TWI850233B - 脂肪蓄積抑制劑及血中脂質改善劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種抑制脂肪蓄積的新穎技術，作為解決手段，提供一種脂肪蓄積抑制劑，其含有10-羥基十八酸(10-HOA)。
Description
本發明關於一種脂肪蓄積抑制劑。又，本發明關於一種血中脂質改善劑。
近年來日本人的飲食習慣大幅地改變，並且攝取高脂飲食的機會增加，又有運動不足的情況。在這樣的現代生活習慣中，熱量攝取量與消耗量的平衡亦偏向攝取側，就結果而言容易造成脂肪蓄積。
若脂肪如此地持續蓄積，就會招致脂肪的過剩狀態也就是肥胖，而會顯著地妨礙健康且舒適的生活。又，肥胖是代謝症候群的基礎病態生理，代謝症候群是高血壓或異常血脂症、糖尿病等，其會累積動脈硬化的風險。
因此，用以防止脂肪蓄積的研究正在持續地進行。
例如，已知有將過氧化物酶體增殖物活化受體(Peroxisome proliferators activated receptor:PPAR)的活化作用作為指標的研究，該過氧化物酶體增殖物活化受體被鑑定為一種蛋白質，其媒介於使與脂肪分解相關的細胞胞器也就是過氧化物酶體增加的作用。並且，作為其結果，已報導有關於10-羥基十八酸(10-HOA，10-hydroxyoctadecanoic acid)的PPAR活化作用(專利文獻1、2)。
[先前技術文獻]
(專利文獻)
專利文獻1：日本特開2009-51732號公報。
專利文獻2：國際公開第2014/069227號
[發明所欲解決的問題]
本發明的目的在於提供一種抑制脂肪蓄積的新穎技術。
[解決問題的技術手段]
雖然已揭示了如同上述的關於10-HOA的PPAR活化作用，但是即便其具有PPAR活化作用，仍無法對於抑制脂肪的蓄積達到決定性的影響。
本發明人努力研究的結果，發現了10-HOA具有抑制脂肪蓄積的作用。進一步，亦發現了10-HOA具有改善血中脂質的作用。
本發明的主旨如下。
[1] 一種脂肪蓄積抑制劑，其含有10-羥基十八酸。
[2] 如[1]所述之脂肪蓄積抑制劑，其抑制內臟脂肪的蓄積。
[3] 如[1]或[2]所述之脂肪蓄積抑制劑，其抑制腎周圍脂肪和後腹壁脂肪的蓄積。
[4] 一種血中脂質改善劑，其含有10-羥基十八酸。
[5] 如[4]所述之血中脂質改善劑，其使血中的中性脂肪濃度降低。
[6] 如[4]或[5]所述之血中脂質改善劑，其使血中的小型高密度脂蛋白膽固醇濃度增加。
[7] 如[4]～[6]中任一項所述之血中脂質改善劑，其抑制腸道中的膽固醇吸收。
[8] 一種抑制脂肪蓄積的方法，其包含使對象攝取10-羥基十八酸的步驟。
[9] 如[8]所述之方法，其抑制內臟脂肪的蓄積。
[10] 如[8]或[9]所述之方法，其抑制腎周圍脂肪和後腹壁脂肪的蓄積。
[11] 一種改善血中脂質的方法，其包含使對象攝取10-羥基十八酸的步驟。
[12] 如[11]所述之方法，其使血中的中性脂肪濃度降低。
[13] 如[11]或[12]所述之方法，其使血中的小型高密度脂蛋白膽固醇濃度增加。
[14] 一種10-羥基十八酸的用途，其用以製造抑制脂肪蓄積的組成物。
[15] 如[14]所述之用途，其中，前述組成物抑制內臟脂肪的蓄積。
[16] 如[14]或[15]所述之用途，其中，前述組成物抑制腎周圍脂肪和後腹壁脂肪的蓄積。
[17] 一種10-羥基十八酸的用途，其用以製造改善血中脂質的組成物。
[18] 如[17]所述之用途，其中，前述組成物使血中的中性脂肪濃度降低。
[19] 如[17]或[18]所述之用途，其中，前述組成物使血中的小型高密度脂蛋白膽固醇濃度增加。
[20] 如[14]～[19]所述之用途，其中，前述組成物是食品組成物或醫藥組成物。
[21] 一種10-羥基十八酸的非治療用途，其用以抑制脂肪蓄積。
[22] 如[21]所述之用途，其中，前述用途是用於用以抑制內臟脂肪的蓄積。
[23] 如[21]或[22]所述之用途，其中，前述用途是用於用以抑制腎周圍脂肪和後腹壁脂肪的蓄積。
[24] 一種10-羥基十八酸的非治療用途，其用以改善血中脂質。
[25] 如[24]所述之用途，其中，前述用途是用於用以使血中的中性脂肪濃度降低。
[26] 如[24]或[25]所述之用途，其中，前述用途是用於用以使血中的小型高密度脂蛋白膽固醇濃度增加。
[發明的效果]
根據本發明，能夠提供一種抑制脂肪蓄積的新穎技術。
[第一實施形態]
以下，詳細地說明本發明的第一實施形態。
第一實施形態有關脂肪蓄積抑制劑，該脂肪蓄積抑制劑含有10-羥基十八酸(10-HOA)或其鹽類作為有效成分。第一實施形態的脂肪蓄積抑制劑尤其可抑制內臟脂肪的蓄積，並且，其中亦可抑制腎周圍脂肪和後腹壁脂肪的蓄積
再者，在本說明書中，所謂內臟脂肪，意指蓄積於腹腔內的脂肪組織。
又，所謂腎周圍脂肪，意指覆蓋腎臟和腎上腺的脂肪組織，並且所謂後腹壁脂肪，意指蓄積於腹腔內的背側的腹壁周圍的脂肪組織。
10-HOA亦被稱為10-羥基硬脂酸，是碳數18的氫氧化飽和脂肪酸，其在位次為10的碳上具有羥基。
所包含的10-HOA可以是有機化學性地合成而成者，亦可以是源自於天然物者。
合成10-HOA時的合成方法並無特別限定，例如能夠利用上述專利文獻2所述之合成方法來合成。
又，10-HOA可源自於天然物，並且能夠以該天然物來產生10-HOA的方式來操作，其方法亦無特別限定。例如，因為10-HOA被包含在各種的乳酸菌中(Kishino et al., Polyunsaturated fatty acid saturation by gut lactic acid bacteria affecting host lipid composition, Proc Natl Acad Sci USA October 29,2013 110 (44) 17808-17813)，所以所包含的10-HOA能夠以源自乳酸菌的方式來操作。
又，第一實施形態的脂肪蓄積抑制劑，可包含10-HOA的鹽類來取代10-HOA、或10-HOA的鹽類與10-HOA一起被包含。作為這樣的鹽，例如能夠例示：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等的鹼金屬鹽和鹼土金屬鹽或其酸加成鹽等。
第一實施形態的脂肪蓄積抑制劑除了10-HOA或其鹽類以外，只要能夠達成本發明的目的，亦可包含其他成分。
第一實施形態的脂肪蓄積抑制劑的形態(劑型)並無特別限定，例如能夠作成以人作為對象的醫藥品、準醫藥品或食品等來製造。
當將第一實施形態的脂肪蓄積抑制劑作成醫藥品、準醫藥品或食品時，10-HOA或其鹽類例如能夠與賦形劑、黏合劑、穩定劑、崩散劑、潤滑劑、調味劑、懸浮劑、包覆劑、其他任意成分適當地混合來進行製劑化。
作為劑型，例如能夠示錠劑、丸劑、膠囊劑、粒劑、散劑、粉劑、糖漿劑等，並且期望該等劑型能夠經口性地進行投予。
或，雖然沒有特別限定，但是當第一實施形態的脂肪蓄積抑制劑是以作成食品的態樣來製造時，除了通常的食品，亦可以是特別用途食品、或保健機能食品的特定營養用食品或營養機能食品、機能性表示食品等。作為食品的具體例，例如能夠列舉：營養補充食品(營養補充品)、牛乳、加工乳、乳飲料、軟性飲料、酒類、發酵食品、發酵乳、優格、乳酪、麵包、餅乾、脆餅、披薩薄餅(pizza crust)、冰淇淋、糖果、軟糖、口香糖、調製乳粉、流質食品、患者用食品、幼兒用乳粉等的食品、哺乳婦女用乳粉、冷凍乾燥食品、調味料、醬汁類、麵類等。
又，第一實施形態的脂肪蓄積抑制劑，可以是醫藥品、準醫藥品或食品，該等包含含有10-HOA或其鹽類之組成物。
又，第一實施形態的脂肪蓄積抑制劑，不限於以人為對象的醫藥品、準醫藥品、食品，亦可以作成以人以外的動物為對象的醫藥品或飼料等的形態。作為人以外的動物，能夠列舉：人以外的高等脊椎動物，尤其是人以外的哺乳類，更具體而言能夠例示：狗、貓等的寵物；牛、馬、豬、羊等的家畜。
關於第一實施形態的脂肪蓄積抑制劑的每日攝取量並無特別限定，例如，當是成人的情況時，能夠以每日能夠攝取0.01～100mg的10-HOA或其鹽類(包含兩者時則是其合計量)的方式來調整即可，較佳是0.1～10mg，更佳是1～6mg。第一實施形態的脂肪蓄積抑制劑中的10-HOA或其鹽類的含有比例並無特別限定，只要配合製造容易性和較佳的一日投予量等來適當調節即可。
以上，根據第一實施形態，能夠提供一種抑制脂肪蓄積的新穎技術。
亦即，例如藉由以包含第一實施形態中的10-HOA或其鹽類之醫藥品、準醫藥品、食品的態樣來攝取上述的該10-HOA或其鹽類，雖然會有個體差異，但是對於攝取了第一實施形態的人或非人動物，可抑制其內臟脂肪(尤其是腎周圍脂肪和後腹壁脂肪)的蓄積，其結果，能夠抑制脂肪蓄積，而能夠期待例如預防肥胖或改善肥胖(解決或緩和脂肪蓄積呈過剩的狀態)等。
[第二實施形態]
以下，詳細地說明本發明的第二實施形態。其中，省略與第一實施形態共通部分的說明。
第二實施形態關於一種血中脂質改善劑，其與第一實施形態的脂肪蓄積抑制劑相同，含有10-HOA或其鹽類作為有效成分。
此處，在本說明書中，所謂改善血中脂質，意指：針對可能造成動脈硬化等的原因的血中脂質，成為不易引起該等症狀的血中脂質的狀態。
作為具體性的作用，能夠列舉：抑制血中脂質的上升或降低血中的多餘脂質、維持或增加成為疾病的預防因子之脂質。針對第二實施形態的血中脂質改善劑，作為其作用，尤其能夠列舉：降低血中的中性脂肪濃度、抑制腸管中的膽固醇吸收、及增加血中的小型高密度脂蛋白(High Density Lipoprotein，HDL)膽固醇濃度。
再者，在本說明書中，所謂中性脂肪，是脂肪酸與甘油的酯類，具體而言可列舉：一酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯。
所謂膽固醇，意指國際公開第2013/061969號所述之(3β)-膽甾-5-烯-3-醇或膽甾-5-烯-3β-醇、該等衍生物或其同功異構物。
在本發明中所謂小型HDL膽固醇，意指：以粒徑將HDL分類為7個次類(subclass)時，粒徑小的HDL中為第一～第三的膽固醇(岡崎三代，分析 再版「使用膠濾層析術的血清脂蛋白的分析」(2000)，very small HDL～small HDL)。小型HDL，通常在HDL之中其脂質含量亦較少。
針對第二實施形態的血中脂質改善劑，亦能夠設為與第一實施形態的脂肪蓄積抑制劑相同的組成。又，針對第二實施形態的血中脂質改善劑的每日攝取量，亦能夠設為與第一實施形態的脂肪蓄積抑制劑相同。
以上，根據第二實施形態，能夠提供一種針對改善血中脂質的新穎技術。
亦即，例如藉由利用上述醫藥品、準醫藥品、食品的態樣來攝取第二實施形態中的10-HOA或其鹽類，雖然會有個體差異，但是對於攝取了該第二實施形態的人或非人動物，可降低其血中的中性脂肪濃度、抑制其腸管中的膽固醇吸收及增加其血中的小型HDL膽固醇濃度等作用，藉此，便能夠改善血中脂質。其結果，能夠使動脈硬化等不易發生，從而能夠期待其對於預防和改善心臟疾病或腦血管病變等的疾病有所貢獻。
[實施例]
以下，藉由實施例進一步更詳細地說明本發明，但是本發明並未限定於該等實施例。
動物實驗依據朝日集團控股股份有限公司的技術研發中心的實驗動物管理與使用的相關準則來實施(實施期間為2017年4月3日～2018年1月10日)，該準則已由朝日集團控股股份有限公司的動物實驗委員會認可(2017年3月9日)。購入4週齡C57BL/6N雄性小鼠(日本SLC股份有限公司)供以實驗。該小鼠被飼養在下述環境下：室溫23±1.5℃、濕度55±15%、照明時間8小時～20小時。
使用含有45kcal%脂肪的高脂飲食(Research Diet股份有限公司製造，型號D12451)來調製含有0.1%的10-HOA或不含有10-HOA之飼料。4週齡的小鼠經2週的高脂飲食馴化後，以1組10隻為基準分為(1)高脂飲食控制組、(2)含0.1%的10-HOA之高脂飲食組這2組，並給予飼料15週。分別飼養並且自由地讓小鼠取食飼料和飲水(自來水)。
自解剖前一天斷食16小時後，在以異氟醚進行吸入麻醉的狀態下進行CT斷層掃描(型號Latheta LCT-100，Hitachi Aloka Medical, Ltd.製造)來測定腹部的內臟脂肪量、皮下脂肪量及總脂肪量(內臟脂肪量與皮下脂肪量的合計)。之後在麻醉狀態下進行開腹，自腹部大靜脈採取血液。分別採取內臟脂肪(腎周圍脂肪、後腹壁脂肪)及空腸上皮組織，並測定脂肪組織的重量。重覆3次上述試驗，並藉由二因子變異數分析(因子1：試驗組；因子2：動物試驗的試驗次數)來進行解析(n＝10×3/組)。
血漿中的中性脂肪濃度是使用三酸甘油酯E試驗來測定。血漿中的膽固醇量的測定是利用skylight-biotech公司的儀器並使用習知方法(G.Toshima et al., LipoSEARCH(註冊商標)；Analytical GP-HPLC method for lipoprotein profiling and its applications, J.Biol.Macromol., 13(2), 21-32(2013))來實施測定。針對血漿中的脂蛋白元A1的測定，使用了Mous
e Apolipoprotein A1 ELISAPRO kit (MABTECH公司製造)。空腸上皮組織是藉由QIAzol Lysis Reagent(QIAGEN公司製造)來回收，並依據RNeasy Mini Kit(QIAGEN公司製造)的製品使用步驟來萃取總RNA(total RNA)。利用M-MLV反轉錄酶(Reverse Transcriptase，萊富生命科技公司製造)將總RNA進行反轉錄，來作成cDNA。為了測定mRNA表現量，使用Light Cycler System(羅氏醫療診斷設備股份有限公司製造)並藉由嵌入法(intercalation method)來實施即時聚合酶鏈鎖反應(Real-time PCR)。針對PCR酶，是使用Thunderbird(註冊商標)SYBR qPCR Mix(東洋紡股份有限公司製造)，並依據製品使用步驟來調製。使用5’-TCCTTCTTCCAGGCTTTGGG-3’(序列表，序列編號1)及5’-GACACCCTCCAGAAAGCGAG-3’
(序列表，序列編號2)作為36b4(內標準)的引子，並使用5’-GAGAGCCAAAGATGCTACTATCTTCA-3’ (序列表，序列編號3)及5’-CCCGGGAAGTTGGTCA
TG-3’ (序列表，序列編號4)作為Npc1l1的引子。mRNA表現量是以與控制組的相對值來標示。
在第1圖、第2圖及第3圖中表示了10-HOA組與控制組的內臟脂肪量、皮下脂肪量及總脂肪量。
投予15週的結果，相較於控制組，腹部的內臟脂肪量在10-HOA組中顯著地降低(第1圖)，並且總脂肪量有降低的傾向(第3圖)。又，在內臟脂肪中，腎周圍脂肪和後腹壁脂肪重量在10-HOA組降低(表1)。
[表1]
*p>0.05而具有顯著差異
| 控制組 | 10-HOA組 | ||
| 腎周圍脂肪(g) | 0.5454±0.0166 | 0.4924±0.0130 | * |
| 後腹壁脂肪(g) | 0.7608±0.0239 | 0.6805±0.0206 | * |
針對血漿中脂質，除了發現到中性脂肪濃度有降低的傾向(第4圖)，在HDL膽固醇之中，來自組織的膽固醇的反向輸送效能變高，並且在降低心臟疾病風險被視為重要的小型HDL膽固醇顯著地增加(第5圖)。又，HDL的構成蛋白也就是脂蛋白元A-I有增加的傾向(第6圖)，顯示了其改善血中脂質代謝的可能性。進一步，發現到乳糜膽固醇顯著地降低(第7圖)，並且空腸上皮組織的膽固醇載體蛋白(NPC1L1)的基因表現量降低，所以顯示了抑制來自小腸的膽固醇的吸收。
由上可知，發現到藉由投予10-HOA具有抑制脂肪蓄積的效果，並且10-HOA在小鼠生物體內亦顯示了可改善脂質代謝的可能性。
無
第1圖是顯示實施例中的小鼠的內臟脂肪量的圖表。
第2圖是顯示實施例中的小鼠的皮下脂肪量的圖表。
第3圖是顯示實施例中的小鼠的總脂肪量的圖表。
第4圖是顯示實施例中的小鼠血中的中性脂肪濃度的圖表。
第5圖是顯示實施例中的小鼠血中的小型高密度脂蛋白(HDL，High Density Lipoprotein)膽固醇濃度的圖表。
第6圖是顯示實施例中的小鼠血中的脂蛋白元A-I濃度的圖表。
第7圖是顯示實施例中的小鼠血中的乳糜膽固醇濃度的圖表。
第8圖是顯示實施例中的小鼠的空腸上皮組織的膽固醇載體蛋白基因(NPC1L1)的表現量的圖表。
國內寄存資訊 (請依寄存機構、日期、號碼順序註記)
無
國外寄存資訊 (請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記)
無
Claims (2)
- 一種10-羥基硬脂酸的用途，其係用於製造抑制脂肪蓄積之組成物，其中，前述組成物抑制腎周圍脂肪和後腹壁脂肪的蓄積，該10-羥基硬脂酸的每日攝取量為0.1~10mg。
- 一種10-羥基硬脂酸的用途，其係用於製造抑制腎周圍脂肪和後腹壁脂肪的蓄積之食品，其中，該10-羥基硬脂酸的每日攝取量為0.1~10mg。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018180696A JP6480630B1 (ja) | 2018-09-26 | 2018-09-26 | 脂肪蓄積抑制剤および血中脂質改善剤 |
| JP2018-180696 | 2018-09-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202025998A TW202025998A (zh) | 2020-07-16 |
| TWI850233B true TWI850233B (zh) | 2024-08-01 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 期刊 Brian L Knight,et al. "Inhibition of cholesterol absorption associated with a PPAR alpha-dependent increase in ABC binding cassette transporter A1 in mice", J Lipid Res, 44(11): 2049-58, Epub 2003 Aug 1. |
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