TWI827694B - 免疫蛋白酶體抑制劑調配物 - Google Patents

免疫蛋白酶體抑制劑調配物 Download PDF

Info

Publication number
TWI827694B
TWI827694B TW108135985A TW108135985A TWI827694B TW I827694 B TWI827694 B TW I827694B TW 108135985 A TW108135985 A TW 108135985A TW 108135985 A TW108135985 A TW 108135985A TW I827694 B TWI827694 B TW I827694B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formulation
kzr
patent application
formulations
item
Prior art date
Application number
TW108135985A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202027729A (zh
Inventor
埃文 路易斯
Original Assignee
美商凱薩爾生活科學公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商凱薩爾生活科學公司 filed Critical 美商凱薩爾生活科學公司
Publication of TW202027729A publication Critical patent/TW202027729A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI827694B publication Critical patent/TWI827694B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本文提供包括KZR-616或其鹽及糖之醫藥調配物，其中所述調配物經凍乾；製備所述調配物之方法、治療免疫相關疾病之方法以及治療炎症之方法。

Description

免疫蛋白酶體抑制劑調配物
本發明係關於包括KZR-616或其鹽及糖之醫藥調配物、製備所述調配物之方法以及治療免疫相關疾病和炎症之方法。
化合物(2S,3R)-N-[(2S)-3-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(2R)-2-甲基環氧乙烷-2-基]-1-側氧基丙-2-基]-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙醯胺基]丙醯胺基]丙醯胺(「KZR-616」)適用作免疫蛋白酶體抑制劑調配物：
Figure 108135985-A0305-02-0002-1
在真核生物中，蛋白質降解主要藉由泛素路徑介導，其中經靶向以進行破壞之蛋白質接合至76胺基酸多肽泛素。一經靶向，泛素化蛋白即充當26S蛋白酶體之受質，所述蛋白酶體為一種多催化性蛋白酶，其在其三個主要蛋白分解活性作用下將蛋白質裂解成短肽。儘管蛋白酶體介導之降解在胞內蛋白質周轉中具有通用功能，但其在如下多個過程中亦發揮關鍵作用：主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex；MHC)I級抗原呈遞、細胞凋亡、細胞生長調控、NF-κB活化、抗原加工及促炎性信號之轉導。
PCT公開案第WO 2014/152134號描述三肽環氧酮蛋白酶體抑制劑調配物及使用此等化合物來治療與異常免疫蛋白酶體活性相關之疾病及病狀的方法。因為諸如KZR-616之三肽環氧酮蛋白酶體抑制劑調配物可用於治療患者之疾病及病狀，所以需要KZR-616之可溶和穩定調配物。
本文提供包括KZR-616或其鹽和糖之醫藥調配物，其中KZR-616具有結構
Figure 108135985-A0305-02-0003-2
，且所述調配物為凍乾調配物。在一些實施例中，KZR-616為順丁烯二酸鹽。在某些情況下，如在凍乾之前所量測，調配物之pH值為3.0至4.5。在某些情況下，調配物之pH值為3.8至4.3。在某些情況下，調配物之pH值為4.2。在實施例中，調配物不含緩衝劑。在實施例中，如在凍乾之前所量測，KZR-616或其鹽以50至300mg/mL之量存在。在實施例中，KZR-616或其鹽以100mg/mL至200mg/mL之量存在。在某些情況下，KZR-616或其鹽以基於KZR-616游離鹼之重量計125mg/mL之量存在。
在某些情況下，糖以基於調配物之總重量計0.1wt%至5wt%之量存在。在實施例中，糖以1.5wt%至3wt%之量存在。在實施例中，糖以2wt%之量存在。在實施例中，糖包括甘露醇、海藻糖或其組合。在某些情況下，糖包括海藻糖。
在實施例中，凍乾調配物之水分含量小於1%。在某些情況下，在5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月之後，調配物之pH值為4.1至4.3(如在復原時量測)。在實施例中，在5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月之後，調配物之KZR-616或其鹽之濃度為140mg/mL至150mg/mL(如在復原時量測)。在某些情況下，在5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月之後，調配物之復原時間少於4.5分鐘。在實施例中，在5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月之後，凍乾調配物之水分含量小於1%。在某些情況下，在5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月之後，KZR-616或其鹽純度至少為93%。
本文亦提供包括本文揭示之調配物及用於復原之溶劑的復原調配物。在實施例中，用於復原之溶劑包括注射用水(water for injection，WFI)或5%右旋糖水溶液。在實施例中，復原調配物具有275至325 mOsm之滲透壓度。在實施例中，復原調配物用於皮下注射。
在某些情況下，如藉由T1/2所量測，復原調配物之吸收速率比包括KZR-616或其鹽及聚山梨醇酯-80之調配物(「PS-80調配物」)快至少50%。在實施例中，復原調配物之Cmax為包括KZR-616或其鹽及聚山梨醇酯-80之調配物之Cmax的至少150%。
本文亦提供一種用於製備本文所描述之調配物之方法，所述方法包括將KZR-616或其鹽及糖混合以形成水溶液，且將水溶液凍乾以形成凍乾調配物。在某些情況下，所述方法進一步包括用溶劑復原凍乾調配物以形成復原調配物。在實施例中，溶劑為注射用水或5%右旋糖水溶液。本文進一步提供一種治療個體之免疫相關疾病的方法，所述方法包括投與本文中之復原調配物。在某些情況下，個體罹患狼瘡性腎炎或全身性紅斑狼瘡(SLE)。本文亦提供一種 治療個體之炎症之方法，所述方法藉由投與本文所描述之復原調配物進行。
圖1A展示在5℃下儲存6個月之後多種調配物之RP-HPLC分析。
圖1B展示在25℃下儲存6個月之後多種調配物之RP-HPLC分析。
圖1C展示在40℃下儲存6個月之後多種調配物之RP-HPLC分析。
圖2A展示在5℃下儲存6個月之後多種調配物之RP-HPLC分析趨勢。
圖2B展示在25℃下儲存6個月之後多種調配物之RP-HPLC分析趨勢。
圖2C展示在40℃下儲存6個月之後多種調配物之RP-HPLC分析趨勢。
本文提供KZR-616或其鹽之調配物，其凍乾且為穩定的。凍乾調配物提供諸多益處，包含以下中的一或多種：存放期更長、容易在冷藏溫度下儲存及調配物裝運及處置之重量和/或體積減少。亦揭示凍乾調配物之復原調配物、調配物之製備方法及使用所揭示之調配物治療免疫相關疾病和/或炎症之方法。
如下文進一步描述，本文中之KZR-616或其鹽之醫藥調配物可具有若干優點，例如本文揭示之調配物在多種溫度及/或時間下儲存之後，諸如在5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月之後，可抵抗pH值、濃度、復原時間、水分 含量及/或純度之變化。
除非另外說明，否則預期調配物、劑量呈現及方法包含包括下文進一步描述的其他視情況選用之要素、特徵及步驟(包含表中所示的要素、特徵及步驟)中之一或多者的任何組合的實施例。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」包含以改善或穩定患者病狀之方式逆轉、減少或遏制病狀之症狀、臨床徵象及潛在病變。
除非另有指示，否則術語「一(a/an)」、「所述」及類似提及物在本文中之揭示內容之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)的使用解釋為涵蓋單數及複數兩者。除非本文另外指示，否則本文中數值範圍之敍述僅意欲充當個別提及屬於所述範圍內之各獨立值之速記方法，且各獨立值併入本說明書中，如同在本文中個別敍述一般。除非另有指示，否則本文提供之任何及所有實例或示例性措辭(例如「諸如」)的使用意欲更佳地說明本文中之揭示內容，且不限制本文中之揭示內容的範疇。本說明書中之任何措辭均不應解釋為指示實踐本文中之揭示內容所必不可少的任何未主張要素。
如本文所用，術語「約」及「大約」一般意謂所陳述值加或減10%。舉例而言，約0.5將包含0.45及0.55，約10將包含9至11，約1000將包含900至1100。
有機化學領域之技術人員應瞭解，許多有機化合物可以與溶劑形成複合物，所述有機化合物在所述溶劑中反應或自其中沈澱或結晶。這些複合物稱為「溶劑合物」。舉例而言，與水的複合物稱為「水合物」。本文中之調配物中使用的KZR-616之溶劑合物在本發明之範疇內。
凍乾調配物
本文提供包括KZR-616或其鹽及糖之醫藥調配物，其中KZR-616具有結構
Figure 108135985-A0305-02-0007-3
，且其中調配物為凍乾調配物。
本文揭示之醫藥調配物可包括呈任何適合形式之KZR-616。在實施例中，KZR-616呈游離鹼形式存在。在實施例中，KZR-616呈鹽形式存在。在某些情況下，KZR-616以選自以下之鹽形式存在：順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、乙二酸鹽、蘋果酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、磷酸鹽、鹵化物、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲苯磺酸酯、丙酸鹽、苯甲酸鹽及其組合。在某些情況下，KZR-616呈溶劑化物，諸如水合物形式存在。在實施例中，KZR-616呈順丁烯二酸鹽，例如單順丁烯二酸鹽形式存在。在一些實施例中，KZR-616呈二聚體鹽，例如雙(KZR-616)單順丁烯二酸鹽形式存在。
本文所描述之調配物可包括如在凍乾之前所量測，任何濃度之KZR-616或其鹽。特別涵蓋之KZR-616或其鹽之濃度包含約10mg/mL至約500mg/mL，或約25mg/mL至約400mg/mL，或約50mg/mL至約400mg/mL，或約50mg/mL至約300mg/mL，或約60mg/mL至約275mg/mL，或約70mg/mL至約250mg/mL，或約80mg/mL至約225mg/mL，或約90mg/mL至約225mg/mL，或約100mg/mL至約200mg/mL，或約110mg/mL至約200mg/mL，或約120mg/mL至約200mg/mL，或約120mg/mL至約220mg/mL，或約120mg/mL至約190mg/mL，或約120mg/mL至約180mg/mL，或約120mg/mL至約170mg/mL，或約120mg/mL至 約160mg/mL，或約120mg/mL至約150mg/mL，或約130mg/mL至約150mg/mL，或約140mg/mL至約150mg/mL，或約100mg/mL至約150mg/mL，或約100mg/mL至約140mg/mL，或約100mg/mL至約130mg/mL，或約100mg/mL至約120mg/mL，或約50mg/mL至約100mg/mL，或約60mg/mL至約90mg/mL，或約90mg/mL至約120mg/mL，例如基於KZR-616順丁烯二酸鹽之重量計約150mg/mL或基於KZR-616游離鹼之重量計約125mg/mL。在實施例中，在凍乾調配物在例如5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月之後在復原凍乾調配物時量測KZR-616濃度。
本文揭示之醫藥調配物可包括糖，例如還原或非還原糖，或糖醇。具有糖之KZR-616或其鹽之調配物在5℃、25℃及40℃下儲存至少6個月時穩定。在實施例中，糖可包括甘露醇、海藻糖、右旋糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、木糖、蔗糖、乳糖、山梨醇、右旋糖苷、赤藻糖醇或其組合。在實施例中，糖可包括甘露醇及/或海藻糖。在實施例中，糖包括海藻糖。
在實施例中，調配物包括基於調配物之總重量計例如約0.01wt%至約10wt%，或約0.1wt%至約10wt%，或約0.1wt%至約9wt%，或約0.1wt%至約8wt%，或約0.1wt%至約7wt%，或約0.1wt%至約6wt%，或約0.1wt%至約5wt%，或0.1wt%至約4wt%，或約0.5wt%至約5wt%，或約0.5wt%至約4wt%，或約0.5wt%至約3wt%，或約0.5wt%至約2wt%，或約1wt%至約5wt%，或約1wt%至約4wt%，或約1wt%至約3wt%，或約1wt%至約2wt%，或約1.5wt%至約5wt%，或約1.5wt%至約4wt%，或約1.5wt%至約3wt%，或約1.5wt%至約2wt%，或約2wt%至約5wt%，或約3wt%至約5wt%，例如約2wt%之量的糖組分。在實施例中，在凍乾調配物在例如5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月之後量測 水分含量。在實施例中，本文所描述之調配物可具有至多5重量%，諸如至多4%、3%、2%、1.5%、1%或0.5%之水分含量。在實施例中，本文所描述之調配物在5℃、25℃或40℃下儲存既定時間量，諸如至少六個月之後，可具有至多5%、至多4%、3%、2%、1.5%、1%或0.5%之水分含量，例如在5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月之後水分含量小於1%。
在某些情況下，本文所描述之調配物可視情況包括緩衝劑。在某些情況下，調配物不包括緩衝劑。如本文所用，術語“緩衝劑”係指除KZR-616之任何鹽形式之外的緩衝劑。在實施例中，次級緩衝劑可包括丁二酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、組胺酸、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽或其組合。在實施例中，緩衝劑包括丁二酸鹽緩衝劑。在實施例中，如在凍乾之前所量測，緩衝劑，諸如丁二酸鹽緩衝劑之濃度可為約1mM至約50mM，或約1mM至約40mM，或約1mM至約30mM，或約1mM至約25mM，或約1mM至約20mM，或約1mM至約15mM，或約1mM至約10mM，或約2mM，或約3mM，或約4mM，或約5mM，或約6mM，或約7mM，或約8mM，或約9mM，或約10mM，或約11mM，或約12mM，或約13mM，或約14mM，或約15mM，例如10mM。
除糖之外或代替糖，本文所描述之調配物可視情況進一步包括增積劑。涵蓋之添加劑，諸如增積劑包含甘胺酸、絲胺酸、半胱胺酸或其組合。
在各態樣中，本文所描述之調配物可具有以下優點：(1)凍乾物呈現餅狀，其在復原時在視覺上澄清及/或不含顆粒；(2)凍乾物之水分含量小於或等於1%(以重量或莫耳計)；(3)凍乾餅之冷凍乾燥時間及/或復原時間比其他醫藥調配物更快，如下文實例中所述；及/或(4)調配物具有所需穩定性，例如在5℃下至少6個月所測定，降解(重量或莫耳)小於0.5%，在25℃下至少6 個月所測定，降解(重量或莫耳)小於7%，以及在40℃下至少6個月所測定，降解(重量或莫耳)小於20%。
如在凍乾之前所量測，本文揭示之調配物可具有3.0至4.5，例如3.8至4.3之pH值。在某些情況下，凍乾之前的pH值為4.2。在實施例中，當在復原時量測時本文所描述之調配物在約25℃之溫度下可具有約2至約8或約3至約5之pH值。在實施例中，當在復原時量測時調配物在約25℃之溫度下可具有約3.1至約4.9，或約3.2至約4.8，或約3.3至約4.7，或約3.4至約4.6，或約3.5至約4.5，或約3.6至約4.4，或約3.7至約4.3，或約3.7至約4.3，或約3.8至約4.3，或約3.9至約4.2，例如在約25℃之溫度下約4.2之pH值。在實施例中，在凍乾調配物在例如5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月之後在復原凍乾調配物時量測pH值。
在實施例中，在調配物在5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月之後API(KZR-616或其鹽)之純度可超過70%，諸如在5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月之後超過75%、超過80%、超過85%、超過90%、超過91%、超過92%、超過93%、超過94%、超過95%、超過96%、超過97%、超過98%或超過99%，例如在5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月之後超過93%。純度超過70%意謂在所指示之儲存時間及溫度之後調配物中API之量超過儲存之前調配物中API之量的70%(以重量或莫耳計)。
在實施例中，本文揭示之調配物的復原時間可小於或等於十分鐘，諸如小於或等於9分鐘、小於或等於8分鐘、小於或等於7分鐘、小於或等於6分鐘、小於或等於5分鐘、小於或等於4.5分鐘、小於或等於4分鐘、小於或等於3.5分鐘或小於或等於3分鐘。在實施例中，調配物在5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月之後，復原時間小於或等於十分鐘，諸如小於或等於9分鐘、小於或等 於8分鐘、小於或等於7分鐘、小於或等於6分鐘、小於或等於5.5分鐘、小於或等於5分鐘、小於或等於4分鐘、小於或等於3.5分鐘、小於或等於3分鐘，例如本文中之調配物在5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月之後復原時間小於或等於4.5分鐘。如本文所用，術語「復原時間」係指根據以下詳述之復原方法完全溶解凍乾調配物所花費之時間量。
復原調配物
本文揭示之調配物可凍乾成餅狀、粉末狀，或餅及/或粉末可進一步加工成凝膠、泡沫、氣溶膠、薄膜或其他調配物。在實施例中，調配物可用溶劑復原以投與有需要之個體。因此，本文提供包括呈凍乾組合物之調配物及復原溶液的套組。
本文提供KZR-616或其鹽之復原調配物，其包括本文所述之凍乾醫藥調配物及用於進行復原之溶劑。用於進行復原之溶劑可包括所屬領域之一般技術人員認為適合之任何溶劑或溶劑。在實施例中，用於進行復原之溶劑可包括注射用水(「WFI」)、鹽水溶液或5%右旋糖水溶液。在一些特定實施例中，用於進行復原之溶劑包括注射用水。在實施例中，用於進行復原之溶劑不包括氯離子(例如非鹽水)。在實施例中，復原調配物可用於皮下注射。
在實施例中，復原調配物之滲透壓度可為200 mOsm至400 mOsm，諸如250 mOsm至400 mOsm，或275 mOsm至350 mOsm，或275 mOsm至325 mOsm，例如約300 mOsm(靠近等張滲透壓度)。
在實施例中，如藉由T1/2所量測，本文中之復原調配物之吸收速率比包括KZR-616或其鹽及聚山梨醇酯-80(「PS-80」)之調配物(「PS-80調配物」)快至少10%，諸如比PS-80調配物快至少20%、快至少30%、快至少40%、快至少 50%或快至少60%，例如快至少50%。
在實施例中，本文所描述之復原調配物之Cmax為PS-80調配物之Cmax的至少50%，諸如至少100%、至少110%、至少120%、至少130%、至少140%、至少150%、至少160%、至少170%或至少180%，例如PS-80調配物之至少150%。
製備方法
本文揭示之醫藥調配物可藉由例如將KZR-616或其鹽與糖混合以形成溶液來製備。在實施例中，溶液為水溶液。在實施例中，溶液可凍乾以形成凍乾醫藥調配物。醫藥調配物之製備方法可進一步包括用溶劑復原凍乾調配物以形成本文所述之復原調配物。用於形成復原調配物之溶劑可為所屬領域技術人員認為適合復原凍乾調配物之任何溶劑，例如溶劑可包括水或5%右旋糖水溶液。
治療方法
本發明之另一態樣提供一種治療個體之免疫相關疾病的方法，所述方法藉由投與如本文所述之復原調配物進行。在某些情況下，疾病為牛皮癬、皮膚炎、全身性硬皮病、硬化症、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎；呼吸窘迫症候群、腦膜炎；腦炎；葡萄膜炎；結腸炎；絲球體腎炎；濕疹、哮喘、慢性炎症；動脈粥樣硬化；白細胞黏著缺乏症；類風濕性關節炎；全身性紅斑狼瘡(SLE)；糖尿病；多發性硬化症；雷諾氏症候群(Reynaud's syndrome)；自體免疫甲狀腺炎；過敏性腦脊髓炎；休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)；幼年發作型糖尿病；肺結核、類肉瘤病、多發性肌炎、肉芽腫、血管炎；惡性貧血(阿狄森氏病(Addison's disease))；涉及白細胞血球滲出之疾病、中樞神經系統(CNS)發炎病症；多器官損傷症候群；溶血性貧血；重症肌無力；抗 原-抗體複合物介導之疾病；抗腎小球基底膜疾病；抗磷脂症候群；過敏性神經炎；格雷夫氏病(Graves' disease)；蘭伯特-伊頓重肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)；大皰性類天疱瘡；天疱瘡；自體免疫多內分泌病變；萊特爾氏病(Reiter's disease)；僵人症候群；貝赫切特疾病(Beheet disease)；巨大細胞動脈炎；免疫複合物性腎炎；IgA腎病；IgM多發性神經病；免疫性血小板減少性紫癜(ITP)或自體免疫血小板減少症。在各種情況下，病症為狼瘡、狼瘡性腎炎、類風濕性關節炎、糖尿病、硬皮病、僵直性脊椎炎、牛皮癬、多發性硬化症、橋本氏病(Hashimoto's disease)、腦膜炎或發炎性腸病。在實施例中，疾病為狼瘡性腎炎或SLE。
本發明之另一態樣提供一種治療個體之炎症的方法，所述方法藉由投與如本文所揭示之復原調配物進行。
復原方法
如本文所述之凍乾醫藥調配物置放於小瓶中。將一定量，諸如數毫升的經過濾Milli-Q®(「MQ」)水添加至所述小瓶。在添加MQ水後，開啟計時器以量測凍乾醫藥調配物復原及/或完全溶解之時間量。每三十秒，輕輕搖動具有MQ水及凍乾調配物之小瓶直至復原完成。
實例
實例1
在此凍乾調配物開發研究中檢查KZR-616在各種調配物條件下之穩定性。在此研究中研究的條件包含在不同pH值(3.9-4.2)下之具有多種賦形劑(L-甘胺酸、甘露醇及海藻糖)的緩衝(10mM丁二酸鹽)及無緩衝調配物。在冷藏(5℃)、周圍(25℃)及加速(40℃)溫度下靜態儲存長達6個月的條件 下檢查於不同調配物中150mg/mL之KZR-616之穩定性。在此6個月之研究過程中，反相HPLC(RP-HPLC)分析為用於監測KZR-616穩定性之主要分析方法。
凍乾餅狀物在所有儲存溫度下儲存6個月後展示一致之外觀。隨著時間的推移，尤其在25℃及40℃下，凍乾物之黃色有一定程度增加。在復原之後此黃色更明顯。在復原之後，所有調配物均不含可見顆粒。儲存6個月後，調配物之pH值及KZR-616濃度值仍與在時間零點時觀察到之值相當。復原時間在經過6個月存儲後亦保持一致，少於四分鐘三十秒。
使用RP-HPLC分析評估KZR-616之穩定性。在5℃下儲存6個月後，所有調配物之主峰百分比與在時間零點時觀察到之主峰百分比相比均略微下降。在25℃下儲存後，調配物之主峰百分比下降，而無緩衝之含海藻糖調配物的主峰百分比高於其他調配物。在40℃下儲存6個月後，所有調配物之主峰百分比均顯著下降，主要係由於增加降解產物峰，未知RRT=0.1、KZR-59587、未知RRT=0.5、KZR-0214143及未知RRT=2.2。在所測試之調配物中間，有或無甘露醇之無緩衝之含海藻糖調配物展示最高主峰百分比。
由於預計在5℃期間不降解，故進行凍乾循環優化研究，以確定經由凍乾循環優化進一步降低殘留水分含量是否可提高調配物之穩定性。此水分優化研究藉由在10℃、25℃、35℃及50℃之多種二次存放溫度下凍乾主要調配物來進行。但是，在40℃下儲存4週後，無論二次乾燥存放溫度如何，藉由RP-HPLC，均未觀察到外觀、pH值、濃度、復原時間及峰百分比差異。
基於此研究之結果，凍乾150mg/mL KZR-616之主要調配物鑑別為在pH 4.2下含有2%海藻糖且無額外緩衝劑之調配物。
材料
在此研究中檢測之活性醫藥成分(API)為KZR-616。此研究使用之材料由以下構成：
(1)原料藥(DS)：KZR-616順丁烯二酸鹽(批次A)
(2)原料藥(DS)：KZR-616順丁烯二酸鹽(批次B)
(3)參考標準(RS)：KZR-616順丁烯二酸鹽材料
在使用之前原料藥儲存於2-8℃下。調配物參數
在加速穩定性研究中，以下參數保持恆定：
(1)填充量：1.0mL
(2)緩衝液濃度：10mM或0mM
檢查以下調配物(F1-F9)參數：
(1)API濃度：150mg/mL
(2)緩衝劑：丁二酸鹽
(3)pH值：3.9-4.2
(4)張力調節劑：0.2%甘胺酸、1%海藻糖、0.4%甘露醇、0.4%甘胺酸、1%甘露醇、2%海藻糖、0.3%甘胺酸、0.8%甘露醇
Figure 108135985-A0305-02-0016-4
調配物製備
凍乾循環開發#1
為確定保守循環之參數，對三種分別含有甘胺酸、甘露醇或海藻糖之代表性調配物F3、F4及F5進行低於環境之差示掃描熱量測定(DSC)(PerkinElmer Pyris Diamond)。所使用之方法程序如下：等溫保持在-60℃下1分鐘，且以5℃/分鐘自-60℃加熱至25℃。F3、F4及F5分別顯示-16℃、-15℃及-33℃之玻璃轉移溫度(Tg)，表1。對於F4而言，在-10℃下之反玻化溫度(Td)下發生結晶，因此添加退火步驟以在初次乾燥之前獲得更完整之結晶。此數據在初始凍乾循環中執行，表3。
基於來自低於環境之DSC的結果，設計保守凍乾循環以產生殘餘 水分濃度<1%之樣品。表3描述初始保守循環之參數。
使KZR-616順丁烯二酸鹽溶解於經過濾之Milli-Q®(MQ)水中，目標濃度為170mg/mL，接著將含KZR-616之MQ加熱至60℃，保持大約2分鐘，以使原料藥溶解至溶液中。調配物製備成10x原液，且外加至1：9比率(緩衝劑：DS)之DS/MQ溶液之等分試樣中。各調配物之pH值用NaOH滴定至目標pH值。在BSC中在無菌條件下，所有樣品均經由0.2μm過濾器進行無菌過濾且以1.0mL填充體積填充至3cc小瓶中。樣品用無菌塞子部分塞住，置於凍乾機中，且用空瓶包圍。使用表3中詳述之參數將樣品凍乾。在初始凍乾循環之後，將樣品用1mL過濾MQ水復原且進行分析。參照表2製備凍乾循環開發調配物。
Figure 108135985-A0305-02-0017-6
Figure 108135985-A0305-02-0018-7
凍乾循環開發#2
使KZR-616溶解於過濾MQ水中，目標濃度為170mg/mL。接著將含KZR-616之MQ加熱至60℃，保持大約2分鐘，以使原料藥溶解至溶液中。調配物製備成10x原液，且外加至1：9比率(緩衝劑：DS)之DS/MQ溶液之等分試樣中。各調配物之pH值用NaOH滴定至目標pH值。在BSC中在無菌條件下，所有樣品均經由0.2μm過濾器進行無菌過濾且以1.0mL填充體積填充至3cc小瓶中。表1中概述調配物基質(緩衝液、增積劑濃度、pH值)。樣品用無菌塞子部 分塞住，置於冷凍乾燥機中，且用空瓶包圍。使用表4中詳述之參數將樣品凍乾。凍乾後，將樣品用1mL過濾MQ水復原，且按照表8中概述之方法進行分析。
Figure 108135985-A0305-02-0019-8
加速穩定性研究
一旦IBI確定產生水分含量值小於1%之極佳餅狀物的凍乾循環，則重複所述循環以確認循環結果且為加速穩定性研究準備樣品。
使KZR-616溶解於過濾MQ水中，形成濃度為170mg/mL之儲備溶液。將KZR-616儲備溶液加熱至60℃，保持大約2分鐘，以使原料藥完全溶解。將調配物緩衝液製成10x儲備溶液。各調配物均使用10x緩衝液儲備溶液、DS原液(170mg/mL)及MQ製備，最終目標濃度為150mg/mL。各調配物之pH值使用NaOH調至目標pH值。在BSC中在無菌條件下，所有樣品均經由0.2μm過濾器 進行無菌過濾且以1.0mL填充體積填充至3cc小瓶中。樣品用無菌塞子部分塞住，置於冷凍乾燥機中，且用空瓶包圍。使用表4中詳述之參數將樣品凍乾。
凍乾後，藉由使用表9中列出之分析方法比較凍乾前液體樣品、凍乾餅狀物及復原樣品來評估產物品質及完整性。
水分優化
使KZR-616之兩種不同批次原料藥(KZR-0214142及C15072369-FF1600)分別溶解於MQ中至170mg/mL的濃度，且加熱至60℃，保持大約2分鐘，以使原料藥完全溶解。接著將兩個170mg/ml製劑用10X目標緩衝液(F5，2%海藻糖，在pH 4.2下)稀釋至150mg/ml。各調配物之pH值使用NaOH滴定至目標pH值。在BSC中在無菌條件下，所有樣品均經由0.2μm過濾器進行無菌過濾且以1.0mL填充體積填充至3cc小瓶中。樣品用無菌塞子部分塞住，置於冷凍乾燥機中，且用空瓶包圍以防移動。使用表5中詳述之參數將樣品凍乾。
凍乾循環經預程式化，經歷第一個二次乾燥溫度(10℃)。在第一個二次乾燥溫度之後，手動進行凍乾機之所有後續操作，以適應所有存放溫度。每個二次乾燥溫度最少進行8小時。在每個二次乾燥溫度結束時，塞住用於所述溫度之小瓶，手動停止凍乾機，且吹掃真空。隨後，移開塞住之托盤，且手動重啟凍乾機以進行下一個二次乾燥溫度。對每個二次乾燥溫度重複最後一步。凍乾後，將樣品置於穩定性儲存條件下，且用1mL過濾MQ水將T=0樣品復原且進行分析。分析方法概述於表8中。
Figure 108135985-A0305-02-0021-9
壓力條件
加速穩定性
在表6中描述之以下條件下研究凍乾調配物之穩定性。
Figure 108135985-A0305-02-0022-10
水分優化
在表7中描述之以下條件下研究凍乾調配物之穩定性。
Figure 108135985-A0305-02-0022-11
分析方法
凍乾循環開發(1及2)
凍乾循環1及2後，對樣品進行各種分析。表8總結用於穩定性研究之此等分析。
Figure 108135985-A0305-02-0023-12
加速穩定性研究
在各溫度及時間點進行培育後，對凍乾樣品進行各種分析。在以下各時間，分析樣品之外觀、pH值、濃度、復原時間、RP-HPLC及水分含量。表9總結用於加速穩定性研究之各種分析。
Figure 108135985-A0305-02-0024-13
Figure 108135985-A0305-02-0024-14
以下詳述用於所有先前所述之研究的分析方法。
(1)目檢：目檢係在白色光源(13W螢光燈管)下對黑白背景進行的。針 對凍乾前、凍乾後及復原調配物拍攝數位照片。
(2)滲透壓度：滲透壓度係在各目標研究之零時量測的。
(3)pH值：用SympHony® pH計(VWR Scientific，目錄號SB70P)進行pH分析，用三種pH標準溶液(pH 4、7及10)校準，校準斜率為95%或更高。在量測之前，使樣品平衡至周圍溫度。
(4)吸光度光度法：KZR-616之濃度經由Beckman Coulter之分光光度計測定。藉由生成標準曲線(1mg/mL、0.75mg/mL、0.5mg/mL及0.25mg/mL，在MQ中連續稀釋)確定消光係數為1.8495(mg/mL)-1cm-1。經由全波長掃描對KZR-616進行分析，且顯示在272nm處具有最大吸光度。所述波長用於量測濃度。
(5)FTIR：對凍乾前及凍乾後之調配物進行分析，以確定含有增積劑之調配物的指紋圖譜。(執行凍乾後開發循環# 1及# 2)
(6)復原時間：凍乾調配物用一毫升過濾水復原。加水後，啟動計時器以量測KZR-616醫藥調配物復原之時間量。每隔三十秒輕輕搖動一次復原之小瓶。重複此程序，直至復原完成。
(7)卡爾．費休滴定：對凍乾後調配物進行分析，以確定凍乾產物之水分含量。
(8)DSC：對各調配物以5℃/分鐘自-60℃至25℃進行低於環境之DSC分析，以確定在冷凍狀態下增積劑之結晶、Tg及其他重要熱轉變數據。
(9)RP-HPLC：
此研究使用之RP-HPLC方法係自Kezar轉移而來，且參數如下列出：
移動相A：75% 5mM醋酸銨、25%乙腈
移動相B：65% 5mM乙酸銨、35%乙腈
移動相C：15% 5mM醋酸銨、85%乙腈
管柱：Agilent Poroshell 120 EC-C18，4.6×75mm，2.7μm(P/N：697975-902)
儀器：Agilent 1100 HPLC
管柱溫度：40℃
自動進樣器溫度：5℃
流動速率：1.5mL/min
時間：38分鐘
偵測：210nm
樣品製備：用70% ACN稀釋至1.8mg/mL
負載：18μg(10μL，1.8mg/mL)
水分優化研究
在各溫度和時間點進行培育後，對凍乾樣品進行各種分析。在以下各時間，分析樣品之外觀、pH值、濃度、復原時間、RP-HPLC及水分含量。表11總結用於穩定性研究之此等分析。
Figure 108135985-A0305-02-0027-15
結果與討論
凍乾循環開發研究
進行多個凍乾循環以開發產生具有以下屬性之餅狀物的凍乾循環：
●極佳餅狀物
●水分含量在規格範圍內(<1.0%)
●凍乾餅狀物之冷凍乾燥時間及復原時間減少
●產品穩定性好
在凍乾開發循環# 1及# 2之前及之後進行FT-IR(傅里葉變換紅外光譜)。FT-IR顯示出凍乾前、凍乾及復原下良好之結構穩定性。凍乾產生之應力(壓力及溫度)在各種調配物中均未破壞KZR-616之結構完整性。
視覺分析
在時間零點時，兩個開發循環均顯示出極佳之餅狀物。開發循環 # 1及# 2顯示樣品外觀清晰，無顆粒，且呈淺黃色。
調配物滲透壓度
在樣品製備後，在任何應力暴露之前，量測九(9)種調配物之滲透壓度。表2概述凍乾循環# 1調配物及特定試劑。在確認循環# 1調配物之滲透壓度(表12)後，降低循環# 2之增積劑濃度，以達到等滲滲透壓度(約300 Osmo)。凍乾循環# 2顯示凍乾前及復原後等滲滲透壓度量測值(表12)。
Figure 108135985-A0305-02-0028-16
pH量測
凍乾循環1及2顯示凍乾前及復原後可比較之pH值(表13)。然而，復原後，凍乾循環# 2顯示pH值更接近目標值。
Figure 108135985-A0305-02-0029-17
復原時間量測
在凍乾循環1及2之後，用一毫升過濾MQ復原調配物。添加MQ後，啟動計時器以量測每種調配物均質化所需之時間量。凍乾循環# 1之復原時間為4：31分鐘或更短，而循環# 2顯示復原時間為4：12分鐘或更短(表14)。
Figure 108135985-A0305-02-0030-18
水分含量量測(卡爾．費休)
在凍乾循環1及2之後，調配物顯示彼此相當之水分含量值(表15)。所有凍乾調配物均顯示小於1%之水分含量值。凍乾循環# 1之水分含量值為0.28%至0.60%。凍乾循環# 2之水分含量值為0.21%至0.39%。
Figure 108135985-A0305-02-0031-19
RP-HPLC分析
在40℃下培育四(4)週後，與在時間零點時觀察到之主峰百分比(97.7%-98.6%)相比，所有復原調配物均顯示主峰百分比下降(90.3%-91.7%)。RP-HPLC鑑別KZR-616分子中之主要降解物質。峰RRT=0.1、KZR-59587、KZR-0214143及RRT=2.2在受到應力時顯示出峰百分比之最大增加。二次乾燥溫度之變化顯示時間零點時主峰穩定性略有不同。在40℃下四週後，所有調配樣品顯示相當之穩定性(表16-19)。
Figure 108135985-A0305-02-0032-20
Figure 108135985-A0305-02-0033-21
Figure 108135985-A0305-02-0034-22
Figure 108135985-A0305-02-0035-23
加速穩定性研究
在加速穩定性研究中，以150mg/mL製備含有不同濃度之增積劑的pH 3.9及pH 4.2之九(9)種緩衝(丁二酸鹽)及無緩衝調配物。
視覺分析
在6個月之溫度相關之應力後，凍乾調配物之外觀呈現出極佳之餅狀物。凍乾餅狀物顯示淡黃色，隨著溫度升高顏色增加。復原後，調配物澄清，無顆粒，但亦顯示出淡黃色。培育6個月後，在5℃及25℃下，調配物之顏色與時間零點相當。在40℃下，與時間零點時相比，調配物顯示較深之淡黃色。
調配物滲透壓度
在樣品製備後，在任何應力暴露之前，量測九(9)種調配物之滲透壓度，如表20所示。增積劑之濃度係基於凍乾循環開發# 2結果，目標為約300 mOsm之等滲調配物。6個月後，調配物F5顯示與在時間零點時觀察到之滲透壓度值相當的滲透壓度值。
Figure 108135985-A0305-02-0036-24
pH量測
在與溫度相關之應力之後的每個時間點量測九(9)種調配物之 pH值。6個月後，調配物之pH值與時間零點相當，如表21所示。
Figure 108135985-A0305-02-0037-25
濃度量測
6個月後，調配物顯示濃度量測值與在時間零點時觀察到之濃度量測值相當(表22)。
Figure 108135985-A0305-02-0038-26
復原時間量測
在凍乾後之各時間點，用一毫升過濾MQ復原調配物。添加MQ後，計時器開始量測各調配物均質化所需之時間量。6個月後，調配物顯示與時間零點相當之復原時間。6個月後，所有調配物均顯示少於3分鐘30秒之復原時間(表23)。
Figure 108135985-A0305-02-0039-27
水分含量量測(卡爾．費休)
培育6個月後，調配物顯示與時間零點相當之水分含量值(表24)。所有凍乾調配物均顯示持續顯示水分含量值小於1%。
Figure 108135985-A0305-02-0040-28
RP-HPLC分析
與時間零點時觀察到之主峰百分比(98.2%-98.4%)相比，在5℃下培育六(6)個月後，所有復原調配物均顯示主峰百分比下降(97.9%-98.1%)，如圖1A所示。在25℃下培育六(6)個月後，與在5℃下儲存之調配物相比，所有復原調配物均顯示降解物峰增加。調配物F2及F5顯示最高百分比之KZR-616(分別為93.4%及93.1%)，如圖1B中所見。與在5℃下儲存相比，在40℃下培育六(6)個月後，所有復原調配物均顯示未知RRT=0.1(
Figure 108135985-A0305-02-0040-42
12.5%)、KZR-59587(
Figure 108135985-A0305-02-0040-43
16.1%)、未知RRT=0.5(
Figure 108135985-A0305-02-0040-44
1.4%)、KZR-0214143(
Figure 108135985-A0305-02-0040-45
1.9%)及未知RRT=2.2(
Figure 108135985-A0305-02-0040-46
2.4%)之增加，如圖1C中所見。在25℃及40℃下儲存後， 調配物F2(在pH 4.2下，含0.4%甘露醇及1%海藻糖，無緩衝)及F5(在pH 4.2下，含2%海藻糖，無緩衝)在所有候選調配物中間顯示最高主峰百分比。此數據表明，在存在糖之情況下，KZR-616在pH 4.2之無緩衝調配物中最穩定(表27)。不含糖之調配物F3、F6及F8之趨勢進一步支持此，所述調配物顯示最差之穩定性結果。RP-HPLC數據結果支持調配物F5為KZR-616之主要調配物及最佳候選調配物。
Figure 108135985-A0305-02-0041-29
Figure 108135985-A0305-02-0042-30
Figure 108135985-A0305-02-0043-31
在5℃下培育六(6)個月後，所有調配物均顯示主峰百分比輕微變化。但是，所有調配物仍保持
Figure 108135985-A0305-02-0043-47
97.9%之主峰百分比。在25℃下培育六(6)個 月後，所有調配物保持
Figure 108135985-A0305-02-0044-48
90.7%之主峰百分比。調配物F2及F5顯示最高主峰百分比及最慢降解速率。在40℃下培育六(6)個月後，除F8外之所有調配物保持
Figure 108135985-A0305-02-0044-50
70.0%之主峰百分比。調配物F5顯示最高主峰百分比及最慢降解速率(80.3%)。
水分優化
此研究之目的為確定改良之凍乾循環是否可進一步提高KZR-616在冷藏期間之穩定性。此凍乾循環優化研究之重點在於先前研究之主要調配物(2%海藻糖，pH 4.2)。主要調配物F5係是用批次A(C15072369-FF16001)及批次B(1605R110)之原料藥製備。使用不同之二次乾燥溫度將各種批次原料藥凍乾，以實現最佳水分含量(表5)。
視覺分析
在時間零點時，所有凍乾前樣品在視覺上均為澄清的，無顆粒且顯示淡黃色。與原料藥(批次A)相比，較新鮮之原料藥(批次B)顯示出較淺顏色。凍乾後，所有樣品均顯示出極佳餅狀物。在40℃下4週後，樣品顯示與時間零點相當之清晰度及顏色。
pH量測
在T=4週時所有復原樣品顯示出相當之pH值(表28)。與時間零點相比，觀察到輕微增加(
Figure 108135985-A0305-02-0044-51
±0.19)。
Figure 108135985-A0305-02-0045-32
濃度量測
在40℃下培育四(4)週後，與時間零點相比所有樣品顯示類似之濃度值(Ta
Figure 108135985-A0305-02-0045-33
復原時間量測
在不同二級乾燥溫度下凍乾後，用一毫升過濾MQ復原調配物。 添加MQ後，啟動計時器以量測每種調配物均質化所需之時間量。在40℃下培育四(4)週後，所有樣品之復原時間均小於4分鐘；35A顯示2分15秒之最短復原時間；樣品10A顯示3分35秒之最長復原時間(表30)。
Figure 108135985-A0305-02-0046-34
水分含量量測(卡爾．費休)
培育6個月後，調配物顯示出與時間零點相當之水分含量值(表31)。所有凍乾調配物繼續顯示水分含量值小於1%。二次乾燥溫度之差異顯示水分含量略有不同；較高溫度顯示最低水分百分比。
Figure 108135985-A0305-02-0047-35
RP-HPLC分析
在40℃下培育四(4)週後，與在時間零點時觀察到之主峰百分比(97.7%-98.6%)相比，所有復原調配物均顯示主峰百分比下降(90.3%-91.7%)。RP-HPLC鑑別KZR-616分子中之主要降解物質。峰RRT=0.1、KZR-59587、KZR-0214143及RRT=2.2在受到應力時顯示出峰百分比之最大增加。二次乾燥溫度之差異顯示在時間零點時主峰穩定性略有不同。在40℃下四 週後，所有樣品均顯示出相當之穩定性。
與相應批次A樣品相比，批次B樣品之主峰百分比下降幅度更大，其中主峰百分比為90.3%。此係因為除在批次A之樣品中未觀察到降解物峰外，觀察到KZR-0214142大量增加。
Figure 108135985-A0305-02-0048-36
Figure 108135985-A0305-02-0049-37
RP-HPLC顯示40℃下四週後降解物質增加。批次B顯示另一個峰(約10分鐘)，其不存在於批次A樣品中。
在此凍乾調配物開發研究中檢查KZR-616在各種調配物條件下之穩定性。在此研究中研究之條件包含在各種pH值(3.9-4.2)下具有各種增積劑(L-甘胺酸、甘露醇、海藻糖)之緩衝(10mM丁二酸鹽)及未緩衝調配物。檢查在冷藏(5℃)、環境(25℃)及加速(40℃)溫度下長達6個月之儲存條件下KZR-616在不同調配物中之穩定性，且藉由反相HPLC(RP-HPLC)進行分析，以評估KZR-616穩定性。
在開始加速穩定性研究之前，進行兩輪凍乾循環開發。此兩個開發循環均顯示出極佳餅狀物及復原後之樣品，此等樣品在視覺上無顆粒，且顏色略帶黃色。藉由RP-HPLC，凍乾循環# 1表現出良好穩定性。但是，在量測pH值及滲透壓度後，結果顯示偏離目標之pH值及滲透壓度值。用優化增積劑對調配物進行凍乾循環# 2，以達到目標pH值及滲透壓度。此外，循環2減少負載階段，提高初次乾燥存放溫度，且降低二次乾燥存放溫度。循環# 2產生之樣品顯示出極佳餅狀物，且藉由RP-HPLC，表現出良好穩定性。
儲存6個月後，凍乾調配物在所有儲存溫度下均始終顯示出極佳餅狀物。但是，凍乾物顯示出黃色加深，尤其在25℃及40℃儲存時，且在復原後變得更加明顯。復原後，所有調配物均不含顆粒。隨著時間推移，未觀察到pH值或濃度明顯變化。不管儲存溫度如何，所有調配物在儲存6個月後之復原時間始終少於4分鐘30秒。
使用RP-HPLC對所有調配物在所有儲存溫度下之化學穩定性進行評估。在5℃下儲存6個月後，調配物顯示出與時間零點相當之主峰百分比 (98.2%-98.4%)，保持主峰百分比
Figure 108135985-A0305-02-0051-52
97.9%。在25℃下儲存6個月後，與時間零點(98.2%-98.4%)相比，調配物顯示出主峰百分比下降，保持主峰(KZR-616)百分比(90.7%至93.4%)。含海藻糖之調配物F1、F2及F5在25℃下置放6個月後顯示出最高主峰百分比(92.8%、93.4%及93.1%)。在40℃下儲存6個月後，與時間零點(98.2%-98.4%)相比，調配物顯示出主峰百分比顯著下降，保持主峰(KZR-616)百分比(63.8%至80.3%)。
對主要調配物F5進行額外水分優化研究，以優化凍乾循環，降低水分含量且進一步提高KZR-616穩定性。水分優化研究在不同二次存放溫度10℃、25℃、35℃及50℃下進行凍乾循環。
在40℃下儲存4週後，批次C15072369-FF16001之所有樣品顯示出相當之外觀、pH值、濃度、復原時間及藉由RP-HPLC之峰百分比，與二次乾燥存放溫度無關。在40℃下培育4週後，與時間零點(97.7%-98.6%)相比，批次C15072369-FF16001之所有復原調配物顯示主峰百分比下降(91.5%-91.7%)。利用RP-HPLC，鑑別KZR-616分子中之主要降解物質。峰RRT=0.1、KZR-59587、KZR-0214143及RRT=2.2在受到應力時顯示出峰百分比之最大增加。與相應批次C15072369-FF16001樣品相比，批次1605R110中之樣品顯示主峰百分比下降幅度更大，其中主峰百分比為90.3%。此係由於除了在批次C15072369-FF16001樣品中觀察到之降解物峰外，亦觀察到KZR-0214142大幅增加。此研究在4週後產生相當之KZR-616穩定性，且證實低水分含量值，且在凍乾循環之間沒有明顯水分差異。二次乾燥溫度之差異顯示在時間零點時主峰之穩定性略有差異。在40℃下置放四週後，所有調配樣品均顯示出相當之穩定性，此表明進一步乾燥餅狀物無法獲得提高穩定性。
總之，含海藻糖之調配物F2及F5在40℃下置放6個月後顯示出最高主峰百分比(78.7%、80.3%)。所述數據表明在糖存在下，pH值為4.2之未緩衝調配物中KZR-616最穩定。無糖調配物F3、F6及F8之趨勢顯示出最差穩定性結果，進一步證明此。
實例2
表34-36展示在各種動物中用不同KZR-616調配物觀察到之藥物動力學(「PK」)及毒物動力學(「TK」)的比較。當用注射用水溶解時，測試調配物包括如所述之各種濃度KZR-616在2wt%海藻糖中，在pH 4.2下。比較調配物包括如所述之各種濃度KZR-616在10wt%聚山梨醇酯-80水溶液(「PS-80」)中。
表34顯示，與比較調配物相比，測試調配物表現出更快之吸收及消除以及高2-3倍之Cmax。兩種調配物觀察到相似AUC。
Figure 108135985-A0305-02-0052-38
表35顯示測試調配物觀察到更快之吸收及消除以及高1.2-3.7倍之Cmax。對於兩種調配物，觀察到0.7-1.7倍AUC差異。
Figure 108135985-A0305-02-0053-39
表36之測試調配物製備為上述注射用水(「WFI」)調配物，而比較調配物製備為10wt%聚山梨酯-80(「PS-80」)水溶液調配物。對於測試調配物，觀察到更快之吸收及消除以及高1.1-2.4倍之Cmax。對於兩種調配物，觀察到0.6-1.0倍AUC差異。
Figure 108135985-A0305-02-0054-40

Claims (31)

  1. 一種包括KZR-616順丁烯二酸鹽及包括海藻糖之糖的醫藥調配物，其中KZR-616具有結構
    Figure 108135985-A0305-02-0055-41
    ，且該調配物為凍乾調配物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之調配物，如在凍乾之前所量測，其pH值為3.0至4.5。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之調配物，其pH值為3.8至4.3。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之調配物，其pH值為4.2。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之調配物，其不含額外緩衝劑。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之調配物，其進一步包括丁二酸鹽緩衝劑。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之調配物，其中如在凍乾之前所量測，所述KZR-616順丁烯二酸鹽以50至300mg/mL之量存在。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之調配物，其中所述KZR-616順丁烯二酸鹽以100mg/mL至200mg/mL之量存在。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之調配物，其中基於所述KZR-616游離鹼之重量，所述KZR-616順丁烯二酸鹽以125mg/mL之量存在。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之調配物，其中基於所述調配物之總重量，所述糖以0.1wt%至5wt%之量存在。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之調配物，其中所述糖以1.5wt%至3wt%之量存在。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之調配物，其中所述糖以2wt%之量存在。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之調配物，其中所述糖進一步包括甘露醇。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之調配物，其中所述凍乾調配物之水分含量小於1%。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之調配物，其在5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月後具有4.1至4.3(當復原時量測)之pH值。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之調配物，其在5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月後具有濃度為140mg/mL至150mg/mL(當復原時量測)之KZR-616順丁烯二酸鹽。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之調配物，其在5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月後之復原時間小於4.5分鐘。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之調配物，其中所述凍乾調配物在5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月後具有小於1%之水分含量。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之調配物，其中所述KZR-616順丁烯二酸鹽在5℃、25℃或40℃下儲存至少六個月後具有至少93%之純度。
  20. 一種復原調配物，其包括如申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述之調配物及用於復原之溶劑。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之復原調配物，其中所述用於復原 之溶劑包括注射用水(WFI)或5%右旋糖水溶液。
  22. 如申請專利範圍第20項所述之復原調配物，其滲透壓度為275至325 mOsm。
  23. 如申請專利範圍第20項所述之復原調配物，其用於皮下注射。
  24. 如申請專利範圍第20項所述之復原調配物，如藉由T1/2所量測，其吸收速率比包括KZR-616順丁烯二酸鹽及聚山梨酸酯-80之調配物的吸收速率快至少50%。
  25. 如申請專利範圍第20項所述之復原調配物，其Cmax為包括KZR-616順丁烯二酸鹽及聚山梨酸酯-80之調配物(「PS-80調配物」)之Cmax的至少150%。
  26. 一種製備如申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述之調配物的方法，其包括將KZR-616順丁烯二酸鹽與所述之糖混合以形成水溶液，且凍乾所述水溶液以形成凍乾調配物。
  27. 如申請專利範圍第26項所述之方法，其進一步包括用溶劑復原所述凍乾調配物以形成復原調配物。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中所述溶劑為注射用水或5%右旋糖水溶液。
  29. 一種如申請專利範圍第20項至第25項中任一項所述之復原調配物在製備用於治療免疫相關疾病的藥物之用途。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之用途，其中所述免疫相關疾病為狼瘡性腎炎或全身性紅斑狼瘡(SLE)。
  31. 一種如申請專利範圍第20項至第25項中任一項所述之復原調配 物在製備用於治療炎症的藥物之用途。
TW108135985A 2018-10-04 2019-10-04 免疫蛋白酶體抑制劑調配物 TWI827694B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862741221P 2018-10-04 2018-10-04
US62/741,221 2018-10-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202027729A TW202027729A (zh) 2020-08-01
TWI827694B true TWI827694B (zh) 2024-01-01

Family

ID=68296831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108135985A TWI827694B (zh) 2018-10-04 2019-10-04 免疫蛋白酶體抑制劑調配物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20220040192A1 (zh)
EP (1) EP3860574A1 (zh)
JP (1) JP2022501404A (zh)
KR (1) KR20210071982A (zh)
CN (2) CN116983271A (zh)
AU (1) AU2019355041A1 (zh)
BR (1) BR112021006339A2 (zh)
CA (1) CA3113530A1 (zh)
CL (1) CL2021000832A1 (zh)
CO (1) CO2021004990A2 (zh)
MX (1) MX2021003899A (zh)
PE (1) PE20211817A1 (zh)
PH (1) PH12021550717A1 (zh)
SG (1) SG11202102727RA (zh)
TW (1) TWI827694B (zh)
WO (1) WO2020072848A1 (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201800398A (zh) * 2016-06-29 2018-01-01 基澤生命科學公司 肽環氧酮免疫蛋白酶體抑制劑的結晶鹽

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR095426A1 (es) 2013-03-14 2015-10-14 Onyx Therapeutics Inc Inhibidores tripeptídicos de la epoxicetona proteasa
CN107108660B (zh) * 2014-10-01 2020-09-15 默克专利股份公司 硼酸衍生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201800398A (zh) * 2016-06-29 2018-01-01 基澤生命科學公司 肽環氧酮免疫蛋白酶體抑制劑的結晶鹽

Also Published As

Publication number Publication date
CA3113530A1 (en) 2020-04-09
US20220040192A1 (en) 2022-02-10
CL2021000832A1 (es) 2021-10-22
CO2021004990A2 (es) 2021-04-30
CN113164397A (zh) 2021-07-23
BR112021006339A2 (pt) 2021-07-06
CN116983271A (zh) 2023-11-03
KR20210071982A (ko) 2021-06-16
WO2020072848A1 (en) 2020-04-09
MX2021003899A (es) 2021-06-04
PH12021550717A1 (en) 2021-11-03
PE20211817A1 (es) 2021-09-14
EP3860574A1 (en) 2021-08-11
SG11202102727RA (en) 2021-04-29
TW202027729A (zh) 2020-08-01
AU2019355041A1 (en) 2021-04-15
JP2022501404A (ja) 2022-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Forney-Stevens et al. Addition of amino acids to further stabilize lyophilized sucrose-based protein formulations: I. Screening of 15 amino acids in two model proteins
EP2373293B2 (en) Compositions with reduced dimer formation
Mutukuri et al. Effects of drying method and excipient on the structure and physical stability of protein solids: Freeze drying vs. spray freeze drying
US10357535B2 (en) Daptomycin formulations and uses thereof
Stärtzel et al. Freeze drying of l-arginine/sucrose-based protein formulations, part I: influence of formulation and arginine counter ion on the critical formulation temperature, product performance and protein stability
TW201141506A (en) Daptomycin compositions and related methods
US20210077564A1 (en) Manufacture of degarelix
JP6542888B2 (ja) カルムスチン医薬組成物
Massant et al. Formulating monoclonal antibodies as powders for reconstitution at high concentration using spray-drying: Trehalose/amino acid combinations as reconstitution time reducing and stability improving formulations
Wilson et al. Effects of drying method and excipient on structure and stability of protein solids using solid-state hydrogen/deuterium exchange mass spectrometry (ssHDX-MS)
KR20210113271A (ko) 콜라게나제 제형 및 이의 제조 방법
TW201831170A (zh) 用於ＦＸＩａ抗體之新穎安定調配物
Awotwe-Otoo et al. Product and process understanding to relate the effect of freezing method on glycation and aggregation of lyophilized monoclonal antibody formulations
AU2021250949A1 (en) Liquid Pharmaceutical Composition
Hackl et al. Effect of arginine on the aggregation of protein in freeze-dried formulations containing sugars and polyol: II. BSA reconstitution and aggregation
TWI827694B (zh) 免疫蛋白酶體抑制劑調配物
WO2018184540A1 (zh) 包含组氨酸缓冲体系的英夫利西单抗组合物
TWI696469B (zh) 調配物
JP6568846B2 (ja) Ｈｇｆ凍結乾燥製剤
CN104740630A (zh) 一种含有抗cd52单抗的药物组合物
JP2023526024A (ja) Ｉｌ－２融合ポリペプチド組成物ならびにその作製及び使用方法
RU2776108C2 (ru) Лиофилизированный состав на основе hgf
Padilla et al. Phase separation of freeze‐dried amorphous solids: The occurrence and detection of multiple amorphous phases in pharmaceutical systems
Nandhakumar et al. Lyophillization formulation development with novel excipients for Pegylated therapeutic proteins: A case study