JP2023024997A - 処理装置及び粉末の造粒のためのプロセス - Google Patents

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Abstract

【課題】流れ強度及び細粒強度などの望ましい特性を有する対称形状の粒子を造粒する方法を提供する。【解決手段】共回転ツインスクリュー押出機(以下押出機とする)において粉末を造粒する方法である。押出機の搬送ゾーン、次いで混合ゾーンに、粉末及び造粒液を連続的に導入することと、押出機の造粒ゾーンに粉末及び造粒液を通して、湿った細粒を形成することと、押出機の乾燥ゾーンに、湿った細粒を通すことと、乾燥ゾーンから排出ゾーンに、取得した乾燥した細粒を通すことと、押出機から細粒を連続的に排出することと、を含み、押出機は、流動層処理装置ではなく、造粒ゾーン及び乾燥ゾーンは、1つ以上のフラクショナルローブ処理装置を含み、造粒ゾーンは、乾燥ゾーン及び排出ゾーンの上流及び混合ゾーンの下流に位置し、混合ゾーン、造粒ゾーン、乾燥ゾーン、及び排出ゾーンのそれぞれは、押出機により順に別個に形成される、方法である。【選択図】図1

Description

本開示は、造粒の分野に関する。より詳細には、本開示は、粉末材料の造粒のためのプロセス及びシステムに関する。
造粒は、粉末材料の大きさを拡大するプロセスである。粉末などの固体の場合、粒子の表面積が化学反応の速度を決める際に重要となる。化学反応は、微粒子で生じる可能性がその他の場合よりもはるかに高い。溶解速度に与える粒径の影響は、反応速度に与える粒径の影響と同様である。粒子の大きさ及び形態は、製品についての顧客の感じ方、したがって製造会社の評判に直接関連し得る。これは、粒径が製品の享受に影響し得る食品及び香味料の場合に特に当てはまる。医薬品工業では、造粒を使用して、粉末を錠剤及びカプセルなどの剤形に処理する。出発原料(薬物原料及び添加剤)の粒度分布(PSD)及び形態などの特性は、薬物製品の製造(流動性、混合均一性、適合性など)に影響を与えるだけでなく、薬物製品の品質にもかなり影響を与える。
米国特許第7,910,030号及び米国特許第8,231,375号は、湿式造粒のためのツインスクリュー造粒機を使用するプロセスを開示している。開示されたプロセスは、粉末材料の濃度が7.5~8.5重量%の水性造粒液の使用を伴う。プロセスは、細粒がツインスクリュー造粒機から排出された後に余分な造粒液を除去する乾燥ステップを必要とする。したがって、プロセスが連続プロセスとして記載されているが、乾燥ステップをツインスクリュー造粒機の外部で行わなければならない。
連続ツインスクリュー造粒機を使用して細粒を調製する現在公知の方法により、2峰性又は3峰性の粒度分布、不規則な粒子形状、不十分なプロセス制御、及び定常状態の欠如が生じる。流れ強度及び細粒強度などの望ましい特性を有する対称形状の粒子を提供する、連続的な造粒プロセスが必要である。より詳細には、所望の粒度分布を有する乾燥した細粒を直接提供することにより、後処理ステップを最小限にする、又はなくす、連続的な造粒プロセスが必要である。
加えて、当技術分野で周知のように、ツインスクリュー処理装置及びプロセスは、スクリュー速度、供給速度、バレル温度、トルク、製品温度、滞留時間などのいくつかの独立変数及び従属変数により、かなり予測不可能であり、依然として、最適なプロセスパラメータ又は生産品の製品特性を予測するための正確な解決法を開発する必要がある。米国特許第6,783,270号、米国特許出願公開第2014/0036614号、及び米国特許出願公開第2016/0279828号は、スクリュー要素のフラクショナルジオメトリについて記載している。しかしながら、これらの要素の可能性を様々な適用において最適に使用することにより、最適化されたプロセスを開発又は駆使して所望の製品特性を得ることについて、以下の開示で詳細に説明する。
フラクショナルローブ処理装置を開示する。フラクショナルローブ処理装置は、直径の等しい2つの平行なたが性に交差する穴を有する加熱手段及び冷却手段を有し、2つの穴の中心距離が穴の直径より小さいバレルと、複数のスクリュー要素に連結されて、各穴の中にスクリューを形成するシャフトであって、スクリューが噛み合い、スクリューがバレル内に少なくとも3つのゾーンを形成するシャフトとを備え、ゾーンが、活性物質及び添加剤を含む投入混合物を受けるための、少なくとも1つの深型フライトショベル要素を噛み合う各スクリューに備えている吸入ゾーンと、水分又は結合剤溶液を導入し、活性物質及び添加剤を造粒するための手段を有する、フラクショナルローブ要素のみから構成されている造粒ゾーンと、湿った細粒を乾燥させるための任意選択的な乾燥ゾーンと、細粒を排出するための排出ゾーンとを含み、造粒ゾーンが排出ゾーンの前及び吸入ゾーンの後に位置し、乾燥ゾーンが各シャフトに1つ又は複数のフラクショナルローブ要素を有し、造粒ゾーンが各シャフトに複数のフラクショナルローブ要素を有する。
造粒の方法も開示される。方法は、
a)活性物質、結合剤、水、及び場合により添加剤を含む投入混合物を、フラクショナルローブ処理装置の吸入ゾーンに導入するステップと、
b)フラクショナル要素のみから構成されている造粒ゾーンに投入混合物を通すステップと、
c)搬送要素を備えている搬送ゾーンを通して細粒を搬送し、出口に向けるステップと、
d)湿った細粒を集めて、乾燥による損失が1.5%w/w未満になるまで乾燥させるステップと、
を含む。
本開示の実施形態によるフラクショナルローブ処理装置のスクリュー構成を示す図である。 本開示の実施形態による2ローブ処理装置のスクリュー構成を示す図である。 本開示の実施形態によるによる2ローブ処理装置(BLP)の実験及びフラクショナルローブ処理装置(FLP)の実験から得られた細粒のD50値を示す図である。 図4Aは、本開示の実施形態による2ローブ処理装置(BLP)の実験から得られた850μm超の細粒の形態を示す図であり、図4Bは、本開示の実施形態によるフラクショナルローブ処理装置(FLP)の実験から得られた850μm超の細粒の形態を示す図である。 本開示の実施形態による2ローブ処理装置(BLP)の実験から得られた細粒のD50値に与える破砕性試験の影響を示す図である。 本開示の実施形態によるフラクショナルローブ処理装置(FLP)の実験から得られた細粒のD50値に与える破砕性試験の影響を示す図である。 本開示の実施形態による2ローブ処理装置(BLP)の実験及びフラクショナルローブ処理装置(FLP)の実験における平均トルクを示す図である。 本開示の実施形態による2ローブ処理装置(BLP)の実験及びフラクショナルローブ処理装置(FLP)の実験における、3つの異なる供給速度でのトルクプロファイルのうちの1つを示す図である。 本開示の実施形態による2ローブ処理装置(BLP)の実験及びフラクショナルローブ処理装置(FLP)の実験における、3つの異なる供給速度でのトルクプロファイルのうちの1つを示す図である。 本開示の実施形態による2ローブ処理装置(BLP)の実験及びフラクショナルローブ処理装置(FLP)の実験における、3つの異なる供給速度でのトルクプロファイルのうちの1つを示す図である。 様々なタイプのフラクショナルローブ要素の設計を示す図である。 様々なタイプのフラクショナルローブ要素の設計を示す図である。
本開示は、細粒を調製するためのフラクショナルローブ処理装置(FLP)及びプロセスに関する。フラクショナルローブ処理装置は、造粒ゾーンにおいてスクリュー構成がフラクショナルローブ要素から構成されているという点で、ツインスクリュー処理装置である。フラクショナルローブ処理装置及びプロセスにより形成される細粒は、自由に流動する能力、良好な圧縮性、狭い粒度分布、及び最適な強度などの重要な特性を有する。細粒は、錠剤及びカプセルなどの医薬品単位剤形に製剤化するのに適している。
フラクショナルローブ処理装置は、粉末材料、すなわち1つ又は複数の成分、1つ又は複数の結合剤、及び場合により1つ又は複数の他の添加剤を受けるための粉末吸入ゾーンと、最適量の流体を受けるための流体吸入ゾーンと、混合物を造粒するための造粒ゾーンと、細粒を直接集めるための排出ゾーンとを主に含む。排出ゾーンを、湿った粒状の塊を乾燥させるのに適した温度まで加熱することができるため、乾燥ゾーンと呼ぶことができる。乾燥及び排出ゾーンを、単一の乾燥及び排出ゾーンを形成するように構成してもよい。流体吸入ゾーンは造粒ゾーン内にあって、流体吸入ゾーン及び造粒ゾーンを、単一の造粒ゾーンを形成するように構成してもよい。流体を含む水を導入するとき、流体吸入ゾーンを水分導入ゾーンと呼ぶこともできる。
主な実施形態において、本開示は、
a.直径の等しい2つの平行な互いに交差する穴を有する加熱手段及び冷却手段を有し、2つの穴の中心距離が穴の直径より小さいバレルと、
b.複数のスクリュー要素に連結されて、各穴の中にスクリューを形成するシャフトであって、スクリューが噛み合い、スクリューがバレル内に少なくとも3つのゾーンを形成するシャフトと、
を備え、ゾーンが、
i.活性物質及び添加剤を含む投入混合物を受けるための、少なくとも1つの深型フライトショベル要素を噛み合う各スクリューに備えている吸入ゾーンと、
ii.水分又は結合剤溶液を導入し、活性物質及び添加剤を造粒するための手段を有する、フラクショナルローブ要素のみから構成されている造粒ゾーンと、
iii.湿った細粒を乾燥させるための任意選択的な乾燥ゾーンと、
iv.細粒を排出するための排出ゾーンと、
を含み、造粒ゾーンが排出ゾーンの前及び吸入ゾーンの後に位置し、乾燥ゾーンが各シャフトに1つ又は複数のフラクショナルローブ要素を有し、造粒ゾーンが各シャフトに複数のフラクショナルローブ要素を有する、フラクショナルローブ処理装置に関する。
吸入ゾーンは、1つ又は複数のショベル要素を有する。加えて、吸入ゾーンは、供給物の吸入を連続的に助ける1対又は複数対の深型フライトショベル要素を有する。「深型フライトショベル」という用語は、米国特許出願公開第2008/0056058号に開示された要素に関して理解することができる。
ショベル要素は、前方への搬送能力がより大きいフラクショナルローブ要素を有するスクリュー構成の吸入ゾーンで必要とされる。ショベル要素を吸入ゾーンで使用して、フラクショナルローブ処理装置の吸入能力を高めることが好ましい。特別ショベル型要素(SSV)及び特別ショベル-3RSE推移要素(SSV-3RSE)が、そのようなショベル要素の例である。SSVは、大量搬送に使用する3ローブ型ショベル要素である。SSV-3RSEは推移要素であり、通常、要素アセンブリでSSV要素と3RSE要素とをつなぐものとして使用されて、材料の平滑な流れをもたらす。そのような要素のスクリューフライトは、スノープラウの加工と同様の材料によりプラウに設計される。ショベル要素は、前方への搬送能力がより大きいフラクショナルローブ要素を有するスクリュー構成の吸入ゾーンで必要とされる。特に粉末の場合、ショベル要素は処理装置の吸入能力を高める。そのようなショベル要素の例は、レギュラーフライトショベル要素(RFV)、一条フライトショベル要素(SFV)、右回りショベル要素(RFV)である。また、RFN:右回り推移要素のように、いくつかの推移要素をショベル要素と共に使用してもよい。
フラクショナルローブ処理装置は、バレル及びスクリューのモジュラー設計を有する。FLPは交換可能な要素を有するため、それぞれ個々のスクリュー部分を搬送、混合、造粒などの特定の機能を実行するように設計することができ、したがって、スクリュー長さに沿った正確な状態の制御が可能になる。時間的制御及び空間的制御について、フラクショナルローブ処理装置は、供給物又は材料を順に移送する異なるゾーンから構成されていることを特徴とする。ゾーンは、搬送、混合、造粒などの特定の機能を実行するように設計されたスクリュー構成の部分を表す。これらの特定の機能の有効性は、スクリュー要素のジオメトリ及びゾーンの長さに大きく依存する。(1つ又は複数の)フラクショナルローブ要素(FLE)を、FLPの(1つ又は複数の)処理ゾーンに個々に又は組み合わせて適切に配置することにより、材料が特定のタイプの加工のみを受けることが可能になる。材料に対して行われる加工の量も、スクリュー速度、バレル温度、及びバレル長さを同時に操作しながら、FLPの処理ゾーンの念入りに作られたスクリュー構成を通る材料の動きを制御することによって、操作することができる。
造粒ゾーンは、1つ又は複数のフラクショナルローブ要素(FLE)を備える。その他のゾーンも1つ又は複数のFLEを備えることができる。使用する(1つ又は複数の)FLEのタイプは、所望の調合材料の特性に応じて決まる。(1つ又は複数の)FLEの例として、フラクショナルニーディングブロック(FKB)、右回りフラクショナルニーディングブロック(RFKB)、偏心フラクショナルニーディングブロック(EKB)、フラクショナル混合要素(FME)、偏心フラクショナル混合要素(EME)、連続混合要素(CME)、3ローブ右回りスクリュー要素(3RSE)、3ローブ動的撹拌要素(3DSA)、及び溶融形成要素(MFE)が挙げられるが、これに限定されない。
図8A及び図8Bは、本開示による様々な要素の設計を示す。
FKBは、フラクショナル部分を中央に有し、組立てを容易にするための2ローブ部分を両端部に有する、90°左回りツイストニーディングブロック要素である。FKBは、均一で強いせん断をもたらす。RFKBは、フラクショナル部分を中央に有し、組立てを容易にするための2ローブ部分を両端部に有する、90°右回りツイストニーディングブロック要素である。RFKBは、高いスミアリング作用をもたらす。EKBは、組立てを容易にするための2ローブ部分を両端部に有し、偏心フラクショナル3ローブ部分を中央に有する、90°右回りツイストニーディングブロック要素である。EKBは、せん断強度の低い、最高レベルのせん断均一性をもたらす。FMEは、フラクショナル4ローブ対要素である。FMEは、通常、アセンブリにおいて順方向(右回り)要素及び逆方向(左回り)要素の組で使用されて、効率的な混合のための完璧な組合せを形成する。これらの要素は、アセンブリにおける配向を容易にするために、一側(組立形状で要素の外面)に2ローブ輪郭の段を有する。FMEは、延伸及び大きい再配向を特徴とする。FMEは、超放射状せん断応力の作用を低減させ、均一な混合及び小さいせん断をもたらす。EMEは、偏心フラクショナル3ローブ要素である。EMEは、通常、アセンブリにおいて順方向(右回り)要素及び逆方向(左回り)要素の組で使用されて、効率的な混合のための完璧な組合せを形成する。この要素は、一側に2ローブ輪郭の段を有する。EMEは、低いせん断強度及び均一性をもたらす。CMEは、桜花型のフラクショナル5ローブ要素である。CMEは、通常、アセンブリにおいて順方向(右回り)要素及び逆方向(左回り)要素の組で使用されて、効率的な混合のための完璧な組合せを形成する。この要素は、一側に2ローブ輪郭の段を有する。CMEは、高いせん断強度及び均一性をもたらす。CMEは、分散混合に使用される。3RSEは、特別に設計された(1.3.80の比)3ローブ型の順方向搬送要素である。3LSEは、特別に設計された(1.3.80の比)3ローブ型の逆方向搬送要素である。3DSAは、順方向の混合及び搬送を促す、特別に設計された(1.3.80の比)3ローブ動的撹拌要素である。MFEは、3DSA部分が長さに沿ってより長いリードで平滑にツイストした、特別なタイプの要素である。MFEは、部分が固体に90°露出する(レギュラーニーディング要素の場合のように)ことをなくすのを助ける。
「活性物質」という用語は、本明細書で使用されるとき、プロセスの製品の医薬品有効成分又は主成分を意味する。
「添加剤」という用語は、本明細書で使用されるとき、処理装置において活性物質と共に処理可能な物質を意味する。特に断りのない限り、この用語は結合剤も含む。
本開示は、フラクショナルローブ処理装置についての以下の主な実施形態に関する。
実施形態において、本開示は、
a.直径の等しい2つの平行な互いに交差する穴を有する加熱手段及び冷却手段を有し、2つの穴の中心距離が穴の直径より小さいバレルと、
b.複数のスクリュー要素に連結されて、各穴の中にスクリューを形成するシャフトであって、スクリューが噛み合い、スクリューがバレル内に少なくとも3つのゾーンを形成するシャフトと、
を備え、ゾーンが、
i.活性物質及び添加剤を含む投入混合物を受けるための、少なくとも1つの深型フライトショベル要素を噛み合う各スクリューに備えている吸入ゾーンと、
ii.水分又は結合剤溶液を導入し、活性物質及び添加剤を造粒するための手段を有する、フラクショナルローブ要素のみから構成されている造粒ゾーンと、
iii.湿った細粒を乾燥させるための任意選択的な乾燥ゾーンと、
iv.細粒を排出するための排出ゾーンと、
を含み、造粒ゾーンが排出ゾーンの前及び吸入ゾーンの後に位置し、乾燥ゾーンが各シャフトに1つ又は複数のフラクショナルローブ要素を有し、造粒ゾーンが各シャフトに複数のフラクショナルローブ要素を有する、フラクショナルローブ処理装置に関する。
一態様において、本開示は、上記実施形態によるフラクショナルローブ処理装置に関し、噛み合う各スクリューの少なくとも4分の1が、造粒ゾーンから排出ゾーンまでフラクショナルローブ要素を備えている。
一態様において、本開示は、上記実施形態によるフラクショナルローブ処理装置に関し、噛み合う各スクリューの造粒ゾーンから排出ゾーンまでが、フラクショナルローブ要素のみを備えている。
一態様において、本開示は、上記実施形態によるフラクショナルローブ処理装置に関し、噛み合う各スクリューの造粒ゾーンから排出ゾーンまでが、複数の少なくとも2つの異なるフラクショナルローブ要素を備えている。
一態様において、本開示は、上記実施形態によるフラクショナルローブ処理装置に関し、造粒ゾーンのフラクショナルローブ要素の少なくとも1つが、第1の先端角度を規定する第1のローブと、第2の先端角度を規定する第2のローブと、第1の先端角度及び第2の先端角度とは異なる第3の先端角度を規定する第3のローブとを有する。
一態様において、本開示は、上記実施形態によるフラクショナルローブ処理装置に関し、造粒ゾーンのフラクショナルローブ要素の少なくとも1つが、リード「L」を有するらせん状に形成された連続的なフライトを有し、フライトがリード「L」の何分の1かの間に整数ローブフライトから非整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、リード「L」の何分の1かの間に整数ローブフライトに戻るように変形するか、又はフライトがリード「L」の何分の1かの間に非整数ローブフライトから整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、リード「L」の何分の1かの間に非整数ローブフライトに戻るように変形する。
一態様において、本開示は、上記実施形態によるフラクショナルローブ処理装置に関し、造粒ゾーンのフラクショナルローブ要素の少なくとも1つが、リード「L」及びらせん状に形成された少なくとも1つの連続的なフライトを有し、フライトがリード「L」の何分の1かの間に第1の非整数ローブフライトから第2の非整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、リード「L」の何分の1かの間に第1の非整数ローブフライトに戻るように変形する。
一態様において、本開示は、
a)活性物質及び/又は添加剤を含む投入混合物を、上記実施形態によるフラクショナルローブ処理装置の吸入ゾーンに導入するステップと、
b)フラクショナルローブ要素のみから構成されている造粒ゾーンに投入混合物を通し、フラクショナルローブ要素を用いて混合物を処理しながら、投入混合物の毎分20%w/w以下の水分を混合物に導入して、湿った塊を形成するステップと、
c)バレル温度が造粒ゾーンのバレル温度の少なくとも2倍の温度に設定される乾燥ゾーンに、湿った塊を通すステップと、
d)細粒を排出ゾーンに通して、バレルの出口に向けるステップと、
e)細粒を集めるステップと、
を含む造粒方法に関する。
さらなる態様において、本開示は、先の態様による方法に関し、フラクショナルローブ処理装置は、吸入ゾーンがSSV要素及びSSV-3RSE要素からなる群から選択された1つ又は複数の要素を備え、造粒ゾーンが3DSA及びFKBからなる群から選択された1つ又は複数の要素を備えているスクリュー構成を有する。
さらなる代替態様において、本開示は、先の態様による方法に関し、細粒のアスペクト比が0.8~1の範囲にある。
処理装置は、粉末材料を加工して、反応、液化、せん断、圧縮、伸長、表面更新、分布、分散により、他の作用からの干渉効果を最小限にして単独で、又は作用の望ましい組合せで、物理化学的変化を与えながら、構成成分同士の密接な相互作用を達成する能力を有する。FLEにより行われる加工によって、3次元の力場において必要な均一性をもたらして、材料の劣化により生じ得るデッドスポット又はホットゾーンをなくす。処理装置は、超放射状せん断をなくすことにより、安定した、改良されたプロセス制御を達成する。造粒ゾーンにおいてFLEにより施される均一なせん断は、調合中の粉末材料の劣化若しくは望ましくない副産物を防ぐ又は減らすのに役立つ。処理装置は、粉末材料に対して行われる加工についての空間的制御及び時間的制御の選択肢をもたらす。前述したFLE、或いはスクリュー速度及びバレル温度、又はスクリュー構成におけるFLEの位置などのプロセスパラメータを変化させることにより、調合中の粉末材料に対して行われる加工に定性制御及び定量制御を行うことができる。造粒ゾーンに(1つ又は複数の)FLEを位置決めすることは、整数ローブニーディング要素と比べて材料の停滞を防ぐ点で有利である。加えて、FLEは、組成物の4%w/wという最小量の添加剤を有する、薬物負荷の大きい組成物との調合における混合能力により、固有の利点をもたらす。
処理装置でFLEを使用することにより、はるかに広範囲の処理量にわたる定常状態を示す均一なトルクをもたらす。例によって示すように、処理装置でFLEを使用することにより、処理される粉末材料に均一な加工が行われ、流れ強度及び細粒強度などの望ましい特性を有する対称形状の粒子が得られることに寄与することになる。FLEを用いた処理中にホットスポットがないことにより、細粒の孔径及び骨格密度が向上する。細粒の形態及びその他の物理的特性の向上により、そのような細粒から調製される錠剤の重量均一性及び破砕性がより良好に制御される。
流体の凝集及び均一な分布は、造粒ゾーン内で同時に生じる。造粒ゾーンは、別個の粉砕ステップを必要とすることなく、細粒の分粒にも関与している。
実施形態によれば、粉末吸入ゾーンは、1つ又は複数の成分、1つ又は複数の結合剤、及び場合により1つ又は複数の他の添加剤を異なる供給速度で受けるための1つ又は複数のフィーダを備えている。
流体吸入ゾーンは、高圧及び一定の低速度で水蒸気又は蒸気を受けるための入口を備えている。水蒸気又は蒸気を、投入混合物の毎分2.5%~4%w/wの速度で導入することができる。
実施形態によれば、流体吸入ゾーンは、一定の低速度で液体を受けるための入口を備えている。液体の例としては、水又は溶媒又はそれらの混合物が挙げられる。蠕動ポンプなどの適切な装置を使用して、液体を処理装置の流体吸入ゾーンに導入することができる。実施形態によれば、液体は投入混合物の毎分1%~20%w/wの速度で導入される。特定の実施形態によれば、液体は投入混合物の毎分2%~5%w/wの速度で導入される。特定の実施形態によれば、液体は投入混合物の毎分5%~10%w/wの速度で導入される。特定の実施形態によれば、液体は投入混合物の毎分10%~15%w/wの速度で導入される。
実施形態によれば、粉末吸入ゾーン及び流体吸入ゾーンを、単一の吸入ゾーンとして構成してもよい。単一の吸入ゾーンは、粉末材料及び液体を受けるための別々の入口を有することができる。
実施形態によれば、粉末吸入ゾーン及び流体吸入ゾーンを、単一の吸入ゾーンとして構成してもよい。
実施形態によれば、処理装置のバレル温度は、造粒の実施中、70℃未満である。実施形態によれば、処理装置のバレル温度は、造粒の実施中、50℃未満である。特定の実施形態によれば、処理装置のバレル温度は、造粒の実施中、約30℃である。
実施形態によれば、処理装置は、(1つ又は複数の)水分吸収添加剤を受けるための水分吸収吸入ゾーンと、(1つ又は複数の)水分吸収添加剤を造粒ゾーンからの細粒と混合するための混合ゾーンとをさらに含む。(1つ又は複数の)水分吸収添加剤を処理装置に導入するために、サイドフィーダを設置してもよい。(1つ又は複数の)水分吸収添加剤を、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、又はこれらの組合せから選択することができる。約5%~30%w/w、好ましくは約10%~20%w/wの(1つ又は複数の)水分吸収添加剤を加えてもよい。
実施形態によれば、処理装置は、処理装置の様々なゾーンの間、例えば、供給吸入ゾーンと造粒ゾーンとの間、又は造粒ゾーンと排出ゾーンとの間に1つ又は複数の中間推移ゾーンをさらに含む。一例では、中間推移ゾーンは搬送ゾーンである。
一例では、処理装置は、出口にダイのない共回転ツインスクリュー押出機である。実施形態によれば、処理装置の長さと直径の比は60未満である。処理装置の長さと直径の比を変化させて、造粒プロセスに合わせることができる。スクリュー構成を変化させて、希望に応じた粒度分布又は他の特徴を有する製品を得ることができる。スクリュー構成は、両方のスクリューがフラクショナルジオメトリを持つすべての要素を有していても、各スクリューの長さの半分以上がフラクショナルジオメトリを持つ要素を有していても、各スクリューの長さの少なくとも3分の1がフラクショナルジオメトリを持つ要素を有していてもよい。そのような異なるスクリュー構成により、細粒の特徴に差のある細粒が得られる。
処理装置は、材料の停滞を確実になくし、調合材料の滞留時間を確実に短縮する要素を備えることができる。
実施形態において、プロセスは、1つ又は複数の成分及び1つ又は複数の結合剤を処理装置に供給するステップと、混合物を造粒するのに十分であるが混合物を湿らせすぎない最適量の流体を、流体吸入ゾーンを通して導入するステップと、造粒ゾーン内で均一な高いせん断力を用いて混合物を造粒するステップと、処理装置から細粒を直接得るステップとを含む。
造粒ゾーンにフラクショナルジオメトリを有するツインスクリュー処理装置により、造粒プロセスに関する以下の特定の実施形態が本開示の範囲に含まれる。
特定の実施形態において、本開示は、
a)活性物質、結合剤、水、及び場合により添加剤を含む投入混合物を、フラクショナルローブ処理装置の吸入ゾーンに導入するステップと、
b)フラクショナルローブ要素のみから構成されている造粒ゾーンに投入混合物を通すステップと、
c)搬送要素を備えている搬送ゾーンを通して細粒を搬送し、出口に向けるステップと、
d)湿った細粒を集めて、乾燥による損失が1.5%w/w未満になるまで乾燥させるステップと、
を含む造粒方法に関する。
平均粒径に関して本明細書で使用されるように、「大きく影響される」という用語は、平均粒径が70ミクロン未満で変化することを意味する。
一態様において、本開示は、先の特定の実施形態による方法に関し、得られる乾燥細粒の平均粒径が、供給速度の4倍変化によって大きく影響されない。
一態様において、本開示は、先の特定の実施形態による方法に関し、乾燥細粒の平均粒径が、破砕性試験が続くふるい分析の後で、破砕性試験が続くふるい分析の前の細粒の平均粒径と比べて大きく影響されない。
一態様において、本開示は、先の特定の実施形態による方法に関し、乾燥細粒の中央孔径(面積)が、フラクショナルジオメトリを持つ要素のないスクリュー構成を有するツインスクリュー処理装置を使用して同様の処理条件下で作られた細粒の中央孔径(面積)の少なくとも6倍であり、中央孔径(面積)が、高圧水銀多孔率メータ(Auto Pore IV 9500 V1.09-MICROMERITICS)を用いて判定される。
一態様において、本開示は、先の特定の実施形態による方法に関し、乾燥細粒の平均孔径が、フラクショナルジオメトリを持つ要素のないスクリュー構成を有するツインスクリュー処理装置を使用して同様の処理条件下で作られた細粒の平均孔径の少なくとも1.5倍であり、平均孔径が、高圧水銀多孔率メータ(Auto Pore IV 9500 V1.09-MICROMERITICS)を用いて判定される。
一態様において、本開示は、先の特定の実施形態による方法に関し、乾燥細粒の見かけの骨格密度が、フラクショナルジオメトリを持つ要素のないスクリュー構成を有するツインスクリュー処理装置を使用して同様の処理条件下で作られた細粒の見かけの骨格密度より大きく、見かけの骨格密度が、高圧水銀多孔率メータ(Auto Pore IV 9
500 V1.09-MICROMERITICS)を用いて判定される。
一態様において、本開示は、先の特定の実施形態による方法に関し、乾燥細粒のパーセント多孔率が、フラクショナルジオメトリを持つ要素のないスクリュー構成を有するツインスクリュー処理装置を使用して同様の処理条件下で作られた細粒のパーセント多孔率より大きく、パーセント多孔率が、高圧水銀多孔率メータ(Auto Pore IV 9500 V1.09-MICROMERITICS)を用いて判定される。
実施形態によれば、粉末材料は、水分に敏感及び/又は熱に敏感な成分を含む。
実施形態によれば、粉末材料としては、食品、鉱石、農業用品(例えば肥料)、洗浄剤、触媒、化学物質、及び生物活性成分を含む群から選択され得る(1つ又は複数の)活性成分が挙げられる。実施形態によれば、生物活性成分としては、医薬品有効成分(API
)、並びに化粧品、家畜、及び植物に使用するための成分が挙げられる。
実施形態によれば、APIは、抗感染薬、抗菌薬、抗ヒスタミン薬及びうっ血除去薬、抗炎症薬、抗寄生虫剤、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗アメーバ薬、又は抗トリコモナス薬、鎮痛薬、抗関節炎薬、解熱薬、抗ぜんそく薬、抗凝血薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗腫瘍薬、抗精神病薬、降圧薬、去痰薬、電解液、緩下薬、植物性医薬品、筋弛緩薬、及び利尿薬などの様々な薬効分類に属する薬物から選択される。実施形態によれば、APIは、2つ以上の薬物の組合せであってよい。APIの量は、様々な要因、例えば、意図する治療用途、剤形、投薬計画、患者集団などに応じて変化し得る。いくつかの実施形態によれば、APIの量は、米国食品医薬品局(USFDA)などの規制機関により承認された治療用量を提供するものであることが適切である。
実施形態によれば、粉末材料としては、ジャガイモ、小麦、又はコーンスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、グアーガム、ペクチン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウムなどの医薬品用途に適した結合剤がさらに挙げられる。特定の実施形態によれば、結合剤は、PVPK30、PVPK90などのポリビニルピロリドンである。
(1つ又は複数の)結合剤の量は、API及び他の成分の種類並びに量に応じて決まる。実施形態によれば、(1つ又は複数の)結合剤の量は2.5%~5%であり得る。
実施形態によれば、プロセスにより得られる細粒を、従来公知の添加物、調整剤、又は添加剤と混合し、さらに処理して錠剤及びカプセルなどの医薬品剤形にする。
1つ又は複数の添加剤としては、従来使用されている崩壊剤、潤滑剤、甘味料、香味剤、矯味剤、希釈剤、流動促進剤、湿潤剤、発泡性酸-塩基カップル、着色剤、又はこれらの組合せなどの、APIと共に使用するための薬学的(又は生理学的)に許容される適切な添加剤が挙げられる。
処理装置内での短い滞留時間や低温などのパラメータ、及び別個の乾燥ステップ、例えば、熱乾燥、機械乾燥、誘電乾燥、超臨界乾燥、自然乾燥、又は対流乾燥が不要なことにより、開示された処理装置及びプロセスは、水分に敏感及び/又は熱に敏感な成分を含む混合物の造粒に適したものとなる。
プロセスは、処理装置の外部での乾燥ステップを必要とすることなく、略球形の均一な細粒を直接作る能力を有する。
実施例1A
Figure 2023024997000002
塩酸メトホルミン及びポリビニルピロリドンを計量して配分した。塩酸メトホルミンの塊を分離し、ポリビニルピロリドンをメッシュ#40に通して、V型ブレンダで約5分間、塩酸メトホルミンと混合した。
処理装置:Omega 20P STEER Engineering Private Limited
Figure 2023024997000003
Figure 2023024997000004
処理パラメータ:供給速度-10.0Kg/時間、スクリュー速度-800rpm、流体取込み-6~7%w/w
結果:粒度分布[ふるい番号(保持された累積重量%)]
#30(17.71)、#40(29.63)、#60(54.94)、#80(72.
88)、#100(81.68)、中央径=300ミクロン
細粒のパラメータ:かさ密度(g/cc)=0.416、タップ密度(g/cc)=0.572、圧縮性指数(%)=27.273、ハウスナー比=1.375、LOD(%)=1.01
フラクショナルローブ処理装置を用いて、薬物負荷95%を有する流動性及び高圧縮性の細粒が得られた。
アスペクト比:
アスペクト比は、最小径と最大径の比である。アスペクト比は、物体の真円度を定める。アスペクト比1は円を表す。
細粒のアスペクト比は、ビデオ測定システム(VMS-3020F)を用いて計算された。
#40で保持された細粒を撮影して、VMSのスクリーンに保持した。細粒粒子の明瞭な画像が得られるように倍率を調節した。VMS-3020Fでデジタルルーラを用いて最小径及び最大径を測定した。測定は、約20の粒子について行われた。また、これらの粒子について画像を取り込んだ。その後、最小径及び最大径の値を用いてアスペクト比を計算した。%RSDを計算したところ、限度内であることがわかった。個々の粒子のアスペクト比を計算し、20の粒子の平均アスペクト比を計算した。
Figure 2023024997000005
平均アスペクト比0.8~1が一貫して認められた。
実施例1B
Figure 2023024997000006
塩酸メトホルミン及びポリビニルピロリドンを計量して配分した。塩酸メトホルミンの塊を分離し、ポリビニルピロリドンをメッシュ#40に通して、V型ブレンダで約5分間、塩酸メトホルミンと混合した。
処理装置:Omega 20P
Figure 2023024997000007
Figure 2023024997000008
処理パラメータ:供給速度-10.0Kg/時間、スクリュー速度-800rpm、流体取込み-6~7%w/w
結果:粒度分布[ふるい番号(保持された累積重量%)]
#30(20.34)、#40(33.52)、#60(59.77)、#80(73.58)、#100(80.80)、中央径=330ミクロン
細粒のパラメータ:かさ密度(g/cc)=0.415、タップ密度(g/cc)=0.562、圧縮性指数(%)=26.087、ハウスナー比=1.353、LOD(%)=1.06
フラクショナルローブ処理装置を用いて、薬物負荷97%を有する流動性及び高圧縮性の細粒が得られた。
実施例2:湿式造粒
Figure 2023024997000009
手順:塩酸メトホルミン及びその他の添加剤を計量して配分した。塩酸メトホルミンをメッシュ#20に通して塊を除去した。PVP K30、アルファ化デンプン、及びPVP K90をメッシュ#60に通し、塩酸メトホルミンに添加した。これを2~3分混合して、しっかり閉まるポリバッグに保存した。
処理装置の構成:
機械:Omega 20P、L/D:60、FLE長さ=2.5%
スクリュー構成:下記の表5は、実施例2の処理装置のスクリュー構成を示す。
Figure 2023024997000010
要素の略語一覧
RSE-右回りスクリュー要素、RFV-レギュラーフライトショベル要素、RFN-レギュラーフライトショベル要素-ノーマル、NRF-ノーマル-RFV(推移要素)、RKB-右回りニーディングブロック、FKB-フラクショナルニーディングブロック
バレル温度(℃):下記の表6は、実施例2の処理装置のバレル温度プロファイルを示す。
Figure 2023024997000011
処理条件:
供給速度:150g/分、スクリュー速度:500rpm、流体取込み:4.5ml/分
結果
1.細粒の粒度分布(ふるい番号、保持された累積重量%):
#20=25.40、#40=48.0.8、#60=60.97、#80=67.90、#100=74.23
2.細粒特性:かさ密度(g/cc)=0.402、タップ密度(g/cc)=0.566、圧縮性指数(%)=28.986、ハウスナー比=1.408、KFによる水分量=0.9%
所見:薬物負荷95%を有する効率的な造粒を、造粒ゾーンにおいて(1つ又は複数の)FLE長さ2.5%で実行することができた。
実施例3:湿式造粒
Figure 2023024997000012
手順:すべての成分を計量して配分した。塩酸メトホルミンをメッシュ#20に通すことにより、塩酸メトホルミンの塊を分離した。他のすべての添加剤をメッシュ#60に通し、塊を分離した塩酸メトホルミンに添加した。混合物を2~3分混合した後にツインスクリュー処理装置に供給した。
処理装置の構成:
機械:Omega 20P、L/D=60(STEER、インド)
スクリュー構成:下記の表8は、実施例3の処理装置のスクリュー構成を示す。
Figure 2023024997000013
バレル温度(℃):下記の表9は、実施例3の処理装置のバレル温度プロファイルを示す。
Figure 2023024997000014
処理/機械パラメータ:スクリュー速度 800rpm、供給速度 20Hz(200.0g/分)、流体取込み 7%w/w
結果
1.粒度分布(ふるい番号、保持された累積重量%):
#20=16.12、#40=49.77、#60=66.00、#100=76.27、
中央径 430ミクロン
2.細粒特性:
かさ密度(g/cc)=0.500、タップ密度(g/cc)=0.625、圧縮性指数(%)=20.00、ハウスナー比=1.25、乾燥による損失(%w/w)=1.06
実施例4
水活性造粒(湿式造粒)プロセスにおける(ツインスクリュー処理装置のスクリュー構成の)フラクショナルローブジオメトリ及び2ローブジオメトリが細粒の特徴に与える影響の比較評価
Figure 2023024997000015
手順:長さと直径の比(L/D)が9、Do/Diが1.71の20mm共回転ツインスクリュー処理装置(STEER)を用いて造粒を行った。2つの主な実験を行った。スクリュー構成(フラクショナルローブ要素のない)のニーディングゾーン(30mm)で2ローブ要素を1000rpmのスクリュー速度で使用することによる一方の実験を、以下でBLP実験と呼ぶ。スクリュー構成のニーディングゾーン(30mm)でフラクショナルローブ要素を1000rpmのスクリュー速度で使用することによる他方の実験を、以下でFLP実験と呼ぶ。
予め湿らせた粉末(8%w/wの水)を、フィーダを用いてバレルに供給した。この粉末は、バレルのニーディングゾーンを通り、湿った細粒の塊が排出された。湿った細粒の塊を、乾燥による損失が1.5%w/wになるまで熱風炉において50℃で乾燥させた。乾燥した細粒を、(Micromeritics Auto Pore IV 9500 V1.09を用いて)粒径、破砕性、形態、及び多孔率について特徴付けした。
各実験について、プロセスを(30、60、及び120g/分)の異なる供給速度で繰り返し、対応する細粒群を集めた。したがって、スクリュー構成のニーディングゾーンの2ローブ要素を用いて、a)30g/分の供給速度で行った実験をBLP1と呼び、b)60g/分の供給速度で行った実験をBLP2と呼び、c)120g/分の供給速度で行った実験をBLP3と呼ぶ。同様に、スクリュー構成のニーディングゾーンのフラクショナルローブ要素を用いて、a)30g/分の供給速度で行った実験をFLP1と呼び、b)60g/分の供給速度で行った実験をFLP2と呼び、c)120g/分の供給速度で行った実験をFLP3と呼ぶ。
Figure 2023024997000016
表12、図1、及び表13、図2は、BLP実験及びFLP実験のスクリュー構成を示す。
Figure 2023024997000017
Figure 2023024997000018
BLP及びFLPから得られた細粒の特性の比較:
各実験により得られた湿った塊を、乾燥による損失が1.5%w/w未満になるまで熱風炉において50℃で乾燥させた。乾燥した細粒を粒径、形状、破砕性、流動性、及び多孔率について特徴付けした。
バッチBLP1及びFLP1の細粒を、0.5%のステアリン酸マグネシウムで潤滑し、回転圧縮機の11mm円形打抜機で、平均重量525mgの錠剤に圧縮した。錠剤の物理的特性も評価した。
1.粒径及び形状分析:
一連のふるい(150、180、250、420、600、及び850μm)を使用して、細粒を2mmの振幅で5分間、ふるい振とう機に入れた。各ふるいによって保持された細粒の量を判定した。ふるい振とう機(Electrolab、インド)を使用してふるい分析を行った。
Figure 2023024997000019
所見:BLP実験及びFLP実験により得られた細粒のD50値を図3に示す。FLPのD50値は供給速度と無関係であることが認められた。また、BLPの細粒は、FLPの細粒と比べて、すべてのバッチで明らかに大きかった。したがって、過造粒の可能性は、FLPと比べてBLPの方が高い。しかしながら、微粒子に大きな差はなく、造粒されない粉末の割合が両方のジオメトリの場合に異なっていないことを示す。また、FLP実験により作られた細粒の平均粒径は一定のままであり、BLP実験により作られた細粒と比べて、供給速度の変化に大きく影響されないことが認められた。
細粒の形態を確認するために、850μm超の粒子を分離して、写真撮影した(図4A及び図4B)。フラクショナルジオメトリを用いて作られたFLP実験の細粒は、2ローブジオメトリを使用して作られたFLP実験の細長い棒状の細粒と比べて、回転楕円体に近い対称の形態を有することがわかる。
2.細粒の破砕性試験:
破砕性試験装置(Electrolab、インド)を使用して細粒の破砕性試験を行い、試験の前後に比較ふるい分析を行うことにより、細粒の引張強度を判定した。20ステンレス鋼ビーズ(平均直径4mm)を用いて10グラムの細粒に落下衝撃を与えることにより、破砕性試験装置を25rpmで10分間作動させた。その後、ビーズを除去し、細粒のふるい分析を行った。
所見:図5A及び図5Bは、BLP実験及びFLP実験により得られた粒子のD50値に与える破砕性試験の影響を示す。FLP実験による細粒の対称性が高いことにより、3つの異なる供給速度における細粒の破砕性が大幅に低くなっていると思われる。BLP実験による細粒のD50値は25~30%減少したが、FLP実験による細粒の場合には、D50値の減少は大幅に少なくなった(10~15%の減少)。これは、FLP粒子の対称形状が本質的により高い引張強度をもたらすことによる。
3.流動特性:
細粒の流動特性を、かさ密度(BD)、タップ密度(TD)、安息角、ハウスナー比(HR)、及びカール指数(CI)に関して測定した。
Figure 2023024997000020
所見:BLP実験及びFLP実験による細粒のかさ密度値に大きな差はない。しかしながら、FLP実験による細粒の安息角は、3つのすべてのバッチについて、BLP実験による細粒よりも大幅に小さい。安息角が小さいほど、球形の形態によるFLP細粒の流動特性が高いことを示す。
4.多孔率
多孔率を判定するために、BLP1実験及びFLP1実験による細粒を選択した。これら2つのバッチは、同様の粒度分布を有していた。各バッチの細粒を、#40ふるいを通して分粒し、#60ふるいに保持された分について、高圧水銀多孔率メータ(AutoPore IV 9500 V1.09、Micromeritics Instrument Corporation)を用いて多孔率評価を行った。
Figure 2023024997000021
所見:中央孔径、平均孔径、及び見かけの骨格密度の値が、FLP実験により得られた細粒では、BLP実験による細粒と比べて、著しく高いことが認められた。FLP実験により得られた細粒の中央孔径(面積)は6倍、平均孔径は50%未満、見かけの骨格密度は25%未満増加した。パーセント多孔率のわずかな差については、細粒の平均孔径、骨格密度、及び中央孔径により認められる差との関連性を理解するために、さらなる調査が必要である。
5.錠剤の特性:
錠剤を、重量偏差、硬度、破砕性、及び崩壊時間について評価した。
所見:BLP実験の細粒から調製された錠剤は、FLP実験の細粒から調製された錠剤と比べて著しく高い重量偏差を示した。これは、ホッパからの細粒の流れを明らかに妨げる、粒子の不規則な形状によるものであり得る。FLP実験による細粒は、BLP実験による細粒と比べて、重量偏差及び破砕性についての厳しい制御を示す。これは、より良好な流動性及びより大きい孔径によるものであり得る。錠剤の硬度及び破砕性は、大きく異なっていなかった。FLP実験の細粒から調製された錠剤の崩壊時間は、BLP実験の細粒から調製された錠剤と比べて、わずかに速い。これも、細粒の対称形状によるものであり得る。
BLP実験及びFLP実験における細粒の処理中のトルクの比較:
トルク評価:アナログトルク取得システムを用いて、各実験中のトルクを0.5秒ごとにオンラインで測定し分析した。
所見:前述した3つの異なる供給速度における、FLP実験の場合の平均トルク(図6)及びトルクプロファイル(図7A、図7B、及び図7C)は、BLP実験と比べて著しく低いことがわかった。フラクショナルローブジオメトリにより得られた定常状態は、突然の乱れがなく、より一貫性があることが認められる。フラクショナルローブジオメトリにより認められた平均トルクは、おそらくは停滞がない(デッドスポット又はホットスポットがない)ことにより、供給速度に伴う変化を示さなかった。
これをさらに理解するために、両方のジオメトリ(2ローブ及びフラクショナル)についての数理シミュレーションを行って、有限要素モデルを用いて圧力場をマッピングした。
数理モデル:
計算領域を形成する数値的調査について、10mm厚さの2ローブ輪郭及びフラクショナルローブ輪郭を考慮した。これらのローブを、モデリング加工において固定壁を形成する2つの互いに交差する円筒穴の中心で旋回させた。これらのローブは、旋回点の周りで同じ方向に動く境界を形成する(共回転)。ローブ同士の向きを45°及び90°にして、定常状態の分析を行った。
3次元の保存則及び局所的平衡の離散化のための有限体積法を用いる数理シミュレーション(ANSYS16)を、各離散化セルに書き込んで、「制御体積」を設定した。変位拡散方程式を使用して、離散化セルを変形させた。
色輪郭の形の壁せん断応力及び圧力場を、BLPプロファイル及びFLPプロファイルの両方について捕捉した。壁せん断変動は、BLPの場合により顕著であり、おそらくはトルク変動の原因となることが認められた。圧力輪郭は、右側と左側との間に大きな非対称性を示した。
所見
BLP実験及びFLP実験についてのトルクパラメータ及び細粒特性の比較は、以下の通りである。
1)FLPは、はるかに広範囲の処理量にわたって、均一なトルクを示す定常状態をもたらす。
2)より均一な加工が行われることにより、FLPにより対称形状の粒子が得られた。
3)粒子のより良好な対称性により、流動性及び破砕性などの望ましい特性が得られた。
4)より低い平均トルクが、より低い比力学的エネルギー(SME)に変わることにより、特に多孔構造が得られた。
5)数理モデリングは、BLPの一貫性のないトルクがホットスポットの存在を示す高い壁圧力によるものであることを示す。
開示されたプロセス及び処理装置は、乾燥した均一な細粒を得るための効率的で費用効果の高い連続システムを提供する。
開示されたプロセスは、大規模に実現可能であり、錠剤及びカプセルなどの単位剤形にさらに処理されるようになっている大量の均一な細粒の迅速な製造に適している。
粉末材料を造粒するのに十分であるが粉末材料を湿らせすぎない最適量の流体を、開示されたツインスクリュー処理装置の構成と組み合わせて使用することにより、別個の乾燥及び/又は粉砕ステップを必要とすることなく、均一な大きさの乾燥細粒が得られる。得られる細粒は、自由に流動する能力、圧縮性、必要な粒度分布、及び細粒強度などの望ましい細粒特性を有する。調合される生産品の粒度分布は、(1つ又は複数の)FLEをスクリュー構成内に適切に位置決めし、バレル温度又はスクリュー速度を変化させることによって制御される。
さらに、開示されたプロセスは、流体を一定速度で造粒プロセス全体に導入することによって、造粒助剤と造粒される混合物の比を制御する。
提供される処理装置は、高い薬物負荷の組成物にも適している。(1つ又は複数の)FLEの効率的な混合能力により、高い薬物負荷を持つ組成物を、組成物の5%w/w未満という最小量の添加剤と調合することができる。

Claims (17)

  1. a.直径の等しい2つの平行な互いに交差する穴を有する加熱手段及び冷却手段を有し、前記2つの穴の中心距離が前記直径より小さいバレルと、
    b.複数のスクリュー要素に連結されて、前記穴の各々の中にスクリューを形成するシャフトであって、前記スクリューが噛み合い、前記スクリューが前記バレル内に少なくとも3つのゾーンを形成するシャフトと、
    を備えるフラクショナルローブ処理装置であって、
    前記ゾーンが、
    i.活性物質及び添加剤を含む投入混合物を受けるための、少なくとも1つの深型フライトショベル要素を、互いに噛み合う前記スクリューの各々に備えている吸入ゾーンと、
    ii.水分又は結合剤溶液を導入し、前記活性物質及び前記添加剤を造粒するための手段を有する、フラクショナルローブ要素のみから構成されている造粒ゾーンと、
    iii.湿った細粒を乾燥させるための任意選択的な乾燥ゾーンと、
    iv.前記細粒を排出するための排出ゾーンと、
    を含み、
    前記造粒ゾーンが前記排出ゾーンの前及び前記吸入ゾーンの後に位置し、
    前記乾燥ゾーンが前記シャフトの各々に1つ又は複数のフラクショナルローブ要素を有し、
    前記造粒ゾーンが前記シャフトの各々に複数のフラクショナルローブ要素を有する、フラクショナルローブ処理装置。
  2. 互いに噛み合う前記スクリューの各々の少なくとも4分の1が、前記造粒ゾーンから前記排出ゾーンまでフラクショナルローブ要素を備えている、請求項1に記載のフラクショナルローブ処理装置。
  3. 互いに噛み合う前記スクリューの各々の前記造粒ゾーンから前記排出ゾーンまでが、フラクショナルローブ要素のみを備えている、請求項1に記載のフラクショナルローブ処理装置。
  4. 互いに噛み合う前記スクリューの各々の前記造粒ゾーンから前記排出ゾーンまでが、複数の少なくとも2つの異なるフラクショナルローブ要素を備えている、請求項1に記載のフラクショナルローブ処理装置。
  5. 前記造粒ゾーンの前記フラクショナルローブ要素の少なくとも1つが、第1の先端角度を規定する第1のローブと、第2の先端角度を規定する第2のローブと、前記第1の先端角度及び第2の先端角度とは異なる第3の先端角度を規定する第3のローブとを有する、請求項1に記載のフラクショナルローブ処理装置。
  6. 前記造粒ゾーンの前記フラクショナルローブ要素の少なくとも1つが、リード「L」を有するらせん状に形成された連続的なフライトを有し、
    前記フライトが前記リード「L」の何分の1かの間に整数ローブフライトから非整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、前記リード「L」の何分の1かの間に整数ローブフライトに戻るように変形するか、又は、前記フライトが前記リード「L」の何分の1かの間に非整数ローブフライトから整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、前記リード「L」の何分の1かの間に非整数ローブフライトに戻るように変形する、請求項1に記載のフラクショナルローブ処理装置。
  7. 前記造粒ゾーンの前記フラクショナルローブ要素の少なくとも1つが、リード「L」及びらせん状に形成された少なくとも1つの連続的なフライトを有し、
    前記フライトが前記リード「L」の何分の1かの間に第1の非整数ローブフライトから第2の非整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、前記リード「L」の何分の1かの間に前記第1の非整数ローブフライトに戻るように変形する、請求項1に記載のフラクショナルローブ処理装置。
  8. a)活性物質及び/又は添加剤を含む投入混合物を、請求項1に記載のフラクショナルローブ処理装置の吸入ゾーンに導入するステップと、
    b)フラクショナルローブ要素のみから構成されている造粒ゾーンに前記投入混合物を通し、前記フラクショナルローブ要素を用いて前記混合物を処理しながら、投入混合物の毎分20%w/w以下の水分を前記混合物に導入して、湿った塊を形成するステップと、
    c)バレル温度が前記造粒ゾーンのバレル温度の少なくとも2倍の温度に設定される乾燥ゾーンに、前記湿った塊を通すステップと、
    d)細粒を排出ゾーンに通して、バレルの出口に向けるステップと、
    e)前記細粒を集めるステップと、
    を含む造粒方法。
  9. 前記フラクショナルローブ処理装置は、前記吸入ゾーンが特別ショベル型要素及び特別ショベル型要素-3ローブ右回りスクリュー要素からなる群から選択された1つ又は複数の要素を備え、前記造粒ゾーンが3ローブ動的撹拌要素及びフラクショナルニーディングブロックからなる群から選択された1つ又は複数の要素を備えているスクリュー構成を有する、請求項8に記載の方法。
  10. 前記細粒のアスペクト比が0.8~1の範囲にある、請求項8に記載の方法。
  11. a)活性物質、結合剤、水、及び場合により添加剤を含む投入混合物を、フラクショナルローブ処理装置の吸入ゾーンに導入するステップと、
    b)フラクショナルローブ要素のみから構成されている造粒ゾーンに前記投入混合物を通すステップと、
    c)搬送要素を備えている搬送ゾーンを通して細粒を搬送し、出口に向けるステップと、
    d)湿った前記細粒を集めて、乾燥による損失が1.5%w/w未満になるまで乾燥させるステップと、
    を含む造粒方法。
  12. 得られる乾燥細粒の平均粒径が、供給速度の4倍の変化によっては大きく影響されない、請求項11に記載の方法。
  13. 乾燥細粒の平均粒径が、破砕性試験が続くふるい分析の後において、破砕性試験が続くふるい分析の前の細粒の平均粒径と比べて大きくは影響されない、請求項11に記載の方法。
  14. 乾燥細粒の中央孔径(面積)が、フラクショナルジオメトリを持つ要素のないスクリュー構成を有するツインスクリュー処理装置を使用して同様の処理条件下で作られた細粒の中央孔径(面積)の少なくとも6倍であり、
    前記中央孔径(面積)が、高圧水銀多孔率メータ(Auto Pore IV 9500 V1.09-MICROMERITICS)を用いて判定される、請求項11に記載の方法。
  15. 乾燥細粒の平均孔径が、フラクショナルジオメトリを持つ要素のないスクリュー構成を有するツインスクリュー処理装置を使用して同様の処理条件下で作られた細粒の平均孔径の少なくとも1.5倍であり、
    前記平均孔径が、高圧水銀多孔率メータ(Auto Pore IV 9500 V1.09-MICROMERITICS)を用いて判定される、請求項11に記載の方法。
  16. 乾燥細粒の見かけの骨格密度が、フラクショナルジオメトリを持つ要素のないスクリュー構成を有するツインスクリュー処理装置を使用して同様の処理条件下で作られた細粒の見かけの骨格密度より大きく、
    前記見かけの骨格密度が、高圧水銀多孔率メータ(Auto Pore IV 9500 V1.09-MICROMERITICS)を用いて判定される、請求項11に記載の方法。
  17. 乾燥細粒のパーセント多孔率が、フラクショナルジオメトリを持つ要素のないスクリュー構成を有するツインスクリュー処理装置を使用して同様の処理条件下で作られた細粒のパーセント多孔率より大きく、
    前記パーセント多孔率が、高圧水銀多孔率メータ(Auto Pore IV 9500 V1.09-MICROMERITICS)を用いて判定される、請求項11に記載の方法。
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