil de temperatura del barril del procesador para el Ejemplo 2.

Tabla 6: Perfil de temperatura del barril para el ejemplo 2

Condiciones de procesamiento:

Velocidad de alimentación: 150 g/minuto; Velocidad del tornillo: 500 rpm; absorción de fluidos: 4,5 ml/minuto Resultados

1. Distribución del tamaño de partícula de los gránulos (Núm. de tamiz; % acumulado retenido):

# 20 = 25.40, # 40 = 48.08, # 60 = 60.97, # 80 = 67.90, # 100 = 74.23

2. Propiedades del gránulo:

Densidad aparente (g/cc) = 0,402; Densidad compactada (g/cc) = 0,566; Índice de compresibilidad (%) = 28,986; Relación de Hausner = 1,408; Humedad por KF = 0,9%

Observaciones: Se puede realizar una granulación eficiente con una carga de fármaco de hasta el 95 % con longitud de FLE(s) del 2,5 % en la zona de granulación.

Ejemplo 3: Granulación húmeda

Tabla 7: Composición cuantitativa de los gránulos de metformina del Ejemplo 3

Procedimiento: Todos los ingredientes se pesaron y dispensaron. El clorhidrato de metformina se diluyo haciéndolo pasar a través de la malla #20. Todos los demás excipientes se hicieron pasar a través de la malla #60 y se añadieron a la metformina HCl diluido. La mezcla se mezcló durante aproximadamente 2-3 minutos y después se alimentó al procesador de doble tornillo.

Configuración del procesador:

Máquina: Omega 20P, L/D= 60 (STEER, India),

Configuración de tornillos: la Tabla 8 a continuación proporciona la configuración de tornillos del procesador para el ejemplo 3.

Tabla 8: configuración de tornillo para Ejemplo 3

CHS = Chaflan y Etapa.

Temperatura Barril (°C): La Tabla 9 a continuación proporciona el perfil de temperatura del barril del procesador para el Ejemplo 3.

Tabla 9: Perfil de temperatura del barril para el Ejemplo 3

Parámetros de procesamiento/máquina: velocidad del tornillo 800 rpm, velocidad de alimentación 20 Hz (200,0 g/min), absorción de fluido 7 % p/p

Resultados

1. D istribución del tamaño de partícula (Núm. de tamiz; % Peso acumulado retenido):

#20 = 16.12, #40 = 49.77, #60 = 66.00, #100 = 76.27,

Diámetro medio 430 micras

2. Propiedades del gránulo:

Densidad aparente (g/cc) = 0,500, Densidad compactada (g/cc) = 0,625, Índice de compresibilidad (%) = 20,00, Relación de Hausner = 1,25, Pérdida por secado (%p/p) = 1.06

Ejemplo 4

Evaluación comparativa de la influencia de la geometría de lóbulos fraccionarios y la geometría bilobulada (en la configuración de tornillo de un procesador de doble tornillo) en un proceso de granulación activada por agua (granulación húmeda) en las características de los gránulos.

Tabla 10: Composición cuantitativa de los gránulos de metformina HCl del ejemplo 4

Procedimiento: La granulación se realizó usando un procesador de doble tornillo co-rotativo (STEER) de 20 mm que tenía una relación de longitud a diámetro (L/D) de 9 y Do/Di de 1,71. Se realizaron dos conjuntos principales de ensayos. Un conjunto de ensayos usando elementos bilobulados en la zona de amasado (30 mm) de la configuración de tornillo (sin elementos fraccionarios) y a una velocidad de tornillo de 1000 rpm, denominados en lo sucesivo el presente documento ensayos BLP. Otro conjunto de ensayos usando elementos de lóbulos fraccionarios en la zona de amasado (30 mm) de la configuración del tornillo y a una velocidad del tornillo de 1000 rpm, denominados en lo sucesivo en el presente documento ensayos FLP.

El polvo pre humectado (8% p/p de agua) se alimentó usando un alimentador en el barril. Se hizo pasar por la zona de amasado del barril y se descargó la masa de gránulos húmedos. La masa de gránulos húmedos se secó en un horno de aire caliente a 50 °C hasta el LOD de 1,5 % p/p. Los gránulos secos se caracterizaron por tamaño de partícula, friabilidad, morfología y porosidad (usando Micromeritics Auto Pore IV 9500 V1.09.

Para cada conjunto de ensayos, el proceso se repitió a diferentes velocidades de alimentación de (30, 60 y 120 g/min) y se recogieron las poblaciones de gránulos correspondientes. Por lo tanto, los ensayos llevados a cabo con elementos bilobulados en la zona de amasado de la configuración de tornillo y a a) velocidad de alimentación de 30 g/min se designan como BLP 1, b) velocidad de alimentación de 60 g/min se designan como BLP 2 y c) velocidad de alimentación de 120 g/min se designan como BLP 3. De manera similar, los ensayos llevados a cabo con elementos fraccionarios en la zona de amasado de la configuración del tornillo y a- a) velocidad de alimentación de 30 g/min se designan como FLP 1, b) velocidad de alimentación de 60 g/min se designan como FLP 2 y c) velocidad de alimentación de 120 g/min se designan como FLP 3.

Tabla 11: Parámetros de procesamiento

La Tabla 12, Figura 1 y la Tabla 13, Figura 2 muestran las configuraciones de tornillos para los ensayos BLP y FLP.

Tabla 12: Configuración de torn illos para ensayos de BLP

Tabla 13: Configuración de torn illos para ensayos de FLP

Comparación de propiedades de gránulos obtenidos de BLP y FLP:

La masa húmeda de cada prueba se secó en un horno de aire caliente a 50 °C hasta que la pérdida por secado estuvo por debajo del 1,5 % p/p. Los gránulos secos se caracterizaron por tamaño y forma de partícula, friabilidad, fluidez y porosidad.

Los gránulos de los lotes BLP1 y FLP 1 se lubricaron con estearato de magnesio al 0,5 % y se comprimieron en tabletas en una máquina troqueladora circular de 11 mm en una máquina de compresión rotatoria con un peso medio de 525 mg. También se evaluaron las propiedades físicas de las tabletas.

1. Análisis de tamaño y forma de partículas:

Los gránulos se colocaron en un tamiz vibrador durante 5 min a una amplitud de 2 mm usando una serie de tamices (150, 180, 250, 420, 600 y 850 gm). Se determinó la cantidad de gránulos retenidos por cada uno de los tamices. El análisis de tamiz se realizó utilizando un agitador de tamiz (Electrolab, India).

Tabla 14: D istribución del tamaño de partículas de los gránulos

Observaciones: Los valores D50 de los gránulos obtenidos de los ensayos BLP y FLP se muestran en la Figura 3. Se observó que el valor D50 para el FLP es independiente de la velocidad de alimentación. Además, los gránulos de BLP son claramente más grandes en comparación con los gránulos de FLP para todos los lotes. Por lo tanto, el potencial de sobre granulación es mayor en BLP en comparación con FLP. Sin embargo, no existe una diferencia significativa en los finos, lo que indica que la fracción de polvo que no se granula no es diferente en el caso de ambas geometrías. Además, se observó que el diámetro medio de las partículas de los gránulos producidos a partir de los ensayos FLP se mantuvo constante y no se vio afectado significativamente por el cambio en la velocidad de alimentación en comparación con los gránulos producidos a partir de los ensayos BLP.

Para comprobar la morfología de los gránulos, se aislaron y fotografiaron las partículas mayores de 850 gm (Figura 4A y 4B). Se ve que, los gránulos de ensayos de FLP producidos usando geometría fraccionaria, tienen una morfología simétrica más cercana al esferoide, en comparación con los gránulos de forma de varilla alargada, de ensayos de FLP producidos usando geometría bilobulada.

2. Prueba de friabilidad para gránulos:

La resistencia a la tracción de los gránulos se determinó evaluando la friabilidad de los gránulos usando un Friabilator (Electrolab, India) y análisis de tamiz comparativo antes y después de la prueba. El Friabilator se hizo funcionar a 25 rpm durante 10 minutos sometiendo 10 gramos de gránulos a golpes de caída con 20 perlas de acero inoxidable (diámetro medio 4 mm). A continuación, se retiraron las perlas y los gránulos se sometieron a análisis de tamiz.

Observaciones: Las Figuras 5A y 5B ilustran el efecto de la prueba de friabilidad en los valores D50 de las partículas obtenidas de los ensayos BLP y FLP. La mejor simetría de los gránulos de los ensayos de FLP parece ser responsable de la friabilidad significativamente menor de los gránulos en las tres velocidades de alimentación diferentes. Hubo una reducción del 25 al 30 % en el valor D50 para los gránulos de los ensayos con BLP, mientras que, en el caso de los gránulos de los ensayos con FLP, la reducción fue significativamente menor (reducción del 10 al 15 %). Esto puede atribuirse a la forma simétrica de las partículas de FLP que dan lugar a una resistencia a la tracción inherentemente mayor.

3. Propiedades de flu jo :

Las propiedades de flujo de los gránulos se midieron en términos de densidad aparente (BD), densidad compactada (TD), ángulo de reposo, relación de Hausner (HR) e índice de Carr (IC).

Tabla 15: Propiedades de flu jo de gránulos de BLP y FLP

Observaciones: No hay una diferencia significativa en los valores de densidad aparente de los gránulos de los ensayos BLP y FLP. Sin embargo, el ángulo de reposo de los gránulos de los ensayos de FLP es significativamente menor que el de los gránulos de los ensayos de BLP para los tres lotes. El ángulo de reposo más bajo indica mejores propiedades de flujo para los gránulos de FLP debido a su morfología esférica.

4. Porosidad

Para la determinación de la porosidad, se seleccionaron gránulos de los ensayos BLP1 y FLP1. Estos dos lotes tenían una distribución de tamaño de partícula similar. Los gránulos de cada lote se clasificaron por tamaño a través de un tamiz #40 y la fracción retenida en el tamiz #60 se sometió a evaluación de porosidad utilizando el medidor de porosidad de mercurio de alta presión (AutoPore IV 9500 V1.09, Micromeritics Instrument Corporation).

Tabla 16: Porosidad de los gránulos de BLP y FLP

Observaciones: Se observó que los valores de tamaño de poro medio, diámetro de poro promedio y densidad esquelética aparente fueron significativamente más altos en los gránulos obtenidos de los ensayos de FLP en comparación con los gránulos de los ensayos de BLP. El diámetro medio de poro (área) de los gránulos obtenidos de los ensayos de FLP aumentó 6 veces, el diámetro promedio de poro en más de un 50 % y la densidad esquelética aparente en más de un 25 %. La diferencia insignificante en el % de porosidad necesita más investigación para comprender su relevancia para las diferencias observadas con el diámetro de poro promedio, la densidad esquelética y el diámetro de poros medio de los gránulos.

5. Propiedades de la tableta:

Se evaluó la variación de peso, la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de las tabletas.

Observaciones: Las tabletas preparadas a partir de gránulos de ensayos BLP mostraron una variación de peso significativamente mayor en comparación con las preparadas a partir de gránulos de ensayos FLP. Esto puede deberse a la forma irregular de las partículas que dificulta visiblemente el flujo de los gránulos desde la tolva. Los gránulos de los ensayos de FLP exhibieron un control más estricto sobre la variación de peso y la friabilidad en comparación con los gránulos de los ensayos de BLP. Esto puede atribuirse al mejor flujo y al mayor diámetro de poro. La dureza y la friabilidad de las tabletas no fueron significativamente diferentes. El tiempo de desintegración de las tabletas preparadas a partir de gránulos de ensayos de FLP es marginalmente más rápido en comparación con los preparados a partir de gránulos de ensayos de BLP. Esto nuevamente puede atribuirse a la forma simétrica de los gránulos.

Comparación de Par durante el procesamiento de gránulos en ensayos BLP y FLP:

Evaluación de par: El par durante cada uno de los ensayos se midieron en línea cada 0,5 segundos usando un sistema de adquisición de par analógico y se analizó.

Observaciones: Se encontró que el par medio (Figura 6) y el perfil de par (Figura 7A, 7B y 7C) en el caso de las pruebas de FLP en las tres velocidades de alimentación diferentes mencionadas anteriormente eran significativamente más bajos en comparación con las pruebas de BLP. Se observa que el estado estable alcanzado con geometría de lóbulo fraccionario es más consistente sin perturbaciones repentinas. El par medio observado con geometría de lóbulo fraccionario no mostró ningún cambio con la velocidad de alimentación posiblemente debido a que no hubo estancamiento (ausencia de puntos muertos o puntos calientes).

Para entender esto mejor, se realizó una simulación matemática para ambas geometrías (bilobulado y fraccionario) para mapear el campo de presión usando modelos de elementos finitos.

Modelado matemático:

Para la investigación numérica se consideraron perfiles bi-lobulares y de lóbulos fraccionarios de 10 mm de espesor formando el dominio de cálculo. Estos lóbulos estaban pivotados en los centros de dos orificios cilíndricos que se cruzan y que forman las paredes estacionarias en el trabajo de modelado. Estos lóbulos forman los límites móviles en la misma dirección sobre el punto de pivote (co-rotación). El análisis de estado estable se llevó a cabo con una orientación entre los lóbulos de 45° y 90°.

Se escribió la simulación numérica (ANSYS 16) usando el método de volumen finito para la discretización de las leyes de conservación en tres dimensiones y el equilibrio local en cada celda discretizada para establecer el "volumen de control". La celda discretizada se sometió a deformación usando la ecuación de difusión por desplazamiento.

Se capturaron campos de presión y esfuerzo de cizallamiento de la pared en forma de contornos de color para los perfiles de BLP y FLP. Se observó que la variación del cizallamiento de la pared es más pronunciada en el caso del BLP, quizás la causa de la variación del par. Los contornos de presión mostraron una asimetría significativa entre los lados derecho e izquierdo.

Observaciones

La comparación de los parámetros de pary los atributos de los gránulos para los ensayos BLP y FLP indican lo siguiente:

1) El FLP proporciona un par uniforme que demuestra un estado estable en un intervalo mucho más amplio de rendimiento.

2) El trabajo más uniforme realizado ha dado como resultado partículas de forma simétrica por el FLP.

3) Una mejor simetría de las partículas ha dado como resultado atributos deseables como el flujo y la friabilidad. 4) Un par promedio más bajo se traduce en una SME (Energía Mecánica Específica) más baja, lo que da como resultado una estructura porosa en particular.

5) El modelado matemático indica que el par inconsistente en el BLP se debe a la alta presión de la pared que indica la presencia de puntos calientes.

Aplicabilidad industrial

El proceso y el procesador divulgados proporcionan un sistema continuo eficiente y rentable para obtener gránulos secos y uniformes.

El proceso divulgado es escalable y adecuado para la producción rápida de grandes volúmenes de gránulos uniformes que están listos para ser procesados en formas de dosificación unitaria como tabletas y cápsulas.

El uso de una cantidad óptima del fluido suficiente para granular el material en polvo, pero no para humedecerlo en exceso, combinado con la configuración del procesador de doble tornillo como se divulga proporciona gránulos secos de tamaño uniforme sin requerir una etapa separada de secado y/o molienda. Los gránulos obtenidos tienen propiedades de gránulo deseables como la capacidad de fluir libremente, la compresibilidad, la distribución del tamaño de partícula requerida y la resistencia del gránulo. La distribución del tamaño de partícula de la salida del compuesto se controla colocando los FLE de forma adecuada en la configuración del tornillo, así como variando la temperatura del barril o la velocidad del tornillo.

Además, el proceso divulgado proporciona control sobre la relación entre el auxiliar de granulación y la mezcla que se granula introduciendo el fluido a una velocidad constante durante todo el proceso de granulación.

El procesador provisto también es adecuado para composiciones con alta carga de fármaco. Debido a las capacidades de mezcla eficientes de los FLE(s), las composiciones con una alta carga de fármaco se pueden estar compuestos con una cantidad mínima de excipientes, por debajo del 5 % p/p de la composición.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un procesador de lóbulos fraccionario que comprende

a. un barril con medios de calentamiento y enfriamiento que tiene dos orificios paralelos que se cruzan de igual diámetro, en donde la distancia entre centros de los dos orificios es menor que el diámetro del orificio;

b. un árbol acoplado con una pluralidad de elementos de tornillo para formar un tornillo dentro de cada orificio, en donde los tornillos están engranados entre sí,

caracterizado en que

los tornillos forman al menos cuatro zonas dentro del barril, las zonas que comprenden

1. una zona de entrada que comprende al menos un elemento de pala de tramo profundo en cada tornillo de engrane para recibir una mezcla de entrada que comprende una sustancia activa y un excipiente, en donde el elemento de pala de tramo profundo es un elemento que define un ángulo agudo socavado, en donde el ángulo agudo es medido en una dirección de flujo del material;

ii. una zona de granulación que consiste únicamente en elementos de lóbulos fraccionarios y que tiene una disposición para introducir humedad o una solución aglutinante, para granular la sustancia activa y el excipiente para formar gránulos húmedos;

iii. zona de secado para secar los gránulos húmedos;

iv. una zona de descarga para descargar los gránulos;

en donde la zona de granulación está ubicada antes de la zona de descarga y después de la zona de entrada; en donde la zona de secado tiene uno o más elementos de lóbulos fraccionarios en cada eje; y en donde la zona de granulación tiene una pluralidad de elementos de lóbulos fraccionarios en cada eje.

2. El procesador de lóbulos fraccionarios según la reivindicación 1, en donde desde la zona de granulación hasta la zona de descarga, al menos un cuarto de cada tornillo de engrane comprende elementos de lóbulos fraccionarios.

3. El procesador de lóbulos fraccionarios según la reivindicación 1, en donde desde la zona de granulación hasta la zona de descarga de cada tornillo engranado comprende únicamente elementos de lóbulos fraccionarios.

4. El procesador de lóbulos fraccionarios según la reivindicación 1, en donde desde la zona de granulación hasta la zona de descarga de cada tornillo engranado comprende una pluralidad de al menos dos elementos de lóbulos fraccionarios diferentes.

5. El procesador de lóbulos fraccionarios según la reivindicación 1, en donde al menos uno de los elementos fraccionarios en la zona de granulación tiene un primer lóbulo que define un primer ángulo de punta, un segundo lóbulo que define un segundo ángulo de punta y un tercer lóbulo que define un tercer ángulo de punta que es diferente del primer ángulo de punta y el segundo ángulo de punta.

6. El procesador de lóbulos fraccionarios según la reivindicación 1, en donde al menos uno de los elementos fraccionarios en la zona de granulación tiene un tramo continuo formado helicoidalmente en el mismo que tiene una derivación 'L', en donde el tramo se transforma al menos una vez de un tramo de lóbulo en un tramo de lóbulo no entero en una fracción de la derivación 'L' y se transforma de nuevo en un tramo de lóbulo entero en una fracción de la derivación 'L' o el tramo se transforma al menos una vez de un tramo de lóbulo no entero a un tramo de lóbulo entero en una fracción de la derivación 'L' y se transforma de nuevo en un tramo de lóbulo no entero en una fracción de la derivación 'L'.

7. El procesador de lóbulos fraccionarios según la reivindicación 1, en donde al menos uno de los elementos fraccionarios en la zona de granulación tiene una derivación 'L' y al menos un tramo continuo formado helicoidalmente en el mismo y en donde el tramo se transforma al menos una vez desde un primer tramo de lóbulo no entero en un segundo tramo de lóbulo no entero en una fracción de la derivación 'L' y se transforma de nuevo al primer tramo de lóbulo no entero en una fracción de la derivación 'L'.

8. El procesador de lóbulos fraccionarios según la reivindicación 1, en donde el procesador de lóbulos fraccionarios tiene una configuración de tornillo tal que la zona de entrada comprende uno o más elementos seleccionados de un grupo que consta de elementos SSV y SSV-3RSE y la zona de granulación comprende uno o más elementos seleccionados de un grupo formado por 3DSA y FKB.

9. Un método de granulación en el procesador de lóbulos fraccionarios de la reivindicación 1 que comprende las etapas de:

a) introducir en la zona de entrada una mezcla de entrada que comprende una sustancia activa y/o un excipiente;

b) hacer pasar la mezcla de entrada a través de la zona de granulación que consta únicamente de elementos fraccionarios, en donde no se introduce más del 20 % p/p de humedad de la mezcla de entrada por minuto en la mezcla mientras se procesa la mezcla con los elementos fraccionarios, para formar una masa húmeda;

c) hacer pasar la masa húmeda a través de una zona de secado, en donde la temperatura del barril se establece a una temperatura de al menos dos veces la temperatura del barril de la zona de granulación;

d) hacer pasar los gránulos por una zona de descarga hacia la salida del barril;

e) recoger los gránulos.

10. El método según la reivindicación 9, en donde la relación de aspecto de los gránulos está en el intervalo de 0,8 a 1.