KR20210071982A - 이뮤노프로테아좀 억제 제제 - Google Patents
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Abstract
KZR-616 또는 이의 염 및 당을 포함하는 동결건조된 약학적 제제들, 상기 제제들의 제조 방법, 면역-관련 질병들의 치료 방법, 및 염증의 치료 방법이 본원에 제공된다.
Description
화합물 (2S,3R)-N-[(2S)-3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-일]-1-옥소프로판-2-일]-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-[(2S)-2-[2-(모르폴린-4-일)아세트아미도]프로판아미도]프로판아미드("KZR-616")는, 이뮤노프로테아좀(immunoproteasome) 억제제로서 유용하다:
진핵 생물에서, 단백질 분해는 대부분 유비퀴틴(ubiquitin) 경로를 통해 매개되며, 여기에서 파괴 표적이 된 단백질은 76 아미노산 폴리펩티드 유비퀴틴에 연결된다. 일단 표적이 되면, 유비퀴틴화 단백질은 이후 다중촉매성 프로테아제인 26S 프로테아좀에 대한 기질로 작용하는데, 이는 이의 세가지 주요 단백질 분해 활성 작용을 통해 단백질을 짧은 펩티드로 절단한다. 프로테아좀-매개 분해는 세포내 단백질 재편성(turnover)에서 일반적 기능을 갖지만, 또한 많은 과정들, 예컨대 주조직적합성 복합체(MHC) 클래스 I 항원 제시, 어팝토시스(apoptosis), 세포 성장 조절, NF-κΒ 활성화, 항원 가공, 및 전-염증성 신호의 전달에 주요한 역할을 한다.
PCT 공개 WO 2014/152134호는 트리펩티드 에폭시케톤 프로테아좀 억제제 및 비정상 이뮤노프로테아좀 활성과 연관된 질병 및 질환을 치료하기 위해 이 화합물들의 사용 방법을 기재하고 있다. 트리펩티드 에폭시케톤 프로테아좀 억제제, 예컨대 KZR-616이 환자에서 질병 및 질환을 치료하는데 유용하므로, KZR-616의 용해 가능한 안정성 제제들에 대한 필요성이 있다.
KZR-616 또는 이의 염 및 당을 포함하는 약학적 제제들이 본원에 제공되는데, 상기 KZR-616은 이하의 구조 
를 갖고, 상기 제제는 동결건조화 제제(lyophilized formulation)이다. 일부 실시형태에서, KZR-616은 말레에이트 염이다. 일부 경우에, 상기 제제들은 동결건조 전에 측정될 때 3.0 내지 4.5의 pH를 갖는다. 일부 경우에, 상기 제제들은 3.8 내지 4.3의 pH를 갖는다. 일부 경우에, 상기 제제들은 4.2의 pH를 갖는다. 실시형태에서, 상기 제제에는 완충액이 없다. 실시형태에서, KZR-616 또는 이의 염은 동결건조 전에 측정될 때 50 내지 300 mg/mL의 양으로 존재한다. 실시형태에서, 상기 KZR-616 또는 이의 염은 100 mg/mL 내지 200 mg/mL의 양으로 존재한다. 일부 경우에, 상기 KZR-616 또는 이의 염은 KZR-616 자유 염기의 중량을 기준으로, 125 mg/mL의 양으로 존재한다.
일부 경우에, 상기 당은 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 wt% 내지 5 wt%의 양으로 존재한다. 실시형태에서, 상기 당은 1.5 wt% 내지 3 wt%의 양으로 존재한다. 실시형태에서, 상기 당은 2 wt%의 양으로 존재한다. 실시형태에서, 상기 당은 만니톨, 트레할로스 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 당은 트레할로스를 포함한다.
실시형태에서, 상기 동결건조화 제제는 1% 미만의 수분 함량을 갖는다. 일부 경우에, 상기 제제들은 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후, (재구조화 시 측정될 때) 4.1 내지 4.3의 pH를 갖는다. 실시형태에서, 상기 제제들은 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후, (재구조화 시 측정될 때) 140 mg/mL 내지 150 mg/mL의 KZR-616 또는 이의 염의 농도를 갖는다. 일부 경우에. 상기 제제들은 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후, 4.5분 미만의 재구조화 시간을 갖는다. 실시형태에서, 상기 동결건조화 제제들은 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후, 1% 미만의 수분 함량을 갖는다. 일부 경우에, 상기 KZR-616 또는 이의 염은 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후, 적어도 93% 순수하다.
또한, 본원에 개시된 제제들 및 재구조화를 위한 용매를 포함하는 재구조화 제제(reconstituted formulation)도 본원에 기재된다. 실시형태에서, 상기 재구조화를 위한 용매는 주사용 증류수(WFI: water for injection) 또는 수성 5% 덱스트로스를 포함한다. 실시형태에서, 상기 재구조화 제제들은 275 내지 325 mOsm의 삼투압을 갖는다. 실시형태에서, 상기 재구조화 제제들은 피하 주사를 위한 것이다.
일부 경우에, 상기 재구조화 제제는 T1/2에 의해 측정될 때, KZR-616 또는 이의 염 및 폴리소르베이트-80를 포함하는 제제("PS-80 제제")보다 적어도 50% 더 빠른 흡착 속도를 갖는다. 실시형태에서, 상기 재구조화 제제는 KZR-616 또는 이의 염 및 폴리소르베이트-80를 포함하는 제제의 적어도 150%의 Cmax를 갖는다.
또한, 본원에 기재된 제제들을 제조하는 방법이 본원에 제공되는데, 이는 KZR-616 또는 이의 염을 당과 혼합하여 수성 용액을 형성하는 단계, 및 상기 수성 용액을 동결건조하여 동결건조화 제제를 형성하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 상기 방법은 추가로 용매에 의해 상기 동결건조화 제제를 재구조화하여, 재구조화 제제를 형성하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 상기 용매는 주사용 증류수 또는 수성 5% 덱스트로스이다. 추가로, 대상체에서 면역-관련 질병을 치료하는 방법이 본원에 제공되는데, 이는 본원의 재구조화 제제들을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 대상체는 홍반성 신염(lupus nephritis) 또는 전신 홍반성 루프스(SLE: systemic lupus erythematosus)를 앓고 있다. 또한, 본원에 기재된 재구조화 제제들을 투여함으로써, 대상체에서 염증을 치료하는 방법도 본원에 제공된다.
도 1a는 5℃에서 6개월 동안 저장한 후, 다양한 제제들에 대한 RP-HPLC 분석을 나타낸다.
도 1b는 25℃에서 6개월 동안 저장한 후, 다양한 제제들에 대한 RP-HPLC 분석을 나타낸다.
도 1c는 40℃에서 6개월 동안 저장한 후, 다양한 제제들에 대한 RP-HPLC 분석을 나타낸다.
도 2a는 5℃에서 6개월 동안 저장한 후, 다양한 제제들에 대한 RP-HPLC 분석 트렌드를 나타낸다.
도 2b는 25℃에서 6개월 동안 저장한 후, 다양한 제제들에 대한 RP-HPLC 분석 트렌드를 나타낸다
도 2c는 40℃에서 6개월 동안 저장한 후, 다양한 제제들에 대한 RP-HPLC 분석 트렌드를 나타낸다.
도 1b는 25℃에서 6개월 동안 저장한 후, 다양한 제제들에 대한 RP-HPLC 분석을 나타낸다.
도 1c는 40℃에서 6개월 동안 저장한 후, 다양한 제제들에 대한 RP-HPLC 분석을 나타낸다.
도 2a는 5℃에서 6개월 동안 저장한 후, 다양한 제제들에 대한 RP-HPLC 분석 트렌드를 나타낸다.
도 2b는 25℃에서 6개월 동안 저장한 후, 다양한 제제들에 대한 RP-HPLC 분석 트렌드를 나타낸다
도 2c는 40℃에서 6개월 동안 저장한 후, 다양한 제제들에 대한 RP-HPLC 분석 트렌드를 나타낸다.
동결건조되고 안정한, KZR-616 또는 이의 염의 제제들이 본원에 제공된다. 상기 동결건조화 제제들은 더 긴 저장 수명, 냉장 온도에서의 용이한 저장, 및 운송과 취급을 위한 제제의 중량 및/또는 부피의 감소 중 하나 이상을 포함하는 이점을 제공한다. 또한, 동결건조화 제제들의 재구조화 제제들, 상기 제제들의 제조 방법, 및 개시된 제제들을 이용하는 면역-관련 질병 및/또는 염증의 치료 방법도 개시되어 있다.
이하에서 추가로 기재된 바와 같이, 본원에서 KZR-616 또는 이의 염의 약학적 제제들은 몇몇 장점들을 가질 수 있는데, 예를 들어, 본원에 개시된 제제들은 다양한 온도 및/또는 시간에서 저장한 후, 예컨대 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후, pH, 농도, 재구조화 시간, 수분 함량, 및/또는 순도의 변화에 대해 내성을 가질 수 있다.
달리 기술된 바 없는 경우, 제제들, 용량 제시(dosage presentation) 및 방법들은 이하에 추가로 기재된 추가적인 선택적 요소들, 특징들 및 단계들(표에 나타난 것들 포함) 중 하나 이상의 임의의 조합을 포함하는 실시 형태를 포함하는 것으로 고려된다.
본원에 사용된 용어 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는, 환자의 질환을 개선 또는 안정화하는 방식으로 질환의 증상, 임상적 징후 및 기저 병리 원인(underlying pathology)을 반전, 감소 또는 억제시키는 것을 포함한다.
용어 "하나," "하나의," "그" 및 본원의 기재 내용의 맥락에서(특히, 청구범위의 맥락에서) 유사한 지시대상(referent)의 사용은, 달리 지정된 바 없는 경우, 단수형 및 복수형을 모두 포함하는 것으로 해석될 것이다. 본원에서 값의 범위들의 나열은, 달리 지정된 바 없는 경우, 단지 그 범주 내에 속하는 각각의 개별값을 개별적으로 지칭하는 약칭의 방법으로서 역할을 하는 것으로 의도되고, 각각의 개별적인 값은 마치 이것이 본원에 개별적으로 나열될 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에 제공된 일부 또는 모든 예, 또는 예시적인 말(예를 들어, "예컨대(such as)")의 사용은, 본원의 기재 내용을 더욱 잘 설명하기 위한 것으로 의도되며, 달리 지정된 바 없는 경우 본원의 기재 내용의 범주를 제한하지 않는다. 명세서 내의 어떠한 말도 임의의 비-청구범위 요소들을 본원의 기재 내용의 실시에 필수적인 것으로 지정한다고 해석되어서는 안 된다.
본원에 사용된 용어 "약(about)" 및 "대략(approximately)"은, 일반적으로 기재된 값의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다. 예를 들어, 약 0.5는 0.45 및 0.55를 포함할 것이고, 약 10은 9 내지 11을 포함할 것이고, 약 1000은 900 내지 1100을 포함할 것이다.
유기 화학 업계의 숙련자는 많은 유기 화합물들이 용매와 복합체를 형성할 수 있고, 여기에서 이들은 반응을 하거나, 이로부터 침전되거나 결정화된다는 것을 알 것이다. 이러한 복합체는 "용매화물(solvate)"로 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물(hydrate)"로 알려져 있다. 본 명세서의 제제들에 사용된 KZR-616의 용매화물은, 본 발명의 범주 내에 있다.
동결건조화 제제
KZR-616 또는 이의 염 및 당을 포함하는 약학적 제제들이 본원에 제공되는데, 상기 KZR-616은 이하의 구조
본원에 개시된 약학적 제제는 KZR-616를 임의의 적당한 형태로 포함할 수 있다. 실시형태에서, 상기 KZR-616는 자유 염기로서 존재한다. 실시형태에서, 상기 KZR-616은 염으로서 존재한다. 일부 경우에, 상기 KZR-616은 말레에이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 말레이트, 설페이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 포스페이트, 할라이드, 타르트레이트, 시트레이트, 토실레이트, 프로피오네이트, 벤조에이트 및 이들의 조합으로부터 선택된 염으로서 존재한다. 일부 경우에, 상기 KZR-616은 용매화물, 예컨대 수화물로서 존재한다. 실시형태에서, 상기 KZR-616은 말레에이트 염, 예를 들어, 모노말레에이트 염으로서 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 KZR-616은 이량체 염, 예를 들어, 비스(KZR-616) 모노말레에이트로서 존재한다.
본원에 기재된 제제들은 동결건조 전에 측정될 때 임의의 농도의 KZR-616 또는 이의 염을 포함할 수 있다. 상기 KZR-616 또는 이의 염의 특히 고려된 농도는, 약 10 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 또는 약 25 mg/mL 내지 약 400 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL 내지 약 400 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 또는 약 60 mg/mL 내지 약 275 mg/mL, 또는 약 70 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 또는 약 80 mg/mL 내지 약 225 mg/mL, 또는 약 90 mg/mL 내지 약 225 mg/mL, 또는 약 100 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 또는 약 110 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 또는 약 120 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 또는 약 120 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 또는 약 120 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 또는 약 120 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 또는 약 120 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 또는 약 120 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 또는 약 120 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 또는 약 130 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 또는 약 140 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 또는 약 100 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 또는 약 100 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 또는 약 100 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 또는 약 100 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 또는 약 60 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 또는 약 90 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 예를 들어, KZR-616 말레에이트 염의 중량을 기준으로 약 150 mg/mL, 또는 KZR-616 자유 염기의 중량을 기준으로 약 125 mg/mL를 포함한다. 실시형태에서, 상기 KZR-616 농도는 동결건조화 제제가 예를 들어, 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후, 동결건조화 제제의 재구조화 시에 측정된다.
본원에 개시된 약학적 제제들은 당, 예를 들어, 환원당 또는 비환원당, 또는 당 알콜을 포함할 수 있다. 당을 갖는 KZR-616 또는 이의 염의 제제들은, 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장될 때 안정하다. 실시형태에서, 상기 당은 만니톨, 트레할로스, 덱스트로스, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 자일로스, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 덱스트란, 에리트리톨 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 상기 당은 만니톨 및/또는 트레할로스를 포함할 수 있다. 실시형태에서, 상기 당은 트레할로스를 포함한다.
실시형태에서, 상기 제제들은 상기 당성분들을 상기 제제의 총 중량을 기준으로, 예를 들어, 약 0.01 wt% 내지 약 10 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 10 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 9 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 8 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 7 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 6 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%, 또는 0.1 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 0.5 wt% 내지 약 5 wt%, 또는 약 0.5 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 0.5 wt% 내지 약 3 wt %, 또는 약 0.5 wt% 내지 약 2 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 5 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 3 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 2 wt%, 또는 약 1.5 wt% 내지 약 5 wt%, 또는 약 1.5 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 1.5 wt% 내지 약 3 wt%, 또는 약 1.5 wt% 내지 약 2 wt%, 또는 약 2 wt% 내지 약 5 wt%, 또는 약 3 wt% 내지 약 5 wt%, 예를 들어 제제의 총 중량을 기준으로 약 2 wt%로 포함한다. 실시형태에서, 수분 함량은 동결건조화 제제가 예를 들어, 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후 측정된다. 실시형태에서, 본원에 기재된 제제들은 최대 5 중량%, 예컨대 최대 4 중량%, 최대 3 중량%, 최대 2 중량%, 최대 1.5 중량%, 최대 1 중량%, 또는 최대 0.5 중량%의 수분 함량을 가질 수 있다. 실시형태에서, 본원에 기재된 제제들은 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 소정량의 시간, 예컨대, 적어도 6개월 동안 저장된 후 최대 5%, 최대 4%, 최대 3%, 최대 2%, 최대 1.5%, 최대 1%, 또는 최대 0.5%의 수분 함량, 예를 들어, 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후 1% 미만의 수분 함량을 가질 수 있다.
일부 경우에, 본원에 기재된 제제들은 선택적으로 완충액을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 상기 제제는 완충액을 포함하지 않는다. 본원에 사용된 용어 "완충액(buffer)"은, KZR-616의 임의의 염 형태에 추가된 완충액을 지칭한다. 실시형태에서, 2차 완충액은 숙시네이트, 시트레이트, 포스페이트, 히스티딘, 아세테이트, 말레에이트, 글루코네이트 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 완충액은 숙시네이트 완충액을 포함한다. 실시형태에서, 완충액, 예컨대 숙시네이트 완충액은 동결건조 전에 측정될 때, 약 1 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 40 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 30 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 25 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 20 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 15 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 10 mM, 또는 약 2 mM, 또는 약 3 mM, 또는 약 4 mM, 또는 약 5 mM, 또는 약 6 mM, 또는 약 7 mM, 또는 약 8 mM, 또는 약 9 mM, 또는 약 10 mM, 또는 약 11 mM, 또는 약 12 mM, 또는 약 13 mM, 또는 약 14 mM, 또는 약 15 mM, 예를 들어, 10 mM의 농도를 가질 수 있다.
본원에 기재된 제제들은 선택적으로 당 외에 또는 당 대신에, 벌크제를 추가로 포함할 수 있다. 고려된 첨가제, 예컨대 벌크제는, 글리신, 세린, 시스테인 또는 이들의 조합을 포함한다.
양태에서, 본원에 기재된 제제들은 이하의 장점들을 가질 수 있다:(1) 동결건조물은 재구조화 시 시각적으로 투명하고/하거나 입자를 포함하지 않는 케이크(cake)를 나타내고;(2) 동결건조물의 수분 함량은 1% 이하(중량 또는 몰)이고;(3) 동결건조화 케이크의 동결-건조 시간 및/또는 재구조화 시간은 아래의 실시예에서 상술된 바와 같이 다른 약학적 제제들에 비해 더 빠르며; 그리고/또는 (4) 상기 제제는 원하는 안정성, 예를 들어, 5℃에서 적어도 6개월 동안 결정될 때 0.5% 미만(중량 또는 몰)의 분해율을 갖고, 25℃에서 적어도 6개월 동안 결정될 때 7% 미만(중량 또는 몰)의 분해율을 갖고, 40℃에서 적어도 6개월 동안 결정될 때 20%(중량 또는 몰) 미만의 분해율을 갖는다.
본원에 개시된 제제들은, 동결건조 전에 측정될 때, 3.0 내지 4.5, 예를 들어, 3.8 내지 4.3의 pH를 가질 수 있다. 일부 경우에, 동결건조 전의 pH는 4.2이다. 실시형태에서, 본원에 기재된 제제들은, 재구조화 시 측정될 때, 약 25℃의 온도에서 약 2 내지 약 8, 또는 약 3 내지 약 5의 pH를 가질 수 있다. 실시형태에서, 상기 제제들은, 재구조화 시 측정될 때, 약 25℃의 온도에서, 약 3.1 내지 약 4.9, 또는 약 3.2 내지 약 4.8, 또는 약 3.3 내지 약 4.7, 또는 약 3.4 내지 약 4.6, 또는 약 3.5 내지 약 4.5, 또는 약 3.6 내지 약 4.4, 또는 약 3.7 내지 약 4.3, 또는 약 3.7 내지 약 4.3, 또는 약 3.8 내지 약 4.3, 또는 약 3.9 내지 약 4.2의 pH, 예를 들어, 약 25℃의 온도에서 약 4.2의 pH를 가질 수 있다. 실시형태에서, 상기 pH는 동결건조화 제제가 예를 들어, 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후, 동결건조화 제제의 재구조화 시에 측정된다.
실시형태에서, 제제들은 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후 70% 초과, 예컨대 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 91% 초과, 92% 초과, 93% 초과, 94% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 또는 99% 초과, 예를 들어, 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후 93% 초과의 API(KZR-616 또는 이의 염)의 순도를 가질 수 있다. 70% 초과의 순도는, 지정된 저장 시간 및 온도 이후 상기 제제 중의 API의 양이, 저장되기 전의 상기 제제 중의 API 양의 70% 초과(중량 또는 몰)인 것을 의미한다.
실시형태에서, 본원에 개시된 제제들은 10분 이하, 예컨대 9분 이하, 8분 이하, 7분 이하, 6분 이하, 5분 이하, 4.5분 이하, 4분 이하, 3.5분 이하, 3분 이하의 재구조화 시간을 가질 수 있다. 실시형태에서, 상기 제제들은 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후, 10분이하, 예컨대 9분 이하, 8분 이하, 7분 이하, 6분 이하, 5.5분 이하, 5분 이하, 4분 이하, 3.5분 이하, 3분 이하의 재구조화 시간을 가질 수 있고, 예를 들어, 본원의 제제들은 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후 4.5분 이하의 재구조화 시간을 가질 수 있다. 본원에 사용된 용어 "재구조화 시간(reconstitution time)"은, 이하에 상술된 재구조화 방법에 따라 동결건조화 제제를 완전히 용해하는데 걸리는 시간의 양을 지칭한다.
재구조화 제제
본원에 개시된 제제들은 케이크 형태, 분말 형태로 동결건조될 수 있거나, 상기 케이크 및/또는 분말은 겔, 발포체, 에어로졸, 필름, 또는 다른 제제들로 추가로 가공될 수 있다. 실시형태에서, 상기 제제들은 이것이 필요한 대상체에 대한 투여용 용매에 의해 재구조화될 수 있다. 따라서, 동결건조화 조성물 및 재구조화 용액으로서의 상기 제제를 포함하는 키트가 본원에 제공된다.
본원에 기재된 동결건조화 약학적 제제 및 재구조화를 위한 용매를 포함하는, KZR-616 또는 이의 염의 재구조화 제제들이 본원에 제공된다. 상기 재구조화를 위한 용매는 당업계의 숙련자에게 적합한 임의의 용매 또는 용매들을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 상기 재구조화를 위한 용매는 주사용 증류수("WFI"), 식염수 용액, 또는 수성 5% 덱스트로스를 포함할 수 있다. 일부 특정 실시형태에서, 상기 재구조화를 위한 용매는 주사용 증류수를 포함한다. 실시형태에서, 상기 재구조화를 위한 용매는 클로라이드 이온을 포함하지 않는다(예를 들어, 식염수는 아님). 실시형태에서, 상기 재구조화 제제는 피하 주사용으로 사용될 수 있다.
실시형태에서, 재구조화 제제들의 삼투압은 200 mOsm 내지 400 mOsm, 예컨대, 250 mOsm 내지 400 mOsm, 또는 275 mOsm 내지 350 mOsm, 또는 275 mOsm 내지 325 mOsm, 예를 들어 등장성 삼투압에 가까운 약 300 mOsm일 수 있다.
실시형태에서, 본원의 재구조화 제제들은 T1/2에 의해 측정될 때, KZR-616 또는 이의 염 및 폴리소르베이트-80("PS-80")("PS-80 제제")를 포함하는 제제보다 적어도 10% 더 빠른, 예컨대 적어도 20% 더 빠른, 적어도 30% 더 빠른, 적어도 40% 더 빠른, 적어도 50% 더 빠른, 또는 적어도 60% 더 빠른, 예를 들어, PS-80 제제보다 적어도 50% 더 빠른 흡착 속도를 가질 수 있다.
실시형태에서, 본원에 기재된 재구조화 제제들은 PS-80 제제의 적어도 50%, 예컨대 적어도 100%, 적어도 110%, 적어도 120%, 적어도 130%, 적어도 140%, 적어도 150%, 적어도 160%, 적어도 170%, 또는 적어도 180%, 예를 들어, PS-80 제제의 적어도 150%의 Cmax를 가질 수 있다.
제조 방법
본원에 개시된 약학적 제제들은 예를 들어, KZR-616 또는 이의 염을 당과 혼합하여 용액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 실시형태에서, 상기 용액은 수용액이다. 실시형태에서, 상기 용액은 동결건조되어 동결건조화 약학적 제제를 형성할 수 있다. 약학적 제제의 제조 방법은 용매에 의해 상기 동결건조화 제제를 재구조화하여, 본원에 기재된 재구조화 제제를 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 재구조화 제제를 형성하기 위해 사용된 용매는, 동결건조화 제제를 재구조화하기 위한, 당업계의 숙련자에게 적합한 임의의 용매일 수 있으며, 예를 들어, 용매는 물 또는 5%의 수성 덱스트로스를 포함할 수 있다.
치료 방법
본 기재 내용의 다른 양태는 본원에 기재된 재구조화 제제들을 투여함으로써, 대상체에서 면역-관련 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 경우에, 상기 질병은 건선(psoriasis), 피부염(dermatitis), 전신피부경화증(systemic scleroderma), 경화증(sclerosis), 크론병, 궤양성 대장염(ulcerative colitis); 호흡 곤란 증후군(respiratory distress syndrome), 수막염(meningitis); 뇌염(encephalitis); 포도막염(uveitis); 대장염(colitis); 사구체신염(glomerulonephritis); 습진(eczema), 천식(asthma), 만성 염증; 죽상경화증(atherosclerosis); 백혈구부착결핍(leukocyte adhesion deficiency); 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis); 전신 홍반성 루프스(SLE); 진성 당뇨병(diabetes mellitus); 다발성 경화증; 레이노증후군(Reynaud's syndrome); 자가면역성 갑상선염(autoimmune thyroiditis); 알레르기성뇌척수염(allergic encephalomyelitis); 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome); 소아 당뇨병(juvenile onset diabetes); 결핵(tuberculosis), 사르코이드증(sarcoidosis), 다발성근염(polymyositis), 유아종증(granulomatosis), 혈관염(vasculitis); 악성 빈혈(pernicious anemia)(애디슨씨 병(Addison's disease)); 백혈구 누출증 관련 질병(disease involving leukocyte diapedesis); 중추신경계(CNS) 염증 장애; 다발성 장기 부전 증후군(multiple organ injury syndrome); 용혈성 빈혈(hemolytic anemia); 중증 근무력증(myasthenia gravis); 항원-항체 복합체 매개 질병; 항-사구체 기저막 질환(anti-glomerular basement membrane disease); 항인지질증후군(antiphospholipid syndrome); 알레르기성 신경염(allergic neuritis); 그레이브병; 람베르트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome); 수포성 유사천포창(pemphigoid bullous); 천포창(pemphigus); 자가면역성 다발성내분비병증(autoimmune polyendocrinopathies); 라이터병(Reiter's disease); 강직인간증후군(stiff-man syndrome); 베체트병(Behcet disease); 거대세포성 동맥염(giant cell arteritis); 면역성 복합 신장염(immune complex nephritis); IgA 신장병증(nephouropathy); IgM 다발신경병증(polyneuropathies); 면역성 혈소판감소성자반병(ITP: immune thrombocytopenic purpura) 또는 자가면역성 혈소판감소증(autoimmune thrombocytopenia)이다. 다양한 경우에, 상기 장애는 루프스, 홍반성 신염, 류마티스 관절염, 당뇨병, 경피증(scleroderma), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 건선, 다발성 경화증, 하시모토병, 수막염, 또는 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)이다. 실시형태에서, 질병은 홍반성 신염 또는 SLE이다.
본 기재 내용의 다른 양태는 본원에 개시된 재구조화 제제를 투여함으로써, 대상체에서 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
재구조화 방법
본원에 기재된 동결건조화 약학적 제제를, 바이알에 담는다. 여과된 Milli-Q®("MQ") 수(water)의 양, 예컨대 1 밀리리터의 양을, 상기 바이알에 첨가한다. MQ 수의 첨가 시, 상기 동결건조화 약학적 제제를 재구조화하고/하거나 완전히 용해하기 위한 시간의 양을 측정하기 위한 타이머를 개시한다. 재구조화가 완료될 때까지, MQ 수와 상기 동결건조화 제제를 포함한 바이알을 30초마다 가볍게 돌려준다.
실시예
실시예 1
다양한 제제 조건에서의 KZR-616의 안정성을, 이 동결건조 제제 개발 연구에서 평가하였다. 이 연구에서 조사된 조건은 상이한 pH 값들(3.9 ~ 4.2)에서, 다양한 부형제들(L-글리신, 만니톨, 및 트레할로스)를 갖는 완충 제제(10 mM 숙시네이트) 및 비완충(unbuffered) 제제들을 포함한다. 상이한 제제들 중 150 mg/mL의 KZR-616의 안정성을, 정적인 저장 조건 하, 냉장 온도(5℃), 주위 온도(25℃) 및 가속화 온도(40℃)에서 최대 6개월 동안 평가하였다. 이러한 6개월간의 연구 경과 동안, 역상 HPLC(RP-HPLC) 분석은 KZR-616 안정성을 모니터링하는데 사용된 주요한 분석 방법이었다.
동결건조화 케이크는 모든 저장 온도에서 6개월간 저장되는 동안 일관된 외관을 보였다. 특히 25℃ 및 40℃에서, 시간이 경과함에 따라 동결건조물에서 노란색 색상이 일부 증가하였다. 이러한 노란색 색상은 재구조화 이후 더욱 뚜렷하였다. 재구조화 후, 모든 제제들은 눈에 보이는 입자를 포함하지 않았다. 6개월간의 저장 동안, 상기 제제의 pH 및 KZR-616 농도 값들은 제로 시간에서 관찰되는 값들과 견줄만하게(comparable) 유지되었다. 재구조화 시간은 또한 6개월 간의 저장 동안, 4분 30초 미만으로 일관되게 유지되었다.
KZR-616의 안정성을 RP-HPLC 분석을 사용하여 분석하였다. 5℃에서 6개월간 저장된 후, 모든 제제들은 주요 피크 백분율에서, 제로 시간에 관찰된 것들에 대해 약간의 감소를 나타내었다. 25℃에서 저장된 후, 제제들은 주요 피크 백분율에서 감소되는 것으로 나타났고, 비완충된 트레할로스-함유 제제들은 다른 제제들보다 더 높은 주요 피크 백분율을 나타내었다. 40℃에서 6개월간 저장된 후, 모든 제제들은 분해물(degradant) 피크인 미공지된 RRT = 0.1, KZR-59587, 미공지된 RRT = 0.5, KZR-0214143 및 미공지된 RRT = 2.2가 증가된 것에 주로 기인하여, 주요 피크 백분율에서 유의한 감소를 나타내었다. 만니톨을 포함하거나 포함하지 않는 비완충된 트레할로스-함유 제제들은, 시험된 제제들 중에서 가장 높은 주요 피크 백분율을 나타내었다.
5℃에 있는 동안 분해가 일어날 것으로 기대되지 않으므로, 동결건조 주기 최적화를 통해 잔여 수분 함량을 추가로 감소시킴으로써 제제의 안정성을 개선시키는 것이 가능한 지를 결정하기 위해, 동결건조 주기 최적화 연구를 실시하였다. 이러한 수분 최적화 연구는 10℃, 25℃, 35℃ 및 50℃의 다양한 2차 저장 온도들을 갖는 가장 중요한 제제(leading formulation)를 동결건조시킴으로써 수행되었다. 그러나, 40℃에서 4주간 저장한 후, 2차 건조 저장 온도와는 무관하게, 시각적 외관, pH, 농도, 재구조화 시간, 및 RP-HPLC에 의한 피크 백분율에서 차이가 관찰되지 않았다.
이 연구 결과에 기초하여, 동결건조된 150 mg/mL의 KZR-616를 위한 가장 중요한 제제는, 2% 트레할로스를 함유하나 추가적인 완충액은 함유하지 않은 pH 4.2의 제제로서 확인되었다.
재료
이 연구에서 평가된 활성 약학적 성분(API)은 KZR-616이었다. 이 연구에 사용된 물질은 이하의 것들로 구성된다:
(1) 약물 물질(DS): KZR-616 말레에이트 염(로트 A)
(2) 약물 물질(DS): KZR-616 말레에이트 염(로트 B)
(3) 참고 표준(RS): KZR-616 말레에이트 물질
약물 물질은 사용 전에 2℃ ~ 8℃에서 저장되었다. 제제의 변수
가속화 안정성 연구에서, 이하의 변수들을 일정하게 유지하였다:
(1) 충전 부피: 1.0 mL
(2) 완충액 농도: 10 mM 또는 0 mM
이하의 제제(F1 ~ F9)의 변수들을 측정하였다:
(1) API 농도: 150 mg/mL
(2) 완충액: 숙시네이트
(3) pH: 3.9 ~ 4.2
(4) 장성 변형제(Tonicity modifier):
0.2% 글리신, 1% 트레할로스, 0.4% 만니톨, 0.4% 글리신, 1% 만니톨, 2% 트레할로스, 0.3% 글리신, 0.8% 만니톨
제제의 제조
동결건조 주기 개발 #1
보존 주기를 위한 변수들을 결정하기 위해, 각각 글리신, 만니톨 또는 트레할로스를 함유하는 3개의 대표적인 제제 F3, F4, 및 F5에 대해 주위 온도-이하의(sub-ambient) 시차 주사 칼로리측정법(DSC)(PerkinElmer Pyris Diamond)을 실시하였다. 사용된 방법 프로그램은 이하와 같다: 1분 동안 -60℃로의 등온 유지, 및 5℃/분으로 -60℃로부터 25℃로의 가열. F3, F4, 및 F5는 각각 -16℃, -15℃ 및 -33℃의 유리 전이 온도(Tg)를 나타내었다, 표 1. 결정화는 -10℃의 실투(devitrification) 온도(Td)를 갖는 F4에서 발생하였고, 따라서 1차 건조 이전에 더욱 완전한 결정화를 얻기 위해 어닐링 단계를 추가하였다. 이 데이터는 초기의 동결건조 주기에서 구현되었다, 표 3.
주위 온도-이하의 DSC로부터 나온 결과에 기초하여, 보존 동결건조 주기는 잔여 수분 농도 < 1%를 갖는 샘플을 생성하도록 디자인되었다. 표 3은 초기의 보존 주기를 위한 변수들에 대해 기재하고 있다.
KZR-616 말레에이트를 170 mg/mL의 목표 농도로 여과된 Milli-Q®(MQ) 수에 용해한 후, MQ 중의 KZR-616을 대략 2분 동안 60℃로 가열하여 약물 물질을 용액으로 용해하였다. 제제들을 10x 스톡으로 제조하고, DS/MQ 용액의 분취액에 1 : 9(완충액 : DS)의 비로 혼합하였다. 각 제제의 pH는 NaOH에 의해 목표 pH로 적정하였다. BSC에서의 멸균 조건 하에, 모든 샘플들을 0.2 μm 필터를 통해 멸균-여과하고, 3 cc 바이알에 1.0 mL의 충전 부피로 채웠다. 샘플을 부분적으로 무균 마개로 막고, 동결 건조기 내에 두고, 주변을 빈 바이알로 둘러주었다. 표 3에 상술된 변수들을 사용하여, 샘플을 동결건조시켰다. 초기의 동결건조 주기 이후, 샘플을 1 mL의 여과된 MQ 수로 재구조화하고, 이를 분석하였다. 동결건조 주기 개발 제제들은 표 2에 따라 제조하였다.
동결건조 주기 개발 #2
KZR-616을 여과된 MQ 수에 170 mg/mL의 목표 농도로 용해시켰다. 이후, MQ 중 KZR-616을 대략 2분 동안 60℃로 가열하여, 약물 물질을 용액으로 용해시켰다. 제제들을 10x 스톡으로 제조하고, 1 : 9(완충액 : DS)의 비로 DS/MQ 용액의 분취액에 혼합하였다. 각 제제의 pH는 NaOH에 의해 목표 pH로 적정하였다. BSC에서의 멸균 조건 하에, 모든 샘플들을 0.2 μm 필터를 통해 멸균-여과하고, 3 cc 바이알에 1.0 mL의 충전 부피로 채웠다. 제제의 수열(완충액, 벌크제 농도, pH)는 표 1에 개략되어 있다. 샘플들 무균 마개로 부분적으로 막고, 동결 건조기에 두고, 빈 바이알로 주위를 둘러주었다. 샘플을 표 4에 상술된 변수들을 사용하여 동결건조화시켰다. 동결건조 후, 샘플들을 1 mL의 여과된 MQ 수에 의해 재구조화하고, 표 8에 개략된 방법들을 따라서 분석하였다.
가속화 안정성 연구
일단 IBI가 1% 미만의 수분 함량 값을 갖는 양호한(elegant) 케이크를 생성하는 동결건조 주기를 식별하면, 주기 결과를 확인하고, 가속화 안정성 연구를 위한 샘플들을 제조하기 위해, 상기 주기를 반복하였다.
KZR-616을 스톡 용액으로서 여과된 MQ 수 중에 170 mg/mL의 농도로 용해시켰다. KZR-616 스톡 용액을 대략 2분 동안 60℃로 가열하여, 약물 물질을 완전히 용해시켰다. 제제 완충액은 10x 스톡 용액으로 제조하였다. 각 제제를 150 mg/mL의 최종 농도를 목표로 하여, 10x 완충액 스톡 용액, DS 스톡(170 mg/mL) 및 MQ에 의해 제조하였다. 각 제제의 pH는 NaOH를 사용하여 목표 pH로 조절하였다. BSC에서의 멸균 조건 하에, 모든 샘플들을 0.2 μm 필터를 통해 멸균-여과하고, 3 cc 바이알에 1.0 mL의 충전 부피로 채웠다. 샘플들 무균 마개로 부분적으로 막고, 동결 건조기에 두고, 빈 바이알로 주위를 둘러주었다. 샘플을 표 4에 상술된 변수들을 사용하여 동결건조화시켰다.
동결건조 후, 생성물 품질 및 무결성은 표 9에 나열된 분석 방법을 사용하여 사전-동결건조 액체 샘플, 동결건조화 케이크 및 재구조화 샘플을 비교함으로써 평가하였다.
수분 최적화
KZR-616의 2개의 상이한 약물 물질인 로트(KZR-0214142 및 C15072369-FF1600)를 MQ 중에 170 mg/mL의 농도로 개별적으로 용해시키고, 대략 2분 동안 60℃에서 가열하여, 약물 물질을 완전히 용해시켰다. 이후, 2개의 170 mg/ml의 제제를 10X 목표 완충액(F5, pH 4.2의 2% 트레할로스)에 의해 150 mg/ml로 희석하였다. 각 제제의 pH를 NaOH를 사용하여 목표 pH로 적정하였다. BSC에서의 멸균 조건 하에, 모든 샘플들을 0.2 μm 필터를 통해 멸균-여과하고, 3 cc 바이알에 1.0 mL의 충전 부피로 채웠다. 샘플들을 무균 마개로 부분적으로 막아서, 동결 건조기에 두고, 주위에 빈 바이알을 둘러주어 움직임을 방지하였다. 샘플을 표 5에 상술된 변수들을 사용하여 동결건조화시켰다.
동결건조 주기를 첫 번째 2차 건조 온도(10℃)를 통해 사전-프로그래밍시켰다. 첫 번째 2차 건조 온도 후, 동결 건조기의 모든 이후의 가동을 수동으로 실시하여, 모든 저장 온도들에 적응시켰다. 각각의 2차 건조 온도들을 최소 적어도 8시간 동안 실시하였다. 각각의 2차 건조 온도의 종결 시, 그 온도에 대한 바이알을 마개로 덮고, 동결 건조기를 수동으로 중단시키고, 진공을 제거하였다. 그 이후, 마개가 덮인 트레이를 꺼내고, 동결 건조기를 다음 2차 건조 온도를 위해 수동으로 재시작하였다. 마지막 단계는 각각의 2차 건조 온도에 대해 반복되었다. 동결건조 이후, 샘플을 안정성 저장 조건에 두고, T = 0 샘플을 1 mL의 여과된 MQ 수에 의해 재구조화하고, 이를 분석하였다. 분석 방법들은 표 8에 개략되었다.
스트레스 조건
가속화 안정성
동결건조화 제제들의 안정성은 표 6에 기재된 이하의 조건 하에서 연구하였다.
수분 최적화
동결건조화 제제들의 안정성을 표 7에 기재된 이하의 조건 하에서 연구하였다.
분석 방법
동결건조 주기 개발(1 & 2)
동결건조 주기 1 및 2 이후, 샘플에 대해 다양한 분석들을 실시하였다. 표 8은 안정성 연구에 대한 이러한 분석들을 요약한다.
가속 안정성 연구
각각의 온도 및 시점에서 인큐베이션한 후, 동결건조화 샘플에 대한 다양한 분석들을 실시하였다. 이하의 각 시간에, 샘플을 시각적 외관, pH, 농도, 재구조화 시간, RP-HPLC, 및 수분 함량에 대해 분석하였다. 표 9는 가속화 안정성 연구를 위한 다양한 분석들을 요약한다.
이전에 기재된 모든 연구들에 대한 분석 방법이 이하에 상술되어 있다.
(1) 육안 검사: 육안 검사는 흑색 및 백색 배경에 대비된 백색 광원(13W 형광 튜브) 하에서 실시되었다. 사전-동결건조 제제, 동결건조 이후의 제제, 재구조화 제제에 대해 디지털 사진을 찍었다.
(2) 삼투압: 삼투압은 각 목표 연구의 제로 시간에 측정하였다.
(3) pH: pH 분석을 SympHony® pH 측정계(VWR Scientific, catalog # SB70P)에 의해 실시하고, 3개의 pH 표준 용액(pH 4, 7, 및 10)에 대해 95% 이상의 보정 기울기(calibration slope)에 의해 보정하였다. 측정하기 전에 샘플들을 주변 온도와 평형화시켰다.
(4) 흡광도 분광광도 측정법: KZR-616의 농도는 Beckman Coulter 분광광도측정계를 통해 결정하였다. 1.8495(mg/mL)-1 cm-1의 흡광 계수는 표준 곡선(MQ에 연속적으로 희석된 1 mg/mL, 0.75 mg/mL, 0.5 mg/mL, 및 0.25 mg/mL)을 생성함으로써 결정하였다. KZR-616은 전체 파장 스캔을 통해 분석하였고, 272 nm에서 최대 흡광도를 나타내었다. 이 파장을 사용하여 농도를 측정하였다.
(5) FTIR: 벌크제를 함유하는 제제의 핑거프린트(fingerprint)를 결정하기 위해, 사전-동결건조 제제 및 동결건조 이후의 제제들을 분석하였다. (실행된 동결건조 이후 개발 주기 #1 및 #2)
(6) 재구조화 시간: 동결건조화 제제들을 일 밀리리터의 여과수에 의해 재구조화하였다. 물 첨가 시, KZR-616 약물 제제가 재구조화되는 시간의 양을 측정하기 위해, 타이머를 개시하였다. 30초마다, 재구조화 바이알을 가볍게 돌려주었다. 이 과정을 재구조화가 완료될 때까지 반복하였다.
(7) Karl Fischer 적정: 동결건조화 생성물의 수분 함량을 결정하기 위해, 동결건조 이후 제제들을 분석하였다.
(8) DSC: 주위 온도-이하의 DSC 분석을 각 제제에 대해 -60℃로부터 25℃까지 5℃/분으로 실시하여, 벌크제의 재결정화, Tg, 및 동결된 상태에서의 다른 유의한 열 전이 데이터를 결정하였다.
(9) RP-HPLC:
이 연구에 사용된 RP-HPLC 방법은 Kezar로부터 온 것들이며, 변수들은 이하에 나열되어 있다:
이동상 A:
75% 5mM 암모늄 아세테이트, 25% 아세토니트릴
이동상 B:
65% 5mM 암모늄 아세테이트, 35% 아세토니트릴
이동상 C:
15% 5mM 암모늄 아세테이트, 85% 아세토니트릴
컬럼:
Agilent Poroshell 120 EC-C18, 4.6 x 75 mm, 2.7 μm
(P/N: 697975-902)
장비:
Agilent 1100 HPLC
컬럼 온도:
40℃
오토샘플러 온도:
5℃
유속:
1.5 mL/분
시간:
39 분
탐지:
210 nm
샘플 제조:
70% ACN에 의해 1.8 mg/mL까지 희석
로딩:
18 μg(1.8 mg/mL로 10 μL)
수분 최적화 연구
각각의 온도 및 시점에서 인큐베이션한 후, 동결건조화 샘플에 대해 다양한 분석들을 실시하였다. 이하의 각 시간에, 샘플을 시각적 외관, pH, 농도, 재구조화 시간, RP-HPLC, 및 수분 함량에 대해 분석하였다. 표 11은 안정성 연구에 대한 이러한 분석들을 요약하였다.
결과 및 논의
동결건조 주기 개발 연구
이하의 속성들을 갖는 케이크를 생성하는 동결건조 주기를 개발하기 위해, 다수의 동결건조 주기들을 실시하였다:
ㆍ 양호한 케이크
ㆍ 규격에 맞는 수분 함량(< 1.0%)
ㆍ 동결건조화 케이크의 동결-건조 시간 및 재구조화 시간의 감소
ㆍ 양호한 생성물 안정성
동결건조 개발 주기 #1 및 #2의 전후에, FT-IR(푸리에 변환 적외분광법: Fourier-transform infrared spectroscopy)을 실시하였다. FT-IR은 사전-동결건조 제제, 동결건조화 제제 및 재구조화 제제의 양호한 구조적 안정성을 나타내었다. 동결건조로부터 기인하는 스트레스(압력 및 온도)는 다양한 제제들에서 KZR-616의 구조 무결성을 파괴하지 않았다.
시각적 분석
제로 시간에서, 2개의 개발 주기들은 모두 양호한 케이크를 나타내었다. 개발 주기 #1 및 #2는 시각적으로 투명하고, 입자를 포함하지 않고, 약간 노란색의 색상을 띈 샘플들을 나타내었다.
제제 삼투압
아홉(9) 개의 제제들의 삼투압은 샘플 제조 이후, 임의의 스트레스에 노출되기 전에 측정하였다. 동결건조 주기 #1 제제들 및 특정 시약들은 표 2에 개략되어 있다. 주기 #1 제제들의 삼투압(표 12)을 확인한 후, 벌크제 농도를 주기 #2에 대해, 목표 등장성 삼투압(약 300 Osmo)까지 감소하였다. 동결건조 주기 #2는 사전-동결건조 및 재구조화 이후의 등장성 삼투압 측정치를 나타내었다(표 12).
pH 측정
동결건조 주기 1 및 2는 사전-동결건조 및 재구조화 이후에 견줄만한 pH 값들을 나타내었다(표 13). 그러나, 재구조화 이후, 동결건조 주기 #2는 목표에 가까운 pH 값들을 나타내었다.
재구조화 시간 측정
동결건조 주기 1 및 2 이후, 제제들을 일 밀리리터의 여과된 MQ에 의해 재구조화하였다. MQ의 첨가 시, 각 제제가 균질화되는데 필요한 시간의 양을 측정하기 위해 타이머를 개시하였다. 동결건조 주기 #1은 4:31분 이하의 재구조화 시간을 나타낸 반면, 주기 #2는 4:12분 이하의 재구조화 시간을 나타내었다(표 14).
수분 함량 측정(Karl Fischer)
동결건조 주기 1 및 2 후에, 제제들은 서로 견줄만한 수분 함량 값들을 나타내었다(표 15). 모든 동결건조화 제제들은 1% 미만의 수분 함량 값들을 나타내었다. 동결건조 주기 #1은 0.28% 내지 0.60%의 수분 함량 값들을 나타내었다. 동결건조 주기 #2는 0.21% 내지 0.39%의 수분 함량 값들을 나타내었다.
RP-HPLC 분석
40℃에서 사(4) 주간 인큐베이션한 후, 모든 재구조화 제제들은 제로 시간에 관찰된 것들(97.7% ~ 98.6%)에 비해, 주요 피크 백분율에서 감소(90.3% ~ 91.7%)를 나타내었다. RP-HPLC는 KZR-616 분자 중의 주요 분해물 종을 식별하였다. 피크 RRT = 0.1, KZR-59587, KZR-0214143 및 RRT = 2.2는, 스트레스를 받을 때 피크 백분율이 가장 높게 증가함을 나타내었다. 2차 건조 온도들의 편차는 제로 시간에서의 주요 피크 안정성에 약간의 차이를 나타내었다. 40℃에서 4주 후, 모든 제제화된 샘플들은 견줄만한 안정성을 보여주었다(표 16 ~ 표 19).
가속화 안정성 연구
가속화 안정성 연구에서, pH 3.9 및 pH 4.2에서 다양한 농도의 벌크제를 함유하는 아홉(9) 개의 완충 제제(숙시네이트) 및 비완충 제제들을, 150 mg/mL로 제조하였다.
시각적 분석
6개월의 온도 관련 스트레스 후에, 동결건조화 제제들의 시각적 외관은 양호한 케이크를 나타내었다. 동결건조된 케이크는 약간 노란색의 틴트를 나타내었고, 온도가 상승함에 따라 색상이 진해졌다. 재구조화 이후, 제제들은 투명하고 입자를 포함하지 않을 뿐만 아니라 노란색 색상도 나타내었다. 6개월의 인큐베이션 후, 제제들은 5℃ 및 25℃에서, 제로 시간에 견줄만한 색상을 나타내었다. 40℃에서, 제제들은 제로 시간에 비해 더 짙어진 노란색 틴트를 나타내었다.
제제 삼투압
표 20에 나타난 바와 같이, 아홉(9) 개의 제제들의 삼투압을 샘플 제조 이후, 임의의 스트레스 노출되기 전에 측정하였다. 벌크제 농도는 동결건조 주기 개발 #2의 결과에 기초하여, 약 300 mOsm의 등장성 제제를 목표로 하였다. 6개월 후, 제제 F5는 제로 시간에 관찰된 것들에 견줄만한 삼투압 값들을 나타내었다.
pH 측정
아홉(9) 개의 제제들의 pH를 온도 관련 스트레스 이후 매 시점에서 측정하였다. 6개월 후, 제제들은 표 21에 나타난 바와 같이 제로 시간에 견줄만한 pH 값들을 나타내었다.
농도 측정
6개월 후, 제제들은 제로 시간에서 관찰될 것들에 견줄만한 농도 측정치를 나타내었다(표 22).
재구조화 시간 측정
각 시점에서, 동결건조 후, 제제들을 일 밀리리터의 여과된 MQ에 의해 재구조화하였다. MQ를 첨가할 때, 각 제제가 균질화되는데 필요한 시간의 양을 측정하기 위해 타이머를 개시하였다. 6개월 후, 제제들은 제로 시간에 견줄만한 재구조화 시간을 나타내었다. 6개월 후, 모든 제제들은 3분 30초 미만의 재구조화 시간을 나타내었다(표 23).
수분 함량 측정(Karl Fischer)
6개월의 인큐베이션 후, 제제들은 제로 시간에 견줄만한 수분 함량 값들을 나타내었다(표 24). 나타낸 모든 동결건조화 제제들은 1% 미만의 수분 함량 값들을 계속 보여주었다.
RP-HPLC 분석
5℃에서 육(6) 개월 동안 인큐베이션한 후, 도 1a에 나타난 바와 같이, 모든 재구조화 제제들은 제로 시간에서 관찰된 것들(98.2% ~ 98.4%)에 비해 주요 피크 백분율에서 감소(97.9% ~ 98.1%)된 것으로 나타났다. 25℃에서 육(6) 개월 동안 인큐베이션한 후, 모든 재구조화 제제들은 5℃에서 저장된 것들에 비해 분해물 피크에서 증가한 것으로 나타났다. 제제 F2 및 F5는 도 1b에 나타난 바와 같이, KZR-616의 가장 높은 백분율(각각, 93.4% 및 93.1%)을 나타내었다. 40℃에서 육(6) 개월간 인큐베이션한 후, 도 1c에 나타난 바와 같이, 모든 재구조화 제제들은 5℃에 저장된 것들에 비해, 미공지된 RRT = 0.1(≤ 12.5%), KZR-59587(≤ 16.1%), 미공지된 RRT = 0.5(≤ 1.4%), KZR-0214143(≤ 1.9%), 및 미공지된 RRT = 2.2(≤ 2.4%)에서 증가를 나타내었다. 25℃ 및 40℃에서 저장한 후, 제제 F2(pH 4.2의 0.4% 만니톨 및 1% 트레할로스를 함유하는 비완충 제제) 및 F5(pH 4.2의 2% 트레할로스를 함유하는 비완충 제제)는, 모든 후보 제제들 중에서 가장 높은 주요 피크 백분율을 나타내었다. 이 데이터는 KZR-616가 당의 존재 하에 pH 4.2의 비완충 제제에서 가장 안정하다는 것을 암시한다(표 27). 이것은 가장 좋지 못한 안정성 결과를 나타내는, 당을 함유하지 않은 제제, F3, F6 및 F8의 트렌드에 의해 추가로 뒷받침되었다. RP-HPLC 데이터 결과는 가장 중요한 제제 및 KZR-616에 대한 최선의 후보 제제로서 제제 F5를 지지한다.
5℃에서 육(6) 개월간 인큐베이션한 후, 모든 제제들은 주요 피크 백분율에서 약간의 변화를 나타내었다. 그러나, 모든 제제들은 여전히 ≥ 97.9%의 주요 피크 백분율을 보유하였다. 25℃에서 육(6) 개월간 인큐베이션한 후, 모든 제제들은 ≥ 90.7%의 주요 피크 백분율을 보유하였다. 제제 F2 및 F5는 가장 높은 주요 피크 백분율과 가장 느린 분해 속도를 나타내었다. 40℃에서 육(6) 개월간 인큐베이션한 후, F8을 제외한 모든 제제들은, ≥ 70.0%의 주요 피크 백분율을 보유하였다. 제제 F5는 가장 높은 주요 피크 백분율과 가장 느린 분해 속도(80.3%)를 나타내었다.
수분 최적화
본 연구의 목적은 변형된 동결건조 주기가 냉장 저장 동안 KZR-616의 안정성을 추가로 개선시킬 수 있는지 결정하는 것이다. 이러한 동결건조 주기 최적화 연구는 이전 연구로부터의 가장 중요한 제제(2% 트레할로스, pH 4.2)에 초점을 맞추었다. 가장 중요한 제제 F5는 로트 A(C15072369-FF16001) 및 로트 B(1605R110)로부터의 약물 물질에 의해 제조하였다. 여러 가지(Varying) 약물 물질 로트들을 상이한 2차 건조 온도들을 사용하여 동결건조화하여, 최적 수분 함량을 달성하였다(표 5).
시각적 분석
제로 시간에서, 모든 사전-동결건조 샘플은 시각적으로 투명하고, 입자를 포함하지 않고, 노란색 색상을 나타내었다. (로트 B) 약물 물질이 더 신선할수록, (로트 A) 약물 물질에 비해 더 밝은 색상을 나타내었다. 동결건조 후, 모든 샘플들은 양호한 케이크를 나타내었다. 40℃에서 4주 후에, 샘플은 제로 시간에 견줄만한 투명도와 색상을 나타내었다.
pH 측정
T = 4주에서 모든 재구조화 샘플은 견줄만한 pH 값들을 나타내었다(표 28). 제로 시간에 비해 약간의 증가가 관찰되었다(≤ ± 0.19).
농도 측정
40℃에서 사(4) 주간 인큐베이션한 후, 모든 샘플들은 제로 시간(Ta)에 비해 유사한 농도 값들을 나타내었다
재구조화 시간 측정
여러 가지 2차 건조 온도들에서 동결건조시킨 후, 제제들을 일 밀리리터의 여과된 MQ에 의해 재구조화하였다. MQ의 첨가 시, 각 제제가 균질화되는데 필요한 시간의 양을 측정하기 위해 타이머를 개시하였다. 40℃에서 사(4) 주간 인큐베이션한 후, 모든 샘플들은 < 4분의 재구조화 시간을 나타내었고; 35A는 2분 15초의 최단 재구조화 시간을 나타내었고; 샘플 10A는 3분 35초의 최장 재구조화 시간을 나타내었다(표 30).
수분 함량 측정(Karl Fischer)
6개월의 인큐베이션 후, 제제들은 제로 시간에 견줄만한 수분 함량 값들을 나타내었다(표 31). 모든 동결건조화 제제들은 계속하여 1% 미만의 수분 함량 값들을 나타내었다. 2차 건조 온도들에서의 차이는 수분 함량에서 약간의 차이를 나타내었고; 온도가 높을수록 수분 백분율이 더 낮게 나타났다.
RP-HPLC 분석
40℃에서 사(4) 주간 인큐베이션한 후, 모든 재구조화 제제들은 제로 시간에 관찰된 것들(97.7% ~ 98.6%)에 비해, 주요 피크 백분율에서 감소(90.3% ~ 91.7%)를 나타내었다. RP-HPLC는 KZR-616 분자 중의 주요 분해물 종을 식별하였다. 피크 RRT = 0.1, KZR-59587, KZR-0214143 및 RRT = 2.2는, 스트레스를 받을 때 피크 백분율이 가장 높게 증가함을 나타내었다. 2차 건조 온도들에서의 차이는 제로 시간에서의 주요 피크 안정성에서 약간의 차이를 나타내었다. 40℃에서 4주 후, 모든 샘플들은 견줄만한 안정성을 나타내었다.
로트 B로부터의 샘플은 상응하는 로트 A 샘플에 비해 주요 피크 백분율에서 더 큰 감소를 나타내었고, 상기 주요 피크 백분율은 90.3%이다. 이것은 로트 A로부터의 샘플에서 관찰되지 않는 분해물 피크에 더하여 관찰되는 KZR-0214142의 큰 증가에 기인하였다.
RP-HPLC는 40℃에서 4주 후에 분해물 종의 증가를 나타내었다. 로트 B는 로트 A 샘플에는 존재하지 않았던 추가적인 피크(약 10분)를 나타내었다.
다양한 제제 조건에서의 KZR-616의 안정성을, 이 동결건조 제제 개발 연구에서 평가하였다. 이 연구에서 조사된 조건은, 상이한 pH 값들(3.9 ~ 4.2)에서 다양한 벌크제(L-글리신, 만니톨, 트레할로스)를 갖는 완충 제제(10 mM 숙시네이트) 및 비완충 제제들을 포함하였다. 상이한 제제들 중 KZR-616의 안정성을 최대 6개월 동안 냉장 온도(5℃), 주위 온도(25℃) 및 가속화 온도(40℃)의 저장 조건 하에서 평가하고, 역상 HPLC(RP-HPLC)에 의해 분석하여, KZR-616 안정성을 평가하였다.
가속화 안정성 연구를 개시하기 전에, 2라운드의 동결건조 주기 개발을 실시하였다. 2 개발 주기 모두는 양호한 케이크 및 시각적으로 입자를 포함하지 않고, 약간 노란색의 색상을 갖는 재구조화 이후의 샘플을 나타내었다. 동결건조 주기 #1은 RP-HPLC에 의한 양호한 안정성을 나타내었다. 그러나, pH 및 삼투압을 측정한 후, 결과는 목표에서 벗어나는 pH 및 삼투압 값들을 보여주었다. 동결건조 주기 #2는 최적화된 벌크제를 갖는 제제들에 대해 실시하여, 목표 pH 및 삼투압을 달성하였다. 더욱이, 주기 2는 로딩 상이 감소되고, 1차 건조 저장 온도가 증가하고, 2차 건조 저장 온도가 감소되었다. 주기 #2에 의해 생성된 샘플들은 양호한 케이크 및 RP-HPLC에 의한 양호한 안정성을 나타내었다.
6개월 동안 저장 시, 동결건조화 제제들은 모든 저장 온도에서 지속적으로 양호한 케이크를 나타내었다. 그러나, 동결건조물은 특히 25℃ 및 40℃에서 저장될 때 노란색 색상의 증가를 보였고, 재구조화 이후 더욱 뚜렷해졌다. 재구조화 이후, 모든 제제들은 입자를 포함하지 않았다. 시간이 경과함에 따라, pH 또는 농도에서 유의한 변화도 관찰되지 않았다. 재구조화 시간은 모든 제제들에 대하여 6개월의 저장 동안 일관되게 4분 30초 미만이었고, 이는 저장 온도와 무관하다.
모든 저장 온도에서의 모든 제제들의 화학적 안정성의 평가는 RP-HPLC를 사용하여 실시하였다. 5℃에서 6개월간 저장된 후, 제제들은 제로 시간에 견줄만한 주요 피크 백분율을 보유하고(98.2% ~ 98.4%), ≤ 97.9%의 주요 피크 백분율을 보유하였다. 25℃에서 6개월간 저장된 후, 제제들은 제로 시간에 비해 주요 피크 백분율이 감소하였고(98.2% ~ 98.4%), 주요 피크(KZR-616) 백분율(90.7% 내지 93.4%)을 보유하였다. 트레할로스-함유 제제 F1, F2 및 F5는, 25℃에서 6개월 후 가장 높은 주요 피크 백분율(92.8%, 93.4%, 및 93.1%)을 나타내었다. 40℃에서 6개월간 저장된 후, 제제들은 제로 시간에 비해 주요 피크 백분율에서 유의한 감소(98.2% ~ 98.4%)를 나타내었고, 주요 피크(KZR-616) 백분율(63.8% 내지 80.3%)을 보유하였다.
동결건조 주기를 최적화하고, 수분 함량을 감소시키고, KZR-616 안정성을 더 크게 개선하기 위해, 추가적인 수분 최적화 연구를 가장 중요한 제제 F5에 대해 실시하였다. 수분 최적화 연구는 10℃, 25℃, 35℃ 및 50℃의 다양한 2차 저장 온도를 갖는 동결건조 주기를 실시하였다.
40℃에서 4주간 저장한 후, 로트 C15072369-FF16001로부터의 모든 샘플들은 견줄만한 시각적 외관, pH, 농도, 재구조화 시간, 및 RP-HPLC에 의한 피크 백분율을 나타내었고, 이는 2차 건조 저장 온도와는 무관하다. 40℃에서 4주간 인큐베이션한 후, 로트 C15072369-FF16001로부터의 모든 재구조화 제제들은 제로 시간에서 관찰될 것들(97.7% ~ 98.6%)에 비해 주요 피크 백분율에서의 감소(91.5% ~ 91.7%)를 나타내었다. RP-HPLC를 이용하여, KZR-616 분자 내의 주요 분해물 종을 식별하였다. 피크 RRT = 0.1, KZR-59587, KZR-0214143 및 RRT = 2.2는, 스트레스를 받을 때 피크 백분율이 가장 높게 증가함을 나타내었다. 로트 1605R110로부터의 샘플은, 90.3%의 주요 피크 백분율을 갖는 상응하는 로트 C15072369-FF16001 샘플에 비해, 주요 피크 백분율에서 더 큰 감소를 나타내었다. 이것은 로트 C15072369-FF16001로부터의 샘플에서 관찰되는 분해물 피크에 추가하여 관찰되는 KZR-0214142의 큰 증가에 기인하였다. 이 연구는 4주 후 견줄만한 KZR-616 안정성을 얻었고, 동결건조 주기들 간에 유의한 수분 차이가 없이 낮은 수분 함량 값들을 확인하였다. 2차 건조 온도들에서의 차이는 제로 시간에서의 주요 피크 안정성에서 약간의 차이를 나타내었다. 40℃에서 4주 후, 모든 제제화된 샘플들은 견줄만한 안정성을 나타내며, 이는 케이크의 추가적인 건조로는 개선된 안정성이 달성되지 않는다는 것을 암시한다.
결론적으로, 트레할로스-함유 제제 F2 및 F5는 40℃에서 6개월 후 가장 높은 주요 피크 백분율(78.7%, 80.3%)을 나타내었다. 이 데이터는 KZR-616가 당의 존재 하에 pH 4.2의 비완충 제제에서 가장 안정되어 있다는 것을 암시한다. 이것은 가장 좋지 못한 안정성 결과를 나타내는 당-불포함 제제인 F3, F6 및 F8의 트렌드에 의해 추가로 뒷받침된다.
실시예 2
표 34 ~ 표 36은 다양한 동물들에서 상이한 KZR-616 제제들에 의해 관찰된 약동학("PK") 및 독성동태학("TK")의 비교를 나타낸다. 시험 제제는 주사용 증류수에 의해 용해될 때 pH 4.2에서의 2 wt% 트레할로스에서 언급된 바와 같이, 다양한 농도의 KZR-616을 포함한다. 비교 제제는 수성 10 wt% 폴리소르베이트-80("PS-80')에서 언급된 바와 같이, 다양한 농도의 KZR-616을 포함한다.
표 34는 시험 제제가 더 빠른 흡착 및 제거뿐만 아니라 비교 제제에 비해 2 ~ 3 배 더 높은 Cmax을 나타낸다는 것을 보여준다. 유사한 AUC가 두 제제 모두에서 관찰되었다.
표 35는 시험 제제에 대하여, 더 빠른 흡착 및 제거, 뿐만 아니라 1.2 ~ 3.7 배 더 높은 Cmax가 관찰됨을 보여준다. AUC에서 0.7 ~ 1.7 배의 차이가 2개의 제제들에서 관찰되었다.
표 36의 시험 제제는 상기 기재된 주사용 증류수("WFI") 제제로서 제조되었고, 비교 제제는 수성 10 wt% 폴리소르베이트-80("PS-80") 제제로서 제조되었다. 더 빠른 흡착 및 제거뿐만 아니라 1.1 ~ 2.4 배 더 높은 Cmax가 시험 제제에서 관찰되었다. AUC에서 0.6 ~ 1.0 배의 차이가, 2개의 제제들에 대해 관찰되었다.
Claims (33)
- KZR-616 또는 이의 염 및 당을 포함하는 약학적 제제로서, 상기 KZR-616은 구조를 갖고, 상기 제제는 동결건조화 제제인, 약학적 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 KZR-616은 말레에이트 염인, 약학적 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 동결건조 전에 측정될 때 3.0 내지 4.5의 pH를 갖는, 약학적 제제.
- 제3항에 있어서, 3.8 내지 4.3의 pH를 갖는, 약학적 제제.
- 제4항에 있어서, 4.2의 pH를 갖는, 약학적 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 완충액이 없는, 약학적 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 숙시네이트 완충액을 추가로 포함하는, 약학적 제제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KZR-616 또는 이의 염은 동결건조 전에 측정될 때 50 mg/mL 내지 300 mg/mL의 양으로 존재하는, 약학적 제제.
- 제8항에 있어서, 상기 KZR-616 또는 이의 염은 100 mg/mL 내지 200 mg/mL의 양으로 존재하는, 약학적 제제.
- 제9항에 있어서, 상기 KZR-616 또는 이의 염은 KZR-616 자유 염기의 중량을 기준으로, 125 mg/mL의 양으로 존재하는, 약학적 제제.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당은 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 wt% 내지 5 wt%의 양으로 존재하는, 약학적 제제.
- 제11항에 있어서, 상기 당은 1.5 wt% 내지 3 wt%의 양으로 존재하는, 제제.
- 제12항에 있어서, 상기 당은 2 wt%의 양으로 존재하는, 약학적 제제.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당은 만니톨, 트레할로스 또는 이들의 조합을 포함하는, 약학적 제제.
- 제14항에 있어서, 상기 당은 트레할로스를 포함하는, 약학적 제제.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동결건조화 제제는 1% 미만의 수분 함량을 갖는, 약학적 제제.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후, (재구조화 시 측정될 때) 4.1 내지 4.3의 pH를 갖는, 약학적 제제.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후, (재구조화 시 측정될 때) 140 mg/mL 내지 150 mg/mL의 KZR-616 또는 이의 염의 농도를 갖는, 약학적 제제.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후, 4.5분 미만의 재구조화 시간을 갖는, 약학적 제제.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동결건조화 제제는 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후, 1% 미만의 수분 함량을 갖는, 약학적 제제.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KZR-616 또는 이의 염은 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 적어도 6개월 동안 저장된 후, 적어도 93% 순수한, 약학적 제제.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 제제 및 재구조화를 위한 용매를 포함하는, 재구조화 제제(reconstituted formulation).
- 제22항에 있어서, 상기 재구조화를 위한 용매는 주사용 증류수(WFI) 또는 수성 5% 덱스트로스를 포함하는, 재구조화 제제.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 275 내지 325 mOsm의 삼투압을 갖는, 재구조화 제제.
- 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 피하 주사를 위한, 재구조화 제제.
- 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, T1/2에 의해 측정될 때, KZR-616 또는 이의 염 및 폴리소르베이트-80를 포함하는 제제보다 적어도 50% 더 빠른 흡착 속도를 갖는, 재구조화 제제.
- 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, KZR-616 또는 이의 염 및 폴리소르베이트-80를 포함하는 제제("PS-80 제제")의 적어도 150%의 Cmax를 갖는, 재구조화 제제.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 제제를 제조하는 방법으로서, KZR-616 또는 이의 염을 당과 혼합하여 수성 용액을 형성하는 단계, 및 상기 수성 용액을 동결건조시켜 동결건조화 제제를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 동결건조화 제제를 용매에 의해 재구조화하여, 재구조화 제제를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 용매는 주사용 증류수 또는 수성 5% 덱스트로스인, 방법.
- 대상체에서 면역-관련 질병을 치료하는 방법으로서, 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항의 재구조화 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 대상체는 홍반성 신염 또는 전신 홍반성 루프스(SLE)를 앓는, 방법.
- 대상체에서 염증을 치료하는 방법으로서, 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항의 재구조화 제제를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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