JP2022501404A - 免疫プロテアソーム阻害剤製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書に開示される製剤は、凍結乾燥してケーキ形態、粉末形態にすることができ、またはケーキおよび/または粉末は、ゲル、フォーム、エアロゾル、フィルム、または他の製剤にさらに加工することができる。実施形態では、製剤は、それを必要とする対象に投与するための溶媒で再構成することができる。したがって、凍結乾燥組成物などの製剤と、再構成溶液とを含むキットが、本明細書に提供される。
本明細書に開示される医薬製剤は、例えば、KZR−616またはその塩と糖とを混合して溶液を形成することによって調製することができる。実施形態では、溶液は、水溶液である。実施形態では、溶液は、凍結乾燥されて、凍結乾燥医薬製剤を形成することができる。医薬製剤を調製する方法は、凍結乾燥製剤を溶媒で再構成して、本明細書に記載の再構成製剤を形成することをさらに含むことができる。再構成製剤を形成するために使用される溶媒は、凍結乾燥製剤を再構成すために当業者に好適な任意の溶媒であり得、例えば、溶媒は、水または5%含水デキストロースを含み得る。
本開示の別の態様は、本明細書に記載される再構成製剤を投与することによって、対象の免疫関連疾患を治療する方法を提供する。場合によっては、疾患は、乾癬、皮膚炎、全身性強皮症、硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎;呼吸困難症候群、髄膜炎;脳炎;ぶどう膜炎;大腸炎;糸球体腎炎;湿疹、喘息、慢性炎症;アテローム性動脈硬化症;白血球接着不全;関節リウマチ;全身性エリテマトーデス(SLE);真性糖尿病;多発性硬化症;レイノー症候群;自己免疫性甲状腺炎;アレルギー性脳脊髄炎;シェーグレン症候群;若年発症糖尿病;結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症、血管炎;悪性貧血(アジソン病);白血球減少症を伴う疾患;中枢神経系(CNS)炎症性疾患;多臓器損傷症候群;溶血性貧血;重症筋無力症;抗原−抗体複合体媒介疾患;抗糸球体基底膜疾患;抗リン脂質症候群;アレルギー性神経炎;グレーブス病;ランバート・イートン筋無力症候群;類天疱瘡;天疱瘡;自己免疫性多腺性内分泌障害;ライター病;全身硬直症候群;ベーチェット病;病巨細胞性動脈炎;免疫複合腎炎;IgA腎症;IgMポリニューロパチー;免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)または自己免疫性血小板減少症である。種々の場合において、障害は、狼瘡、ループス腎炎、関節リウマチ、糖尿病、強皮症、強直性脊椎炎、乾癬、多発性硬化症、橋本病、髄膜炎、または炎症性腸疾患である。実施形態では、疾患は、ループス腎炎またはSLEである。
本明細書に記載されるように、凍結乾燥医薬製剤は、バイアルに入れられる。ミリリットルなどの一定量の濾過されたMilli−Q(登録商標)(「MQ」)水を、該バイアルに添加する。MQ水を添加すると、タイマーが開始し、凍結乾燥医薬製剤が再構成および/または完全に溶解するまでの時間を測定する。30秒ごとに、MQ水および凍結乾燥製剤が入ったバイアルを、再構成が完了するまで穏やかに旋回させる。
様々な製剤条件におけるKZR−616の安定性を、この凍結乾燥製剤開発試験において調査した。この試験で調査した条件には、様々なpH値(3.9〜4.2)で、様々な賦形剤(L−グリシン、マンニトール、およびトレハロース)を含む緩衝化製剤(10mMのコハク酸塩)および非緩衝化製剤が含まれていた。様々な製剤中の150mg/mLでのKZR−616の安定性を、冷蔵温度(5℃)、周囲温度(25℃)、および加速温度(40℃)で最大6ヶ月間の静的保管条件下で調べた。この6ヶ月の試験の過程で、逆相HPLC(RP−HPLC)分析は、KZR−616の安定性を監視するために使用された主な分析法であった。
この試験で調べた医薬品有効成分(API)、はKZR−616であった。この試験に使用された材料は、以下から構成されていた:
(1)原薬(DS):KZR−616マレイン酸塩(ロットA)
(2)原薬(DS):KZR−616マレイン酸塩(ロットB)
(3)参照標準(RS):KZR−616マレイン酸塩材料
(1)充填量:1.0mL
(2)緩衝液濃度:10mMまたは0mM
以下の製剤(F1〜F9)パラメーターを調べた。
(1)API濃度:150mg/mL
(2)緩衝液:コハク酸塩
(3)pH:3.9〜4.2
(4)張性調整剤:0.2%グリシン、1%トレハロース、0.4%マンニトール、0.4%グリシン、1%マンニトール、2%トレハロース、0.3%グリシン、0.8%マンニトール
凍結乾燥サイクルの開発#1
保存サイクルのパラメーターを決定するために、亜大気圧(Sub−ambient)示差走査熱量測定(DSC)(PerkinElmer Pyris Diamond)を、それぞれグリシン、マンニトール、またはトレハロースを含有する3つの代表的な製剤F3、F4、およびF5で実施した。使用したメソッドプログラムは次のとおりである:−60℃で1分間等温保持し、5℃/分で−60℃から25℃まで加熱する。F3、F4、およびF5は、それぞれ−16℃、−15℃、および−33℃のガラス転移温度(Tg)を示した(表1)。F4については、−10℃で失透温度(Td)で結晶化が発生したため、一次乾燥の前に、より完全な結晶化を得るためにアニーリング工程を追加した。このデータは、最初の凍結乾燥サイクルで実装された(表3)。
KZR−616を、濾過したMQ水に170mg/mLの目標濃度で溶解した。次に、MQ中のKZR−616を60℃で約2分間加熱して、原薬を溶液に溶解した。製剤は10倍のストックとして調製し、DS/MQ溶液のアリコートに1:9(緩衝液:DS)の比率で添加した。各製剤のpHを、NaOHで目標pHに滴定した。BSCの無菌条件下で、すべてのサンプルを0.2μmフィルターで滅菌濾過し、1.0mLの充填量で3ccバイアルに充填した。製剤マトリックス(緩衝液、増量剤濃度、pH)の概要を表1に示す。サンプルは滅菌ストッパーで部分的に栓をして、凍結乾燥機に入れて、空のバイアルで囲んだ。表4に詳述されているパラメーターを使用して、サンプルを凍結乾燥した。凍結乾燥後、サンプルを1mLの濾過したMQ水で再構成し、表8に概説されている方法に従って分析した。
IBIが、1%未満の含水率を有するエレガントなケーキを生成する凍結乾燥サイクルを特定したら、この細工エウを繰り返して、サイクルの結果を確認し、加速安定性研究用のサンプルを調製した。
KZR−616の2つの異なる原薬ロット(KZR−0214142およびC15072369−FF1600)を個別にMQに170mg/mLの濃度で溶解し、60℃で約2分間加熱して、原薬を完全に溶解させた。次に、両方の170mg/mL調製物を、10倍の目標の緩衝液(F5、pH4.2の2%トレハロース)で150mg/mLに希釈した。各製剤のpHを、NaOHを使用して目標pHに滴定した。BSCの無菌条件下で、すべてのサンプルを0.2μmフィルターで滅菌濾過し、1.0mLの充填量で3ccバイアルに充填した。サンプルは滅菌ストッパーで部分的に栓をして、凍結乾燥機に入れて、移動を防止するために空のバイアルで囲んだ。表5に詳述されているパラメーターを使用して、サンプルを凍結乾燥した。
各温度および時点でのインキュベーション後、凍結乾燥サンプルに対して様々な分析を実施した。以下の各時間で、サンプルの外観、pH、濃度、再構成時間、RP−HPLC、および含水率を分析した。表9は、加速安定性試験の様々な分析をまとめている。
(1)目視検査:目視検査は、白黒の背景に対して白色光源(13Wの蛍光灯)の下で実施した。デジタル写真は、凍結乾燥前、凍結乾燥後、および再構成製剤について撮影した。
(2)浸透圧:浸透圧は、各客観的試験の時間ゼロで測定した。
(3)pH:pH分析は、SympHony(登録商標)pHメーター(VWR Scientific、カタログ番号SB70P)を使用して実施し、95%以上のキャリブレーションスロープを有する3つのpH標準溶液(pH4、7、および10)で較正した。測定前にサンプルを周囲温度に平衡化させた。
(4)吸光度分光光度法:KZR−616の濃度を、ベックマン・コールター(Beckman Coulter)分光光度計を介して決定した。標準曲線(1mg/mL、0.75mg/mL、0.5mg/mL、および0.25mg/mL、MQで段階希釈)を作成することにより、1.8495(mg/mL)−1cm−1の吸光係数を決定した。KZR−616を、全波長スキャンで分析し、272nmで最大の吸光度を示した。この波長を使用して、濃度を測定した。
(5)FTIR:凍結乾燥前および凍結乾燥後の製剤を分析して、増量剤を含有する製剤のフィンガープリントを決定した。(凍結乾燥後の開発サイクル#1および#2を実施)
(6)再構成時間:凍結乾燥製剤は、1ミリリットルの濾過水で再構成される。水を添加すると、タイマーが開始し、KZR−616薬物製剤が再構成するまでの時間を測定する。30秒ごとに、再構成バイアルを穏やかに旋回させた。再構成が完了するまで、この手順を繰り返した。
(7)カールフィッシャー滴定:凍結乾燥後の製剤を分析して、凍結乾燥生成物の含水率を決定した。
(8)DSC:各製剤について−60℃から25℃で5℃/分で亜大気圧DSC分析を実施し、凍結状態での増量剤の再結晶化、Tg、およびその他の重要な熱遷移データを決定した。
この試験に使用されたRP−HPLC法は、Kezarから移管されたものであり、パラメーターは以下のとおりである:
移動相A:75%の5mM酢酸アンモニウム、25%アセトニトリル
移動相B:65%の5mM酢酸アンモニウム、35%アセトニトリル
移動相C:15%の5mM酢酸アンモニウム、85%アセトニトリル
カラム:Agilent Poroshell 120 EC−C18、4.6×75mm、2.7μm
(P/N:697975−902)
機器:Agilent 1100 HPLC
カラム温度:40℃
オートサンプラ温度:5℃
流量:1.5mL/分
時間:38分
検出:210nm
サンプル調製:70%ACNで1.8mg/mLに希釈
充填量:18μg(1.8mg/mLで10μL)
各温度および時点でのインキュベーション後、凍結乾燥サンプルに対して様々な分析を実施した。以下の各時間で、サンプルの外観、pH、濃度、再構成時間、RP−HPLC、および含水率を分析した。表11は、安定性試験のためのこれらの分析をまとめている。
凍結乾燥サイクル開発試験
以下の属性を備えたケーキを生成する凍結乾燥サイクルを開発するために、複数の凍結乾燥サイクルを実施した:
・エレガントなケーキ
・仕様範囲内の含水率(<1.0%)
・凍結乾燥ケーキの凍結乾燥時間および再構成時間の短縮
・良好な生成物安定性
時間ゼロでは、両方の開発サイクルでエレガントなケーキを示した。開発サイクル#1および#2は、視覚的に透明で、粒子を含まず、色がわずかに黄色のサンプルを示した。
9つの製剤の浸透圧は、サンプル調製後、いずれかのストレス曝露の前に測定した。凍結乾燥サイクル#1の製剤および特定の試薬の概要を表2に示す。サイクル#1製剤の浸透圧を確認した後(表12)、等張浸透圧(約300Osmo)を目標とするために、サイクル#2の増量剤濃度を低下させた。凍結乾燥サイクル#2は、凍結乾燥前および再構成後に等張浸透圧測定値を示した(表12)。
凍結乾燥サイクル1および2に続いて、製剤を1ミリリットルの濾過したMQで再構成した。MQを添加すると、タイマーを開始して、各製剤が均質化するのに必要な時間を測定した。凍結乾燥サイクル#1は、4:31分以下の再構成時間を示したが、サイクル#2は、4:12分以下の再構成時間を示した(表14)。
凍結乾燥サイクル1および2に続いて、製剤は互いに同等の含水率の値を示した(表15)。すべての凍結乾燥製剤は、1%未満の含水率の値を示した。凍結乾燥サイクル#1は、0.28%〜0.60%の含水率の値を示した。凍結乾燥サイクル#2は、0.21%〜0.39%の含水率の値を示した。
40℃での4週間のインキュベーション後、すべての再構成製剤は、時間ゼロで観察されたもの(97.7%〜98.6%)と比べて、メインピークの比率の減少(90.3%〜91.7%)を示した。RP−HPLCは、KZR−616分子の主な分解物種を特定した。ピークRRT=0.1は、KZR−59587、KZR−0214143を表示し、およびRRT=2.2は、ストレスがかかったときのピークパーセンテージの最大の増加を示した。二次乾燥温度の変動は、時間ゼロでのメインピークの安定性にわずかな差異を示した。40℃で4週間後、すべての製剤化サンプルは、同等の安定性を示した(表16〜19)。
加速安定性試験では、pH3.9およびpH4.2の様々な濃度の増量剤を含有する9つの緩衝化(コハク酸塩)および非緩衝化製剤を150mg/mLで調製した。
6ヶ月間の温度関連ストレスに続いて、凍結乾燥製剤の外観はエレガントなケーキを示した。凍結乾燥ケーキは、わずかに黄色がかった色合いを示し、温度が上がると色が増した。再構成後、製剤は透明で、粒子を含まず、黄色がかった色も示した。6ヶ月間のインキュベーション後、製剤は、5℃および25℃において、時間ゼロと同等の着色を示した。40℃では、製剤は、時間ゼロと比べてより暗い黄色がかった色合いを示した。
表20に示すように、9つの製剤の浸透圧は、サンプル調製後、いずれかのストレス曝露の前に測定した。増量剤の濃度は、凍結乾燥サイクルの開発#2の結果に基づいており、約300mOsmでの等張製剤を目標にする。6ヶ月後、製剤F5は、時間ゼロで観察されたものと同等の浸透圧値を示した。
凍結乾燥後の各時点において、製剤を1ミリリットルの濾過したMQで再構成した。MQを添加すると、タイマーが、各製剤が均質化するのに必要な時間の測定を開始した。6ヶ月後、製剤は、時間ゼロと同等の再構成時間を示した。6ヶ月後、すべての製剤は3分30秒未満の再構成時間を示した(表23)。
5℃での6ヶ月間のインキュベーション後、すべての再構成製剤は、時間ゼロで観察されたもの(98.2%〜98.4%)と比べて、図1Aで見られる、メインピークの比率の減少(97.9%〜98.1%)を示した。25℃での6ヶ月間のインキュベーション後、すべての再構成された製剤は、5℃で保管されたものと比べて分解物ピークの増加を示した。製剤F2およびF5は、図1Bに見られるKZR−616の最高のパーセンテージ(それぞれ、93.4%および93.1%)を示した。40℃での6ヶ月間のインキュベーション後、すべての再構成製剤は、5℃で保管したものと比べて、図1Cに見られる、未知のRRT=0.1(≦12.5%)、KZR−59587(≦16.1%)、未知のRRT=0.5(≦1.4%)、KZR−0214143(≦1.9%)、および未知のRRT=2.2(≦2.4%)の増加を示した。25℃および40℃での保管後、製剤F2(pH4.2で0.4%マンニトールおよび1%トレハロースを含有する非緩衝化製剤)およびF5(pH4.2で2%トレハロースを含有する非緩衝化製剤)は、すべての候補製剤の中で最も高いメインピークの比率を呈した。このデータは、KZR−616が糖の存在下でpH4.2の非緩衝化製剤で最も安定していることを示唆した(表27)。これは、最も不良な安定性の結果を示している、糖を含有しないF3、F6、およびF8の製剤の傾向によってさらに裏付けられる。RP−HPLCデータの結果は、製剤F5を、KZR−616のための主要な製剤および最良の候補製剤として裏付けている。
この試験の目的は、変更された凍結乾燥サイクルが冷蔵中のKZR−616の安定性をさらに改善できるかどうかを判定することであった。この凍結乾燥サイクル最適化試験は、前の試験からの主要な製剤(2%トレハロース、pH4.2)に焦点を合わせた。主要製剤F5は、ロットA(C15072369−FF16001)およびロットB(1605R110)の原薬を使用して調製した。最適な含水率を達成するために、様々な原薬ロットを、異なる二次乾燥温度を使用して凍結乾燥した(表5)。
時間ゼロでは、すべての凍結乾燥前のサンプルは視覚的に透明で、粒子がなく、黄色がかった色を示した。より新鮮な原薬(ロットB)は、原薬(ロットA)と比べて明るい色を示した。凍結乾燥後、すべてのサンプルがエレガントなケーキを示した。40℃で4週間後、サンプルは時間ゼロと同等の透明度および着色を示しました。
様々な二次乾燥温度での凍結乾燥に続いて、製剤を1ミリリットルの濾過されたMQで再構成した。MQを添加すると、タイマーを開始して、各製剤が均質化するのに必要な時間を測定した。40℃での4週間のインキュベーション後、すべてのサンプルは、<4分の再構成時間を示し、35Aは、2分15秒という最短の再構成時間を示し、サンプル10Aは、3分35秒という最長の再構成時間を示した(表30)。
6ヶ月間のインキュベーション後、製剤は、時間ゼロと同等の含水率値を示した(表31)。すべての凍結乾燥製剤は、1%未満の含水率の値を示し続けた。二次乾燥温度の差異は、含水率のわずかな差異を示し、温度が高いほど、最も低い含水率を示した。
40℃での4週間のインキュベーション後、すべての再構成製剤は、時間ゼロで観察されたもの(97.7%〜98.6%)と比べて、メインピークの比率の減少(90.3%〜91.7%)を示した。RP−HPLCは、KZR−616分子の主な分解物種を特定した。ピークRRT=0.1は、KZR−59587、KZR−0214143を表示し、およびRRT=2.2は、ストレスがかかったときのピークパーセンテージの最大の増加を示した。二次乾燥温度の差異は、時間ゼロでのメインピークの安定性にわずかな差異を示した。40℃で4週間後、すべてのサンプルが同等の安定性を示した。
表34〜36は、様々な動物において異なるKZR−616製剤で観察された薬物動態(「PK」)およびトキシコキネティクス(「TK」)の比較を示している。試験製剤は、注射用水で溶解すると、pH4.2の2重量%トレハロースに記載されているように、様々な濃度のKZR−616を含む。比較製剤は、10重量%含水ポリソルベート−80(「PS−80」)に記載されているように、様々な濃度のKZR−616を含む。
Claims (33)
- KZR−616が、マレイン酸塩として存在する、請求項1に記載の製剤。
- 凍結乾燥の前に測定されるとき、3.0〜4.5のpHを有する、請求項1または2に記載の製剤。
- 3.8〜4.3のpHを有する、請求項3に記載の製剤。
- 4.2のpHを有する、請求項4に記載の製剤。
- 追加の緩衝液を含まない、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製剤。
- コハク酸緩衝液をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記KZR−616またはその塩が、凍結乾燥の前に測定されるとき、50〜300mg/mLの量で存在する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記KZR−616またはその塩が、100mg/mL〜200mg/mLの量で存在する、請求項8に記載の製剤。
- 前記KZR−616またはその塩が、前記KZR−616遊離塩基の重量に基づいて、125mg/mLの量で存在する、請求項9に記載の製剤。
- 前記糖が、前記製剤の総重量に基づいて、0.1重量%〜5重量%の量で存在する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記糖が、約1.5重量%〜3重量%の量で存在する、請求項11に記載の製剤。
- 前記糖が、2重量%の量で存在する、請求項12に記載の製剤。
- 前記糖が、マンニトール、トレハロース、またはこれらの組み合わせを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記糖が、トレハロースを含む、請求項14に記載の製剤。
- 前記凍結乾燥製剤が、1%未満の含水率を有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の製剤。
- 5℃、25℃または40℃で少なくとも6ヶ月間保管した後に、4.1〜4.3のpHを有する(再構成時に測定)、請求項1〜16のいずれか一項に記載の製剤。
- 5℃、25℃または40℃で少なくとも6ヶ月間保管した後に、140mg/mL〜150mg/mLのKZR−616またはその塩の濃度を有する(再構成時に測定)、請求項1〜17のいずれか一項に記載の製剤。
- 5℃、25℃または40℃で少なくとも6ヶ月間保管した後に、4.5分未満の再構成時間を有する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の製剤。
- 凍結乾燥製剤が、5℃、25℃、または40℃で少なくとも6ヶ月間保管した後に、1%未満の含水率を有する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記KZR−616またはその塩が、5℃、25℃、または40℃で少なくとも6ヶ月間保管した後に、少なくとも93%純粋である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の製剤。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の製剤および再構成用の溶媒を含む再構成製剤。
- 再構成用の溶媒が、注射用水(WFI)または5%含水デキストロースを含む、請求項22に記載の再構成製剤。
- 275〜325mOsmの浸透圧を有する、請求項22または23に記載の再構成製剤。
- 皮下注射用である、請求項22〜24のいずれか一項に記載の再構成製剤。
- T1/2によって測定されるとき、KZR−616またはその塩およびポリソルベート−80を含む製剤のものよりも少なくとも50%速い吸収速度を有する、請求項22〜25のいずれか一項に記載の再構成製剤。
- KZR−616またはその塩およびポリソルベート−80を含む製剤(「PS−80製剤」)のものの少なくとも150%のCmaxを有する、請求項22〜26のいずれか一項に記載の再構成製剤。
- KZR−616またはその塩と前記糖とを混合して水溶液を形成することと、前記水溶液を凍結乾燥して前記凍結乾燥製剤を形成することと、を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の前記製剤を調製する方法。
- 前記凍結乾燥製剤を溶媒で再構成して再構成製剤を形成することをさらに含む、請求項28に記載の方法。
- 前記溶媒が、注射用水または5%含水デキストロースである、請求項29に記載の方法。
- 対象における免疫関連疾患を治療する方法であって、請求項22〜27のいずれか一項に記載の再構成製剤を投与することを含む、方法。
- 前記対象が、ループス腎炎または全身性エリテマトーデス(SLE)に罹患している、請求項31に記載の方法。
- 対象における炎症を治療する方法であって、請求項22〜27のいずれか一項に記載の再構成製剤を投与することを含む、方法。
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