TWI825446B - 醫藥組合物治療組織缺血狀況之用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種醫藥組合物之用途，所述醫藥組合物包含治療性細胞，且藉由動脈注射結合靜脈注射方式給予，所述醫藥組合物可以改善組織的缺血狀況所造成的功能性損傷。藉此，所述醫藥組合物可用於製備治療組織的缺血狀況之藥物。
Description
本發明是關於一種包含治療性細胞的醫藥組合物之用途，特別是一種包含治療性細胞的醫藥組合物應用於治療組織的缺血狀況之用途。
缺血(ischemia)狀況為組織供血量不足，進而導致缺氧及養分的情形。缺血一般由血管問題所導致，也可能因血管收縮、血栓形成或栓塞，導致局部貧血。缺血除了導致缺氧及缺乏營養素之外，也會導致代謝產物累積，進而傷害組織。
當缺血狀況發生在心臟，會引發缺血性心臟病。缺血性心臟病是全世界死亡的主要原因。許多急性心肌缺血繼發心力衰竭的患者不適合侵入性治療，也沒有有效的藥物治療，因而急需新的治療方法。當缺血狀況發生在腦部，會引發缺血性中風，其亦為全世界死亡的主要原因。缺血性中風會因腦部血液供應異常導致的腦部功能快速喪失，並且容易導致神經行為能力方面的損害。一般傳統治療腦中風，主要是靠藥物預防再次腦中風。缺血性腦中風除了急性期有機會使用血栓溶解劑和顱內動脈取栓治療，其他藥物治療主要是減少再次中風危險，然而這些藥物對於腦中風後受損的腦組織及神經功能的恢復效果很有限。
現今於再生醫學中已發現例如幹細胞等治療性細胞因具有多能性和自我更新能力，可用以作為缺血性心臟病和缺血性腦中風的新式治療方法。然而在以治療性細胞治療缺血性心臟病時，可以觀察到植入不良的狀況，其可能原因為植入的治療性細胞在梗塞的心臟組織中的生存能力較差，在植入4天後僅見1%的活細胞，進而導致植入治療性細胞至梗塞部位的心臟功能幾乎沒有改善。因此，能提高治療性細胞存活率的方法在治療上至為重要。而在以治療性細胞治療缺血性中風時，若是以靜脈注射方式植入治療性細胞，可見多數治療性細胞會停留於受試者的肺臟和肝臟。因此，要如何增加梗塞區域內和周圍的治療性細胞數量以提高治療效果亦為亟需解決的問題。
有鑒於此，本發明之一目的是在提出一種新穎的治療性細胞的植入策略，可以保持治療性細胞於植入後的存活狀態和免疫調節能力，以克服組織的缺血狀況和脾細胞激活免疫系統的缺氧環境，並可使治療性細胞具有優異的臨床轉化，以改善組織的缺血狀況所造成的功能性損傷。
本發明之一態樣是在提供一種醫藥組合物之用途，其係用於製備治療組織的缺血狀況之藥物，其中所述醫藥組合物包含治療性細胞，且所述醫藥組合物的給藥方式為先以動脈注射給予所述醫藥組合物的第一劑，再以靜脈注射給予所述醫藥組合物的第二劑。
依據前述之醫藥組合物之用途，其中所述治療性細胞可為胚胎幹細胞、誘導性多功能幹細胞、成體幹細胞或體細胞。
依據前述之醫藥組合物之用途，其中所述成體幹細胞可為間質幹細胞。
依據前述之醫藥組合物之用途，其中所述間質幹細胞可為臍帶間質幹細胞、骨髓間質幹細胞或脂肪間質幹細胞。
依據前述之醫藥組合物之用途，其中所述醫藥組合物的第一劑可於組織的缺血狀況發生後24小時給予。
依據前述之醫藥組合物之用途，其中所述醫藥組合物的第一劑與所述醫藥組合物的第二劑給予的時間間隔可為2-4小時。
依據前述之醫藥組合物之用途，其中所述組織可為腦。較佳地，所述缺血狀況可為缺血性中風。
依據前述之醫藥組合物之用途，其中所述醫藥組合物的第一劑包含至少1×105
個治療性細胞，所述醫藥組合物的第二劑包含至少1×106
個治療性細胞。
依據前述之醫藥組合物之用途，其中所述組織可為心臟。較佳地，所述缺血狀況可為心肌梗塞。
依據前述之醫藥組合物之用途，其中所述醫藥組合物的第一劑包含至少0.5×106
個治療性細胞，所述醫藥組合物的第二劑包含至少1×106
個治療性細胞。
上述發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。
本說明書揭露內容提出一種新穎的治療性細胞的植入策略，藉由動脈注射結合靜脈注射給予受試者包含治療性細胞的醫藥組合物，而所述受試者具有組織缺血的狀況。
更進一步說，所述治療性細胞為可重構和修復具有缺血狀況的組織、改善組織的缺血狀況所造成的功能性損傷或治療組織的缺血狀況的細胞，可為胚胎幹細胞、誘導性多功能幹細胞、成體幹細胞或體細胞，例如可為間質幹細胞，較佳地，可為臍帶間質幹細胞、骨髓間質幹細胞或脂肪間質幹細胞。所述醫藥組合物的給藥方式可為先以動脈注射給予所述醫藥組合物的第一劑，再以靜脈注射給予所述醫藥組合物的第二劑。其中當缺血的組織為腦時，所述醫藥組合物的第一劑包含至少1×105
個治療性細胞，所述醫藥組合物的第二劑包含至少1×106
個治療性細胞；當缺血的組織為心臟時，所述醫藥組合物的第一劑包含至少0.5×106
個治療性細胞，所述醫藥組合物的第二劑包含至少1×106
個治療性細胞。較佳地，所述醫藥組合物的第一劑可於組織的缺血狀況發生後24小時給予。所述醫藥組合物的第一劑與所述醫藥組合物的第二劑給予的時間間隔可為2-4小時。
經由本發明所提出的新穎的治療性細胞的植入策略，由中風大鼠和急性心肌梗塞大鼠的動物試驗可證明其為一種安全的策略，且和單獨以動脈注射或靜脈注射給予包含治療性細胞的醫藥組合物的組別相比，以動脈注射結合靜脈注射方式給予包含治療性細胞的醫藥組合物，具有協同作用可更顯著地改善缺血後的心臟功能和腦部缺血後的神經功能，故可用以治療組織的缺血狀況，其中組織可為腦和心臟。當組織為腦的時候，缺血狀況可為缺血性中風；當組織為心臟的時候，缺血狀況可為心肌梗塞。
除非另有說明，本文中所使用之所有專門術語、符號或其他科學名詞或術語具有本發明所屬領域中熟諳此技藝者習知之含意。在某些情況下，具有習知含意之術語係在本文中界定以達到明確及/或即時參考之目的，且本文中所納入的這些定義應被解釋為不一定與該領域中習知之意義有實質差異。本文中所敘述或引用之許多技術與程序均為大眾所習知且時常為該領域中之技術人員以常規方法使用。在適當情況下，除非另有說明，市售套組和試劑的使用程序一般均根據製造商界定的使用說明及/或參數來進行。
本說明書所述之「治療」是指將本發明之醫藥組合物施用予有需要的受試者，例如缺血性心臟病或缺血性中風的患者。
本說明書所述之「改善」意指減小、抑制、削弱、減少、停止或穩定疾病或其症狀的發展或進展。
本說明書所述之「動脈注射(Intra-arterial injection, IA)」為把血液、藥液、營養液、細胞液等液體物質直接注射到動脈中的一種給藥方式。
本說明書所述之「靜脈注射(Intravenous injection, IV)」為把血液、藥液、營養液、細胞液等液體物質直接注射到靜脈中的一種給藥方式。
茲以下列具體試驗例進一步示範說明本發明，用以有利於本發明所屬技術領域通常知識者，可在不需過度解讀的情形下完整利用並實踐本發明，而不應將這些試驗例視為對本發明範圍的限制，但用於說明如何實施本發明的材料及方法。
[試驗例]
試驗例將探討以本發明所提出的治療性細胞的植入策略，將包含治療性細胞的醫藥組合物用於治療組織的缺血狀況之效果。於試驗例中所使用的治療性細胞為臍帶間質幹細胞(umbilical cord mesenchymal stem cell，以下簡稱UMSC)、脂肪間質幹細胞(adipose mesenchymal stem cell，以下簡稱ADSC)和骨髓間質幹細胞(bone marrow mesenchymal stem cell，以下簡稱BMSC)，皆購自美國標準生物品收藏中心(American Type Culture Collection, ATCC)，其ATCC編號分別為UMSC (ATCC PCS 500-010)、ADSC (ATCC PCS 500-011)和BMSC (ATCC PCS 500-012)。試驗上也包含有單獨以動脈注射(IA)或靜脈注射(IV)給予包含治療性細胞的醫藥組合物的組別，以及以動脈注射結合靜脈注射(IA-IV)給予包含治療性細胞的醫藥組合物的組別，因此於下述試驗例的組別包含：單獨以動脈注射給予包含UMSC的醫藥組合物(以下簡稱IA-UMSC)、單獨以靜脈注射給予包含UMSC的醫藥組合物(以下簡稱IV-UMSC)、以動脈注射結合靜脈注射給予包含UMSC的醫藥組合物(以下簡稱IA-IV-UMSC)、單獨以動脈注射給予包含ADSC的醫藥組合物(以下簡稱IA-ADSC)、單獨以靜脈注射給予包含ADSC的醫藥組合物(以下簡稱IV-ADSC)、以動脈注射結合靜脈注射給予包含ADSC的醫藥組合物(以下簡稱IA-IV-ADSC)、單獨以動脈注射給予包含BMSC的醫藥組合物(以下簡稱IA-BMSC)、單獨以靜脈注射給予包含BMSC的醫藥組合物(以下簡稱IV-BMSC)和以動脈注射結合靜脈注射給予包含BMSC的醫藥組合物(以下簡稱IA-IV-BMSC)。
一、用於治療腦的缺血狀況
本試驗例係以中風大鼠模型，評估本發明所提出的治療性細胞的植入策略是否能減少中風大鼠的腦部梗塞體積，並透過3種神經功能缺損模式檢測中風前後大鼠的神經行為，以評估神經功能是否恢復。
中風大鼠模型採取腦缺血/再灌注模型(ischemia-reperfusion model)以三血管結紮來模擬大鼠中暫時性局部腦缺血的症狀，所使用之試驗動物為體重250-300克雄性SD (Sprague-Dawley)大鼠。所有外科手術、動物試驗和方法均依據「實驗動物護理和使用指南」進行，並經由中國醫藥大學的動物與臨床研究機構委員會批准。建立大鼠的腦缺血/再灌注模型時，先以腹腔內注射0.4 g/kg的水合氯醛麻醉大鼠，再以非創傷性動脈夾夾住大鼠的雙側頸總動脈(common carotid arteries, CCA)，以及以10-0尼龍縫線結紮右側大腦中動脈(middle cerebral artery, MCA)，誘發局部性腦缺血。缺血90分鐘後，移除MCA的縫合線和CCA上的動脈夾以進行再灌注。大鼠的核心體溫由熱敏電阻探頭監測，並在麻醉期間使用加熱墊保持在37o
C。從麻醉中恢復後，用加熱燈使大鼠的體溫維持在37o
C。
在中風大鼠模型建立完成後，中風大鼠以不同的給藥方式給予包含UMSC、ADSC或BMSC的醫藥組合物，試驗上更包含僅給予磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline, PBS)的組別作為對照組。於單獨以動脈注射給藥的組別(IA-UMSC、IA-ADSC或IA-BMSC)，在中風後24小時，先以腹腔內注射0.4 g/kg的水合氯醛麻醉中風大鼠，使中風大鼠露出同側頸總動脈，以6-0縫線結紮頸外動脈，凝固甲狀腺和翼腭動脈，在停止流動技術下使用30-G血管導管，將懸浮於300 µL的PBS中的UMSC、ADSC或BMSC(細胞量為1×105
個)注射到頸內動脈中，並在細胞注射過程中藉由血管導管阻斷近端血流3分鐘。於單獨以靜脈注射給藥的組別(IV-UMSC、IV-ADSC或IV-BMSC)，在中風後2小時，先以腹腔內注射0.4 g/kg的水合氯醛麻醉中風大鼠，使用27-G血管導管將懸浮於1 mL的PBS中的UMSC、ADSC或BMSC(細胞量為1×106
個)注射到股靜脈中。在以動脈注射結合靜脈注射給藥的組別(IA-IV-UMSC、IA-IV-ADSC或IA-IV-BMSC)中，在中風後24小時將懸浮於300 µL的PBS中的UMSC、ADSC或BMSC(細胞量為1×105
個)注射到頸內動脈中，然後在中風後26小時將懸浮於1 mL的PBS中的UMSC、ADSC或BMSC(細胞量為1×106
個)注射到股靜脈中。由於間質幹細胞的免疫抑制特性，試驗的大鼠不接受任何免疫抑制藥物治療。
1.1 減少中風大鼠的腦部梗塞體積
本試驗例將進一步探討本發明所提出的治療性細胞的植入策略，是否能減少中風大鼠的腦部梗塞體積。實驗上犧牲移植UMSC、ADSC或BMSC後3天的中風大鼠，將腦部組織以三苯基四氮唑氯化物(triphenyltetrazolium chloride, TTC)染色，經氯化三苯基四唑染色後，非梗塞區域會呈現磚紅色，梗死區域會呈現黃白色，可觀察中風大鼠腦內的梗塞區域大小，以確定移植UMSC、ADSC或BMSC是否可以保護中風大鼠因缺血所造成的損傷。
請參照第1圖至第2F圖，其中第1圖、第2A圖和第2B圖為對照組、IA-UMSC、IV-UMSC和IA-IV-UMSC的中風大鼠腦部梗塞情況的分析結果圖；第2C圖和第2D圖為對照組、IA-ADSC、IV-ADSC和IA-IV-ADSC的中風大鼠腦部梗塞情況的分析結果圖；第2E圖和第2F圖為對照組、IA-BMSC、IV-BMSC和IA-IV-BMSC的中風大鼠腦部梗塞情況的分析結果圖。其中數據為平均值±SEM，*表示p
＜ 0.5，**表示p
＜ 0.01。
第1圖的結果顯示，IA-IV-UMSC的中風大鼠在腦缺血後3天呈現輕度梗塞。另如第2A圖和第2B圖的梗塞體積定量測量的分析結果所示，與IV-UMSC、IA-UMSC和對照組相比，IA-IV-UMSC的梗塞體積顯著減少。最大梗塞切片面積的結果與梗塞體積變化的結果一致，IA-IV-UMSC的最大梗塞切片面積小於IV-UMSC、IA-UMSC和對照組。而如第2C圖和第2D圖的結果所示，與IV-ADSC、IA-ADSC和對照組相比，IA-IV-ADSC的梗塞體積顯著減少，IA-IV-ADSC的最大梗塞切片面積也小於IV-ADSC、IA-ADSC和對照組。如第2E圖和第2F圖的結果所示，與IV-BMSC、IA-BMSC和對照組相比，IA-IV-BMSC的梗塞體積顯著減少，IA-IV-BMSC的最大梗塞切片面積也小於IV-BMSC、IA-BMSC和對照組。由上述結果可見，本發明所提出的治療性細胞的植入策略，可以顯著地減少中風大鼠腦部的梗塞體積。
1.2 改善中風大鼠的神經行為
神經行為的檢測時間點為腦缺血/再灌注前5天、細胞移植後第1天、第7天、第14天和第28天。3種神經功能缺損模式分別為評估大鼠身體的不對稱性和活動能力。大鼠身體的不對稱係利用身體擺動測試評估，實驗上先將大鼠懸空放置在尾巴上方10公分的飼養籠底板上，並記錄大鼠的橫向移動次數，特別是缺血側對側的頭部擺動頻率是以連續20計數，並以基線評分進行標準化。大鼠的活動能力係使用VersaMax動物活動監測系統(Accuscan Instruments)偵測大鼠2小時。VersaMax動物活動監測系統包含16水平紅外線感測器和8個垂直紅外感測器，垂直感測器分別位於腔室底板上方10公分處，大鼠的活動能力運動由腔室內大鼠因運動打斷光束的次數進行定量。測量的3個垂直運動參數為：垂直活動、垂直活動時間以及垂直運動數量。
請參照第3A圖至第5C圖，第3A圖、第3B圖和第3C圖為對照組、IA-UMSC、IV-UMSC和IA-IV-UMSC的中風大鼠神經行為改善的分析結果圖；第4A圖、第4B圖和第4C圖為對照組、IA-ADSC、IV-ADSC和IA-IV-ADSC的中風大鼠神經行為改善的分析結果圖；第5A圖、第5B圖和第5C圖為對照組、IA-BMSC、IV-BMSC和IA-IV-BMSC的中風大鼠神經行為改善的分析結果圖。其中數據為平均值±SEM，**表示p
＜ 0.01。
第3A圖、第3B圖和第3C圖的結果顯示，不論在身體的不對稱性或活動能力的檢測，IA-IV-UMSC的移植模式顯著地改善中風大鼠的神經行為，IA-IV-UMSC比IA-UMSC、IV-UMSC和對照組在身體的不對稱性檢測中可以觀察到有更好的恢復，在活動能力與IA-UMSC、IV-UMSC組和對照組相比，IA-IV-UMSC的中風大鼠也可觀察到神經功能缺損的顯著地改善，IA-IV-UMSC的移植模式可以使UMSC具有優越的神經再生潛力。
第4A圖、第4B圖和第4C圖的結果顯示，IA-IV-ADSC比IA-ADSC、IV-ADSC和對照組在身體的不對稱性檢測中可以觀察到有更好的恢復，在活動能力與IA-ADSC、IV-ADSC組和對照組相比，IA-IV-ADSC的中風大鼠也可觀察到神經功能缺損的顯著地改善，顯示IA-IV-ADSC的移植模式可以顯著地改善中風大鼠的神經行為。而如第5A圖、第5B圖和第5C圖的結果顯示，IA-IV-BMSC比IA-BMSC、IV-BMSC和對照組在身體的不對稱性檢測中可以觀察到有更好的恢復，在活動能力與IA-BMSC、IV-BMSC組和對照組相比，IA-IV-BMSC的中風大鼠也可觀察到神經功能缺損的顯著地改善，顯示IA-IV-BMSC的移植模式可以顯著地改善中風大鼠的神經行為。
二、用於治療心臟的缺血狀況
本試驗例係以急性心肌梗塞(acute myocardial infraction, AMI)大鼠模型，評估本發明所提出的治療性細胞的植入策略是否改善心肌梗塞後的心肌功能恢復。
AMI大鼠模型係阻塞大鼠的左前下行(left anterior descending, LAD)冠狀動脈來模擬大鼠暫時性心臟缺血的症狀。本試驗中所使用之試驗動物為體重250-300克雄性SD大鼠，實驗上先將大鼠以2%異氟醚(於100%氧氣中)麻醉，全麻後仰置手術台上，口腔插入呼吸器(SN-480-7)，以1 mL/100g的潮氣量以及80次/分鐘的呼吸頻率人工通氣。再使用肋骨牽開器(MY-9454S)沿胸骨左緣4、5肋間隙縱向切開，並將用左肺以浸泡生理食鹽水的紗布放氣。剪開心包，然後使用6-0-聚乙烯縫合針線(Ethicon)阻塞左前下行冠狀動脈，肉眼觀察到阻塞區變白、心電圖T波高聳，將胸部縫合前將肺重新充氣，即完成AMI大鼠模型。
在AMI大鼠模型建立完成後，AMI大鼠以不同的給藥方式給予包含UMSC、ADSC或BMSC的醫藥組合物，試驗上更包含僅給予PBS的組別作為對照組。於單獨以動脈注射給藥的組別(IA-UMSC、IA-ADSC或IA-BMSC)，在AMI後24小時，先以腹腔內注射0.4 g/kg的水合氯醛麻醉AMI大鼠，使AMI大鼠露出左頸總動脈，以6-0縫線結紮頸外動脈，凝固甲狀腺和翼腭動脈，在停止流動技術下使用30-G血管導管，將懸浮於500 µL的PBS中的UMSC、ADSC或BMSC(細胞量為0.5×106
個)注射到頸內動脈中，並在細胞注射過程中藉由血管導管阻斷近端血流3分鐘。於單獨以靜脈注射給藥的組別(IV-UMSC、IV-ADSC或IV-BMSC)，在AMI後2小時，先以腹腔內注射0.4 g/kg的水合氯醛麻醉AMI大鼠，使用27-G血管導管將懸浮於1 mL的PBS中的UMSC、ADSC或BMSC(細胞量為1×106
個)注射到股靜脈中。在以動脈注射結合靜脈注射給藥的組別(IA-IV-UMSC、IA-IV-ADSC或IA-IV-BMSC)中，在AMI後24小時將懸浮於500 µL的PBS中的UMSC、ADSC或BMSC(細胞量為0.5×106
個)注射到頸內動脈中，然後在AMI後26小時將懸浮於1 mL的PBS中的UMSC、ADSC或BMSC(細胞量為1×106
個)注射到股靜脈中。
2.1 減少AMI大鼠的心臟梗塞體積
本試驗例將進一步探討本發明所提出的治療性細胞的植入策略，是否能減少AMI大鼠的心臟梗塞體積。實驗上犧牲移植UMSC、ADSC或BMSC後28天的AMI大鼠，將心臟組織切片浸泡於三苯基四氮唑氯化物溶液中，再浸泡去氫酶(dehydrogenase)，可發現壞死區域呈現紅藍色，沒有梗塞的區域呈現磚紅色。並使用ImageJ軟體(NIH)分析沿長軸不同水平(左心室的頂點、中段和底部)的染色切片以計算梗塞面積和梗塞血管壁厚度。
請參照第6A圖至第8B圖，第6A圖、第6B圖和第6C圖為對照組、IA-UMSC、IV-UMSC和IA-IV-UMSC的AMI大鼠心臟梗塞情況的分析結果圖；第7A圖和第7B圖為對照組、IA-ADSC、IV-ADSC和IA-IV-ADSC的AMI大鼠心臟梗塞情況的分析結果圖；第8A圖和第8B圖，為對照組、IA-BMSC、IV-BMSC和IA-IV-BMSC的AMI大鼠心臟梗塞情況的分析結果圖。其中數據為平均值±SEM，*表示p
＜ 0.5，**表示p
＜ 0.01。
第6A圖的結果顯示，IA-IV-UMSC的AMI大鼠在AMI後28天呈現輕度梗塞。另如第6B圖和第6C圖的梗塞體積定量測量的分析結果所示，與IV-UMSC、IA-UMSC和對照組相比，IA-IV-UMSC的梗塞體積顯著減少，梗塞血管壁厚度的結果與梗塞體積變化的結果一致，與IV-UMSC、IA-UMSC和對照組相比，IA-IV-UMSC增加了梗塞血管壁的厚度。而如第7A圖和第7B圖的結果所示，與IV-ADSC、IA-ADSC和對照組相比，IA-IV-ADSC的梗塞體積顯著減少，IA-IV-ADSC的梗塞血管壁厚度也大於IV-ADSC、IA-ADSC和對照組。如第8A圖和第8B圖的結果所示，與IV-BMSC、IA-BMSC和對照組相比，IA-IV-BMSC的梗塞體積顯著減少，IA-IV-BMSC的梗塞血管壁厚度也大於IV-BMSC、IA-BMSC和對照組。由上述結果可見，本發明所提出的治療性細胞的植入策略，可以使治療性細胞在挽救心臟缺血性損傷方面發揮重要作用。
2.2 對缺血心臟組織的抗發炎影響
本試驗例將進一步探討本發明所提出的治療性細胞的植入策略，是否能抑制心肌梗塞後的炎症反應。實驗上犧牲移植UMSC、ADSC或BMSC後3天的AMI大鼠，將心臟組織切片進行H&E染色法偵測發炎的程度，並以光學顯微鏡(Nikon, E600)分析，將心臟組織發炎的情形分為0-5級，其中0級表示無炎症，1級表示5%以下的心臟切片出現炎症，2級表示6%至10%的心臟切片出現炎症，3級表示11%至30%的心臟切片出現炎症，4級表示31%至50%的心臟切片出現炎症，5級表示大於50%的心臟切片出現炎症。並將不同組別所拍攝的結果，依上述標準進行分類和統計。
請參照第9A圖、第9B圖、第9C圖和第9D圖，為以不同的給藥方式給予UMSC、ADSC或BMSC後AMI大鼠心臟發炎情況的分析結果圖，其中第9B圖為IA-UMSC、IV-UMSC和IA-IV-UMSC組別的分析結果，第9C圖為IA-ADSC、IV-ADSC和IA-IV-ADSC組別的分析結果，第9D圖為IA-BMSC、IV-BMSC和IA-IV-BMSC組別的分析結果。其中數據為平均值±SEM，*表示p
＜ 0.5，**表示p
＜ 0.01。
第9A圖和第9B圖的結果顯示，與IV-UMSC、IA-UMSC和對照組相比，IA-IV-UMSC所觀察到的炎症顯著地減少。而第9C圖的結果所示，與IV-ADSC、IA-ADSC和對照組相比，IA-IV-ADSC所觀察到的炎症也顯著地減少。第9D圖的結果所示，與IV-BMSC、IA-BMSC和對照組相比，IA-IV-BMSC所觀察到的炎症也顯著地減少。由上述結果可見，本發明所提出的治療性細胞的植入策略，可以提高治療性細胞抑制心肌梗塞後的炎症反應。
2.3 減少心肌梗塞引起的纖維化
心臟的肌纖維與一般的肌纖維不同，能長時間工作把血液打到身體的每一部分。在心肌梗塞時心肌會產生不可逆的壞死，且壞死的部份會由纖維組織替代，在數週後纖維化。本試驗例將探討本發明所提出的治療性細胞的植入策略，是否能減少心肌梗塞引起的纖維化現象。實驗上犧牲移植UMSC、ADSC或BMSC後28天的AMI大鼠，將心臟組織切片以梅生三色染色法(Masson's trichrome staining)觀察大鼠心臟組織纖維化的情況，其中膠原纖維呈現藍色，肌肉纖維呈現紅色，並以光學顯微鏡(Nikon, E600)分析，將心臟組織纖維化的情形分為0-5級，其中0級表示無纖維化，1級表示5%以下的心臟切片出現纖維化，2級表示6%至10%的心臟切片出現纖維化，3級表示11%至30%的心臟切片出現纖維化，4級表示31%至50%的心臟切片出現纖維化，5級表示大於50%的心臟切片出現纖維化。並將不同組別所拍攝的結果，依上述標準進行分類和統計。
請參照第10A圖、第10B圖、第10C圖和第10D圖，為以不同的給藥方式給予UMSC、ADSC或BMSC後AMI大鼠心臟纖維化情況的分析結果圖，其中第10B圖為IA-UMSC、IV-UMSC和IA-IV-UMSC組別的分析結果，第10C圖為IA-ADSC、IV-ADSC和IA-IV-ADSC組別的分析結果，第10D圖為IA-BMSC、IV-BMSC和IA-IV-BMSC組別的分析結果。其中數據為平均值±SEM，*表示p
＜ 0.5，**表示p
＜ 0.01。
第10A圖和第10B圖的結果顯示，與IV-UMSC、IA-UMSC和對照組相比，IA-IV-UMSC所觀察到的纖維化顯著地減少。而第10C圖的結果所示，與IV-ADSC、IA-ADSC和對照組相比，IA-IV-ADSC所觀察到的纖維化也顯著地減少。第10D圖的結果所示，與IV-BMSC、IA-BMSC和對照組相比，IA-IV-BMSC所觀察到的纖維化也顯著地減少。由上述結果可見，本發明所提出的治療性細胞的植入策略，可以提高治療性細胞減少心肌梗塞後的纖維化的現象。
綜上所述，本發明所提出新穎的植入策略給予具有組織缺血狀況的受試者包含治療性細胞的醫藥組合物，以動脈注射給予所述醫藥組合物的第一劑，再以靜脈注射給予所述醫藥組合物的第二劑，可以保持治療性細胞於植入後的存活狀態和免疫調節能力，以克服組織的缺血狀況和脾細胞激活免疫系統的缺氧環境，並可使治療性細胞具有優異的臨床轉化，以改善組織的缺血狀況所造成的功能性損傷，並由說明書的數據證明，本發明所提出的治療性細胞的植入策略，不僅是安全有效的，並可使治療性細胞在挽救腦部缺血性損傷和心臟缺血性損傷方面發揮重要作用。
然本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明的精神和範圍內，當可作各種的更動與潤飾，因此本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。
無
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：
第1圖、第2A圖和第2B圖為以不同的給藥方式給予臍帶間質幹細胞後中風大鼠腦部梗塞情況的分析結果圖；
第2C圖和第2D圖為以不同的給藥方式給予脂肪間質幹細胞後中風大鼠腦部梗塞情況的分析結果圖；
第2E圖和第2F圖為以不同的給藥方式給予骨髓間質幹細胞後中風大鼠腦部梗塞情況的分析結果圖；
第3A圖、第3B圖和第3C圖為以不同的給藥方式給予臍帶間質幹細胞後中風大鼠神經行為改善的分析結果圖；
第4A圖、第4B圖和第4C圖為以不同的給藥方式給予脂肪間質幹細胞後中風大鼠神經行為改善的分析結果圖；
第5A圖、第5B圖和第5C圖為以不同的給藥方式給予骨髓間質幹細胞後中風大鼠神經行為改善的分析結果圖；
第6A圖、第6B圖和第6C圖為以不同的給藥方式給予臍帶間質幹細胞後急性心肌梗塞大鼠心臟梗塞情況的分析結果圖；
第7A圖和第7B圖為以不同的給藥方式給予脂肪間質幹細胞後急性心肌梗塞大鼠心臟梗塞情況的分析結果圖；
第8A圖和第8B圖為以不同的給藥方式給予骨髓間質幹細胞後急性心肌梗塞大鼠心臟梗塞情況的分析結果圖；
第9A圖、第9B圖、第9C圖和第9D圖為以不同的給藥方式給予臍帶間質幹細胞、脂肪間質幹細胞或骨髓間質幹細胞後急性心肌梗塞大鼠心臟發炎情況的分析結果圖；以及
第10A圖、第10B圖、第10C圖和第10D圖為以不同的給藥方式給予臍帶間質幹細胞、脂肪間質幹細胞或骨髓間質幹細胞後急性心肌梗塞大鼠心臟纖維化情況的分析結果圖。
Claims (10)
- 一種醫藥組合物之用途，其係用於製備治療一組織的一缺血狀況之藥物，其中該醫藥組合物包含一治療性細胞，且該醫藥組合物的給藥方式為先以動脈注射給予該醫藥組合物的一第一劑，再以靜脈注射給予該醫藥組合物的一第二劑，該治療性細胞為一間質幹細胞。
- 如請求項1所述之醫藥組合物之用途，其中該間質幹細胞為臍帶間質幹細胞、骨髓間質幹細胞或脂肪間質幹細胞。
- 如請求項1所述之醫藥組合物之用途，其中該醫藥組合物的該第一劑係於該組織的該缺血狀況發生後24小時給予。
- 如請求項3所述之醫藥組合物之用途，其中該醫藥組合物的該第一劑與該醫藥組合物的該第二劑給予的時間間隔為2-4小時。
- 如請求項1所述之醫藥組合物之用途，其中該組織為腦。
- 如請求項5所述之醫藥組合物之用途，其中該缺血狀況為缺血性中風。
- 如請求項5所述之醫藥組合物之用途，其中該醫藥組合物的該第一劑包含至少1×105個該治療性細胞，該醫藥組合物的該第二劑包含至少1×106個該治療性細胞。
- 如請求項1所述之醫藥組合物之用途，其中該組織為心臟。
- 如請求項8所述之醫藥組合物之用途，其中該缺血狀況為心肌梗塞。
- 如請求項8所述之醫藥組合物之用途，其中該醫藥組合物的該第一劑包含至少0.5×106個該治療性細胞，該醫藥組合物的該第二劑包含至少1×106個該治療性細胞。
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